Lortanda 2,5 mg filmom obložene tablete

- Adjuvantno liječenje ranog stadija invazivnog karcinoma dojke s pozitivnim hormonskim receptorima u ţena u postmenopauzi.

- Produljeno adjuvantno liječenje invazivnog karcinoma dojke ovisnog o hormonima u ţena u postmenopauzi koje su prethodno primale standardnu adjuvantnu terapiju tamoksifenom tijekom 5 godina.

- Prva linija liječenja u ţena u postmenopauzi s hormon-ovisnim uznapredovalim karcinomom dojke.

- Uznapredovali karcinom dojke nakon relapsa ili progresije bolesti, u ţena s prirodno ili umjetno induciranim endokrinim statusom postmenopauze, koje su prethodno liječene antiestrogenima.

- Neo-adjuvantno liječenje ţena u postmenopauzi s karcinomom dojke s pozitivnim hormonskim receptorima i HER-2 negativnim rakom dojke, kada primjena kemoterapije nije prikladna, a hitna operacija nije indicirana.

Djelotvornost nije pokazana u bolesnica s rakom dojke s negativnim hormonskim receptorima.

Doziranje

Odrasli i stariji bolesnici

Preporučena doza lijeka Lortanda je 2,5 mg jednom dnevno. Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnica.

U bolesnica s uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, liječenje lijekom Lortanda treba nastaviti dok progresija tumora ne postane evidentna.

Kod adjuvantnog i produljenog adjuvantnog liječenja, terapiju lijekom Lortanda treba uzimati tijekom

5 godina ili do ponovne pojave tumora, što god od toga nastupi ranije.

1

Kod adjuvantnog liječenja moţe se razmotriti i sekvencijska shema liječenja (letrozol 2 godine uz nastavak liječenja tamoksifenom 3 godine) (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1.).

Kod neoadjuvantnog liječenja, liječenje lijekom Lortanda moţe se provoditi tijekom 4 do 8 mjeseci radi postizanja optimalne redukcije tumora. Ako odgovor na terapiju nije odgovarajući, liječenje lijekom Lortanda mora se prekinuti te uputiti bolesnicu na operativni zahvat i/ili razmotriti s bolesnicom daljnje opcije liječenja.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena lijeka Lortanda u djece i adolescenata. Sigurnost primjene i učinkovitost letrozola u djece i adolescenata u dobi do 17 godina nisu utvrĎene. Dostupni su ograničeni podaci na osnovi kojih se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Lortanda u bolesnica sa zatajivanjem bubrega s klirensom kreatinina ≥10 ml/min. Nije dostupno dovoljno podataka u slučajevima insuficijencije bubrega s klirensom kreatinina niţim od 10 ml/min (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Lortanda u bolesnica s blagim do umjerenim zatajenjem jetre (Child-Pugh stupanj A i B). Nije dostupno dovoljno podataka za bolesnice s teškim oštećenjem funkcije jetre. Bolesnice s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) treba paţljivo nadzirati (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

Način primjene

Lortanda se mora uzimati na usta, s hranom ili bez nje.

Propuštenu dozu potrebno je uzeti čim se bolesnica sjeti. MeĎutim, ako je uskoro vrijeme za sljedeću dozu (u roku od 2 ili 3 sata), propuštenu dozu potrebno je preskočiti i bolesnica se treba vratiti na svoj redoviti raspored doziranja. Doze se ne smiju udvostručiti zato što je uz dnevne doze koje premašuju preporučenu dozu od 2,5 mg uočena prekomjerna proporcionalnost u sistemskoj izloţenosti (vidjeti dio 5.2.).

- Preosjetljivost na djelatnu tvar ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. - Premenopauzalni endokrini status

- Trudnoća (vidjeti dio 4.6.) - Dojenje (vidjeti dio 4.6.)

Menopauzalni status

U bolesnica u kojih menopauzalni status nije jasan, razine luteinizirajućeg hormona (LH), folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i/ili estradiola moraju se izmjeriti prije započinjanja liječenja lijekom Lortanda. Samo ţene s postmenopauzalnim endokrinim statusom smiju primati lijek Lortanda.

Oštećenje funkcije bubrega

Letrozol nije ispitan na dovoljnom broju bolesnica s klirensom kreatinina niţim od 10 ml/min. Prije primjene lijeka Lortanda u tih bolesnica, potrebno je paţljivo razmotriti potencijalni omjer rizika i koristi.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnica s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C), sistemska izloţenost i završno poluvrijeme eliminacija otprilike su udvostručeni u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Takve bolesnice stoga se moraju drţati pod strogim nadzorom (vidjeti dio 5.2.).

Učinci na kosti

Letrozol je tvar koja jako sniţava razinu estrogena. Ţenama s anamnezom osteoporoze i/ili prijeloma ili s povećanim rizikom od osteoporoze, treba propisno odrediti mineralnu gustoću kostiju na početku adjuvantnog i produljenog adjuvantnog liječenja te ih nadzirati tijekom i nakon liječenja letrozolom. Liječenje ili profilaksu osteoporoze treba započeti prema potrebi, a bolesnice liječene letrozolom treba paţljivo nadzirati. Kod adjuvantnog liječenja moţe se razmotriti i sekvencijska shema liječenja (letrozol 2 godine uz nastavak liječenja tamoksifenom 3 godine), ovisno o sigurnosnom profilu bolesnice (vidjeti dijelove 4.2., 4.8. i 5.1.).

Tendinitis i ruptura tetive

Moguća je pojava tendinitisa i ruptura tetive (rijetko). Bolesnike se mora pomno pratiti i poduzeti odgovarajuće mjere za zbrinjavanje zahvaćene tetive (npr. imobilizacija) (vidjeti dio 4.8.).

Ostala upozorenja

Istodobna primjena letrozola i tamoksifena, drugih antiestrogena ili terapija koje sadrţe estrogene mora se izbjegavati jer ove tvari mogu smanjiti farmakološko djelovanje letrozola (vidjeti dio 4.5.).

Laktoza

Lortanda sadrţi laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Metabolizam letrozola djelomično je posredovan enzimima CYP2A6 i CYP3A4. Cimetidin, slab, nespecifičan inhibitor enzima CYP450, nije utjecao na koncentracije letrozola u plazmi. Učinak potentnih inhibitora enzima CYP450 nije poznat.

Do sada ne postoji kliničko iskustvo u primjeni letrozola u kombinaciji s estrogenima ili drugim protutumorskim lijekovima, osim tamoksifena. Tamoksifen, drugi antiestrogeni ili lijekovi koji sadrţe estrogen mogu umanjiti farmakološko djelovanje letrozola. Nadalje, pokazalo se da istodobna primjena tamoksifena i letrozola znatno sniţava koncentracije letrozola u plazmi. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu letrozola s tamoksifenom, drugim antiestrogenima ili estrogenima.

Letrozol in vitro inhibira izoenzime citokroma P450 2A6 te umjereno 2C19, ali klinički značaj nije poznat. Stoga je potreban oprez kod istodobne primjene letrozola i lijekova čija je eliminacija uglavnom ovisna o ovim izoenzimima, a imaju usku terapijsku širinu (npr. fenitoin, klopidrogel).

Ţene u perimenopauzi ili u reproduktivnoj dobi

Letrozol se smije primjenjivati samo u ţena s jasno utvrĎenim postmenopauzalnim statusom (vidjeti dio 4.4.). Budući da postoje izvješća o ţenama u kojih je tijekom liječenja letrozolom ponovno uspostavljena funkcija jajnika unatoč jasnom postmenopauzalnom statusu na početku terapije, liječnik treba po potrebi razmotriti odgovarajuću kontracepciju.

Trudnoća

Na temelju iskustava u ljudi, kada su zabiljeţeni izolirani slučajevi uroĎenih mana (fuzija labija, dvojno spolovilo), letrozol moţe uzrokovati kongenitalne malformacije kod primjene tijekom

6049264104922trudnoće. Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.).

Letrozol je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dijelove 4.3. i 5.3.).

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se letrozol i njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne moţe se isključiti rizik za novoroĎenčad/dojenčad.

Letrozol je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3.).

Plodnost

Farmakološki učinak letrozola je smanjenje proizvodnje estrogena putem inhibicije aromataze. U ţena u predmenopauzi, inhibicija sinteze estrogena dovodi do povratnog porasta razina gonadotropina (LH, FSH) mehanizmom povratne sprege. Povišene razine FSH-a povratno stimuliraju rast folikula i mogu inducirati ovulaciju.

Letrozol ima mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Budući da su tijekom primjene letrozola uočeni umor i omaglica, a ponekad je zabiljeţena i pospanost, savjetuje se oprez pri upravljanju vozilima ili radu na strojevima.

Saţetak sigurnosnog profila

Učestalost nuspojava za letrozol uglavnom se temelji na podacima prikupljenim u kliničkim ispitivanjima.

Nuspojave su se javile pribliţno u 33% bolesnica s metastazama liječenih letrozolom te u pribliţno 80% bolesnica tijekom adjuvantne terapije, kao i tijekom produljene adjuvantne terapije. Većina nuspojava javila se tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja.

Najčešće zabiljeţene nuspojave u kliničkim ispitivanjima bile su navale vrućine, hiperkolesterolemija, artralgija, umor, pojačano znojenje i mučnina.

Vaţne dodatne nuspojave koje se mogu javiti pri primjeni letrozola su: problemi s kostima kao što su osteoporoza i/ili prijelomi kostiju i kardiovaskularni dogaĎaji (uključujući cerebrovaskularne i tromboembolijske dogaĎaje). Kategorija učestalosti tih nuspojava opisana je u Tablici 1.

Tablični popis nuspojava

Učestalost nuspojava za letrozol uglavnom se temelji na podacima prikupljenim iz kliničkih ispitivanja.

Iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja letrozola na trţište zabiljeţene su sljedeće nuspojave, navedene u Tablici 1.

Zabiljeţeni su izolirani slučajevi predoziranja letrozolom.

Nije poznato specifično liječenje kod predoziranja; potrebno je suportivno i simptomatsko liječenje.

Farmakoterapijska skupina: Endokrina terapija. Antagonisti hormona i srodne tvari: inhibitori aromataze; ATK oznaka: L02BG04.

Farmakodinamički učinci

U slučajevima u kojima rast tumorskog tkiva ovisi o prisutnosti estrogena, preduvjet za tumorski odgovor je uklanjanje stimulacije rasta posredovanog estrogenom te se u tim slučajevima primjenjuje endokrina terapija. U ţena u postmenopauzi, estrogen se uglavnom stvara djelovanjem enzima aromataze, koji pretvara adrenalne androgene, prvenstveno androstendion i testosteron, u estron i estradiol. Stoga se supresija biosinteze estrogena u perifernim tkivima i samom tkivu karcinoma moţe postići specifičnim inhibiranjem enzima aromataze.

Letrozol je nesteroidni inhibitor aromataze. On inhibira enzim aromatazu kompetitivnim vezanjem na hem citokrom-P450 – podjedinice enzima aromataze, dovodeći do smanjenja biosinteze estrogena u svim tkivima.

U zdravih ţena u postmenopauzi, letrozol u jednokratnim dozama od 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg sniţava koncentracije estrona i estradiola u serumu za 75%, 78% i 78% od početne razine. Maksimalno sniţavanje koncentracija postiţe se za 48-78 sati.

U ţena u postmenopauzi s uznapredovalim karcinomom dojke, dnevne doze od 0,1 mg do 5 mg smanjile su koncentraciju estradiola, estrona i estron-sulfata u plazmi za 75-95% od početne vrijednosti u svih liječenih bolesnica. S dozama od 0,5 mg i višim, mnoge su vrijednosti estrona i estron-sulfata bile ispod granice detekcije u analizama koje ukazuju da se ovim dozama postiţe veće sniţavanje koncentracije estrogena. Sniţena koncentracija estrogena bila je odrţana cijeli period

trajanja liječenja u svih ovih bolesnica.

Letrozol je visoko specifičan u inhibiranju aktivnosti aromataze. Nije uočen poremećaj adrenalnog stvaranja steroida. U bolesnica u postmenopauzi liječenih dnevnom dozom letrozola od 0,1 do 5 mg nisu utvrĎene klinički značajne promjene u koncentracijama kortizola, aldosterona, 11-deoksikortizola, 17-hidroksiprogesterona i ACTH-a u plazmi ili u aktivnosti renina u plazmi. Test stimulacije ACTH učinjen nakon 6 i 12 tjedana liječenja dnevnim dozama od 0,1 mg, 0,25 mg,

0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg i 5 mg nije pokazao slabije stvaranje aldosterona ili kortizola. Stoga dodavanje glukokortikoida i mineralokortikoida nije potrebno.

U zdravih ţena u postmenopauzi nakon jednokratnih doza od 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozola nisu uočene promjene koncentracije androgena u plazmi (androstendiona i testosterona) ili u koncentraciji androstendiona u plazmi u bolesnica u postmenopauzi liječenih dnevnim dozama od 0,1 mg do 5 mg, ukazujući da blokada biosinteze estrogena ne dovodi do nakupljanja prekursora androgena. Letrozol ne utječe na razine LH i FSH u plazmi bolesnica, niti na funkciju štitnjače, što je utvrĎeno pomoću testa unosa TSH, T4 i T3.

Adjuvantno liječenje BIG 1-98 studija

U multicentričnoj, dvostruko slijepoj BIG 1-98 studiji randomizirano je više od 8000 ţena u postmenopauzi s ranim karcinomom dojke pozitivnim na hormonske receptore, u jednu od sljedećih skupina:

A. tamoksifen tijekom 5 godina B. letrozol tijekom 5 godina

C. tamoksifen tijekom 2 godine nakon čega slijedi letrozol tijekom 3 godine D. letrozol tijekom 2 godine nakon čega slijedi tamoksifen tijekom 3 godine

Primarni krajnji ishod bilo je preţivljenje bez bolesti (engl. disease free survival - DFS), sekundarni krajnji ishodi bili su ukupno preţivljenje (engl. overall survival - OS), preţivljenje bez udaljene bolesti (engl. distant disease free survival - DDFS), preţivljenje bez sistemske bolesti (engl. systemic disease-free survival - SDFS), invazivni kontralateralni karcinom dojke, vrijeme do recidiva karcinoma dojke i vrijeme do pojave udaljenih metastaza (engl. time to distant metastasis - TDM).

Rezultati djelotvornosti uz medijan praćenja od 26 i 60 mjeseci

Podaci u Tablici 4 odraţavaju rezultate primarne ključne analize (eng. Primary Core Analysis, PCA) koja se temelji na podacima iz skupina liječenih monoterapijom (A i B) te iz dvije skupine koje su promijenile terapiju (C i D) uz medijan trajanja liječenja od 24 mjeseca i medijan praćenja od 26 mjeseci te uz medijan trajanja liječenja od 32 mjeseca i medijan praćenja od 60 mjeseci.

5-godišnje DFS stope iznosile su 84% za letrozol i 81,4% za tamoksifen.

Apsorpcija

Letrozol se brzo i potpuno apsorbira iz probavnog sustava (prosječna apsolutna bioraspoloţivost: 99,9%). Hrana blago smanjuje stopu apsorpcije (medijan Tmax: 1 sat natašte u odnosu na 2 sata nakon obroka; i prosjek Cmax: 129 ±20,3 nmol/L natašte u odnosu na 98,7 ± 18,6 nmol/L nakon obroka), ali se opseg apsorpcije (AUC) ne mijenja. Mali učinak na brzinu apsorpcije ne smatra se klinički značajnim, stoga se letrozol moţe uzimati neovisno o vremenu obroka.

Distribucija

Vezanje letrozola na bjelančevine plazme pribliţno je 60%, uglavnom na albumin (55%). Koncentracija letrozola u eritrocitima iznosi oko 80% koncentracije u plazmi. Nakon primjene 2,5 mg 14C-označenog letrozola, oko 82% radioaktivnosti u plazmi otpada na nepromijenjenu tvar. Stoga je sistemska izloţenost metabolitima niska. Letrozol se brzo i u velikom opsegu rasporeĎuje u tkivima. Njegov prividni volumen distribucije u stanju ravnoteţe iznosi oko 1,87 ± 0,47 l/kg.

Biotransformacija

Metabolički klirens u farmakološki inaktivan karbinolni metabolit je glavni put izlučivanja letrozola (CLm= 2,1 l/h), no on je relativno spor u usporedbi s jetrenim krvotokom (oko 90 l/h). Pokazalo se da su izoenzimi CYP3A4 i CYP2A6 citokroma P450 u mogućnosti pretvoriti letrozol u spomenuti metabolit.

Stvaranje manjih neidentificiranih metabolita te izravno izlučivanje putem bubrega i stolice igra samo malu ulogu u sveukupnom izlučivanju letrozola. Unutar 2 tjedna nakon primjene 2,5 mg 14C-označenog letrozola u zdravih ţena dobrovoljaca u postmenopauzi, 88,2 ± 7,6% radioaktivnosti

6049264113204naĎeno je u urinu, te 3,8 ± 0,9% u stolici. Najmanje 75% naĎene radioaktivnosti u urinu nakon 216

sati (84,7 ± 7,8% doze) otpadalo je na glukuronide karbinolnih metabolita, oko 9% na dva neidentificirana metabolita te 6% na nepromijenjeni letrozol.

Eliminacija

Vidljivo, završno poluvrijeme eliminacije u plazmi iznosi oko 2 do 4 dana. Nakon svakodnevne primjene 2,5 mg postiţu se uravnoteţene koncentracije unutar 2 do 6 tjedana. Koncentracije u plazmi u ravnoteţnom stanju pribliţno su 7 puta više od koncentracija izmjerenih nakon jednokratne doze od 2,5 mg, dok su 1,5 do 2 puta više od uravnoteţenih vrijednosti predviĎenih iz koncentracija izmjerenih nakon jednokratne doze, ukazujući na blagu nelinearnost u farmakokinetici letrozola nakon dnevne primjene od 2,5 mg. S obzirom da se uravnoteţene koncentracije odrţavaju tijekom vremena, moţe se zaključiti da ne dolazi do kontinuiranog nakupljanja letrozola.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika letrozola bila je proporcionalna dozi nakon jednokratnih oralnih doza do 10 mg (raspon doza: 0,01 do 30 mg) te nakon dnevnih doza do 1,0 mg (raspon doza: 0,1 do 5 mg). Nakon jednokratne oralne doze od 30 mg došlo je do blagog povećanja AUC vrijednosti prekomjerno proporcionalnog dozi. Prekomjerna proporcionalnost u odnosu na dozu vjerojatno je rezultat zasićenja procesa metaboličke eliminacije. Razine u stanju dinamičke ravnoteţe bile su postignute nakon 1 do 2 mjeseca u svim ispitivanim reţimima doziranja (0,1-5,0 mg dnevno).

Posebne populacije Stariji

Dob ne utječe na farmakokinetiku letrozola.

Oštećenje funkcije bubrega

U studiji koja je uključivala 19 dobrovoljaca s različitim stupnjevima funkcije bubrega (24-satni klirens kreatinina 9-116 ml/min) nakon jednokratne doze od 2,5 mg nije utvrĎen učinak na farmakokinetiku letrozola.

Uz gore navedeno ispitivanje kojim se ocjenjivao utjecaj oštećenja funkcije bubrega na letrozol, analiza kovarijata provedena je na podacima iz dvaju ključnih ispitivanja (ispitivanje AR/BC2 i ispitivanje AR/BC3). Izračunati klirens kreatinina (CLcr) [raspon u ispitivanju AR/BC2: 19 do 187 ml/min; raspon u ispitivanju AR/BC3: 10 do 180 ml/min] nije pokazao statistički značajnu

povezanost izmeĎu najniţih razina letrozola u plazmi u stanju dinamičke ravnoteţe (Cmin). Nadalje, podaci iz ispitivanja AR/BC2 i AR/BC3 za drugu liniju liječenja metastatskog raka dojke nisu dali dokaze štetnog učinka letrozola na CLcr ili oštećenja funkcije bubrega.

Stoga nije potrebno prilagoĎavanje doze za bolesnice s oštećenjem funkcije bubrega

(CLcr ≥10 ml/min). Vrlo je malo informacija dostupno za bolesnice s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr <10 ml/min).

Oštećenje funkcije jetre

U sličnom ispitivanju koje je uključivalo ispitanike s različitim stupnjevima funkcije jetre, prosječne AUC vrijednosti dobrovoljaca s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh B) bile su 37 % veće nego u zdravih ispitanika, no još uvijek unutar raspona zamijećenog u ispitanika bez oštećene funkcije.

U ispitivanju u kojem je usporeĎivana farmakokinetika letrozola nakon primjene jednokratne oralne doze u osam muških ispitanika s cirozom jetre i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) s onom u zdravih dobrovoljaca (N=8), AUC i t ½ povisili su se za 95% i 187%. Stoga se letrozol mora oprezno primjenjivati u bolesnica s teškim oštećenjem funkcije jetre te nakon razmatranja omjera rizika i koristi u pojedine bolesnice.

U raznim nekliničkim ispitivanjima sigurnosti primjene koja su provedena na standardnim ţivotinjskim vrstama nije postojao dokaz sistemske toksičnosti ili toksičnosti ciljnih organa.

Letrozol je pokazao nizak stupanj akutne toksičnosti u glodavaca izloţenih dozama do 2000 mg/kg. U pasa, letrozol je izazvao znakove umjerene toksičnosti pri dozama od 100 mg/kg.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u štakora i pasa u trajanju do 12 mjeseci, glavni nalazi mogu se pripisati farmakološkom djelovanju spoja. Razina bez nuspojava bila je do 0,3 mg/kg za obje vrste.

Oralna primjena letrozola u ţenki štakora imala je za posljedicu smanjenja u omjerima parenja i trudnoće te povećanja predimplantacijskog gubitka.

In vitro i in vivo istraţivanja o mutagenom potencijalu letrozola nisu otkrila naznake genotoksičnosti.

U ispitivanjima kancerogenosti u muţjaka štakora u trajanju od 104 tjedna, nije zabiljeţen nastanak tumora povezanih s terapijom. U ţenki štakora, pri svim dozama letrozola uočena je smanjena učestalost dobroćudnih i malignih tumora dojke.

U ispitivanju karcinogenosti od 104 tjedna na muţjacima miševa nisu primijećeni tumori povezani s primjenom letrozola. U ţenki miševa je uočeno općenito s dozom povezano povećanje incidencije benignih granuloznih teka-staničnih tumora jajnika uz sve ispitivane doze letrozola. Smatralo se da su ti tumori povezani s farmakološkom inhibicijom sinteze estrogena te bi mogli biti uzrokovani povišenim LH-om koji je rezultat smanjenja cirkulirajućeg estrogena.

Nakon oralne primjene klinički značajnih doza, letrozol je bio embriotoksičan i fetotoksičan u gravidnih miševa i kunića. U štakora koji su imali ţive fetuse, bila je povećana učestalost fetalnih malformacija uključujući zaobljenu glavu i cervikalnu/centrum vertebralnu fuziju. Ovi teratogeni učinci nisu opaţeni u kunića. Nije poznato je li ovo neizravna posljedica farmakološke aktivnosti letrozola (inhibicija biosinteze estrogena) ili izravan učinak lijeka (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.).

Neklinička zapaţanja ograničena su na ona povezana s potvrĎenim farmakološkim djelovanjem, koje predstavlja jedinu nedoumicu vezanu uz sigurnost primjene lijeka u ljudi na osnovi ispitivanja provedenih na ţivotinjama.

Jezgra: laktoza hidrat

kukuruzni škrob hipromeloza vrste 2910 celuloza, mikrokristalična

natrijev škroboglikolat, vrste A silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

Film ovojnica: hipromeloza 6 cp titanijev dioksid (E171)

ţeljezov oksid, ţuti (E172) makrogol 400

talk

Nije primjenjivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Veličine pakiranja: 10, 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 i 100 filmom obloţenih tableta u blisterima (PVC/PVdC//Al).

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Lortanda i kako djeluje

Lortanda sadrži djelatnu tvar letrozol, a pripada skupini lijekova nazvanih inhibitori aromataze. To je hormonski (ili “endokrini”) lijek za liječenje raka dojke. Rast raka dojke mogu poticati estrogeni, ženski spolni hormoni. Lortanda smanjuje količinu estrogena blokirajući enzim (“aromatazu”) uključen u stvaranje estrogena te stoga mogu zaustaviti rast raka dojke kojem su za rast potrebni estrogeni. Posljedično, tumorske stanice usporeno rastu ili im je rast i/ili širenje u druge dijelove tijela zaustavljeno.

Za što se Lortanda koristi

Lortanda se koristi za liječenje raka dojke u žena nakon menopauze tj. nakon prestanka menstruacije.

Koristi se za sprječavanje ponovne pojave raka. Može se koristiti kao prva linija liječenja prije operacije raka dojke u slučaju da hitna operacija nije prikladna ili se može koristiti kao prva linija liječenja nakon operacije raka dojke ili nakon pet godina liječenja tamoksifenom. Lortanda se također koristi u bolesnica s uznapredovalim rakom dojke za sprječavanje širenja tumora dojke u ostale dijelove tijela.

Ako imate bilo kakvih pitanja o djelovanju lijeka Lortanda ili zašto Vam je propisan ovaj lijek, obratite se svom liječniku.

Pažljivo slijedite sve upute liječnika. One se mogu razlikovati od općih informacija u ovoj uputi.

Nemojte uzimati Lortandu

- ako ste alergični na letrozol ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.), - ako još uvijek imate menstruaciju, tj. ako niste još prošli menopauzu,

- ako ste trudni,

- ako dojite.

Ako se bilo koje od ovih stanja odnosi na Vas, nemojte uzimati ovaj lijek i obratite se svom liječniku.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Lortandu: - ako imate tešku bolest bubrega,

- ako imate tešku bolest jetre

- ako imate osteoporozu ili ste imali prijelome kostiju (vidjeti također „Praćenje tijekom liječenja Lortandom“ u dijelu 3.).

Ako se bilo koje od ovih stanja odnosi na Vas, obratite se svom liječniku. Vaš liječnik će to uzeti u obzir tijekom Vašeg liječenja Lortandom.

Letrozol može uzrokovati upalu tetiva ili ozljedu tetive (vidjeti dio 4.). Kod prvog znaka boli u tetivi ili njenog oticanja odmarajte bolno područje i obratite se svojem liječniku.

Djeca i adolescenti (mlađi od 18 godina) Djeca i adolescenti ne smiju uzimati ovaj lijek.

Starije osobe (65 godina i stariji)

Osobe u dobi od 65 godina i starije mogu uzimati ovaj lijek u istoj dozi kao i druge odrasle osobe.

Drugi lijekovi i Lortanda

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući one nabavljene bez recepta.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Lortandu smijete uzimati samo ako ste prošli menopauzu. Međutim, Vaš liječnik mora s Vama razgovarati o primjeni djelotvorne kontracepcije, jer još uvijek možete ostati trudni tijekom liječenja Lortandom.

Ne smijete uzimati Lortandu ako ste trudni ili dojite jer može naškoditi Vašem djetetu.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ako osjećate omaglicu, umor, pospanost ili opću slabost, nemojte upravljati vozilima i strojevima dok se ponovno ne budete osjećali normalno.

Lortanda sadrži laktozu i natrij

Ovaj lijek sadrži laktozu. Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Uobičajena doza ovog lijeka je jedna tableta jednom dnevno. Uzimanje ovog lijeka u isto vrijeme svaki dan pomaže Vam zapamtiti kada uzeti tabletu.

Tableta se može uzeti s obrokom ili bez obroka i mora se progutati cijela s čašom vode ili druge tekućine.

Koliko dugo uzimati Lortandu

Nastavite uzimati ovaj lijek svaki dan toliko dugo koliko Vam je rekao liječnik. Možda ćete ju trebati uzimati mjesecima ili čak godinama. Ako imate bilo kakva pitanja o tome koliko dugo trebate uzimati ovaj lijek, obratite se liječniku.

Praćenje tijekom liječenja Lortandom

Ovaj lijek smijete uzimati samo pod strogim liječničkim nadzorom. Vaš će liječnik redovito pratiti Vaše stanje kako bi provjerio djeluje li liječenje na pravi način.

Lortanda može uzrokovati stanjivanje kostiju ili gubitak koštane mase (osteoporozu) zbog pada razine estrogena u Vašem tijelu. Vaš liječnik može odlučiti izmjeriti gustoću Vaših kostiju (način praćenja osteoporoze) prije, tijekom ili nakon liječenja.

Ako uzmete više Lortande nego što ste trebali

Ako ste uzeli previše ovog lijeka ili ako netko drugi slučajno uzme Vaše tablete, odmah se obratite liječniku ili najbližoj ambulanti hitne pomoći. Uzmite lijek sa sobom i pokažite im pakiranje tableta. Možda će biti potrebno liječenje.

Ako ste zaboravili uzeti Lortandu

Ako je uskoro vrijeme za uzimanje Vaše sljedeće doze (npr. unutar 2 ili 3 sata), preskočite dozu koju ste propustili i uzmite svoju sljedeću dozu kada ste namjeravali.

U suprotnom, uzmite dozu čim se sjetite, a zatim uzmite sljedeću tabletu kao obično. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako bi ste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Lortandu

Nemojte prestati uzimati ovaj lijek, osim ako Vam to ne kaže Vaš liječnik. Također pogledajte prethodni dio „Koliko dugo uzimati Lortandu“.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Većina nuspojava je blaga ili umjerena i u pravilu nestaje nakon nekoliko dana ili nekoliko tjedana liječenja.

Neke od ovih nuspojava, kao što su navale vrućine, gubitak kose ili krvarenje iz rodnice, mogu biti uzrokovane nedostatkom estrogena u Vašem tijelu.

Nemojte se zabrinuti zbog popisa mogućih nuspojava. Možda nećete imati niti jednu od njih.

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne:

Manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 bolesnica):

- slabost, paraliza ili gubitak osjeta u bilo kojem dijelu tijela (osobito ruci ili nozi), gubitak koordinacije, mučnina ili otežan govor ili disanje (znak poremećaja mozga, npr. moždani udar)

- iznenadan jaki pritisak u prsima (znak poremećaja srca)

- oteklina i crvenilo duž vene, koja je iznimno osjetljiva i možda bolna na dodir

- jaka vrućica, zimica ili rane u ustima zbog infekcija (nedostatak bijelih krvnih stanica) - jako, ustrajno zamućenje vida

- tendinitis ili upala tetive (vezivno tkivo koje povezuje mišiće s kostima)

Rijetke (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 bolesnica):

-

-

otežano disanje, bol u prsima, nesvjestica, ubrzani otkucaji srca, plavkasta boja kože ili iznenadna bol u ruci, nozi ili stopalu (znakovi da se možda stvorio krvni ugrušak)

ruptura tetive (vezivno tkivo koje povezuje mišiće s kostima)

Ako se javi bilo što od gore navedenog, odmah se obratite svom liječniku.

Morate odmah obavijestiti liječnika ako Vam se tijekom liječenja Lortandom pojavi bilo koji od sljedećih simptoma:

- oticanje, uglavnom lica i grla (znakovi alergijske reakcije)

- žuta boja kože i očiju, mučnina, gubitak apetita, tamno obojena mokraća (znakovi hepatitisa) - osip, crvenilo kože, mjehurići na usnicama, očima ili ustima, ljuštenje kože, vrućica (znakovi

poremećaja kože)

Neke su nuspojave vrlo česte. Ove nuspojave se mogu javiti u više od 1 na 10 bolesnica. - navale crvenila i vrućine (valunzi)

- povišena razina kolesterola (hiperkolesterolemija) - umor

- pojačano znojenje

- bolovi u kostima i zglobovima (artralgija)

Ako se neka od ovih nuspojava javi u teškom obliku, obratite se svom liječniku.

Neke nuspojave su česte. Ove nuspojave se mogu javiti u manje od 1 na 10 bolesnica. - osjećaj lupanja srca (palpitacije), ubrzani otkucaji srca

- ukočenost zglobova (artritis) - bol u prsnom košu

- kožni osip - glavobolja - omaglica

- osjećaj umora (opće loše stanje)

- poremećaji probavnog sustava kao što su mučnina, povraćanje, loša probava, zatvor, proljev - gubitak ili pojačanje apetita

- bol u mišićima

- stanjivanje ili gubitak koštane mase (osteoporoza), što u nekim slučajevima dovodi do prijeloma kostiju (vidjeti također „Praćenje tijekom liječenja Lortandom“ u dijelu 3.)

- oticanje ruku, šaka, stopala, gležnjeva (edemi) - depresija

- povećanje tjelesne težine - gubitak kose

- povišeni krvni tlak (hipertenzija) - bolovi u trbuhu

- suha koža

- krvarenje iz rodnice

Ako se neka od ovih nuspojava javi u teškom obliku, obratite se svom liječniku.

Druge su nuspojave manje česte. Ove nuspojave se mogu javiti u manje od 1 na 100 bolesnica. - poremećaji živčanog sustava kao što su tjeskoba, nervoza, razdražljivost, omamljenost,

problemi s pamćenjem, izrazita pospanost, nesanica

- bol ili osjećaj žarenja u šakama ili ručnom zglobu (sindrom karpalnog tunela) - promjene u osjetilima, posebno osjet dodira

- problemi s očima kao što su zamućeni vid, iritacija oka - poremećaji kože kao što je svrbež (koprivnjača)

- žuta boja kože i očiju

- visoke razine bilirubina u krvi (proizvoda raspada crvenih krvnih stanica) - iscjedak iz rodnice, suhoća rodnice

- bol u dojkama - vrućica

- žeđ, poremećaj osjeta okusa, suha usta - suhoća sluznica

- gubitak tjelesne mase

- infekcija mokraćnih puteva, učestalo mokrenje 4

- kašalj

- povišena razina enzima

Nuspojave nepoznate učestalosti

- škljocavi prst, stanje u kojem Vaš prst ili palac zapinje u savijenom položaju

Ako se neka od ovih nuspojava javi u teškom obliku, obratite se svom liječniku.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Lortanda sadrži

- Djelatna tvar je letrozol. Svaka filmom obložena tableta sadrži 2,5 mg letrozola.

- Drugi sastojci su laktoza hidrat, kukuruzni škrob, hipromeloza vrste 2910, mikrokristalična celuloza, natrijev škroboglikolat vrste A, koloidni bezvodni silicijev dioksid i magnezijev stearat u jezgri tablete te hipromeloza 6 cp, titanijev dioksid (E171), žuti željezov oksid (E172), makrogol 400 i talk u film ovojnici tablete Vidjeti dio 2. „Lortanda sadrži laktozu i natrij“.

Kako Lortanda izgleda i sadržaj pakiranja

Žute, okrugle, bikonveksne, filmom obložene tablete, promjera 6 mm, ravne s obje strane.

Tablete su dostupne u kutijama s 10, 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 ili 100 filmom obloženih tableta u blisterima.

U prometu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

KRKA - FARMA d.o.o., Radnička cesta 48, 10 000 Zagreb

Proizvođači

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Str.5, 27472 Cuxhaven, Njemačka

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u veljači 2022.