Siletris 2,5 mg filmom obložene tablete

882700-3504• Adjuvantno liječenje invazivnog ranog raka dojke u žena u postmenopauzi s pozitivnim hormonskim receptorima.

8827002590• Produženo adjuvantno liječenje invazivnog raka dojke ovisnog o hormonima u žena u postmenopauzi koje su prethodnih 5 godina primale standardnu adjuvantnu terapiju tamoksifenom.

• Prva linija liječenja žena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke ovisnom o hormonima.

8827002857• Liječenje uznapredovalog raka dojke nakon relapsa ili progresije bolesti u žena s prirodnim ili umjetno izazvanim postmenopauzalnim endokrinim statusom koje su prethodno bile liječene antiestrogenima.

• Neoadjuvantno liječenje žena u postmenopauzi s HER-2 negativnim rakom dojke pozitivnim na hormonske receptore, u kojih kemoterapija nije primjerena i nema indikacije za hitan operativni zahvat.

U bolesnica s rakom dojke s negativnim hormonskim receptorima učinkovitost nije dokazana.

Doziranje

Odrasle i starije bolesnice

8827003420Preporučena doza Siletrisa iznosi 2,5 mg jednom dnevno. U starijih bolesnica, dozu nije potrebno prilagoĎavati.

U bolesnica s uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke, liječenje Siletrisom treba nastaviti sve dok

se ne utvrdi napredovanje tumora.

1

882700-6477

Kod adjuvantnog i produženog adjuvantnog liječenja, liječenje Siletrisom treba nastaviti do isteka razdoblja od 5 godina ili do pojave relapsa tumora, ovisno o tome što prvo nastupi.

Kod adjuvantnog liječenja može se razmotriti i sekvencijska terapija (letrozolom 2 godine, a zatim tamoksifenom 3 godine) (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1).

Kod neoadjuvantnog liječenja terapija Siletrisom može se nastaviti 4 do 8 mjeseci kako bi se postiglo optimalno smanjenje tumora. U slučaju neprimjerenog odgovora potrebno je prekinuti liječenje Siletrisom i naručiti operativni zahvat i/ili razgovarati s bolesnicom o mogućnostima daljnjeg liječenja.

Pedijatrijska populacija

Primjena Siletrisa u liječenju djece i adolescenata se ne preporučuje. Sigurnost i djelotvornost letrozola u djece i adolescenata mlaĎih od 17 godina nisu utvrĎene. Dostupni podaci su ograničeni tako da nisu moguće nikakve preporuke o doziranju.

Oštećenje bubrega

U bolesnica s bubrežnom insuficijencijom s klirensom kreatinina ≥10 ml/min nije potrebno prilagoĎavanje doze letrozola. Nema dovoljno dostupnih podataka za slučajeve bubrežne insuficijencije s klirensom kreatinina nižim od 10 ml/min (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetre

U bolesnica s blagom do umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh stadij A ili B) nije potrebno prilagoĎavanje doze letrozola. Nema dovoljno dostupnih podataka za bolesnice s teškim oštećenjem jetre. Bolesnice s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) moraju biti pod strogim nadzorom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Način primjene

Siletris se uzima oralno, uz obrok ili natašte.

Propuštenu dozu potrebno je uzeti čim se bolesnica sjeti. MeĎutim, ako je uskoro vrijeme za sljedeću dozu (u roku od 2 ili 3 sata), propuštenu dozu potrebno je preskočiti i bolesnica se treba vratiti na svoj redoviti raspored doziranja. Doze se ne smiju udvostručiti zato što je uz dnevne doze koje premašuju preporučenu dozu od 2,5 mg uočena prekomjerna proporcionalnost u sistemskoj izloženosti (vidjeti dio 5.2).

8827003047 Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1  Premenopauzalni endokrini status

 Trudnoća (vidjeti dio 4.6)  Dojenje (vidjeti dio 4.6)

882700788

Menopauzalni status

U bolesnica u kojih status menopauze nije jasan, trebalo bi izmjeriti razine luteinizirajućeg hormona (LH), folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i/ili estradiola prije početka liječenja Siletrisom. Siletris smiju primati samo žene s postmenopauzalnim endokrinim statusom.

Oštećenje funkcije bubrega

Letrozol nije ispitan na dovoljnom broju bolesnica s klirensom kreatinina nižim od 10 ml/min. Omjer moguće koristi i rizika u ovih bolesnica potrebno je oprezno razmotriti prije primjene Siletrisa.

Oštećenje funkcije jetre

8827003645U bolesnica s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) sistemska izloženost i terminalno poluvrijeme eliminacije bili su približno dvostruko veći nego u zdravih dobrovoljaca. Takve je bolesnice stoga potrebno pažljivo nadzirati (vidjeti dio 5.2).

Tendinitis i ruptura tetive

Moguća je pojava tendinitisa i ruptura tetive (rijetko). Bolesnike se mora pomno pratiti i poduzeti odgovarajuće mjere za zbrinjavanje zahvaćene tetive (npr. imobilizacija) (vidjeti dio 4.8).

Učinci na kosti

8827003878Siletris je snažan agens za snižavanje razine estrogena. U žena s anamnezom osteoporoze i/ili prijeloma, ili s povećanim rizikom od osteoporoze, potrebno je objektivnom metodom utvrditi mineralnu gustoću kostiju prije početka adjuvantnog i produženog adjuvantnog liječenja te ih se mora pratiti tijekom i nakon liječenja letrozolom. Liječenje ili profilaksu osteoporoze potrebno je započeti u odgovarajućem trenutku i pažljivo pratiti. Kod adjuvantnog liječenja može se razmotriti i sekvencijska terapija (2 godine letrozolom, a zatim 3 godine tamoksifenom), ovisno o sigurnosnom profilu bolesnice (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.1).

Ostala upozorenja

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu Siletrsia s tamoksifenom, ostalim antiestrogenima ili lijekovima koji sadrže estrogen budući da te tvari mogu poništiti farmakološko djelovanje letrozola (vidjeti dio 4.5).

8827003714Siletris sadrži laktozu

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Siletris sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Metabolizam letrozola djelomično je posredovan enzimima CYP2A6 i CYP3A4. Cimetidin, slab, nespecifični inhibitor enzima CYP450, nije imao utjecaja na koncentracije letrozola u plazmi. Učinak potentnih inhibitora enzima CYP450 nije poznat.

Do danas nema kliničkog iskustva o primjeni letrozola u kombinaciji s estrogenima ili drugim antitumorskim lijekovima, osim tamoksifena. Tamoksifen, drugi antiestrogeni ili lijekovi koji sadrže estrogen mogu poništiti farmakološko djelovanje letrozola. Osim toga, pokazalo se da istodobna primjena tamoksifena i letrozola znatno snižava koncentracije letrozola u plazmi. Istodobnu primjenu letrozola i tamoksifena, drugih antiestrogena ili estrogena potrebno je izbjegavati.

In vitro, letrozol inhibira izoenzim 2A6, a umjereno i izoenzim 2C19 citokroma P450, ali klinički značaj nije poznat. Oprez je stoga indiciran kada se letrozol primjenjuje istodobno s lijekovima čija je eliminacija uglavnom ovisna o ovim izoenzimima, a imaju uzak terapijski indeks (npr. fenitoin, klopidrogel).

Žene u perimenopauzi ili koje mogu raĎati

Siletris se smije primjenjivati samo u bolesnica s jasno utvrĎenim postmenopauzalnim statusom (vidjeti dio 4.4). Budući da su zabilježeni slučajevi gdje su žene povratile funkciju jajnika tijekom liječenja

letrozolom unatoč jasnom postmenopauzalnom statusu na početku terapije, liječnik po potrebi mora razgovarati s bolesnicom o odgovarajućoj kontracepciji.

Trudnoća

Na temelju iskustava u ljudi, koja uključuju izolirane slučajeve priroĎenih mana (slijepljene male stidne usne, neodreĎene genitalije), uzimanje letrozola tijekom trudnoće može imati za posljedicu pojavu kongenitalnih malformacija. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Siletris je kontraindiciran u trudnoći (vidjeti dijelove 4.3 i 5.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se letrozol i njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Rizik za novoroĎenčad/dojenčad nije moguće isključiti.

Siletris je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Farmakološki učinak letrozola je smanjenje proizvodnje estrogena putem inhibicije aromataze. U predmenopauzalnih žena, inhibicija sinteze estrogena dovodi do povećanja razina gonadotropina (LH, FSH) uslijed povratne sprege. Povećane razine FSH-a pak potiču rast folikula te mogu inducirati ovulaciju.

900988-86Siletris ima mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Budući da su tijekom primjene letrozola opaženi umor i omaglica, a manje često je zabilježena i somnolencija, savjetuje se oprez pri upravljanju vozilima, odnosno radu na strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Učestalost nuspojava za letrozol uglavnom se temelji na podacima prikupljenim iz kliničkih ispitivanja.

MeĎu bolesnicama liječenim letrozolom u približno najviše jedne trećine bolesnica s metastatskim karcinomom i u približno 80% bolesnica pod adjuvantnom terapijom, kao i pod produljenom adjuvantnom terapijom, javile su se nuspojave. Većina nuspojava javila se tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja.

Najčešće zabilježene nuspojave u kliničkim ispitivanjima bile su navale vrućine (valunzi), hiperkolesterolemija, artralgija, umor, pojačano znojenje i mučnina.

Važne dodatne nuspojave koje se mogu pojaviti kod letrozola su: problemi s kostima poput osteoporoze i/ili prijeloma kostiju i srčano-žilni dogaĎaji (uključujući moždano-krvožilne i tromboembolijske dogaĎaje). Kategorija učestalosti za spomenute nuspojave opisana je u Tablici 1.

Tablični prikaz nuspojava

8827005193Učestalosti nuspojava za letrozol uglavnom se temelji na podacima prikupljenim iz kliničkih ispitivanja.

882700-267Sljedeće nuspojave, navedene u Tablici 1, prijavljene su tijekom kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja letrozola na tržište.

9268965125466

8827001142

Zabilježeni su izolirani slučajevi predoziranja letrozolom.

8827003837Specifičan način liječenja u slučaju predoziranja nije poznat; liječenje mora biti simptomatsko i suportivno.

8827004245

Farmakoterapijska skupina: Endokrina terapija. Hormonski antagonist i povezane tvari: inhibitor aromataze; ATK oznaka: L02B G04.

Farmakodinamički učinci

U slučajevima kad rast tumora ovisi o prisutnosti estrogena te se provodi endokrinološko liječenje, preduvjet za tumorski odgovor je uklanjanje stimulacije rasta posredovanog estrogenom. U žena u postmenopauzi, estrogeni uglavnom nastaju djelovanjem enzima aromataze, koji pretvara androgene iz nadbubrežnih žlijezda, u prvom redu androstendion i testosteron, u estron i estradiol. Stoga se supresija biosinteze estrogena u perifernim tkivima i u samom tkivu tumora može postići specifičnim inhibiranjem enzima aromataze.

Letrozol je nesteroidni inhibitor aromataze. On inhibira enzim aromatazu kompetitivnim vezanjem na hem citokrom-P450-podjedinice aromataze i time smanjuje biosintezu estrogena u svim tkivima u kojima je prisutan.

U zdravih žena u postmenopauzi, letrozol u jednokratnim dozama od 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg snižava koncentraciju estrona i estradiola u serumu za 75-78%, a estradiola za 78% od početne vrijednosti. Maksimalni učinak supresije postiže se unutar 48-78 sati.

88270071089U bolesnica s uznapredovalim rakom dojke u postmenopauzi, dnevne doze od 0,1 mg do 5 mg smanjile su koncentraciju estradiola, estrona i estron-sulfata u plazmi kod svih liječenih bolesnica za 75-95% od početnih vrijednosti. Uz doziranje od 0,5 mg i više, mnoge su vrijednosti za estron i estron-sulfat bile ispod granica dokazivanja, što ukazuje da se s ovim dozama postiže jača supresija estrogena. Supresija estrogena održavala se kroz cijeli period liječenja u svih tih bolesnica.

88270068167Letrozol vrlo specifično inhibira aktivnost aromataze. Poremećaj stvaranja steroida od strane nadbubrežnih žlijezda nije primijećen. U bolesnica u postmenopauzi liječenih dnevnim dozama letrozola od 0,1 mg do 5 mg, nisu utvrĎene klinički značajne promjene u koncentracijama kortizola, aldosterona, 11-deoksikortizola, 17-hidroksiprogesterona i ACTH u plazmi, kao ni u aktivnosti renina u plazmi. Provedeno ispitivanje ACTH stimulacije nakon 6 i 12 tjedana liječenja s dnevnim dozama od 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg i 5 mg nije pokazalo slabije stvaranje aldosterona i kortizola. Stoga nadomjestak glukokortikoida i mineralokortikoida nije potreban.

88270065563U zdravih žena u postmenopauzi nakon jednokratnih doza od 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg nisu uočene promjene u koncentraciji androgena (androstendiona i testosterona) u plazmi te u bolesnica u postmenopauzi liječenih dnevnim dozama od 0,1 mg do 5 mg takoĎer nisu naĎene promjene u koncentraciji androstendiona u plazmi, što ukazuje da inhibiranje biosinteze estrogena ne dovodi do akumulacije prekursora androgena. Letrozol ne utječe na razine LH i FSH u plazmi bolesnica, kao niti na funkciju štitnjače, kao što je utvrĎeno pomoću TSH, T4 i T3 testova.

864411551129210061449321622

Adjuvantno liječenje Ispitivanje BIG 1-98

BIG 1-98 bilo je multicentrično, dvostruko-slijepo ispitivanje u kojem je više od 8000 žena u postmenopauzi s ranim rakom dojke pozitivnim na hormonske receptore, metodom slučajnog odabira bilo svrstano u jednu od sljedećih terapijskih skupina: A. tamoksifen tijekom 5 godina, B. letrozol tijekom 5 godina, C. tamoksifen tijekom 2 godine nakon čega slijedi letrozol tijekom 3 godine, D. Letrozol tijekom 2 godine nakon čega slijedi tamoksifen tijekom 3 godine.

Primarni ishod bio je preživljenje bez bolesti (DFS); sekundarni ishodi djelotvornosti bili su vrijeme do udaljenih metastaza (TDM), preživljenje bez udaljene bolesti (DDFS), ukupno preživljenje (OS), preživljenje bez sistemske bolesti (SDFS), invazivni kontralateralni rak dojke i vrijeme do ponovne pojave raka dojke.

Rezultati djelotvornosti uz medijan praćenja od 26 i 60 mjeseci

Podaci u Tablici 4 odražavaju rezultate primarne temeljne analize (eng. Primary Core Analysis, PCA) temeljene na podacima iz monoterapijskih krakova (A i B) i podacima iz dva kraka u kojima je došlo do promjene terapije (C i D) uz medijan trajanja liječenja od 24 mjeseci i medijan praćenja od 26 mjeseci odnosno uz medijan trajanja liječenja od 32 mjeseca i medijan praćenja od 60 mjeseci.

882700753425-godišnje stope DFS-a bile su 84% za letrozol i 81,4% za tamoksifen.

Tablica 4 Primarna temeljna analiza: Preţivljenje bez bolesti i ukupno preţivljenje, uz medijan praćenja od 26 mjeseci i uz medijan praćenja od 60 mjeseci (ITT populacija)

8644113869 Primarna temeljna analiza

864411172793 Medijan praćenja 26 mjeseci Medijan praćenja 60 mjeseci

Letrozol

Tamoksi-HR1

Letrozol Tamoksi-HR1

Preživljenje bez bolesti (primarno) - dogaĎaji (definicija iz plana ispitivanja2)

Ukupno preživljenje (sekundarno)

Broj smrtnih slučajeva

N=4003

351

166

fen N=4007

428

192

(95% CI) P

0,81 (0,70,0,93) 0,003

0,86 (0,70, 1,06)

N=4003

585

330

fen N=4007 664

374

(95% CI) P 0,86

(0,77,0,96) 0,008

0,87 (0,75, 1,01)

86441120365HR = Omjer rizika; CI = Interval pouzdanosti

1 Log rank test, stratificiran putem randomizacijskih opcija i korištenja kemoterapije (da/ne)

2 DogaĎaji DFS-a: ponovno lokalno pojavljivanje, udaljena metastaza, invazivni kontralateralni rak dojke, drugi primarni tumor (ne dojke), smrt od bilo kojeg uzroka bez prethodnog raka.

88270015469

Rezultati uz medijan praćenja od 96 mjeseci (samo za monoterapijske krakove)

8827004547Analiza monoterapijskih krakova (MAA), dugoročno ažuriranje djelotvornosti monoterapije letrozolom u usporedbi s monoterapijom tamoksifenom (medijan trajanja adjuvantnog liječenja: 5 godina), prikazana je u Tablici 5.

Tablica 5 Analiza monoterapijskih krakova: Preţivljenje bez bolesti i ukupno preţivljenje uz medijan praćenja od 96 mjeseci (ITT populacija)

Letrozol Tamoksifen Omjer rizika 1 P-

1015288151214N=2463 N=2459 (95 % CI) vrijednost Preživljenje bez bolesti - dogaĎaji 626 698 0,87 (0,78, 0,97) 0,01 (primarni)2

10152889003021015288128308010152881612265101528819460218321045187951

Vrijeme do udaljene metastaze 301 342 (sekundarni)

Ukupno preživljenje (sekundarni) 393 436 - broj smrtnih slučajeva

Cenzurirana analiza DFS-a3 626 649

Cenzurirana analiza OS-a3 393 419

0,86 (0,74, 1,01) 0,06

0,89 (0,77, 1,02) 0,08

0,83 (0,74, 0,92)

0,81 (0,70, 0,93)

1015288132621 Log rank test, stratificiran putem randomizacijskih opcija i primjene kemoterapije (da/ne)

2 DogaĎaji DFS-a: ponovno lokalno pojavljivanje, udaljena metastaza, invazivni kontralateralni rak dojke, drugi primarni tumor (ne dojke), smrt od bilo kojeg uzroka bez prethodnog raka.

3 Opažanja u tamoksifen kraku cenzurirana na dan selektivnog prijelaza na letrozol

832104151017Analiza sekvencijskog liječenja (STA)

Analiza sekvencijskog liječenja (STA) bavi se drugim primarnim pitanjem ispitivanja BIG 1-98, naime bi li sekvencijska primjena tamoksifena i letrozola bila bolja od monoterapije. Nije bilo nikakvih značajnih razlika u DFS-u, OS-u, SDFS-u ili DDFS-u nakon promjene terapije u odnosu na monoterapiju (Tablica 6).

Tablica 6 Analiza preţivljenja bez bolesti kod sekvencijskog liječenja s letrozolom kao početnim endokrinim lijekom (STA analiza u populaciji koja je prešla na drugu terapiju)

N

[Letrozol→]Tamoksifen 1460 Letrozol 1464

Broj dogaĎaja1

254 249

Omjer rizika2

1,03

(97,5% interval pouzdanosti)

(0,84, 1,26)

P-vrijednost po Coxovom modelu 0,72

832104-180651 Definicija iz plana ispitivanja, uključujući druge primarne malignosti koje nisu povezane s dojkom, nakon prijelaza / nakon isteka dvije godine

2 PrilagoĎeno prema primjeni kemoterapije

8321041111 Letrozol→Tamoksifen Letrozol Broj bolesnica Broj bolesnica s dogaĎajima DFS-a (definicija iz plana ispitivanja) Omjer rizika1 (99% CI) 1540 330 1546 319 1,04 (0,85, 1,27) Letrozol→Tamoksifen Tamoksifen2 Broj bolesnica Broj bolesnica s dogaĎajima DFS-a (definicija iz plana ispitivanja) Omjer rizika1 (99% CI) 1540 330 1548 353 0,92 (0,75, 1,12)

Nije bilo značajnih razlika u DFS-u, OS-u, SDFS-u ili DDFS-u u bilo kojem STA-u od usporedbe parova u randomizaciji (Tablica 7).

Tablica 7 Analize od randomizacije (STA-R) preţivljenja bez bolesti kod sekvencijskih liječenja (populacija ITT STA-R)

1 PrilagoĎeno prema primjeni kemoterapije (da/ne)

2 626 (40%) bolesnica selektivno je prešlo na letrozol nakon što je 2005. otkrivena terapija u tamoksifen kraku

8827001004

Ispitivanje D2407

Ispitivanje D2407 je otvoreno, randomizirano, multicentrično ispitivanje sigurnosti nakon odobrenja za stavljanje lijeka u promet osmišljeno za usporeĎivanje učinaka adjuvantnog liječenja letrozolom i tamoksifenom na mineralnu gustoću kostiju (BMD) i profile serumskih lipida. Ukupno je 262 bolesnica bilo rasporeĎeno na primanje ili letrozola tijekom 5 godina ili tamoksifena tijekom 2 godine te nakon toga letrozola tijekom 3 godine.

Nakon 24 mjeseca postojala je statistički značajna razlika u primarnoj mjeri ishoda: BMD lumbalne kralježnice (L2-L4) pokazao je medijan smanjenja od 4,1% kod letrozola u usporedbi s medijanom povećanja od 0,3% kod tamoksifena.

Nijedna bolesnica s normalnim BMD-om na početku nije postala osteoporotična tijekom 2 godine liječenja i samo se kod jedne bolesnice s osteopenijom na početku (T rezultat -1,9) razvila osteoporoza tijekom razdoblja liječenja (procjena centralnom revizijom).

Rezultati za ukupni BMD kuka bili su slični onima za lumbalnu kralježnicu, ali manje izraženi.

Nije bilo značajne razlike izmeĎu terapija u stopi prijeloma – 15% u letrozol kraku, 17% u tamoksifen kraku.

Medijan ukupnih razina kolesterola u tamoksifen kraku smanjio se za 16% nakon 6 mjeseci u odnosu na početnu vrijednost, a to se smanjenje održalo na naknadnim posjetima do 24. mjeseca. U letrozol kraku, ukupne razine kolesterola bile su razmjerno stabilne tijekom vremena, uz statistički značajnu razliku u korist tamoksifena u svakoj vremenskoj točki.

Produženo adjuvantno liječenje (MA-17)

U multicentričnom, dvostruko slijepom, randomiziranom, placebo kontroliranom ispitivanju (MA-17), više od 5100 bolesnica u postmenopauzi s receptor-pozitivnim ili nepoznatim primarnim rakom dojke, koje su završile adjuvantnu terapiju tamoksifenom (4,5 do 6 godina) bilo je randomizirano na letrozol ili placebo na 5 godina.

Primarni ishod bilo je preživljenje bez bolesti, definirano kao interval izmeĎu randomizacije i najranije ponovne lokalne pojave, udaljene metastaze ili kontralateralnog raka dojke.

8827005769

Prva planirana privremena analiza nakon medijana vremena praćenja od oko 28 mjeseci (25% bolesnica praćeno je najmanje 38 mjeseci) je pokazala da je letrozol značajno smanjio rizik od ponovne pojave raka dojke za 42% u usporedbi s placebom (omjer rizika 0,58; 95% CI 0,45, 0,76; P=0,00003). Korist je opažena kod letrozola neovisno o statusu limfnih čvorova. Nije bilo značajne razlike u ukupnom preživljenju: (51 smrt na letrozolu, 62 na placebu; HR 0,82; 95% CI 0,56, 1,19).

Nastavljeno kao otvoreno, bolesnicama iz placebo kraka bilo je dopušteno prebaciti se na letrozol do 5 godina. Više od 60% bolesnica podobnih za prebacivanje (bez bolesti u trenutku otkrivanja identifikacijskih šifri) odlučile su se za prebacivanje na letrozol. Konačna analiza obuhvatila je 1551 bolesnicu koja se prebacila na letrozol tijekom medijana vremena od 31 mjeseca (raspon od 12 do 106 mjeseci) nakon završetka adjuvantne terapije tamoksifenom. Medijan trajanja terapije letrozolom nakon prijelaza bio je 40 mjeseci.

Konačna analiza provedena nakon medijana vremena praćenja od 62 mjeseca potvrdila je značajno smanjenje rizika od ponovne pojave raka dojke uz letrozol.

Tablica 8 Preţivljenje bez bolesti i ukupno preţivljenje (modificirana ITT populacija)

Medijan praćenja 28 mjeseci1 Medijan praćenja 62 mjeseca

238379014590 Letrozol Placebo HR (95% CI)2 Letrozol Placebo HR (95% CI)2 N=2582 N=2586 P vrijednost N=2582 N=2586 P vrijednost

99090490030223837901052702990904135166099090426104849909043200273

Medijan praćenja 28 mjeseci1

Letrozol Placebo HR (95% CI)2 N=2582 N=2586 P vrijednost

Medijan praćenja 62 mjeseca Letrozol Placebo HR (95% CI)2 N=2582 N=2586 P vrijednost

DogaĎaji 92 (3,6%) 155 (6,0%) 0,58 (0,45, 0,76)

0,00003

209 (8,1%)

286 (11,1%)

0,75 (0,63, 0,89)

99090439319909041563314-godišnja stopa DFS-a 94,4% 89,8% 94,4% 91,4% Preţivljenje bez bolesti3, uključujući smrt zbog bilo kojeg uzroka

DogaĎaji 122 (4,7%) 193 (7,5%) 0,62

(0,49, 0,78)

344 (13,3%)

402 (15,5%)

0,89 (0,77, 1,03)

5-godišnja stopa DFS-a Udaljene metastaze DogaĎaji

90,5%

57 (2,2%)

80,8%

93 (3,6%)

0,61 (0,44, 0,84)

88,8%

142 (5,5%)

86,7%

169 (6,5%)

0,88 (0,70, 1,10)

Ukupno preţivljenje

Smrti

51 (2,0%)

62 (2,4%)

0,82 236 (9,1%) 232 (9,0%) 1,13

(0,56, 1,19) Smrti4 - - - - - -

2365 (9,1%)

1706 (6,6%)

(0,95, 1,36) 0,78

(0,64, 0,96)

HR = omjer rizika; CI = interval pouzdanosti

1 Kada je 2003. godine otkriveno koja je bolesnica primala koju terapiju, 1551 bolesnica u randomiziranom placebo kraku (60% bolesnica pogodnih za prijelaz na drugu terapiju – tj. koje su bile bez bolesti) prešlo je na letrozol u medijanu od 31 mjesec nakon randomizacije. Analize predstavljene ovdje ignoriraju selektivni prijelaz.

2 Stratificirano prema statusu receptora, statusu limfnih čvorova i prethodnoj adjuvantnoj kemoterapiji.

3 Definicija dogaĎaja preživljenja bez bolesti iz plana ispitivanja: ponovno lokalno pojavljivanje, udaljena metastaza ili kontralateralni rak dojke.

4 Eksploratorna analiza, koja cenzurira vremena naknadnog praćenja na datum prijelaza (ako je do njega došlo) u placebo kraku.

5 Medijan praćenja 62 mjeseca.

6 Medijan praćenja do prijelaza (ako je do njega došlo) 37 mjeseci.

882700110938

882700612600U podispitivanju kostiju u sklopu ispitivanja MA-17 u kojem su se istodobno davali kalcij i vitamin D, došlo je do većih smanjenja BMD-a u usporedbi s početnom vrijednošću uz letrozol u odnosu na placebo. Jedina statistički značajna razlika javila se nakon 2 godine i odnosila se na ukupni BMD kuka (uz letrozol medijan smanjenja od 3,8% u odnosu na medijan smanjenja od 2,0% uz placebo).

U podispitivanju lipida u sklopu MA-17 nije bilo značajnih razlika izmeĎu letrozola i placeba u ukupnom kolesterolu ili u bilo kojoj frakciji lipida.

U ažuriranom podispitivanju kvalitete života nije bilo značajnih razlika izmeĎu terapija u sumarnom rezultatu za tjelesnu komponentu ili u sumarnom rezultatu za mentalnu komponentu, ili rezultatu za bilo koju domenu na ljestvici SF-36. Na ljestvici MENQOL, značajno više žena u letrozol kraku nego u placebo kraku najviše su smetali (obično u prvoj godini liječenja) simptomi uzrokovani deprivacijom estrogena – navale vrućine (valunzi) i suhoća rodnice. Simptom koji je smetao najvećem broju bolesnica u oba kraka liječenja bio je bol u mišićima, uz statistički značajnu razliku u korist placeba.

Neoadjuvantno liječenje

6055360775963Dvostruko slijepo ispitivanje (P024) provedeno je u 337 bolesnica u menopauzi koje su imale rak dojke i nasumičnim odabirom su primale ili letrozol 2,5 mg tijekom 4 mjeseca ili tamoksifen tijekom 4 mjeseca. Na početku su sve bolesnice imale tumore faze T2-T4c, N0-2, M0, pozitivne na ER i/ili PgR, a nijedna bolesnica ne bi bila podobna za poštednu operaciju dojke. Na temelju kliničke procjene bilo je 55% kliničkih odgovora u letrozol kraku u odnosu na 36% za tamoksifen krak (P<0.001). Taj rezultat

83210436380428229605572252

dosljedno je bio potvrĎen ultrazvukom (letrozol 35% u odnosu na tamoksifen 25%, P=0,04) i mamografijom (letrozol 34% u odnosu na tamoksifen 16%, P<0,001). Ukupno je 45% bolesnica u letrozol skupini u odnosu na 35% bolesnica u tamoksifen skupini (P=0,02) bilo podvrgnuto poštednoj terapiji. Tijekom predoperativnog razdoblja liječenja od 4 mjeseca 12% bolesnica liječenih letrozol i 17% bolesnica liječenih tamoksifenom imalo je progresiju bolesti kod kliničke procjene.

Prva linija liječenja

8321043937Provedeno je kontrolirano dvostruko slijepo kliničko ispitivanje usporedbe 2,5 mg letrozola s 20 mg tamoksifena u prvoj liniji liječenja kod žena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke. U 907 žena letrozol se pokazao djelotvornijim od tamoksifena glede vremena do progresije (primarni ishod) i u ukupnoj stopi objektivnog odgovora u vremenu do prestanka djelotvornosti liječenja i kliničke koristi.

Rezultati su prikazani u Tablici 9:

Tablica 9 Rezultati medijan vremena praćenja od 32 mjeseca

Varijabla Statistički pokazatelj Letrozol N =453

Tamoksifen N =454

Vrijeme do progresije

Stopa objektivnog

Medijan

(95% CI za medijan) Omjer rizika (HR) (95% CI za HR)

CR+PR

9,4 mjeseca 6,0 mjeseci

(8,9, 11,6 mjeseci) (5,4, 6,3 mjeseca) 0,72

(0,62, 0,83) P<0,0001

145 (32%) 95 (21%)

odgovora (ORR)

(95% CI za stopu) (28, 36%) Omjer izgleda

(95% CI za omjer izgleda)

(17, 25%) 1,78

(1,32, 2,40)

P=0,0002

8827001435

Vrijeme do progresije bilo je značajno duže, a stopa odgovora značajno veća za letrozol neovisno o tome je li adjuvantna antiestrogenska terapija primijenjena ili nije. Vrijeme do progresije bilo je značajno duže za letrozol, neovisno o dominantnom mjestu bolesti. Medijan vremena do progresije bio je 12,1 mjeseci za letrozol i 6,4 mjeseca za tamoksifen u bolesnica u kojih je bolest zahvatila isključivo meka tkiva i medijan 8,3 mjeseci za letrozol i 4,6 mjeseci za tamoksifen u bolesnica s visceralnim metastazama.

Dizajn ispitivanja dozvoljavao je bolesnicama da u slučaju napredovanja bolesti unakrsno prijeĎu na drugu terapiju ili prekinu sudjelovanje u ispitivanju. Približno 50% bolesnica je unakrsno prešlo u suprotni krak liječenja, a unakrsni prijelaz je praktički završio unutar 36 mjeseci. Medijan vremena za unakrsni prijelaz iznosio je 17 mjeseci (s letrozola na tamoksifen) i 13 mjeseci (s tamoksifena na letrozol).

Terapija letrozolom u prvoj liniji liječenja uznapredovalog raka dojke rezultirala je medijanom ukupne stope preživljenja za letrozol od 34 mjeseca, u odnosu na 30 mjeseci za tamoksifen (logrank test P=0,53; nije značajno). Činjenica da liječenje letrozolom nije bolje utjecalo na ukupno preživljenje mogla bi se objasniti dizajnom ispitivanja, koji je dozvoljavao unakrsni prelazak iz jedne skupine u drugu.

Druga linija liječenja

Provedena su dva dobro kontrolirana klinička ispitivanja u kojima su usporeĎivane dvije doze letrozola (0,5 mg i 2,5 mg) s megestrol acetatom, odnosno s aminoglutetimidom, kod žena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke, koje su prethodno liječene antiestrogenima.

U vremenu do progresije nije bilo značajne razlike izmeĎu 2,5 mg letrozola i megestrol acetata (P=0,07). Primijećene su statistički značajne razlike u korist 2,5 mg letrozola prema megestrol acetatu glede ukupne stope objektivnog odgovora tumora (24% u odnosu na 16%, P=0,04) i vremena do prestanka djelotvornosti liječenja (P=0,04). U ukupnom preživljenju nije bilo razlike izmeĎu ova dva kraka (P=0,2).

8827004318

U drugom ispitivanju, stopa odgovora na liječenje nije bila značajno različita izmeĎu 2,5 mg letrozola i aminoglutetimida (P=0,06). Letrozol 2,5 mg bio je statistički značajno bolji od aminoglutetimida glede vremena do progresije (P=0,008), vremena do prestanka djelotvornosti liječenja (P=0,003) i ukupnog preživljenja (P=0,002).

Rak dojke u muškaraca

Primjena letrozola u muškaraca s rakom dojke nije bila ispitivana.

88270066688

8229601119

Apsorpcija

Letrozol se brzo i potpuno apsorbira iz probavnog sustava (srednja apsolutna bioraspoloživost: 99,9%). Istodobno uzimanje hrane blago smanjuje brzinu apsorpcije (medijan Tmax: 1 sat natašte, u odnosu na 2 sata nakon obroka; srednja vrijednost Cmax: 129+20,3 nmol/L natašte, u odnosu na 98,7+18,6 nmol/L nakon obroka), ali se opseg apsorpcije (AUC) ne mijenja. Mali utjecaj na brzinu apsorpcije ne smatra se klinički značajnim, stoga se letrozol može uzimati neovisno o obroku.

Distribucija

Letrozol se veže na proteine plazme u iznosu od oko 60%, uglavnom na albumin (55%). Koncentracija letrozola u eritrocitima iznosi oko 80% koncentracije u plazmi. Nakon primjene 2,5 mg 14C-označenog letrozola, oko 82% radioaktivnosti u plazmi otpada na nepromijenjeni spoj. Stoga je sistemska izloženost metabolitima neznatna. Letrozol se brzo i u velikom opsegu distribuira u tkivima. Prividni volumen distribucije iznosi oko 1,87+0,47 L/kg u stanju dinamičke ravnoteže.

Biotransformacija

Metabolički klirens u farmakološki inaktivan karbinol metabolit je glavni put eliminacije letrozola (CLm = 2,1 L/h), no on je relativno spor u usporedbi s jetrenim krvotokom (oko 90 L/h). Pokazalo se da izoenzimi 3A4 i 2A6 citokroma P450 mogu prevesti letrozol u spomenuti metabolit. U ukupnoj eliminaciji letrozola, stvaranje manjih, neidentificiranih metabolita i izravno izlučivanje putem bubrega i stolice nema veću ulogu. Unutar 2 tjedna nakon primjene 2,5 mg 14C-označenog letrozola kod zdravih dobrovoljki u postmenopauzi, 88,2+7,6% radioaktivnosti naĎeno je u mokraći, a 3,8+0,9% u stolici. Najmanje 75% naĎene radioaktivnosti u mokraći nakon 216 sati (84,7+7,8% doze) otpadalo je na glukuronid karbinol metabolit, oko 9% na 2 neidentificirana metabolita, a 6% na nepromijenjeni letrozol.

Eliminacija

Prividno terminalno poluvrijeme eliminacije u plazmi iznosi oko 2 do 4 dana. Uz svakodnevnu primjenu 2,5 mg postižu se uravnotežene koncentracije unutar 2-6 tjedana. Plazmatske koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže su otprilike 7 puta više nego koncentracije izmjerene nakon jednokratne doze od 2,5 mg, dok su 1,5-2 puta više od uravnoteženih vrijednosti predviĎenih na temelju koncentracija nakon jednokratne doze, što ukazuje na manju nelinearnost u farmakokinetici letrozola uz dnevnu primjenu od 2,5 mg. S obzirom da se uravnotežene koncentracije ne mijenjaju tijekom vremena, može se zaključiti, da ne dolazi do kontinuiranog nakupljanja letrozola.

Linearnost/nelinearnost

8827003556Farmakokinetika letrozola bila je proporcionalna dozi nakon jednokratnih oralnih doza do 10 mg (raspon doza: 0,01 do 30 mg) te nakon dnevnih doza do 1,0 mg (raspon doza: 0,1 do 5 mg). Nakon jednokratne oralne doze od 30 mg došlo je do blagog povećanja AUC vrijednosti prekomjerno proporcionalnog dozi. Prekomjerna proporcionalnost u odnosu na dozu vjerojatno je rezultat zasićenja

8827002412procesa metaboličke eliminacije. Razine u stanju dinamičke ravnoteže bile su postignute nakon 1 do 2 mjeseca u svim ispitivanim režimima doziranja (0,1-5,0 mg dnevno).

Posebne populacije

Starije osobe

8827002853Životna dob ne utječe na farmakokinetiku letrozola.

Oštećenje funkcije bubrega

88270060143U kliničkom ispitivanju na 19 dobrovoljaca s različitim stupnjevima funkcije bubrega (24-satni klirens kreatinina 9-116 ml/min) nakon jednokratne doze od 2,5 mg, nije utvrĎen utjecaj na farmakokinetiku letrozola.

Uz gore navedeno ispitivanje kojim se ocjenjivao utjecaj oštećenja funkcije bubrega na letrozol, analiza kovarijata provedena je na podacima iz dvaju ključnih ispitivanja (ispitivanje AR/BC2 i ispitivanje AR/BC3). Izračunati klirens kreatinina (CLcr) [raspon u ispitivanju AR/BC2: 19 do 187 ml/min; raspon u ispitivanju AR/BC3: 10 do 180 ml/min] nije pokazao statistički značajnu povezanost izmeĎu najnižih razina letrozola u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže (Cmin). Nadalje, podaci iz ispitivanja AR/BC2 i AR/BC3 za drugu liniju liječenja metastatskog raka dojke nisu dali dokaze štetnog učinka letrozola na CLcr ili oštećenja funkcije bubrega.

Stoga nije potrebno prilagoĎavanje doze za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega (CLcr ≥10 ml/min). Vrlo je malo informacija dostupno za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr <10 ml/min).

Oštećenje funkcije jetre

U sličnom ispitivanju na ispitanicima s različitim stupnjevima funkcije jetre, srednje AUC vrijednosti u dobrovoljaca s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) bile su 37% više nego u zdravih ispitanika, ali ipak unutar raspona naĎenog kod ispitanika bez oštećene funkcije. U ispitivanju u kojem je usporeĎivana farmakokinetika letrozola nakon jednokratne oralne doze u osam muških ispitanika s cirozom i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C), u odnosu na zdrave dobrovoljce (N=8), AUC i t ½ porasli su za 95 odnosno 187%. Stoga je u bolesnica s teškim oštećenjem funkcije jetre letrozol potrebno primijeniti s oprezom i tek nakon procjene omjera rizika/koristi za svaku takvu bolesnicu pojedinačno.

882700-392U raznim nekliničkim ispitivanjima sigurnosti primjene na standardnim vrstama životinja, nije bilo znakova sistemske toksičnosti, kao ni toksičnosti na ciljanim organima.

Letrozol je pokazao nizak stupanj akutne toksičnosti u glodavaca, koji su dobivali do 2000 mg/kg. U pasa, letrozol je izazvao znakove umjerene toksičnosti uz dozu od 100 mg/kg.

88270063818U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u štakora i pasa do 12 mjeseci, glavna opažanja mogu se pripisati farmakološkom djelovanju spoja. U obje vrste s dozama do 0,3 mg/kg nije bilo nuspojava.

Oralna primjena letrozola u ženki štakora imala je za posljedicu smanjenja u omjerima parenja i trudnoće te povećanja predimplantacijskog gubitka.

88270063488Ispitivanja mutagenog potencijala in vitro i in vivo nisu pokazala genotoksičnost letrozola.

88270073915U ispitivanju karcinogenosti od 104 tjedna na mužjacima štakora, nisu primijećeni tumori povezani s primjenom letrozola. U ženki štakora naĎeno je smanjenje učestalosti dobroćudnih i zloćudnih tumora dojke uz sve doze letrozola.

U ispitivanju karcinogenosti od 104 tjedna na mužjacima miševa nisu primijećeni tumori povezani s primjenom letrozola. U ženki miševa je uočeno općenito s dozom povezano povećanje incidencije benignih granuloznih teka-staničnih tumora jajnika uz sve ispitivane doze letrozola. Smatralo se da su ti

tumori povezani s farmakološkom inhibicijom sinteze estrogena te bi mogli biti uzrokovani povišenim LH-om koji je rezultat smanjenja cirkulirajućeg estrogena.

Letrozol je bio embriotoksičan i fetotoksičan u gravidnih štakora i kunića nakon peroralne primjene klinički značajnih doza. U štakora sa živim fetusima došlo je do porasta učestalosti fetalnih malformacija uključujući zaobljenu glavu i srasle vratne kralješke. Povećana incidencija malformacija ploda nije uočena u kunića. Nije poznato je li to bila neizravna posljedica farmakoloških svojstava (inhibicija biosinteze estrogena) ili izravni učinak lijeka (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6)

882700-126Pretklinička zapažanja su ograničena na ona povezana s prepoznatim farmakološkim djelovanjem, što je jedini razlog zabrinutosti za sigurnost primjene u ljudi, dobiven iz ispitivanja na životinjama.

Jezgra:

Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni Celuloza, mikrokristalična Laktoza hidrat

Magnezijev stearat Kukuruzni škrob,

Natrijev škroboglikolat vrste A

8933674091

Ovojnica: Hipromeloza Makrogol 4000 Talk

Titanijev dioksid (E171) Željezov oksid, žuti (E172) Željezov oksid, crveni (E172)

8827001374

Nisu poznate

89489242093 godine

8827001378

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

PVC/PE/PVDC//Al blister: 30 tableta (3 blistera po 10 tableta)

Nema posebnih zahtjeva

16

89032011427. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

STADA d.o.o. Hercegovačka 14 10 000 Zagreb

8827004445

8. BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

HR-H-355701205

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

28.12.2010./30.06.2016.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Svibanj 2022.

Što je Siletris i kako djeluje

Siletris sadrži djelatnu tvar letrozol. Ona pripada skupini lijekova koji se nazivaju inhibitorima aromataze. To je hormonski (ili "endokrini") lijek za liječenje raka dojke. Rast raka dojke često potiču estrogeni, ženski spolni hormoni. Siletris smanjuje količinu estrogena tako što blokira enzim („aromatazu“) koji je uključen u proizvodnju estrogena i stoga može blokirati rast raka dojke kojem je za rast potreban estrogen. Posljedica toga je da se usporava ili zaustavlja rast tumorskih stanica i/ili širenje na druge dijelove tijela.

Za što se Siletris koristi

Siletris se koristi za liječenje raka dojke u žena koje su prošle menopauzu, tj. više nemaju menstruaciju.

Koristi se za sprječavanje ponovne pojave raka. Može se koristiti kao prva linija liječenja prije operacije raka dojke u slučaju da hitna operacija nije primjerena ili se može koristiti kao prva linija liječenja nakon operacije raka dojke ili kao nastavak liječenja nakon petogodišnje primjene tamoksifena. Siletris se također koristi u sprječavanju širenja tumora dojke u ostale dijelove tijela u bolesnica s uznapredovalim rakom dojke.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako Siletris djeluje ili zašto Vam je propisan, obratite se svom liječniku.

Pažljivo slijedite sve upute liječnika. One se mogu razlikovati od općih informacija u ovoj uputi.

Nemojte uzimati Siletris

 ako ste alergični (preosjetljivi) na letrozol ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.),  ako još uvijek imate mjesečnice, odnosno ako još niste prošli menopauzu,

 ako ste trudni,

 ako dojite.

Ako mislite da se neko od navedenih stanja odnosi na Vas ili ste na bilo koji način u nedoumici, nemojte uzimati ovaj lijek i porazgovarajte sa svojim liječnikom.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Siletris - ako imate tešku bolest bubrega,

- ako imate tešku bolest jetre,

- ako bolujete od osteoporoze ili ste imali prijelome kostiju (vidjeti također "Praćenje tijekom liječenja Siletrisom" u dijelu 3).

Letrozol može uzrokovati upalu tetiva ili ozljedu tetive (vidjeti dio 4.). Kod prvog znaka boli u tetivi ili njenog oticanja odmarajte bolno područje i obratite se svojem liječniku.

Ako se bilo koje od tih stanja odnosi na Vas, obavijestite svog liječnika. Vaš će liječnik to uzeti u obzir tijekom Vašeg liječenja Siletrisom.

Djeca i adolescenti (mlađi od 18 godina) Djeca i adolescenti ne smiju uzimati ovaj lijek.

Starije osobe (65 godina i stariji)

Osobe u dobi od 65 godina i stariji mogu uzimati ovaj lijek u istoj dozi kao i ostale odrasle osobe.

Drugi lijekovi i Siletris

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući lijekove koji se dobivaju bez recepta.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

- Siletris smijete uzimati samo ako ste prošli menopauzu. Međutim, Vaš liječnik mora s Vama razgovarati o uporabi djelotvorne kontracepcije, budući da biste još uvijek mogli biti u mogućnosti zanijeti tijekom liječenja Siletrisom.

- Ne smijete uzimati Siletris ako ste trudni ili ako dojite zato što bi moglo naškoditi Vašem djetetu.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ako osjećate omaglicu, umor, omamljenost ili ako se općenito loše osjećate, nemojte voziti ili rukovati alatima ili strojevima dok se ne budete ponovno dobro osjećali.

Siletris sadrži laktozu

Siletris sadrži laktozu (mliječni šećer). Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Siletris sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Uobičajena doza je jedna tableta Siletrisa koju treba uzeti jednom na dan. Uzimanje Siletrisa svaki dan u isto vrijeme pomaže Vam zapamtiti kada uzeti Vašu tabletu.

Tableta se može uzeti uz obrok ili bez njega, a treba ju progutati cijelu s čašom vode ili neke druge tekućine.

Koliko dugo uzimati Siletris

Nastavite uzimate Siletris svaki dan toliko dugo koliko Vam je liječnik rekao. Možda ćete ju trebati uzimati mjesecima ili čak godinama. Ako imate bilo kakvih pitanja o tome koliko dugo uzimati Siletris, porazgovarajte sa svojim liječnikom.

Praćenje tijekom liječenja Siletrisom

Ovaj lijek smijete uzimati samo pod strogim liječničkim nadzorom. Vaš liječnik će redovito pratiti Vaše stanje kako bi provjerio ima li liječenje odgovarajući učinak.

Siletris bi mogao uzrokovati stanjivanje ili propadanje kostiju (osteoporozu) zbog smanjenja estrogena u Vašem tijelu. Vaš će liječnik možda odlučiti izmjeriti Vam gustoću kostiju (način praćenja osteoporoze) prije, tijekom i nakon liječenja.

Ako uzmete više Siletrisa nego što ste trebali

Ako ste uzeli previše Siletrisa, ili ako je netko drugi slučajno uzeo Vaše tablete, odmah se obratite svom liječniku ili bolnici za savjet. Pokažite im pakiranje tableta. Možda će biti potrebno liječenje.

Ako ste zaboravili uzeti Siletris

- Ako je uskoro vrijeme za Vašu sljedeću dozu (npr. unutar 2 do 3 sata), preskočite propuštenu dozu i uzmite sljedeću dozu kada ste mislili.

- Inače, uzmite dozu čim se sjetite, te onda uzmite sljedeću tabletu kao što biste normalno učinili. - Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete uzimati Siletris

Nemojte prestati uzimati Siletris, osim ako Vam to ne kaže Vaš liječnik. Također pogledajte prethodni dio "Koliko dugo uzimati Siletris".

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Većina nuspojava su blage do umjerene i u pravilu nestaju nakon nekoliko dana do nekoliko tjedana liječenja.

Neke od ovih nuspojava, kao što su navale vrućine, gubitak kose ili krvarenje iz rodnice, mogu nastati zbog nedostatka estrogena u Vašem tijelu.

Nemojte se uplašiti liste mogućih nuspojava. Možda nećete iskusiti niti jednu od njih.

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne:

Manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 bolesnica):

- Slabost, paraliza ili gubitak osjeta u bilo kojem dijelu tijela (osobito ruci ili nozi), gubitak koordinacije, mučnina ili poteškoća pri govoru ili disanju (znak poremećaja u mozgu, npr. udara).

- Iznenadna pritiskajuća bol u prsnom košu (znak srčanog poremećaja).

- Oticanje i crvenilo uzduž vene koja je izrazito napeta i moguće bolna na dodir.

- Teška vrućica, zimica i ulkusi u ustima zbog infekcije (nedostatak bijelih krvnih stanica). - Teška trajna zamagljenost vida.

- Tendinitis ili upala tetive (vezivno tkivo koje povezuje mišiće s kostima).

Rijetke (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 bolesnica):

- Otežano disanje, bolovi u prsnom košu, nesvjestica, ubrzani srčani otkucaji, plavičasto obojenje kože ili iznenadna bol u ruci, nozi ili stopalu (znakovi stvaranja krvnog ugruška).

- Ruptura tetive (vezivno tkivo koje povezuje mišiće s kostima).

Ako se bilo što od navedenog javi, odmah obavijestite svog liječnika.

Potrebno je odmah obavijestiti liječnika ako osjetite bilo koji od sljedećih simptoma tijekom liječenja Siletrisom:

- oticanje uglavnom lica i grla (znakovi alergijske reakcije).

- žuta boja kože i očiju, mučnina, gubitak apetita, tamno obojena mokraća (znakovi hepatitisa). - osip, crvena koža, stvaranje mjehura na usnama, očima ili u ustima, ljuštenje kože, vrućica

(znakovi poremećaja kože).

Neke nuspojave su vrlo česte. Ove nuspojave se mogu javiti u više od 1 na svakih 10 bolesnica. - Navale vrućine (valunzi)

- Povišena razina kolesterola (hiperkolesterolemija) - Umor

- Pojačano znojenje

- Bol u kostima i zglobovima (artralgija)

Ako se bilo što od toga kod Vas javi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika.

Neke nuspojave su česte. Ove nuspojave se mogu javiti manje od 1 na svakih 10 bolesnica. - Kožni osip

- Glavobolja - Omaglica

- Opće loše stanje (osjećaj da Vam je općenito loše)

- Probavni poremećaji, kao što su mučnina, povraćanje, probavne smetnje, zatvor, proljev - Povećanje ili gubitak apetita

- Bolovi u mišićima

- Stanjivanje ili propadanje kostiju (osteoporoza), što u nekim slučajevima dovodi do prijeloma kostiju (vidjeti također "Praćenje tijekom liječenja Siletrisom" u dijelu 3)

- Oticanje ruku, šaka, stopala, gležnjeva (edemi) - Depresija

- Povećanje tjelesne težine - Gubitak kose

- Povišeni krvni tlak (hipertenzija) - Bolovi u trbuhu

- Suhoća kože

- Vaginalno krvarenje

- Osjećaj lupanja srca (palpitacije), ubrzani otkucaji srca - Ukočenost zglobova (artritis)

- Bol u prsnom košu

Ako se bilo što od toga kod Vas javi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika.

Neke nuspojave su manje česte. Ove nuspojave se mogu javiti u manje od 1 na svakih 100 bolesnica. - Živčani poremećaji kao što su tjeskoba, nervoza, razdražljivost, omamljenost, problemi s

pamćenjem, izrazita pospanost, nesanica

- Bol ili osjećaj žarenja u šakama ili ručnom zglobu (sindrom karpalnog tunela) - Poremećaji osjeta, naročito dodira

- Poremećaji oka kao što je zamagljen vid, nadražaj oka

- Poremećaji kože kao što je svrbež (urtikarija) - Iscjedak iz rodnica ili suhoća rodnice

- Bol u dojkama - Vrućica

- Žeđ, poremećaj okusa, suhoća usta - Suhoća sluznica

- Smanjenje tjelesne težine

- Infekcija mokraćnog sustava, povećanje učestalosti mokrenja - Kašalj

- Povišena razina enzima - Žuta boja kože i očiju

- Visoke razine bilirubina u krvi (proizvoda raspada crvenih krvnih stanica)

Nuspojave nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka) Škljocavi prst, stanje u kojem Vaš prst ili palac zapinje u savijenom položaju.

Ako se bilo što od toga kod Vas javi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi.

Nuspojave možete prijaviti izravno *. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Lijekovi se ne smiju odbacivati u odvod za smeće. Pitajte svog ljekarnika kako odložiti lijek koji više ne trebate. Ove mjere pridonose zaštiti okoliša.

Lijek se ne smije primjenjivati nakon isteka roka valjanosti otisnutog na pakiranju.

Što Siletris sadrži Djelatna tvar: letrozol

Jedna filmom obložena tableta sadrži 2,5 mg letrozola.

Pomoćne tvari:

Sastav jezgre: silicijev dioksid, koloidni, bezvodni; celuloza, mikrokristalična; laktoza hidrat; magnezijev stearat; kukuruzni škrob; natrijev škroboglikolat vrste A.

Sastav ovojnice: hipromeloza; makrogol 4000; talk; titanijev dioksid (E171); željezov oksid žuti (E172); željezov oksid crveni (E172).

Kako Siletris izgleda i sadržaj pakiranja

Siletris su žute, okrugle, bikonveksne, filmom obložene tablete, promjera 6,1 mm.

Tablete se nalaze u blisterima (PVC/PE/PVDC//Al) u kutiji; kutije sadrže po 30 tableta.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet STADA d.o.o.

Hercegovačka 14 10 000 Zagreb

Proizvođač

GENEPHARM S.A, 18th klm Marathonos Avenue,153 51 Pallini Attikis, Grčka

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u svibnju 2022.