Yuxizol 2,5 mg filmom obložene tablete

 Adjuvantno liječenje primarnog raka dojke pozitivnog na hormonske receptore u žena u postmenopauzi.

 Produženo adjuvantno liječenje raka dojke ovisnog o hormonima u žena u postmenopauzi koje su prethodnih 5 godina primale standardnu adjuvantnu terapiju tamoksifenom.

 Prva linija liječenja žena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke ovisnom o hormonima.  Liječenje uznapredovalog raka dojke nakon relapsa ili progresije bolesti u žena s prirodnim ili

umjetno izazvanim postmenopauzalnim endokrinim statusom koje su prethodno bile liječene antiestrogenima.

 Neoadjuvantno liječenje žena u postmenopauzi s HER-2 negativnim rakom dojke pozitivnim na hormonske receptore, u kojih kemoterapija nije primjerena i nema indikacije za hitan operativni zahvat.

U bolesnica s rakom dojke s negativnim hormonskim receptorima djelotvornost nije dokazana.

Doziranje

Odrasle i starije bolesnice

Preporučena doza Yuxizola je jedna filmom obložena tableta, jednom dnevno. U starijih bolesnica dozu nije potrebno prilagođavati.

U bolesnica s uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke, liječenje Yuxizolom treba nastaviti sve dok se ne utvrdi napredovanje tumora.

Kod adjuvantnog i produženog adjuvantnog liječenja, liječenje Yuxizolom treba nastaviti do isteka razdoblja od 5 godina ili do pojave relapsa tumora, ovisno o tome što prvo nastupi.

Kod adjuvantnog liječenja može se razmotriti i sekvencijska terapija (letrozolom 2 godine, a zatim tamoksifenom 3 godine) (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1). 60492649817100

Kod neoadjuvantnog liječenja terapija Yuxizolom može se nastaviti 4 do 8 mjeseci kako bi se postiglo optimalno smanjenje tumora. U slučaju nedostatne djelotvornosti potrebno je prekinuti liječenje letrozolom i naručiti operativni zahvat i/ili razgovarati s bolesnicom o mogućnostima daljnjeg liječenja.

Pedijatrijska populacija

Primjena letrozola u liječenju djece i adolescenata se ne preporučuje. Sigurnost i djelotvornost letrozola u djece i adolescenata mlađih od 17 godina nisu ustanovljene. Dostupni podaci su ograničeni tako da nisu moguće nikakve preporuke o doziranju.

Oštećenje bubrega

U bolesnica s klirensom kreatinina ≥10 ml/min nije potrebno prilagođavanje doze letrozola. Nema dovoljno dostupnih podataka za bolesnice s klirensom kreatinina nižim od 10 ml/min (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetre

U bolesnica s blagom do umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh stadij A ili B) nije potrebno prilagođavanje doze Yuxizola. Nema dovoljno dostupnih podataka za bolesnice s teškim oštećenjem jetre. Bolesnice s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) moraju biti pod strogim nadzorom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Način primjene Kroz usta.

Yuxizol se uzima uz obrok ili natašte.

Propuštenu dozu potrebno je uzeti čim se bolesnica sjeti. Međutim, ako je uskoro vrijeme za sljedeću dozu (u roku od 2 ili 3 sata), propuštenu dozu potrebno je preskočiti i bolesnica se treba vratiti na svoj redoviti raspored doziranja. Doze se ne smiju udvostručiti zato što je uz dnevne doze koje premašuju preporučenu dozu od 2,5 mg uočena prekomjerna proporcionalnost u sistemskoj izloženosti (vidjeti dio 5.2).

 Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.  Premenopauzalni endokrini status

 Trudnoća (vidjeti dio 4.6)  Dojenje (vidjeti dio 4.6)

Menopauzalni status

U bolesnica u kojih status menopauze nije jasan, trebalo bi izmjeriti razine luteinizirajućeg hormona (LH), folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i/ili estradiola prije početka liječenja lijekom Yuxizol. Yuxizol smiju primati samo žene s postmenopauzalnim endokrinim statusom.

Oštećenje funkcije bubrega

Yuxizol nije ispitan na dovoljnom broju bolesnica s klirensom kreatinina nižim od 10 ml/min. Omjer moguće koristi i rizika u ovih bolesnica potrebno je oprezno razmotriti prije primjene Yuxizola.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnica s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) sistemska izloženost i terminalno poluvrijeme eliminacije bili su približno dvostruko veći nego u zdravih dobrovoljaca. Takve je bolesnice stoga potrebno pažljivo nadzirati (vidjeti dio 5.2).

Učinci na kosti

2

Yuxizol dovodi do značajnog snižavanje razine estrogena. U žena s anamnezom osteoporoze i/ili prijeloma, ili s povećanim rizikom od osteoporoze, potrebno je izmjeriti gustoću kostiju prije početka adjuvantnog i produženog adjuvantnog liječenja. Ove žene se mora pratiti na razvoj osteoporoze tijekom i nakon liječenja letrozolom. Ako je potrebno, profilaksu ili liječenje osteoporoze potrebno je započeti i pažljivo pratiti. Kod adjuvantnog liječenja može se razmotriti i sekvencijska terapija (2 godine letrozolom, a zatim 3 godine tamoksifenom), ovisno o sigurnosnom profilu bolesnice (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.1). 60492649817100

Tendinitis i ruptura tetive

Moguća je pojava tendinitisa i ruptura tetive (rijetko). Bolesnice se mora pomno pratiti i poduzeti odgovarajuće mjere za zbrinjavanje zahvaćene tetive (npr. imobilizacija) (vidjeti dio 4.8).

Ostala upozorenja

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu Yuxizola s tamoksifenom, ostalim antiestrogenima ili lijekovima koji sadrže estrogen budući da te tvari mogu poništiti farmakološko djelovanje letrozola (vidjeti dio 4.5).

Yuxizol sadrži laktozu

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Yuxizol sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Metabolizam letrozola djelomično je posredovan enzimima CYP2A6 i CYP3A4. Cimetidin, slab, nespecifični inhibitor enzima CYP450, nije imao utjecaja na koncentracije letrozola u plazmi. Učinak potentnih inhibitora enzima CYP450 nije poznat.

Do danas nema kliničkog iskustva o primjeni letrozola u kombinaciji s estrogenima ili drugim antitumorskim lijekovima, osim tamoksifena. Tamoksifen, drugi antiestrogeni ili lijekovi koji sadrže estrogen mogu poništiti farmakološko djelovanje letrozola. Osim toga, pokazalo se da istodobna primjena tamoksifena i letrozola znatno snižava koncentracije letrozola u plazmi. Istodobnu primjenu letrozola i tamoksifena, drugih antiestrogena ili estrogena potrebno je izbjegavati.

In vitro, letrozol inhibira izoenzim 2A6, a umjereno i izoenzim 2C19 citokroma P450, ali klinički značaj nije poznat. Oprez je stoga indiciran kada se letrozol primjenjuje istodobno s lijekovima čija je eliminacija uglavnom ovisna o ovim izoenzimima, a imaju uzak terapijski indeks (npr. fenitoin, klopidrogel).

Žene u perimenopauzi ili koje mogu rađati

Yuxizol se smije primjenjivati samo u bolesnica s jasno utvrđenim postmenopauzalnim statusom (vidjeti dio 4.4). Budući da su zabilježeni slučajevi gdje su žene povratile funkciju jajnika tijekom liječenja letrozolom unatoč jasnom postmenopauzalnom statusu na početku terapije, liječnik po potrebi mora razgovarati s bolesnicom o odgovarajućoj kontracepciji.

Trudnoća

Na temelju iskustava u ljudi, koja uključuju izolirane slučajeve prirođenih mana (slijepljene male stidne usne, neodređene genitalije), uzimanje letrozola tijekom trudnoće može imati za posljedicu pojavu kongenitalnih malformacija. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Yuxizol je kontraindiciran u trudnoći (vidjeti dijelove 4.3 i 5.3).

3

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se letrozol i njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Rizik za novorođenčad/dojenčad nije moguće isključiti.

Yuxizol je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Farmakološki učinak letrozola temelji se na smanjenjenju proizvodnje estrogena putem inhibicije aromataze. U predmenopauzalnih žena, inhibicija sinteze estrogena dovodi do povećanja razina gonadotropina (LH, FSH). Povećane razine FSH-a pak potiču rast folikula te mogu inducirati ovulaciju.

Yuxizol malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Budući da su tijekom primjene letrozola uočeni umor i ošamućenost, a povremeno i pospanost, savjetuje se oprez pri upravljanju vozilima, odnosno radu sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Učestalost nuspojava za letrozol uglavnom se temelji na podacima prikupljenim iz kliničkih ispitivanja.

Među bolesnicama liječenim letrozolom u približno najviše jedne trećine bolesnica s metastatskim karcinomom i u približno 80% bolesnica pod adjuvantnom terapijom, kao i pod produljenom adjuvantnom terapijom, javile su se nuspojave. Većina nuspojava javila se tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja.

Najčešće zabilježene nuspojave u kliničkim ispitivanjima bile su navale vrućine (valunzi), hiperkolesterolemija, artralgija, umor, pojačano znojenje i mučnina.

Važne dodatne nuspojave koje se mogu pojaviti kod letrozola su: problemi s kostima poput osteoporoze i/ili prijeloma kostiju i srčano-žilni događaji (uključujući moždano-krvožilne i tromboembolijske događaje). Kategorija učestalosti za spomenute nuspojave opisana je u Tablici 1.

Tablični prikaz nuspojava

Učestalosti nuspojava za letrozol uglavnom se temelji na podacima prikupljenim iz kliničkih ispitivanja.

Sljedeće nuspojave, navedene u Tablici 1, prijavljene su tijekom kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja letrozola na tržište.

Tablica 1:

Nuspojave su poredane prema učestalosti, počevši od najčešćih, koristeći sljedeće pojmove: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

6049264124459832104-8973820 vrlo često hiperkolesterolemija često smanjenje apetita, povećanje apetita Psihijatrijski poremećaji često: depresija manje često: anksioznost (uključujući nervozu), razdražljivost Poremećaji ţivčanog sustava često: glavobolja, ošamućenost manje često: pospanost, nesanica, poremećaji pamćenja, poremećaji osjeta (uključujući paresteziju, hipoesteziju), disgeuzija, cerebrovaskularni događaj, sindrom karpalnog tunela Poremećaji oka manje često: katarakta, nadražaj oka, zamagljen vid Srčani poremećaji često: palpitacije1 manje često: tahikardija, ishemijski srčani događaji (uključujući novonastalu anginu ili pogoršanje angine, anginu koja zahtijeva kirurški zahvat, infarkt miokarda i ishemija miokarda) Krvoţilni poremećaji vrlo često: navala vrućine (valung) često: hipertenzija manje često: tromboflebitis (uključujući površinski i duboki tromboflebitis) rijetko: plućna embolija, arterijska tromboza, cerebralni infarkt Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja manje često: dispneja, kašalj Poremećaji probavnog sustava često: Mučnina, dispepsija1, konstipacija, bolovi u abdomenu, proljev, povraćanje manje često: suhoća usta, stomatitis1 Poremećaji jetre i ţuči manje često: povišeni jetreni enzimi, hiperbilirubinemija, žutica nepoznato: hepatitis Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva vrlo često: hiperhidroza često: alopecija, osip (uključujući eritematozni, makulopapularni, psorijaziformni i vezikularni osip), suhoća kože manje često: svrbež, urtikarija nepoznato: angioedem, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva vrlo često: artralgija često: mialgija, bol u kostima1, osteoporoza, prijelomi kostiju, artritis manje često: tendinitis rijetko: ruptura tetive nepoznato: škljocavi prst Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava manje često: polakizurija Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki često: krvarenje iz rodnice manje često: iscjedak iz rodnice, suhoća rodnice, bolovi u dojci Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene vrlo često: umor (uključujući asteniju, opće loše stanje) često: periferni edemi, bol u prsnom košu manje često: opći edemi, suhoća sluznica, žeđ, pireksija Pretrage često: povećanje tjelesne težine manje često: smanjenje tjelesne težine 1Nuspojave zabilježene samo u metastatskom obliku bolesti

Neke su nuspojave u uvjetima adjuvantnog liječenja prijavljene sa značajno različitom učestalošću. U tablicama u nastavku nalaze se informacije o značajnim razlikama između monoterapije letrozolom u odnosu na monoterapiju tamoksifenom te u sekvencijskom liječenju letrozolom i tamoksifenom:

Tablica 2: Adjuvantna monoterapija letrozolom u odnosu na monoterapiju tamoksifenom – nuspojave sa značajnim razlikama

832104-2141687 Letrozol, stopa učestalosti Tamoksifen, stopa učestalosti N=2448 N=2447 Tijekom liječenja (medijan 5 g.) Bilo kada nakon randomizacije (medijan 8 g.) Tijekom liječenja (medijan 5 g.) Bilo kada nakon randomizacije (medijan 8 g.) Prijelom kosti 10,2% 14,7% 7,2% 11,4% Osteoporoza 5,1% 5,1% 2,7% 2,7% Tromboembolijski događaji 2,1% 3,2% 3,6% 4,6% Infarkt miokarda 1,0% 1,7% 0,5% 1,1% Endometrijska hiperplazija/ karcinom endometrija 0,2% 0,4% 2,3% 2,9% Napomena: “Tijekom liječenja” uključuje 30 dana nakon posljednje doze. “Bilo kada” uključuje razdoblje naknadnog praćenja nakon dovršetka ili prekida ispitivane terapije.

Tablica 3: Sekvencijsko liječenje u odnosu na monoterapiju letrozolom – nuspojave sa značajnim razlikama

832104-2308156 Monoterapija letrozolom Letrozol → tamoksifen Tamoksifen → Letrozol N=1535 N=1527 N=1541 5 godina 2 god. → 3 god. 2 god. → 3 god. Lomovi kosti 10,0% 7,7%* 9,7% Proliferativni poremećaji endometrija 0,7% 3,4%** 1,7%** Hiperkolesterolemija 52,5% 44,2%* 40,8%* Navale vrućine 37,6% 41,7%** 43,9%** Krvarenje iz rodnice 6,3% 9,6%** 12,7%* * Značajno manje nego kod monoterapije letrozolom ** Značajno više nego kod monoterapije letrozolom Napomena : Izvještajno razdoblje je tijekom liječenja ili unutar 30 dana od prekida liječenja

Opis odabranih nuspojava Srčane nuspojave

Kod adjuvantnog liječenja, osim podataka prikazanih u Tablici 2, u liječenju letrozolom odnosno tamoksifenom (uz medijan trajanja liječenja od 60 mjeseci plus 30 dana) prijavljene su sljedeće nuspojave: angina koja zahtijeva operativni zahvat (1,0% u odnosu na 1,0%); zatajenje srca (1,1% u odnosu na 0,6%), hipertenzija (5,6% u odnosu na 5,7%), cerebrovaskularni događaj/prolazni cerebralni ishemijski napadaj (2,1% u odnosu na 1,9%).

Kod produženog adjuvantnog liječenja, prilikom primjene letrozola (medijan trajanja liječenja 5 godina) odnosno placeba (medijan trajanja liječenja 3 godine) prijavljeno je sljedeće: angina koja zahtijeva operativni zahvat (0,8% u odnosu 0,6%), novonastala angina ili pogoršanje angine (1,4% u odnosu na 1,0%), infarkt miokarda (1,0% u odnosu na 0,7%), tromboembolijski događaj* (0,9% u odnosu na 0,3%), moždani udar/prolazni cerebralni ishemijski napadaj* (1,5% u odnosu na 0,8%)

6049264144303

Događaji označeni sa * bili su statistički značajno različiti između dvije liječene skupine.

Nuspojave povezane s kostima

Za sigurnosne podatke o kostima prilikom adjuvantnog liječenja, molimo pogledajte Tablicu 2.

Kod produženog adjuvantnog liječenja značajno veći broj bolesnica liječenih letrozolom doživjelo je lomove kostiju ili osteoporozu (lomovi kostiju 10,4% i osteoporoza 12.2%) u odnosu na bolesnice liječene placebom (5,8% u odnosu na 6,4%). Medijan trajanja liječenja bio je 5 godina za letrozol, u usporedbi s 3 godine za placebo.

Laktoza sadrži male količine mliječnih bjelančevina i stoga može izazvati alergijske reakcije.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5947918325528900988487072Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u *

Zabilježeni su izolirani slučajevi predoziranja letrozolom.

Specifičan način liječenja u slučaju predoziranja nije poznat; liječenje mora biti simptomatsko i suportivno.

Farmakoterapijska skupina: Hormonski antagonist i povezane tvari: inhibitor aromataze, ATK oznaka: L02BG04.

Farmakodinamički učinci

U slučajevima kad je rast tumora ovisan o estrogenu te se provodi endokrinološko liječenje, preduvjet za odgovor na liječenje je uklanjanje stimulacije rasta posredovanog estrogenom. U žena u postmenopauzi, estrogeni uglavnom nastaju djelovanjem enzima aromataze, koji pretvara androgene iz nadbubrežnih žlijezda, u prvom redu androstendion i testosteron, u estron i estradiol. Stoga se supresija biosinteze estrogena u perifernim tkivima i u samom tkivu tumora može postići specifičnim inhibiranjem enzima aromataze.

Letrozol je nesteroidni inhibitor aromataze koji inhibira enzim aromatazu kompetitivnim vezanjem na hem citokrom-P450-podjedinice aromataze i time smanjuje biosintezu estrogena u svim tkivima u kojima je prisutan.

U zdravih žena u postmenopauzi, letrozol u jednokratnim dozama od 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg snižava koncentraciju estrona u serumu za 75%-78% i estradiola za 78% od početne vrijednosti. Vršni učinak postiže se unutar 48-78 sati.

U bolesnica s uznapredovalim rakom dojke u postmenopauzi, dnevne doze od 0,1 mg do 5 mg smanjile su koncentraciju estradiola, estrona i estron sulfata u plazmi kod svih liječenih bolesnica za 75-95% od početnih vrijednosti. Uz doziranje od 0,5 mg i više, mnoge su vrijednosti za estron i estron sulfat bile ispod granica dokazivanja, što ukazuje da se s ovim dozama postiže jača supresija estrogena. Supresija estrogena održavala se kroz cijeli period liječenja u svih tih bolesnica.

Letrozol vrlo specifično inhibira aktivnost aromataze. Supresija stvaranja steroida od strane nadbubrežnih žlijezda nije primijećena. U bolesnica u postmenopauzi liječenih dnevnim dozama

6049264105215letrozola od 0,1 do 5 mg nisu utvrđene klinički značajne promjene u koncentracijama kortizola,

aldosterona, 11-deoksikortizola, 17-hidroksiprogesterona i ACTH u plazmi, kao ni u aktivnosti renina u plazmi. Provedeno ispitivanje ACTH stimulacije nakon 6 i 12 tjedana liječenja s dnevnim dozama od 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg i 5 mg nije pokazalo slabije stvaranje aldosterona i kortizola. Stoga nadomjestak glukokortikoida i mineralokortikoida nije potreban.

U zdravih žena u postmenopauzi nakon jednokratnih doza letrozola od 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg nisu uočene promjene u koncentraciji androgena (androstendiona i testosterona) u plazmi.U bolesnica u postmenopauzi liječenih dnevnim dozama od 0,1 mg do 5 mg također nisu nađene promjene u koncentraciji androstendiona u plazmi, što ukazuje da inhibiranje biosinteze estrogena ne dovodi do akumulacije prekursora androgena. Letrozol ne utječe na razine LH i FSH u plazmi bolesnica, niti na funkciju štitnjače, kao što je vidljivo iz razina TSH, T4 i T3.

Adjuvantno liječenje Ispitivanje BIG 1-98

BIG 1-98 bilo je multicentrično, dvostruko-slijepo ispitivanje u kojem je više od 8000 žena u postmenopauzi s primarnim rakom dojke pozitivnim na hormonske receptore, metodom slučajnog odabira bilo svrstano u jednu od sljedećih terapijskih skupina: A. tamoksifen tijekom 5 godina, B. letrozol tijekom 5 godina, C. tamoksifen tijekom 2 godine nakon čega slijedi letrozol tijekom 3 godine, D. letrozol tijekom 2 godine nakon čega slijedi tamoksifen tijekom 3 godine.

Mjera primarnog ishoda bila je preživljenje bez bolesti (eng. disease-free survival, DFS); sekundarni ishodi djelotvornosti bili su vrijeme do udaljenih metastaza (engl. time to distant metastasis, TDM), preživljenje bez udaljene bolesti (eng. distant disease-free survival, DDFS), ukupno preživljenje (eng. overall survival, OS), preživljenje bez sistemske bolesti (eng. systemic disease-free survival, SDFS), invazivni kontralateralni rak dojke i vrijeme do ponovne pojave raka dojke.

Rezultati djelotvornosti uz medijan praćenja od 26 i 60 mjeseci

Podaci u Tablici 4 odražavaju rezultate primarne temeljne analize (eng. Primary Core Analysis, PCA) temeljene na podacima iz monoterapijskih krakova (A i B) i podacima iz dva kraka u kojima je došlo do promjene terapije (C i D) uz medijan trajanja liječenja od 24 mjeseci i medijan praćenja od 26 mjeseci odnosno uz medijan trajanja liječenja od 32 mjeseca i medijan praćenja od 60 mjeseci.

5-godišnje stope DFS-a bile su 84% za letrozol i 81,4% za tamoksifen.

Tablica 4: Primarna temeljna analiza: Preţivljenje bez bolesti i ukupno preţivljenje, uz medijan praćenja od 26 i 60 mjeseci (ITT populacija)

832104-2443918 Primarna temeljna analiza Medijan praćenja 26 mjeseci Medijan praćenja 60 mjeseci Letrozol N=4003 Tamoksifen N=4007 HR1 (95%CI) p Letrozol N=4003 Tamoksifen N=4007 HR1 (95%CI) p Preživljenje bez bolesti (primarno)-događaji (definicija iz plana ispitivanja2) 351 428 0,81 (0,70; 0,93) 0,003 585 664 0,86 (0,77;0,96) 0,008 Ukupno preživljenje (sekundarno) Broj smrtnih slučajeva 166 192 0,86 (0,70; 1,06) 330 374 0,87 (0,75;1,01) HR=omjer rizika; CI=interval pouzdanosti

1Log rank test, stratificiran putem randomizacijskih opcija i prethodne adjuvantne kemoterapije (da/ne)

2Događaji DFS-a: ponovno lokalno pojavljivanje, udaljena metastaza, invazivni kontralateralni rak

Rezultati uz medijan praćenja od 96 mjeseci (samo za monoterapijske krakove)

Analiza monoterapijskih krakova (eng. Monotherapy Arms Analysis, MAA) dugoročne djelotvornosti monoterapije letrozolom u usporedbi s placebom (medijan trajanja liječenja: 5 godina), prikazana je u Tablici 5.

Tablica 5 Analiza monoterapijskih krakova: Preţivljenje bez bolesti i ukupno preţivljenje uz medijan praćenja od 96 mjeseci (ITT populacija)

832104-2113112 Letrozol N=2463 Tamoksifen N=2459 Omjer rizika1 (95% CI) p- vrijednosti Preživljenje bez bolesti - događaji (primarni)2 626 698 0,87 (078;0,97) 0,01 Vrijeme do udaljene metastaze (sekundarni) 301 342 0,86 (0,74;1,01) 0,06 Ukupno preživljenje (sekundarni) – broj smrtnih slučajeva 393 436 0,89 (0,77;1,02) 0,08 Cenzurirana analiza DFS-a3 626 649 0,83 (0,74;0,92) Cenzurirana analiza OS-a3 393 419 0,81 (0,70;0,93) 1Log rank test, stratificiran putem randomizacijskih opcija i prethodne adjuvantne kemoterapije (da/ne)

2Događaji DFS-a: ponovno lokalno pojavljivanje, udaljena metastaza, invazivni kontralateralni rak dojke, drugi primarni tumor (ne dojke), smrt od bilo kojeg uzroka bez prethodnog raka.

3Opažanja u tomoksifen kraku cenzurirana na dan selektivnog prijelaza na letrozol

Analiza sekvencijskog liječenja (eng. Sequential Treatment Analysis STA)

Analiza sekvencijskog liječenja (STA) bavi se drugim primarnim pitanjem ispitivanja BIG 1-98, naime bi li naizmjenično liječenje tamoksifenom i letrozolom bilo superiornije od monoterapije.

Nije bilo nikakvih značajnih razlika u DFS-u, OS-u, SDFS-u ili DDFS-u nakon promjene terapije u odnosu na monoterapiju (Tablica 6).

Tablica 6: Analiza preţivljenja bez bolesti kod sekvencijskog liječenja s letrozolom kao početnim endokrinim lijekom (STA analiza u populaciji koja je prešla na drugu terapiju)

832104150240 N Broj dogaĎaja1 Omjer rizika2 97,5% interval pouzdanosti p-vrijednost po Coxovom modelu [Letrozol→]Tamoksifen 1460 254 1,03 (0,84;1,26) 0,72 Letrozol 1464 249

1Definicija iz plana ispitivanja, uključujući druge primarne tumore koje nisu povezane s dojkom, nakon prijelaza/nakon isteka dvije godine

2Prilagođeno prema primjeni kemoterapije

Nije bilo značajnih razlika u DFS-u, OS-u, SDFS-u ili DDFS-u u bilo kojem STA-u od usporedbe parova u randomizaciji (Tablica 7).

Tablica 7 Analize od randomizacije (STA-R) preţivljenja bez bolesti kod sekvencijskih liječenja (populacija ITT STA-R)

832104-1149985(definicija iz plana ispitivanja Omjer rizilka1 (99% CI) 1,04 (0,85;1,27) Letrozol→Tamoksifen Tamoksifen2 Broj bolesnica 1540 1548 Broj bolesnica s događajima DFS-a (definicija iz plana ispitivanja 330 353 Omjer rizilka1 (99% CI) 0,92 (0,75;1,12) 1Prilagođeno prema prethodnoj kemoterapiji (da/ne)

2626 (40%) bolesnica je prešlo na letrozol nakon što je 2005. otkrivena terapija u tamoksifen kraku

Ispitivanje D2407

Ispitivanje D2407 je otvoreno, randomizirano, multicentrično ispitivanje nakon stavljanje lijeka u promet. Osmišljeno je za uspoređivanje učinaka adjuvantnog liječenja letrozolom i tamoksifenom na mineralnu gustoću kostiju (eng. bone marrow density, BMD) i profile serumskih lipida. Ukupno je 262 bolesnica bilo raspoređeno na primanje ili letrozola tijekom 5 godina ili tamoksifena tijekom 2 godine te nakon toga letrozola tijekom 3 godine.

Nakon 24 mjeseca postojala je statistički značajna razlika u primarnoj mjeri ishoda. Lumbalna kralježnica pokazala je medijan smanjenja od 4,1% kod letrozola u usporedbi s medijanom povećanja od 0,3% kod tamoksifena.

Nijedna bolesnica s normalnim BMD-om na početku, nije razvila osteoporozu tijekom 2 godine liječenja. Samo se kod jedne bolesnice s osteopenijom na početku (T rezultat -1,9) razvila osteoporoza tijekom razdoblja liječenja (procjena centralnom revizijom).

Rezultati za ukupni BMD kuka bili su slični onima za lumbalnu kralježnicu, ali manje izraženi.

Nije bilo značajne razlike u stopi prijeloma (15% u letrozol skupini i 17% u tamoksifen skupini).

Medijan ukupnog kolesterola u tamoksifen skupini smanjio se za 16% nakon 6 mjeseci u odnosu na početnu vrijednost, a to se smanjenje održalo na naknadnim posjetima do 24. mjeseca. U letrozol skupini, ukupna razina kolesterola bila je razmjerno stabilna tijekom vremena. Stoga je postojala statistički značajna razlika u korist tamoksifena u svakoj vremenskoj točki.

Produženo adjuvantno liječenje (MA-17)

U multicentričnom, dvostruko slijepom, randomiziranom, placebo kontroliranom ispitivanju (MA-17), više od 5100 bolesnica u postmenopauzi s receptor-pozitivnim ili receptor- nepoznatim primarnim rakom dojke, nakon 4,5 do 6 godina adjuvantne terapije tamoksifenom, liječene su 5 godina ili letrozol tabletama ili placebom.

Mjera primarnog ishoda bila je preživljenje bez bolesti (eng. disease-free survival, DFS), definirano kao vrijeme do prve pojave bilo kojog od sljedećih događaja: lokalni recidiv, udaljene metastaze ili kontralateralni rak dojke.

Prva planirana interim analiza provedena je nakon medijana vremena praćenja od oko 28 mjeseci (25% bolesnica praćeno je najmanje 38 mjeseci). Pokazala je da letrozol tablete značajno smanjuju rizik od ponovne pojave raka dojke za 42% u usporedbi s placebom (omjer ugroženosti, HR 0,58; 95% CI 0,45, 0,76; P=0,00003). Korist je opažena kod letrozola neovisno o statusu limfnih čvorova. Nije bilo značajne razlike u ukupnom preživljenju: (51 smrt na letrozolu, 62 na placebu; HR 0,82; 95% CI 0,56, 1,19).

Stoga je otkrivena slijepa šifra ispitivanja nakon prve interim analize i nastavljeno je kao otvoreno ispitivanje. Bolesnice iz placebo skupine mogle su prijeći na letrozol tablete do 5 godina. Više od 60% bolesnica podobnih za prebacivanje (bez bolesti u trenutku otkrivanja slijepih šifri) odlučilo je prijeći na letrozol. Konačna analiza obuhvatila je 1551 bolesnicu koja je prešla s placeba na letrozol tijekom medijana vremena od 31 mjeseca (raspon od 12 do 106 mjeseci) nakon završetka adjuvantne

604926461148H 372529123376710 terapije tamoksifenom. Medijan trajanja terapije letrozolom nakon prijelaza bio je 40 mjeseci. A L M E D

Konačna analiza provedena nakon medijana vremena praćenja od 62 mjeseca potvrdila je značajno smanjenje rizika od ponovne pojave raka dojke uz letrozol.

Tablica 8: Preţivljenje bez bolesti i ukupno preţivljenje (modificirana ITT populacija)

832104-4102186 Praćenje 28 mjeseci (Medijan)1 Praćenje 62 mjeseca (Medijan) Letrozol N=2582 Placebo N=2586 HR (95% CI)2 p vrijednost Letrozol N=2582 Placebo N=2586 HR (95% CI)2 p vrijednost Preţivljenje bez bolesti3 Događaji 92 (3,6%) 155 (6,0%) 0,58 (0,45;0,76) 0,00003 209 (8,1%) 286 (11,1%) 0,75 (0,63;0,89) DFS stopa nakon 4 godine 94,4% 89,8% 94,4% 91,4% Preţivljenje bez bolesti3, uključujući smrt zbog bilo kojeg uzroka Događaji 122 (4,7%) 193 (7,5%) 0,62 (0,49;0,78) 344 (13,3%) 402 (15,5%) 0,89 (0,77;1,03) DFS stopa nakon 5 godina 90,5% 80,8% 88,8% 86,7% Udaljene metastaze Događaji 57 (2,2%) 93 (3,6%) 0,61 (0,44;0,84) 142 (5,5%) 169 (6,5%) 0,88 (0,70;1,10) Ukupno preţivljenje Smrti 51 (2,0%) 62 (2,4%) 0,82 (0,56;1,19) 236 (9,1%) 232 (9,0%) 1,13 (0,95;1,36) Smrti4 -- -- -- 2365 (9,1%) 1706 (6,6%) 0,78 (0,64;0,96) HR-omjer hazarda/ugroženosti; CI= interval pouzdanosti

1 Kada je 2003. godine otkriveno koja je bolesnica primala koju terapiju, 1551 bolesnica u placebo kraku (60% bolesnica pogodnih za prijelaz na drugu terapiju - tj. koje su bile bez bolesti) prešlo je na letrozole u medijanu od 31 mjesec nakon randomizacije. Analize predstavljene ovdje ignoriraju selektivni prijelaz.

2 Stratificirano prema statusu receptora, statusu limfnih čvorova i prethodnoj adjuvantnoj terašpiji. 3 Definicija događaja preživljenja bez bolesti iz plana ispitivanja: ponovno pojavljijvanje na istom mjestu, udaljena metastaza ili kontralateralni rak dojke.

4Eksploratorna analiza, koja cenzurira vremena naknadnog praćenja na datum prijelaza (ako je do njega došlo) u placebo kraku.

5Medijan praćenja 62 mjeseca.

6Medijan praćenja do prijelaza (ako je do njega došlo) 37 mjeseci.

U podispitivanju kostiju u sklopu ispitivanja MA-17 u kojem su se istodobno davali kalcij i vitamin D, došlo je do većih smanjenja gustoće kostiju u usporedbi s početnom vrijednošću uz letrozol u odnosu na placebo. Jedina statistički značajna razlika javila se nakon 2 godine i odnosila se na ukupnu gustoću kostiju kuka (uz letrozol medijan smanjenja od 3,8% u odnosu na medijan smanjenja od 2,0% uz placebo).

U podispitivanju lipida u sklopu MA-17 nije bilo značajnih razlika između letrozola i placeba u ukupnom kolesterolu ili u bilo kojoj frakciji lipida.

6049264139154H A L U ažuriranom podispitivanju kvalitete života nije bilo značajnih razlika između terapija u sumarnom

372529115113211 rezultatu za tjelesnu komponentu (eng. Physical Component Summary Score) ili u sumarnom rezultatu M E D

za mentalnu komponentu (eng. Mental Component Summary Score), ili rezultatu za bilo koju domenu na ljestvici SF-36. Na ljestvici MENQOL, značajno više žena u letrozol kraku nego u placebo kraku (obično u prvoj godini liječenja) bilo je pogođeno simptomima uzrokovanim smanjenja estrogena – navale vrućine (valunzi) i suhoća rodnice. Simptom koji je smetao najvećem broju bolesnica u oba kraka liječenja bio je bol u mišićima, uz statistički značajnu razliku u korist placeba.

Neoadjuvantno liječenje

Dvostruko slijepo ispitivanje (P024) provedeno je u 337 bolesnica u menopauzi koje su imale rak dojke i nasumičnim odabirom su primale ili letrozol 2,5 mg ili tamoksifen tijekom 4 mjeseca. Na početku su sve bolesnice imale tumore faze T2-T4c, N0-2, M0, pozitivne na ER i/ili PgR, a nijedna bolesnica nije bila podobna za poštednu operaciju dojke. Na temelju kliničke procjene bilo je 55% kliničkih odgovora u letrozol kraku u odnosu na 36% za tamoksifen krak (P<0.001). Taj rezultat dosljedno je bio potvrđen ultrazvukom (letrozol 35% u odnosu na tamoksifen 25%, p>0,04) i mamografijom (letrozol 34% u odnosu na tamoksifen 16%, p<0,001). Ukupno je 45% bolesnica u letrozol skupini u odnosu na 35% bolesnica u tamoksifen skupini (P=0,02) bilo podvrgnuto poštednoj terapiji (p = 0,02). Tijekom predoperativnog razdoblja liječenja od 4 mjeseca 12% bolesnica liječenih letrozolom i 17% bolesnica liječenih tamoksifenom imalo je progresiju bolesti kod kliničke procjene.

Prva linija liječenja

Provedeno je kontrolirano dvostruko slijepo kliničko ispitivanje usporedbe 2,5 mg letrozola s 20 mg tamoksifena u prvoj liniji liječenja kod žena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke. U 907 žena letrozol se pokazao boljim od tamoksifena glede vremena do progresije (mjera primarnog ishoda) kao i stope objektivnog odgovora, vremenu do neuspjeha liječenja i kliničke koristi.

Rezultati su prikazani u Tablici 9:

Tablica 9: Rezultati nakon medijan vremena praćenja od 32 mjeseca

832104-2310822Varijabla Statistika Letrozol N=453 Tamoksifen N=454 Vrijeme do progresije Medijan 9,4 mjeseci 6,0 mjeseci (95% CI za medijan) (8,9;11,6 mjeseci) (5,4;6,3 mjeseca) Omjer hazarda/ugroženosti (HR) 0,72 (95% CI za HR) (0,62;0,83) p <0,0001 Stopa odgovora CR+PR 145 (32%) 95 (21%) (95% CI) (28;36%) (17;25%) Omjer izgleda 1,78 (95% CI za omjer izgleda (1,32;2,40) p =0,0002

Vrijeme do progresije bilo je značajno duže, a stopa odgovora značajno veća za letrozol neovisno o tome je li adjuvantna antiestrogenska terapija primijenjena ili nije. Vrijeme do progresije bilo je značajno duže za letrozol, neovisno o dominantnom mjestu metastaze. Medijan vremena do progresije bio je 12,1 mjeseci za letrozol i 6,4 mjeseca za tamoksifen u bolesnica u kojih je metastaza zahvatila isključivo meka tkiva i medijan 8,3 mjeseci za letrozol i 4,6 mjeseci za tamoksifen u bolesnica s visceralnim metastazama.

Dizajn ispitivanja dozvoljavao je bolesnicama da u slučaju ponovne progresije prijeđu na drugu terapiju (ukriženi dizajn, eng. cross-over) ili prekinu sudjelovanje u ispitivanju. Približno 50% bolesnica je prešlo u suprotni krak liječenja, a prijelaz je praktički završio nakon 36 mjeseci. Medijan vremena za prijelaz iznosio je 17 mjeseci (s letrozola na tamoksifen) i 13 mjeseci (s tamoksifena na letrozol).

Terapija letrozolom u prvoj liniji liječenja uznapredovalog raka dojke rezultirala je medijanom ukupne stope preživljenja za letrozol od 34 mjeseca, u odnosu na 30 mjeseci za tamoksifen (logrank test p=0,53; nije značajno). Odsutnost prednosti liječenja letrozolom na ukupno preživljenje može se objasniti ukriženim dizajnom ispitivanja.

Druga linija liječenja

Provedena su dva kontrolirana klinička ispitivanja u kojima su uspoređivane dvije doze letrozola (0,5 mg i 2,5 mg) s megestrolacetatom, odnosno s aminoglutetimidom, kod žena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke, koje su prethodno liječene antiestrogenima.

U vremenu do progresije bolesti nije bilo značajne razlike između 2,5 mg letrozola i megestrolacetata (p=0,07). Primijećene su statistički značajne razlike u korist 2,5 mg letrozola prema megestrolacetatu glede stope odgovora tumora (24% u odnosu na 16%, p=0,04) i vremena do neuspjeha liječenja (p=0,04). U ukupnom preživljenju nije bilo razlike između ova dva kraka (p=0,2).

U drugom ispitivanju, stopa odgovora na liječenje nije bila značajno različita između 2,5 mg letrozola i aminoglutetimida (p=0,06). Letrozol 2,5 mg bio je statistički značajno bolji od aminoglutetimida glede vremena do progresije (p=0,008), vremena do neuspjeha liječenja (p=0,003) i ukupnog preživljenja (P=0,002).

Rak dojke u muškaraca

Primjena letrozola u muškaraca s rakom dojke nije bila ispitivana.

Apsorpcija

Letrozol se brzo i potpuno apsorbira iz probavnog sustava (srednja apsolutna bioraspoloživost: 99,9%). Istodobno uzimanje hrane blago smanjuje brzinu apsorpcije (medijan Tmax: 1 sat natašte, u odnosu na 2 sata nakon obroka; srednja vrijednost Cmax: 129±20,3 nmol/l natašte, u odnosu na 98,7±18,6 nmol/l nakon obroka), ali se opseg apsorpcije (AUC) ne mijenja. Mali utjecaj na brzinu apsorpcije ne smatra se klinički značajnim, stoga se letrozol može uzimati neovisno o obroku.

Distribucija

Letrozol se veže na proteine plazme u iznosu od oko 60%, uglavnom na albumin (55%). Koncentracija letrozola u eritrocitima iznosi oko 80% koncentracije u plazmi. Nakon primjene 2,5 mg 14C-označenog letrozola, oko 82% radioaktivnosti u plazmi otpada na nepromijenjenu tvar. Stoga je sistemska izloženost metabolitima neznatna. Letrozol se brzo i u velikom opsegu distribuira u tkivima. Prividni volumen distribucije iznosi oko 1,87±0,47 l/kg u stanju dinamičke ravnoteže.

Biotransformacija

Metabolički klirens u farmakološki inaktivan karbinol metabolit je glavni put eliminacije letrozola (Clm = 2,1 l/h), no on je relativno spor u usporedbi s jetrenim krvotokom (oko 90 l/h). Pokazalo se da izoenzimi 3A4 i 2A6 citokroma P450 mogu prevesti letrozol u spomenuti metabolit. U ukupnoj eliminaciji letrozola, stvaranje beznačajnih, neidentificiranih metabolita i izravno izlučivanje putem bubrega i stolice nema veću ulogu. Unutar 2 tjedna nakon primjene 2,5 mg 14C-označenog letrozola kod zdravih žena u postmenopauzi, 88,2±7,6% radioaktivnosti nađeno je u mokraći, a 3,8±0,9% u stolici. Najmanje 75% nađene radioaktivnosti u mokraći nakon 216 sati (84,7±7,8% doze) otpadalo je na glukuronid karbinol metabolit, oko 9% na 2 neidentificirana metabolita, a 6% na nepromijenjeni letrozol.

Eliminacija

Prividno terminalno poluvrijeme eliminacije u plazmi iznosi oko 2 do 4 dana. Uz svakodnevnu primjenu 2,5 mg postižu se uravnotežene koncentracije unutar 2-6 tjedana. Plazmatske koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže su otprilike 7 puta više nego koncentracije izmjerene nakon jednokratne doze od 2,5 mg, dok su 1,5-2 puta više od vrijednosti predviđenih na temelju koncentracija nakon jednokratne doze, što ukazuje na manju nelinearnost u farmakokinetici letrozola uz dnevnu primjenu

od 2,5 mg. S obzirom da se uravnotežene koncentracije ne mijenjaju tijekom vremena, može se zaključiti da ne dolazi do kontinuiranog nakupljanja letrozola.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika letrozola bila je proporcionalna dozi nakon jednokratnih oralnih doza do 10 mg (raspon doza: 0,01 do 30 mg) te nakon dnevnih doza do 1,0 mg (raspon doza: 0,1 do 5 mg). Nakon jednokratne oralne doze od 30 mg došlo je do blagog prekomjerno proporcionalnog povećanja AUC vrijednosti. Pri dnevnim dozama od 2,5 i 5 mg, AUC vrijednosti su porasle za približno 3,8 puta za 2,5 mg i 12 puta za 5 mg, umjesto 2,5 odnosno 5 puta, u usporedbi s dnevnom dozom od 1 mg. Stoga je preporučena doza od 2,5 mg/dan vjerojatno granična doza pri kojoj prekomjerna proporcionalnost postaje po prvi put vidljiva, dok je prekomjerno proporcionalno povećanje više izraženo pri dozi od 5 mg/dan. Prekomjerna proporcionalno povećanje u odnosu na dozu vjerojatno je rezultat zasićenja procesa metaboličke eliminacije. Razine u stanju dinamičke ravnoteže bile su postignute nakon 1 do 2 mjeseca u svim ispitivanim režimima doziranja (0,1-5,0 mg dnevno).

Posebne populacije Starije osobe

Životna dob ne utječe na farmakokinetiku letrozola.

Oštećenje funkcije bubrega

U kliničkom ispitivanju na 19 dobrovoljaca s različitim stupnjevima funkcije bubrega (24-satni klirens kreatinina 9-116 ml/min) nakon jednokratne doze od 2,5 mg nije utvrđen utjecaj na farmakokinetiku letrozola. Uz gore navedeno ispitivanje kojim se ocjenjivao utjecaj oštećenja funkcije bubrega na letrozol, analiza kovarijata provedena je na podacima iz dvaju ključnih ispitivanja (ispitivanje AR/BC2 i ispitivanje AR/BC3). Izračunati klirens kreatinina (CLcr) [raspon u ispitivanju AR/BC2: 19 do 187 ml/min; raspon u ispitivanju AR/BC3: 10 do 180 ml/min] nije pokazao statistički značajnu povezanost između najnižih razina letrozola u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže (Cmin). Nadalje, podaci iz ispitivanja AR/BC2 i AR/BC3 za drugu liniju liječenja metastatskog raka dojke nisu dali dokaze štetnog učinka letrozola na CLcr ili oštećenja funkcije bubrega.

Stoga nije potrebno prilagođavanje doze za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega (CLcr ≥10 ml/min). Vrlo je malo informacija dostupno za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr <10 ml/min).

Oštećenje funkcije jetre

U sličnom ispitivanju na dobrovoljcima s različitim stupnjevima funkcije jetre, srednje AUC vrijednosti u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) bile su 37% više nego u zdravih ispitanika, ali ipak unutar raspona nađenog kod ispitanika bez oštećene funkcije jetre. U ispitivanju u kojem je uspoređivana farmakokinetika letrozola nakon jednokratne oralne doze u osam muških ispitanika s cirozom i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C), u odnosu na zdrave dobrovoljce (N=8), AUC i t1/2 porasli su za 95 % odnosno 187%. Stoga je u bolesnica s teškim oštećenjem funkcije jetre letrozol potrebno primijeniti s oprezom i tek nakon procjene omjera rizika/koristi za svaku takvu bolesnicu pojedinačno.

U raznim nekliničkim ispitivanjima sigurnosti primjene na standardnim vrstama životinja nije bilo znakova sistemske toksičnosti, kao ni toksičnosti na ciljanim organima.

Letrozol je pokazao nizak stupanj akutne toksičnosti u glodavaca koji su dobivali do 2000 mg/kg tjelesne težine. U pasa, letrozol je izazvao znakove umjerene toksičnosti uz dozu od 100 mg/kg tjelesne težine.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u štakora i pasa do 12 mjeseci, glavna opažanja mogu se pripisati farmakološkom djelovanju tvari. U obje vrste s dozama do 0,3 mg/kg nije bilo štetnih učinaka.

Oralna primjena letrozola u ženki štakora imala je za posljedicu smanjenja u omjerima parenja i trudnoće te povećanja predimplantacijskog gubitka. 60492649817100

Ispitivanja mutagenog potencijala in vitro i in vivo nisu pokazala genotoksičnost letrozola.

U ispitivanju karcinogenosti od 104 tjedna na mužjacima štakora nisu primijećeni tumori povezani s primjenom letrozola. U ženki štakora nađeno je smanjenje učestalosti dobroćudnih i zloćudnih tumora dojke uz sve doze letrozola.

U ispitivanju karcinogenosti od 104 tjedna na mužjacima miševa nisu primijećeni tumori povezani s primjenom letrozola. U ženki miševa je uočeno općenito s dozom povezano povećanje incidencije benignih granuloznih teka-staničnih tumora jajnika uz sve ispitivane doze letrozola. Smatralo se da su ti tumori povezani s farmakološkom inhibicijom sinteze estrogena te bi mogli biti uzrokovani povišenim LH-om koji je rezultat smanjenja cirkulirajućeg estrogena.

Letrozol je bio embriotoksičan i fetotoksičan u gravidnih štakora i kunića nakon peroralne primjene klinički značajnih doza. U štakora sa živim fetusima došlo je do porasta učestalosti fetalnih malformacija uključujući zaobljenu glavu i srasle vratne kralješke. Povećana incidencija malformacija ploda nije uočena u kunića. Nije poznato je li to bila neizravna posljedica farmakološkog djelovanja (inhibicija biosinteze estrogena) ili izravni učinak djelatne tvari (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6)

Pretklinička zapažanja su ograničena na ona povezana s prepoznatim farmakološkim djelovanjem, što je jedini razlog zabrinutosti za sigurnost primjene u ljudi, dobiven iz ispitivanja na životinjama.

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična 102 laktoza hidrat

kukuruzni škrob

silicijev dioksid, bezvodni, koloidni natrijev škroboglikolat (vrsta A) magnezijev stearat

Ovojnica tablete hipromeloza, makrogol 400 titanijev dioksid talk

žuti željezov oksid (E172)

Nije primjenjivo.

2 godine

Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja.

15

Kartonska kutija s aluminij-PVC/PE/PVDC blisterima s po 10 filmom obloženih tableta. Veličine pakiranja: 10, 20, 30, 50, 60, 90 ili 100 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Yuxizol i kako djeluje

Yuxizol sadrži djelatnu tvar letrozol. Ona pripada skupini lijekova koji se nazivaju inhibitorima aromataze. To je hormonski (ili "endokrini") lijek za liječenje raka dojke. Rast raka dojke često potiču estrogeni, ženski spolni hormoni. Yuxizol smanjuje količinu estrogena tako što blokira enzim („aromatazu“) koji je uključen u proizvodnju estrogena i stoga može blokirati rast raka dojke kojem je za rast potreban estrogen. Posljedica toga je da se usporava ili zaustavlja rast tumorskih stanica i/ili širenje na druge dijelove tijela.

Za što se Yuxizol koristi

Yuxizol se koristi za liječenje raka dojke u žena koje su prošle menopauzu, tj. više nemaju menstruaciju.

Yuxizol se koristi za sprječavanje ponovne pojave raka. Može se koristiti kao prva linija liječenja prije operacije raka dojke u slučaju da hitna operacija nije primjerena ili se može koristiti kao prva linija liječenja nakon operacije raka dojke ili kao nastavak liječenja nakon petogodišnje primjene tamoksifena. Yuxizol se također koristi u sprječavanju širenja tumora dojke u ostale dijelove tijela u bolesnica s uznapredovalim rakom dojke.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako Yuxizol djeluje ili zašto Vam je propisan, obratite se svom liječniku.

Pažljivo slijedite sve upute liječnika. One se mogu razlikovati od općih informacija u ovoj

uputi.

Nemojte uzimati Yuxizol

- ako ste alergični na letrozol ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6). - ako još uvijek imate mjesečnice, odnosno ako još niste prošli menopauzu.

- ako ste trudni. - ako dojite.

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas, nemojte uzimati ovaj lijek i porazgovarajte sa svojim liječnikom.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Yuxizol - ako imate tešku bolest bubrega,

- ako imate tešku bolest jetre,

- ako bolujete od osteoporoze ili ste imali prijelome kostiju (vidjeti također "Praćenje tijekom liječenja Yuxizolom" u dijelu 3).

Ako se bilo koje od tih stanja odnosi na Vas, obavijestite svog liječnika. Vaš će liječnik to uzeti u obzir tijekom Vašeg liječenja lijekom Yuxizol.

Letrozol može uzrokovati upalu tetiva ili ozljedu tetive (vidjeti dio 4.). Kod prvog znaka boli u tetivi ili njenog oticanja odmarajte bolno područje i obratite se svojem liječniku.

Djeca i adolescenti (mlaĎi od 18 godina) Djeca i adolescenti ne smiju uzimati ovaj lijek.

Drugi lijekovi i Yuxizol

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući lijekove koji se dobivaju bez recepta.

Učinci u slučaju pogrešne primjene u svrhu dopinga

Primjena Yuxizola može dovesti do pozitivnih rezultata doping kontrola.

Trudnoća, dojenje i plodnost

- Yuxizol smijete uzimati samo ako ste prošli menopauzu. Međutim, Vaš liječnik mora s Vama razgovarati o uporabi učinkovite kontracepcije, budući da biste još uvijek mogli biti u mogućnosti zanijeti tijekom liječenja letrozolom.

- Ne smijete uzimati Yuxizol ako ste trudni ili ako dojite zato što bi mogao naškoditi Vašem djetetu.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ako osjećate omaglicu, umor, omamljenost ili ako se općenito loše osjećate, nemojte voziti ili rukovati alatima ili strojevima dok se ne budete ponovno dobro osjećali.

Yuxizol sadrži laktozu

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Yuxizol sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s

liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza je jedna tableta Yuxizola koju treba uzeti jednom dnevno. Uzimanje lijeka svaki dan u isto vrijeme pomaže Vam zapamtiti kada uzeti Vašu tabletu.

Tableta se može uzeti uz obrok ili bez njega, a treba ju progutati cijelu s čašom vode ili neke druge tekućine.

Koliko dugo uzimati Yuxizol

Nastavite uzimate Yuxizol svaki dan toliko dugo koliko Vam je liječnik rekao. Možda ćete trebati uzimati Yuxizol mjesecima ili čak godinama. Ako imate bilo kakvih pitanja o tome koliko dugo uzimati Yuxizol, obratite se svom liječniku.

Praćenje tijekom liječenja Yuxizolom

Ovaj lijek smijete uzimati samo pod strogim liječničkim nadzorom. Vaš liječnik će redovito pratiti Vaše stanje kako bi provjerio ima li liječenje odgovarajući učinak.

Yuxizol bi mogao uzrokovati smanjenje gustoće kostiju (osteoporozu) zbog smanjenja razine estrogena u Vašem tijelu. Vaš će liječnik možda odlučiti izmjeriti Vam gustoću kostiju (način praćenja osteoporoze) prije, tijekom i nakon liječenja.

Ako uzmete više Yuxizola nego što ste trebali

Ako ste uzeli previše Yuxizola, ili ako je netko drugi slučajno uzeo Vaše tablete, odmah se obratite svom liječniku ili bolnici za savjet. Pokažite im pakiranje tableta. Možda će biti potrebno liječenje.

Ako ste zaboravili uzeti Yuxizol

- Ako je uskoro vrijeme za Vašu sljedeću dozu (npr. unutar 2 do 3 sata), preskočite propuštenu dozu i uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

- Inače, uzmite dozu čim se sjetite, te onda uzmite sljedeću tabletu kao što biste normalno učinili.

- Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Ako prestanete uzimati Yuxizol

Nemojte prestati uzimati Yuxizol, osim ako Vam to ne kaže liječnik. Također pogledajte prethodni dio "Koliko dugo uzimati Yuxizol".

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se neće javiti kod svakoga.

Većina nuspojava su blage do umjerene i u pravilu nestaju nakon nekoliko dana do nekoliko tjedana liječenja.

Neke od ovih nuspojava, kao što su navale vrućine, gubitak kose ili krvarenje iz rodnice, mogu nastati zbog nedostatka estrogena u Vašem tijelu.

Nemojte se uplašiti liste mogućih nuspojava. Možda nećete imati niti jednu od njih.

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne:

Manje česte: mogu se javiti u manje od 1 na 100 bolesnica

- slabost, simptomi paralize, gubitak osjeta u bilo kojem dijelu tijela (osobito ruci ili nozi), gubitak koordinacije, mučnina, poteškoće pri govoru ili disanju (znak poremećaja u mozgu, npr. moždanog udara).

- iznenadna pritiskajuća bol u prsnom košu (znak srčanog poremećaja).

- oticanje i crvenilo uzduž vene koja je izrazito napeta i moguće bolna na dodir.

- visoka vrućica, zimica i ulkusi u ustima zbog infekcije (nedostatak bijelih krvnih

stanica).

- trajna zamagljenost vida.

- tendinitis ili upala tetive (vezivno tkivo koje povezuje mišiće s kostima).

Rijetke: mogu se javiti u manje od 1 na 1000 bolesnica

- otežano disanje, bolovi u prsnom košu, nesvjestica, ubrzani srčani otkucaji, plavičasto obojenje kože ili iznenadna bol u ruci, nozi ili stopalu (znakovi stvaranja krvnog ugruška).

- ruptura tetive (vezivno tkivo koje povezuje mišiće s kostima).

Odmah obavijestite svog liječnika ako iskusite bilo koju od navedenih nuspojava.

Potrebno je odmah obavijestiti liječnika ako osjetite bilo koji od sljedećih simptoma tijekom liječenja Yuxizol:

- oticanje uglavnom lica i grla (znakovi alergijske reakcije).

- žuta boja kože i očiju, mučnina, gubitak apetita, tamno obojena mokraća (znakovi hepatitisa).

- osip, crvena koža, stvaranje mjehura na usnama, očima ili u ustima, ljuštenje kože, vrućica (znakovi poremećaja kože).

Ostale nuspojave

Vrlo česte: mogu se javiti u više od 1 na 10 bolesnica) - navale vrućine (valunzi).

- povišena razina kolesterola (hiperkolesterolemija). - umor.

- pojačano znojenje.

- bol u kostima i zglobovima (artralgija).

Česte: mogu se javiti u manje od 1 na 10 bolesnica - kožni osip.

- glavobolja. - omaglica.

- opće loše stanje (osjećaj da Vam je općenito loše).

- probavni poremećaji, kao što su mučnina, povraćanje, probavne smetnje, zatvor, proljev.

- povećanje ili gubitak apetita. - bolovi u mišićima.

- smanjenje gustoće kostiju (osteoporoza), što u nekim slučajevima dovodi do prijeloma kostiju (vidjeti također "Praćenje tijekom liječenja Yuxizolom" u dijelu 3).

- oticanje ruku, šaka, stopala, gležnjeva (edemi/zadržavanje vode). - depresija.

- povećanje tjelesne težine. - gubitak kose.

- povišeni krvni tlak (hipertenzija). - bolovi u trbuhu.

- suhoća kože.

- vaginalno krvarenje.

- osjećaj lupanja srca (palpitacije), ubrzani otkucaji srca. - ukočenost zglobova (artritis).

- bol u prsnom košu.

Manje česte: mogu se javiti u manje od 1 na 100 bolesnica

- živčani poremećaji kao što su tjeskoba, nervoza, razdražljivost, omamljenost, problemi s pamćenjem, izrazita pospanost, nesanica.

- bol ili osjećaj žarenja u šakama ili ručnom zglobu (sindrom karpalnog tunela). - poremećaji osjeta, naročito dodira.

- poremećaji oka kao što je zamagljen vid, nadražaj oka. - poremećaji kože kao što je svrbež (urtikarija).

- iscjedak iz rodnica ili suhoća rodnice. - bol u dojkama.

- vrućica.

- žeđ, poremećaj okusa, suhoća usta. - suhoća sluznica.

- smanjenje tjelesne težine.

- infekcija mokraćnog sustava, povećanje učestalosti mokrenja. - kašalj.

- povišena razina enzima. - žuta boja kože i očiju.

- visoke razine bilirubina u krvi (proizvoda raspada crvenih krvnih stanica).

Nepoznato: učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka

- škljocavi prst, stanje u kojem Vaš prst ili palac zapinje u savijenom položaju.

Ako se bilo što od toga kod Vas javi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Ne bacajte lijekove u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u zaštiti okoliša.

Što Yuxizol sadrži

- Djelatna tvar je letrozol. Jedna filmom obložena tableta sadrži 2,5 mg letrozola. - Drugi sastojci su:

Jezgra tablete: mikrokristalična celuloza 102; laktoza hidrat; kukuruzni škrob; bezvodni koloidni silicijev dioksid; natrijev škroboglikolat (vrsta A); magnezijev stearat. Ovojnica tablete: hipromeloza, makrogol 400, titanijev dioksid, talk i žuti željezov oksid (E172).

Kako Yuxizol izgleda i sadržaj pakiranja

Tamno žute, okrugle filmom obložene tablete, s utisnutim logotipom Remedica-e s jedne strane i bez oznaka s druge strane, promjera 6,1 mm.

Aluminij-PVC/PE/PVDC blisteri s 10 filmom obloženih tableta, u kutiji. Veličine pakiranja od 10, 20, 30, 50, 60, 90 ili 100 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Nositelj odobrenja

Alpha-Medical d.o.o. Dragutina Golika 36

10 000 Zagreb, Hrvatska

Proizvođač Remedica Ltd.

Aharnon Street, Limasol Industrial Estate, 3056 Limasol, Cipar

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Hrvatska: Cipar: Estonija: Grčka: Litva: Malta:

Yuxizol 2,5 mg filmom obložene tablete Feremazol Feremazol Feremazol Feremazol 2,5 plėvele dengtos tabletės Feremazol

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u srpnju 2024.