Fulvestrant Pliva 250 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Fulvestrant Pliva je indiciran

 kao monoterapija za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka dojke s pozitivnim estrogenskim receptorima u postmenopauzalnih ţena:

- koje prethodno nisu bile liječene endokrinom terapijom, ili

- koje su doţivjele relaps bolesti tijekom ili nakon adjuvantnog antiestrogenskog liječenja ili progresiju bolesti tijekom antiestrogenskog liječenja.

 u kombinaciji s palbociklibom za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka dojke koji je pozitivan na hormonski receptor (HR) i negativan na receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (engl. human epidermal growth factor receptor 2, HER2) u ţena koje su prethodno primale endokrinu terapiju (vidjeti dio 5.1).

U predmenopauzalnih ili perimenopauzalnih ţena liječenje u kombinaciji s palbociklibom treba primjenjivati zajedno s agonistom hormona koji otpušta luteinizirajući hormon (engl. luteinizing hormone releasing hormone, LHRH).

Doziranje

Odrasle žene (uključujući starije)

Preporučena doza je 500 mg u razmacima od mjesec dana, uz jednu dodatnu dozu od 500 mg koja se daje dva tjedna nakon početne doze.

Kada se fulvestrant primjenjuje u kombinaciji s palbociklibom, vidjeti i saţetak opisa svojstava lijeka za palbociklib.

Prije početka liječenja kombinacijom lijeka fulvestrant i palbocikliba te tijekom njegova cjelokupnog trajanja ţene u predmenopauzi/perimenopauzi treba liječiti agonistima LHRH-a u skladu s lokalnom kliničkom praksom.

Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se prilagodba doze za bolesnice s blagim do umjerenim oštećenjem bubreţne funkcije (klirens kreatinina ≥ 30 ml/min). Nisu ispitane sigurnost primjene i djelotvornost u bolesnica s teškim oštećenjem bubreţne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min) te se, stoga, u tih bolesnica preporučuje oprez (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagodba doze za bolesnice s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. MeĎutim, budući da moţe biti povećana izloţenost fulvestrantu, u tih bolesnica Fulvestrant Pliva treba primjenjivati uz oprez. Nema podataka kod bolesnica s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Fulvestrant Pliva u djece u dobi od roĎenja do 18 godina starosti nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2, meĎutim, nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Fulvestrant Pliva treba primijeniti kao dvije uzastopne injekcije od 5 ml, sporom intramuskularnom injekcijom (1-2 minute po injekciji), po jednu u svaki mišić straţnjice (područje gluteusa).

Potreban je oprez ako se Fulvestrant Pliva injicira u dorzoglutealno područje zbog blizine ishijadičnog ţivca.

Za detaljne upute za primjenu, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

Teško oštećenje funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Fulvestrant Pliva treba primjenjivati uz oprez u bolesnica s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Fulvestrant Pliva treba primjenjivati uz oprez u bolesnica s teškim oštećenjem bubreţne funkcije (klirens kreatinina manji od 30 ml/min).

S obzirom na intramuskularni put primjene, Fulvestrant Pliva treba primjenjivati uz oprez u bolesnica s hemoragičnom dijatezom, trombocitopenijom ili onih kod kojih je u tijeku antikoagulantno liječenje.

Tromboembolijski dogaĎaji su često opaţeni u ţena s uznapredovalim rakom dojke i bili su zabiljeţeni u kliničkim ispitivanjima s fulvestrantom (vidjeti dio 4.8). Ovo treba uzeti u obzir kada se Fulvestrant Pliva propisuje bolesnicama s tom vrstom rizika.

Kod primjene fulvestrant injekcije, zabiljeţeni su dogaĎaji povezani sa mjestom injiciranja uključujući išijas, neuralgiju, neuropatsku bol i perifernu neuropatiju. Potreban je oprez pri primjeni lijeka Fulvestrant Pliva u dorzoglutealno mjesto injekcije zbog blizine ishijadičnog ţivca (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Nema podataka o dugoročnom učinku fulvestranta na kosti. S obzirom na mehanizam djelovanja fulvestranta, postoji mogući rizik od osteoporoze.

Djelotvornost i sigurnost fulvestranta (bilo u monoterapiji ili u kombinaciji s palbociklibom) nisu se ispitivale u bolesnica s kritičnom visceralnom bolešću.

Kada se fulvestrant kombinira s palbociklibom, vidjeti i saţetak opisa svojstava lijeka za palbociklib.

Interferencija sa testovima za odreĎivanje estradiola pomoću antitijela

Zbog strukturne sličnosti fulvestranta i estradiola, fulvestrant moţe interferirati sa testovima za odreĎivanje estradiola pomoću antitijela i moţe rezultirati laţno povećanim razinama estradiola.

Pedijatrijska populacija

Fulvestrant Pliva se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata jer nisu ustanovljene sigurnost primjene i djelotvornost u toj skupini bolesnica (vidjeti dio 5.1).

Pomoćne tvari Etanol 96% (alkohol)

Mala količina etanola prisutna u ovom lijeku neće imati nikakav zamjetan učinak.

Benzilni alkohol

Benzilni alkohol moţe uzrokovati alergijske reakcije.

Velike količine benzilnog alkohola se mogu nakupiti u tijelu i mogu uzrokovati nuspojave (metabolička acidoza). Treba se primjenjivati s oprezom i samo ako je neophodno, osobito u osoba s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega.

Kliničko ispitivanje interakcije s midazolamom (supstratom CYP3A4) pokazalo je da fulvestrant ne inhibira CYP3A4. Klinička ispitivanja interakcije s rifampicinom (induktorom CYP3A4) i ketokonazolom (inhibitorom CYP3A4) nisu ukazala na klinički značajne promjene u klirensu fulvestranta. Stoga nije potrebno prilagoĎavati dozu u bolesnica koje istodobno primaju fulvestrant i inhibitore ili induktore CYP3A4.

Ţene reproduktivne dobi

Bolesnicama reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Fulvestrant Pliva i tijekom 2 godine nakon posljednje doze.

Trudnoća

Fulvestrant Pliva je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Pokazalo se da fulvestrant u štakora i kunića prolazi placentalnu barijeru nakon jednokratne intramuskularne doze. Istraţivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući povećanu incidenciju malformacija i smrti fetusa (vidjeti dio 5.3). Ako tijekom liječenja lijekom Fulvestrant Pliva nastupi trudnoća, bolesnicu se mora upoznati s mogućim opasnostima za fetus i mogućem riziku gubitka ploda.

Dojenje

Dojenje se mora prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Fulvestrant Pliva. Fulvestrant se izlučuje u mlijeko štakorica tijekom laktacije. Nije poznato izlučuje li se fulvestrant u majčino mlijeko. S

obzirom na moguće ozbiljne nuspojave u dojenčadi zbog primjene fulvestranta, primjena tijekom dojenja je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Nisu ispitivani učinci lijeka Fulvestrant Pliva na plodnost u ljudi.

Fulvestrant Pliva ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. MeĎutim, budući da je uz primjenu lijeka Fulvestrant Pliva vrlo često prijavljivana astenija, bolesnice u kojih se javi ta nuspojava moraju biti oprezne kada voze ili rade na stroju.

Saţetak sigurnosnog profila Monoterapija

Podaci navedeni u ovom dijelu temelje se na svim nuspojavama iz kliničkih ispitivanja, ispitivanja nakon stavljanja lijeka na trţište i spontanih prijava. Prema objedinjenim podacima iz ispitivanja fulvestranta u monoterapiji, najčešće prijavljene nuspojave bile su reakcije na mjestu injekcije, astenija, mučnina i povišene razine jetrenih enzima (ALT, AST, ALP).

Kategorije učestalosti nuspojava navedenih u Tablici 1 izračunate su na temelju skupine koja je primala fulvestrant 500 mg u zbirnim analizama podataka o sigurnosti primjene iz ispitivanja u kojima se usporeĎivao fulvestrant u dozi od 500 mg s fulvestrantom u dozi od 250 mg [CONFIRM (ispitivanje D6997C00002), FINDER 1 (ispitivanje D6997C00004), FINDER 2 (ispitivanje D6997C00006) i NEWEST (ispitivanje D6997C00003)], ili samo na temelju ispitivanja FALCON (ispitivanje D699BC00001), u kojem se usporeĎivao fulvestrant u dozi od 500 mg sanastrozolom u dozi od 1 mg. Ako se učestalost utvrĎena u zbirnoj analizi podataka o sigurnosti razlikuje od one utvrĎene u ispitivanju FALCON, navedena je najveća učestalost. Učestalost u Tablici 1 temelji se na svim prijavljenim nuspojavama, bez obzira na to kako je ispitivač ocijenio povezanost s primjenom lijeka. Medijan trajanja liječenja fulvestrantom u dozi od 500 mg u objedinjenom skupu podataka (koji uključuju podatke iz prethodno navedenih ispitivanja i ispitivanja FALCON), iznosio je 6,5 mjeseci.

Tablični prikaz nuspojava

Niţe navedene nuspojave klasificirane su prema učestalosti i organskim sustavima. Za učestalost pojavljivanja korištena je sljedeća kategorizacija: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100). Unutar iste kategorije učestalosti nuspojave su poredane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1 Nuspojave lijeka prijavljene u bolesnica liječenih fulvestrantom u monoterapiji

Nuspojave prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti pojavljivanja
Infekcije i infestacije	često	infekcije mokraćnih puteva
Poremećaji krvi i limfnog sustava	često	smanjen broj trombocitae
Poremećaji imunološkog sustava	vrlo često	reakcije preosjetljivostie
	manje često	anafilaktičke reakcije
Poremećaji metabolizma i prehrane	često	anoreksijaa
Poremećaji ţivčanog sustava	često	glavobolja
Krvoţilni poremećaji	vrlo često	navale vrućinee
	često	venska tromboembolijaa
Poremećaji probavnog sustava	vrlo često	mučnina
	često	povraćanje, proljev

830580-2982214Poremećaji jetre i ţuči vrlo često povišene razine jetrenih enzima (ALT, AST, ALP)a često povišene razine bilirubinaa manje često zatajenje jetrec, f, hepatitisf, povišene razine gama-GTf Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva vrlo često osipe Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva vrlo često bol u zglobovima, mišićima i kostimad često bol u leĎimaa Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki vrlo često vaginalno krvarenjee manje često vaginalna monilijazaf, leukorejaf, Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene vrlo često astenijaa, reakcije na mjestu injekcijeb često periferna neuropatijae, išijase manje često krvarenje na mjestu injekcijef, hematom na mjestu injekcijef, neuralgijac, f, a Uključujući nuspojave na lijek kod kojih se ne moţe procijeniti točan doprinos lijeka fulvestrant zbog podleţeće bolesti.

b Izraz reakcije na mjestu injekcije ne obuhvaća krvarenje na mjestu injekcije niti hematom na mjestu injekcije, išijas, neuralgiju, i perifernu neuropatiju.

c DogaĎaj nije zabiljeţen u glavnim kliničkim ispitivanjima (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Učestalost je izračunata primjenom gornje granice 95%-tnog intervala pouzdanosti za točkovnu procjenu. Tako izračunata vrijednost iznosi 3/560 (gdje je 560 broj bolesnika u glavnim kliničkim ispitivanjima), što odgovara kategoriji učestalosti „manje često“.

d Uključuje: artralgiju, a manje često i bol u mišićima i kostima, mialgiju te bol u ekstremitetima. e Kategorija učestalosti u zbirnoj analizi podataka o sigurnosti razlikuje se od one u ispitivanju

FALCON.

f Nuspojava nije opaţena u ispitivanju FALCON.

Opis odabranih nuspojava

Opisi u nastavku temelje se na analizi podataka o sigurnosti prikupljenih u 228 bolesnica koje su primile najmanje jednu (1) dozu fulvestranta i 232 bolesnice koje su primile najmanje jednu (1) dozu anastrozola u ispitivanju faze 3 FALCON.

Bol u zglobovima, mišićima i kostima

Bol u zglobovima, mišićima i kostima je kao nuspojavu u ispitivanju FALCON prijavilo 65 (31,2%) bolesnica u skupini koja je primala fulvestrant i 48 (24,1%) onih u skupini koja je primala anastrozol. MeĎu 65 bolesnica u skupini liječenoj lijekom fulvestrant, 40% (26/65) bolesnica prijavilo je bol u zglobovima, mišićima i kostima unutar prvih mjesec dana liječenja, a njih 66,2% (43/65) unutar prva 3 mjeseca liječenja. Nijedna bolesnica nije prijavila dogaĎaj ≥ 3. stupnja teţine prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za nuspojave (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) niti dogaĎaj koji je zahtijevao smanjenje doze, privremeni prekid primjene ili obustavu liječenja zbog tih nuspojava.

Liječenje u kombinaciji s palbociklibom

Sveukupan sigurnosni profil fulvestranta kada se primjenjuje u kombinaciji s palbociklibom temelji se na podacima prikupljenima u 517 bolesnica s HR-pozitivnim, HER2-negativnim uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke iz randomiziranog ispitivanja PALOMA3 (vidjeti dio 5.1). Najčešće nuspojave (≥ 20%) bilo kojeg stupnja prijavljene u bolesnica koje su primale fulvestrant u kombinaciji s palbociklibom bile su neutropenija, leukopenija, infekcije, umor, mučnina, anemija, stomatitis, proljev, trombocitopenija i povraćanje. Najčešće (≥ 2%) nuspojave ≥ 3. stupnja bile su neutropenija, leukopenija, infekcije, anemija, povišene vrijednosti AST-a, trombocitopenija i umor.

U Tablici 2 navode se nuspojave iz ispitivanja PALOMA3.

Medijan trajanja izloţenosti fulvestrantu iznosio je 11,2 mjeseca u skupini koja je primala fulvestrant + palbociklib te 4,8 mjeseci u skupini koja je primala fulvestrant + placebo. Medijan trajanja izloţenosti palbociklibu u skupini koja je primala fulvestrant + palbociklib iznosio je 10,8 mjeseci.

Klasifikacija organskih sustava Učestalost	Fulvestrant + Palbociclib (N=345)	Fulvestrant + placebo (N=172)
	Svi stupnjevi n (%)	≥3. stupanj n (%)	Svi stupnjevi n (%)	≥3. stupanj n (%)
Infekcije i infestacije
Vrlo često
infekcijeb	188 (54,5)	19 (5,5)	60 (34,9)	6 (3,5)
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Vrlo često
neutropenijac	290 (84,1)	240 (69,6)	6 (3,5)	0
leukopenijad	207 (60,0)	132 (38,3)	9 (5,2)	1 (0,6)
anemijae	109 (31,6)	15 (4,3)	24 (14,0)	4 (2,3)
trombocitopenijaf	88 (25,5)	10 (2,9)	0	0
Manje često
febrilna neutropenija	3 (0,9)	3 (0,9)	0	0
Poremećaji metabolizma i prehrane
Vrlo često
smanjen tek	60 (17,4)	4 (1,2)	18 (10,5)	1 (0,6)
Poremećaji ţivčanog sustava
Često
disgeuzija	27 (7,8)	0	6 (3,5)	0
Poremećaji oka
Često
pojačano suzenje	25 (7,2)	0	2 (1,2)	0
zamagljen vid	24 (7,0)	0	3 (1,7)	0
suhoća oka	15 (4,3)	0	3 (1,7)	0
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
Često
epistaksa	25 (7,2)	0	4 (2,3)	0
Poremećaji probavnog sustava
Vrlo često
mučnina	124 (35,9)	2 (0,6)	53 (30,8)	1 (0,6)
stomatitisg	104 (30,1)	3 (0,9)	24 (14,0)	0
proljev	94 (27,2)	0	35 (20,3)	2 (1,2)
povraćanje	75 (21,7)	2 (0,6)	28 (16,3)	1 (0,6)
Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva
Vrlo često
alopecija	67 (19,4)	NP	11 (6,4)	NP
osiph	63 (18,3)	3 (0,9)	10 (5,8)	0
Često
suha koţa	28 (8,1)	0	3 (1,7)	0
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Vrlo često
umor	152 (44,1)	9 (2,6)	54 (31,4)	2 (1,2)
pireksija	47 (13,6)	1 (0,3)	10 (5,8)	0
Često

830580-1004824 astenija 27 (7,8) 1 (0,3) 13 (7,6) 2 (1,2) Pretrage Vrlo često povišene vrijednosti AST-a 40 (11,6) 11 (3,2) 13 (7,6) 4 (2,3) Često povišene vrijednosti ALT-a 30 (8,7) 7 (2,0) 10 (5,8) 1 (0,6) ALT=alanin aminotransferaza; AST=aspartat aminotransferaza; N/n=broj bolesnica; NP=nije primjenjivo

a Preporučeni pojmovi navode se prema verziji 17.1 rječnika MedDRA.

b Pojam 'infekcije' obuhvaća sve preporučene pojmove koji pripadaju klasifikaciji organskog sustava 'Infekcije i infestacije'.

c Pojam 'neutropenija' obuhvaća sljedeće preporučene pojmove: neutropeniju, sniţen broj neutrofila.

d Pojam 'leukopenija' obuhvaća sljedeće preporučene pojmove: leukopeniju, sniţen broj bijelih krvnih stanica.

e Pojam 'anemija' obuhvaća sljedeće preporučene pojmove: anemiju, sniţenu vrijednost hemoglobina, sniţenu vrijednost hematokrita.

f Pojam 'trombocitopenija' obuhvaća sljedeće preporučene pojmove: trombocitopeniju, sniţen broj trombocita.

g Pojam 'stomatitis' obuhvaća sljedeće preporučene pojmove: aftozni stomatitis, heilitis, glositis, glosodiniju, ulceracije u ustima, upalu sluznice, bol u usnoj šupljini, nelagodu u usnoj šupljini i ţdrijelu, bol u usnoj šupljini i ţdrijelu, stomatitis.

h Pojam 'osip' obuhvaća sljedeće preporučene pojmove: osip, makulopapularni osip, pruritički osip, eritemski osip, papularni osip, dermatitis, akneiformni dermatitis, izbijanje koţnih promjena uzrokovanih toksičnim učinkom lijeka.

Opis odabranih nuspojava Neutropenija

MeĎu bolesnicama koje su primale fulvestrant u kombinaciji s palbociklibom u ispitivanju PALOMA3, neutropenija bilo kojeg stupnja prijavljena je u 290 (84,1%) bolesnica, pri čemu je neutropenija 3. stupnja prijavljena u 200 (58,0%) bolesnice, a neutropenija 4. stupnja u 40 (11,6%) bolesnica. U skupini koja je primala fulvestrant + placebo (N=172) neutropenija bilo kojeg stupnja prijavljena je u 6 (3,5%) bolesnica. Neutropenija 3. i 4. stupnja nije prijavljena ni u jedne bolesnice u skupini koja je primala fulvestrant + placebo.

MeĎu bolesnicama koje su primale fulvestrant u kombinaciji s palbociklibom, medijan vremena do prve epizode neutropenije bilo kojeg stupnja iznosio je 15 dana (raspon: 13 – 512 dana), dok je medijan trajanja neutropenije ≥ 3. stupnja iznosio 16 dana. Febrilna neutropenija prijavljena je u 3 (0,9%) bolesnica koje su primale fulvestrant u kombinaciji s palbociklibom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

3633851225065899464385085Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Prijavljeni su izolirani slučajevi predoziranja fulvestrantom u ljudi. U slučaju predoziranja preporučuje se simptomatsko potporno liječenje. Istraţivanja na ţivotinjama ukazuju da kod primjene visokih doza fulvestranta nisu opaţeni drugi učinci osim onih izravno ili neizravno povezanih s antiestrogenim djelovanjem (vidjeti dio 5.3).

830580891946560492649815830

Farmakoterapijska skupina: endokrina terapija, antiestrogeni, ATK oznaka: L02BA03

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Fulvestrant je kompetitivni antagonist estrogenskih receptora (ER), čiji je afinitet usporediv s estradiolom. Fulvestrant blokira trofičko djelovanje estrogena, a da sam nema nikakvog djelomično agonističkog (estrogenu sličnog) djelovanja. Mehanizam djelovanja povezan je sa sniţavanjem razine proteina estrogenskih receptora. Klinička ispitivanja u postmenopauzalnih ţena s primarnim rakom dojke pokazala su da fulvestrant, u usporedbi s placebom, značajno smanjuje količinu proteina ER u ER pozitivnim tumorima. Zabiljeţeno je i značajno smanjenje ekspresije progesteronskih receptora, što je u skladu s izostankom intrinzičnih učinaka agonista estrogena. Pokazalo se takoĎer da u neoadjuvantnom liječenju tumora dojke u postmenopauzalnih ţena fulvestrant u dozi od 500 mg sniţava broj estrogenskih receptora i biljega proliferacije Ki67 u većoj mjeri nego fulvestrant u dozi od 250 mg.

Klinička djelotvornost i sigurnost kod uznapredovalog raka dojke Monoterapija

Kliničko ispitivanje faze 3 provedeno je na 736 postmenopauzalnih ţena s uznapredovalim rakom dojke u kojih se bolest ponovno pojavila tijekom ili nakon adjuvantne endokrine terapije, ili je došlo do progresije bolesti nakon endokrine terapije uznapredovale bolesti. U ispitivanje su bile uključene 423 bolesnice u kojih se bolest ponovno pojavila ili je uznapredovala tijekom terapije antiestrogenom (AE podskupina) i 313 bolesnica u kojih se bolest ponovno pojavila ili je uznapredovala tijekom terapije inhibitorom aromataze (AI podskupina). U ovom se ispitivanju usporeĎivala djelotvornost i sigurnost primjene fulvestranta u dozi od 500 mg (n=362) i fulvestranta u dozi od 250 mg (n=374). Preţivljenje bez progresije bolesti (PFS; engl. Progression Free Survival) bila je primarna mjera ishoda studije; ključne

sekundarne mjere ishoda studije obuhvaćale su stopu objektivnog odgovora (ORR; engl. Objective response rate), stopu kliničke dobrobiti (CBR; engl. Clinical Benefit Rate) i ukupno preţivljenje (OS; engl. Overall Survival). Rezultati djelotvornosti za ispitivanje CONFIRM saţeto su prikazani u Tablici 3.

Tablica 3 Saţetak rezultata primarnih mjera ishoda djelotvornosti (PFS) i ključnih sekundarnih mjera ishoda djelotvornosti u CONFIRM ispitivanju

830580178423

Varijabla Vrsta procjene;

Fulvestrant 500 mg

Fulvestrant 250 mg

Usporedba izmeĎu skupina (Fulvestrant 500 mg/Fulvestrant 250 mg)

830580498839Usporedba (N=362) (N=374) Omjer rizika 95% CI p-vrijednost liječenja

PFS K-M medijan

u mjesecima;

omjer rizika Svi bolesnice

-AE podskupina (n=423)

-AI podskupina (n=313)a OSb K-M medijan

u mjesecima;

omjer rizika Svi bolesnice

-AE podskupina (n=423)

6,5 5,5 8,6 5,8 5,4 4,1

26,4 22,3 30,6 23,9

8

0,80 0,68; 0,94 0,76 0,62; 0,94 0,85 0,67; 1,08

0,81 0,69; 0,96 0,79 0,63; 0,99

0,006 0,013 0,195

0,016c 0,038c

83058017647928305802985516

830580182244-AI podskupina (n=313)a 24,1 20,8 0,86 0,67; 1,11 0,241c Varijabla Vrsta Fulvestrant Fulvestrant Usporedba izmeĎu skupina

procjene; usporedba

500 mg

(N=362)

250 mg (Fulvestrant 500 mg/Fulvestrant 250 mg) (N=374) Apsolutna 95% CI

liječenja

ORRd % bolesnica s

razlika u %

OR;

apsolutna

razlika u %

Svi bolesnice

-AE podskupina (n=296) -AI podskupina (n=205)a CBRe % bolesnica s

CB;

apsolutna

razlika u %

Svi bolesnice

-AE podskupina (n=423)

13,8 14,6 18,1 19,1 7,3 8,3

45,6 39,6 52,4 45,1

-0,8

-1,0

-1,0

6,0

7,3

-5,8; 6,3

-8,2; 9,3

-5,5; 9,8

-1,1; 13,3 -2,2; 16,6

830580174187-AI podskupina (n=313)a 36,2 32,3 3,9 -6,1; 15,2 a Fulvestrant je indiciran u bolesnica u kojih se bolest ponovno javila ili je uznapredovala tijekom terapije

antiestrogenom. Rezultati u AI podskupini ne omogućuju konačan zaključak. b Prikazan je OS za konačne analize preţivljenja pri 75%-tnoj zrelosti podataka.

c Nominalna p-vrijednost bez korekcije za multiplicitet izmeĎu inicijalnih analiza ukupnog preţivljenja pri 50%-tnoj zrelosti podataka i aţuriranih analiza preţivljenja pri 75%-tnoj zrelosti podataka.

d ORR je ocijenjena u bolesnica čiji se odgovor mogao procijeniti na početku ispitivanja (tj. onih s mjerljivom bolešću na početku ispitivanja: 240 bolesnica u skupini koja je primala fulvestrant 500 mg te 261 bolesnica u skupini koja je primala fulvestrant 250 mg).

e Bolesnice s najboljim objektivnim odgovorom na terapiju u kompletnom odgovoru, djelomičnom odgovoru i stabilnoj bolesti tijekom ≥ 24 tjedna.

PFS: preţivljenje bez progresije bolesti; ORR: objektivna stopa odgovora; OR: objektivni odgovor; CBR: stopa kliničke koristi; CB: klinička dobit; OS: ukupno preţivljenje; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval pouzdanosti; AI: inhibitor aromataze; AE: antiestrogen.

Provedeno je randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje faze 3 s dvostrukim placebom u kojem se fulvestrant u dozi od 500 mg usporeĎivao s anastrozolom u dozi od 1 mg u postmenopauzalnih ţena s ER-pozitivnim i/ili PgR-pozitivnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke koje prethodno nisu primile nikakvu hormonsku terapiju. Ukupno su

462 bolesnice bile sekvencijski randomizirane u omjeru 1:1 za primanje fulvestranta u dozi od 500 mg ili anastrozola u dozi od 1 mg. Randomizacija je bila stratificirana prema tipu bolesti (lokalno uznapredovala ili metastatska), prethodnoj kemoterapiji za uznapredovalu bolest i mjerljivoj bolesti.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je preţivljenje bez progresije bolesti (PFS) prema ocjeni ispitivača na temelju verzije 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST). Ključne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su ukupno preţivljenje (OS) i stopu objektivnog odgovora (ORR).

Bolesnice uključene u ovo ispitivanje imale su medijan dobi od 63 godine (raspon: 36 - 90). Većina bolesnica (87,0%) imala je metastatsku bolest na početku ispitivanja. Pedeset i pet posto (55,0%) bolesnica imalo je visceralne metastaze na početku ispitivanja. Ukupno je 17,1% bolesnica prethodno primilo kemoterapijski protokol za uznapredovalu bolest; 84,2% bolesnica imalo je mjerljivu bolest.

U većini unaprijed specificiranih podskupina bolesnica opaţeni su dosljedni rezultati. U podskupini

bolesnica s bolešću ograničenom na nevisceralne metastaze (n=208) HR za skupinu liječenu fulvestrantom u odnosu na onu koja je primala anastrozol iznosio je 0,592 (95% CI: 0,419; 0,837). U podskupini bolesnica s visceralnim metastazama (n=254) HR za skupinu liječenu fulvestrantom u odnosu na onu koja je primala anastrozol iznosio je 0,993 (95% CI: 0,740; 1,331). Rezultati za djelotvornost u ispitivanju FALCON prikazani su u Tablici43 i na Slici 1.

Tablica 4 Saţetak rezultata za primarnu mjeru ishoda za djelotvornost (PFS) i ključne

sekundarne mjere ishoda za djelotvornost (ocjena ispitivača, populacija

predviĎena za liječenje) ─ ispitivanje FALCON

830580-3908556 Fulvestrant 500 mg (N=230) Anastrozol 1 mg (N=232) Preţivljenje bez progresije bolesti Broj dogaĎaja PFS-a (%) 143 (62,2%) 166 (71,6%) Omjer hazarda (95% CI) i p-vrijednost za PFS HR 0,797 (0,637 -0,999) p = 0,0486 Medijan PFS-a [mjeseci (95% CI)] 16,6 (13,8; 21,0) 13,8 (12,0; 16,6) Broj dogaĎaja OS-a* 67 (29,1%) 75 (32,3%) Omjer hazarda (95% CI) i p-vrijednost za OS HR 0,875 (0,629 – 1,217) p = 0,4277 ORR** 89 (46,1%) 88 (44,9%) Omjer izgleda (95% CI) i p-vrijednost za ORR OR 1,074 (0,716 – 1,614) p = 0,7290 Medijan trajanja odgovora (mjeseci) 20,0 13,2 CBR 180 (78,3%) 172 (74,1%) Omjer izgleda (95% CI) i p-vrijednost za CBR OR 1,253 (0,815 – 1,932) p = 0,3045 *(zrelost podataka: 31%) – nije završna analiza OS-a **za bolesnice s mjerljivom bolešću

Slika 1 Kaplan-Meierova krivulja preţivljenja bez progresije bolesti (ocjena

ispitivača, populacija predviĎena za liječenje) ─ ispitivanje FALCON

899794-2981676

Završena su dva klinička ispitivanja faze 3 s ukupno 851 postmenopauzalnom ţenom s uznapredovalim rakom dojke u kojih se bolest ponovno javila tijekom ili nakon adjuvantne endokrine terapije ili je došlo do progresije nakon endokrine terapije uznapredovale bolesti. Sedamdeset i sedam posto (77%) populacije u ispitivanju imalo je rak dojke s pozitivnim estrogenskim receptorima. U tim su ispitivanjima usporeĎene sigurnost i djelotvornost mjesečne primjene fulvestranta u dozi od 250 mg s dnevnom primjenom 1 mg anastrozola (inhibitora aromataze). Sveukupno je fulvestrant u mjesečnoj dozi od 250 mg bio barem jednako učinkovit kao anastrozol u smislu preţivljenja bez progresije bolesti, objektivnog odgovora i vremena do smrti. Nije bilo statistički značajne razlike izmeĎu dviju terapijskih skupina glede bilo kojih od mjera ishoda. Primarna mjera ishoda bila je preţivljenje bez progresije bolesti. Kombinirana analiza oba ispitivanja pokazala je da je bolest napredovala u 83% bolesnica koje su primale fulvestrant, u odnosu na 85% bolesnica koje su primale anastrozol. Kombinirana analiza oba ispitivanja pokazala je da je omjer rizika fulvestranta 250 mg u odnosu na anastrozol za preţivljenje bez progresije bolesti bio 0,95 (95% CI 0,82 do 1,10). Stopa objektivnog odgovora za fulvestrant 250 mg iznosila je 19,2%, u usporedbi sa 16,5% za anastrozol. Medijan vremena do smrti iznosio je 27,4 mjeseca za bolesnice liječene fulvestrantom, a 27,6 mjeseci za bolesnice liječene anastrozolom. Omjer rizika fulvestranta 250 mg u odnosu na anastrozol za vrijeme do smrti bio je 1,01 (95% CI 0,86 do 1,19).

Kombinirana terapija s palbociklibom

Provedeno je meĎunarodno, randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje faze 3 s paralelnim skupinama, u kojem se kombinacija fulvestranta u dozi od 500 mg i palbocikliba u dozi od 125 mg usporeĎivala s kombinacijom fulvestranta u dozi od 500 mg i placeba u ţena - neovisno o njihovu menopauzalnom statusu - s lokalno uznapredovalim HR-pozitivnim i HER2-negativnim

rakom dojke koji se nije mogao kurativno liječiti resekcijom ni radioterapijom ili metastatskim rakom dojke, kojima je bolest uznapredovala nakon prethodne endokrine terapije u (neo)adjuvantnim ili metastatskim uvjetima.

Ukupno je 521 ţena u predmenopauzi/perimenopauzi i postmenopauzi kojoj je bolest progredirala tijekom ili unutar 12 mjeseci od završetka adjuvantne endokrine terapije odnosno tijekom ili unutar mjesec dana od završetka endokrine terapije za uznapredovalu bolest randomiziranu u omjeru 2:1 za liječenje kombinacijom fulvestranta i palbocikliba ili kombinacijom fulvestranta i placeba.

Bolesnice su bile stratificirane prema dokumentiranoj osjetljivosti na prethodnu hormonsku terapiju, menopauzalnom statusu pri uključivanju u ispitivanje (predmenopauza/perimenopauza naspram postmenopauze) i prisutnosti visceralnih metastaza. Ţene u predmenopauzi/perimenopauzi primale su agonist LHRH-a goserelin. U ispitivanju nisu mogle sudjelovati bolesnice s uznapredovalom/metastatskom i simptomatskom bolešću koja se proširila na visceralno tkivo, a u kojih je postojao rizik od po ţivot opasnih komplikacija u kratkom roku (uključujući bolesnice s velikim nekontroliranim izljevima [pleuralnim, perikardijalnim, peritonealnim], plućnim limfangitisom i zahvaćenošću jetre većom od 50%).

Bolesnice su nastavile primati dodijeljeno im liječenje do objektivne progresije bolesti, pogoršanja simptoma, neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja pristanka, ovisno o tome što je nastupilo prvo. Nije bio dopušten prelazak iz jedne skupine u drugu.

Početne demografske i prognostičke značajke bile su dobro ujednačene izmeĎu skupine liječene fulvestrantom plus palbociklibom i one koja je primala fulvestrant plus placebo. Medijan dobi bolesnica uključenih u ispitivanje iznosio je 57 godina (raspon: 29 - 88). Većina bolesnica u svakoj skupini bila je bijele rase, imala je dokumentiranu osjetljivost na prethodnu hormonsku terapiju te je bila u postmenopauzi. Pribliţno 20% bolesnica bilo je u predmenopauzi/perimenopauzi. Sve bolesnice prethodno su primale sistemsku terapiju, a većina bolesnica u svakoj liječenoj skupini prethodno je primila kemoterapijski reţim za primarnu dijagnozu. Više od polovice bolesnica (62%) imalo je funkcionalni ECOG status 0, 60% njih imalo je visceralne metastaze, dok je njih 60% prethodno primilo više od 1 reţima hormonske terapije za primarnu dijagnozu.

Primarna mjera ishoda u ispitivanju bio je PFS prema ocjeni ispitivača na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija. Potporne analize PFS-a temeljile su se na neovisnoj središnjoj radiološkoj ocjeni. Sekundarne mjere ishoda uključivale su OR, CBR, ukupno preţivljenje (OS), sigurnost i vrijeme do pogoršanja boli.

Ispitivanje je postiglo primarnu mjeru ishoda – produljenje PFS-a prema ocjeni ispitivača pri interim analizi, koja je provedena nakon što je postignuto 82% planiranih dogaĎaja PFS-a. Rezultati su nadmašili unaprijed specificiranu granicu djelotvornosti prema Haybittleu i Petou (α=0,00135) te pokazali statistički značajno produljenje PFS-a i klinički vaţan terapijski učinak. Zreliji podaci o djelotvornosti navedeni su u Tablici 5.

Nakon medijana praćenja od 45 mjeseci provedena je završna analiza ukupnog preţivljenja na temelju 310 dogaĎaja (60% randomiziranih bolesnica). Zabiljeţena je razlika od 6,9 mjeseci u medijanu ukupnog preţivljenja izmeĎu skupine liječene palbociklibom i fulvestrantom i skupine liječene placebom i fulvestrantom. Ovaj rezultat nije bio statistički značajan pri prethodno odreĎenoj razini statističke značajnosti od 0,0235 (jednostrano). U skupini liječenoj placebom i fulvestrantom, 15,5% randomiziranih bolesnica primilo je palbociklib i druge inhibitore CDK-a kao naknadno liječenje nakon progresije.

Rezultati PFS-a prema ocjeni ispitivača i konačni podaci OS-a dobiveni iz ispitivanja PALOMA3 prikazani su u tablici 5. Relevantne Kaplan-Meierove krivulje prikazane su na Slici 2, odnosno Slici 3.

Tablica 5 Rezultati za djelotvornost – ispitivanje PALOMA3 (ocjena ispitivača, populacija

predviĎena za liječenje)

	Aţurirana analiza
	Fulvestrant plus palbociclib (N=347)	Fulvestrant plus placebo (N=174)
Preţivljenje bez progresije bolesti

60492649815830

830580-2475484Medijan [mjeseci (95% CI)] 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5; 5,6) Omjer hazarda (95% CI) i p-vrijednost 0,497 (0,398; 0,620); p<0,000001 Sekundarne mjere ishoda* OR [% (95% CI)] 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9,0; 19,8) OR (mjerljiva bolest) [% (95% CI)] 33,7 (28,1; 39,7) 17,4 (11,5; 24,8) CBR [% (95% CI)] 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3) Konačni rezultati za ukupno preţivljenje (OS) (zaključni datum prikupljanja podataka: 13. travnja 2018.) Broj dogaĎaja (%) 201 (57,9) 109 (62,6) Medijan [mjeseci (95% CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28,0 (23,6; 34,6) Omjer hazarda (95% CI) i p-vrijednost† 0,814 (0,644; 1,029) p=0,0429†* CBR=stopa kliničke dobrobiti; CI=interval pouzdanosti; N=broj bolesnica; OR=objektivni odgovor Rezultati sekundarnih mjera ishoda temelje se na potvrĎenim i nepotvrĎenim odgovorima u skladu s verzijom 1.1 RECIST kriterija.

* Nije statistički značajno.

† p-vrijednost na temelju jednostranog log-rang testa stratificiranog prema prisutnosti visceralnih metastaza i osjetljivosti na prethodnu endokrinu terapiju po randomizaciji.

Slika 2. Kaplan-Meierova krivulja preţivljenja bez progresije bolesti (ocjena ispitivača,

populacija predviĎena za liječenje) – ispitivanje PALOMA3 (zaključni datum prikupljanja podataka: 23. listopada 2015.)

899794162995

FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.

13

60492649815830

Smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u skupini koja je primala fulvestrant plus palbociklib primijećeno je u svim pojedinačnim podskupinama bolesnica definiranima prema stratifikacijskim faktorima i početnim značajkama. To je bilo primjetno u ţena u predmenopauzi/perimenopauzi

(HR: 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) i onih u postmenopauzi (HR: 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]) te bolesnica s visceralnim sijelom metastatske bolesti (HR: 0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]) i onih s nevisceralnim sijelom metastatske bolesti (HR: 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Korist je opaţena i neovisno o broju prethodnih terapijskih linija za metastatsku bolest, bilo da se radilo o 0 (HR: 0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR: 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR: 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) ili ≥ 3 linije (HR: 0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]).

899794325311Slika 3. Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preţivljenja (populacija predviĎena za liječenje) – ispitivanje PALOMA3 (zaključni datum prikupljanja podataka: 13. travnja 2018.)

FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.

Dodatne mjere ishoda za djelotvornost (OR i TTR) koje su se ocjenjivale u podskupinama bolesnica s visceralnom bolešću ili bez nje prikazane su u Tablici 6.

Tablica 6 Rezultati za djelotvornost kod visceralne i nevisceralne bolesti u ispitivanju

PALOMA3 (populacija predviĎena za liječenje)

830580-1312715 Visceralna bolest Nevisceralna bolest Fulvestrant plus palbociclib (N=206) Fulvestrant plus placebo (N=105) Fulvestrant plus palbociclib (N=141) Fulvestrant plus placebo (N=69) OR [% (95% CI)] 35,0 (28,5; 41,9) 13,3 (7,5; 21,4) 13,5 (8,3; 20,2) 14,5 (7,2; 25,0) TTR*, medijan [mjeseci (raspon)] 3,8 (3,5; 16,7) 5,4 (3,5; 16,7) 3,7 (1,9; 13,7) 3,6 (3,4; 3,7) *Rezultati za odgovore temelje se na potvrĎenim i nepotvrĎenim odgovorima.

N=broj bolesnica; CI=interval pouzdanosti; OR=objektivni odgovor; TTR=vrijeme do prvog

tumorskog odgovora.

14

Simptomi koje su prijavile bolesnice ocjenjivali su se uz pomoć upitnika o kvaliteti ţivota (engl. Quality of Life Questionnaire, QLQ-C30) Europske organizacije za istraţivanje i liječenje raka (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) i njegova Modula za rak dojke (EORTC QLQ-BR23). Ukupno je 335 bolesnica iz skupine liječene fulvestrantom i palbociklibom i 166 bolesnica iz skupine koja je primala fulvestrant i placebo ispunilo upitnik na početku ispitivanja i još najmanje pri 1 posjetu nakon toga.

Vrijeme do pogoršanja unaprijed je specificirano kao razdoblje izmeĎu početka ispitivanja i prvog povećanja početnih rezultata za bol za ≥ 10 bodova. Dodavanje palbocikliba fulvestrantu ostvarilo je koristan učinak na taj simptom jer je značajno odgodilo vrijeme do pogoršanja boli u odnosu na fulvestrant plus placebo (medijan: 8,0 mjeseci naspram 2,8 mjeseci; HR: 0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p < 0,001).

Učinci na endometrij u postmenopauzi

Pretklinički podaci ne ukazuju na to da fulvestrant ima stimulativni učinak na endometrij nakon menopauze (vidjeti dio 5.3). Dvotjedno ispitivanje u postmenopauzalnih, zdravih ţena dobrovoljaca liječenih etinilestradiolom u dozi od 20 μg na dan pokazalo je da je prethodno liječenje fulvestrantom u dozi od 250 mg dovelo do značajno smanjene stimulacije postmenopauzalnog endometrija u odnosu na prethodno liječenje placebom, što je procijenjeno ultrazvučnim mjerenjem debljine endometrija.

Neoadjuvantno liječenje tijekom najdulje 16 tjedana nije u bolesnica s rakom dojke liječenima fulvestrantom u dozi od 500 mg ili fulvestrantom u dozi od 250 mg dovelo do klinički značajnih promjena u debljini endometrija, što ukazuje da lijek nema agonistički učinak. Nema znakova štetnih učinaka na endometrij u ispitanih bolesnica s rakom dojke. Nisu dostupni podaci o morfologiji endometrija.

U dva kratkotrajna ispitivanja (1 i 12 tjedana) u premenopauzalnih bolesnica s benignom ginekološkom bolešću, ultrazvučnim mjerenjem nisu opaţene značajne razlike u debljini endometrija izmeĎu skupine liječene fulvestrantom i skupine koja je primala placebo.

Učinci na kosti

Nema podataka o dugoročnom utjecaju fulvestranta na kosti. Neoadjuvantno liječenje tijekom najdulje 16 tjedana u bolesnica s rakom dojke liječenih fulvestrantom u dozi od 500 mg ili u dozi od 250 mg nije dovelo do klinički značajnih promjena serumskih biljega koštane pregradnje.

Pedijatrijska populacija

Fulvestrant nije namijenjen za primjenu u djece. Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja s referentnim lijekom koji sadrţi fulvestrant u svim podskupinama pedijatrijske populacije za rak dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni u pedijatriji).

U otvorenom ispitivanju faze 2 ispitivane su sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika fulvestranta u 30 djevojčica u dobi od 1 do 8 godina s progresivnim preuranjenim pubertetom

povezanim s McCune Albrightovim sindromom (MAS). Pedijatrijske bolesnice dobivale su mjesečnu intramuskularnu dozu fulvestranta od 4 mg/kg. Ovo 12-mjesečno ispitivanje istraţivalo je niz mjera ishoda McCune Albrightovog sindroma i pokazalo smanjenje učestalosti vaginalnog krvarenja i smanjenje stope uznapredovalosti koštane dobi. Najniţe koncentracije fulvestranta u stanju dinamičke ravnoteţe u djece u ovom ispitivanju odgovarale su onima zabiljeţenima u odraslih (vidjeti dio 5.2). Iz ovog malog ispitivanja nisu proizašla nova sigurnosna pitanja, ali još nisu dostupni 5-godišnji podaci.

Apsorpcija

Nakon primjene dugodjelujuće intramuskularne injekcije fulvestranta, fulvestrant se sporo apsorbira te doseţe vršne koncentracije u plazmi (Cmax) nakon pribliţno 5 dana. Primjenom reţima doziranja fulvestrant 500 mg, razine izloţenosti koje su u ili pribliţne stanju dinamičke ravnoteţe

postiţu se tijekom prvog mjeseca doziranja (srednje vrijednosti [CV]: AUC=475 [33,4%] ng.dan/ml, Cmax=25,1 [ 35,3%] ng/ml, Cmin=16,3 [25,9%] ng/ml). U stanju dinamičke ravnoteţe, koncentracije fulvestranta u plazmi odrţavaju se unutar relativno uskog raspona, uz do pribliţno trostruku razliku izmeĎu najviše i najniţe koncentracije. Nakon intramuskularne primjene izloţenost je pribliţno proporcionalna dozi u rasponu doza od 50 do 500 mg.

Distribucija

Fulvestrant se opseţno i brzo raspodjeljuje. Velik prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteţe (Vdss) od oko 3 do 5 l/kg ukazuje da se uglavnom raspodjeljuje ekstravaskularno. Fulvestrant se u velikoj mjeri (99%) veţe na proteine u plazmi. Glavne vezivne komponente su frakcije lipoproteina vrlo niske gustoće (VLDL), lipoproteina niske gustoće (LDL) i lipoproteina visoke gustoće (HDL). Nisu provedena ispitivanja interakcija u vezi s kompetitivnim vezanjem na proteine. Nije ustanovljeno koja je uloga globulina koji veţe spolne hormone (SHBG).

Biotransformacija

Metabolizam fulvestranta nije u potpunosti razjašnjen ali uključuje kombinacije većeg broja mogućih putova biotransformacije, analognih onima endogenih steroida. Poznati metaboliti

(obuhvaćaju 17-keton, sulfon, 3-sulfat, 3- i 17-glukuronid metabolite) su ili manje aktivni ili pokazuju aktivnost sličnu fulvestrantu u antiestrogenskim modelima. Ispitivanja na preparatima ljudske jetre uz primjenu rekombinantnih ljudskih enzima ukazuju da je CYP3A4 jedini izoenzim citokroma P450 uključen u oksidaciju fulvestranta; meĎutim, čini se da in vivo prevladavaju putovi koji ne uključuju P450. Podaci in vitro ukazuju da fulvestrant ne inhibira izoenzime CYP450.

Eliminacija

Fulvestrant se uglavnom eliminira u metaboliziranom obliku. Glavni put izlučivanja je fecesom, a manje od 1% izluči se mokraćom. Fulvestrant ima visoki klirens, 11±1,7 ml/min/kg, što upućuje na visoki udio ekstrakcije u jetri. Terminalni poluvijek (t1/2) nakon intramuskularne primjene ovisi o brzini apsorpcije i procjenjuje se na oko 50 dana.

Posebne populacije

U analizi podataka populacijske farmakokinetike iz ispitivanja faze 3, nisu otkrivene razlike u farmakokinetičkom profilu fulvestranta s obzirom na dob (raspon 33 do 89 godina), tjelesnu teţinu (40-127 kg) ili rasu.

Oštećenje funkcije bubrega

Blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega nije utjecalo na farmakokinetiku fulvestranta u klinički značajnoj mjeri.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika fulvestranta ispitana je u kliničkom ispitivanju primjene jednokratne doze provedenom u ţena s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A i B). Primijenjena je visoka doza lijeka intramuskularnom injekcijom kraćeg trajanja. U ţena s oštećenjem funkcije jetre došlo je do povećanja AUC od pribliţno 2,5 puta u odnosu na zdrave ispitanike.

Očekuje se da će bolesnice u kojih je primijenjen fulvestrant dobro podnijeti ovako uvećanu razinu izloţenosti. Nisu ocijenjene ţene s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika fulvestranta ocijenjena je u kliničkom ispitivanju provedenom na 30 djevojčica s progresivnim preuranjenim pubertetom povezanim s McCune Albrightovim sindromom (vidjeti dio 5.1). Pedijatrijske bolesnice bile su u dobi od 1 do 8 godina i dobivale su mjesečnu

intramuskularnu dozu fulvestranta od 4 mg/kg. Geometrijska srednja vrijednost (standardna devijacija) najniţe koncentracije lijeka u stanju dinamičke ravnoteţe (Cmin, ss) iznosila je 4,2 (0,9) ng/ml, a AUCss u stanju dinamičke ravnoteţe bio je 3680 (1020) ng*hr/ml. Iako su prikupljeni podaci bili ograničeni,

60492649815830

čini se da su najniţe koncentracije fulvestranta u stanju dinamičke ravnoteţe u djece u skladu s onima u odraslih.

Akutna toksičnost fulvestranta je mala.

Referentni lijek i druge oblike fulvestranta dobro su podnosile ţivotinjske vrste korištene u istraţivanjima višekratnih doza. Lokalne reakcije, uključujući miozitis i granulomatozne nakupine na mjestu injekcije pripisane su pomoćnim tvarima, no miozitis je u kunića bio ozbiljniji kod primjene fulvestranta u usporedbi s fiziološkom otopinom kao kontrolom. U istraţivanjima toksičnosti višekratnih intramuskularnih doza fulvestranta u štakora i pasa, antiestrogeno djelovanje fulvestranta bilo je odgovorno za većinu opaţenih učinaka, osobito u reproduktivnom sustavu ţenki ali i u drugim organima osjetljivima na hormone u oba spola. U nekih je pasa nakon kronične primjene (12 mjeseci) opaţen arteritis u većem broju različitih tkiva.

U istraţivanjima na psima nakon peroralne i intravenske primjene zabiljeţeni su učinci na srčano-ţilni sustav (blaga povišenja S-T spojnice na EKG-u [peroralna primjena] te sinusni zastoj u jednog psa [intravenska primjena]). Ti su se učinci javili pri razinama izloţenosti višima nego u bolesnica (Cmax> 15 puta) i vjerojatno imaju ograničen značaj za sigurnost u ljudi kod primjene kliničkih doza.

Fulvestrant nije pokazao genotoksični potencijal.

Fulvestrant je pri dozama sličnima kliničkoj dozi pokazao učinke na reprodukciju i razvoj embrija i fetusa sukladan svom antiestrogenskom djelovanju. U štakora su opaţeni reverzibilno smanjenje plodnosti ţenki i preţivljenja embrija, distocija i povećana učestalost fetalnih abnormalnosti, uključujući tarzalnu fleksiju. Ţenke kunića kojima je primijenjen fulvestrant nisu mogle odrţati skotnost. Opaţena je povećana masa placente i gubitak fetusa nakon implantacije. Zabiljeţena je povećana incidencija fetalnih varijacija u kunića (zdjelični obruč i 27. predsakralni kraljeţak pomaknuti unazad).

Dvogodišnje istraţivanje onkogenosti u štakora (uz intramuskularnu primjenu fulvestranta) pokazalo je povećanu incidenciju benignih tumora granuloza stanica jajnika u ţenki štakora pri visokoj dozi od 10 mg po štakoru tijekom 15 dana, a u muţjaka povećanu incidenciju tumora Leydigovih stanica testisa. U dvogodišnjem istraţivanju onkogenosti u miševa (svakodnevna peroralna primjena) primijećena je povećana incidencija tumora specijalizirane strome jajnika (i

dobroćudnih i zloćudnih) pri dozama od 150 i 500 mg/kg na dan. Razina bez učinka za ove nalaze bila je pri razinama sistemske izloţenosti (AUC) koje su u ţenki štakora bile pribliţno 1,5 puta veće, a u muţjaka štakora 0,8 puta veće od očekivane razine izloţenosti u ljudi, dok je ta vrijednost i u muţjaka i u ţenki miševa bila pribliţno 0,8 puta veća od očekivane razine izloţenosti u ljudi. Poticaj nastanka takvih tumora sukladan je farmakološki uvjetovanim promjenama endokrinog odgovora u koncentracijama gonadotropina, koje uzrokuju antiestrogeni u ţivotinja s ciklusom. Stoga se ovi nalazi ne smatraju značajnima za primjenu fulvestranta u postmenopauzalnih ţena s uznapredovalim rakom dojke.

Procjena rizika za okoliš (ERA)

Ispitivanja provedena radi procjene rizika za okoliš pokazala su da bi fulvestrant mogao uzrokovati štetne učinke na vodeni okoliš (vidjeti dio 6.6).

etanol (96 %)

17

benzilni alkohol benzil benzoat

ricinusovo ulje, preraĎeno

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

2 godine

Čuvati i prevoziti na hladnom (2°C - 8°C).

Moraju se ograničiti temperaturna odstupanja u rasponu od 2°C - 8°C. To znači da treba izbjegavati čuvanje lijeka na temperaturama iznad 25°C te da se lijek ne smije čuvati na prosječnoj temperaturi ispod 25°C (ali iznad 2°C - 8°C) dulje od 4 mjeseca. Nakon temperaturnog odstupanja, lijek se mora odmah vratiti u preporučene uvjete čuvanja (čuvati i prevoziti na hladnom, na temperaturi od 2°C - 8°C).

Temperaturna odstupanja imaju kumulativan učinak na kvalitetu lijeka, pa se ne smije prekoračiti spomenuto razdoblje od 4 mjeseca tijekom dvogodišnjeg roka valjanosti lijeka Fulvestrant Pliva (vidjeti

dio 6.3). Izlaganje temperaturama ispod 2°C neće naškoditi lijeku, pod uvjetom da se ne čuva na temperaturi ispod –20°C.

Napunjenu štrcaljku čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Pakiranje s napunjenom štrcaljkom sastoji se od:

Jedne napunjene štrcaljke od prozirnog stakla tipa 1 s potisnim klipom od polipropilena i Luer-Lock konektorom, koja sadrţi 5 ml Fulvestrant Pliva otopine za injekciju.

U pakiranju se nalazi i sigurnosna igla za spajanje na trup štrcaljke. Ili

Dvije napunjene štrcaljke od prozirnog stakla tipa 1 s potisnim klipom od polipropilena i Luer-Lock konektorom, od kojih svaka sadrţi 5 ml Fulvestrant Pliva otopine za injekciju. U pakiranju se nalaze i sigurnosne igle za spajanje na svaki trup štrcaljke.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Upute za primjenu

Primijenite injekciju prema lokalnim smjernicama za primjenu intramuskularnih injekcija velikog volumena.

NAPOMENA: Zbog blizine ishijadičnog ţivca, potreban je oprez ako se Fulvestrant Pliva primjenjuje na dorzoglutealnom mjestu injiciranja (vidjeti dio 4.4).

Upozorenje – nemojte autoklavirati sigurnosnu iglu prije primjene.

Ruke se moraju nalaziti ispod vrha igle za vrijeme rukovanja iglom i odlaganja igle.

60492649815830

Za svaku od dvije štrcaljke:

4657725212752 Izvadite stakleni trup štrcaljke iz podloška i provjerite da Slika 1 nije oštećen.

 Izvadite sigurnosnu iglu iz vanjskog pakiranja.

 Prije primjene, potrebno je pregledati parenteralnu otopinu da ne sadrţi vidljive čestice i da nije promijenila boju.

 Primite štrcaljku za rebrasti dio (C) uspravno prema gore. Drugom rukom primite zatvarač (A) i paţljivo zakrenite

u smjeru suprotnom od smjera kretanja kazaljke na satu dok se zatvarač ne odvoji i moţe se skinuti (vidjeti Sliku 1).

4695825278739 Skinite zatvarač (A) ravno prema gore. Kako bi se odrţala Slika 2 sterilnost, NE DIRAJTE VRH ŠTRCALJKE (Luer-Lock) (B)

(vidjeti Sliku 2).

 Nataknite sigurnosnu iglu na Luer-Lock i zakrećite dok igla Slika 3

ne bude čvrsto pričvršćena (vidjeti Sliku 3).

481012527641 Provjerite da je igla zaključana na Luer spojnicu.  Prenesite napunjenu štrcaljku do mjesta primjene.

 Povucite zaštitni zatvarač s igle ravno, kako ne biste oštetili vrh igle.

4695825300079 Istisnite suvišan zrak iz štrcaljke. Slika 4  Primijenite sporom intramuskularnom injekcijom

(1-2 minute po injekciji) u mišić straţnjice (područje gluteusa). Radi lakše primjene kosi otvor vrha igle okrenut je prema ručici poluge (vidjeti Sliku 4).

 Nakon injekcije, odmah jednim prstom pogurnite ručicu Slika 5

19

481584033400aktivacijske poluge kako biste aktivirali mehanizam za zaštitu igle (vidjeti Sliku 5).

NAPOMENA: Aktivirajte mehanizam s iglom okrenutom od sebe i drugih. Morate čuti klik te zatim pregledati je li vrh igle potpuno pokriven.

Odlaganje

Napunjene štrcaljke namijenjene su isključivo za jednokratnu primjenu.

Ovaj lijek moţe predstavljati rizik za vodeni okoliš. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima (vidjeti dio 5.3).

Fulvestrant Pliva sadrži djelatnu tvar fulvestrant, koja pripada skupini blokatora estrogena. Estrogeni, jedna vrsta ženskih spolnih hormona, mogu u nekim slučajevima biti uključeni u rast raka dojke.

Fulvestrant Pliva se koristi :

 samostalno, u žena nakon menopauze, za liječenje jedne vrste raka dojke koji se zove rak dojke pozitivan na estrogenski receptor, a koji je lokalno uznapredovao ili se proširio na druge dijelove tijela (metastatski rak), ili

 u kombinaciji s palbociklibom, za liječenje žena s jednom vrstom raka dojke koji se zove rak dojke pozitivan na hormonski receptor i negativan na receptor ljudskog epidermalnog faktora rasta 2, a koji je lokalno uznapredovao ili se proširio na druge dijelove tijela (metastatski rak). Žene koje još nisu ušle u menopauzu liječit će se još jednim lijekom, koji se zove agonist hormona koji otpušta luteinizirajući hormon (engl. luteinizing hormone releasing hormone, LHRH).

Kada se fulvestrant daje u kombinaciji s palbociklibom, važno je da takoĎer pročitate i uputu o lijeku za palbociklib. Ako imate bilo kakvih pitanja o palbociklibu, obratite se svom liječniku.

NEMOJTE primjenjivati Fulvestrant Pliva:

- ako ste alergični na fulvestrant ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6) - ako ste trudni ili dojite (pogledajte dio „Trudnoća i dojenje“)

- ako imate teških tegoba s jetrom.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite Fulvestrant Pliva ako se nešto od navedenog odnosi na Vas:

- tegobe s bubrezima ili jetrom

- nizak broj krvnih pločica (koje pomažu pri zgrušavanju krvi) ili poremećaji krvarenja - ranije tegobe s krvnim ugrušcima

- osteoporoza (gubitak gustoće kostiju)

- alkoholizam (pogledajte dio „Fulvestrant Pliva sadrži 96% etanol (alkohol)“)

Djelotvornost i sigurnost fulvestranta (bilo kao monoterapija ili u kombinaciji s palbociklibom) nisu ispitivani kod bolesnika s kritičnom visceralnom bolešću.

Djeca i adolescenti

Fulvestrant Pliva NIJE namijenjen za primjenu u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina.

Drugi lijekovi i Fulvestrant Pliva

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Naročito je važno da obavijestite liječnika ako koristite antikoagulanse (lijekove za sprječavanje zgrušavanja krvi).

Trudnoća i dojenje

NE SMIJETE koristiti Fulvestrant Pliva ako ste trudni. Ako biste mogli zatrudnjeti, morate koristiti učinkovitu kontracepciju dok se liječite Fulvestrantom Pliva i 2 godine nakon Vaše posljednje doze.

Tijekom liječenja Fulvestrantom Pliva NE SMIJETE dojiti.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ne očekuje se da bi Fulvestrant Pliva mogao utjecati na sposobnost vožnje i rada sa strojevima. MeĎutim, ako se osjećate umorno nakon liječenja, NEMOJTE voziti niti raditi sa strojevima.

Fulvestrant Pliva sadrži etanol 96% (alkohol)

Ovaj lijek sadrži 474 mg alkohola (etanol) u svakoj napunjenoj štrcaljki od 5 ml što odgovara 94,8 mg/ml. Količina u jednoj dozi od 10 ml ovog lijeka odgovara količini manjoj od 24 ml piva ili 10 ml vina.

Mala količina alkohola prisutna u ovom lijeku neće imati nikakav zamjetan učinak.

Fulvestrant Pliva sadrži benzilni alkohol

Ovaj lijek sadrži 500 mg benzilnog alkohola u svakoj napunjenoj štrcaljki od 5 ml što odgovara 100 mg/ml.

Benzilni alkohol može uzrokovati alergijske reakcije.

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet ako imate bolest jetre ili bubrega, jer se velike količine benzilnog alkohola mogu nakupiti u Vašem tijelu i uzrokovati nuspojave (zvane „metabolička acidoza“).

Fulvestrant Pliva sadrži benzilbenzoat

Ovaj lijek sadrži 750 mg benzilbenzoata u svakoj napunjenoj štrcaljki od 5 ml što odgovara 150 mg/ml.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik ili ljekarnik. Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza je 500 mg fulvestranta (dvije injekcije po 250 mg/5 ml) primijenjeno jednom mjesečno, uz jednu dodatnu dozu od 500 mg primijenjenu 2 tjedna nakon početne doze.

Vaš liječnik ili medicinska sestra će Vam dati Fulvestrant Pliva sporom injekcijom u mišić, po jednu injekciju u svaki mišić stražnjice.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili

medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće razviti kod svakoga.

Možda ćete trebati hitno liječenje ako se javi neka od sljedećih nuspojava:

 alergijske reakcije (reakcije preosjetljivosti), uključujući oticanje lica, usana, jezika i/ili grla koje mogu biti znak anafilaktičkih reakcija

 tromboembolija (povećan rizik od krvnih ugrušaka)*  upala jetre (hepatitis)

 zatajenje jetre.

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako primijetite neku od sljedećih nuspojava:

Nuspojave prijavljene kod bolesnika liječenih Fulvestrantom Pliva kao monoterapijom:

Vrlo često: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

 reakcije na mjestu primjene injekcije, kao što je bol i/ili upala  abnormalna razina jetrenih enzima (u krvnim pretragama)*

 mučnina

 slabost, umor*

 bol u zglobovima, mišićima i kostima  navale vrućine

 kožni osip

 alergijske reakcije (reakcije preosjetljivosti), uključujući oticanje lica, usana, jezika i/ili grla

Sve ostale nuspojave:

Često: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba  glavobolja

 povraćanje, proljev ili gubitak teka*  infekcije mokraćnih puteva

 bol u leĎima*

 povišene vrijednosti bilirubina (žučnog pigmenta koji proizvodi jetra)  tromboembolija (povećan rizik od krvnih ugrušaka)*

 smanjena razina trombocita (trombocitopenija)  vaginalno krvarenje

 bol u donjem dijelu leĎa koja se širi niz jednu nogu (išijas)

 iznenadna slabost, utrnulost, trnci ili gubitak pokreta u nozi, posebice samo na jednoj strani tijela, iznenadni problemi kod hodanja ili ravnoteže (periferna neuropatija)

Manje često: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba

 gusti bjelkasti iscjedak i kandidijaza (infekcija)  modrice i krvarenje na mjestu primjene injekcije

 povišene vrijednosti gama-GT, jetrenog enzima, što će biti vidljivo iz krvnih pretraga  upala jetre (hepatitis)

 zatajenje jetre

 utrnulost, trnci i bol

 anafilaktičke reakcije.

* Uključuje nuspojave kod kojih se ne može procijeniti točna uloga lijeka Fulvestrant Pliva zbog postojeće bolesti.

Nuspojave prijavljene kod bolesnika liječenih Fulvestrantom Pliva u kombinaciji s palbociklibom:

Vrlo često: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba  smanjenje broja neutrofila (neutropenija)

 smanjenje broja bijelih krvnih stanica (leukopenija)  infekcije

 umor

 mučnina (osjećaj bolesti)

 smanjenje crvenih krvnih stanica (anemija)  upala ili ulceracija usta

 proljev

 smanjene razine trombocita (trombocitopenija)  povraćanje (bolest)

 gubitak kose  osip

 gubitak apetita  groznica

Često: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba  osjećaj slabosti

 povećana razina enzima jetre  gubitak osjeta okusa

 krvarenje iz nosa

 prekomjerno suzenje oka  suha koža

 zamagljen vid  suhe oči

Manje često: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba

 groznica s drugim znakovima infekcije (febrilna neutropenija).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti zdravstvenog radnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji ili naljepnici štrcaljke iza oznake „Rok valjanosti“ /“EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nemojte koristiti ovaj lijek ako primijetite prisutnost bilo kakvih čestica ili promjenu boje prije primjene lijeka.

Čuvati i prevoziti na hladnom (2°C - 8°C).

Nužno je ograničiti temperaturna odstupanja izvan raspona od 2°C - 8°C. To znači da treba izbjegavati čuvanje lijeka na temperaturama iznad 25°C te da se lijek ne smije čuvati na prosječnoj temperaturi ispod 25°C (ali iznad 2°C - 8°C) dulje od 4 mjeseca. Nakon temperaturnog odstupanja, lijek se mora odmah vratiti u preporučene uvjete čuvanja (čuvati i prevoziti na hladnom, na temperaturi od 2°C - 8°C).

Temperaturna odstupanja imaju kumulativan učinak na kvalitetu lijeka, pa se ne smije prekoračiti spomenuto razdoblje od 4 mjeseca tijekom dvogodišnjeg roka valjanosti lijeka Fulvestrant Pliva. Izlaganje temperaturama ispod 2°C neće naškoditi lijeku, pod uvjetom da se ne čuva na temperaturi ispod -20°C.

Napunjenu štrcaljku čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Zdravstveni djelatnik će biti odgovoran za pravilno čuvanje, uporabu i zbrinjavanje lijeka Fulvestrant Pliva.

Ovaj lijek može predstavljati rizik za vodeni okoliš. Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Fulvestrant Pliva sadrži

- Djelatna tvar je fulvestrant. Jedna napunjena štrcaljka sadrži 250 mg fulvestranta. Svaki ml otopine sadrži 50 mg fulvestranta.

- Drugi sastojci (pomoćne tvari) su etanol (96%), benzilni alkohol, benzil benzoat i preraĎeno ricinusovo ulje.

Kako Fulvestrant Pliva izgleda i sadržaj pakiranja

Fulvestrant Pliva je bistra, bezbojna do žuta, viskozna otopina u napunjenoj štrcaljki s Luer-Lock spojnicom, koja sadrži 5 ml otopine za injekciju. Moraju se primijeniti dvije štrcaljke kako bi se dobila preporučena mjesečna doza od 500 mg.

Fulvestrant Pliva je dostupan u 2 pakiranja:

1 pakiranje koje sadrži 1 staklenu napunjenu štrcaljku i 1 sigurnosnu iglu za spajanje na trup štrcaljke.

1 pakiranje koje sadrži 2 staklene napunjene štrcaljke i 2 sigurnosne igle za spajanje na svaki trup štrcaljke.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet PLIVA HRVATSKA d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

ProizvoĎač

Pliva Hrvatska d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

Ovaj je lijek odobren u državama članicama Europskog ekonomskog prostora (EEA) pod sljedećim nazivima:

Njemačka

Fulvestrant Teva 250 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Austrija Belgija

Bugarska

Češka Danska Španjolska Finska Francuska Hrvatska MaĎarska Irska Island Italija Litva

Luksemburg

Latvija Nizozemska Poljska Portugal Rumunjska Švedska Slovenija Slovačka Ujedinjeno Kraljevstvo (Sjeverna Irska)

Fulvestrant ratiopharm 250 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze Fulvestrant Teva 250 mg oplossing voor injectie/solution injectable/ Injektionslösung

Fulvestrant Teva 250 mg nžekcionen raztvor v predvaritelno napъlnena sprincovka

Fulvestrant Teva Fulvestrant Teva

Fulvestrant Teva 250 mg Solución inyectable en jeringa precargada EFG Fulvestrant ratiopharm 250 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku Fulvestrant Teva 250 mg solution injectable en seringue préremplie Fulvestrant Pliva 250 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki Fulvestrant Teva 250 mg/5 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Fulvestrant Teva 250mg Solution for injection in Pre-filled Syringe Fulvestrant Teva 250 mg stungulyf, lausn í áfylltri sprautu

Fulvestrant Teva

Fulvestrant Teva 250 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte Fulvestrant Teva 250 mg oplossing voor injectie/solution injectable/ Injektionslösung

Fulvestrant Teva 250 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

Fulvestrant Teva 250 mg, oplossing voor injectie voorgevulde spuit Fulvestrant Teva

Fulvestrant Teva

Fulvestrant Teva 250 mg solužie injectabilă în seringă preumplută Fulvestrant Teva 250 mg injektionsvätska, lösning, förfylld spruta

Fulvestrant Teva 250 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi Fulvestrant Teva 250mg

Fulvestrant Teva 250mg solution for injection in pre-filled syringe

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u srpnju 2025.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim djelatnicima:

Fulvestrant Pliva 500 mg (2 x 250 mg/5 ml otopine za injekciju) treba primijeniti pomoću dvije napunjene štrcaljke (vidjeti dio 3).

Upute za primjenu

Primijenite injekciju prema lokalnim smjernicama za primjenu intramuskularnih injekcija velikog volumena.

NAPOMENA: Zbog blizine ishijadičnog živca, potreban je oprez ako se Fulvestrant Pliva primjenjuje na dorzoglutealnom mjestu injiciranja (pogledajte dio 4.4).

Upozorenje – NEMOJTE autoklavirati sigurnosnu iglu prije primjene. Ruke se MORAJU nalaziti ispod vrha igle za vrijeme rukovanja iglom i odlaganja igle.

Za svaku od dvije štrcaljke:

 Izvadite stakleni trup štrcaljke iz podloška i provjerite da Slika 1 nije oštećen.

 Izvadite sigurnosnu iglu iz vanjskog pakiranja.

 Prije primjene, potrebno je pregledati parenteralnu otopinu da ne sadrži vidljive čestice i da nije promijenila boju.

 Primite štrcaljku za rebrasti dio (C) uspravno prema gore. Drugom rukom primite zatvarač (A) i pažljivo zakrenite u smjeru suprotnom od smjera kretanja kazaljke na satu

dok se zatvarač ne odvoji i može se skinuti (vidjeti Sliku 1).

 Skinite zatvarač (A) ravno prema gore. Kako bi se održala Slika 2 sterilnost, NE DIRAJTE VRH ŠTRCALJKE (Luer-Lock) (B)

(vidjeti Sliku 2).

 Nataknite sigurnosnu iglu na Luer-Lock i zakrećite dok igla Slika 3 ne bude čvrsto pričvršćena (vidjeti Sliku 3).

 Provjerite da je igla zaključana na Luer spojnicu.  Prenesite napunjenu štrcaljku do mjesta primjene.

 Povucite zaštitni zatvarač s igle ravno kako ne biste oštetili vrh igle.

 Istisnite suvišan zrak iz štrcaljke. Slika 4  Primijenite sporom intramuskularnom injekcijom

(1-2 minute po injekciji) u mišić stražnjice (područje gluteusa). Radi lakše primjene kosi otvor vrha igle okrenut je prema ručici poluge (vidjeti Sliku 4).

 Nakon injekcije, odmah jednim prstom pogurnite ručicu Slika 5 aktivacijske poluge kako biste aktivirali mehanizam za

zaštitu igle (vidjeti Sliku 5).

NAPOMENA: Aktivirajte mehanizam s iglom okrenutom od sebe i drugih. Morate čuti klik te zatim pregledati je li vrh igle potpuno pokriven.

Odlaganje

Napunjene štrcaljke namijenjene su isključivo za jednokratnu primjenu.

Ovaj lijek može predstavljati rizik za vodeni okoliš. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.