Fulvestrant AptaPharma 250 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Fulvestrant AptaPharma je indiciran:

• kao monoterapija za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka dojke pozitivnog na estrogenske receptore u postmenopauzalnih žena:

- koje prethodno nisu bile liječene endokrinom terapijom, ili

- koje su doživjele relaps bolesti tijekom ili nakon adjuvantnog antiestrogenskog liječenja, ili progresiju bolesti tijekom antiestrogenskog liječenja.

• u kombinaciji s palbociklibom za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka dojke koji je pozitivan na hormonski receptor (HR) i negativan na receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (eng. human epidermal growth factor receptor 2, HER2), u žena koje su prethodno primale endokrinu terapiju (vidjeti dio 5.1).

U predmenopauzalnih ili perimenopauzalnih žena, liječenje u kombinaciji s palbociklibom treba primjenjivati zajedno s agonistom hormona koji otpušta luteinizirajući hormon (eng. luteinizing hormone releasing hormone, LHRH).

Doziranje

Odrasle žene (uključujući starije)

Preporučena doza je 500 mg u razmacima od mjesec dana, uz jednu dodatnu dozu od 500 mg koja se daje dva tjedna nakon inicijalne doze.

1

60492649817100

Kada se fulvestrant primjenjuje u kombinaciji sa palbociklibom, vidjeti i sažetak opisa svojstava lijeka za palbociklib.

Prije početka liječenja kombinacijom fulvestranta i palbocikliba te tijekom njegova cjelokupnog trajanja, žene u predmenopauzi/perimenopauzi treba liječiti LHRH agonistima u skladu s lokalnom kliničkom praksom.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se prilagodba doze za bolesnice s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 ml/min). Nisu ispitane sigurnost primjene i djelotvornost u bolesnica s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) te se stoga u tih bolesnica preporučuje oprez (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagodba doze za bolesnice s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Međutim, budući da može biti povećana izloženost fulvestrantu, u tih bolesnica fulvestrant treba primjenjivati uz oprez. Nema podataka kod bolesnica s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost fulvestranta u djece od rođenja do 18 godina starosti nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2, međutim, nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Fulvestrant treba primijeniti kao dvije uzastopne injekcije od 5 ml, sporom intramuskularnom injekcijom (1-2 minute po injekciji), po jednu u svaki mišić stražnjice (glutealno područje).

Potreban je oprez ako se fulvestrant injicira u dorzoglutealno područje zbog blizine ishijadičnog živca.

Za detaljne upute za primjenu, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

Teško oštećenje funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Fulvestrant treba primjenjivati uz oprez u bolesnica s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Fulvestrant treba primjenjivati uz oprez u bolesnica s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min).

S obzirom na intramuskularni put primjene, fulvestrant treba primjenjivati uz oprez u bolesnica s hemoragičnom dijatezom, trombocitopenijom ili onih koje uzimaju antikoagulativnu terapiju.

2

60492649817100

Tromboembolijski događaji su često primijećeni u žena s uznapredovalim rakom dojke i bili su zabilježeni u kliničkim ispitivanjima s fulvestrantom (vidjeti dio 4.8). Ovo treba uzeti u obzir kad se fulvestrant propisuje bolesnicama s tom vrstom rizika.

Kod primjene injekcije s fulvestrantom, zabilježeni su događaji povezani s mjestom injiciranja uključujući išijas, neuralgiju, neuropatsku bol i perifernu neuropatiju. Potreban je oprez pri primjeni fulvestranta u dorzoglutealno mjesto injekcije zbog blizine ishijadičnog živca (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Nema podataka o dugoročnom učinku fulvestranta na kosti. S obzirom na mehanizam djelovanja fulvestranta, postoji mogući rizik od osteoporoze.

Djelotvornost i sigurnost fulvestranta (bilo u monoterapiji ili u kombinaciji s palbociklibom) nisu se ispitivale u bolesnica s kritičnom visceralnom bolešću.

Kada se fulvestrant primjenjuje u kombinaciji sa palbociklibom, vidjeti i sažetak opisa svojstava lijeka za palbociklib.

Interferencija s testovima za odreĎivanje estradiola pomoću antitijela

Zbog strukturne sličnosti fulvestranta i estradiola, fulvestrant može interferirati s testovima za određivanje estradiola pomoću antitijela i može rezultirati lažno povećanim razinama estradiola.

Etanol

Ovaj lijek sadrži 500 mg alkohola (etanola) u jednoj injekciji, što odgovara 100 mg/ml (10 % w/v). Količina etanola u jednoj injekciji ovog lijeka odgovara 13 ml piva ili 5 ml vina.

Doza od 500 mg ovog lijeka (dvije napunjene štrcaljke) primijenjenog odrasloj ženi tjelesne težine 70 kg rezultirat će izloženošću etanolu od 14,3 mg/kg što može uzrokovati porast koncentracije alkohola u krvi od oko 2,4 mg/100 ml (vidjeti Dodatak 1 izvješća EMA/CHMP/43486/2018). Za usporedbu, u odrasle osobe koja popije čašu vina ili 500 ml piva, koncentracija alkohola u krvi će vjerojatno biti oko 50 mg/100 ml.

Istodobna primjena s lijekovima koji sadrže npr. propilenglikol ili etanol može dovesti do nakupljanja etanola i izazvati nuspojave.

Benzilni alkohol

Ovaj lijek sadrži benzilni alkohol koji može uzrokovati alergijske reakcije.

Pedijatrijska populacija

Fulvestrant se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata jer sigurnost primjene i djelotvornost nisu ustanovljene u toj dobnoj skupini (vidjeti dio 5.1).

Kliničko ispitivanje interakcije s midazolamom (supstratom CYP3A4) pokazalo je da fulvestrant ne inhibira CYP3A4. Klinička ispitivanja interakcije s rifampicinom (induktorom CYP3A4) i ketokonazolom (inhibitorom CYP3A4) nisu ukazala na klinički značajne promjene u klirensu fulvestranta. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnica koje istovremeno primaju fulvestrant i inhibitore ili induktore CYP3A4.

Žene reproduktivne dobi

Bolesnice reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom

3

60492649817100

Fulvestrant AptaPharma, te tijekom 2 godine nakon zadnje doze.

Trudnoća

Fulvestrant je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Pokazalo se da fulvestrant u štakora i kunića prolazi placentarnu barijeru nakon jednokratne intramuskularne doze. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući povećanu incidenciju malformacija i smrti fetusa (vidjeti dio 5.3). Ako tijekom liječenja fulvestrantom nastupi trudnoća, bolesnicu se mora upoznati s mogućim opasnostima za fetus i mogućem riziku gubitka ploda.

Dojenje

Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja fulvestrantom. Fulvestrant se izlučuje u mlijeko štakorica u laktaciji. Nije poznato izlučuje li se fulvestrant u majčino mlijeko. S obzirom na moguće ozbiljne nuspojave u dojenčadi zbog primjene fulvestranta, primjena tijekom dojenja je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Nisu ispitivani učinci fulvestranta na plodnost ljudi.

Fulvestrant ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, budući da je uz primjenu fulvestranta vrlo često prijavljivana astenija, bolesnice kod kojih se javi ta nuspojava moraju biti oprezne dok voze ili rade na stroju.

Sažetak sigurnosnog profila Monoterapija

Podaci navedeni u ovom dijelu temelje se na svim nuspojavama iz kliničkih ispitivanja, ispitivanja nakon stavljanja lijeka u promet i spontanih prijava. Prema objedinjenim podacima iz ispitivanja fulvestranta u monoterapiji, najčešće zabilježene nuspojave bile su reakcije na mjestu primjene injekcije, astenija, mučnina i povišene razine jetrenih enzima (ALT, AST, ALP).

Sljedeće kategorije učestalosti nuspojava navedenih u Tablici 1 izračunate su na temelju skupine koja je primala fulvestrant 500 mg u zbirnim analizama podataka o sigurnosti primjene iz ispitivanja CONFIRM (ispitivanje D6997C00002), FINDER 1 (ispitivanje D6997C00004), FINDER 2 (ispitivanje D6997C00006) i NEWEST (ispitivanje D6997C00003), u kojima se uspoređivala primjena fulvestranta u dozi od 500 mg s fulvestrantom u dozi od 250 mg, ili samo na temelju ispitivanja FALCON (ispitivanje D699BC00001) u kojem se uspoređivala primjena fulvestranta u dozi od 500 mg s anastrozolom u dozi od 1 mg. Ako se učestalost utvrđena u zbirnoj analizi podataka o sigurnosti razlikuje od one utvrđene u ispitivanju FALCON, navedena je najveća učestalost. Učestalost u Tablici 1 temelji se na svim prijavljenim nuspojavama, bez obzira na to kako je ispitivač ocijenio povezanost s primjenom lijeka. Medijan trajanja primjene fulvestranta u dozi od 500 mg u zbirnim skupovima podataka (uključujući prethodno spomenuta ispitivanja i FALCON) je 6,5 mjeseci.

Tablični prikaz nuspojava

Navedene nuspojave klasificirane su prema učestalosti i klasifikaciji organskih sustava. Za učestalost pojavljivanja korištena je sljedeća kategorizacija: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100). Unutar iste kategorije učestalosti nuspojave su poredane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Prijavljeni su izolirani slučajevi predoziranja fulvestrantom u ljudi. U slučaju predoziranja preporučuje se simptomatsko potporno liječenje. Ispitivanja na životinjama ukazuju da kod primjene visokih doza fulvestranta nisu opaženi drugi učinci osim onih izravno ili neizravno povezanih s antiestrogenim djelovanjem (vidjeti dio 5.3).

Farmakoterapijska skupina: endokrina terapija, antiestrogeni, ATK oznaka: L02BA03

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Fulvestrant je kompetitivni antagonist estrogenskih receptora (ER), čiji je afinitet usporediv s estradiolom. Fulvestrant blokira trofičko djelovanje estrogena, a da sam nema nikakvog djelomično agonističkog (estrogenu sličnog) djelovanja. Mehanizam djelovanja povezan je sa snižavanjem razine proteina estrogenskih receptora. Klinička ispitivanja kod žena u postmenopauzi s primarnim rakom dojke pokazala su da fulvestrant, u usporedbi s placebom, značajno smanjuje količinu proteina ER u ER pozitivnim tumorima. Zabilježeno je i značajno smanjenje ekspresije progesteronskih receptora, što je u skladu s izostankom intrinzičnih učinaka agonista estrogena. Pokazalo se također da u neoadjuvantnom liječenju tumora dojke u postmenopauzalnih žena fulvestrant u dozi od 500 mg snižava broj estrogenskih receptora i biljega proliferacije Ki67 u većoj mjeri nego fulvestrant u dozi od 250 mg.

Klinička djelotvornost i sigurnost kod uznapredovalog raka dojke Monoterapija

Kliničko ispitivanje faze III provedeno je na 736 žena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke u kojih se bolest ponovno pojavila tijekom ili nakon adjuvantnog endokrinog liječenja, ili je došlo do progresije bolesti nakon endokrinog liječenja uznapredovale bolesti. U ispitivanje su bile uključene 423 bolesnice u kojih se bolest ponovno pojavila ili je uznapredovala tijekom liječenja antiestrogenom (AE podskupina) i 313 bolesnica u kojih se bolest ponovno pojavila ili je uznapredovala tijekom liječenja inhibitorom aromataze (AI podskupina). U ovom se ispitivanju uspoređivala djelotvornost i sigurnost primjene fulvestranta u dozi od 500 mg (n=362) i fulvestranta u dozi od 250 mg (n=374). Preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) bila je primarna mjera ishoda studije; ključne sekundarne mjere ishoda studije obuhvaćale su stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR), stopu kliničke dobrobiti (engl. clinical benefit rate, CBR) i ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS). Rezultati djelotvornosti za ispitivanje CONFIRM sažeto su prikazani u tablici 3.

Tablica 3 Saţetak rezultata primarnih mjera ishoda djelotvornosti (PFS) i ključnih sekundarnih mjera ishoda djelotvornosti u studiji CONFIRM

Varijabla

Vrsta procjene;

fulvestrant 500 mg

fulvestrant 250 mg

Usporedba izmeĎu skupina

(fulvestrant 500 mg / fulvestrant 250 mg)

usporedba (N=362) (N=374) liječenja

Omjer 95 % CI rizika

p-vrijednost

8

604926498171008567923061461763524684161876352477651618476486437757

856792-4572PFS K-M Medijan u mjesecima;

omjer rizika

Svi bolesnici 6,5 -AE podskupina (n=423) 8,6 -AI podskupina (n=313)a 5,4

5,5 0,80 5,8 0,76 4,1 0,85

0,68; 0,94 0,006 0,62; 0,94 0,013 0,67; 1,08 0,195

85679212953OSb K-M Medijan u

mjesecima; omjer rizika

Svi bolesnici 26,4 22,3 -AE podskupina (n=423) 30,6 23,9 -AI podskupina (n=313)a 24,1 20,8

0,81 0,69; 0,96 0,79 0,63; 0,99 0,86 0,67; 1,11

0,016c 0,038c 0,241c

Varijabla

Vrsta procjene; usporedba liječenja

fulvestrant 500 mg (N=362)

fulvestrant 250 mg (N=374)

Usporedba izmeĎu skupina

(fulvestrant 500 mg / fulvestrant 250 mg) Apsolutna 95 % CI

razlika u

%

856792-3022ORRd % bolesnika s CB; apsolutna razlika u %

Svi bolesnici

-AE podgrupa (n=296) -AI podgrupa (n=205)a

13,8 14,6 18,1 19,1 7,3 8,3

-0,8 -5,8; 6,3 -1,0 -8,2; 9,3 -1,0 -5,5; 9,8

85679212821CBRe % bolesnika s CB; apsolutna razlika u %

Svi bolesnici 45,6 39,6 -AE podskupina (n=423) 52,4 45,1 -AI podskupina (n=313)a 36,2 32,3

6,0 -1,1; 13,3 7,3 -2,2; 16,6 3,9 -6,1; 15,2

754380288653

9

604926498171007635241003807

75438062905ª Fulvestrant je indiciran u bolesnica u kojih se bolest ponovno javila ili je uznapredovala tijekom liječenja

antiestrogenom. Rezultati u AI podskupini ne omogućuju konačan zaključak.

ᵇ Prikazano je OS za konačne analize preživljenja pri 75 %-tnoj zrelosti podataka.

c Nominalna p-vrijednost bez korekcije za multiplicitet između inicijalnih analiza ukupnog preživljenja pri 50 %-tnoj zrelosti podataka i ažuriranih analiza preživljenja pri 75 %-tnoj zrelosti podataka.

d ORR je ocijenjena u bolesnica čiji se odgovor mogao procijeniti na početku ispitivanja (tj. onih s mjerljivom bolešću na početku ispitivanja: 240 bolesnica u skupini koja je primala fulvestrant 500 mg te 261 bolesnica u skupini koja je primala fulvestrant 250 mg).

e Bolesnice s najboljim objektivnim odgovorom na terapiju u kompletnom odgovoru, djelomičnom odgovoru i stabilnoj bolesti tijekom ≥ 24 tjedna.

PFS: preživljenje bez progresije bolesti; ORR: objektivna stopa odgovora; OR: objektivni odgovor; CBR: stopa kliničke koristi; CB: klinička dobit; OS: ukupno preživljenje; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval pouzdanosti; AI: inhibitor aromataze; AE: antiestrogen

Provedeno je randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje faze III s dvostrukim placebom u kojem se fulvestrant u dozi od 500 mg uspoređivao s anastrozolom u dozi od 1 mg u postmenopauzalnih žena s ER-pozitivnim i/ili PgR-pozitivnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke koje prethodno nisu primile nikakvu hormonsku terapiju. Ukupno su 462 bolesnice bile sekvencijski randomizirane u omjeru 1:1 za primanje fulvestranta u dozi od 500 mg ili anastrozola u dozi od 1 mg. Randomizacija je bila stratificirana prema tipu bolesti (lokalno uznapredovala ili metastatska), prethodnoj kemoterapiji za uznapredovalu bolest i mjerljivoj bolesti.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je preživljenje bez progresije bolesti (PFS) prema ocjeni ispitivača na temelju verzije 1.1 kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (eng. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST). Ključne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su ukupno preživljenje (OS) i stopu objektivnog odgovora (ORR).

Bolesnice uključene u ovo ispitivanje imale su medijan dobi od 63 godine (raspon: 36 – 90). Većina bolesnica (87,0 %) imala je metastatsku bolest na početku ispitivanja. 55,0 % bolesnica imalo je visceralne metastaze na početku ispitivanja. Ukupno je 17,1 % bolesnica prethodno primilo kemoterapijski protokol za uznapredovalu bolest; 84,2 % bolesnica imalo je mjerljivu bolest.

U većini unaprijed specificiranih podskupina bolesnica opaženi su dosljedni rezultati. U podskupini bolesnica s bolešću ograničenom na nevisceralne metastaze (n=208) HR za skupinu liječenu fulvestrantom u odnosu na onu koja je primala anastrozol iznosio je 0,592 (95 % CI: 0,419; 0,837). U podskupini bolesnica s visceralnim metastazama (n=254) HR za skupinu liječenu fulvestrantom u odnosu na onu koja je primala anastrozol iznosio je 0,993 (95 % CI: 0,740; 1,331). Rezultati za djelotvornost u ispitivanju FALCON prikazani su u Tablici 4 i na Slici 1.

Apsorpcija

Nakon primjene dugodjelujuće intramuskularne injekcije fulvestranta, fulvestrant se sporo apsorbira te doseže vršne koncentracije u plazmi (Cmax) nakon približno 5 dana. Primjenom režima doziranja 500 mg fulvestranta, razine izloženosti koje su u, ili približne, stanju dinamičke ravnoteže postižu se tijekom prvog mjeseca doziranja (srednje vrijednosti [CV]: AUC = 475 [33,4 %] ng.dan/ml, Cmax = 25,1 [

35,3 %] ng/ml, Cmin = 16,3 [25,9 %] ng/ml). U stanju dinamičke ravnoteže, koncentracije fulvestranta u plazmi održavaju se unutar relativno uskog raspona, uz do približno trostruku razliku između najviše i najniže koncentracije. Nakon intramuskularne primjene izloženost je približno proporcionalna dozira u rasponu doza od 50 do 500 mg.

Distribucija

Fulvestrant se opsežno i brzo raspodjeljuje. Velik prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) od oko 3 do 5 l/kg ukazuje da se uglavnom raspodjeljuje ekstravaskularno. Fulvestrant se u velikoj mjeri (99 %) veže na proteine plazme. Glavne vezivne komponente su frakcije lipoproteina vrlo niske gustoće (VLDL), lipoproteina niske gustoće (LDL) i lipoproteina visoke gustoće (HDL). Nisu provedena ispitivanja interakcija u vezi s kompetitivnim vezanjem na proteine. Nije ustanovljeno koja je uloga globulina koji veže spolne hormone (SHBG).

Biotransformacija

Metabolizam fulvestranta nije u potpunosti razjašnjen, ali uključuje kombinacije većeg broja mogućih putova biotransformacije, analognih onima endogenih steroida. Poznati metaboliti (obuhvaćaju 17-keton,

16

60492649817100

sulfon, 3-sulfat, 3- i 17-glukuronid metabolite) su ili manje aktivni ili pokazuju aktivnost sličnu fulvestrantu u antiestrogenskim modelima. Ispitivanja na preparatima ljudske jetre uz primjenu rekombinantnih ljudskih enzima ukazuju da je CYP3A4 jedini izoenzim citokroma P450 uključen u oksidaciju fulvestranta; međutim, čini se da in vivo prevladavaju putovi koji ne uključuju P450. Podaci in vitro ukazuju da fulvestrant ne inhibira izoenzime CYP450.

Eliminacija

Fulvestrant se uglavnom eliminira u metaboliziranom obliku. Glavni put izlučivanja je fecesom, a manje od 1 % izluči se mokraćom. Fulvestrant ima visoki klirens, 11±1,7 ml/min/kg, što upućuje na visoki udio ekstrakcije u jetri. Poluvijek (t1/2) nakon intramuskularne primjene ovisi o brzini apsorpcije i procjenjuje se na oko 50 dana.

Posebne populacije

U analizi podataka populacijske farmakokinetike iz ispitivanja faze III, nisu otkrivene razlike u farmakokinetičkom profilu fulvestranta s obzirom na dob (raspon 33 do 89 godina), tjelesnu težinu (40-127 kg) ili rasu.

Oštećenje funkcije bubrega

Blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega nije utjecalo na farmakokinetiku fulvestranta u klinički značajnoj mjeri.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika fulvestranta ispitana je u kliničkom ispitivanju primjene jednokratne doze provedenom u žena s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A i B). Primijenjena je visoka doza lijeka intramuskularnom injekcijom kraćeg trajanja. U žena s oštećenjem funkcije jetre došlo je do povećanja AUC od približno 2,5 puta u odnosu na zdrave žene. Očekuje se da će bolesnice koje su primile fulvestrant dobro podnijeti ovu razinu izloženosti. Nisu ocijenjene žene s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika fulvestranta ocijenjena je u kliničkom ispitivanju provedenom na 30 djevojčica s progresivnim preuranjenim pubertetom povezanim s McCune Albrightovim sindromom (vidjeti dio 5.1). Pedijatrijske bolesnice bile su u dobi od 1 do 8 godina i dobivale su mjesečnu intramuskularnu dozu fulvestranta od 4 mg/kg. Geometrijska srednja vrijednost (standardna devijacija) najniže koncentracije lijeka u stanju dinamičke ravnoteže (Cmin,ss) iznosila je 4,2 (0,9) ng/ml, a AUC u stanju dinamičke ravnoteže bio je 3680 (1020) ng*hr/ml. Iako su prikupljeni podaci bili ograničeni, čini se da su najniže koncentracije fulvestranta u stanju dinamičke ravnoteže u djece u skladu s onima u odraslih.

Akutna toksičnost fulvestranta je mala.

Referentni lijek i druge oblike fulvestranta dobro su podnosile životinjske vrste korištene u ispitivanjima višekratnih doza. Lokalne reakcije, uključujući miozitis i granulomatozne nakupine na mjestu primjene injekcije pripisane su pomoćnim tvarima, no miozitis je u kunića bio ozbiljniji kod primjene fulvestranta u usporedbi s fiziološkom otopinom kao kontrolom. U istraživanjima toksičnosti višekratnih intramuskularnih doza fulvestranta u štakora i pasa, antiestrogeno djelovanje fulvestranta bilo je odgovorno za većinu opaženih učinaka, osobito u reproduktivnom sustavu ženki, ali i u drugim organima osjetljivima na hormone u oba spola. U nekih je pasa nakon kronične primjene (12 mjeseci) opažen arteritis u većem broju različitih tkiva.

U istraživanjima na psima nakon peroralne i intravenske primjene zabilježeni su učinci na srčano-žilni sustav (blaga povišenja S-T spojnice na EKG-u [peroralna primjena] te sinusni zastoj u jednog psa [intravenska primjena]). Ti su se učinci javili pri razinama izloženosti višima nego u bolesnica (Cmax >15

17

60492649817100

puta) i vjerojatno imaju ograničen značaj za sigurnost u ljudi kod primjene kliničkih doza.

Fulvestrant nije pokazao genotoksični potencijal.

Fulvestrant je pri dozama sličnima kliničkoj dozi pokazao učinke na reprodukciju i razvoj embrija i fetusa sukladan svom antiestrogenskom djelovanju. U štakora su opaženi reverzibilno smanjenje plodnosti ženki i preživljenja embrija, distocija i povećana učestalost fetalnih anomalija, uključujući tarzalnu fleksiju. Ženke kunića kojima je primijenjen fulvestrant nisu mogle održati skotnost. Opažena je povećana masa placente i gubitak fetusa nakon implantacije. Zabilježena je povećana incidencija fetalnih varijacija u kunića (zdjelični obruč i 27. predsakralni kralježak pomaknuti unazad).

Dvogodišnje ispitivanje onkogenosti u štakora (uz intramuskularnu primjenu fulvestranta) pokazalo je povećanu incidenciju benignih tumora granuloza stanica jajnika u ženki štakora pri visokoj dozi od 10 mg po štakoru tijekom 15 dana, a u mužjaka povećanu incidenciju tumora Leydigovih stanica testisa. U dvogodišnjem ispitivanju onkogenosti u miševa (svakodnevna peroralna primjena) primijećena je povećana incidencija tumora specijalizirane strome jajnika (i dobroćudnih i zloćudnih) pri dozama od 150 i 500 mg/kg na dan. Razina bez učinka za ove nalaze bila je pri razinama sistemske izloženosti (AUC) koje su u ženki štakora bile približno 1,5 puta veće, a u mužjaka štakora 0,8 puta veće od očekivane razine izloženosti u ljudi, dok je ta vrijednost i u mužjaka i u ženki miševa bila približno 0,8 puta veća od očekivane razine izloženosti u ljudi. Poticaj nastanka takvih tumora sukladan je farmakološki uvjetovanim promjenama endokrinog odgovora u koncentracijama gonadotropina, koje uzrokuju antiestrogeni u životinja s cikusom. Stoga se ovi nalazi ne smatraju značajnima za primjenu fulvestranta u žena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke.

Ispitivanja procjene rizika za okoliš (ERA) pokazala su da fulvestrant može potencijalno uzrokovati neželjene učinke na vodeni okoliš (vidjeti dio 6.6).

etanol (96 %)

benzilni alkohol (E1519) benzilbenzoat

ricinusovo ulje, rafinirano

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

2 godine

Lijek ne zahtijeva uvjete čuvanja na određenoj temperaturi.

Napunjenu štrcaljku čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Pakiranje s napunjenom štrcaljkom sadrži:

18

60492649817100

jednu napunjenu štrcaljku od bezbojnog stakla tipa I s potisnim klipom od polistirena i čepom klipa od elastomera s čvrstom plastičnom kapicom, koja sadrži 5 ml otopine za injekciju fulvestranta.

Dodatno je priložena sigurnosna igla (BD SafetyGlide) za spajanje na trup štrcaljke.

ili

dvije napunjene štrcaljke od bezbojnog stakla tipa I s potisnim klipom od polistirena i čepom klipa od elastomera s čvrstom plastičnom kapicom, koje sadrže po 5 ml otopine za injekciju fulvestranta. Dodatno su priložene dvije sigurnosne igle (BD SafetyGlide) za spajanje na trup štrcaljke.

ili

četiri napunjene štrcaljke od bezbojnog stakla tipa I s potisnim klipom od polistirena i čepom klipa od elastomera s čvrstom plastičnom kapicom, koje sadrže po 5 ml otopine za injekciju fulvestranta. Dodatno su priložene dvije sigurnosne igle (BD SafetyGlide) za spajanje na trup štrcaljke.

ili

šest napunjenih štrcaljki od bezbojnog stakla tipa I s potisnim klipom od polistirena i čepom klipa od elastomera s čvrstom plastičnom kapicom, koje sadrže po 5 ml otopine za injekciju fulvestranta. Dodatno je priloženo šest sigurnosnih igli (BD SafetyGlide) za spajanje na trup štrcaljke.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Upute za primjenu

Primijenite injekciju sukladno lokalnim smjernicama za primjenu intramuskularnih injekcija velikog volumena.

NAPOMENA: Potreban je oprez ako se fulvestrant primjenjuje u dorzoglutealno područje zbog blizine ishijadičnog živca (vidjeti dio 4.4).

Upozorenje – nemojte autoklavirati sigurnosnu iglu (BD SafetyglideTM Safety Hypodermic Needle) prije primjene. Ruke se moraju nalaziti ispod vrha igle za vrijeme rukovanja iglom i odlaganja igle.

Za svaku od dvije štrcaljke:

• Izvadite stakleni trup štrcaljke iz podloška i provjerite da nije oštećen.

• Izvadite sigurnosnu iglu (SafetyGlide) iz vanjskog pakiranja.

• Parenteralne otopine moraju se prije primjene vizualno provjeriti da ne sadrže čestice i da nisu promijenile boju.

• Držite štrcaljku uspravno za rebrasti dio (C). Drugom rukom primite kapicu (A) i pažljivo okrenite plastični vrh kapice u smjeru suprotnom od kazaljki sata (vidjeti sliku 1).

19

60492649817100

782955-1941068

Slika 1

Uklonite kapicu (A) u smjeru ravno prema gore. Ne dirajte vršak štrcaljke (B) kako biste očuvali sterilnost (vidjeti sliku 2).

850900-2199016Slika 2

 Nataknite sigurnosnu iglu na Luer-Lock i zakrećite dok igla čvrsto ne sjedne (vidjeti sliku 3).

 Provjerite da je igla čvrsto pričvršćena na Luer konektor prije nego je pomaknete iz vertikalnog položaja.

 Povucite zaštitni zatvarač igle ravno kako ne biste oštetili vrh igle.  Prenesite napunjenu štrcaljku do mjesta primjene.

 Skinite pokrov igle.

 Istisnite suvišni zrak iz štrcaljke.

20

60492649817100

782955-2271268

Slika 3

Primijenite sporo intramuskularno (1-2 minute/injekcija) u mišić stražnjice (područje gluteusa). Radi lakše primjene, kosi otvor vrha igle okrenut je prema ručici poluge (vidjeti sliku 4).

782955-1109827

Slika 4

Nakon injekcije, odmah jednim prstom gurnite ručicu aktivacijske poluge kako biste aktivirali mehanizam za zaštitu igle (vidjeti sliku 5).

NAPOMENA: Mehanizam aktivirajte u suprotnom smjeru od sebe i drugih. Morate čuti klik te vizualno provjerite je li vrh igle potpuno prekriven.

850900-2046807Slika 5

Odlaganje

Napunjene štrcaljke namijenjene su isključivo za jednokratnu primjenu.

Ovaj lijek može predstavljati rizik za vodeni okoliš. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima (vidjeti dio 5.3).

21

60492649817100

Fulvestrant AptaPharma sadržava djelatnu tvar fulvestrant, koja pripada skupini blokatora estrogena. Estrogeni, jedna vrsta ženskih spolnih hormona, mogu u nekim slučajevima biti uključeni u rast raka dojke.

Fulvestrant AptaPharma se koristi:

• samostalno, u žena nakon menopauze, za liječenje jedne vrste raka dojke koji se zove rak dojke pozitivan na estrogenski receptor, a koji je lokalno uznapredovao ili se proširio na druge dijelove tijela (metastatski rak), ili

• u kombinaciji s palbociklibom, za liječenje žena s jednom vrstom raka dojke koji se zove rak dojke pozitivan na hormonski receptor i negativan na receptor ljudskog epidermalnog faktora rasta 2, a koji je lokalno uznapredovao ili se proširio na druge dijelove tijela (metastatski rak). Žene koje još nisu ušle u menopauzu liječit će se još jednim lijekom, koji se zove agonist hormona koji otpušta luteinizirajući hormon (eng. luteinizing hormone releasing hormone, LHRH).

Kada se Fulvestrant AptaPharma daje u kombinaciji s palbociklibom, važno je da također pročitate i uputu o lijeku za palbociklib. Ako imate bilo kakvih pitanja o palbociklibu, obratite se svom liječniku.

NEMOJTE primjenjivati Fulvestrant AptaPharma

• ako ste alergični na fulvestrant ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

• ako ste trudni ili dojite

• ako imate teške tegobe s jetrom

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite Fulvestrant

AptaPharma ako se nešto od navedenog odnosi na Vas:.

• tegobe s bubrezima ili jetrom

• nizak broj krvnih pločica (koje pomažu pri zgrušavanju krvi) ili poremećaji krvarenja

• ranije tegobe s krvnim ugrušcima

• osteoporoza (gubitak gustoće kostiju)

• alkoholizam.

Djeca i adolescenti

Fulvestrant AptaPharma nije namijenjen za primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lijekovi i Fulvestrant AptaPharma

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Naročito je važno da obavijestite liječnika ako uzimate antikoagulanse (lijekove za sprječavanje zgrušavanja krvi).

Trudnoća i dojenje

Ne smijete primjenjivati Fulvestrant AptaPharma ako ste trudni. Žene koje mogu zatrudnjeti moraju koristiti učinkovitu kontracepciju dok se liječe lijekom Fulvestrant AptaPharma i tijekom 2 godine nakon zadnje doze.

Tijekom liječenja lijekom Fulvestrant AptaPharma ne smijete dojiti.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ne očekuje se da bi Fulvestrant AptaPharma mogao utjecati na sposobnost vožnje i rada na strojevima. Međutim, ako se osjećate umorno nakon primjene lijeka, nemojte voziti niti raditi sa strojevima.

Fulvestrant AptaPharma sadrži 500 mg alkohola (etanola) u jednoj injekciji, što odgovara 100 mg/ml (10 % w/v). Količina alkohola u jednoj injekciji ovog lijeka odgovara količini koja se nalazi u 13 ml piva ili 5 ml vina.

Nije vjerojatno da će količina alkohola prisutna u ovom lijeku imati učinak na odrasle i adolescente. Alkohol prisutan u ovom lijeku može izmijeniti učinak drugih lijekova. Razgovarajte s liječnikom ili ljekarnikom ako uzimate druge lijekove.

Ako ste trudni ili dojite, razgovarajte s liječnikom ili ljekarnikom prije nego primijenite ovaj lijek.

Ako imate ovisnost o alkoholu, razgovarajte s liječnikom ili ljekarnikom prije nego primijenite ovaj lijek.

Fulvestrant AptaPharma sadrži 500 mg benzilnog alkohola po injekciji, što odgovara 100 mg/ml. Benzilni alkohol može uzrokovati alergijske reakcije.

Fulvestrant AptaPharma sadrži 750 mg benzilbenzoata po injekciji, što odgovara 150 mg/ml.

Vaš liječnik ili medicinska sestra će Vam dati Fulvestrant AptaPharma sporom injekcijom u mišić, po jednu injekciju u svaki mišić stražnjice.

Preporučena doza je 500 mg fulvestranta (dvije injekcije po 250 mg/5 ml) jednom mjesečno, uz jednu dodatnu dozu od 500 mg primijenjenu 2 tjedna nakon početne doze.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave

Možda ćete trebati hitno liječenje ako se javi neka od sljedećih nuspojava:

• alergijske reakcije (reakcije preosjetljivosti), uključujući oticanje lica, usana, jezika i/ili grla koje mogu biti znak anafilaktičkih reakcija

• tromboembolija (povećan rizik od krvnih ugrušaka)*

• upala jetre (hepatitis)

• zatajenje jetre

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako primijetite neku od sljedećih nuspojava:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

• reakcije na mjestu primjene injekcije, kao što je bol i/ili upala

• poremećena razina jetrenih enzima (u krvnim pretragama)*

• mučnina

• slabost, umor*

• bol u zglobovima, mišićima i kostima

• navale vrućine

• kožni osip

• alergijske reakcije (reakcije preosjetljivosti), uključujući oticanje lica, usana, jezika i/ili grla.

Sve ostale nuspojave:

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

• glavobolja

• povraćanje, proljev ili gubitak teka*

• infekcije mokraćnih puteva

• bol u leđima*

• povišene vrijednosti bilirubina (žučnog pigmenta koji proizvodi jetra)

• tromboembolija (povećan rizik od krvnih ugrušaka)*

• smanjena razina trombocita (trombocitopenija)

• vaginalno krvarenje

• bol u donjem dijelu leđa koja se širi niz jednu nogu (išijas)

• iznenadna slabost, utrnulost, trnci ili gubitak pokreta u nozi, posebice samo na jednoj strani tijela,

iznenadni problemi kod hodanja ili ravnoteže (periferna neuropatija).

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

• gusti bjelkasti vaginalni iscjedak i kandidijaza (infekcija)

• modrice i krvarenje na mjestu primjene injekcije

• povišene vrijednosti gama-GT, jetrenog enzima, što je vidljivo iz krvnih pretraga

• upala jetre (hepatitis)

• zatajenje jetre

• utrnulost, trnci i bol

• anafilaktičke reakcije

* Uključuje nuspojave kod kojih se ne može procijeniti točna uloga lijeka Fulvestrant AptaPharma zbog postojeće bolesti.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem

nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici štrcaljke iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva uvjete čuvanja na određenoj temperaturi.

Napunjenu štrcaljku čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Zdravstveni radnik odgovoran je za pravilno čuvanje, korištenje i zbrinjavanje lijeka Fulvestrant AptaPharma.

Ovaj lijek može predstavljati rizik za vodeni okoliš. Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Fulvestrant AptaPharma sadrži

- Djelatna tvar je fulvestrant. Svaka napunjena štrcaljka (5 ml) sadrži 250 mg fulvestranta.

- Drugi sastojci (pomoćne tvari) su etanol (96-postotni), benzilni alkohol (E1519), benzilbenzoat i rafinirano ricinusovo ulje.

Kako Fulvestrant AptaPharma izgleda i sadržaj pakiranja

Fulvestrant AptaPharma je bistra, bezbojna do žuta, viskozna otopina u napunjenoj štrcaljki koja sadrži 5 ml otopine za injekciju. Moraju se primijeniti dvije štrcaljke kako bi se dobila preporučena mjesečna doza od 500 mg.

Fulvestrant AptaPharma je dostupan u 4 veličine pakiranja; pakiranje koje sadrži 1 staklenu napunjenu štrcaljku, pakiranje koje sadrži 2 staklene napunjene štrcaljke, pakiranje koje sadrži 4 staklene napunjene štrcaljke i pakiranje koje sadrži 6 staklenih napunjenih štrcaljki. Dodatno su priložene 1, 2, 4 ili 6 sigurnosnih igala (BD SafetyGlide) za spajanje na trup štrcaljke.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Apta Medica Internacional d.o.o.

Likozarjeva ul.6 1000 Ljubljana Slovenija

ProizvoĎač

Laboratorios Farmalán, S.A. Calle La Vallina s/n, Edificio 2 Poligono Industrial Navatejera 24193 Villaquilambre, León Španjolska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Medicopharmacia d.o.o.

Ulica Pere Budmanija 5 10 000 Zagreb, Hrvatska Tel. +385 1 55 84 604

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod sljedećim nazivima:

Nizozemska: Fulvestrant Leon Farma 250 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Francuska: Fulvestrant Farmalan 250 mg solution injectable en seringue pré-remplie

Austrija: Fulvestrant AptaPharma 250 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Slovenija: Fulvestrant AptaPharma 250 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi Mađarska: Fulvestrant AptaPharma 250 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Njemačka: Fulvestrant Cipla 250 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Ujedinjeno Kraljevstvo: Fulvestrant 250 mg solution for injection in pre-filled syringe

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u rujnu 2025.

Ostali izvori informacija

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Fulvestrant Aptapharma 500 mg (2 x 250 mg/5 ml otopina za injekciju) primjenjuje se upotrebom dvije napunjene štrcaljke, vidjeti dio 3.

Upute za primjenu

Upozorenje – nemojte autoklavirati sigurnosnu iglu (BD SafetyglideTM Safety Hypodermic Needle) prije primjene. Ruke se moraju nalaziti ispod vrha igle za vrijeme rukovanja iglom i odlaganja igle.

Za svaku od dvije štrcaljke:

• Izvadite stakleni trup štrcaljke iz podloška i provjerite da nije oštećen.

• Izvadite sigurnosnu iglu (SafetyGlide) iz vanjskog pakiranja.

• Parenteralne otopine moraju se prije primjene vizualno provjeriti da ne sadrže čestice i da nisu promijenile boju

• Držite štrcaljku uspravno za rebrasti dio (C). Drugom rukom primite kapicu (A) i pažljivo okrenite plastični vrh kapice u smjeru suprotnom od kazaljki sata (vidjeti sliku 1).

Slika 1

 Uklonite kapicu (A) u smjeru ravno prema gore. Ne dirajte vršak štrcaljke (B) kako biste očuvali sterilnost (vidjeti sliku 2).

Slika 2

 Nataknite sigurnosnu iglu na Luer-Lock i zakrećite dok igla čvrsto ne sjedne (vidjeti sliku 3).

 Provjerite da je igla čvrsto pričvršćena na Luer konektor prije nego je pomaknete iz vertikalnog

položaja.

 Povucite zaštitni zatvarač igle ravno kako ne biste oštetili vrh igle.  Prenesite napunjenu štrcaljku do mjesta primjene.

 Skinite pokrov igle.

 Istisnite suvišni zrak iz štrcaljke.

Slika 3

Primijenite sporo intramuskularno (1-2 minute/injekcija) u mišić stražnjice (područje gluteusa). Radi lakše primjene, kosi otvor vrha igle okrenut je prema ručici poluge (vidjeti sliku 4).

Slika 4

Nakon injekcije, odmah jednim prstom gurnite ručicu aktivacijske poluge kako biste aktivirali mehanizam za zaštitu igle (vidjeti sliku 5).

NAPOMENA: Mehanizam aktivirajte u suprotnom smjeru od sebe i drugih. Morate čuti klik te vizualno provjerite je li vrh igle potpuno prekriven.

Slika 5

Odlaganje

Napunjene štrcaljke namijenjene su isključivo za jednokratnu primjenu.

Ovaj lijek može predstavljati rizik za vodeni okoliš. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je

zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.