Fulvestrant Accord 250 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Fulvestrant Accord je indiciran

 kao monoterapija za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka dojke pozitivnog na estrogenske receptore u postmenopauzalnih ţena:

- koje prethodno nisu bile liječene endokrinom terapijom, ili

- koje su doţivjele relaps bolesti tijekom ili nakon adjuvantnog antiestrogenskog liječenja ili progresiju bolesti tijekom antiestrogenskog liječenja

 u kombinaciji s palbociklibom za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka dojke koji je pozitivan na hormonski receptor (HR) i negativan na receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (engl. human epidermal growth factor receptor 2, HER2) u ţena koje su prethodno primale endokrinu terapiju (vidjeti dio 5.1).

U predmenopauzalnih ili perimenopauzalnih ţena liječenje u kombinaciji s palbociklibom treba primjenjivati zajedno s agonistom hormona koji otpušta luteinizirajući hormon (engl. luteinizing hormone releasing hormone, LHRH).

Doziranje

Odrasle žene (uključujući starije)

Preporučena doza je 500 mg u razmacima od mjesec dana, uz jednu dodatnu dozu od 500 mg koja se daje dva tjedna nakon inicijalne doze.

366674461740 1 18 - 08 - 2022

Kada se Fulvestrant Accord primjenjuje u kombinaciji s palbociklibom, vidjeti i saţetak opisa svojstava lijeka za palbociklib.

Prije početka liječenja kombinacijom lijeka Fulvestrant Accord i palbocikliba te tijekom njegova cjelokupnog trajanja ţene u predmenopauzi/perimenopauzi treba liječiti agonistima LHRH-a u skladu s lokalnom kliničkom praksom.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Ne preporučuje se prilagodba doze za bolesnice s blagim do umjerenim oštećenjem bubreţne funkcije (klirens kreatinina ≥30 ml/min). Nisu ispitane sigurnost primjene i djelotvornost u bolesnica s teškim oštećenjem bubreţne funkcije (klirens kreatinina <30 ml/min) te se, stoga, u tih bolesnica preporučuje oprez (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje jetre

Ne preporučuje se prilagodba doze za bolesnice s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. MeĎutim, budući da moţe biti povećana izloţenost fulvestrantu, u tih bolesnica Fulvestrant Accord treba primjenjivati uz oprez. Nema podataka kod bolesnica s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost fulvestranta u djece u dobi od roĎenja do 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2, meĎutim, nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Fulvestrant Accord treba primijeniti kao dvije uzastopne injekcije od 5 ml, sporom intramuskularnom injekcijom (1-2 minute po injekciji), po jednu u svaki mišić straţnjice (područje gluteusa).

Potreban je oprez ako se fulvestrant injicira u dorzoglutealno područje zbog blizine ishijadičnog ţivca.

Za detaljne upute za primjenu vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

Teško oštećenje jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Fulvestrant Accord treba primjenjivati uz oprez u bolesnica s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Fulvestrant Accord treba primjenjivati uz oprez u bolesnica s teškim oštećenjem bubreţne funkcije (klirens kreatinina manji od 30 ml/min).

S obzirom na intramuskularni put primjene, Fulvestrant Accord treba primjenjivati uz oprez u bolesnica s hemoragičnom dijatezom, trombocitopenijom ili onih koje uzimaju antikoagulacijsku terapiju.

Tromboembolijski dogaĎaji su često primijećeni u ţena s uznapredovalim rakom dojke i bili su

605840885481H A L zabiljeţeni u kliničkim ispitivanjima s fulvestrantom (vidjeti dio 4.8). Ovo treba uzeti u obzir kada se M E D

366674462646 2 18 - 08 - 2022

Fulvestrant Accord propisuje bolesnicama s tom vrstom rizika.

Kod primjene injekcije fulvestranta, zabiljeţeni su dogaĎaji povezani s mjestom injiciranja uključujući išijas, neuralgiju, neuropatsku bol, i perifernu neuropatiju. Potreban je oprez pri primjeni lijeka Fulvestrant Accord u dorzoglutealno mjesto injekcije zbog blizine ishijadičnog ţivca (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Nema podataka o dugoročnom učinku fulvestranta na kosti. S obzirom na mehanizam djelovanja fulvestranta, postoji mogući rizik od osteoporoze.

Djelotvornost i sigurnost lijeka Fulvestrant Accord (bilo u monoterapiji ili u kombinaciji s palbociklibom) nisu se ispitivale u bolesnica s kritičnom visceralnom bolešću.

Kada se Fulvestrant Accord kombinira s palbociklibom, vidjeti i saţetak opisa svojstava lijeka za palbociklib.

Interferencija s testovima za odreĎivanje estradiola pomoću antitijela

Zbog strukturne sličnosti fulvestranta i estradiola, fulvestrant moţe interferirati s testovima za odreĎivanje estradiola pomoću antitijela i moţe rezultirati laţno povećanim razinama estradiola.

Pedijatrijska populacija

Fulvestrant Accord se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata jer nisu ustanovljene sigurnost primjene i djelotvornost u toj dobnoj skupini (vidjeti dio 5.1).

Pomoćne tvari Etanol

Ovaj lijek sadrţi 10% m/V etanola (alkohola), tj. do 500 mg po injekciji, što odgovara 10 ml piva ili 4 ml vina po dozi. Štetno za ljude koji pate od alkoholizma. O tome treba voditi računa u visokorizičnih skupina ljudi poput bolesnika s bolešću jetre ili epilepsijom.

Benzilni alkohol

Ovaj lijek sadrţi 500 mg benzilnog alkohola u jednoj napunjenoj štrcaljki od 5 ml, što odgovara 100 mg/ml. Benzilni alkohol moţe uzrokovati alergijske reakcije. Veliki volumeni trebaju se primjenjivati s oprezom i samo ako je neophodno, osobito u osoba s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega zbog rizika od akumulacije i toksičnosti (metabolička acidoza).

Benzilbenzoat

Ovaj lijek sadrţi 750 mg benzilbenzoata po injekciji što odgovara 150 mg/ml.

Kliničko ispitivanje interakcije s midazolamom (supstratom CYP3A4) pokazalo je da fulvestrant ne inhibira CYP3A4. Klinička ispitivanja interakcije s rifampicinom (induktorom CYP3A4) i ketokonazolom (inhibitorom CYP3A4) nisu ukazala na klinički značajne promjene u klirensu fulvestranta. Stoga nije potrebno prilagoĎavati dozu u bolesnica koje istovremeno primaju fulvestrant i inhibitore ili induktore CYP3A4.

Ţene reproduktivne dobi

Bolesnice reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Fulvestrant Accord i tijekom 2 godine nakon posljednje doze.

Trudnoća

Fulvestrant Accord je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Pokazalo se da fulvestrant u

605840882119H A štakora i kunića prolazi placentalnu barijeru nakon jednokratne intramuskularne doze. Ispitivanja na L M E D

366674461362 3 18 - 08 - 2022

ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući povećanu incidenciju malformacija i smrti fetusa (vidjeti dio 5.3). Ako tijekom liječenja lijekom Fulvestrant Accord nastupi trudnoća, bolesnicu se mora upoznati o mogućim opasnostima za fetus i mogućem riziku gubitka ploda.

Dojenje

Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Fulvestrant Accord. Fulvestrant Accord se izlučuje u mlijeko štakorica u laktaciji. Nije poznato izlučuje li se fulvestrant u majčino mlijeko. S obzirom na moguće ozbiljne nuspojave u dojenčadi zbog primjene fulvestranta, primjena tijekom dojenja je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Nisu ispitivani učinci fulvestranta na plodnost ljudi.

Fulvestrant ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. MeĎutim, budući da je uz primjenu fulvestranta vrlo često prijavljivana astenija, bolesnice koje dobiju tu nuspojavu moraju biti oprezne ako voze ili rade na stroju.

Saţetak sigurnosnog profila Monoterapija

Podaci navedeni u ovom dijelu temelje se na svim nuspojavama iz kliničkih ispitivanja, ispitivanja nakon stavljanja lijeka u promet i spontanih prijava. Prema objedinjenim podacima iz ispitivanja fulvestranta u monoterapiji, najčešće zabiljeţene nuspojave bile su reakcije na mjestu primjene injekcije, astenija, mučnina i povišene razine jetrenih enzima (ALT, AST, ALP).

Kategorije učestalosti nuspojava navedenih u Tablici 1 izračunate su na temelju skupine koja je primala 500 mg fulvestranta u zbirnim analizama podataka o sigurnosti primjene iz ispitivanja u kojima se usporeĎivao fulvestrant u dozi od 500 mg s fulvestrantom u dozi od 250 mg [CONFIRM (ispitivanje D6997C00002), FINDER 1 (ispitivanje D6997C00004), FINDER 2 (ispitivanje D6997C00006) i NEWEST (ispitivanje D6997C00003)] ili samo na temelju ispitivanja FALCON (ispitivanje D699BC00001), u kojem se usporeĎivao fulvestrant u dozi od 500 mg s anastrozolom u dozi od 1 mg. Ako se učestalost utvrĎena u zbirnoj analizi podataka o sigurnosti razlikuje od one utvrĎene u ispitivanju FALCON, navedena je najveća učestalost. Učestalost u Tablici 1 temelji se na svim prijavljenim nuspojavama, bez obzira na to kako je ispitivač ocijenio povezanost s primjenom lijeka. Medijan trajanja liječenja fulvestrantom u dozi od 500 mg u objedinjenom skupu podataka (koji uključuju podatke iz prethodno navedenih ispitivanja i ispitivanja FALCON), iznosio je 6,5 mjeseci.

Tablični prikaz nuspojava

Navedene nuspojave klasificirane su prema učestalosti i klasifikaciji organskih sustava. Za učestalost pojavljivanja korištena je sljedeća kategorizacija: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100). Unutar iste kategorije učestalosti nuspojave su poredane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

867460-4102354Nuspojave prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti pojavljivanja Krvoţilni poremećaji vrlo često navale vrućinee često venska tromboembolijaa Poremećaji probavnog sustava vrlo često mučnina često povraćanje, proljev Poremećaji jetre i ţuči vrlo često povišene razine jetrenih enzima (ALT, AST, ALP)a često povišene razine bilirubinaa manje često zatajenje jetrec, f, hepatitisf, povišene razine gama-GTf Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva vrlo često osipe Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva vrlo često bol u zglobovima, mišićima i kostimad često bol u leĎimaa Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki često vaginalno krvarenjee manje često vaginalna monilijazaf, leukorejaf Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene vrlo često astenijaa, reakcije na mjestu primjeneb često periferna neuropatijae, išijase manje često krvarenje na mjestu injekcijef, hematom na mjestu injekcijef, neuralgijac, f a Uključujući nuspojave kod kojih se ne moţe procijeniti točan doprinos fulvestranta zbog osnovne bolesti.

b Izraz reakcije na mjestu injekcije ne obuhvaća krvarenje na mjestu injekcije niti hematom na mjestu injekcije, išijas, neuralgiju, i perifernu neuropatiju.

c DogaĎaj nije primijećen u glavnim kliničkim ispitivanjima (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Učestalost je izračunata primjenom gornje granice 95%-tnog intervala pouzdanosti za točkovnu procjenu. Tako izračunata vrijednost iznosi 3/560 (gdje je 560 broj bolesnika u glavnim kliničkim ispitivanjima), što odgovara kategoriji učestalosti „manje često―.

d Uključuje: artralgiju, a manje često i bol u mišićima i kostima, mialgiju te bol u ekstremitetima.

e Kategorija učestalosti u zbirnoj analizi podataka o sigurnosti razlikuje se od one u ispitivanju FALCON. f Nuspojava nije opaţena u ispitivanju FALCON.

Opis odabranih nuspojava

Opisi u nastavku temelje se na analizi podataka o sigurnosti prikupljenih u 228 bolesnica koje su primile najmanje jednu (1) dozu fulvestranta i 232 bolesnice koje su primile najmanje jednu (1) dozu anastrozola u ispitivanju faze 3 FALCON.

Bol u zglobovima, mišićima i kostima

Bol u zglobovima, mišićima i kostima je kao nuspojavu u ispitivanju FALCON prijavilo 65 (31,2%) bolesnica u skupini koja je primala fulvestrant i 48 (24,1%) onih u skupini koja je primala anastrozol. MeĎu 65 bolesnica u skupini liječenoj fulvestrantom, 40% (26/65) bolesnica prijavilo je bol u zglobovima, mišićima i kostima unutar prvih mjesec dana liječenja, a njih 66,2% (43/65) unutar prva 3 mjeseca liječenja. Nijedna bolesnica nije prijavila dogaĎaj ≥ 3. stupnja teţine prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za nuspojave (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) niti dogaĎaj koji je zahtijevao smanjenje doze, privremeni prekid primjene ili obustavu liječenja zbog tih nuspojava.

Liječenje u kombinaciji s palbociklibom

6058408429434Sveukupan sigurnosni profil fulvestranta kada se primjenjuje u kombinaciji s palbociklibom temelji se na podacima prikupljenima u 517 bolesnica s HR-pozitivnim, HER2-negativnim uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke iz randomiziranog ispitivanja PALOMA3 (vidjeti dio 5.1). Najčešće nuspojave

366674440565 5 18 - 08 - 2022

(≥ 20%) bilo kojeg stupnja prijavljene u bolesnica koje su primale fulvestrant u kombinaciji s palbociklibom bile su neutropenija, leukopenija, infekcije, umor, mučnina, anemija, stomatitis, proljev, trombocitopenija i povraćanje. Najčešće (≥ 2%) nuspojave ≥ 3. stupnja bile su neutropenija, leukopenija, infekcije, anemija, povišene vrijednosti AST-a, trombocitopenija i umor.

U Tablici 2 navode se nuspojave iz ispitivanja PALOMA3.

Medijan trajanja izloţenosti fulvestrantu iznosio je 11,2 mjeseca u skupini koja je primala fulvestrant + palbociklib te 4,8 mjeseci u skupini koja je primala fulvestrant + placebo. Medijan trajanja izloţenosti palbociklibu u skupini koja je primala fulvestrant + palbociklib iznosio je 10,8 mjeseci.

Tablica 2 Nuspojave iz ispitivanja PALOMA3 (N=517)

1172260-6174359Klasifikacija organskih sustava Učestalost Preporučeni pojama Fulvestrant + palbociklib (N=345) Fulvestrant + placebo (N=172) Svi stupnjevi n (%) ≥ 3. stupanj n (%) Svi stupnjevi n (%) ≥ 3. stupanj n (%) Mučnina 124 (35,9) 2 (0,6) 53 (30,8) 1 (0,6) Stomatitisg 104 (30,1) 3 (0,9) 24 (14,0) 0 Proljev 94 (27,2) 0 35 (20,3) 2 (1,2) Povraćanje 75 (21,7) 2 (0,6) 28 (16,3) 1 (0,6) Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Vrlo često Alopecija 67 (19,4) NA 11 (6,4) NP Osiph 63 (18,3) 3 (0,9) 10 (5,8) 0 Često Suha koţa 28 (8,1) 0 3 (1,7) 0 Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često Umor 152 (44,1) 9 (2,6) 54 (31,4) 2 (1,2) Pireksija 47 (13,6) 1 (0,3) 10 (5,8) 0 Često Astenija 27 (7,8) 1 (0,3) 13 (7,6) 2 (1,2) Pretrage Vrlo često Povišene vrijednosti AST-a 40 (11,6) 11 (3,2) 13 (7,6) 4 (2,3) Često Povišene vrijednosti ALT-a 30 (8,7) 7 (2,0) 10 (5,8) 1 (0,6) ALT=alanin aminotransferaza; AST=aspartat aminotransferaza; N/n=broj bolesnica; NP=ne moţe se procijeniti a Preporučeni pojmovi navode se prema verziji 17.1 rječnika MedDRA.

b Pojam „infekcije― obuhvaća sve preporučene pojmove koji pripadaju klasifikaciji organskog sustava „Infekcije i infestacije―.

c Pojam „neutropenija― obuhvaća sljedeće preporučene pojmove: neutropeniju, sniţen broj neutrofila.

d Pojam „leukopenija― obuhvaća sljedeće preporučene pojmove: leukopeniju, sniţen broj bijelih krvnih stanica. e Pojam „anemija― obuhvaća sljedeće preporučene pojmove: anemiju, sniţenu vrijednost hemoglobina, sniţenu vrijednost hematokrita.

f Pojam „trombocitopenija― obuhvaća sljedeće preporučene pojmove: trombocitopeniju, sniţen broj trombocita. g Pojam „stomatitis― obuhvaća sljedeće preporučene pojmove: aftozni stomatitis, heilitis, glositis, glosodiniju, ulceracije u ustima, upalu sluznice, bol u usnoj šupljini, nelagodu u usnoj šupljini i ţdrijelu, bol u usnoj šupljini i ţdrijelu, stomatitis.

h Pojam „osip― obuhvaća sljedeće preporučene pojmove: osip, makulopapularni osip, pruritički osip, eritemski osip, papularni osip, dermatitis, akneiformni dermatitis, izbijanje koţnih promjena uzrokovanih toksičnim učinkom lijeka.

Opis odabranih nuspojava Neutropenija

6058408180339H A L M MeĎu bolesnicama koje su primale fulvestrant u kombinaciji s palbociklibom u ispitivanju PALOMA3, neutropenija bilo kojeg stupnja prijavljena je u 290 (84,1%) bolesnica, pri čemu je neutropenija 3. stupnja E D

366674427964 7 18 - 08 - 2022

prijavljena u 200 (58,0%) bolesnice, a neutropenija 4. stupnja u 40 (11,6%) bolesnica. U skupini koja je primala fulvestrant + placebo (N=172) neutropenija bilo kojeg stupnja prijavljena je u 6 (3,5%) bolesnica,. Neutropenija 3. i 4. stupnja nije prijavljena ni u jedne bolesnice u skupini koja je primala fulvestrant + placebo.

MeĎu bolesnicama koje su primale fulvestrant u kombinaciji s palbociklibom, medijan vremena do prve epizode neutropenije bilo kojeg stupnja iznosio je 15 dana (raspon: 13 - 512), dok je medijan trajanja neutropenije ≥ 3. stupnja iznosio 16 dana. Febrilna neutropenija prijavljena je u 3 (0,9%) bolesnice koje su primale fulvestrant u kombinaciji s palbociklibom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5441950325641Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Prijavljeni su izolirani slučajevi predoziranja fulvestrantom u ljudi. U slučaju predoziranja preporučuje se simptomatsko potporno liječenje. Studije na ţivotinjama ukazuju da kod primjene visokih doza fulvestranta nisu opaţeni drugi učinci osim onih izravno ili neizravno povezanih s antiestrogenim djelovanjem (vidjeti dio 5.3).

Farmakoterapijska skupina: endokrina terapija, antiestrogeni, ATK oznaka: L02BA03

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Fulvestrant je kompetitivni antagonist estrogenskih receptora (ER), čiji je afinitet usporediv s estradiolom. Fulvestrant blokira trofičko djelovanje estrogena, a da sam nema nikakvog djelomično agonističkog (estrogenu sličnog) djelovanja. Mehanizam djelovanja povezan je sa sniţavanjem razine proteina estrogenskih receptora. Klinička ispitivanja kod ţena u postmenopauzi s primarnim rakom dojke pokazala su da fulvestrant, u usporedbi s placebom, značajno smanjuje količinu proteina ER u ER pozitivnim tumorima. Zabiljeţeno je i značajno smanjenje ekspresije progesteronskih receptora, što je u skladu s izostankom intrinzičnih učinaka agonista estrogena. Pokazalo se takoĎer da u neoadjuvantnom liječenju tumora dojke u postmenopauzalnih ţena fulvestrant u dozi od 500 mg sniţava broj estrogenskih receptora i biljega proliferacije Ki67 u većoj mjeri nego fulvestrant u dozi od 250 mg.

Klinička djelotvornost i sigurnost kod uznapredovalog raka dojke

Monoterapija

Kliničko ispitivanje faze III provedeno je na 736 ţena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke u kojih se bolest ponovno pojavila tijekom ili nakon adjuvantnog endokrinog liječenja, ili je došlo do progresije bolesti nakon endokrinog liječenja uznapredovale bolesti. U ispitivanje su bile uključene 423 bolesnice u kojih se bolest ponovno pojavila ili je uznapredovala tijekom liječenja antiestrogenom (AE podskupina) i 313 bolesnica u kojih se bolest ponovno pojavila ili je uznapredovala tijekom liječenja inhibitorom aromataze (AI podskupina). U ovom se ispitivanju usporeĎivala djelotvornost i sigurnost primjene fulvestranta u dozi od 500 mg (n=362) i fulvestranta u dozi od 250 mg (n=374). Preţivljenje bez progresije bolesti (PFS) bila je primarna mjera ishoda studije; ključne sekundarne mjere ishoda studije obuhvaćale su stopu objektivnog odgovora (ORR), stopu kliničke dobrobiti (CBR) i ukupno preţivljenje (OS). Rezultati djelotvornosti za ispitivanje CONFIRM saţeto su prikazani u Tablici 3.

366674461545 8 18 - 08 - 2022

811072138201444128691727961811072352056881107246513758110725317363811072644842544128694992751

Tablica 3

Saţetak rezultata primarnih mjera ishoda djelotvornosti (PFS) i ključnih sekundarnih mjera ishoda djelotvornosti u ispitivanju CONFIRM

Varijabla Vrsta procjene; usporedba liječenja

Fulvestrant 500 mg (N=362)

Fulvestrant 250 mg (N=374)

Usporedba izmeĎu skupina (fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 mg)

Omjer 95% CI p-vrijednost hazarda

811072916PFS K-M medijan u

mjesecima; omjer

hazarda

Svi bolesnici 6,5

-AE podskupina (n=423) 8,6

-AI podskupina (n=313)a 5,4 OSb K-M medijan

u mjesecima; omjer hazarda

Svi bolesnici 26,4

-AE podskupina (n=423) 30,6

-AI podskupina (n=313)a 24,1

5,5 0,80 5,8 0,76 4,1 0,85

22,3 0,81 23,9 0,79 20,8 0,86

0,68, 0,94 0,62, 0,94 0,67, 1,08

0,69, 0,96 0,63, 0,99 0,67, 1,11

0,006 0,013 0,195

0,016c 0,038c 0,241c

Varijabla

ORRd

Vrsta procjene; usporedba liječenja

% bolesnika s OR;

Fulvestrant 500 mg (N=362)

Fulvestrant 250 mg (N=374)

Usporedba izmeĎu skupina) (fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 mg)

Apsolutna 95% CI razlika u %

apsolutna razlika u %

Svi bolesnici 13,8

-AE podskupina (n=296) 18,1

-AI podskupina (n=205)a 7,3 CBRe % bolesnika

s CB; apsolutna razlika u %

Svi bolesnici 45,6

-AE podskupina (n=423) 52,4

-AI podskupina (n=313)a 36,2

14,6 -0,8 19,1 -1,0 8,3 -1,0

39,6 6,0 45,1 7,3 32,3 3,9

-5,8, 6,3 -8,2, 9,3 -5,5, 9,8

-1,1, 13,3 -2,2, 16,6 -6,1, 15,2

8019284563

a Fulvestrant je indiciran u bolesnica u kojih se bolest ponovno javila ili je uznapredovala tijekom liječenja antiestrogenom.

Rezultati u AI podskupini ne omogućuju konačan zaključak.

b Prikazano je OS za konačne analize preţivljenja pri 75 %-tnoj zrelosti podataka.

c Nominalna p-vrijednost bez korekcije za multiplicitet izmeĎu inicijalnih analiza ukupnog preţivljenja pri 50 %-tnoj zrelosti podataka i aţuriranih analiza preţivljenja pri 75 %-tnoj zrelosti podataka.

d ORR je ocijenjena u bolesnica čiji se odgovor mogao procijeniti na početku ispitivanja (tj. onih s mjerljivom bolešću na početku ispitivanja: 240 bolesnica u skupini koja je primala fulvestrant od 500 mg i 261 bolesnica u skupini koja je primala fulvestrant od 250 mg).

e Bolesnice s najboljim objektivnim odgovorom na terapiju u kompletnom odgovoru, djelomičnom odgovoru i stabilnoj bolesti tijekom ≥24 tjedna.

6058408126359PFS: preţivljenje bez progresije bolesti; ORR: objektivna stopa odgovora; OR: objektivni odgovor; CBR:

366674454919 9 18 - 08 - 2022

stopa kliničke koristi; CB: klinička dobit; OS: ukupno preţivljenje; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval pouzdanosti; AI: inhibitor aromataze; AE: antiestrogen.

Provedeno je randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje faze 3 s dvostrukim placebom u kojem se fulvestrant u dozi od 500 mg usporeĎivao s anastrozolom u dozi od 1 mg u postmenopauzalnih ţena s ER-pozitivnim i/ili PgR-pozitivnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke koje prethodno nisu primile nikakvu hormonsku terapiju. Ukupno su 462 bolesnice bile sekvencijski randomizirane u omjeru 1:1 za primanje fulvestranta u dozi od 500 mg ili anastrozola u dozi od 1 mg.

Randomizacija je bila stratificirana prema tipu bolesti (lokalno uznapredovala ili metastatska), prethodnoj kemoterapiji za uznapredovalu bolest i mjerljivoj bolesti.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je preţivljenje bez progresije bolesti (PFS) prema ocjeni ispitivača na temelju verzije 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST). Ključne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su ukupno preţivljenje (OS) i stopu objektivnog odgovora (ORR).

Bolesnice uključene u ovo ispitivanje imale su medijan dobi od 63 godine (raspon: 36 - 90). Većina bolesnica (87,0%) imala je metastatsku bolest na početku ispitivanja. Pedeset i pet posto (55,0%) bolesnica imalo je visceralne metastaze na početku ispitivanja. Ukupno je 17,1% bolesnica prethodno primilo kemoterapijski protokol za uznapredovalu bolest; 84,2% bolesnica imalo je mjerljivu bolest.

U većini unaprijed specificiranih podskupina bolesnica opaţeni su dosljedni rezultati. U podskupini bolesnica s bolešću ograničenom na nevisceralne metastaze (n=208) HR za skupinu liječenu fulvestrantom u odnosu na onu koja je primala anastrozol iznosio je 0,592 (95% CI: 0,419; 0,837). U podskupini bolesnica s visceralnim metastazama (n=254) HR za skupinu liječenu fulvestrantom u odnosu na onu koja je primala anastrozol iznosio je 0,993 (95% CI: 0,740; 1,331). Rezultati za djelotvornost u ispitivanju FALCON prikazani su u Tablici 4 i na Slici 1.

Tablica 4 Saţetak rezultata za primarnu mjeru ishoda za djelotvornost (PFS) i ključne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost (ocjena ispitivača, populacija predviĎena za liječenje) ─ ispitivanje FALCON

366674461845 10 18 - 08 - 2022

23050504466717

**za bolesnice s mjerljivom bolešću

Slika 1 Kaplan-Meierova krivulja preţivljenja bez progresije bolesti (ocjena ispitivača, populacija predviĎena za liječenje) ─ ispitivanje FALCON

900430164397

Broj bolesnica pod rizikom

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Liječenje ——— Fulvestrant 500 mg (N=230) -------------- Anastrozol 1 mg (N=232)

FUL500 230

ANAS1 232

187 171 150 124 110 96

194 162 139 120 102 84

81 63 44 24 11 2 0

60 45 31 22 10 0 0

Završena su dva klinička ispitivanja faze 3 s ukupno 851 ţenom u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke u kojih se bolest ponovno javila tijekom ili nakon adjuvantnog endokrinog liječenja ili je došlo do progresije nakon endokrinog liječenja uznapredovale bolesti. 77 % ispitivane populacije imalo je rak dojke pozitivan na estrogenske receptore. U tim su ispitivanjima usporeĎene sigurnost primjene i djelotvornost mjesečne primjene fulvestranta u dozi od 250 mg s dnevnom primjenom 1 mg anastrozola (inhibitora aromataze). Sveukupno je fulvestrant u mjesečnoj dozi od 250 mg bio barem jednako učinkovit kao anastrozol u smislu preţivljenja bez progresije bolesti, objektivnog odgovora i vremena do smrti. Nije bilo statistički značajne razlike izmeĎu dviju terapijskih skupina glede bilo kojih od mjera ishoda. Primarna mjera ishoda bila je preţivljenje bez progresije bolesti. Kombinirana analiza obaju ispitivanja pokazala je da je bolest napredovala u 83 % bolesnica koje su primale fulvestrant, u odnosu na 85 % bolesnica koje su primale anastrozol. Kombinirana analiza obaju ispitivanja pokazala je da je omjer hazarda fulvestranta od 250 mg u odnosu na anastrozol za preţivljenje bez progresije bolesti bio 0,95 (95 % CI 0,82 do 1,10). Stopa objektivnog odgovora za fulvestrant od 250 mg iznosila je 19,2 %, u usporedbi sa 16,5 % za anastrozol. Medijan vremena do smrti iznosio je 27,4 mjeseca za bolesnice liječene fulvestrantom, a 27,6 mjeseci za bolesnice liječene anastrozolom. Omjer hazarda fulvestranta od 250 mg u odnosu na anastrozol za vrijeme do smrti bio je 1,01 (95 % CI 0,86 do 1,19).

Kombinirana terapija s palbociklibom

Provedeno je meĎunarodno, randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje faze 3 s paralelnim skupinama, u kojem se kombinacija fulvestranta u dozi od 500 mg i palbocikliba u dozi od 125 mg usporeĎivala s kombinacijom fulvestranta u dozi od 500 mg i placeba u ţena – neovisno o njihovu menopauzalnom statusu - s lokalno uznapredovalim HR-pozitivnim i HER2-negativnim rakom dojke koji se nije mogao kurativno liječiti resekcijom ni radioterapijom ili metastatskim rakom dojke, kojima je bolest uznapredovala nakon prethodne endokrine terapije u (neo)adjuvantnim ili metastatskim uvjetima.

6058408629642Ukupno je 521 ţena u predmenopauzi/perimenopauzi i postmenopauzi kojoj je bolest progredirala tijekom ili unutar 12 mjeseci od završetka adjuvantne endokrine terapije odnosno tijekom ili unutar mjesec dana od završetka endokrine terapije za uznapredovalu bolest randomiziranu u omjeru 2:1 za liječenje kombinacijom fulvestranta i palbocikliba ili kombinacijom fulvestranta i placeba. Bolesnice su

366674456178 11 18 - 08 - 2022

bile stratificirane prema dokumentiranoj osjetljivosti na prethodnu hormonsku terapiju, menopauzalnom statusu pri uključivanju u ispitivanje (predmenopauza/perimenopauza naspram postmenopauze) i prisutnosti visceralnih metastaza. Ţene u predmenopauzi/perimenopauzi primale su agonist LHRH-a goserelin. U ispitivanju nisu mogle sudjelovati bolesnice s uznapredovalom/metastatskom i simptomatskom bolešću koja se proširila na visceralno tkivo, a u kojih je postojao rizik od po ţivot opasnih komplikacija u kratkom roku (uključujući bolesnice s velikim nekontroliranim izljevima [pleuralnim, perikardijalnim, peritonealnim], plućnim limfangitisom i zahvaćenošću jetre većom od 50%).

Bolesnice su nastavile primati dodijeljeno im liječenje do objektivne progresije bolesti, pogoršanja simptoma, neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja pristanka, ovisno o tome što je nastupilo prvo. Nije bio dopušten prelazak iz jedne skupine u drugu.

Početne demografske i prognostičke značajke bile su dobro ujednačene izmeĎu skupine liječene fulvestrantom plus palbociklibom i one koja je primala fulvestrant plus placebo. Medijan dobi bolesnica uključenih u ispitivanje iznosio je 57 godina (raspon: 29 - 88). Većina bolesnica u svakoj skupini bila je bijele rase, imala je dokumentiranu osjetljivost na prethodnu hormonsku terapiju te je bila u postmenopauzi. Pribliţno 20% bolesnica bilo je u predmenopauzi/perimenopauzi. Sve bolesnice prethodno su primale sistemsku terapiju, a većina bolesnica u svakoj liječenoj skupini prethodno je primila kemoterapijski reţim za primarnu dijagnozu. Više od polovice bolesnica (62%) imalo je funkcionalni ECOG status 0, 60% njih imalo je visceralne metastaze, dok je njih 60% prethodno primilo više od 1 reţima hormonske terapije za primarnu dijagnozu.

Primarna mjera ishoda u ispitivanju bio je PFS prema ocjeni ispitivača na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija. Potporne analize PFS-a temeljile su se na neovisnoj središnjoj radiološkoj ocjeni. Sekundarne mjere ishoda uključivale su OR, CBR, ukupno preţivljenje (OS), sigurnost i vrijeme do pogoršanja boli.

Ispitivanje je postiglo primarnu mjeru ishoda – produljenje PFS-a prema ocjeni ispitivača pri interim analizi, koja je provedena nakon što je postignuto 82% planiranih dogaĎaja PFS-a. Rezultati su nadmašili unaprijed specificiranu granicu djelotvornosti prema Haybittleu i Petou (α=0,00135) te pokazali statistički značajno produljenje PFS-a i klinički vaţan terapijski učinak. Zreliji podaci o djelotvornosti navedeni su u Tablici 5.

Nakon medijana vremena praćenja od 45 mjeseci, provedena je završna analiza ukupnog preţivljenja na temelju 310 dogaĎaja (60% randomiziranih bolesnica). Zabiljeţena je razlika od 6,9 mjeseci u medijanu ukupnog preţivljenja izmeĎu skupine liječene palbociklibom i fulvestrantom i skupine liječene placebom i fulvestrantom. Ovaj rezultat nije bio statistički značajan pri prethodno odreĎenoj razini statističke značajnosti od 0,0235 (jednostrano). U skupini liječenoj placebom i fulvestrantom, 15,5% randomiziranih bolesnica primilo je palbociklib i druge inhibitore CDK-a u kao naknadno liječenje nakon progresije bolesti.

Rezultati PFS-a prema ocjeni ispitivača i konačni podaci OS-a dobiveni iz ispitivanja PALOMA3 prikazani su u Tablici 5. Relevantne Kaplan-Meierove krivulje prikazane su na Slici 2, odnosno Slici 3.

Tablica 5

Rezultati za djelotvornost – ispitivanje PALOMA3 (ocjena ispitivača, populacija predviĎena za liječenje)

1001572-2130679OR [% (95% CI)] 26,2 (21,7, 31,2) 13,8 (9,0, 19,8) OR (mjerljiva bolest) [% (95% CI)] 33,7 (28,1, 39,7) 17,4 (11,5, 24,8) DOR (mjerljiva bolest) [mjeseci (95% CI)] 9,2 (7,2, 10,4) 7,4 (3,9, NP) CBR [% (95% CI)] 68,0 (62,8, 72,9) 39,7 (32,3, 47,3) Konačni rezultati za ukupno preţivljenje (OS) (zaključni datum prikupljanja podataka: 13. travnja 2018.) Broj dogaĎaja (%) 201 (57,9) 109 (62,6) Medijan [mjeseci (95% CI)] 34,9 (28,8, 40,0) 28,0 (23,6, 34,6) Omjer hazarda (95% CI) i p-vrijednost† 0,814 (0,644, 1,029) p=0,0429†* CBR=stopa kliničke dobrobiti; CI=interval pouzdanosti; N=broj bolesnica; OR=objektivni odgovor;

Rezultati sekundarnih mjera ishoda temelje se na potvrĎenim i nepotvrĎenim odgovorima u skladu s verzijom 1.1 RECIST kriterija.

* Nije statistički značajno.

† p-vrijednost na temelju jednostranog log-rang testa stratificiranog prema prisutnosti visceralnih metastaza i osjetljivosti na prethodnu endokrinu terapiju po randomizaciji.

Slika 2.

100

Kaplan-Meierova krivulja preţivljenja bez progresije bolesti (ocjena ispitivača, populacija predviĎena za liječenje) – ispitivanje PALOMA3 (zaključni datum prikupljanja podataka: 23. listopada 2015.)

palbociklib+fulvestrant

1345692-861862897890-1044996

15803884471

108356485930 Broj bolesnica pod rizikom Vrijeme (mjeseci)

PAL+FUL 347 PCB+FUL 174

276 245 112 83

215 189 62 51

168 137 69 38 12 2 1 43 29 15 11 4 1

FUL=fulvestrant; PAL= palbociklib; PCB=placebo.

Smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u skupini koja je primala fulvestrant plus palbociklib primijećeno je u svim pojedinačnim podskupinama bolesnica definiranima prema stratifikacijskim faktorima i početnim značajkama. To je bilo primjetno u ţena u predmenopauzi/perimenopauzi (HR: 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) i onih u postmenopauzi (HR: 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]) te bolesnica s visceralnim sijelom metastatske bolesti (HR: 0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]) i onih s nevisceralnim sijelom metastatske bolesti (HR: 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Korist je opaţena i neovisno o broju prethodnih terapijskih linija za metastatsku bolest, bilo da se radilo o 0 (HR: 0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR: 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR: 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) ili ≥ 3 linije (HR: 0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]).

366674461958 13 18 - 08 - 2022

16794482099563Overall Survival Probability (%) 16931644059428 3142488405942833710884059428418795240594284536948405942848859444059428523494040594281920239175818731394404403852418490444038524533900440385249057564403852

Slika 3. Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preţivljenja (populacija predviĎena za liječenje) - ispitivanje PALOMA3 (zaključni datum prikupljanja podataka: 13. travnja 2018.)

2124393335547pal plabcoebcicl o+ib ful+vfuelsvtresatrnantt

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0612

Number of patients at risk

PAL+FUL 347 321 286 PCB+FUL 174 155 135

18 243036424854 Time (Month)

247209 165148 126 17 115 86 68 57 43 7

FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.

Dodatne mjere ishoda za djelotvornost (OR i TTR) koje su se ocjenjivale u podskupinama bolesnica s visceralnom bolešću ili bez nje prikazane su u Tablici 6.

Tablica 6

Rezultati za djelotvornost kod visceralne i nevisceralne bolesti u ispitivanju PALOMA3 (populacija predviĎena za liječenje)

1001572-1342776 Visceralna bolest Nevisceralna bolest Fulvestrant plus palbociklib (N=206) Fulvestrant plus placebo (N=105) Fulvestrant plus palbociklib (N=141) Fulvestrant plus placebo (N=69) OR [% (95% CI)] 35,0 (28,5, 41,9) 13,3 (7,5, 21,4) 13,5 (8,3, 20,2) 14,5 (7,2, 25,0) TTR*, medijan [mjeseci (raspon)] 3,8 (3,5, 16,7) 5,4 (3,5, 16,7) 3,7 (1,9, 13,7) 3,6 (3,4, 3,7) * Rezultati za odgovore temelje se na potvrĎenim i nepotvrĎenim odgovorima.

N=broj bolesnica; CI=interval pouzdanosti; OR=objektivni odgovor; TTR=vrijeme do prvog tumorskog odgovora.

Simptomi koje su prijavile bolesnice ocjenjivali su se uz pomoć upitnika o kvaliteti ţivota (engl. Quality of Life Questionnaire, QLQ-C30) Europske organizacije za istraţivanje i liječenje raka (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) i njegova Modula za rak dojke (EORTC QLQ-BR23). Ukupno je 335 bolesnica iz skupine liječene fulvestrantom i palbociklibom i 166 bolesnica iz skupine koja je primala fulvestrant i placebo ispunilo upitnik na početku ispitivanja i još najmanje pri 1 posjetu nakon toga.

6058408454082Vrijeme do pogoršanja unaprijed je specificirano kao razdoblje izmeĎu početka ispitivanja i prvog povećanja početnih rezultata za bol za ≥ 10 bodova. Dodavanje palbocikliba fulvestrantu ostvarilo je koristan učinak na taj simptom jer je značajno odgodilo vrijeme do pogoršanja boli u odnosu na

366674459867 14 18 - 08 - 2022

fulvestrant plus placebo (medijan: 8,0 mjeseci naspram 2,8 mjeseci; HR: 0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p < 0,001).

Učinci na endometrij u postmenopauzi

1693164220344Pretklinički podaci ne ukazuju na to da fulvestrant ima stimulativni učinak na endometrij nakon menopauze (vidjeti dio 5.3). Dvotjedno ispitivanje u zdravih ţena u postmenopauzi liječenih etinilestradiolom u dozi od 20 μg na dan pokazalo je da je prethodno liječenje fulvestrantom u dozi od 250 mg dovelo do značajno smanjene stimulacije postmenopauzalnog endometrija u odnosu na prethodno liječenje placebom, što je procijenjeno ultrazvučnim mjerenjem debljine endometrija.

Neoadjuvantno liječenje tijekom najdulje 16 tjedana nije u bolesnica s rakom dojke liječenim fulvestrantom u dozi od 500 mg ili fulvestrantom u dozi od 250 mg dovelo do klinički značajnih promjena u debljini endometrija, što ukazuje da lijek nema agonistički učinak. Nema znakova štetnih učinaka na endometrij u ispitanih bolesnica s karcinomom dojke. Nisu dostupni podaci o morfologiji endometrija.

U dvije kratkotrajne studije (1 i 12 tjedana) u bolesnica u premenopauzi s benignom ginekološkom bolešću, ultrazvučnim mjerenjem nisu opaţene značajne razlike u debljini endometrija izmeĎu skupine liječene fulvestrantom i skupine koja je primala placebo.

Učinci na kosti

Nema podataka o dugoročnom učinku fulvestranta na kosti. Neoadjuvantno liječenje tijekom najdulje 16 tjedana u bolesnica s rakom dojke liječenih lijekom fulvestrantom u dozi od 500 mg ili u dozi od 250 mg nije dovelo do klinički značajnih promjena serumskih biljega koštane pregradnje.

Pedijatrijska populacija

Fulvestrant nije namijenjen za primjenu u djece.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja s fulvestrantom u svim podskupinama pedijatrijske populacije za rak dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

U otvorenom ispitivanju faze II ispitivane su sigurnost primjene, djelotvornost i farmakokinetika fulvestranta u 30 djevojčica u dobi od 1 do 8 godina s progresivnim preuranjenim pubertetom povezanim s McCune Albrightovim sindromom (MAS). Pedijatrijske bolesnice dobivale su mjesečnu intramuskularnu dozu fulvestranta od 4 mg/kg. Ovo 12-mjesečno ispitivanje istraţivalo je niz mjera ishoda McCune Albrightovog sindroma i pokazalo smanjenje učestalosti vaginalnog krvarenja i smanjenje stope uznapredovalosti koštane dobi. Najniţe koncentracije fulvestranta u stanju dinamičke ravnoteţe u djece u ovom ispitivanju odgovarale su onima zabiljeţenima u odraslih (vidjeti dio 5.2). Iz ovog malog ispitivanja nisu proizašla nova sigurnosna pitanja, ali još nisu dostupni 5-godišnji podaci.

Apsorpcija

Nakon primjene dugodjelujuće intramuskularne injekcije fulvestranta, fulvestrant se sporo apsorbira te doseţe vršne koncentracije u plazmi (Cmax) nakon pribliţno 5 dana. Primjenom reţima doziranja fulvestranta u dozi od 500 mg, razine izloţenosti koje su u ili pribliţne stanju dinamičke ravnoteţe postiţu se tijekom prvog mjeseca doziranja (srednje vrijednosti [CV]: AUC = 475 [33,4 %] ng.dan/ml, Cmax = 25,1 [ 35,3 %] ng/ml, Cmin = 16,3 [25,9 %] ng/ml). U stanju dinamičke ravnoteţe, koncentracije fulvestranta u plazmi odrţavaju se unutar relativno uskog raspona, uz do pribliţno trostruku razliku izmeĎu najviše i najniţe koncentracije. Nakon intramuskularne primjene izloţenost je pribliţno proporcionalna dozi u rasponu doza od 50 do 500 mg.

Distribucija

Fulvestrant se opseţno i brzo raspodjeljuje. Velik prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteţe (Vdss) od oko 3 do 5 l/kg ukazuje da se uglavnom raspodjeljuje ekstravaskularno. Fulvestrant se u velikoj mjeri (99 %) veţe na proteine u plazmi. Glavne vezivne komponente su frakcije lipoproteina

605840884741H A L vrlo niske gustoće (VLDL), lipoproteina niske gustoće (LDL) i lipoproteina visoke gustoće (HDL). Nisu M E D

366674460968 15 18 - 08 - 2022

provedena ispitivanja interakcija u vezi s kompetitivnim vezanjem na proteine. Nije ustanovljeno koja je uloga globulina koji veţe spolne hormone (SHBG).

Biotransformacija

Metabolizam fulvestranta nije u potpunosti razjašnjen, ali uključuje kombinacije većeg broja mogućih putova biotransformacije, analognih onima endogenih steroida. Poznati metaboliti (obuhvaćaju

17-keton, sulfon, 3-sulfat, 3- i 17-glukuronid metabolite) su ili manje aktivni ili pokazuju aktivnost sličnu fulvestrantu u antiestrogenskim modelima. Ispitivanja na preparatima ljudske jetre uz primjenu rekombinantnih ljudskih enzima ukazuju da je CYP3A4 jedini izoenzim citokroma P450 uključen u oksidaciju fulvestranta; meĎutim, čini se da in vivo prevladavaju putovi koji ne uključuju P450. Podaci in vitro ukazuju da fulvestrant ne inhibira izoenzime CYP450.

Eliminacija

Fulvestrant se uglavnom eliminira u metaboliziranom obliku. Glavni put izlučivanja je fecesom, a manje od 1 % izluči se mokraćom. Fulvestrant ima visoki klirens, 11±1,7 ml/min/kg, što upućuje na visoki udio ekstrakcije u jetri. Poluvijek (t1/2) nakon intramuskularne primjene ovisi o brzini apsorpcije i procjenjuje se na oko 50 dana.

Posebne populacije

U analizi podataka populacijske farmakokinetike iz ispitivanja faze 3, nisu otkrivene razlike u farmakokinetičkom profilu fulvestranta s obzirom na dob (raspon 33 do 89 godina), tjelesnu teţinu (40-127 kg) ili rasu.

Oštećenje bubrega

Blago do umjereno oštećenje bubrega nije utjecalo na farmakokinetiku fulvestranta u klinički značajnoj mjeri.

Oštećenje jetre

Farmakokinetika fulvestranta ispitana je u kliničkom ispitivanju primjene jednokratne doze provedenom u ispitanicama s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A i B). Primijenjena je visoka doza lijeka intramuskularnom injekcijom kraćeg trajanja. U ţena s oštećenjem jetre došlo je do povećanja AUC od pribliţno 2,5 puta u odnosu na zdrave ispitanike. Očekuje se da će bolesnice koje su primile fulvestrant dobro podnijeti ovu razinu izloţenosti. Nisu ocijenjene ispitanice s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika fulvestranta ocijenjena je u kliničkom ispitivanju provedenom na 30 djevojčica s progresivnim preuranjenim pubertetom povezanim s McCune Albrightovim sindromom (vidjeti dio 5.1). Pedijatrijske bolesnice bile su u dobi od 1 do 8 godina i dobivale su mjesečnu intramuskularnu dozu fulvestranta od 4 mg/kg. Geometrijska srednja vrijednost (standardna devijacija) najniţe koncentracije lijeka u stanju dinamičke ravnoteţe (Cmin,ss) iznosila je 4,2 (0,9) ng/ml, a AUC u stanju dinamičke ravnoteţe bio je 3680 (1020) ng*hr/ml. Iako su prikupljeni podaci bili ograničeni, čini se da su najniţe koncentracije fulvestranta u stanju dinamičke ravnoteţe u djece u skladu s onima u odraslih.

Akutna toksičnost fulvestranta je mala.

Fulvestrant 250 mg otopinu za injekciju i druge oblike fulvestranta dobro su podnosile ţivotinjske vrste korištene u ispitivanjima višekratnih doza. Lokalne reakcije, uključujući miozitis i granulomatozne nakupine na mjestu injekcije pripisane su pomoćnim tvarima, no miozitis je u kunića bio ozbiljniji kod primjene fulvestranta u usporedbi s fiziološkom otopinom kao kontrolom. U ispitivanjima toksičnosti višekratnih intramuskularnih doza fulvestranta u štakora i pasa, antiestrogeno djelovanje fulvestranta bilo je odgovorno za većinu opaţenih učinaka, osobito u reproduktivnom sustavu ţenki, ali i u drugim

605840885378H A L organima osjetljivima na hormone u oba spola. U nekih je pasa nakon kronične primjene (12 mjeseci) M E D

366674461605 16 18 - 08 - 2022

opaţen arteritis u većem broju različitih tkiva.

U ispitivanjima na psima nakon peroralne i intravenske primjene zabiljeţeni su učinci na srčano-ţilni sustav (blaga povišenja S-T spojnice na EKG-u [peroralna primjena] te sinusni zastoj u jednog psa [intravenska primjena]). Ti su se učinci javili pri razinama izloţenosti višima nego u bolesnica (Cmax >15 puta) i vjerojatno imaju ograničen značaj za sigurnost u ljudi kod primjene kliničkih doza.

Fulvestrant nije pokazao genotoksični potencijal.

Fulvestrant je pri dozama sličnima kliničkoj dozi pokazao učinke na reprodukciju i razvoj embrija i fetusa sukladan svom antiestrogenskom djelovanju. Fulvestrant je pri dozama sličnima kliničkoj dozi pokazao učinke na reprodukciju i razvoj embrija i fetusa sukladan svom antiestrogenskom djelovanju. Ţenke kunića kojima je primijenjen fulvestrant nisu mogle odrţati skotnost. Opaţena je povećana masa placente i gubitak fetusa nakon implantacije. Zabiljeţena je povećana incidencija fetalnih varijacija u kunića (zdjelični obruč i 27. predsakralni kraljeţak pomaknuti unazad).

Dvogodišnje ispitivanje onkogenosti u štakora (uz intramuskularnu primjenu fulvestranta) pokazalo je povećanu incidenciju benignih tumora granuloza stanica jajnika u ţenki štakora pri visokoj dozi od 10 mg po štakoru tijekom 15 dana, a u muţjaka povećanu incidenciju tumora Leydigovih stanica testisa. U dvogodišnjem ispitivanju onkogenosti u miševa (svakodnevna peroralna primjena) primijećena je povećana incidencija tumora specijalizirane strome jajnika (i dobroćudnih i zloćudnih) pri dozama od 150 i 500 mg/kg na dan. Razina bez učinka za ove nalaze bila je pri razinama sistemske izloţenosti (AUC) koje su u ţenki štakora bile pribliţno 1,5 puta veće, a u muţjaka štakora 0,8 puta veće od očekivane razine izloţenosti u ljudi, dok je ta vrijednost i u muţjaka i u ţenki miševa bila pribliţno 0,8 puta veća od očekivane razine izloţenosti u ljudi. Poticaj nastanka takvih tumora sukladan je farmakološki uvjetovanim promjenama endokrinog odgovora u koncentracijama gonadotropina, koje uzrokuju antiestrogeni u ţivotinja s ciklusom. Stoga se ovi nalazi ne smatraju značajnima za primjenu fulvestranta u ţena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke.

Procjena rizika za okoliš (ERA)

Ispitivanja provedena radi procjene rizika za okoliš pokazala su da bi fulvestrant mogao uzrokovati štetne učinke na vodeni okoliš (vidjeti dio 6.6).

etanol (96-postotni) benzilni alkohol benzilbenzoat

ricinusovo ulje, rafinirano

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

2 godine.

Čuvati i prevoziti na hladnom (2 °C - 8 °C).

605840885577H A L Treba ograničiti temperaturna odstupanja od raspona 2 °C - 8 °C. To znači da treba izbjegavati čuvanje M E D

366674461950 17 18 - 08 - 2022

366674410106660483997070119244839970775042960584089817100

lijeka na temperaturama iznad 30 °C te da se lijek ne smije čuvati na prosječnoj temperaturi ispod 25 °C (ali iznad 2 °C - 8 °C) dulje od 28 dana. Nakon temperaturnog odstupanja, lijek treba odmah vratiti u preporučene uvjete čuvanja (čuvati i prevoziti na hladnom, na temperaturi od 2 °C - 8 °C). Temperaturna odstupanja imaju kumulativan učinak na kvalitetu lijeka, pa se ne smije prekoračiti spomenuto razdoblje od 28 dana tijekom dvogodišnjeg roka valjanosti lijeka Fulvestrant Accord (vidjeti dio 6.3). Izlaganje temperaturama ispod 2 °C neće naškoditi lijeku, pod uvjetom da se ne čuva na temperaturi ispod –20 °C.

Napunjenu štrcaljku čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Pakiranje s napunjenom štrcaljkom sastoji se od:

Napunjene štrcaljke od prozirnog stakla tipa I s čepom klipa i s potisnim klipom, opremljene sigurnosnim zatvaračem, koja sadrţi 250 mg fulvestranta u otopini od 5 ml.

Sigurnosne igle (BD SafetyGlide) za spajanje na trup štrcaljke.

Fulvestrant Accord dolazi u pakiranju od dvije napunjene štrcaljke za jednokratnu uporabu.

Upute za primjenu

Upozorenje - nemojte autoklavirati sigurnosnu iglu prije primjene. Ruke se moraju nalaziti ispod vrha igle za vrijeme rukovanja iglom i odlaganja igle.

Štrcaljke se isporučuju sa sigurnosnom iglom BD SafetyGlide.

NAPOMENA: Zbog blizine ishijadičnog ţivca, potreban je oprez ako se Fulvestrant Accord primjenjuje na dorzoglutealnom mjestu injiciranja (vidjeti dio 4.4).

Za svaku od dvije štrcaljke:

- Oprezno izvadite stakleni trup štrcaljke iz podloška i provjerite da nije oštećen.

- Zakrenite plastični poklopac sigurnosnog zatvarača na Luer štrcaljki da uklonite poklopac s pričvršćenom kapicom s gumenim vrhom

(vidjeti sliku 1).

- Izvadite sigurnosnu iglu (BD SafetyGlide) iz vanjskog pakiranja. Pričvrstite sigurnosnu iglu za Luer spojnicu (vidjeti sliku 2).

Slika 1

Slika 2

- Zakrenite da pričvrstite iglu za Luer spojnicu. Zakrećite dok igla ne bude čvrsto postavljena.

- Povucite zaštitni zatvaraš s igle ravno, kako ne biste oštetili vrh igle.

- Prenesite napunjenu štrcaljku do mjesta primjene. - Skinite pokrov igle.

- Prije primjene, potrebno je pregledati parenteralnu otopinu da ne sadrţi vidljive čestice i da nije promijenila boju.

- Istisnite suvišan zrak iz štrcaljke.

- Primijenite sporom intramuskularnom injekcijom Slika 3

18

483997089992248399701773681

(1-2 minute po injekciji) u mišić straţnjice. Radi lakše primjene kosi otvor vrha igle okrenut je prema ručici poluge (vidjeti sliku 3).

- Nakon injekcije, odmah jednim prstom pogurnite ručicu aktivacijske poluge kako biste aktivirali mehanizam za zaštitu igle (vidjeti sliku 4).

NAPOMENA: Aktivirajte mehanizam s iglom okrenutom

Slika 4

od sebe i drugih. Morate čuti klik te zatim pregledati je li vrh igle potpuno pokriven.

Odlaganje

Napunjene štrcaljke namijenjene su isključivo za jednokratnu primjenu.

Ovaj lijek moţe predstavljati rizik za vodeni okoliš. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Fulvestrant Accord sadrži djelatnu tvar fulvestrant, koja pripada skupini blokatora estrogena. Estrogeni, jedna vrsta ženskih spolnih hormona, mogu u nekim slučajevima biti uključeni u rast raka dojke.

Fulvestrant Accord se koristi:

 samostalno, u žena nakon menopauze, za liječenje jedne vrste raka dojke koji se zove rak dojke pozitivan na estrogenski receptor, a koji je lokalno uznapredovao ili se proširio na druge dijelove tijela (metastatski rak), ili

 u kombinaciji s palbociklibom, za liječenje žena s jednom vrstom raka dojke koji se zove rak dojke pozitivan na hormonski receptor i negativan na receptor ljudskog epidermalnog faktora rasta 2, a koji je lokalno uznapredovao ili se proširio na druge dijelove tijela (metastatski rak). Žene koje još nisu ušle u menopauzu liječit će se još jednim lijekom, koji se zove agonist hormona koji otpušta luteinizirajući hormon (engl. luteinizing hormone releasing hormone, LHRH).

Kada se Fulvestrant Accord daje u kombinaciji s palbociklibom, važno je da takoĎer pročitate i uputu o lijeku za palbociklib. Ako imate bilo kakvih pitanja o palbociklibu, obratite se svom liječniku.

Nemojte primjenjivati Fulvestrant Accord:

- ako ste alergični na fulvestrant ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6) - ako ste trudni ili dojite

- ako imate teških tegoba s jetrom

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite Fulvestrant Accord ako se nešto od navedenog odnosi na Vas.

- tegobe s bubrezima ili jetrom

- nizak broj trombocita (koji pomažu pri zgrušavanju krvi) ili poremećaji krvarenja - ranije tegobe s krvnim ugrušcima

- osteoporoza (gubitak gustoće kostiju) - alkoholizam

Djeca i adolescenti

Fulvestrant Accord nije namijenjen za primjenu u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina.

Drugi lijekovi i Fulvestrant Accord

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Naročito je važno da obavijestite liječnika ako uzimate antikoagulanse (lijekove za sprječavanje zgrušavanja krvi).

Trudnoća i dojenje

Ne smijete koristiti Fulvestrant Accord ako ste trudni. Ako biste mogli zatrudnjeti, morate koristiti učinkovitu kontracepciju dok se liječite lijekom Fulvestrant Accord i tijekom 2 godine nakon Vaše posljednje doze.

Tijekom liječenja lijekom Fulvestrant Accord ne smijete dojiti.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ne očekuje se da bi Fulvestrant Accord mogao utjecati na sposobnost vožnje i rada sa strojevima. MeĎutim, ako se osjećate umorno nakon primjene lijeka, nemojte voziti niti raditi sa strojevima.

Fulvestrant Accord sadrži 10% m/V etanola (alkohola), tj. do 500 mg po injekciji, što odgovara 10 ml piva ili 4 ml vina po dozi.

Štetno za ljude koji pate od alkoholizma.

O tome treba voditi računa u visokorizičnih skupina ljudi poput bolesnika s bolešću jetre ili epilepsijom.

Fulvestrant Accord sadrži 500 mg benzilnog alkohola po injekciji, što odgovara količini od 100 mg/ml.

Benzilni alkohol može uzrokovati alergijske reakcije. Obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet ako imate bolest jetre ili bubrega, jer se velike količine benzilnog alkohola mogu nakupiti u Vašem tijelu i uzrokovati nuspojave (zvane „metabolička acidoza“).

Fulvestrant Accord sadrži 750 mg benzilbenzoata po injekciji, što odgovara količini od 150 mg/ml.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza je 500 mg fulvestranta (dvije injekcije po 250 mg/5 ml) jednom mjesečno, uz jednu dodatnu dozu od 500 mg primijenjenu 2 tjedna nakon početne doze.

Vaš liječnik ili medicinska sestra će Vam dati Fulvestrant Accord sporom injekcijom u mišić, po jednu injekciju u svaki mišić stražnjice.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Možda ćete trebati hitno liječenje ako se javi neka od sljedećih nuspojava:

- alergijske reakcije (reakcije preosjetljivosti), uključujući oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, koje mogu biti znakovi anafilaktičkih reakcija

- tromboembolija (povećan rizik od krvnih ugrušaka)* - upala jetre (hepatitis)

- zatajenje jetre

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako primijetite neku od sljedećih nuspojava:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) - reakcije na mjestu injekcije, kao što je bol i/ili upala

- abnormalna razina jetrenih enzima (u krvnim pretragama)* - mučnina

- slabost, umor*

- bol u zglobovima, mišićima i kostima - navale vrućine

- kožni osip

- alergijske reakcije (reakcije preosjetljivosti), uključujući oticanje lica, usana, jezika i/ili grla

Sve ostale nuspojave:

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba) - glavobolja

- povraćanje, proljev ili gubitak apetita* - infekcije mokraćnih puteva

- bol u leĎima*

- povišene vrijednosti bilirubina (žučnog pigmenta koji proizvodi jetra) - tromboembolija (povećan rizik od krvnih ugrušaka)*

- smanjena razina trombocita (trombocitopenija) - vaginalno krvarenje

- bol u donjem dijelu leĎa koja se širi niz jednu nogu (išijas)

- iznenadna slabost, utrnulost, trnci ili gubitak pokreta u nozi, posebice samo na jednoj strani tijela, iznenadni problemi kod hodanja ili ravnoteže (periferna neuropatija)

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

- gusti bjelkasti vaginalni iscjedak i kandidijaza (infekcija) - anafilaktičke reakcije

- modrice i krvarenje na mjestu primjene injekcije

- povišene vrijednosti gama-GT, jetrenog enzima, što će biti vidljivo iz krvnih pretraga - upala jetre (hepatitis)

- zatajenje jetre

- utrnulost, trnci i bol

* Uključuje nuspojave kod kojih se ne može procijeniti točna uloga fulvestranta zbog postojeće bolesti.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici štrcaljke iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati i prevoziti na hladnom (2 °C - 8 °C).

Treba ograničiti temperaturna odstupanja od raspona 2 °C - 8 °C. To znači da treba izbjegavati čuvanje lijeka na temperaturama iznad 30 °C te da se lijek ne smije čuvati na prosječnoj temperaturi ispod 25 °C (ali iznad 2 °C - 8 °C) dulje od 28 dana. Nakon temperaturnog odstupanja, lijek treba odmah vratiti u preporučene uvjete čuvanja (čuvati i prevoziti na hladnom, na temperaturi od (2 °C - 8 °C )). Temperaturna odstupanja imaju kumulativan učinak na kvalitetu lijeka, pa se ne smije prekoračiti spomenuto razdoblje od 28 dana tijekom dvogodišnjeg roka valjanosti lijeka Fulvestrant Accord. Izlaganje temperaturama ispod 2 °C neće naškoditi lijeku, pod uvjetom da se ne čuva na temperaturi ispod -20 °C.

Napunjenu štrcaljku čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Zdravstveni radnik bit će odgovoran za pravilno čuvanje, uporabu i zbrinjavanje lijeka Fulvestrant Accord.

Ovaj lijek može predstavljati rizik za vodeni okoliš. Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Fulvestrant Accord sadrži

- Djelatna tvar je fulvestrant. Jedna napunjena štrcaljka (5 ml) sadržava 250 mg fulvestranta.

- Drugi sastojci (pomoćne tvari) su etanol (96-postotni), benzilni alkohol, benzilbenzoat i rafinirano ricinusovo ulje.

Kako Fulvestrant Accord izgleda i sadržaj pakiranja Fulvestrant Accord je bistra, bezbojna do žuta, viskozna otopina.

Fulvestrant Accord nalazi se u napunjenoj štrcaljki od prozirnog stakla tipa I s čepom klipa i s potisnim klipom, opremljene sigurnosnim zatvaračem, koja sadrži 250 mg fulvestranta u otopini od 5 ml. U pakiranju se nalaze i sigurnosne igle (BD Safety Glide) za spajanje na trup štrcaljke.

Fulvestrant Accord dolazi u pakiranju od dvije napunjene štrcaljke za jednokratnu uporabu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Taśmowa 7

02-677 Warszawa Poljska

ProizvoĎači

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o. ul. Lutomierska 50,

95-200 Pabianice

Poljska

Pharmadox Healthcare Ltd. KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000,

Malta

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku PharmaS d.o.o.

Radnička cesta 47, 10 000 Zagreb Tel: 01/5509 675 [email protected]

Ovaj lijek odobren je u zemljama članicama Europskog gospodarskog prostora (EEA) pod sljedećim nazivima:

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji put revidirana u ožujku 2024.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije o ovom lijeku namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Fulvestrant Accord 500 mg (2 x 250 mg/5 ml otopina za injekciju) treba primijeniti pomoću dvije napunjene štrcaljke, vidjeti dio 3.

Upute za primjenu

Upozorenje - nemojte autoklavirati sigurnosnu iglu prije primjene. Ruke se moraju nalaziti ispod vrha igle za vrijeme rukovanja iglom i odlaganja igle.

Štrcaljke se isporučuju sa sigurnosnom iglom BD Safety Glide.

Za svaku od dvije štrcaljke:

- Oprezno izvadite stakleni trup štrcaljke iz podloška i provjerite da nije oštećen.

- Zakrenite plastični poklopac sigurnosnog zatvarača na Luer štrcaljki da uklonite poklopac s pričvršćenom kapicom s gumenim vrhom (vidjeti sliku 1).

- Izvadite sigurnosnu iglu (BD SafetyGlide) iz vanjskog pakiranja. Pričvrstite sigurnosnu iglu za Luer spojnicu (vidjeti sliku 2).

- Zakrenite da pričvrstite iglu za Luer spojnicu. Zakrećite dok igla ne bude čvrsto postavljena.

- Povucite zaštitni zatvarač s igle ravno, kako ne biste oštetili vrh igle.

- Prenesite napunjenu štrcaljku do mjesta primjene. - Skinite pokrov igle.

- Prije primjene, potrebno je pregledati parenteralnu otopinu da ne sadrži vidljive čestice i da nije promijenila boju.

- Istisnite suvišan zrak iz štrcaljke.

- Primijenite sporom intramuskularnom injekcijom

(1-2 minute po injekciji) u mišić stražnjice. Radi lakše primjene kosi otvor vrha igle okrenut je prema ručici poluge (vidjeti sliku 3).

- Nakon injekcije, odmah jednim prstom pogurnite ručicu aktivacijske poluge kako biste aktivirali mehanizam za zaštitu igle (vidjeti sliku 4).

NAPOMENA: Aktivirajte mehanizam s iglom okrenutom od sebe i drugih. Morate čuti klik te zatim pregledati je li vrh igle potpuno pokriven.

Slika 1

Slika 2

Slika 3

Slika 4

Odlaganje

Napunjene štrcaljke namijenjene su isključivo za jednokratnu primjenu.

Ovaj lijek može predstavljati rizik za vodeni okoliš. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.