Letrofar 2,5 mg filmom obložene tablete

8827005351 Adjuvantno liječenje invazivnog ranog raka dojke u ţena u postmenopauzi s pozitivnim hormonskim receptorima.

 Produţeno adjuvantno liječenje invazivnog raka dojke ovisnog o hormonima u ţena u postmenopauzi koje su prethodnih 5 godina primale standardnu adjuvantnu terapiju tamoksifenom.

 Prva linija liječenja ţena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke ovisnim o hormonima.

 Liječenje uznapredovalog raka dojke nakon relapsa ili progresije bolesti u ţena s prirodnim ili umjetno izazvanim postmenopauzalnim endokrinim statusom, koje su prethodno bile liječene antiestrogenima.

 Neoadjuvantno liječenje ţena u postmenopauzi s HER-2 negativnim rakom dojke, pozitivnim na hormonske receptore, u kojih kemoterapija nije primjerena i nema indikacije za hitan operativni zahvat.

U bolesnica s rakom dojke s negativnim hormonskim receptorima učinkovitost nije dokazana.

Doziranje

Odrasle i starije osobe

8827004249Preporučena doza Letrofara iznosi 2,5 mg jednom dnevno. U starijih bolesnica dozu nije potrebno prilagoĎavati.

U bolesnica s uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke, liječenje Letrofarom treba nastaviti sve dok se ne utvrdi napredovanje tumora.

8827003937Kod adjuvantnog i produţenog adjuvantnog liječenja, liječenje Letrofarom treba nastaviti do isteka razdoblja od 5 godina ili do pojave relapsa tumora, ovisno o tome što prvo nastupi.

Kod adjuvantnog liječenja moţe se razmotriti i sekvencijska terapija (letrozolom 2 godine, a zatim tamoksifenom 3 godine) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Kod neoadjuvantnog liječenja terapija Letrofarom moţe se nastaviti 4 do 8 mjeseci kako bi se postiglo optimalno smanjenje tumora. U slučaju neprimjerenog odgovora potrebno je prekinuti liječenje Letrofarom i naručiti operativni zahvat i/ili razgovarati s bolesnicom o mogućnostima daljnjeg liječenja.

Pedijatrijska populacija

Primjena Letrofara u liječenju djece i adolescenata se ne preporučuje. Sigurnost i djelotvornost Letrofara u djece i adolescenata mlaĎih od 17 godina nisu ustanovljene. Dostupni podaci su ograničeni tako da nisu moguće nikakve preporuke o doziranju.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnica s bubreţnom insuficijencijom s klirensom kreatinina ≥10 ml/min nije potrebno prilagoĎavanje doze Letrofara. Nema dovoljno dostupnih podataka za slučajeve bubreţne insuficijencije s klirensom kreatinina niţim od 10 ml/min (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnica s blagom do umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh stadij A ili B) nije potrebno prilagoĎavanje doze Letrofara. Nema dovoljno dostupnih podataka za bolesnice s teškim oštećenjem jetre. Bolesnice s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) moraju biti pod strogim nadzorom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Način primjene

Letrofar se uzima oralno, uz obrok ili natašte.

Propuštenu dozu potrebno je uzeti čim se bolesnica sjeti. MeĎutim, ako je uskoro vrijeme za sljedeću dozu (u roku od 2 ili 3 sata), propuštenu dozu potrebno je preskočiti i bolesnica se treba vratiti na svoj redoviti raspored doziranja. Doze se ne smiju udvostručiti zato što je uz dnevne doze koje premašuju preporučenu dozu od 2,5 mg uočena prekomjerna proporcionalnost u sistemskoj izloţenosti (vidjeti dio 5.2).

8827003742

8827005400 Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.  Predmenopauzalni endokrini status

 Trudnoća (vidjeti dio 4.6)  Dojenje (vidjeti dio 4.6)

Menopauzalni status

U bolesnica u kojih status menopauze nije jasan, trebalo bi izmjeriti razine luteinizirajućeg hormona (LH), folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i/ili estradiola prije početka liječenja Letrofarom. Letrofar smiju primati samo ţene s postmenopauzalnim endokrinim statusom.

Oštećenje funkcije bubrega

Letrofar nije ispitan na dovoljnom broju bolesnica s klirensom kreatinina niţim od 10 ml/min. Omjer moguće koristi i rizika u ovih bolesnica potrebno je oprezno razmotriti prije primjene Letrofara.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnica s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) sistemska izloţenost i terminalno poluvrijeme eliminacije bili su pribliţno dvostruko veći nego u zdravih dobrovoljaca. Takve je bolesnice stoga potrebno paţljivo nadzirati (vidjeti dio 5.2.).

Učinci na kosti

Letrofar je snaţan agens za sniţavanje razine estrogena. U ţena s anamnezom osteoporoze i/ili prijeloma, ili s povećanim rizikom od osteoporoze, potrebno je objektivnom metodom utvrditi mineralnu gustoću kostiju prije početka adjuvantnog i produţenog adjuvantnog liječenja te ih se mora pratiti tijekom i nakon liječenja letrozolom. Liječenje ili profilaksu osteoporoze potrebno je započeti u odgovarajućem trenutku i paţljivo pratiti. Kod adjuvantnog liječenja moţe se razmotriti i sekvencijska terapija (2 godine letrozolom, a zatim 3 godine tamoksifenom), ovisno o sigurnosnom profilu bolesnice (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.1).

Tendinitis i ruptura tetive

Moguća je pojava tendinitisa i ruptura tetive (rijetko). Bolesnike se mora pomno pratiti i poduzeti odgovarajuće mjere za zbrinjavanje zahvaćene tetive (npr. imobilizacija) (vidjeti dio 4.8).

Ostala upozorenja

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu Letrofara s tamoksifenom, ostalim antiestrogenima ili lijekovima koji sadrţe estrogen budući da te tvari mogu poništiti farmakološko djelovanje letrozola (vidjeti dio 4.5).

8827004104Letrofar sadrţi laktozu

Bolesnice s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjele uzimati ovaj lijek.

Letrofar sadrţi natrij

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Metabolizam letrozola djelomično je posredovan enzimima CYP2A6 i CYP3A4. Cimetidin, slab, nespecifični inhibitor enzima CYP450, nije imao utjecaja na koncentracije letrozola u plazmi. Učinak potentnih inhibitora enzima CYP450 nije poznat.

Do danas nema kliničkog iskustava o primjeni letrozola u kombinaciji s estrogenima ili drugim antitumorskim lijekovima, osim tamoksifena. Tamoksifen, drugi antiestrogeni ili lijekovi koji sadrţe estrogen mogu poništiti farmakološko djelovanje letrozola. Osim toga, pokazalo se da istodobna primjena tamoksifena i letrozola znatno sniţava koncentracije letrozola u plazmi. Istodobnu primjenu letrozola i tamoksifena, drugih antiestrogena ili estrogena potrebno je izbjegavati.

8827004489In vitro, letrozol inhibira izoenzim 2A6, a umjereno i izoenzim 2C19 citokroma P450, ali klinički značaj nije poznat. Oprez je stoga indiciran kada se letrozol primjenjuje istodobno s lijekovima čija eliminacija uglavnom ovisi o ovim izoenzimima, a imaju uzak terapijski indeks (npr. fenitoin, klopidogrel).

Ţene u perimenopauzi ili koje mogu raĎati

Letrofar se smije primjenjivati samo u bolesnica s jasno utvrĎenim postmenopauzalnim statusom (vidjeti dio 4.4). Budući da su zabiljeţeni slučajevi gdje su ţene povratile funkciju jajnika tijekom liječenja Letrofarom unatoč jasnom postmenopauzalnom statusu na početku terapije, liječnik po potrebi mora razgovarati s bolesnicom o odgovarajućoj kontracepciji.

Trudnoća

Na temelju iskustava u ljudi, koja uključuju izolirane slučajeve priroĎenih mana (slijepljene male stidne usne, neodreĎene genitalije), uzimanje Letrofara tijekom trudnoće moţe imati za posljedicu pojavu kongenitalnih malformacija. Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Letrofar je kontraindiciran u trudnoći (vidjeti dijelove 4.3 i 5.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se letrozol i njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Rizik za novoroĎenčad/dojenčad nije moguće isključiti.

Letrofar je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Farmakološki učinak letrozola je smanjenje proizvodnje estrogena putem inhibicije aromataze. U predmenopauzalnih ţena, inhibicija sinteze estrogena dovodi do povećanja razina gonadotropina (LH, FSH) uslijed povratne sprege. Povećane razine FSH-a pak potiču rast folikula te mogu inducirati ovulaciju.

9009884531Letrofar malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Budući da su tijekom primjene letrozola opaţeni umor i omaglica, a manje često je zabiljeţena i somnolencija, savjetuje se oprez pri upravljanju vozilima, odnosno radu sa strojevima.

8827004544Saţetak sigurnosnog profila

Učestalost nuspojava za letrozol uglavnom se temelji na podacima prikupljenim iz kliničkih ispitivanja.

MeĎu bolesnicama liječenim letrozolom u pribliţno najviše jedne trećine bolesnica s metastatskim karcinomom i u pribliţno 80 % bolesnica pod adjuvantnom terapijom, kao i pod produljenom adjuvantnom terapijom, javile su se nuspojave. Većina nuspojava javila se tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja.

Najčešće zabiljeţene nuspojave u kliničkim ispitivanjima bile su navale vrućine (valunzi), hiperkolesterolemija, artralgija, umor, pojačano znojenje i mučnina.

Vaţne dodatne nuspojave koje se mogu pojaviti kod letrozola su: problemi s kostima poput osteoporoze i/ili prijeloma kostiju i srčano-ţilni dogaĎaji (uključujući moţdano-krvoţilne i tromboembolijske dogaĎaje). Kategorija učestalosti za spomenute nuspojave opisana je u Tablici 1.

Tablični prikaz nuspojava

Učestalosti nuspojava za letrozol uglavnom se temelji na podacima prikupljenim iz kliničkih ispitivanja.

8827004336Sljedeće nuspojave, navedene u Tablici 1, prijavljene su tijekom kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja letrozola na trţište.

Nuspojave su poredane prema učestalosti, prvo najčešće, koristeći sljedeće pojmove: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

8827003950Zabiljeţeni su izolirani slučajevi predoziranja letrozolom.

Specifičan način liječenja u slučaju predoziranja nije poznat; liječenje mora biti simptomatsko i suportivno.

8827003991Farmakoterapijska skupina: Endokrina terapija. Antagonisti hormona i povezane tvari. ATK oznaka: L02BG04.

Farmakodinamički učinci

U slučajevima kad rast tumora ovisi o prisutnosti estrogena te se provodi endokrinološko liječenje, preduvjet za tumorski odgovor je uklanjanje stimulacije rasta posredovanog estrogenom. U ţena u postmenopauzi, estrogeni uglavnom nastaju djelovanjem enzima aromataze, koji pretvara androgene iz nadbubreţnih ţlijezda, u prvom redu androstendion i testosteron, u estron i estradiol. Stoga se supresija biosinteze estrogena u perifernim tkivima i u samom tkivu tumora moţe postići specifičnim inhibiranjem enzima aromataze.

Letrozol je nesteroidni inhibitor aromataze. On inhibira enzim aromatazu kompetitivnim vezanjem na hem citokrom-P450-podjedinice aromataze i time smanjuje biosintezu estrogena u svim tkivima u kojima je prisutan.

U zdravih ţena u postmenopauzi, letrozol u jednokratnim dozama od 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg sniţava koncentraciju estrona i estradiola u serumu za 75 %, 78 %, odnosno 78 % od početne vrijednosti. Maksimalni učinak supresije postiţe se unutar 48-78 sati.

U bolesnica s uznapredovalim rakom dojke u postmenopauzi, dnevne doze od 0,1 mg do 5 mg smanjile su koncentraciju estradiola, estrona i estron-sulfata u plazmi kod svih liječenih bolesnica za 75-95 % od početnih vrijednosti. Uz doziranje od 0,5 mg i više, mnoge su vrijednosti za estron i estron sulfat bile ispod granica dokazivanja, što ukazuje da se s ovim dozama postiţe jača supresija estrogena. Supresija estrogena odrţavala se tijekom cijelog perioda liječenja u svih tih bolesnica.

Letrozol vrlo specifično inhibira aktivnost aromataze. Poremećaj stvaranja steroida od strane nadbubreţnih ţlijezda nije primijećen. U bolesnica u postmenopauzi liječenih dnevnim dozama, letrozola od 0,1 do 5 mg, nisu utvrĎene klinički značajne promjene u koncentracijama kortizola, aldosterona, 11-deoksikortizola, 17-hidroksiprogesterona i ACTH u plazmi, kao ni u aktivnosti renina u plazmi. Provedeno ispitivanje ACTH stimulacije nakon 6 i 12 tjedana liječenja s dnevnim

8827003937dozama od 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg i 5 mg nije pokazalo slabije stvaranje aldosterona i kortizola. Stoga nadomjestak glukokortikoida i mineralokortikoida nije potreban.

U zdravih ţena u postmenopauzi nakon jednokratnih doza letrozola od 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg nisu uočene promjene u koncentraciji androgena (androstendiona i testosterona) u plazmi te u bolesnica u postmenopauzi; liječenih dnevnim dozama od 0,1 mg do 5 mg takoĎer nisu naĎene promjene u koncentraciji androstendiona u plazmi, što ukazuje da inhibiranje biosinteze estrogena ne dovodi do akumulacije prekursora androgena. Letrozol ne utječe na razine LH i FSH u plazmi bolesnica, niti na funkciju štitnjače, kao što je utvrĎeno pomoću TSH, T4 i T3 testova.

Adjuvantno liječenje Ispitivanje BIG 1-98

BIG 1-98 je bilo multicentrično, dvostruko-slijepo kliničko ispitivanje u kojem je više od 8000 ţena u postmenopauzi, s ranim rakom dojke pozitivnim na hormonske receptore, metodom slučajnog odabira bilo svrstano u jednu od sljedećih terapijskih skupina: A. tamoksifen tijekom 5 godina, B. letrozol tijekom 5 godina, C. tamoksifen tijekom 2 godine nakon čega slijedi letrozol tijekom 3 godine, D. letrozol tijekom 2 godine nakon čega slijedi tamoksifen tijekom 3 godine.

Primarni ishod bio je preţivljenje bez bolesti (DFS); sekundarni ishodi djelotvornosti bili su vrijeme do udaljenih metastaza (TDM), preţivljenje bez udaljene bolesti (DDFS), ukupno preţivljenje (OS), preţivljenje bez sistemske bolesti (SDFS), invazivni kontralateralni rak dojke i vrijeme do ponovne pojave raka dojke.

Rezultati djelotvornosti uz medijan praćenja od 26 i 60 mjeseci

Podaci u Tablici 4 odraţavaju rezultate primarne temeljne analize (eng. Primary Core Analysis, PCA) temeljene na podacima iz monoterapijskih krakova (A i B) i podacima iz dva kraka u kojima je došlo do promjene terapije (C i D) uz medijan trajanja liječenja od 24 mjeseci i medijan praćenja od 26 mjeseci odnosno uz medijan trajanja liječenja od 32 mjeseca i medijan praćenja od 60 mjeseci.

5-godišnje stope DFS-a bile su 84 % za letrozol i 81,4 % za tamoksifen.

Tablica 4: Primarna temeljna analiza: Preživljenje bez bolesti i ukupno preživljenje, uz medijan praćenja od 26 mjeseci i uz medijan praćenja od 60 mjeseci (ITT populacija)

720852-2129676Primarna temeljna analiza Medijan praćenja 26 mjeseci Medijan praćenja 60 mjeseci Letrozol N=4003 Tamoksifen N=4007 HR1 (95% CI) P Letrozol N=4003 Tamoksife n N=4007 HR1 (95% CI) P Preţivljenje bez bolesti (primarno) - dogaĎaji (definicija iz plana ispitivanja2) 351 428 0,81 (0,70,0,93) 0,003 585 664 0,86 (0,77, 0,96) 0,008 Ukupno preţivljenje (sekundarno) Broj smrtnih slučajeva 166 192 0,86 (0,70,1,06) 330 374 0,87 (0,75, 1,01) HR = Omjer rizika; CI = Interval pouzdanosti

1 Log rank test, stratificiran putem randomizacijskih opcija i korištenja kemoterapije (da/ne)

2 DogaĎaji DFS-a: ponovno lokalno pojavljivanje, udaljena metastaza, invazivni kontralateralni rak dojke, drugi primarni tumor (ne dojke), smrt od bilo kojeg uzroka bez prethodnog raka.

Rezultati uz medijan praćenja od 96 mjeseci (samo za monoterapijske krakove)

Analiza monoterapijskih krakova (MAA), dugoročno aţuriranje djelotvornosti monoterapije letrozolom u usporedbi s monoterapijom tamoksifenom (medijan trajanja adjuvantnog liječenja: 5 godina), prikazana je u Tablici 5.

Tablica 5: Analiza monoterapijskih krakova: Preživljenje bez bolesti i ukupno preživljenje uz medijan praćenja od 96 mjeseci (ITT populacija)

Analiza sekvencijskog liječenja (STA)

Analiza sekvencijskog liječenja (STA) bavi se drugim primarnim pitanjem ispitivanja BIG 1-98, naime bi li sekvencijska primjena tamoksifena i letrozola bila bolja od monoterapije. Nije bilo nikakvih značajnih razlika u DFS-u, OS-u, SDFS-u ili DDFS-u nakon promjene terapije u odnosu na monoterapiju (Tablica 6).

Tablica 6: Analiza preživljenja bez bolesti kod sekvencijskog liječenja s letrozolom kao početnim endokrinim lijekom (STA analiza u populaciji koja je prešla na drugu terapiju)

___________________________________________________________________________

Broj Omjer (97,5 % P-vrijednost

N dogaĎaja1 rizika2 interval po Coxovom

pouzdanosti) modelu

___________________________________________________________________________

[Letrozol→]Tamoksifen 1460 254 1,03 (0,84, 1,26) 0,72 Letrozol 1464 249

___________________________________________________________________________

1 Definicija iz plana ispitivanja, uključujući druge primarne malignosti koje nisu povezane s dojkom, nakon prijelaza/nakon isteka dvije godine

2 PrilagoĎeno prema primjeni kemoterapije

Nije bilo značajnih razlika u DFS-u, OS-u, SDFS-u ili DDFS-u u bilo kojem STA-u od usporedbe parova u randomizaciji (Tablica 7).

Tablica 7: Analize od randomizacije (STA-R) preživljenja bez bolesti kod sekvencijskih liječenja (populacija ITT STA-R)

832104-1777605 Letrozol→Tamoksifen Letrozol Broj bolesnica Broj bolesnica s dogaĎajima DFS-a (definicija iz plana ispitivanja) Omjer rizika1 (99 % CI) 1540 330 1546 319 1,04 (0,85, 1,27) Letrozol→Tamoksifen Tamoksifen Broj bolesnica Broj bolesnica s dogaĎajima DFS-a (definicija iz plana ispitivanja) Omjer rizika1 (99 % CI) 1540 330 1548 353 0,92 (0,75, 1,12) 1 PrilagoĎeno prema primjeni kemoterapije (da/ne)

2 626 (40 %) bolesnica selektivno je prešlo na letrozol nakon što je 2005. otkrivena terapija u tamoksifen kraku

Ispitivanje D2407

Ispitivanje D2407 je otvoreno, randomizirano, multicentrično ispitivanje sigurnosti nakon odobrenja za stavljanje lijeka u promet osmišljeno za usporeĎivanje učinaka adjuvantnog liječenja letrozolom i tamoksifenom na mineralnu gustoću kostiju (BMD) i profile serumskih lipida. Ukupno je 262 bolesnica bilo rasporeĎeno na primanje ili letrozola tijekom 5 godina ili tamoksifena tijekom 2 godine te nakon toga letrozola tijekom 3 godine.

Nakon 24 mjeseca postojala je statistički značajna razlika u primarnoj mjeri ishoda: BMD lumbalne kraljeţnice (L2-L4) pokazao je medijan smanjenja od 4,1 % kod letrozola u usporedbi s medijanom povećanja od 0,3 % kod tamoksifena.

Nijedna bolesnica s normalnim BMD-om na početku nije postala osteoporotična tijekom 2 godine liječenja i samo se kod jedne bolesnice s osteopenijom na početku (T rezultat -1,9) razvila osteoporoza tijekom razdoblja liječenja (procjena centralnom revizijom).

Rezultati za ukupni BMD kuka bili su slični onima za lumbalnu kraljeţnicu, ali manje izraţeni.

Nije bilo značajne razlike izmeĎu terapija u stopi prijeloma – 15 % u letrozol kraku, 17 % u tamoksifen kraku.

Medijan ukupnih razina kolesterola u tamoksifen kraku smanjio se za 16 % nakon 6 mjeseci u odnosu na početnu vrijednost, a to se smanjenje odrţalo na naknadnim posjetima do 24 mjeseca. U letrozol kraku, ukupne razine kolesterola bile su razmjerno stabilne tijekom vremena, uz statistički značajnu razliku u korist tamoksifena u svakoj vremenskoj točki.

8827002712Produženo adjuvantno liječenje (MA-17)

U multicentričnom, dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju (MA-17) , više od 5100 bolesnica u postmenopauzi s receptor-pozitivnim ili nepoznatim primarnim rakom dojke, koje su završile adjuvantnu terapiju tamoksifenom (4,5 do 6 godina) bilo je randomizirano na letrozol ili placebo na 5 godina.

Primarni ishod bilo je preţivljenje bez bolesti, definirano kao interval izmeĎu randomizacije i najranije ponovne lokalne pojave, udaljene metastaze ili kontralateralnog raka dojke.

Prva planirana privremena analiza nakon medijana vremena praćenja od oko 28 mjeseci (25 % bolesnica praćeno je najmanje 38 mjeseci) je pokazala da je letrozol značajno smanjio rizik od ponovne pojave raka dojke za 42% u usporedbi s placebom (omjer rizika 0,58; 95 % CI 0,45, 0,76;

P=0,00003). Korist je opaţena kod letrozola neovisno o statusu limfnih čvorova. Nije bilo značajne razlike u ukupnom preţivljenju: (51 smrt na letrozolu, 62 na placebu; HR 0,82; 95 % CI 0,56, 1,19).

Nastavljeno kao otvoreno, bolesnicama iz placebo kraka bilo je dopušteno prebaciti se na letrozol do 5 godina. Više od 60 % bolesnica podobnih za prebacivanje (bez bolesti u trenutku otkrivanja identifikacijskih šifri) odlučile su se za prebacivanje na letrozol. Konačna analiza obuhvatila je 1551 bolesnicu koja se prebacila na letrozol tijekom medijana vremena od 31 mjeseca (raspon od 12 do 106 mjeseci) nakon završetka adjuvantne terapije tamoksifenom. Medijan trajanja terapije letrozolom nakon prijelaza bio je 40 mjeseci.

Konačna analiza provedena nakon medijana vremena praćenja od 62 mjeseca potvrdila je značajno smanjenje rizika od ponovne pojave raka dojke uz letrozol.

8827005374Tablica 8: Preživljenje bez bolesti i ukupno preživljenje (modificirana ITT populacija)

____________________Medijan praćenja 28 mjeseci1 Medijan praćenja 62 mjeseca___

Letrozol Placebo HR (95 % CI)2 Letrozol Placebo HR (95% CI)2

N=2582 N=2586 P vrijednost N=2582 N=2586 P vrijednost

Preživljenje bez bolesti3

88270017919DogaĎaji 92 (3,6 %) 155 (6,0 %) 0,58 209 286 0,75

(0,45, 0,76) (8,1 %) (11,1 %) (0,63, 0,89)

0,00003

4-godišnja 94,4 % 89,8 % 94,4 % 91,4 % stopa DFS-a

Preživljenje bez bolesti3, uključujući smrt zbog bilo kojeg uzroka

DogaĎaji 122 (4,7 %) 193 (7,5 %) 0,62 344 402 0,89

(0,49, 0,78) (13,3 %) (15,5 %) (0,77,1,03) 5-godišnja 90,5 % 80,8 % 88,8 % 86,7 %

stopa DFS-a

Udaljene metastaze

DogaĎaji 57 (2,2 %) 93 (3,6 %) 0,61 142 169 0,88

(0,44, 0,84) (5,5 %) (6,5 %) (0,70, 1,10)

Ukupno preživljenje

Smrti 51 (2,0 %) 62 (2,4 %) 0,82 236 232 1,13

(0,56, 1,19) (9,1 %) (9,0 %) (0,95, 1,36) Smrti4 -- -- -- 2365 1706 (6,6 %) 0,78

(9,1 %) (0,64, 0,96) HR = omjer rizika; CI = interval pouzdanosti

1 Kada je 2003. godine otkriveno koja je bolesnica primala koju terapiju, 1551 bolesnica u randomiziranom placebo kraku (60 % bolesnica pogodnih za prijelaz na drugu terapiju – tj. koje su bile bez bolesti) prešlo je na letrozol u medijanu od 31 mjesec nakon randomizacije. Analize predstavljene ovdje ignoriraju selektivni prijelaz.

2 Stratificirano prema statusu receptora, statusu limfnih čvorova i prethodnoj adjuvantnoj kemoterapiji. 3 Definicija dogaĎaja preţivljenja bez bolesti iz plana ispitivanja: ponovno lokalno pojavljivanje, udaljena metastaza ili kontralateralni rak dojke.

4 Eksploratorna analiza, koja cenzurira vremena naknadnog praćenja na datum prijelaza (ako je do njega došlo) u placebo kraku.

5 Medijan praćenja 62 mjeseca.

6 Medijan praćenja do prijelaza (ako je do njega došlo) 37 mjeseci.

__________________________________________________________________________________

6055360300149U podispitivanju kostiju u sklopu ispitivanja MA-17 u kojem su se istodobno davali kalcij i vitamin D, došlo je do većih smanjenja BMD-a u usporedbi s početnom vrijednošću uz letrozol u odnosu na

placebo. Jedina statistički značajna razlika javila se nakon 2 godine i odnosila se na ukupni BMD kuka (uz letrozol medijan smanjenja od 3,8 % u odnosu na medijan smanjenja od 2,0 % uz placebo).

U podispitivanju lipida u sklopu MA-17 nije bilo značajnih razlika izmeĎu letrozola i placeba u ukupnom kolesterolu ili u bilo kojoj frakciji lipida.

U aţuriranom podispitivanju kvalitete ţivota nije bilo značajnih razlika izmeĎu terapija u sumarnom rezultatu za tjelesnu komponentu ili u sumarnom rezultatu za mentalnu komponentu, ili rezultatu za bilo koju domenu na ljestvici SF-36. Na ljestvici MENQOL, značajno više ţena u letrozol kraku nego u placebo kraku najviše su smetali (obično u prvoj godini liječenja) simptomi uzrokovani deprivacijom estrogena – navale vrućine (valunzi) i suhoća rodnice. Simptom koji je smetao najvećem broju bolesnica u oba kraka liječenja bio je bol u mišićima, uz statistički značajnu razliku u korist placeba.

Neoadjuvantno liječenje

Dvostruko slijepo ispitivanje (P024) provedeno je u 337 bolesnica u menopauzi koje su imale rak dojke i nasumičnim odabirom su primale ili letrozol 2,5 mg tijekom 4 mjeseca ili tamoksifen tijekom 4 mjeseca. Na početku su sve bolesnice imale tumore faze T2-T4c, N0-2, M0, pozitivne na ER i/ili PgR, a nijedna bolesnica ne bi bila podobna za poštednu operaciju dojke. Na temelju kliničke procjene bilo je 55 % kliničkih odgovora u letrozol kraku u odnosu na 36 % za tamoksifen krak (P<0.001). Taj rezultat dosljedno je bio potvrĎen ultrazvukom (letrozol 35 % u odnosu na tamoksifen 25 %, P=0,04) i mamografijom (letrozol 34 % u odnosu na tamoksifen 16 %, P<0,001). Ukupno je 45 % bolesnica u letrozol skupini u odnosu na 35 % bolesnica u tamoksifen skupini (P=0,02) bilo podvrgnuto poštednoj terapiji. Tijekom predoperativnog razdoblja liječenja od 4 mjeseca 12 % bolesnica liječenih letrozolom i 17 % bolesnica liječenih tamoksifenom imalo je progresiju bolesti kod kliničke procjene.

8827004517Varijabla Statistički pokazatelj Letrozol N=453 Tamoksifen N=454 Vrijeme do progresije Medijan (95 % CI za medijan) Omjer rizika (HR) (95 % CI za HR) 9,4 mjeseca (8,9, 11.6 mjeseci) 6,0 mjeseci (5,4, 6,3 mjeseca) 0,72 (0,62, 0,83) P˂0,0001 Stopa objektivnog odgovora (ORR) CR+PR (95 % CI za stopu) 145 (32 %) (28, 36 %) 95 (21 %) (17, 25 %) Omjer izgleda (95 % CI za omjer izgleda) 1,78 (1.32, 2.40) P=0,0002 Prva linija liječenja

Provedeno je kontrolirano dvostruko slijepo kliničko ispitivanje usporedbe 2,5 mg letrozola s 20 mg tamoksifena, u prvoj liniji liječenja kod ţena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke. U 907 ţena letrozol se pokazao djelotvornijim od tamoksifena glede vremena do progresije (primarni ishod) i u ukupnoj stopi objektivnog odgovora u vremenu do prestanka djelotvornosti liječenja i kliničke koristi.

Rezultati su prikazani u Tablici 9:

Tablica 9 Rezultati medijan vremena praćenja od 32 mjeseca

8827005207Vrijeme do progresije je bilo značajno duţe, a stopa odgovora značajno veća za letrozol, neovisno o tome je li adjuvantna antiestrogenska terapija primijenjena ili nije. Vrijeme do progresije bilo je značajno duţe za letrozol, neovisno o dominantnom mjestu bolesti. Medijan vremena do progresije bio je 12,1 mjeseci za letrozol i 6,4 mjeseca za tamoksifen u bolesnica u kojih je bolest zahvatila

8827003937isključivo meka tkiva i medijan 8,3 mjeseci za letrozol i 4,6 mjeseci za tamoksifen u bolesnica s visceralnim metastazama.

Dizajn ispitivanja dozvoljavao je bolesnicama da u slučaju napredovanja bolesti unakrsno prijeĎu na drugu terapiju ili prekinu sudjelovanje u ispitivanju. Pribliţno 50 % bolesnica je unakrsno prešlo u suprotnu skupinu, a unakrsni prijelaz je praktički završio unutar 36 mjeseci. Medijan vremena za unakrsni prijelaz iznosilo je 17 mjeseci (s letrozola na tamoksifen) i 13 mjeseci (s tamoksifena na letrozol).

Terapija letrozolom u prvoj liniji liječenja uznapredovalog raka dojke, rezultirala je medijanom ukupne stope preţivljavanja za letrozol od 34 mjeseca, u odnosu na 30 mjeseci za tamoksifen (logrank test P=0,53; nije značajno). Činjenica da liječenje letrozolom nije bolje utjecalo na ukupno preţivljenje, mogla bi se objasniti dizajnom ispitivanja, koji je dozvoljavao unakrsni prelazak iz jedne skupine u drugu.

Druga linija liječenja

Provedena su dva dobro kontrolirana klinička ispitivanja u kojima su usporeĎivane dvije doze letrozola (0,5 mg i 2,5 mg) s megestrol acetatom, odnosno s aminoglutetimidom, kod ţena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke, koje su prethodno liječene antiestrogenima.

U vremenu do progresije nije bilo značajne razlike izmeĎu 2,5 mg letrozola i megestrol acetata (P=0,07). Primijećene su statistički značajne razlike u korist 2,5 mg letrozola prema megestrol acetatu glede ukupne stope objektivnog odgovora tumora (24 % u odnosu na 16 %, P=0,04) i vremena do prestanka djelotvornosti liječenja (P=0,04). U ukupnom preţivljenju nije bilo razlike izmeĎu ove dvije skupine (P=0,2).

U drugom ispitivanju, stopa odgovora na liječenje nije bila značajno različita izmeĎu 2,5 mg letrozola i aminoglutetimida (P=0,06). Letrozol 2,5 mg bio je statistički značajno bolji od aminoglutetimida glede vremena do progresije (P=0,008), vremena do prestanka djelotvornosti liječenja (P=0,003) i ukupnog preţivljenja (P=0,002).

Rak dojke u muškaraca

Primjena letrozola u muškaraca s rakom dojke nije bila ispitivana.

8827004513Apsorpcija

Letrozol se brzo i potpuno apsorbira iz probavnog sustava (srednja apsolutna bioraspoloţivost: 99,9 %). Istodobno uzimanje hrane blago smanjuje brzinu apsorpcije (medijan Tmax: 1 sat natašte, u odnosu na 2 sata nakon obroka; srednja vrijednost Cmax: 129±20,3 nmol/l natašte, u odnosu na 98,7±18,6 nmol/l nakon obroka), ali se opseg apsorpcije (AUC) ne mijenja. Mali utjecaj na brzinu apsorpcije ne smatra se klinički značajnim, stoga se letrozol moţe uzimati neovisno o obroku.

Distribucija

Letrozol se veţe na proteine plazme u iznosu od oko 60 %, uglavnom na albumin (5 5%). Koncentracija letrozola u eritrocitima iznosi oko 80 % koncentracije u plazmi. Nakon primjene 2,5 mg 14C-označenog letrozola, oko 82 % radioaktivnosti u plazmi otpada na nepromijenjeni spoj. Stoga je sistemska izloţenost metabolitima neznatna. Letrozol se brzo i u velikom opsegu distribuira u tkivima. Prividni volumen raspodjele iznosi oko 1,87±0,47 l/kg u stanju dinamičke ravnoteţe.

Biotransformacija

Metabolički klirens u farmakološki inaktivan karbinol metabolit je glavni put eliminacije letrozola (CLm = 2,1 l/h), no on je relativno spor u usporedbi s jetrenim krvotokom (oko 90 l/h). Pokazalo se da se izoenzimi 3A4 i 2A6 citokroma P450 mogu prevesti letrozol u spomenuti metabolit. U ukupnoj eliminaciji letrozola, stvaranje manjih, neidentificiranih metabolita i izravno izlučivanje putem

88270021081bubrega i stolice nema veću ulogu. Unutar 2 tjedna nakon primjene 2,5 mg 14C-označenog letrozola kod zdravih dobrovoljki u postmenopauzi, 88,2±7,6% radioaktivnosti naĎeno je u mokraći, a 3,8±0,9% u stolici. Najmanje 75% naĎene radioaktivnosti u mokraći nakon 216 sati (84,7±7,8% doze) otpadalo je na glukuronid karbinol metabolit, oko 9 % na 2 neidentificirana metabolita, a 6 % na nepromijenjeni letrozol.

Eliminacija

Prividno terminalno poluvrijeme eliminacije u plazmi iznosi oko 2 do 4 dana. Uz svakodnevnu primjenu 2,5 mg postiţu se uravnoteţene koncentracije unutar 2-6 tjedana. Plazmatske koncentracije u stanju dinamičke ravnoteţe su otprilike 7 puta više nego koncentracije izmjerene nakon jednokratne doze od 2,5 mg, dok su 1,5-2 puta više od uravnoteţenih vrijednosti predviĎenih na temelju koncentracija nakon jednokratne doze, što ukazuje na manju nelinearnost u farmakokinetici letrozola uz dnevnu primjenu od 2,5 mg. S obzirom da se uravnoteţene koncentracije ne mijenjaju tijekom vremena, moţe se zaključiti, da ne dolazi do kontinuiranog nakupljanja letrozola.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika letrozola bila je proporcionalna dozi nakon jednokratnih oralnih doza do 10 mg (raspon doza: 0,01 do 30 mg) te nakon dnevnih doza do 1,0 mg (raspon doza: 0,1 do 5 mg). Nakon jednokratne oralne doze od 30 mg došlo je do blagog povećanja AUC vrijednosti prekomjerno proporcionalnog dozi. Prekomjerna proporcionalnost u odnosu na dozu vjerojatno je rezultat zasićenja procesa metaboličke eliminacije. Razine u stanju dinamičke ravnoteţe bile su postignute nakon 1 do 2 mjeseca u svim ispitivanim reţimima doziranja (0,1-5,0 mg dnevno).

8827005416Posebne populacije Starije osobe

Ţivotna dob ne utječe na farmakokinetiku letrozola.

8827004400

Oštećenje funkcije bubrega

U kliničkom ispitivanju na 19 dobrovoljaca s različitim stupnjevima funkcije bubrega (24-satni klirens kreatinina 9-116 ml/min) nakon jednokratne doze od 2,5 mg, nije utvrĎen utjecaj na farmakokinetiku letrozola. Uz gore navedeno ispitivanje kojim se ocjenjivao utjecaj oštećenja funkcije bubrega na letrozol, analiza kovarijata provedena je na podacima iz dvaju ključnih ispitivanja (ispitivanje AR/BC2 i ispitivanje AR/BC3). Izračunati klirens kreatinina (CLcr) [raspon u ispitivanju AR/BC2: 19 do 187 ml/min; raspon u ispitivanju AR/BC3: 10 do 180 ml/min] nije pokazao statistički značajnu povezanost izmeĎu najniţih razina letrozola u plazmi u stanju dinamičke ravnoteţe (Cmin). Nadalje, podaci iz ispitivanja AR/BC2 i AR/BC3 za drugu liniju liječenja metastatskog raka dojke nisu dali dokaze štetnog učinka letrozola na CLcr ili oštećenja funkcije bubrega.

Stoga nije potrebno prilagoĎavanje doze za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega (CLcr ≥10 ml/min).Vrlo je malo informacija dostupno za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr <10 ml/min).

8827004541Oštećenje funkcije jetre

U sličnom ispitivanju na ispitanicima s različitim stupnjevima funkcije jetre, srednje AUC vrijednosti u dobrovoljaca s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B) bile su 37 % više nego u zdravih ispitanika, ali ipak unutar raspona naĎenog kod ispitanika bez oštećene funkcije. U ispitivanju u kojem je usporeĎivana farmakokinetika letrozola nakon jednokratne oralne doze u osam muških ispitanika sa cirozom i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C), u odnosu na zdrave dobrovoljce (N=8), AUC i t1/2 porasli su za 95 % odnosno 187 %. Stoga je u bolesnica s teškim oštećenjem funkcije jetre Letrofar potrebno primijeniti s oprezom i tek nakon procjene omjera rizika/koristi za svaku takvu bolesnicu pojedinačno.

8827004107U raznim nekliničkim ispitivanjima sigurnosti primjene na standardnim vrstama ţivotinja nije bilo znakova sistemske toksičnosti, kao ni toksičnosti na ciljanim organima.

8827003937 893367762850860553609629775

Letrozol je pokazao nizak stupanj akutne toksičnosti u glodavaca, koji su dobivali do 2000 mg/kg. U pasa, letrozol je izazvao znakove umjerene toksičnosti uz dozu od 100 mg/kg.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u štakora i pasa do 12 mjeseci, glavna opaţanja mogu se pripisati farmakološkom djelovanju spoja. U obje vrste s dozama do 0,3 mg/kg nije bilo nuspojava.

Oralna primjena letrozola u ţenki štakora imala je za posljedicu smanjenja u omjerima parenja i trudnoće te povećanja predimplantacijskog gubitka.

8827003583Ispitivanja mutagenog potencijala in vitro i in vivo nisu pokazala genotoksičnost letrozola.

U ispitivanju karcinogenosti od 104 tjedna na muţjacima štakora, nisu primijećeni tumori povezani s primjenom letrozola. U ţenki štakora naĎeno je smanjenje učestalosti dobroćudnih i zloćudnih tumora dojke uz sve doze letrozola.

U ispitivanju karcinogenosti od 104 tjedna na muţjacima miševa nisu primijećeni tumori povezani s primjenom letrozola. U ţenki miševa je uočeno općenito s dozom povezano povećanje incidencije benignih granuloznih teka-staničnih tumora jajnika uz sve ispitivane doze letrozola. Smatralo se da su ti tumori povezani s farmakološkom inhibicijom sinteze estrogena te bi mogli biti uzrokovani povišenim LH-om koji je rezultat smanjenja cirkulirajućeg estrogena.

Letrozol je bio embriotoksičan i fetotoksičan u gravidnih štakora i kunića nakon peroralne primjene klinički značajnih doza. U štakora sa ţivim fetusima došlo je do porasta učestalosti fetalnih malformacija uključujući zaobljenu glavu i srasle vratne kralješke. Povećana incidencija malformacija ploda nije uočena u kunića. Nije poznato je li to bila neizravna posljedica farmakoloških svojstava (inhibicija biosinteze estrogena) ili izravni učinak lijeka (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Pretklinička zapaţanja su ograničena na ona povezana s prepoznatim farmakološkim djelovanjem, što je jedini razlog zabrinutosti za sigurnost primjene u ljudi, dobiven iz ispitivanja na ţivotinjama.

Sastav jezgre:

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni celuloza, mikrokristalična

laktoza hidrat magnezijev stearat kukuruzni škrob,

natrijev škroboglikolat vrste A

Sastav ovojnice: hipromeloza makrogol 4000 talk

titanijev dioksid (E171) ţeljezov oksid, ţuti (E172) ţeljezov oksid, crveni (E172)

Nije primjenjivo.

16

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Lijek se ne smije upotrebljavati nakon isteka roka valjanosti.

PVC/PE/PVDC//Al blister: 30 tableta (3 x 10)

Nema posebnih zahtjeva.

Što je Letrofar i kako djeluje

Letrofar sadrži djelatnu tvar letrozol. Ona pripada skupini lijekova koji se nazivaju inhibitorima aromataze. To je hormonski (ili "endokrini") lijek za liječenje raka dojke. Rast raka dojke često potiču estrogeni, ženski spolni hormoni. Letrofar smanjuje količinu estrogena tako što blokira enzim („aromatazu“) koji je uključen u proizvodnju estrogena i stoga može blokirati rast raka dojke kojem je za rast potreban estrogen. Posljedica toga je da se usporava ili zaustavlja rast tumorskih stanica i/ili širenje na druge dijelove tijela.

Za što se Letrofar koristi

Ovaj lijek koristi se za liječenje raka dojke u žena koje su prošle menopauzu, tj. više nemaju menstruaciju.

Ovaj lijek koristi se za sprječavanje ponovne pojave raka. Može se koristiti kao prva linija liječenja prije operacije raka dojke u slučaju da hitna operacija nije primjerena ili se može koristiti kao prva linija liječenja nakon operacije raka dojke ili kao nastavak liječenja nakon petogodišnje primjene tamoksifena (lijek za liječenje raka dojke). Ovaj lijek se također koristi u sprječavanju širenja tumora dojke u ostale dijelove tijela u bolesnica s uznapredovalim rakom dojke.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako ovaj lijek djeluje ili zašto Vam je propisan, obratite se liječniku.

Pažljivo slijedite sve upute liječnika. One se mogu razlikovati od općih informacija u ovoj uputi.

Nemojte uzimati Letrofar:

- ako ste alergični na letrozol ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6), - ako još uvijek imate mjesečnice, odnosno ako još niste prošli menopauzu,

- ako ste trudni, - ako dojite.

Ako se bilo koje od tih stanja odnosi na Vas, nemojte uzimati ovaj lijek i porazgovarajte s liječnikom.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Letrofar - ako imate tešku bolest bubrega,

- ako imate tešku bolest jetre,

- ako bolujete od osteoporoze ili ste imali prijelome kostiju (vidjeti također „Praćenje tijekom liječenja Letrofarom“ u dijelu 3).

Ako se bilo koje od tih stanja odnosi na Vas, obavijestite liječnika. Vaš će liječnik to uzeti u obzir tijekom Vašeg liječenja ovim lijekom.

Letrozol može uzrokovati upalu tetiva ili ozljedu tetive (vidjeti dio 4.). Kod prvog znaka boli u tetivi ili njenog oticanja odmarajte bolno područje i obratite se liječniku.

Djeca i adolescenti (mlađi od 18 godina) Djeca i adolescenti ne smiju uzimati ovaj lijek.

Starije osobe (65 godina i stariji)

Osobe u dobi od 65 godina i stariji mogu uzimati ovaj lijek u istoj dozi kao i ostale odrasle osobe.

Drugi lijekovi i Letrofar

Obavijestite liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući lijekove koji se dobivaju bez recepta.

Trudnoća, dojenje i plodnost

- Ovaj lijek smijete uzimati samo ako ste prošli menopauzu. Međutim, Vaš liječnik mora s Vama razgovarati o uporabi djelotvorne kontracepcije, budući da biste još uvijek mogli biti u mogućnosti zanijeti tijekom liječenja ovim lijekom.

- Ne smijete uzimati ovaj lijek ako ste trudni ili ako dojite zato što bi mogao naškoditi Vašem djetetu.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ako osjećate omaglicu, umor, omamljenost ili ako se općenito loše osjećate, nemojte voziti ili rukovati alatima ili strojevima dok se ne budete ponovno dobro osjećali.

Letrofar sadrži laktozu

Ovaj lijek sadrži laktozu (mliječni šećer). Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Letrofar sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s Vašim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza je jedna tableta Letrofara koju treba uzeti jednom na dan. Uzimanje ovog lijeka svaki dan u isto vrijeme pomaže Vam zapamtiti kada uzeti Vašu tabletu.

Tableta se može uzeti uz obrok ili bez njega, a treba ju progutati cijelu s čašom vode ili neke druge tekućine.

Koliko dugo uzimati Letrofar

Nastavite uzimati ovaj lijek svaki dan toliko dugo koliko Vam je liječnik rekao. Možda ćete ga trebati uzimati mjesecima ili čak godinama. Ako imate bilo kakvih pitanja o tome koliko dugo uzimati ovaj lijek, porazgovarajte s liječnikom.

Praćenje tijekom liječenja Letrofarom

Ovaj lijek smijete uzimati samo pod strogim liječničkim nadzorom. Vaš liječnik će redovito pratiti Vaše stanje kako bi provjerio ima li liječenje odgovarajući učinak.

Ovaj lijek bi mogao uzrokovati stanjivanje ili propadanje kostiju (osteoporozu) zbog smanjenja estrogena u Vašem tijelu. Vaš će liječnik možda odlučiti izmjeriti Vam gustoću kostiju (način praćenja osteoporoze), prije, tijekom i nakon liječenja.

Ako uzmete više Letrofara nego što ste trebali

Ako ste uzeli previše Letrofara, ili ako je netko drugi slučajno uzeo Vaše tablete, odmah se obratite liječniku ili bolnici za savjet. Pokažite im pakiranje tableta. Možda će biti potrebno liječenje.

Ako ste zaboravili uzeti Letrofar

- Ako je uskoro vrijeme za Vašu sljedeću dozu (npr. unutar 2 do 3 sata), preskočite propuštenu - dozu i uzmite sljedeću dozu kada ste mislili.

- Inače, uzmite dozu čim se sjetite, te onda uzmite sljedeću tabletu kao što biste normalno - učinili.

- Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Letrofar

Nemojte prestati uzimati Letrofar, osim ako Vam to ne kaže Vaš liječnik. Također pogledajte prethodni dio "Koliko dugo uzimati Letrofar".

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Većina nuspojava su blage do umjerene i u pravilu nestaju nakon nekoliko dana do nekoliko tjedana liječenja.

Neke od ovih nuspojava, kao što su navale vrućine, gubitak kose ili krvarenje iz rodnice, mogu nastati zbog nedostatka estrogena u Vašem tijelu.

Nemojte se uplašiti liste mogućih nuspojava. Možda nećete iskusiti niti jednu od njih.

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne:

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

- Slabost, paraliza ili gubitak osjeta u bilo kojem dijelu tijela (osobito ruci ili nozi), gubitak - koordinacije, mučnina, ili poteškoća pri govoru ili disanju (znak poremećaja u mozgu, npr.

moždanog udara).

- Iznenadna pritiskujuća bol u prsnom košu (znak srčanog poremećaja).

- Oticanje i crvenilo uzduž vene koja je izrazito napeta i moguće bolna na dodir.

- Teška vrućica, zimica i ulkusi u ustima zbog infekcije (nedostatak bijelih krvnih stanica). - Teška trajna zamagljenost vida.

- Tendinitis ili upala tetive (vezivno tkivo koje povezuje mišiće s kostima).

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

- Otežano disanje, bolovi u prsnom košu, nesvjestica, ubrzani srčani otkucaji, plavičasto obojenje kože ili iznenadna bol u ruci, nozi ili stopalu (znakovi stvaranja krvnog ugruška).

- Ruptura tetive (vezivno tkivo koje povezuje mišiće s kostima).

Ako se bilo što od navedenog pojavi, odmah obavijestite liječnika.

Potrebno je odmah obavijestiti liječnika ako osjetite bilo koji od sljedećih simptoma tijekom liječenja ovim lijekom.

- Oticanje uglavnom lica i grla (znakovi alergijske reakcije).

- Žuta boja kože i očiju, mučnina, gubitak apetita, tamno obojena mokraća (znakovi hepatitisa). - Osip, crvena koža, stvaranje mjehura na usnama, očima ili u ustima, ljuštenje kože, vrućica

(znakovi poremećaja kože).

Neke nuspojave su vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): - Navale vrućine (valunzi)

- Povišena razina kolesterola (hiperkolesterolemija) - Umor,

- Pojačano znojenje

- Bol u kostima i zglobovima (artralgija)

Ako se bilo što od toga kod Vas javi u teškom obliku, obavijestite liječnika.

Neke nuspojave su česte (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba): - Kožni osip

- Glavobolja - Omaglica

- Opće loše stanje (osjećaj da Vam je općenito loše)

- Probavni poremećaji, kao što su mučnina, povraćanje, probavne smetnje, zatvor, proljev - Povećanje ili gubitak apetita

- Bolovi u mišićima

- Stanjivanje ili propadanje kostiju (osteoporoza), što u nekim slučajevima dovodi do prijeloma - kostiju (vidjeti također "Praćenje tijekom liječenja Letrofarom" u dijelu 3)

- Oticanje ruku, šaka, stopala, gležnjeva (edemi) - Depresija

- Povećanje tjelesne težine - Gubitak kose

- Povišeni krvni tlak (hipertenzija) - Bolovi u trbuhu

- Suhoća kože

- Vaginalno krvarenje

- Osjećaj lupanja srca (palpitacije), ubrzani otkucaji srca - Ukočenost zglobova (artritis)

- Bol u prsnom košu

Ako se bilo što od toga kod Vas javi u teškom obliku, obavijestite liječnika.

Neke nuspojave su manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

- Živčani poremećaji kao što su tjeskoba, nervoza, razdražljivost, omamljenost, problemi s

- pamćenjem, izrazita pospanost, nesanica

- Bol ili osjećaj žarenja u šakama ili ručnom zglobu (sindrom karpalnog kanala) - Poremećaji osjeta, naročito dodira

- Poremećaji oka kao što je zamagljen vid, nadražaj oka - Poremećaji kože kao što je svrbež (urtikarija)

- Iscjedak iz rodnice ili suhoća rodnice - Bol u dojkama

- Vrućica

- Žeđ, poremećaj okusa, suhoća usta - Suhoća sluznica

- Smanjenje tjelesne težine

- Infekcija mokraćnog sustava, povećanje učestalosti mokrenja - Kašalj

- Povišena razina jetrenih enzima - Žuta boja kože i očiju

- Visoke razine bilirubina u krvi (proizvoda raspada crvenih krvnih stanica)

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka): Škljocavi prst, stanje u kojem Vaš prst ili palac zapinje u savijenom položaju.

Ako se bilo što od toga kod Vas javi u teškom obliku, obavijestite liječnika.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

- Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

- Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji iza EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

- Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

- Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da je pakiranje oštećeno ili su vidljivi znakovi otvaranja.

Što Letrofar sadrži

Djelatna tvar je letrozol. Jedna filmom obložena tableta sadrži 2,5 mg letrozola.

Drugi sastojci:

Sastav jezgre: silicijev dioksid, koloidni, bezvodni; celuloza, mikrokristalična; laktoza hidrat; magnezijev stearat; kukuruzni škrob; natrijev škroboglikolat vrste A.

Sastav ovojnice: hipromeloza; makrogol 4000; talk; titanijev dioksid (E171); željezov oksid, žuti (E172); željezov oksid, crveni (E172).

Kako Letrofar izgleda i sadržaj pakiranja?

Letrofar su žute, okrugle, bikonveksne, filmom obložene tablete.

Tablete se nalaze u blisterima (PVC/PE/PVDC//Al) u kutiji; kutije sadržavaju po 30 tableta.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja: Makpharm d.o.o. Trnjanska cesta 37/1 10 000 Zagreb

Proizvođač: GENEPHARM S.A

18th klm Marathonos Avenue 153 51 Pallini Attikis

Grčka

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u rujnu 2024.