Fulvestrant EVER Pharma 250 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Fulvestrant EVER Pharma je indiciran:

 kao monoterapija za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka dojke pozitivnog na estrogenske receptore u postmenopauzalnih žena:

- koje prethodno nisu bile liječene endokrinom terapijom, ili

- koje su doživjele relaps bolesti tijekom ili nakon adjuvantnog antiestrogenskog liječenja ili progresiju bolesti tijekom antiestrogenskog liječenja.

 u kombinaciji s palbociklibom za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka dojke koji je pozitivan na hormonski receptor (HR) i negativan na receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (engl. human epidermal growth factor receptor 2, HER2) u žena koje su prethodno primale endokrinu terapiju (vidjeti dio 5.1).

U predmenopauzalnih ili perimenopauzalnih žena liječenje u kombinaciji s palbociklibom treba primjenjivati zajedno s agonistom hormona koji otpušta luteinizirajući hormon (engl. luteinizing hormone releasing hormone, LHRH).

Doziranje

Odrasle žene (uključujući starije)

Preporučena doza je 500 mg u razmacima od mjesec dana, uz jednu dodatnu dozu od 500 mg koja se daje dva tjedna nakon inicijalne doze.

366522055525 1 15 - 02 - 2024

Kada se Fulvestrant EVER Pharma primjenjuje u kombinaciji s palbociklibom, vidjeti i sažetak opisa svojstava lijeka za palbociklib.

Prije početka liječenja kombinacijom lijeka Fulvestrant EVER Pharma i palbocikliba te tijekom njegova cjelokupnog trajanja žene u predmenopauzi/perimenopauzi treba liječiti agonistima LHRH-a u skladu s lokalnom kliničkom praksom.

Posebne populacije Oštećenje bubrega

Ne preporučuje se prilagodba doze za bolesnice s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 30 ml/min). Nisu ispitane sigurnost primjene i djelotvornost u bolesnica s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina <30 ml/min) te se, stoga, u tih bolesnica preporučuje oprez (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje jetre

Ne preporučuje se prilagodba doze za bolesnice s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Međutim, budući da može biti povećana izloženost fulvestrantu, u tih bolesnica Fulvestrant EVER Pharma treba primjenjivati uz oprez. Nema podataka kod bolesnica s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost fulvestranta u djece u dobi od rođenja do 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2, međutim, nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Fulvestrant EVER Pharma treba primijeniti kao dvije uzastopne injekcije od 5 ml, sporom intramuskularnom injekcijom (1-2 minute po injekciji), po jednu u svaki mišić stražnjice (područje gluteusa).

Potreban je oprez ako se Fulvestrant EVER Pharma injicira u dorzoglutealno područje zbog blizine ishijadičnog živca.

Za detaljne upute o primjeni vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

Teško oštećenje jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Fulvestrant EVER Pharma treba primjenjivati uz oprez u bolesnica s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Fulvestrant EVER Pharma treba primjenjivati uz oprez u bolesnica s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina manji od 30 ml/min).

S obzirom na intramuskularni put primjene, Fulvestrant EVER Pharma treba primjenjivati uz oprez u bolesnica s hemoragičnom dijatezom, trombocitopenijom ili onih koje uzimaju antikoagulacijsku terapiju.

Tromboembolijski događaji su često primijećeni u žena s uznapredovalim rakom dojke i bili su zabilježeni u kliničkim ispitivanjima s fulvestrantom (vidjeti dio 4.8). Ovo treba uzeti u obzir kad se Fulvestrant EVER Pharma propisuje bolesnicama s tom vrstom rizika.

Kod primjene fulvestrant injekcije, zabilježeni su događaji povezani s mjestom injiciranja uključujući išijas, neuralgiju, neuropatsku bol, i perifernu neuropatiju. Potreban je oprez pri injiciranju lijeka Fulvestrant EVER Pharma u dorzoglutealno područje zbog blizine ishijadičnog živca (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8)

366522055686 2 15 - 02 - 2024

Količina u svakoj štrcaljki ovog lijeka odgovara količini manjoj od 10 ml piva ili 4 ml vina. Mala količina alkohola u ovom lijeku neće imati vidljive učinke.

O tome treba voditi računa u visokorizičnih skupina ljudi poput bolesnika s bolešću jetre ili epilepsijom.

Fulvestrant EVER Pharma sadrži 500 mg benzilnog alkohola u svakoj štrcaljki što odgovara 100 mg/ml. Benzilni alkohol može uzrokovati alergijske reakcije. Veliki volumeni trebaju se primjenjivati s oprezom i samo ako je neophodno, osobito u osoba s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega zbog rizika od akumulacije i toksičnosti (metabolička acidoza).

Nema podataka o dugoročnom učinku fulvestranta na kosti. S obzirom na mehanizam djelovanja fulvestranta, postoji mogući rizik od osteoporoze.

Djelotvornost i sigurnost fulvestranta (bilo u monoterapiji ili u kombinaciji s palbociklibom) nisu ispitivane u bolesnica s kritičnom visceralnom bolešću.

Kada se Fulvestrant EVER Pharma kombinira s palbociklibom, vidjeti i sažetak opisa svojstava lijeka za palbociklib.

Interferencija s testovima za odreĎivanje estradiola pomoću antitijela

Zbog strukturne sličnosti fulvestranta i estradiola, fulvestrant može interferirati s testovima za određivanje estradiola pomoću antitijela i može rezultirati lažno povećanim razinama estradiola.

Pedijatrijska populacija

Fulvestrant EVER Pharma se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata jer nisu ustanovljene sigurnost primjene i djelotvornost u toj dobnoj skupini (vidjeti dio 5.1). Fulvestrant EVER Pharma sadrži benzilni alkohol. Rizik od toksičnosti povećan je u male djece zbog akumulacije.

Kliničko ispitivanje interakcije s midazolamom (supstratom CYP3A4) pokazalo je da fulvestrant ne inhibira CYP3A4. Klinička ispitivanja interakcije s rifampicinom (induktorom CYP3A4) i ketokonazolom (inhibitorom CYP3A4) nisu ukazala na klinički značajne promjene u klirensu fulvestranta. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnica koje istovremeno primaju fulvestrant i inhibitore ili induktore CYP3A4.

Žene reproduktivne dobi

Bolesnice reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Fulvestrant EVER Pharma i tijekom 2 godine nakon posljednje doze.

Trudnoća

Fulvestrant EVER Pharma je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Pokazalo se da fulvestrant u štakora i kunića prolazi placentalnu barijeru nakon jednokratne intramuskularne doze. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući povećanu incidenciju malformacija i smrti fetusa (vidjeti dio 5.3). Ako tijekom liječenja lijekom Fulvestrant EVER Pharma nastupi trudnoća, bolesnicu se mora upoznati s mogućim opasnostima za fetus i mogućem riziku gubitka ploda.

Dojenje

Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Fulvestrant EVER Pharma. Fulvestrant se izlučuje u mlijeko štakorica u laktaciji. Nije poznato izlučuje li se fulvestrant u majčino mlijeko. S obzirom na moguće

366522055699 3 15 - 02 - 2024

ozbiljne nuspojave u dojenčadi zbog primjene fulvestranta, primjena tijekom dojenja je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Nisu ispitivani učinci fulvestranta na plodnost ljudi.

Fulvestrant EVER Pharma ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, budući da je uz primjenu fulvestranta vrlo često prijavljivana astenija, bolesnice koje dobiju tu nuspojavu moraju biti oprezne ako voze ili rade na stroju.

Sažetak sigurnosnog profila Monoterapija

Podaci navedeni u ovom dijelu temelje se na svim nuspojavama iz kliničkih ispitivanja, ispitivanja nakon stavljanja lijeka u promet i spontanih prijava. Prema objedinjenim podacima iz ispitivanja fulvestranta u monoterapiji, najčešće zabilježene nuspojave bile su reakcije na mjestu primjene injekcije, astenija, mučnina i povišene razine jetrenih enzima (ALT, AST, ALP).

Kategorije učestalosti nuspojava navedenih u Tablici 1 izračunate su na temelju skupine koja je primala fulvestrant 500 mg u zbirnim analizama podataka o sigurnosti primjene iz ispitivanja u kojima se uspoređivao fulvestrant u dozi od 500 mg s fulvestrantom u dozi od 250 mg [CONFIRM (ispitivanje D6997C00002), FINDER 1 (ispitivanje D6997C00004), FINDER 2 (ispitivanje D6997C00006) i NEWEST (ispitivanje D6997C00003)] ili samo na temelju ispitivanja FALCON (ispitivanje D699BC00001), u kojem se uspoređivao fulvestrant u dozi od 500 mg s anastrozolom u dozi od 1 mg. Ako se učestalost utvrđena u zbirnoj analizi podataka o sigurnosti razlikuje od one utvrđene u ispitivanju FALCON, navedena je najveća učestalost. Učestalost u Tablici 1 temelji se na svim prijavljenim nuspojavama, bez obzira na to kako je ispitivač ocijenio povezanost s primjenom lijeka.

Medijan trajanja liječenja fulvestrantnom u dozi od 500 mg u objedinjenom skupu podataka (koji uključuju podatke iz prethodno navedenih ispitivanja i ispitivanja FALCON), iznosio je 6,5 mjeseci.

Tablični prikaz nuspojava

Navedene nuspojave klasificirane su prema učestalosti i klasifikaciji organskih sustava. Za učestalost pojavljivanja korištena je sljedeća kategorizacija: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100). Unutar iste kategorije učestalosti nuspojave su poredane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1 Nuspojave lijeka prijavljene u bolesnica liječenih fulvestrantom u monoterapiji

Nuspojave prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti pojavljivanja
Infekcije i infestacije	često	infekcije mokraćnih puteva
Poremećaji krvi i limfnog sustava	često	smanjen broj trombocitae
Poremećaji imunološkog sustava	vrlo često	reakcije preosjetljivostie
	manje često	anafilaktičke reakcije
Poremećaji metabolizma i prehrane	često	anoreksijaa
Poremećaji živčanog sustava	često	glavobolja
Krvožilni poremećaji	vrlo često	navale vrućinee
	često	venska tromboembolijaa
Poremećaji probavnog sustava	vrlo često	mučnina
	često	povraćanje, proljev
Poremećaji jetre i žuči	vrlo često	povišene razine jetrenih enzima (ALT, AST, ALP)a

366522055602 4 15 - 02 - 2024

746912-2118232često povišene razine bilirubinaa manje često zatajenje jetrec,f, hepatitisf, povišene razine gama-GTf Poremećaji kože i potkožnog tkiva vrlo često osipe Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva vrlo često bol u zglobovima, mišićima i kostimad često bol u leđimaa Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki često vaginalno krvarenjee manje često vaginalna monilijazaf, leukorejaf Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene vrlo često astenijaa, reakcije na mjestu injekcijeb često periferna neuropatijae, išijase manje često krvarenje na mjestu injekcijef, hematom na mjestu injekcijef, neuralgijac,f a Uključujući nuspojave kod kojih se ne može procijeniti točan doprinos fulvestranta zbog osnovne bolesti.

b Izraz reakcije na mjestu injekcije ne obuhvaća krvarenje na mjestu injekcije niti hematom na mjestu injekcije, išijas, neuralgiju, i perifernu neuropatiju.

c Događaj nije primijećen u glavnim kliničkim ispitivanjima (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST).

1704086218156 Učestalost je izračunata primjenom gornje granice 95%-tnog intervala pouzdanosti za točkovnu procjenu. Tako izračunata vrijednost iznosi 3/560 (gdje je 560 broj bolesnika u glavnim kliničkim ispitivanjima), što odgovara kategoriji učestalosti „manje često―.

d Uključuje: artralgiju, a manje često i bol u mišićima i kostima, mialgiju te bol u ekstremitetima.

e Kategorija učestalosti u zbirnoj analizi podataka o sigurnosti razlikuje se od one u ispitivanju FALCON. f Nuspojava nije opažena u ispitivanju FALCON.

Opis odabranih nuspojava

Opisi u nastavku temelje se na analizi podataka o sigurnosti prikupljenih u 228 bolesnica koje su primile najmanje jednu (1) dozu fulvestranta i 232 bolesnice koje su primile najmanje jednu (1) dozu anastrozola u ispitivanju faze 3 FALCON.

Bol u zglobovima, mišićima i kostima

Bol u zglobovima, mišićima i kostima je kao nuspojavu u ispitivanju FALCON prijavilo 65 (31,2%) bolesnica u skupini koja je primala fulvestrant i 48 (24,1%) onih u skupini koja je primala anastrozol. Među 65 bolesnica u skupini liječenoj fulvestrantom, 40% (26/65) bolesnica prijavilo je bol u zglobovima, mišićima i kostima unutar prvih mjesec dana liječenja, a njih 66,2% (43/65) unutar prva 3 mjeseca liječenja. Nijedna bolesnica nije prijavila događaj ≥ 3. stupnja težine prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za nuspojave (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) niti događaj koji je zahtijevao smanjenje doze, privremeni prekid primjene ili obustavu liječenja zbog tih nuspojava.

Liječenje u kombinaciji s palbociklibom

Sveukupan sigurnosni profil fulvestranta kada se primjenjuje u kombinaciji s palbociklibom temelji se na podacima prikupljenima u 517 bolesnica s HR-pozitivnim, HER2-negativnim uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke iz randomiziranog ispitivanja PALOMA3 (vidjeti dio 5.1). Najčešće nuspojave (≥ 20%) bilo kojeg stupnja prijavljene u bolesnica koje su primale fulvestrant u kombinaciji s palbociklibom bile su neutropenija, leukopenija, infekcije, umor, mučnina, anemija, stomatitis, proljev, trombocitopenija i povraćanje. Najčešće (≥ 2%) nuspojave ≥ 3. stupnja bile su neutropenija, leukopenija, infekcije, povišene vrijednosti AST-a, trombocitopenija i umor.

U Tablici 2 navode se nuspojave iz ispitivanja PALOMA3.

Medijan trajanja izloženosti fulvestrantu iznosio je 11,2 mjeseca u skupini koja je primala fulvestrant + palbociklib te 4,8 mjeseci u skupini koja je primala fulvestrant + placebo. Medijan trajanja izloženosti palbociklibu u skupini koja je primala fulvestrant + palbociklib iznosio je 10,8 mjeseci.

366522055736 5 15 - 02 - 2024

Tablica 2 Nuspojave iz ispitivanja PALOMA3 (N=517)

740664162940

Klasifikacija organskih sustava Učestalost

Preporučeni pojama

Infekcije i infestacije

Fulvestrant + palbociklib (N=345)

Prijavljeni su izolirani slučajevi predoziranja fulvestrantom u ljudi. U slučaju predoziranja preporučuje se simptomatsko potporno liječenje. Ispitivanja na životinjama ukazuju da kod primjene visokih doza fulvestranta nisu opaženi drugi učinci osim onih izravno ili neizravno povezanih s antiestrogenim djelovanjem (vidjeti dio 5.3).

366522055699 7 15 - 02 - 2024

3665220101005646172208106918605231298171006172206152769421170167730376172207071741617220914781042025579739071

Farmakoterapijska skupina: endokrina terapija, antiestrogeni, ATK oznaka: L02BA03

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Fulvestrant je kompetitivni antagonist estrogenskih receptora (ER), čiji je afinitet usporediv s estradiolom. Fulvestrant blokira trofičko djelovanje estrogena, a da sam nema nikakvog djelomično

agonističkog (estrogenu sličnog) djelovanja. Mehanizam djelovanja povezan je sa snižavanjem razine proteina estrogenskih receptora. Klinička ispitivanja kod žena u postmenopauzi s primarnim rakom dojke pokazala su da fulvestrant, u usporedbi s placebom, značajno smanjuje količinu proteina ER u ER pozitivnim tumorima. Zabilježeno je i značajno smanjenje ekspresije progesteronskih receptora, što je u skladu s izostankom intrinzičnih učinaka agonista estrogena. Pokazalo se također da u neoadjuvantnom liječenju tumora dojke u postmenopauzalnih žena fulvestrant u dozi od 500 mg snižava broj estrogenskih receptora i biljega proliferacije Ki67 u većoj mjeri nego fulvestrant u dozi od 250 mg.

Klinička djelotvornost i sigurnost kod uznapredovalog raka dojke

Monoterapija

Kliničko ispitivanje faze 3 provedeno je na 736 žena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke u kojih se bolest ponovno pojavila tijekom ili nakon adjuvantnog endokrinog liječenja, ili je došlo do progresije bolesti nakon endokrinog liječenja uznapredovale bolesti. U ispitivanje su bile uključene 423 bolesnice u kojih se bolest ponovno pojavila ili je uznapredovala tijekom liječenja antiestrogenom (AE podskupina) i 313 bolesnica u kojih se bolest ponovno pojavila ili je uznapredovala tijekom liječenja inhibitorom aromataze (AI podskupina). U ovom se ispitivanju uspoređivala djelotvornost i sigurnost primjene fulvestranta u dozi od 500 mg (n=362) i fulvestranta u dozi od 250 mg (n=374). Preživljenje bez progresije bolesti (PFS) bila je primarna mjera ishoda ispitivanja; ključne sekundarne mjere ishoda ispitivanja obuhvaćale su stopu objektivnog odgovora (ORR), stopu kliničke dobrobiti (CBR) i ukupno preživljenje (OS). Rezultati djelotvornosti za ispitivanje CONFIRM sažeto su prikazani u Tablici 3.

Tablica 3 Saţetak rezultata primarnih mjera ishoda djelotvornosti (PFS) i ključnih sekundarnih

mjera ishoda djelotvornosti u ispitivanju CONFIRM

Varijabla Vrsta Fulvestrant Fulvestrant procjene; 500 mg 250 mg usporedba (N=362) (N=374) liječenja

Usporedba izmeĎu skupina (Fulvestrant 500 mg/Fulvestrant 250 mg)

PFS K-M medijan u mjesecima;

Omjer hazarda

95%CI p-vrijednost

omjer hazarda

Svi bolesnici 6,5 5,5 0,80 -AE podskupina (n=423) 8,6 5,8 0,76 -AI podskupina (n=313)a 5,4 4,1 0,85 OSb K-M medijan

u mjesecima; omjer hazarda

Svi bolesnici 26,4 22,3 0,81 -AE podskupina (n=423) 30,6 23,9 0,79 -AI podskupina (n=313)a 24,1 20,8 0,86

0,68; 0,94 0,62; 0,94 0,67; 1,08

0,69; 0,96 0,63; 0,99 0,67; 1,11

0,006 0,013 0,195

0,016c 0,038c 0,241c

Varijabla

Vrsta procjene; usporedba liječenja

Fulvestrant 500 mg (N=362)

Fulvestrant 250 mg (N=374)

8

Usporedba izmeĎu skupina (Fulvestrant 500 mg/Fulvestrant 250 mg)

421170191389261722012128506172202250694

ORRd % bolesnika s OR;

Apsolutna razlika u %

95% CI

Apsolutna razlika u %

Svi bolesnici 13,8 14,6 -AE podskupina (n=296) 18,1 19,1 -AI podskupina (n=205)a 7,3 8,3 CBRe % bolesnika s

CB; Apsolutna razlika u %

Svi bolesnici 45,6 39,6 -AE podskupina (n=423) 52,4 45,1 -AI podskupina (n=313)a 36,2 32,3

-0,8 -5,8; 6,3 -1,0 -8,2; 9,3 -1,0 -5,5; 9,8

6,0 -1,1; 13,3 7,3 -2,2; 16,6 3,9 -6,1; 15,2

6172203829a Fulvestrant je indiciran u bolesnica u kojih se bolest ponovno javila ili je uznapredovala tijekom liječenja antiestrogenom. Rezultati u AI podskupini ne omogućuju konačan zaključak.

b Prikazano je OS za konačne analize preživljenja pri 75%-tnoj zrelosti podataka.

c Nominalna p-vrijednost bez korekcije za multiplicitet između inicijalnih analiza ukupnog preživljenja pri 50%-tnoj zrelosti podataka i ažuriranih analiza preživljenja pri 75%-tnoj zrelosti podataka.

d ORR je ocijenjena u bolesnica čiji se odgovor mogao procijeniti na početku ispitivanja (tj. onih s mjerljivom bolešću na početku ispitivanja: 240 bolesnica u skupini koja je primala fulvestrant 500 mg te 261 bolesnica u skupini koja je primala fulvestrant 250 mg).

e Bolesnice s najboljim objektivnim odgovorom na terapiju u kompletnom odgovoru, djelomičnom odgovoru i stabilnoj bolesti tijekom ≥24 tjedna.

PFS: preživljenje bez progresije bolesti; ORR: objektivna stopa odgovora; OR: objektivni odgovor; CBR: stopa kliničke koristi; CB: klinička dobit; OS: ukupno preživljenje; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval pouzdanosti; AI: inhibitor aromataze; AE: antiestrogen.

Provedeno je randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje faze 3 s dvostrukim placebom u kojem se fulvestrant u dozi od 500 mg uspoređivao s anastrozolom u dozi od 1 mg u postmenopauzalnih žena s ER-pozitivnim i/ili PgR-pozitivnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke koje prethodno nisu primile nikakvu hormonsku terapiju. Ukupno su 462 bolesnice bile sekvencijski randomizirane u omjeru 1:1 za primanje fulvestranta u dozi od 500 mg ili anastrozola u dozi od 1 mg.

Randomizacija je bila stratificirana prema tipu bolesti (lokalno uznapredovala ili metastatska), prethodnoj kemoterapiji za uznapredovalu bolest i mjerljivoj bolesti.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je preživljenje bez progresije bolesti (PFS) prema ocjeni ispitivača na temelju verzije 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST). Ključne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su ukupno preživljenje (OS) i stopu objektivnog odgovora (ORR).

Bolesnice uključene u ovo ispitivanje imale su medijan dobi od 63 godine (raspon: 36 - 90). Većina bolesnica (87,0%) imala je metastatsku bolest na početku ispitivanja. Pedeset i pet posto (55,0%) bolesnica imalo je visceralne metastaze na početku ispitivanja. Ukupno je 17,1% bolesnica prethodno primilo kemoterapijski protokol za uznapredovalu bolest; 84,2% bolesnica imalo je mjerljivu bolest.

U većini unaprijed specificiranih podskupina bolesnica opaženi su dosljedni rezultati. U podskupini bolesnica s bolešću ograničenom na nevisceralne metastaze (n=208) HR za skupinu liječenu fulvestrantom u odnosu na onu koja je primala anastrozol iznosio je 0,592 (95% CI: 0,419; 0,837). U podskupini bolesnica s visceralnim metastazama (n=254) HR za skupinu liječenu fulvestrantom u odnosu na onu koja je primala anastrozol iznosio je 0,993 (95% CI: 0,740; 1,331). Rezultati za djelotvornost u ispitivanju FALCON prikazani su u Tablici 4 i na Slici 1.

Tablica 4 Saţetak rezultata za primarnu mjeru ishoda za djelotvornost (PFS) i ključne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost (ocjena ispitivača, populacija predviĎena za liječenje) - ispitivanje FALCON

Fulvestrant

Anastrozol

366522055799 9 15 - 02 - 2024

617219-2722753500 mg (N=230) 1 mg (N=232) Preţivljenje bez progresije bolesti Broj dogaĎaja PFS-a (%) 143 (62,2%) 166 (71,6%) Omjer hazarda (95% CI) i p-vrijednost za PFS HR 0,797 (0,637 - 0,999) p = 0,0486 Medijan PFS-a [mjeseci, (95% CI)] 16,6 (13,8; 21,0) 13,8 (12,0; 16,6) Broj dogaĎaja OS-a* 67 (29,1%) 75 (32,3%) Omjer hazarda (95% CI) i p-vrijednost za OS HR 0,875 (0,629 – 1,217) p = 0,4277 ORR** 89 (46,1%) 88 (44,9%) Omjer izgleda (95% CI) i p-vrijednost za ORR OR 1,074 (0,716 – 1,614) p = 0,7290 Medijan trajanja odgovora (mjeseci) 20,0 13,2 CBR 180 (78,3%) 172 (74,1%) Omjer izgleda (95% CI) i p-vrijednost za CBR OR 1,253 (0,815 – 1,932) p = 0,3045 *(zrelost podataka: 31%) – nije završna analiza OS-a **za bolesnice s mjerljivom bolešću

Slika 1 Kaplan-Meierova krivulja preţivljenja bez progresije bolesti (ocjena ispitivača, populacija predviĎena za liječenje) ─ ispitivanje FALCON

778764171508

Broj bolesnica pod rizikom

214884042961Liječenje ——— Fulvestrant 500 mg (N=230) - - - - - - Anastrozol 1 mg (N=232)

FUL500

ANAS1

230 187 171

232 194 162

150 124 110 96 81 63

139 120 102 84 60 45

44 24 11 2 0

31 22 10 0 0

Završena su dva klinička ispitivanja faze 3 s ukupno 851 ženom u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke u kojih se bolest ponovno javila tijekom ili nakon adjuvantnog endokrinog liječenja ili je došlo do progresije nakon endokrinog liječenja uznapredovale bolesti. Sedamdeset i sedam posto (77%) ispitivane populacije imalo je rak dojke pozitivan na estrogenske receptore. U tim su ispitivanjima uspoređene sigurnost primjene i djelotvornost mjesečne primjene fulvestranta u dozi od 250 mg s dnevnom primjenom 1 mg anastrozola (inhibitora aromataze). Sveukupno je fulvestrant u mjesečnoj dozi od 250 mg bio barem jednako učinkovit kao anastrozol u smislu preživljenja bez progresije bolesti, objektivnog odgovora i vremena do smrti. Nije bilo statistički značajne razlike između dviju terapijskih skupina glede bilo kojih od mjera ishoda. Primarna mjera ishoda bila je preživljenje bez progresije bolesti. Kombinirana analiza obaju ispitivanja pokazala je da je bolest napredovala u 83% bolesnica koje su primale fulvestrant, u odnosu na 85% bolesnica koje su primale anastrozol. Kombinirana analiza obaju ispitivanja pokazala je da je omjer hazarda fulvestranta

366522055811 10 15 - 02 - 2024

250 mg u odnosu na anastrozol za preživljenje bez progresije bolesti bio 0,95 (95% CI 0,82 do 1,10). Stopa objektivnog odgovora za fulvestrant 250 mg iznosila je 19,2%, u usporedbi sa 16,5% za anastrozol. Medijan vremena do smrti iznosio je 27,4 mjeseca za bolesnice liječene fulvestrantom, a 27,6 mjeseci za bolesnice liječene anastrozolom. Omjer hazarda fulvestranta 250 mg u odnosu na anastrozol za vrijeme do smrti bio je 1,01 (95% CI 0,86 do 1,19).

Kombinirana terapija s palbociklibom

Provedeno je međunarodno, randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje faze 3 s paralelnim skupinama, u kojem se kombinacija fulvestranta u dozi od 500 mg i palbocikliba u dozi od 125 mg uspoređivala s kombinacijom fulvestranta u dozi od 500 mg i placeba u žena - neovisno o njihovu menopauzalnom statusu - s lokalno uznapredovalim HR-pozitivnim i HER2-negativnim rakom dojke koji se nije mogao kurativno liječiti resekcijom ni radioterapijom ili metastatskim rakom dojke, kojima je bolest uznapredovala nakon prethodne endokrine terapije u (neo)adjuvantnim ili metastatskim uvjetima.

Ukupno je 521 žena u predmenopauzi/perimenopauzi i postmenopauzi kojoj je bolest progredirala tijekom ili unutar 12 mjeseci od završetka adjuvantne endokrine terapije odnosno tijekom ili unutar mjesec dana od završetka endokrine terapije za uznapredovalu bolest randomiziranu u omjeru 2:1 za liječenje kombinacijom fulvestranta i palbocikliba ili kombinacijom fulvestranta i placeba. Bolesnice su bile stratificirane prema dokumentiranoj osjetljivosti na prethodnu hormonsku terapiju, menopauzalnom statusu pri uključivanju u ispitivanje (predmenopauza/perimenopauza naspram postmenopauze) i prisutnosti visceralnih metastaza. Žene u predmenopauzi/perimenopauzi primale su agonist LHRH-a goserelin. U ispitivanju nisu mogle sudjelovati bolesnice s uznapredovalom/metastatskom i simptomatskom bolešću koja se proširila na visceralno tkivo, a u kojih je postojao rizik od po život opasnih komplikacija u kratkom roku (uključujući bolesnice s velikim nekontroliranim izljevima [pleuralnim, perikardijalnim, peritonealnim], plućnim limfangitisom i zahvaćenošću jetre većom od 50%).

Bolesnice su nastavile primati dodijeljeno im liječenje do objektivne progresije bolesti, pogoršanja simptoma, neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja pristanka, ovisno o tome što je nastupilo prvo. Nije bio dopušten prelazak iz jedne skupine u drugu.

Početne demografske i prognostičke značajke bile su dobro ujednačene između skupine liječene fulvestrantom plus palbociklibom i one koja je primala fulvestrant plus placebo. Medijan dobi bolesnica uključenih u ispitivanje iznosio je 57 godina (raspon: 29 - 88). Većina bolesnica u svakoj skupini bila je bijele rase, imala je dokumentiranu osjetljivost na prethodnu hormonsku terapiju te je bila u postmenopauzi. Približno 20% bolesnica bilo je u predmenopauzi/perimenopauzi. Sve bolesnice prethodno su primale sistemsku terapiju, a većina bolesnica u svakoj liječenoj skupini prethodno je primila kemoterapijski režim za primarnu dijagnozu. Više od polovice bolesnica (62%) imalo je funkcionalni ECOG status 0, 60% njih imalo je visceralne metastaze, dok je njih 60% prethodno primilo više od 1 režima hormonske terapije za primarnu dijagnozu.

Primarna mjera ishoda u ispitivanju bio je PFS prema ocjeni ispitivača na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija. Potporne analize PFS-a temeljile su se na neovisnoj središnjoj radiološkoj ocjeni. Sekundarne mjere ishoda uključivale su OR, CBR, ukupno preživljenje (OS), sigurnost i vrijeme do pogoršanja boli.

Ispitivanje je postiglo primarnu mjeru ishoda – produljenje PFS-a prema ocjeni ispitivača pri interim analizi, koja je provedena nakon što je postignuto 82% planiranih događaja PFS-a. Rezultati su nadmašili unaprijed specificiranu granicu djelotvornosti prema Haybittleu i Petou (α=0,00135) te pokazali statistički značajno produljenje PFS-a i klinički važan terapijski učinak. Zreliji podaci o djelotvornosti navedeni su u Tablici 5.

Nakon medijana praćenja od 45 mjeseci provedena je završna analiza ukupnog preživljenja na temelju 310 događaja (60% randomiziranih bolesnica). Zabilježena je razlika od 6,9 mjeseci u medijanu ukupnog preživljenja između skupine liječene palbociklibom i fulvestrantom i skupine liječene placebom i fulvestrantom. Ovaj rezultat nije bio statistički značajan pri prethodno određenoj razini statističke značajnosti od 0,0235 (jednostrano). U skupini liječenoj placebom i fulvestrantom, 15,5% randomiziranih bolesnica primilo je palbociklib i druge inhibitore CDK-a kao naknadno liječenje nakon progresije.

366522055747 11 15 - 02 - 2024

Rezultati PFS-a prema ocjeni ispitivača i konačni podaci OS-a dobiveni iz ispitivanja PALOMA3 prikazani su u tablici 5. Relevantne Kaplan-Meierove krivulje prikazane su na Slici 2, odnosno Slici 3.

Tablica 5 Rezultati za djelotvornost – ispitivanje PALOMA3 (ocjena ispitivača, populacija predviĎena za liječenje)

617219-3626217 Aţurirana analiza (Datum prestanka prikupljanja podataka: 23. listopada 2015.) Fulvestrant plus palbociklib (N=347) Fulvestrant plus placebo (N=174) Preţivljenje bez progresije bolesti Medijan [mjeseci (95% CI)] 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5; 5,6) Omjer hazarda (95% CI) i p-vrijednost 0,497 (0,398; 0,620), p < 0,000001 Sekundarne mjere ishoda* OR [% (95% CI)] 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9,0; 19,8) OR (mjerljiva bolest) [% (95% CI)] 33,7 (28,1; 39,7) 17,4 (11,5; 24,8) Trajanje odgovora (mjerljiva bolest) [mjeseci (95% CI)] 9,2 (7,2; 10,4) 7,4 (3,9; NP) CBR [% (95% CI)] 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3) Konačni rezultati za ukupno preţivljenje (OS) (zaključni datum prikupljanja podataka: 13. travnja 2018.) Broj događaja (%) 201 (57,9) 109 (62,6) Medijan [mjeseci (95% CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28,0 (23,6; 34,6) Omjer hazarda (95% CI) i p-vrijednost† 0,814 (0,644; 1,029) p=0,0429†* CBR=stopa kliničke dobrobiti; CI=interval pouzdanosti; N=broj bolesnica; OR=objektivni odgovor

Rezultati sekundarnih mjera ishoda temelje se na potvrđenim i nepotvrđenim odgovorima u skladu s verzijom 1.1 RECIST kriterija.

* Nije statistički značajno.

† p-vrijednost na temelju jednostranog log-rang testa stratificiranog prema prisutnosti visceralnih metastaza i osjetljivosti na prethodnu endokrinu terapiju po randomizaciji.

366522055385 12 15 - 02 - 2024

Slika 2. Kaplan-Meierova krivulja preţivljenja bez progresije bolesti (ocjena ispitivača, populacija predviĎena za liječenje) – ispitivanje PALOMA3 (zaključni datum prikupljanja

podataka: 23. listopada 2015.)

895985112490Vjerojatnost preživljenja bprogresije bolesti (%)

100 palbociklib+fulvestrant 90 placebo+fulvestrant

80

70

60

50

40

30

20

10

0 2 4 6

Broj bolesnica pod rizikom

PAL+FUL 347 276 245 215 PCB+FUL 174 112 83 62

8 10 12 14 16 Vrijeme (mjeseci)

189 168 137 69 38

51 43 29 15 11

18 20 22

12 2 1 4 1

FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.

Smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u skupini koja je primala fulvestrant plus palbociklib primijećeno je u svim pojedinačnim podskupinama bolesnica definiranima prema stratifikacijskim faktorima i početnim značajkama. To je bilo primjetno u žena u predmenopauzi/perimenopauzi

(HR: 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) i onih u postmenopauzi (HR: 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]) te bolesnica s visceralnim sijelom metastatske bolesti (HR: 0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]) i onih s nevisceralnim sijelom metastatske bolesti (HR: 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Korist je opažena i neovisno o broju prethodnih terapijskih linija za metastatsku bolest, bilo da se radilo o 0 (HR: 0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR: 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR: 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) ili ≥ 3 linije (HR: 0,59

[95% CI: 0,28; 1,22]).

Slika 3. Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preţivljenja (populacija predviĎena za liječenje) – ispitivanje PALOMA3 (zaključni datum prikupljanja podataka: 13. travnja 2018.)

366522055702 13 15 - 02 - 2024

685799913971

FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.

Dodatne mjere ishoda za djelotvornost (OR i TTR) koje su se ocjenjivale u podskupinama bolesnica s visceralnom bolešću ili bez nje prikazane su u Tablici 6.

Tablica 6

Rezultati djelotvornosti kod visceralne i nevisceralne bolesti u ispitivanju PALOMA3 (populacija predviĎena za liječenje)

617219-1313507 Visceralna bolest Nevisceralna bolest Fulvestrant plus palbociklib (N=206) Fulvestrant plus placebo (N=105) Fulvestrant plus palbociklib (N=141) Fulvestrant plus placebo (N=69) OR [% (95% CI)] 35,0 (28,5; 41,9) 13,3 (7,5; 21,4) 13,5 (8,3; 20,2) 14,5 (7,2; 25,0) TTR*, medijan [mjeseci (raspon)] 3,8 (3,5; 16,7) 5,4 (3,5; 16,7) 3,7 (1,9; 13,7) 3,6 (3,4; 3,7) *Rezultati za odgovore temelje se na potvrđenim i nepotvrđenim odgovorima.

N=broj bolesnica; CI=interval pouzdanosti; OR=objektivni odgovor; TTR=vrijeme do prvog tumorskog odgovora.

Simptomi koje su prijavile bolesnice ocjenjivali su se uz pomoć upitnika o kvaliteti života (engl. Quality of Life Questionnaire, QLQ-C30) Europske organizacije za istraživanje i liječenje raka (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) i njegova Modula za rak dojke (EORTC QLQ-BR23). Ukupno je 335 bolesnica iz skupine liječene fulvestrantom i palbociklibom i 166 bolesnica iz skupine koja je primala fulvestrant i placebo ispunilo upitnik na početku ispitivanja i još najmanje pri 1 posjetu nakon toga.

Vrijeme do pogoršanja unaprijed je specificirano kao razdoblje između početka ispitivanja i prvog povećanja početnih rezultata za bol za ≥ 10 bodova. Dodavanje palbocikliba fulvestrantu ostvarilo je koristan učinak na

366522055343 14 15 - 02 - 2024

taj simptom jer je značajno odgodilo vrijeme do pogoršanja boli u odnosu na fulvestrant plus placebo (medijan: 8,0 mjeseci naspram 2,8 mjeseci; HR: 0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p< 0,001).

Učinci na endometrij u postmenopauzi

Pretklinički podaci ne ukazuju na to da fulvestrant ima stimulativni učinak na endometrij nakon menopauze (vidjeti dio 5.3). Dvotjedno ispitivanje u zdravih žena u postmenopauzi liječenih etinilestradiolom u dozi od 20 μg na dan pokazalo je da je prethodno liječenje fulvestrantom u dozi od 250 mg dovelo do značajno smanjene stimulacije postmenopauzalnog endometrija u odnosu na prethodno liječenje placebom, što je procijenjeno ultrazvučnim mjerenjem debljine endometrija.

Neoadjuvantno liječenje tijekom najdulje 16 tjedana nije u bolesnica s rakom dojke liječenima fulvestrantom u dozi od 500 mg ili fulvestrantom u dozi od 250 mg dovelo do klinički značajnih promjena u debljini endometrija, što ukazuje da lijek nema agonistički učinak. Nema znakova štetnih učinaka na endometrij u ispitanih bolesnica s karcinomom dojke. Nisu dostupni podaci o morfologiji endometrija.

U dva kratkotrajna ispitivanja (1 i 12 tjedana) u bolesnica u premenopauzi s benignom ginekološkom bolešću, ultrazvučnim mjerenjem nisu opažene značajne razlike u debljini endometrija između skupine liječene fulvestrantom i skupine koja je primala placebo.

Učinci na kosti

Nema podataka o dugoročnom utjecaju fulvestranta na kosti. Neoadjuvantno liječenje tijekom najdulje 16 tjedana u bolesnica s rakom dojke liječenih fulvestrantom u dozi od 500 mg ili u dozi od 250 mg nije dovelo do klinički značajnih promjena serumskih biljega koštane pregradnje.

Pedijatrijska populacija

Fulvestrant EVER Pharma nije namijenjen za primjenu u djece. Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja fulvestranta u svim podskupinama pedijatrijske populacije za rak dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

U otvorenom ispitivanju faze 2 ispitivane su sigurnost primjene, djelotvornost i farmakokinetika fulvestranta u 30 djevojčica u dobi od 1 do 8 godina s progresivnim preuranjenim pubertetom povezanim s McCune Albrightovim sindromom (MAS). Pedijatrijske bolesnice dobivale su mjesečnu intramuskularnu dozu fulvestranta od 4 mg/kg. Ovo 12-mjesečno ispitivanje istraživalo je niz mjera ishoda McCune Albrightovog sindroma i pokazalo smanjenje učestalosti vaginalnog krvarenja i smanjenje stope uznapredovalosti koštane dobi. Najniže koncentracije fulvestranta u stanju dinamičke ravnoteže u djece u ovom ispitivanju odgovarale su onima zabilježenima u odraslih (vidjeti dio 5.2). Iz ovog malog ispitivanja nisu proizašla nova sigurnosna pitanja, ali još nisu dostupni 5-godišnji podaci.

Apsorpcija

Nakon primjene dugodjelujuće intramuskularne injekcije fulvestranta , fulvestrant se sporo apsorbira te doseže vršne koncentracije u plazmi (Cmax) nakon približno 5 dana. Primjenom režima doziranja fulvestranta 500 mg, razine izloženosti koje su u ili približne stanju dinamičke ravnoteže postižu se tijekom prvog mjeseca doziranja (srednje vrijednosti [CV]: AUC = 475 [33,4%] ng.dan/ml, Cmax = 25,1 [ 35,3%] ng/ml, Cmin = 16,3 [25,9%] ng/ml). U stanju dinamičke ravnoteže, koncentracije fulvestranta u plazmi održavaju se unutar relativno uskog raspona, uz do približno trostruku razliku između najviše i najniže koncentracije. Nakon intramuskularne primjene izloženost je približno proporcionalna dozi u rasponu doza od 50 do 500 mg.

Distribucija

Fulvestrant se opsežno i brzo raspodjeljuje. Velik prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) od oko 3 do 5 l/kg ukazuje da se uglavnom raspodjeljuje ekstravaskularno.

Fulvestrant se u velikoj mjeri (99%) veže na proteine u plazmi. Glavne vezivne komponente su frakcije lipoproteina vrlo niske gustoće (VLDL), lipoproteina niske gustoće (LDL) i lipoproteina visoke gustoće

366522055548 15 15 - 02 - 2024

(HDL). Nisu provedena ispitivanja interakcija u vezi s kompetitivnim vezanjem na proteine. Nije ustanovljeno koja je uloga globulina koji veže spolne hormone (SHBG).

Biotransformacija

Metabolizam fulvestranta nije u potpunosti razjašnjen, ali uključuje kombinacije većeg broja mogućih putova biotransformacije, analognih onima endogenih steroida. Poznati metaboliti (obuhvaćaju

17-keton, sulfon, 3-sulfat, 3- i 17-glukuronid metabolite) su ili manje aktivni ili pokazuju aktivnost sličnu fulvestrantu u antiestrogenskim modelima. Ispitivanja na preparatima ljudske jetre uz primjenu rekombinantnih ljudskih enzima ukazuju da je CYP3A4 jedini izoenzim citokroma P450 uključen u oksidaciju fulvestranta; međutim, čini se da in vivo prevladavaju putovi koji ne uključuju P450. Podaci in vitro ukazuju da fulvestrant ne inhibira izoenzime CYP450.

Eliminacija

Fulvestrant se uglavnom eliminira u metaboliziranom obliku. Glavni put izlučivanja je fecesom, a manje od 1% izluči se mokraćom. Fulvestrant ima visoki klirens, 11±1,7 ml/min/kg, što upućuje na visoki udio ekstrakcije u jetri. Poluvijek (t1/2) nakon intramuskularne primjene ovisi o brzini apsorpcije i procjenjuje se na oko 50 dana.

Posebne populacije

U analizi podataka populacijske farmakokinetike iz ispitivanja faze 3, nisu otkrivene razlike u farmakokinetičkom profilu fulvestranta s obzirom na dob (raspon 33 do 89 godina), tjelesnu težinu (40-127 kg) ili rasu.

Oštećenje bubrega

Blago do umjereno oštećenje bubrega nije utjecalo na farmakokinetiku fulvestranta u klinički značajnoj mjeri.

Oštećenje jetre

Farmakokinetika fulvestranta ispitana je u kliničkom ispitivanju primjene jednokratne doze provedenom u žena s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A i B). Primijenjena je visoka doza lijeka intramuskularnom injekcijom kraćeg trajanja. U žena s oštećenjem jetre došlo je do povećanja AUC od približno 2,5 puta u odnosu na zdrave ispitanike. Očekuje se da će bolesnice koje su primile fulvestrant dobro podnijeti ovu razinu izloženosti. Nisu ocijenjene žene s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika fulvestranta ocijenjena je u kliničkom ispitivanju provedenom na 30 djevojčica s progresivnim preuranjenim pubertetom povezanim s McCune Albrightovim sindromom (vidjeti dio 5.1). Pedijatrijske bolesnice bile su u dobi od 1 do 8 godina i dobivale su mjesečnu

intramuskularnu dozu fulvestranta od 4 mg/kg. Geometrijska srednja vrijednost (standardna devijacija) najniže koncentracije lijeka u stanju dinamičke ravnoteže (Cmin, ss) iznosila je 4,2 (0,9) ng/ml, a AUC u stanju dinamičke ravnoteže bio je 3680 (1020) ng*hr/ml. Iako su prikupljeni podaci bili ograničeni, čini se da su najniže koncentracije fulvestranta u stanju dinamičke ravnoteže u djece u skladu s onima u odraslih.

Akutna toksičnost fulvestranta je mala.

Originalni lijek i druge oblike fulvestranta dobro su podnosile životinjske vrste korištene u istraživanjima višekratnih doza. Lokalne reakcije, uključujući miozitis i granulomatozne nakupine na mjestu injekcije pripisane su pomoćnim tvarima, no miozitis je u kunića bio ozbiljniji kod primjene fulvestranta u usporedbi s fiziološkom otopinom kao kontrolom. U istraživanjima toksičnosti višekratnih intramuskularnih doza fulvestranta u štakora i pasa, antiestrogeno djelovanje fulvestranta bilo je odgovorno za većinu opaženih učinaka, osobito u reproduktivnom sustavu ženki, ali i u drugim organima osjetljivima na hormone u oba spola. U nekih je pasa nakon kronične primjene (12 mjeseci) opažen arteritis u većem broju različitih tkiva.

366522055424 16 15 - 02 - 2024

U istraživanjima na psima nakon peroralne i intravenske primjene zabilježeni su učinci na srčano-žilni sustav (blaga povišenja S-T spojnice na EKG-u [peroralna primjena] te sinusni zastoj u jednog psa [intravenska primjena]). Ti su se učinci javili pri razinama izloženosti višima nego u bolesnica (Cmax >15 puta) i vjerojatno imaju ograničen značaj za sigurnost u ljudi kod primjene kliničkih doza.

Fulvestrant nije pokazao genotoksični potencijal.

Fulvestrant je pri dozama sličnima kliničkoj dozi pokazao učinke na reprodukciju i razvoj embrija i fetusa sukladan svom antiestrogenskom djelovanju. U štakora su opaženi reverzibilno smanjenje plodnosti ženki i preživljenja embrija, distocija i povećana učestalost fetalnih anomalija, uključujući tarzalnu fleksiju. Ženke kunića kojima je primijenjen fulvestrant nisu mogle održati skotnost. Opažena je povećana masa placente i gubitak fetusa nakon implantacije. Zabilježena je povećana incidencija fetalnih varijacija u kunića (zdjelični obruč i 27. predsakralni kralježak pomaknuti unazad).

Dvogodišnje istraživanje onkogenosti u štakora (uz intramuskularnu primjenu fulvestranta) pokazalo je povećanu incidenciju benignih tumora granuloza stanica jajnika u ženki štakora pri visokoj dozi od 10 mg po štakoru tijekom 15 dana, a u mužjaka povećanu incidenciju tumora Leydigovih stanica testisa. U dvogodišnjem istraživanju onkogenosti u miševa (svakodnevna peroralna primjena) primijećena je povećana incidencija tumora specijalizirane strome jajnika (i dobroćudnih i zloćudnih) pri dozama od 150 i 500 mg/kg na dan. Razina bez učinka za ove nalaze bila je pri razinama sistemske izloženosti (AUC) koje su u ženki štakora bile približno 1,5 puta veće, a u mužjaka štakora 0,8 puta veće od očekivane razine izloženosti u ljudi, dok je ta vrijednost i u mužjaka i u ženki miševa bila približno 0,8 puta veća od očekivane razine izloženosti u ljudi. Poticaj nastanka takvih tumora sukladan je farmakološki uvjetovanim promjenama endokrinog odgovora u koncentracijama gonadotropina, koje uzrokuju antiestrogeni u životinja s ciklusom. Stoga se ovi nalazi ne smatraju značajnima za primjenu fulvestranta u žena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke.

Procjena rizika za okoliš (ERA)

Ispitivanja provedena radi procjene rizika za okoliš pokazala su da bi fulvestrant mogao uzrokovati štetne učinke na vodeni okoliš (vidjeti dio 6.6).

etanol (96 postotni) benzilni alkohol benzilbenzoat

ricinusovo ulje, djevičansko

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

366522055736 17 15 - 02 - 2024

2 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

BD SafetyGlide je zaštitni znak Becton Dickinson and Company i označen je CE brojem: CE 0050

Pakiranje s napunjenom štrcaljkom sastoji se od:

Jedne napunjene štrcaljke od prozirnog stakla (tip I) s čepom od brombutilne gume, potisnim klipom s povratnom blokadom i sigurnosnim zatvaračem, koja sadrži 5 ml Fulvestrant EVER Pharma otopine za injekciju. U pakiranju se nalazi i sigurnosna igla (BD SafetyGlide TM) 21G x 38 mm (1½ inč) za spajanje na trup štrcaljke,

ili

Dvije napunjene štrcaljke od prozirnog stakla (tip I) s čepom od brombutilne gume, potisnim klipom s povratnom blokadom i sigurnosnim zatvaračem, koje sadrže po 5 ml Fulvestrant EVER Pharma otopine za injekciju. U pakiranju se nalaze i sigurnosne igle (BD SafetyGlide TM) 21G x 38 mm (1½ inč) za spajanje na trup štrcaljke.

Višestruko pakiranje sadrži 4 (2 pakiranja od 2) ili 6 (3 pakiranja od 2) napunjene štrcaljke (5 ml svaka). Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Upute za primjenu

Primijenite injekciju prema lokalnim smjernicama za primjenu intramuskularnih injekcija velikog volumena.

NAPOMENA: Zbog blizine ishijadičnog živca, potreban je oprez pri injiciranju lijeka u dorzoglutealnom dijelu (vidjeti dio 4.4).

Upozorenje – nemojte autoklavirati sigurnosnu iglu (BD SafetyGlide™ Shielding Hypodermic Needle) prije primjene. Ruke se moraju nalaziti ispod vrha igle za vrijeme rukovanja iglom i odlaganja igle.

366522055704 18 15 - 02 - 2024

36652201010056460523129817100

Za svaku od jedne ili dvije štrcaljke:

 Pažljivo izvadite iglu i štrcaljku iz pakiranja i provjerite da nije oštećena.

 Izvadite sigurnosnu iglu (BD SafetyGlide) iz vanjskog pakiranja.

 Parenteralne otopine moraju se pregledati vizualno kako bi se utvrdile čestice i promjena boje prije primjene.

 Odstranite zaštitnu kapicu s vrha trupa štrcaljke. Radi očuvanja sterilnosti nemojte dirati vrh štrcaljke.

 Nataknite sigurnosnu iglu na Luer-Lok.

 Zakrećite kako bi pričvrstili iglu na Luer spojnicu. Zakrećite dok igla ne bude čvrsto pričvršćena.

 Povucite zaštitni zatvarač s igle ravno, kako ne biste oštetili vrh igle.

49168057332

 Skinite pokrov igle.

 Dok držite štrcaljku s iglom usmjerenom prema gore, nježno potisnite zatvarač sve dok se lijek ne nađe na vrhu štrcaljke. Ne smije biti zraka u trupu štrcaljke.

496062062508

 Primijenite sporom intramuskularnom injekcijom (1-2 minute po injekciji) u mišić stražnjice (područje gluteusa). Radi lakše primjene kosi otvor igle okrenut je prema ručici poluge.

508254020606 Nakon injekcije, odmah jednim prstom pogurnite ručicu aktivacijske poluge kako biste aktivirali mehanizam za zaštitu igle.

 NAPOMENA: aktivirajte mehanizam s iglom okrenutom od sebe i drugih. Morate čuti klik te zatim pregledati je li vrh igle potpuno prekriven.

Odlaganje

Napunjene štrcaljke namijenjene su isključivo za jednokratnu primjenu.

Ovaj lijek može predstavljati rizik za vodeni okoliš. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima (vidjeti dio 5.3).

Fulvestrant EVER Pharma sadrži djelatnu tvar fulvestrant, koja pripada skupini blokatora estrogena. Estrogeni, jedna vrsta ženskih spolnih hormona, mogu u nekim slučajevima biti uključeni u rast raka dojke.

Fulvestrant EVER Pharma se koristi:

 samostalno, u žena nakon menopauze, za liječenje jedne vrste raka dojke koji se zove rak dojke pozitivan na estrogenski receptor, a koji je lokalno uznapredovao ili se proširio na druge dijelove tijela (metastatski rak), li

 u kombinaciji s palbociklibom, za liječenje žena s jednom vrstom raka dojke koji se zove rak  dojke pozitivan na hormonski receptor i negativan na receptor ljudskog epidermalnog faktora

rasta 2, a koji je lokalno uznapredovao ili se proširio na druge dijelove tijela (metastatski rak). Žene koje još nisu ušle u menopauzu liječit će se još jednim lijekom, koji se zove agonist hormona koji otpušta luteinizirajući hormon (engl. luteinizing hormone releasing hormone, LHRH).

Kada se Fulvestrant EVER Pharma daje u kombinaciji s palbociklibom, važno je da pročitate i uputu o lijeku za palbociklib. Ako imate bilo kakvih pitanja o palbociklibu, obratite se svom liječniku.

Nemojte primjenjivati Fulvestrant EVER Pharma

- ako ste alergični na fulvestrant ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6) - ako ste trudni ili dojite

- ako imate teških tegoba s jetrom.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite Fulvestrant EVER Pharma ako se nešto od navedenog odnosi na Vas:

- nizak broj krvnih pločica (koje pomažu pri zgrušavanju krvi) ili poremećaji krvarenja - ranije tegobe s krvnim ugrušcima

- osteoporoza (gubitak gustoće kostiju) - alkoholizam

Djeca i adolescenti

Fulvestrant EVER Pharma nije namijenjen za primjenu u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina.

Drugi lijekovi i Fulvestrant EVER Pharma

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Naročito je važno da obavijestite liječnika ako uzimate antikoagulanse (lijekove za sprječavanje zgrušavanja krvi).

Trudnoća i dojenje

Ne smijete koristiti Fulvestrant EVER Pharma ako ste trudni. Ako biste mogli zatrudnjeti, morate koristiti učinkovitu kontracepciju dok se liječite lijekom Fulvestrant EVER Pharma i tijekom 2 godine nakon Vaše posljednje doze.

Tijekom liječenja lijekom Fulvestrant EVER Pharma ne smijete dojiti.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ne očekuje se da bi Fulvestrant EVER Pharma mogao utjecati na sposobnost vožnje i rada sa strojevima. MeĎutim, ako se osjećate umorno nakon primjene lijeka, nemojte voziti niti raditi sa strojevima.

Fulvestrant EVER Pharma sadrži etanol

Fulvestrant EVER Pharma sadrži 500 mg alkohola (etanola), odnosno 500 mg po štrcaljki, što odgovara 10 vol %. Količina u svakoj štrcaljki lijeka odgovara količini manjoj od 10 ml piva ili 4 ml vina.

Mala količina alkohola u ovom lijeku neće imati vidljive učinke.

Treba uzeti u obzir u rizičnim skupinama, poput bolesnika s bolestima jetre ili epilepsijom.

Fulvestrant EVER Pharma sadrži benzilni alkohol

Fulvestrant EVER Pharma sadrži 500 mg benzilnog alkohola u jednoj štrcaljki, što odgovara 100 mg/ml. Benzilni alkohol može uzrokovati alergijske reakcije.

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet ako imate bolest jetre ili bubrega, jer se velike količine benzilnog alkohola mogu nakupiti u Vašem tijelu i uzrokovati nuspojave (zvane „metabolička acidoza“).

ulvestrant EVER Pharma sadrži benzilbenzoat

Fulvestrant EVER Pharma sadrži 750 mg benzilbenzoata u jednoj štrcaljki, što odgovara 150 mg/ml>

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s Vašim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza je 500 mg fulvestranta (dvije injekcije po 250 mg/5 ml) jednom mjesečno, uz jednu dodatnu dozu od 500 mg primijenjenu 2 tjedna nakon početne doze.

Vaš liječnik ili medicinska sestra će Vam dati Fulvestrant EVER Pharma sporom injekcijom u mišić, po jednu injekciju u svaki mišić stražnjice.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Možda ćete trebati hitno liječenje ako se javi neka od sljedećih nuspojava:

 alergijske reakcije (reakcije preosjetljivosti), uključujući oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, koje mogu biti znakovi anafilaktičkih reakcija

 tromboembolija (povećan rizik od krvnih ugrušaka)*  upala jetre (hepatitis)

 zatajenje jetre

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako primijetite neku od sljedećih nuspojava:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)  reakcije na mjestu injekcije, kao što je bol i/ili upala

 abnormalna razina jetrenih enzima (u krvnim pretragama)*  mučnina

 slabost, umor*

 bol u zglobovima, mišićima i kostima  navale vrućine

 kožni osip

 alergijske reakcije (reakcije preosjetljivosti), uključujući oticanje lica, usana, jezika i/ili grla

Sve ostale nuspojave:

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)  glavobolja

 povraćanje, proljev ili gubitak teka*  infekcije mokraćnih puteva

 bol u leĎima*

 povišene vrijednosti bilirubina (žučnog pigmenta koji proizvodi jetra)  tromboembolija (povećan rizik od krvnih ugrušaka)*

 smanjena razina trombocita (trombocitopenija)  vaginalno krvarenje

 bol u donjem dijelu leĎa koja se širi niz jednu nogu (išijas)

 iznenadna slabost, utrnulost, trnci ili gubitak pokreta u nozi, posebice samo na jednoj strani tijela, iznenadni problemi kod hodanja ili ravnoteže (periferna neuropatija)

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

 gusti bjelkasti vaginalni iscjedak i kandidijaza (infekcija)  modrice i krvarenje na mjestu injekcije

 povišene vrijednosti gama-GT, jetrenog enzima, što će biti vidljivo iz krvnih pretraga  upala jetre (hepatitis)

 zatajenje jetre

 utrnulost, trnci i bol  anafilaktičke reakcije

* Uključuje nuspojave kod kojih se ne može procijeniti točna uloga lijeka Fulvestrant EVER Pharma zbog postojeće bolesti.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici štrcaljke iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Zdravstveni radnik odgovoran je za pravilno čuvanje, uporabu i zbrinjavanje lijeka Fulvestrant EVER Pharma.

Ovaj lijek može predstavljati rizik za vodeni okoliš.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Fulvestrant EVER Pharma sadrži

- Djelatna tvar je fulvestrant. Jedna napunjena štrcaljka (5 ml) sadrži 250 mg fulvestranta. Jedan ml otopine sadrži 50 mg fulvestranta.

- Drugi sastojci (pomoćne tvari) su etanol (96 postotni), benzilni alkohol, benzilbenzoat i djevičansko ricinusovo ulje.

- Jedna napunjena štrcaljka sadrži 10 vol% etanola (alkohola), tj. do 500 mg etanola.

- Jedna napunjena štrcaljka sadrži 500 mg benzilnog alkohola, što odgovara 100 mg/ml. - Jedna napunjena štrcaljka sadrži 750 mg benzilbenzoata, što odgovara 150 mg/ml.

Kako Fulvestrant EVER Pharma izgleda i sadržaj pakiranja

Fulvestrant EVER Pharma je bistra, bezbojna do žuta viskozna otopina, gotovo bez čestica, u napunjenoj štrcaljki od stakla (tip I) s čepom od brombutilne gume, potisnim klipom s povratnom blokadom i sigurnosnim zatvaračem, koja sadrži 5 ml otopine za injekciju. Kako bi se dobila preporučena mjesečna doza od 500 mg moraju se primijeniti dvije štrcaljke.

Fulvestrant EVER Pharma je dostupan u 2 veličine pakiranja: pakiranje koje sadrži 1 staklenu napunjenu štrcaljku ili pakiranje koje sadrži 2 staklene napunjene štrcaljke. U pakiranju se nalaze i sigurnosne igle 21G x 38 mm (1½ inč) (BD SafetyGlide™) za spajanje na štrcaljke.

Višestruko pakiranje sadrži 4 (2 pakiranja od 2) ili 6 (3 pakiranja od 2) napunjene štrcaljke (5 ml svaka). Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Nositelj odobrenja

EVER Valinject GmbH

Oberburgau 3, 4866 Unterach am Attersee

Austrija

ProizvoĎač

EVER Pharma Jena GmbH

Otto-Schott-Straße 15, 07745 Jena Njemačka

EVER Pharma Jena GmbH Brüsseler Strasse 18, 07747 Jena Njemačka

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Medicopharmacia d.o.o.

Ulica Pere Budmanija 5 10000 Zagreb +38515584604

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora i Ujedinjenoj Kraljevini (Sjevernoj Irskoj) pod slijedećim nazivima:

Austrija Belgija

Bugarska

Češka Njemačka Danska Grčka Španjolska Finska Francuska MaĎarska Irska

Italija

Fulvestrant EVER Pharma 250 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Fulvestrant EVER Pharma 250 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit / solution injectable en seringue pré-remplie / Injektionslösung in einer Fertigspritze

Fulvestrant EVER Pharma 250 mg inžekcionen raztvor v predvaritelno napъlnena sprincovka

Fulvestrant EVER Pharma

Fulvestrant EVER Pharma 250 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze Fulvestrant EVER Pharma

Fulvestrant EVER Pharma 250 mg ενέζιμο διάλυμα ζε προγεμιζμένη ζύριγγα Ambiful 250 mg solución inyectable en jeringa precargada EFG

Fulvestrant EVER Pharma 250 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku Fulvestrant EVER Pharma 250 mg oolution injectable en seringue préremplie Fulvestrant EVER Pharma 250 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Fulvestrant EVER Pharma 250 mg solution for injection in pre-filled syringe

Fulvestrant EVER Pharma 250 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Nizozemska Fulvestrant EVER Pharma 250 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

Norveška Poljska Portugal Rumunjska Slovenija

Švedska Slovačka

Ujedinjena Kraljevina (Sjeverna Irska)

Fulvestrant EVER Pharma Fulvestrant EVER Pharma

Ambiful 250 solução injetável em seringa pré-cheia

Fulvestrant EVER Pharma 250 mg solužie injectabilă în seringă preumplută

Fulvestrant EVER Pharma 250 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

Fulvestrant EVER Pharma 250 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta Fulvestrant EVER Pharma 250 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

Fulvestrant EVER Pharma 250 mg solution for injection in pre-filled syringe

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u veljači 2024.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Fulvestrant EVER Pharma 500 mg (2 x 250 mg/5 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki) treba primijeniti pomoću dvije napunjene štrcaljke, vidjeti dio 3.

BD SafetyGlide je zaštitni znak Becton Dickinson and Company i označen je CE brojem: CE 0050.

Upute za primjenu

Primijenite injekciju prema lokalnim smjernicama za primjenu intramuskularnih injekcija velikog volumena.

NAPOMENA: Zbog blizine ishijadičnog živca, potreban je oprez ako se Fulvestrant EVER Pharma injicira na dorzoglutealnom području.

Upozorenje – nemojte autoklavirati sigurnosnu iglu (BD SafetyGlide Shielding Hypodermic Needle) prije primjene. Ruke se moraju nalaziti ispod vrha igle za vrijeme rukovanja iglom i odlaganja igle.

Za svaku od jedne ili dvije štrcaljke:

 Pažljivo izvadite iglu i štrcaljku iz pakiranja i provjerite da nije oštećena.

 Izvadite sigurnosnu iglu (BD SafetyGlide) iz vanjskog pakiranja.

 Parenteralne otopine moraju se pregledati vizualno kako bi se utvrdile čestice i promjena boje prije primjene.

 Odstranite zaštitnu kapicu s vrha trupa štrcaljke. Radi očuvanja sterilnosti nemojte dirati vrh štrcaljke.

 Nataknite sigurnosnu iglu na Luer-Lok.

 Zakrećite kako bi pričvrstili iglu na Luer spojnicu. Zakrećite dok igla ne bude čvrsto spojena.

 Povucite zaštitni zatvarač s igle ravno, kako ne biste oštetili vrh igle.

 Skinite pokrov igle.

 Dok držite štrcaljku s iglom usmjerenom prema gore, nježno

potisnite zatvarač sve dok se lijek ne naĎe na vrhu štrcaljke. Ne smije biti zraka u trupu štrcaljke.

 Primijenite sporom intramuskularnom injekcijom (1-2 minute po injekciji) u mišić stražnjice (područje gluteusa). Radi lakše primjene kosi otvor igle treba okrenuti prema ručici poluge.

 Nakon injekcije, odmah jednim prstom pogurnite ručicu aktivacijske poluge kako biste aktivirali mehanizam za zaštitu igle.

 NAPOMENA: aktivirajte mehanizam s iglom okrenutom od sebe i drugih. Morate čuti klik te zatim pregledati je li vrh igle potpuno prekriven.

Odlaganje

Napunjene štrcaljke namijenjene su isključivo za jednokratnu primjenu.

Ovaj lijek može predstavljati rizik za vodeni okoliš. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.