Fulvestrant Mylan*

Fulvestrant je indiciran:

 kao monoterapija za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka dojke pozitivnog na estrogenske receptore u postmenopauzalnih žena:

- koje prethodno nisu bile liječene endokrinom terapijom, ili

- koje su doživjele relaps bolesti tijekom ili nakon adjuvantnog antiestrogenskog liječenja ili progresiju bolesti tijekom antiestrogenskog liječenja.

 u kombinaciji s palbociklibom za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka dojke koji je pozitivan na hormonski receptor (HR) i negativan na receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (engl. human epidermal growth factor receptor 2, HER2) u žena koje su prethodno primale endokrinu terapiju (vidjeti dio 5.1).

U predmenopauzalnih ili perimenopauzalnih žena liječenje u kombinaciji s palbociklibom treba primjenjivati zajedno s agonistom hormona koji otpušta luteinizirajući hormon (engl. luteinizing hormone releasing hormone, LHRH).

Doziranje

Odrasle žene (uključujući starije)

Preporučena doza je 500 mg u razmacima od mjesec dana, uz jednu dodatnu dozu od 500 mg koja se daje dva tjedna nakon inicijalne doze.

Kada se fulvestrant primjenjuje u kombinaciji s palbociklibom, vidjeti i sažetak opisa svojstava lijeka za palbociklib.

2

Prije početka liječenja kombinacijom lijeka fulvestrant i palbocikliba te tijekom njegova cjelokupnog trajanja žene u predmenopauzi/perimenopauzi treba liječiti agonistima LHRH-a u skladu s lokalnom kliničkom praksom.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Ne preporučuje se prilagodba doze za bolesnice s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina ≥30 ml/min). Nisu ispitane sigurnost primjene i djelotvornost u bolesnica s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina <30 ml/min) te se, stoga, u tih bolesnica preporučuje oprez (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje jetre

Ne preporučuje se prilagodba doze za bolesnice s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Međutim, budući da može biti povećana izloženost fulvestrantu, u tih bolesnica fulvestrant treba primjenjivati uz oprez. Nema podataka kod bolesnica s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost fulvestranta u djece u dobi od rođenja do 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2, međutim, nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Fulvestrant Mylan treba primijeniti kao dvije uzastopne injekcije od 5 ml, sporom intramuskularnom injekcijom (1 – 2 minute po injekciji), po jednu u svaki mišić stražnjice (područje gluteusa).

Potreban je oprez ako se Fulvestrant Mylan injicira u dorzoglutealno područje zbog blizine ishijadičnog živca.

Za detaljne upute za primjenu vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

Teško oštećenje jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Fulvestrant treba primjenjivati uz oprez u bolesnica s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Fulvestrant treba primjenjivati uz oprez u bolesnica s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina manji od 30 ml/min).

S obzirom na intramuskularni put primjene, fulvestrant treba primjenjivati uz oprez u bolesnica s hemoragičnom dijatezom, trombocitopenijom ili onih koje uzimaju antikoagulacijsku terapiju.

Tromboembolijski događaji često su primijećeni u žena s uznapredovalim rakom dojke i bili su zabilježeni u kliničkim ispitivanjima s fulvestrantom (vidjeti dio 4.8). Ovo treba uzeti u obzir kada se fulvestrant propisuje bolesnicama s tom vrstom rizika.

Kod primjene injekcije fulvestranta zabilježeni su događaji povezani s mjestom injiciranja uključujući išijas, neuralgiju, neuropatsku bol i perifernu neuropatiju. Potreban je oprez pri primjeni lijeka fulvestrant u dorzoglutealno mjesto injekcije zbog blizine ishijadičnog živca (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

3

Nema podataka o dugoročnom utjecaju fulvestranta na kosti. S obzirom na mehanizam djelovanja fulvestranta, postoji mogući rizik od osteoporoze.

Djelotvornost i sigurnost fulvestranta (bilo u monoterapiji ili u kombinaciji s palbociklibom) nisu se ispitivale u bolesnica s kritičnom visceralnom bolešću.

Kada se fulvestrant kombinira s palbociklibom, vidjeti i sažetak opisa svojstava lijeka za palbociklib.

Interferencija sa testovima za određivanje estradiola pomoću antitijela

Zbog strukturne sličnosti fulvestranta i estradiola, fulvestrant može interferirati sa testovima za određivanje estradiola pomoću antitijela i može rezultirati lažno povećanim razinama estradiola.

Pedijatrijska populacija

Fulvestrant se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata jer nisu ustanovljene sigurnost primjene i djelotvornost u toj dobnoj skupini (vidjeti dio 5.1).

Fulvestrant Mylan sadrži 10 % w/v alkohola (etanol)

Ovaj lijek sadrži 500 mg alkohola (etanol) u svakoj dozi od 5 ml, što odgovara 10% w/v. Količina alkohola u jednoj terapeutskoj dozi (odnosno dvije štrcaljke) ovog lijeka odgovara količini koja se nalazi u manje od 25 ml piva ili 10 ml vina. Mala količina alkohola prisutna u ovom lijeku neće imati nikakav zamjetan učinak.

Fulvestrant Mylan sadrži benzilni alkohol

Ovaj lijek sadrži 500 mg benzilnog alkohola u 5 ml otopine, što odgovara 100 mg/ml (10% w/v). Benzilni alkohol može uzrokovati alergijske reakcije.

Fulvestrant Mylan sadrži benzilbenzoat

Ovaj lijek sadrži 750 mg benzilbenzoata u 5 ml otopine, što odgovara 150 mg/ml (15% w/v).

Kliničko ispitivanje interakcije s midazolamom (supstratom CYP3A4) pokazalo je da fulvestrant ne inhibira CYP3A4. Klinička ispitivanja interakcije s rifampicinom (induktorom CYP3A4) i ketokonazolom (inhibitorom CYP3A4) nisu ukazala na klinički značajne promjene u klirensu fulvestranta. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnica koje istovremeno primaju fulvestrant i inhibitore ili induktore CYP3A4.

Žene reproduktivne dobi

Bolesnici reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Fulvestrant Mylan i tijekom 2 godine nakon posljednje doze.

Trudnoća

Fulvestrant je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Pokazalo se da fulvestrant u štakora i kunića prolazi placentalnu barijeru nakon jednokratne intramuskularne doze. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući povećanu incidenciju malformacija i smrti fetusa (vidjeti dio 5.3). Ako tijekom liječenja fulvestrantom nastupi trudnoća, bolesnicu se mora upoznati s mogućim opasnostima za fetus i mogućim rizikom od gubitka ploda.

4

Dojenje

Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja fulvestrantom. Fulvestrant se izlučuje u mlijeko štakorica u laktaciji. Nije poznato izlučuje li se fulvestrant u majčino mlijeko. S obzirom na moguće ozbiljne nuspojave u dojenčadi zbog primjene fulvestranta, primjena tijekom dojenja je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Nisu ispitivani učinci fulvestranta na plodnost ljudi.

Fulvestrant ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, budući da je uz primjenu fulvestranta vrlo često prijavljivana astenija, bolesnice koje dobiju tu nuspojavu moraju biti oprezne ako voze ili rade na stroju.

Sažetak sigurnosnog profila

Monoterapija

Podaci navedeni u ovom dijelu temelje se na svim nuspojavama iz kliničkih ispitivanja, ispitivanja nakon stavljanja lijeka u promet i spontanih prijava. Prema objedinjenim podacima iz ispitivanja fulvestranta u monoterapiji, najčešće zabilježene nuspojave bile su reakcije na mjestu primjene injekcije, astenija, mučnina i povišene razine jetrenih enzima (ALT, AST, ALP).

Kategorije učestalosti nuspojava navedenih u Tablici 1 izračunate su na temelju skupine koja je primala fulvestrant 500 mg u zbirnim analizama podataka o sigurnosti primjene iz ispitivanja u kojima se uspoređivao fulvestrant u dozi od 500 mg s fulvestrantom u dozi od 250 mg [CONFIRM (ispitivanje D6997C00002), FINDER 1 (ispitivanje D6997C00004), FINDER 2 (ispitivanje D6997C00006) i NEWEST (ispitivanje D6997C00003)] ili samo na temelju ispitivanja FALCON (ispitivanje D699BC00001), u kojem se uspoređivao fulvestrant u dozi od 500 mg s anastrozolom u dozi od 1 mg. Ako se učestalost utvrđena u zbirnoj analizi podataka o sigurnosti razlikuje od one utvrđene u ispitivanju FALCON, navedena je najveća učestalost. Učestalost Tablici 1 temelji se na svim prijavljenim nuspojavama, bez obzira na to kako je ispitivač ocijenio povezanost s primjenom lijeka. Medijan trajanja liječenja fulvestrantom u dozi od 500 mg u objedinjenom skupu podataka (koji uključuju podatke iz prethodno navedenih ispitivanja i ispitivanja FALCON), iznosio je 6,5 mjeseci.

Tablični prikaz nuspojava

Navedene nuspojave klasificirane su prema učestalosti i organskim sustavima. Za učestalost pojavljivanja korištena je sljedeća kategorizacija: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100). Unutar iste kategorije učestalosti nuspojave su poredane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

5

Tablica 1 Nuspojave lijeka prijavljene u bolesnica liječenih fulvestrantom u monoterapiji

1106423-3992842Nuspojave prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti pojavljivanja Infekcije i infestacije često infekcije mokraćnih puteva Poremećaji krvi i limfnog sustava često smanjen broj trombocitae Poremećaji imunološkog sustava vrlo često reakcije preosjetljivostie manje često anafilaktičke reakcije Poremećaji metabolizma i prehrane često anoreksijaa Poremećaji živčanog sustava često glavobolja Krvožilni poremećaji vrlo često navale vrućinee često venska tromboembolijaa Poremećaji probavnog sustava vrlo često mučnina često povraćanje, proljev Poremećaji jetre i žuči vrlo često povišene razine jetrenih enzima (ALT, AST, ALP)a često povišene razine bilirubinaa manje često zatajenje jetrec,f, hepatitisf, povišene razine gama-GTf Poremećaji kože i potkožnog tkiva vrlo često osipe Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva vrlo često bol u zglobovima, mišićima i kostimad često bol u leđimaa Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki često vaginalno krvarenjee manje često vaginalna monilijazaf, leukorejaf Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene vrlo često astenijaa, reakcije na mjestu injekcijeb često periferna neuropatijae, išijase manje često krvarenje na mjestu injekcijef, hematom na mjestu injekcijef, neuralgijac,f a Uključujući nuspojave kod kojih se ne može procijeniti točan doprinos fulvestranta zbog osnovne bolesti. b Izraz reakcije na mjestu injekcije ne obuhvaća krvarenje na mjestu injekcije niti hematom na mjestu

injekcije, išijas, neuralgiju, i perifernu neuropatiju.

c Događaj nije primijećen u glavnim kliničkim ispitivanjima (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Učestalost je izračunata primjenom gornje granice 95%-tnog intervala pouzdanosti za točkovnu procjenu. Tako izračunata vrijednost iznosi 3/560 (gdje je 560 broj bolesnika u glavnim kliničkim ispitivanjima), što odgovara kategoriji učestalosti „manje često“.

d Uključuje: artralgiju, a manje često i bol u mišićima i kostima, mialgiju te bol u ekstremitetima.

e Kategorija učestalosti u zbirnoj analizi podataka o sigurnosti razlikuje se od one u ispitivanju FALCON. f Nuspojava nije opažena u ispitivanju FALCON.

Opis odabranih nuspojava

Opisi u nastavku temelje se na analizi podataka o sigurnosti prikupljenih u 228 bolesnica koje su primile najmanje jednu (1) dozu fulvestranta i 232 bolesnice koje su primile najmanje jednu (1) dozu anastrozola u ispitivanju faze 3 FALCON.

Bol u zglobovima, mišićima i kostima

Bol u zglobovima, mišićima i kostima je kao nuspojavu u ispitivanju FALCON prijavilo 65 (31,2%) bolesnica u skupini koja je primala fulvestrant i 48 (24,1%) onih u skupini koja je primala anastrozol. Među 65 bolesnica u skupini liječenoj fulvestrantom, 40% (26/65) bolesnica prijavilo je bol u zglobovima, mišićima i kostima unutar prvih mjesec dana liječenja, a njih 66,2% (43/65) unutar prva 3 mjeseca liječenja. Nijedna bolesnica nije prijavila događaj ≥ 3. stupnja težine prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za nuspojave (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) niti događaj koji je zahtijevao smanjenje doze, privremeni prekid primjene ili obustavu liječenja zbog tih nuspojava.

Liječenje u kombinaciji s palbociklibom

Sveukupan sigurnosni profil fulvestranta kada se primjenjuje u kombinaciji s palbociklibom temelji se na podacima prikupljenima u 517 bolesnica s HR-pozitivnim, HER2-negativnim uznapredovalim ili

6

metastatskim rakom dojke iz randomiziranog ispitivanja PALOMA3 (vidjeti dio 5.1). Najčešće nuspojave (≥ 20%) bilo kojeg stupnja prijavljene u bolesnica koje su primale fulvestrant u kombinaciji s palbociklibom bile su neutropenija, leukopenija, infekcije, umor, mučnina, anemija, stomatitis, proljev, trombocitopenija i povraćanje. Najčešće (≥ 2%) nuspojave ≥ 3. stupnja bile su neutropenija, leukopenija, infekcije, anemija, povišene vrijednosti AST-a, trombocitopenija i umor.

U Tablici 2 navode se nuspojave iz ispitivanja PALOMA3.

Medijan trajanja izloženosti fulvestrantu iznosio je 11,2 mjeseca u skupini koja je primala fulvestrant + palbociklib te 4,8 mjeseci u skupini koja je primala fulvestrant + placebo. Medijan trajanja izloženosti palbociklibu u skupini koja je primala fulvestrant + palbociklib iznosio je 10,8 mjeseci.

Tablica 2 Nuspojave iz ispitivanja PALOMA3 (N=517)

Klasifikacija organskih sustava Učestalost	Fulvestrant + palbociklib (N=345)	Fulvestrant + placebo (N=172)
	Svi stupnjevi n (%)	≥ 3. stupanj n (%)	Svi stupnjevi n (%)	≥ 3. stupanj n (%)
Infekcije i infestacije
Vrlo često
infekcijeb	188 (54,5)	19 (5,5)	60 (34,9)	6 (3,5)
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Vrlo često
neutropenijac	290 (84,1)	240 (69,6)	6 (3,5)	0
leukopenijad	207 (60,0)	132 (38,3)	9 (5,2)	1 (0,6)
anemijae	109 (31,6)	15 (4,3)	24 (14,0)	4 (2,3)
trombocitopenijaf	88 (25,5)	10 (2,9)	0	0
Manje često
febrilna neutropenija	3 (0,9)	3 (0,9)	0	0
Poremećaji metabolizma i prehrane
Vrlo često
smanjen tek	60 (17,4)	4 (1,2)	18 (10,5)	1 (0,6)
Poremećaji živčanog sustava
Često
disgeuzija	27 (7,8)	0	6 (3,5)	0
Poremećaji oka
Često
pojačano suzenje	25 (7,2)	0	2 (1,2)	0
zamagljen vid	24 (7,0)	0	3 (1,7)	0
suhoća oka	15 (4,3)	0	3 (1,7)	0
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
Često
epistaksa	25 (7,2)	0	4 (2,3)	0
Poremećaji probavnog sustava
Vrlo često
mučnina	124 (35,9)	2 (0,6)	53 (30,8)	1 (0,6)
stomatitisg	104 (30,1)	3 (0,9)	24 (14,0)	0
proljev	94 (27,2)	0	35 (20,3)	2 (1,2)
povraćanje	75 (21,7)	2 (0,6)	28 (16,3)	1 (0,6)

7

Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Vrlo često
alopecija	67 (19,4)	NP	11 (6,4)	NP
osiph	63 (18,3)	3 (0,9)	10 (5,8)	0
Često
suha koža	28 (8,1)	0	3 (1,7)	0
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Vrlo često
umor	152 (44,1)	9 (2,6)	54 (31,4)	2 (1,2)
pireksija	47 (13,6)	1 (0,3)	10 (5,8)	0
Često
astenija	27 (7,8)	1 (0,3)	13 (7,6)	2 (1,2)
Pretrage
Vrlo često
povišene vrijednosti AST-a	40 (11,6)	11 (3,2)	13 (7,6)	4 (2,3)
Često
povišene vrijednosti ALT-a	30 (8,7)	7 (2,0)	10 (5,8)	1 (0,6)

ALT=alanin aminotransferaza; AST=aspartat aminotransferaza; N/n=broj bolesnica; NP= nije primjenjivo a Preporučeni pojmovi navode se prema verziji 17.1 rječnika MedDRA.

b Pojam 'infekcije' obuhvaća sve preporučene pojmove koji pripadaju klasifikaciji organskog sustava 'Infekcije i infestacije'.

c Pojam 'neutropenija' obuhvaća sljedeće preporučene pojmove: neutropeniju, snižen broj neutrofila.

d Pojam 'leukopenija' obuhvaća sljedeće preporučene pojmove: leukopeniju, snižen broj bijelih krvnih stanica. e Pojam 'anemija' obuhvaća sljedeće preporučene pojmove: anemiju, sniženu vrijednost hemoglobina, sniženu vrijednost hematokrita.

f Pojam 'trombocitopenija' obuhvaća sljedeće preporučene pojmove: trombocitopeniju, snižen broj trombocita. g Pojam 'stomatitis' obuhvaća sljedeće preporučene pojmove: aftozni stomatitis, heilitis, glositis, glosodiniju,

ulceracije u ustima, upalu sluznice, bol u usnoj šupljini, nelagodu u usnoj šupljini i ždrijelu, bol u usnoj šupljini i ždrijelu, stomatitis.

h Pojam 'osip' obuhvaća sljedeće preporučene pojmove: osip, makulopapularni osip, pruritički osip, eritemski osip, papularni osip, dermatitis, akneiformni dermatitis, izbijanje kožnih promjena uzrokovanih toksičnim učinkom lijeka.

Opis odabranih nuspojava

Neutropenija

Među bolesnicama koje su primale fulvestrant u kombinaciji s palbociklibom u ispitivanju PALOMA3, neutropenija bilo kojeg stupnja prijavljena je u 290 (84,1%) bolesnica, pri čemu je neutropenija 3. stupnja prijavljena u 200 (58,0%) bolesnica, a neutropenija 4. stupnja u 40 (11,6%) bolesnica. U skupini koja je primala fulvestrant + placebo (N=172) neutropenija bilo kojeg stupnja prijavljena je u 6 (3,5%) bolesnica. Neutropenija 3. i 4. stupnja nije prijavljena ni u jedne bolesnice u skupini koja je primala fulvestrant + placebo.

Među bolesnicama koje su primale fulvestrant u kombinaciji s palbociklibom, medijan vremena do prve epizode neutropenije bilo kojeg stupnja iznosio je 15 dana (raspon: 13 – 512 dana), dok je medijan trajanja neutropenije ≥ 3. stupnja iznosio 16 dana. Febrilna neutropenija prijavljena je u 3 (0,9%) bolesnice koje su primale fulvestrant u kombinaciji s palbociklibom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

58460643067161171956452828u Dodatku VNakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog

.

8

1127760809015443129188458200

Prijavljeni su izolirani slučajevi predoziranja fulvestrantom u ljudi. U slučaju predoziranja preporučuje se simptomatsko potporno liječenje. Studije na životinjama ukazuju da kod primjene visokih doza fulvestranta nisu opaženi drugi učinci osim onih izravno ili neizravno povezanih s antiestrogenim djelovanjem (vidjeti dio 5.3).

Farmakoterapijska skupina: endokrina terapija, antiestrogeni, ATK oznaka: L02BA03

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Fulvestrant je kompetitivni antagonist estrogenskih receptora (ER), čiji je afinitet usporediv

s estradiolom. Fulvestrant blokira trofičko djelovanje estrogena, a da sam nema nikakvog djelomično agonističkog (estrogenu sličnog) djelovanja. Mehanizam djelovanja povezan je sa snižavanjem razine proteina estrogenskih receptora. Klinička ispitivanja kod žena u postmenopauzi s primarnim rakom dojke pokazala su da fulvestrant, u usporedbi s placebom, značajno smanjuje količinu proteina ER

u ER pozitivnim tumorima. Zabilježeno je i značajno smanjenje ekspresije progesteronskih receptora, što je u skladu s izostankom intrinzičnih učinaka agonista estrogena. Pokazalo se također da

u neoadjuvantnom liječenju tumora dojke u postmenopauzalnih žena fulvestrant u dozi od 500 mg snižava broj estrogenskih receptora i biljega proliferacije Ki67 u većoj mjeri nego fulvestrant u dozi od 250 mg.

Klinička djelotvornost i sigurnost kod uznapredovalog raka dojke

Monoterapija

Kliničko ispitivanje faze 3 provedeno je na 736 žena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke u kojih se bolest ponovno pojavila tijekom ili nakon adjuvantnog endokrinog liječenja, ili je došlo do progresije bolesti nakon endokrinog liječenja uznapredovale bolesti. U ispitivanje su bile uključene 423 bolesnice u kojih se bolest ponovno pojavila ili je uznapredovala tijekom liječenja antiestrogenom (AE podskupina) i 313 bolesnica u kojih se bolest ponovno pojavila ili je uznapredovala tijekom liječenja inhibitorom aromataze (AI podskupina). U ovom se ispitivanju uspoređivala djelotvornost i sigurnost primjene fulvestranta u dozi od 500 mg (n=362) i fulvestranta u dozi od 250 mg (n=374). Preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) bila je primarna mjera ishoda studije; ključne sekundarne mjere ishoda studije obuhvaćale su stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR), stopu kliničke dobrobiti (engl. clinical benefit rate, CBR) i ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS). Rezultati djelotvornosti za ispitivanje CONFIRM sažeto su prikazani u Tablici 3.

Tablica 3

Sažetak rezultata primarnih mjera ishoda djelotvornosti (PFS) i ključnih sekundarnih mjera ishoda djelotvornosti u studiji CONFIRM

Varijabla Vrsta procjene;

Fulvestrant 500 mg

Fulvestrant 250 mg

Usporedba između skupina (Fulvestrant 500 mg/ Fulvestrant 250 mg)

usporedba liječenja

(N=362) (N=374) Omjer hazarda 95% CI p­vrijednost

112776031416PFS K­M medijan u mjesecima; omjer hazarda

9

1127760242544643129182794254

Svi bolesnici 6,5 5,5 – AE podskupina (n=423) 8,6 5,8

– AI podskupina (n=313)a 5,4 4,1

0,80 0,68; 0,94 0,006 0,76 0,62; 0,94 0,013

0,85 0,67; 1,08 0,195

112776029351OSb K­M medijan u mjesecima;

omjer hazarda

Svi bolesnici 26,4 22,3 – AE podskupina (n=423) 30,6 23,9

– AI podskupina (n=313)a 24,1 20,8

0,81 0,69; 0,96 0,79 0,63; 0,99

0,86 0,67; 1,11

0,016c 0,038c

0,241c

Varijabla Vrsta procjene,

Fulvestrant 500 mg

Fulvestrant 250 mg

Usporedba između skupina (Fulvestrant 500 mg/Fulvestrant 250 mg)

usporedba liječenja

(N=362) (N=374) Apsolutna razlika 95% CI u %

112776030056ORRd % bolesnika s OR; apsolutna razlika u %

Svi bolesnici 13,8 14,6 – AE podskupina (n=296) 18,1 19,1

– AI podskupina (n=205)a 7,3 8,3

−0,8 −5,8; 6,3 −1,0 −8,2; 9,3

−1,0 −5,5; 9,8

112776030006CBRe % bolesnika s CB; apsolutna razlika u %

Svi bolesnici 45,6 39,6 – AE podskupina (n=423) 52,4 45,1

– AI podskupina (n=313)a 36,2 32,3

6,0 −1,1; 13,3 7,3 −2,2; 16,6

3,9 −6,1; 15,2

112013830613a Fulvestrant je indiciran u bolesnica u kojih se bolest ponovno javila ili je uznapredovala tijekom liječenja antiestrogenom. Rezultati u AI podskupini ne omogućuju konačan zaključak.

b Prikazano je OS za konačne analize preživljenja pri 75%-tnoj zrelosti podataka.

c Nominalna p-vrijednost bez korekcije za multiplicitet između inicijalnih analiza ukupnog preživljenja pri 50 %-tnoj zrelosti podataka i ažuriranih analiza preživljenja pri 75 %-tnoj zrelosti podataka.

d ORR je ocijenjena u bolesnica čiji se odgovor mogao procijeniti na početku ispitivanja (tj. onih s mjerljivom bolešću na početku ispitivanja: 240 bolesnica u skupini koja je primala fulvestrant 500 mg te 261 bolesnica u skupini koja je primala fulvestrant 250 mg).

e Bolesnice s najboljim objektivnim odgovorom na terapiju u kompletnom odgovoru, djelomičnom odgovoru i stabilnoj bolesti tijekom ≥24 tjedna.

PFS: preživljenje bez progresije bolesti; ORR: stopa objektivnog odgovora; OR: objektivni odgovor; CBR: stopa kliničke koristi; CB: klinička korist; OS: ukupno preživljenje; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval pouzdanosti; AI: inhibitor aromataze; AE: antiestrogen.

Provedeno je randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje faze 3 s dvostrukim placebom u kojem se fulvestrant u dozi od 500 mg uspoređivao s anastrozolom u dozi od 1 mg u postmenopauzalnih žena s ER-pozitivnim i/ili PgR-pozitivnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke koje prethodno nisu primile nikakvu hormonsku terapiju. Ukupno su

462 bolesnice bile sekvencijski randomizirane u omjeru 1:1 za primanje fulvestranta u dozi od 500 mg ili anastrozola u dozi od 1 mg. Randomizacija je bila stratificirana prema tipu bolesti (lokalno uznapredovala ili metastatska), prethodnoj kemoterapiji za uznapredovalu bolest i mjerljivoj bolesti.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je preživljenje bez progresije bolesti (PFS) prema ocjeni ispitivača na temelju verzije 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response

10

Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST). Ključne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su ukupno preživljenje (OS) i stopu objektivnog odgovora (ORR).

Bolesnice uključene u ovo ispitivanje imale su medijan dobi od 63 godine (raspon: 36 - 90). Većina bolesnica (87,0%) imala je metastatsku bolest na početku ispitivanja. Pedeset i pet posto (55,0%) bolesnica imalo je visceralne metastaze na početku ispitivanja. Ukupno je 17,1% bolesnica prethodno primilo kemoterapijski protokol za uznapredovalu bolest; 84,2% bolesnica imalo je mjerljivu bolest.

U većini unaprijed specificiranih podskupina bolesnica opaženi su dosljedni rezultati. U podskupini bolesnica s bolešću ograničenom na nevisceralne metastaze (n=208) HR za skupinu liječenu fulvestrantom u odnosu na onu koja je primala anastrozol iznosio je 0,592 (95% CI: 0,419; 0,837). U podskupini bolesnica s visceralnim metastazama (n=254) HR za skupinu liječenu fulvestrantom u odnosu na onu koja je primala anastrozol iznosio je 0,993 (95% CI: 0,740; 1,331). Rezultati za djelotvornost u ispitivanju FALCON prikazani su u Tablici 4 i na Slici 1.

Tablica 4

Sažetak rezultata za primarnu mjeru ishoda za djelotvornost (PFS) i ključne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost (ocjena ispitivača, populacija predviđena

za liječenje) ─ ispitivanje FALCON

	Fulvestrant 500 mg	Anastrozol 1 mg
Preživljenje bez progresije bolesti
Broj događaja PFS­a (%)	143 (62,2%)	166 (71,6%)
Omjer hazarda (95% CI) i	HR 0,797 (0,637 - 0,999)
Medijan PFS­a [mjeseci,	16,6 (13,8; 21,0)	13,8 (12,0; 16,6)
Broj događaja OS­a*	67 (29,1%)	75 (32,3%)
Omjer hazarda (95% CI) i	HR 0,875 (0,629 – 1,217)
ORR**	89 (46,1%)	88 (44,9%)
Omjer izgleda (95% CI) i	OR 1,074 (0,716 – 1,614)
Medijan trajanja odgovora	20,0	13,2
CBR	180 (78,3%)	172 (74,1%)
Omjer izgleda (95% CI) i	OR 1,253 (0,815 – 1,932)

*(zrelost podataka: 31%) – nije završna analiza OS­a **za bolesnice s mjerljivom bolešću

11

10668001158240 Vjerojatnost PFS-a

Slika 1

Kaplan­Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti (ocjena ispitivača, populacija predviđena za liječenje) ─ ispitivanje FALCON

Broj bolesnica pod rizikom

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Liječenje ——— Fulvestrant 500 mg (N=230) - - - - - - Anastrozol 1 mg (N=232)

FUL500 230 187 171

ANAS1 232 194 162

150 124 110 96

139 120 102 84

81 63 44 24 11 2 0

60 45 31 22 10 0 0

Završena su dva klinička ispitivanja faze 3 s ukupno 851 ženom u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke u kojih se bolest ponovno javila tijekom ili nakon adjuvantnog endokrinog liječenja ili je došlo do progresije nakon endokrinog liječenja uznapredovale bolesti. Sedamdeset i sedam posto (77%) ispitivane populacije imalo je rak dojke pozitivan na estrogenske receptore. U tim su ispitivanjima uspoređene sigurnost primjene i djelotvornost mjesečne primjene fulvestranta u dozi od 250 mg s dnevnom primjenom 1 mg anastrozola (inhibitora aromataze). Sveukupno je fulvestrant u mjesečnoj dozi od 250 mg bio barem jednako učinkovit kao anastrozol u smislu preživljenja bez progresije bolesti, objektivnog odgovora i vremena do smrti. Nije bilo statistički značajne razlike između dviju terapijskih skupina glede bilo kojih od mjera ishoda. Primarna mjera ishoda bila je preživljenje bez progresije bolesti. Kombinirana analiza obaju ispitivanja pokazala je da je bolest napredovala u 83% bolesnica koje su primale fulvestrant, u odnosu na 85% bolesnica koje su primale anastrozol. Kombinirana analiza obaju ispitivanja pokazala je da je omjer hazarda lijeka fulvestrant 250 mg u odnosu na anastrozol za preživljenje bez progresije bolesti bio 0,95 (95% CI 0,82 do 1,10). Stopa objektivnog odgovora za fulvestrant 250 mg iznosila je 19,2%, u usporedbi sa 16,5% za anastrozol. Medijan vremena do smrti iznosio je 27,4 mjeseca za bolesnice liječene fulvestrantom, a 27,6 mjeseci za bolesnice liječene anastrozolom. Omjer hazarda lijeka fulvestrant 250 mg u odnosu na anastrozol za vrijeme do smrti bio je 1,01 (95% CI 0,86 do 1,19).

Kombinirana terapija s palbociklibom

Provedeno je međunarodno, randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje faze 3 s paralelnim skupinama, u kojem se kombinacija fulvestranta u dozi od 500 mg i palbocikliba u dozi od 125 mg uspoređivala s kombinacijom fulvestranta u dozi od 500 mg i placeba u žena - neovisno o njihovu menopauzalnom statusu - s lokalno uznapredovalim HR-pozitivnim i HER2-negativnim rakom dojke koji se nije mogao kurativno liječiti resekcijom ni radioterapijom ili metastatskim rakom dojke, kojima je bolest uznapredovala nakon prethodne endokrine terapije u (neo)adjuvantnim ili metastatskim uvjetima.

Ukupno je 521 žena u predmenopauzi/perimenopauzi i postmenopauzi kojoj je bolest progredirala tijekom ili unutar 12 mjeseci od završetka adjuvantne endokrine terapije odnosno tijekom ili unutar mjesec dana od završetka endokrine terapije za uznapredovalu bolest randomiziranu u omjeru 2:1 za liječenje kombinacijom fulvestranta i palbocikliba ili kombinacijom fulvestranta i placeba. Bolesnice su bile stratificirane prema dokumentiranoj osjetljivosti na prethodnu hormonsku terapiju, menopauzalnom statusu pri uključivanju u ispitivanje (predmenopauza/perimenopauza naspram

12

postmenopauze) i prisutnosti visceralnih metastaza. Žene u predmenopauzi/perimenopauzi primale su agonist LHRH-a goserelin. U ispitivanju nisu mogle sudjelovati bolesnice s uznapredovalom/metastatskom i simptomatskom bolešću koja se proširila na visceralno tkivo, a u kojih je postojao rizik od po život opasnih komplikacija u kratkom roku (uključujući bolesnice s velikim nekontroliranim izljevima [pleuralnim, perikardijalnim, peritonealnim], plućnim limfangitisom i zahvaćenošću jetre većom od 50%).

Bolesnice su nastavile primati dodijeljeno im liječenje do objektivne progresije bolesti, pogoršanja simptoma, neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja pristanka, ovisno o tome što je nastupilo prvo. Nije bio dopušten prelazak iz jedne skupine u drugu.

Početne demografske i prognostičke značajke bile su dobro ujednačene između skupine liječene fulvestrantom plus palbociklibom i one koja je primala fulvestrant plus placebo. Medijan dobi bolesnica uključenih u ispitivanje iznosio je 57 godina (raspon: 29 - 88). Većina bolesnica u svakoj skupini bila je bijele rase, imala je dokumentiranu osjetljivost na prethodnu hormonsku terapiju te je bila u postmenopauzi. Približno 20% bolesnica bilo je u predmenopauzi/perimenopauzi. Sve bolesnice prethodno su primale sistemsku terapiju, a većina bolesnica u svakoj liječenoj skupini prethodno je primila kemoterapijski režim za primarnu dijagnozu. Više od polovice bolesnica (62%) imalo je funkcionalni ECOG status 0, 60% njih imalo je visceralne metastaze, dok je njih 60% prethodno primilo više od 1 režima hormonske terapije za primarnu dijagnozu.

Primarna mjera ishoda u ispitivanju bio je PFS prema ocjeni ispitivača na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija. Potporne analize PFS-a temeljile su se na neovisnoj središnjoj radiološkoj ocjeni. Sekundarne mjere ishoda uključivale su OR, CBR, ukupno preživljenje (OS), sigurnost i vrijeme do pogoršanja boli.

Ispitivanje je postiglo primarnu mjeru ishoda – produljenje PFS-a prema ocjeni ispitivača pri interim analizi, koja je provedena nakon što je postignuto 82% planiranih događaja PFS-a. Rezultati su nadmašili unaprijed specificiranu granicu djelotvornosti prema Haybittleu i Petou (α=0,00135) te pokazali statistički značajno produljenje PFS-a i klinički važan terapijski učinak. Zreliji podaci o djelotvornosti navedeni su u Tablici 5.

Nakon medijana praćenja od 45 mjeseci provedena je završna analiza ukupnog preživljenja na temelju 310 događaja (60% randomiziranih bolesnica). Zabilježena je razlika od 6,9 mjeseci u medijanu ukupnog preživljenja između skupine liječene palbociklibom i fulvestrantom i skupine liječene placebom i fulvestrantom. Ovaj rezultat nije bio statistički značajan pri prethodno određenoj razini statističke značajnosti od 0,0235 (jednostrano). U skupini liječenoj placebom i fulvestrantom, 15,5% randomiziranih bolesnica primilo je palbociklib i druge inhibitore CDK-a kao naknadno liječenje nakon progresije.

Rezultati PFS-a prema ocjeni ispitivača i konačni podaci OS-a dobiveni iz ispitivanja PALOMA3 prikazani su u tablici 5. Relevantne Kaplan-Meierove krivulje prikazane su na Slici 2, odnosno Slici 3.

13

1167383583387180 jenja %)pa plalboc cebikli o+fb+fulvestrant ulvestrantt p ijesre boživl lessti (

Tablica 5 Rezultati za djelotvornost – ispitivanje PALOMA3 (ocjena ispitivača, populacija predviđena za liječenje)

	Ažurirana analiza
	Fulvestrant plus palbociklib (N=347)	Fulvestrant plus placebo (N=174)
Preživljenje bez progresije bolesti
Medijan [mjeseci (95% CI)]	11,2 (9,5; 12,9)	4,6 (3,5; 5,6)
Omjer hazarda (95% CI) i p-vrijednost	0,497 (0,398; 0,620), p < 0,000001
Sekundarne mjere ishoda*
OR [% (95% CI)]	26,2 (21,7; 31,2)	13,8 (9,0; 19,8)
OR (mjerljiva bolest) [% (95% CI)]	33,7 (28,1; 39,7)	17,4 (11,5; 24,8)
CBR [% (95% CI)]	68,0 (62,8; 72,9)	39,7 (32,3; 47,3)
Konačni rezultati za ukupno preživljenje (OS)
Broj događaja (%)	201 (57,9)	109 (62,6)
Medijan [mjeseci (95% CI)]	34,9 (28,8; 40,0)	28,0 (23,6; 34,6)
Omjer hazarda (95% CI) i p-vrijednost†	0,814 (0,644; 1,029) p=0,0429†*

CBR=stopa kliničke dobrobiti; CI=interval pouzdanosti; N=broj bolesnica; OR=objektivni odgovor

Rezultati sekundarnih mjera ishoda temelje se na potvrđenim i nepotvrđenim odgovorima u skladu s verzijom 1.1 RECIST kriterija.

* Nije statistički značajno.

† p-vrijednost na temelju jednostranog log-rang testa stratificiranog prema prisutnosti visceralnih metastaza i osjetljivosti na prethodnu endokrinu terapiju po randomizaciji.

Slika 2.

Kaplan­Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti (ocjena ispitivača, populacija predviđena za liječenje) – ispitivanje PALOMA3 (zaključni datum prikupljanja podataka: 23. listopada 2015.)

100

90 Vjerojatno

bez progre 70

60

50

40

30

20

10

0

02468101214 16 Broj bolesnica pod rizikom Vrijeme (mjeseci)

PAL+FUL 347 276 245 215 189 168 137 69 38 PCB+FUL 174 112 83 62 51 43 29 15 11

FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.

18 20 22

122 1 41

14

18394675367833 21671285367833

Smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u skupini koja je primala fulvestrant plus palbociklib primijećeno je u svim pojedinačnim podskupinama bolesnica definiranima prema stratifikacijskim faktorima i početnim značajkama. To je bilo primjetno u žena u predmenopauzi/perimenopauzi

(HR: 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) i onih u postmenopauzi (HR: 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]) te bolesnica s visceralnim sijelom metastatske bolesti (HR: 0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]) i onih s nevisceralnim sijelom metastatske bolesti (HR: 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Korist je opažena i neovisno o broju prethodnih terapijskih linija za metastatsku bolest, bilo da se radilo o 0 (HR: 0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR: 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR: 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) ili ≥ 3 linije (HR: 0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]).

Slika 3. Kaplan­Meierova krivulja ukupnog preživljenja (populacija predviđena za liječenje) – ispitivanje PALOMA3 (zaključni datum prikupljanja podataka: 13. travnja 2018.)

1768600-39966ppalb lacoecik bol+ibf+ulvfuleve strsatrant nt136482280959Vjerovatnost ukupnog preživljenja (%) 100

11719561649390

80

70

60

50

40

30

20

10

0

061218243036424854

Broj bolesnica pod rizikom

PAL+FUL 347 321 286 PCB+FUL 174 155 135

Vrijeme (mjeseci)

247209 165148126 17 115 86 68 57 43 7

1128521108318 Visceralna bolest Nevisceralna bolest Fulvestrant plus palbociklib (N=206) Fulvestrant plus placebo (N=105) Fulvestrant plus palbociklib (N=141) Fulvestrant plus placebo (N=69) OR [% (95% CI)] 35,0 (28,5; 41,9) 13,3 (7,5; 21,4) 13,5 (8,3; 20,2) 14,5 (7,2; 25,0) TTR*, medijan [mjeseci (raspon)] 3,8 (3,5; 16,7) 5,4 (3,5; 16,7) 3,7 (1,9; 13,7) 3,6 (3,4; 3,7) FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.

Dodatne mjere ishoda za djelotvornost (OR i TTR) koje su se ocjenjivale u podskupinama bolesnica s visceralnom bolešću ili bez nje prikazane su u Tablici 6.

Tablica 6 Rezultati za djelotvornost kod visceralne i nevisceralne bolesti u ispitivanju PALOMA3 (populacija predviđena za liječenje)

*Rezultati za odgovore temelje se na potvrđenim i nepotvrđenim odgovorima.

N=broj bolesnica; CI=interval pouzdanosti; OR=objektivni odgovor; TTR=vrijeme do prvog tumorskog odgovora.

Simptomi koje su prijavile bolesnice ocjenjivali su se uz pomoć upitnika o kvaliteti života (engl. Quality of Life Questionnaire, QLQ-C30) Europske organizacije za istraživanje i liječenje raka (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) i njegova Modula za rak dojke (EORTC QLQ-BR23). Ukupno je 335 bolesnica iz skupine liječene lijekom fulvestrant i

15

palbociklibom i 166 bolesnica iz skupine koja je primala fulvestrant i placebo ispunilo upitnik na početku ispitivanja i još najmanje pri 1 posjetu nakon toga.

Vrijeme do pogoršanja unaprijed je specificirano kao razdoblje između početka ispitivanja i prvog povećanja početnih rezultata za bol za ≥ 10 bodova. Dodavanje palbocikliba lijeku fulvestrant ostvarilo je koristan učinak na taj simptom jer je značajno odgodilo vrijeme do pogoršanja boli u odnosu na fulvestrant plus placebo (medijan: 8,0 mjeseci naspram 2,8 mjeseci; HR: 0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p < 0,001).

Učinci na endometrij u postmenopauzi

Pretklinički podaci ne ukazuju na to da fulvestrant ima stimulativni učinak na endometrij nakon menopauze (vidjeti dio 5.3). Dvotjedno ispitivanje u zdravih žena u postmenopauzi liječenih etinilestradiolom u dozi od 20 μg na dan pokazalo je da je prethodno liječenje fulvestrantom u dozi od 250 mg dovelo do značajno smanjene stimulacije postmenopauzalnog endometrija u odnosu na prethodno liječenje placebom, što je procijenjeno ultrazvučnim mjerenjem debljine endometrija.

Neoadjuvantno liječenje tijekom najdulje 16 tjedana nije u bolesnica s rakom dojke liječenima fulvestrantom u dozi od 500 mg ili fulvestrantom u dozi od 250 mg dovelo do klinički značajnih promjena u debljini endometrija, što ukazuje da lijek nema agonistički učinak. Nema znakova štetnih učinaka na endometrij u ispitanih bolesnica s karcinomom dojke. Nisu dostupni podaci o morfologiji endometrija.

U dvije kratkotrajne studije (1 i 12 tjedana) u bolesnica u premenopauzi s benignom ginekološkom bolešću, ultrazvučnim mjerenjem nisu opažene značajne razlike u debljini endometrija između skupine liječene fulvestrantom i skupine koja je primala placebo.

Učinci na kosti

Nema podataka o dugoročnom utjecaju fulvestranta na kosti. Neoadjuvantno liječenje tijekom najdulje 16 tjedana u bolesnica s rakom dojke liječenih fulvestrantom u dozi od 500 mg ili u dozi od 250 mg nije dovelo do klinički značajnih promjena serumskih biljega koštane pregradnje.

Pedijatrijska populacija

Fulvestrant nije namijenjen za primjenu u djece. Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka fulvestrant u svim podskupinama pedijatrijske populacije za rak dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

U otvorenom ispitivanju faze 2 ispitivane su sigurnost primjene, djelotvornost i farmakokinetika fulvestranta u 30 djevojčica u dobi od 1 do 8 godina s progresivnim preuranjenim pubertetom povezanim s McCune Albrightovim sindromom (MAS). Pedijatrijske bolesnice dobivale su mjesečnu intramuskularnu dozu fulvestranta od 4 mg/kg. Ovo 12-mjesečno ispitivanje istraživalo je niz mjera ishoda McCune Albrightovog sindroma i pokazalo smanjenje učestalosti vaginalnog krvarenja i smanjenje stope uznapredovalosti koštane dobi. Najniže koncentracije fulvestranta u stanju dinamičke ravnoteže u djece u ovom ispitivanju odgovarale su onima zabilježenima u odraslih (vidjeti dio 5.2). Iz ovog malog ispitivanja nisu proizašla nova sigurnosna pitanja, ali još nisu dostupni 5-godišnji podaci.

Apsorpcija

Nakon primjene dugodjelujuće intramuskularne injekcije fulvestranta, fulvestrant se sporo apsorbira te doseže vršne koncentracije u plazmi (Cmax) nakon približno 5 dana. Primjenom režima doziranja fulvestranta od 500 mg, razine izloženosti koje su u ili približne stanju dinamičke ravnoteže postižu se tijekom prvog mjeseca doziranja (srednje vrijednosti [CV]: AUC 475 [33,4 %] ng.dan/ml, Cmax 25,1 [35,3 %] ng/ml, Cmin odnosno 16,3 [25,9 %] ng/ml). U stanju dinamičke ravnoteže, koncentracije fulvestranta u plazmi održavaju se unutar relativno uskog raspona, uz do približno trostruku razliku

16

između najviše i najniže koncentracije. Nakon intramuskularne primjene izloženost je približno proporcionalna dozi u rasponu doza od 50 do 500 mg.

Distribucija

Fulvestrant se opsežno i brzo raspodjeljuje. Velik prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) od oko 3 do 5 l/kg ukazuje da se uglavnom raspodjeljuje ekstravaskularno. Fulvestrant se u velikoj mjeri (99%) veže na proteine u plazmi. Glavne vezivne komponente su frakcije lipoproteina vrlo niske gustoće (VLDL), lipoproteina niske gustoće (LDL) i lipoproteina visoke gustoće (HDL). Nisu provedena ispitivanja interakcija u vezi s kompetitivnim vezanjem na proteine. Nije ustanovljeno koja je uloga globulina koji veže spolne hormone (SHBG).

Biotransformacija

Metabolizam fulvestranta nije u potpunosti razjašnjen, ali uključuje kombinacije većeg broja mogućih putova biotransformacije, analognih onima endogenih steroida. Poznati metaboliti (obuhvaćaju

17-keton, sulfon, 3-sulfat, 3- i 17-glukuronid metabolite) manje su aktivni ili pokazuju aktivnost sličnu fulvestrantu u antiestrogenskim modelima. Ispitivanja na preparatima ljudske jetre uz primjenu rekombinantnih ljudskih enzima ukazuju da je CYP3A4 jedini izoenzim citokroma P450 uključen

u oksidaciju fulvestranta; međutim, čini se da in vivo prevladavaju putovi koji ne uključuju P450. Podaci in vitro ukazuju da fulvestrant ne inhibira izoenzime CYP450.

Eliminacija

Fulvestrant se uglavnom eliminira u metaboliziranom obliku. Glavni put izlučivanja je fecesom, a manje od 1% izluči se mokraćom. Fulvestrant ima visoki klirens, 11±1,7 ml/min/kg, što upućuje na visoki udio ekstrakcije u jetri. Terminalni poluvijek (t½) nakon intramuskularne primjene ovisi o brzini apsorpcije i procjenjuje se na oko 50 dana.

Posebne populacije

U analizi podataka populacijske farmakokinetike iz ispitivanja faze 3, nisu otkrivene razlike

u farmakokinetičkom profilu fulvestranta s obzirom na dob (raspon 33 do 89 godina), tjelesnu težinu (40 – 127 kg) ili rasu.

Oštećenje bubrega

Blago do umjereno oštećenje bubrega nije utjecalo na farmakokinetiku fulvestranta u klinički značajnoj mjeri.

Oštećenje jetre

Farmakokinetika fulvestranta ispitana je u kliničkom ispitivanju primjene jednokratne doze provedenom u žena s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A i B). Primijenjena je visoka doza lijeka intramuskularnom injekcijom kraćeg trajanja. U žena s oštećenjem jetre došlo je do povećanja AUC od približno 2,5 puta u odnosu na zdrave ispitanike. Očekuje se da će bolesnice koje su primile fulvestrant dobro podnijeti ovu razinu izloženosti. Nisu ocijenjene žene s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika fulvestranta ocijenjena je u kliničkom ispitivanju provedenom na 30 djevojčica s progresivnim preuranjenim pubertetom povezanim s McCune Albrightovim sindromom (vidjeti dio 5.1). Pedijatrijske bolesnice bile su u dobi od 1 do 8 godina i dobivale su mjesečnu

intramuskularnu dozu fulvestranta od 4 mg/kg. Geometrijska srednja vrijednost (standardna devijacija) najniže koncentracije lijeka u stanju dinamičke ravnoteže (Cmin,ss) iznosila je 4,2 (0,9) ng/ml, a AUC u stanju dinamičke ravnotežes bio je 3680 (1020) ng*hr/ml. Iako su prikupljeni podaci bili ograničeni, čini se da su koncentracije fulvestranta u stanju dinamičke ravnoteže u djece u skladu s onima

u odraslih.

17

Akutna toksičnost fulvestranta je mala.

Otopinu fulvestranta za injekcije i druge oblike fulvestranta dobro su podnosile životinjske vrste korištene u istraživanjima višekratnih doza. Lokalne reakcije, uključujući miozitis i granulomatozne nakupine na mjestu injekcije pripisane su pomoćnim tvarima, no miozitis je u kunića bio ozbiljniji kod primjene fulvestranta u usporedbi s fiziološkom otopinom kao kontrolom. U istraživanjima toksičnosti višekratnih intramuskularnih doza fulvestranta u štakora i pasa, antiestrogeno djelovanje fulvestranta bilo je odgovorno za većinu opaženih učinaka, osobito u reproduktivnom sustavu ženki, ali i u drugim organima osjetljivima na hormone u oba spola. U nekih je pasa nakon kronične primjene (12 mjeseci) opažen arteritis u većem broju različitih tkiva.

U istraživanjima na psima nakon peroralne i intravenske primjene zabilježeni su učinci na srčano-žilni sustav (blaga povišenja S-T spojnice na EKG-u [peroralna primjena] te sinusni zastoj u jednog psa [intravenska primjena]). Ti su se učinci javili pri razinama izloženosti višima nego u bolesnica (Cmax >15 puta) i vjerojatno imaju ograničen značaj za sigurnost u ljudi kod primjene kliničkih doza.

Fulvestrant nije pokazao genotoksični potencijal.

Fulvestrant je, u dozama sličnima kliničkoj dozi, pokazao učinke na reprodukciju i razvoj embrija i fetusa sukladan svom antiestrogenskom djelovanju. U štakora su opaženi reverzibilno smanjenje plodnosti ženki i preživljenja embrija, distocija i povećana učestalost fetalnih anomalija, uključujući tarzalnu fleksiju. Ženke kunića kojima je primijenjen fulvestrant nisu mogle održati skotnost. Opažena je povećana masa placente i gubitak fetusa nakon implantacije. Zabilježena je povećana incidencija fetalnih varijacija u kunića (zdjelični obruč i 27. predsakralni kralježak pomaknuti unazad).

Dvogodišnje istraživanje onkogenosti u štakora (uz intramuskularnu primjenu fulvestranta) pokazalo je povećanu incidenciju benignih tumora granuloza stanica jajnika u ženki štakora pri visokoj dozi od 10 mg po štakoru tijekom 15 dana, a u mužjaka povećanu incidenciju tumora Leydigovih stanica testisa. U dvogodišnjem istraživanju onkogenosti u miševa (svakodnevna peroralna primjena) primijećena je povećana incidencija tumora specijalizirane strome jajnika (i dobroćudnih i zloćudnih) pri dozama od 150 i 500 mg/kg na dan. Razina bez učinka za ove nalaze bila je pri razinama sistemske izloženosti (AUC) koje su u ženki štakora bile približno 1,5 puta veće, a u mužjaka štakora 0,8 puta veće od očekivane razine izloženosti u ljudi, dok je ta vrijednost i u mužjaka i u ženki miševa bila približno 0,8 puta veća od očekivane razine izloženosti u ljudi. Poticaj nastanka takvih tumora sukladan je farmakološki uvjetovanim promjenama endokrinog odgovora u koncentracijama gonadotropina, koje uzrokuju antiestrogeni u životinja s ciklusom. Stoga se ovi nalazi ne smatraju značajnima za primjenu fulvestranta u žena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke.

Procjena rizika za okoliš (ERA)

Ispitivanja provedena radi procjene rizika za okoliš pokazala su da bi fulvestrant mogao uzrokovati štetne učinke na vodeni okoliš (vidjeti dio 6.6).

benzilbenzoat benzilni alkohol etanol, bezvodni

ricinusovo ulje, rafinirano

18

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

2 godine

Čuvati i prevoziti na hladnom (2°C – 8°C).

Treba ograničiti temperaturna odstupanja od raspona 2°C – 8°C, te se lijek ne smije čuvati na prosječnoj temperaturi ispod 25°C (ali iznad 2°C – 8°C) dulje od 28 dana. Nakon temperaturnog odstupanja, lijek treba odmah vratiti u preporučene uvjete čuvanja (čuvati i prevoziti na hladnom, na 2°C – 8°C).

Temperaturna odstupanja imaju kumulativan učinak na kvalitetu lijeka pa se ne smije prekoračiti spomenuto razdoblje od 28 dana tijekom roka valjanosti lijeka Fulvestrant Mylan (vidjeti dio 6.3). Izlaganje temperaturama ispod 2°C neće naškoditi lijeku, pod uvjetom da se ne čuva na temperaturi ispod −20°C.

Napunjenu štrcaljku čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Pakiranje s napunjenom štrcaljkom sastoji se od:

Jedne napunjene štrcaljke od prozirnog stakla tipa 1 s potisnim klipom od polipropilena i sigurnosnim zatvaračem, koja sadrži 5 ml Fulvestrant Mylan otopine za injekciju.

U pakiranju se nalazi i sigurnosna igla (BD SafetyGlide) za spajanje na trup štrcaljke. Ili:

Dvije napunjene štrcaljke od prozirnog stakla tipa 1 s potisnim klipom od polipropilena i sigurnosnim zatvaračem, od kojih svaka sadrži 5 ml Fulvestrant Mylan otopine za injekciju.

U pakiranju se nalaze i sigurnosne igle (BD SafetyGlide) za spajanje na svaki trup štrcaljke. Ili:

Četiri napunjene štrcaljke od prozirnog stakla tipa 1 s potisnim klipom od polipropilena i sigurnosnim zatvaračem, od kojih svaka sadrži 5 ml Fulvestrant Mylan otopine za injekciju.

U pakiranju se nalaze i sigurnosne igle (BD SafetyGlide) za spajanje na svaki trup štrcaljke. Ili:

Šest napunjenih štrcaljki od prozirnog stakla tipa 1 s potisnim klipom od polipropilena i sigurnosnim zatvaračem, od kojih svaka sadrži 5 ml Fulvestrant Mylan otopine za injekciju.

U pakiranju se nalaze i sigurnosne igle (BD SafetyGlide) za spajanje na svaki trup štrcaljke.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Upute za primjenu

Primijenite injekciju prema lokalnim smjernicama za primjenu intramuskularnih injekcija velikog volumena.

NAPOMENA: Zbog blizine ishijadičnog živca, potreban je oprez ako se Fulvestrant Mylan primjenjuje na dorzoglutealnom mjestu injiciranja (vidjeti dio 4.4).

Upozorenje – nemojte autoklavirati sigurnosnu iglu (BD SafetyGlide Shielding Hypodermic Needle) prije primjene. Ruke se moraju nalaziti ispod vrha igle za vrijeme rukovanja iglom i odlaganja igle.

19

478840812847324788408295046347807884523231

Za svaku od dvije štrcaljke:

• Izvadite stakleni trup štrcaljke iz podloška i provjerite da nije oštećen.

• Izvadite sigurnosnu iglu (SafetyGlide) iz vanjskog pakiranja.

• Prije primjene, potrebno je pregledati parenteralnu otopinu da ne sadrži vidljive čestice i da nije promijenila boju.

• Primite štrcaljku za rebrasti dio (C) uspravno prema gore. Drugom rukom primite zatvarač (A) i pažljivo nakrenite naprijed i nazad dok se zatvarač ne odvoji i može se skinuti, ne zakrećite zatvarač. (vidjeti Sliku 1).

• Skinite zatvarač (A) ravno prema gore. Kako bi se održala sterilnost, ne dirajte vrh štrcaljke (B) (vidjeti Sliku 2).

Slika 1

Slika 2

• Nataknite sigurnosnu iglu na Luer-Lok i zakrećite dok igla ne bude čvrsto pričvršćena (vidjeti Sliku 3).

• Provjerite da je igla zaključana na Luer spojnicu prije nego je pomaknete iz vertikalnog položaja.

• Povucite zaštitni zatvarač sa igle ravno kako ne biste oštetili vrh igle.

• Prenesite napunjenu štrcaljku do mjesta primjene.

• Skinite pokrov igle.

• Istisnite suvišan zrak iz štrcaljke.

• Primijenite sporom intramuskularnom injekcijom (1 – 2 minute po injekciji) u mišić stražnjice (područje

gluteusa). Radi lakše primjene kosi otvor vrha igle okrenut je prema ručici poluge (vidjeti Sliku 4).

Slika 3

Slika 4

4715256-1136737

4788408133020• Nakon injekcije, odmah jednim prstom pogurnite ručicu Slika 5 aktivacijske poluge kako biste aktivirali mehanizam za

zaštitu igle (vidjeti Sliku 5).

NAPOMENA: Aktivirajte mehanizam s iglom okrenutom od sebe i drugih. Morate čuti klik te zatim pregledati je li vrh igle potpuno pokriven.

20

Odlaganje

Napunjene štrcaljke namijenjene su isključivo za jednokratnu primjenu.

Ovaj lijek može predstavljati rizik za vodeni okoliš. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima (vidjeti dio 5.3).

Fulvestrant Mylan sadržava djelatnu tvar fulvestrant, koja pripada skupini blokatora estrogena. Estrogeni, jedna vrsta ženskih spolnih hormona, mogu u nekim slučajevima biti uključeni u rast raka dojke.

Fulvestrant Mylan se koristi:

 samostalno, u žena nakon menopauze, za liječenje jedne vrste raka dojke koji se zove rak dojke pozitivan na estrogenski receptor, a koji je lokalno uznapredovao ili se proširio na druge dijelove tijela (metastatski rak), ili

 u kombinaciji s palbociklibom, za liječenje žena s jednom vrstom raka dojke koji se zove rak dojke pozitivan na hormonski receptor i negativan na receptor ljudskog epidermalnog faktora rasta 2, a koji je lokalno uznapredovao ili se proširio na druge dijelove tijela (metastatski rak). Žene koje još nisu ušle u menopauzu liječit će se još jednim lijekom, koji se zove agonist hormona koji otpušta luteinizirajući hormon (engl. luteinizing hormone releasing hormone, LHRH).

Kada se fulvestrant daje u kombinaciji s palbociklibom, važno je da također pročitate i uputu o lijeku za palbociklib. Ako imate bilo kakvih pitanja o palbociklibu, obratite se svom liječniku.

Nemojte primjenjivati Fulvestrant Mylan

– ako ste alergični na fulvestrant ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6) – ako ste trudni ili dojite

– ako imate teških tegoba s jetrom.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite Fulvestrant Mylan ako se nešto od navedenog odnosi na Vas:

– tegobe s bubrezima ili jetrom

– nizak broj krvnih pločica (koje pomažu pri zgrušavanju krvi) ili poremećaji krvarenja

– ranije tegobe s krvnim ugrušcima

– osteoporoza (gubitak gustoće kostiju) – alkoholizam

Djeca i adolescenti

Fulvestrant Mylan nije namijenjen za primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lijekovi i Fulvestrant Mylan

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Naročito je važno da obavijestite liječnika ako uzimate antikoagulanse (lijekove za sprječavanje zgrušavanja krvi).

Trudnoća i dojenje

Ne smijete koristiti Fulvestrant Mylan ako ste trudni. Ako biste mogli zatrudnjeti, morate primjenjivati učinkovitu kontracepciju dok se liječite lijekom Fulvestrant Mylan i tijekom 2 godine nakon Vaše posljednje doze.

Tijekom liječenja lijekom Fulvestrant Mylan ne smijete dojiti.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ne očekuje se da bi Fulvestrant Mylan mogao utjecati na sposobnost vožnje i rada sa strojevima. Međutim, ako se osjećate umorno nakon primjene lijeka, nemojte voziti niti raditi sa strojevima.

Fulvestrant Mylan sadrži 10% w/v alkohola (etanol), odnosno 500 mg po svakoj dozi od 5 ml, što odgovara manje od 25 ml piva ili 10 ml vina po jednoj terapeutskoj dozi (odnosno dvije štrcaljke). Mala količina alkohola prisutna u ovom lijeku neće imati nikakav zamjetan učinak.

Fulvestrant Mylan sadrži benzilni alkohol

Ovaj lijek sadrži 500 mg benzilnog alkohola u 5 ml otopine, što odgovara 100 mg/ml (10% w/v). Benzilni alkohol može uzrokovati alergijske reakcije.

Fulvestrant Mylan sadrži benzilbenzoat

Ovaj lijek sadrži 750 mg benzilbenzoata u svakoj dozi, što odgovara 150 mg/ml (15% w/v).

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza je 500 mg fulvestranta (dvije injekcije po 250 mg/5 ml) jednom mjesečno, uz jednu dodatnu dozu od 500 mg primijenjenu 2 tjedna nakon početne doze.

Vaš liječnik ili medicinska sestra dat će vam Fulvestrant Mylan sporom injekcijom u mišić, po jednu injekciju u svaki mišić stražnjice.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Možda ćete trebati hitno liječenje ako se javi neka od sljedećih nuspojava:

 alergijske reakcije (reakcije preosjetljivosti), uključujući oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, što mogu biti znakovi anafilaktičkih reakcija

 tromboembolija (povećan rizik od krvnih ugrušaka)*  upala jetre (hepatitis)

 zatajenje jetre

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako primijetite neku od sljedećih nuspojava:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)  reakcije na mjestu injekcije, kao što je bol i/ili upala

 abnormalna razina jetrenih enzima (u krvnim pretragama)*  mučnina

 slabost, umor*

 bol u zglobovima, mišićima i kostima  navale vrućine

 kožni osip

 alergijske reakcije (reakcije preosjetljivosti), uključujući oticanje lica, usana, jezika i/ili grla

Sve ostale nuspojave:

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)  glavobolja

 povraćanje, proljev ili gubitak teka*  infekcije mokraćnih puteva

 bol u leđima*

 povišene vrijednosti bilirubina (žučnog pigmenta koji proizvodi jetra)  tromboembolija (povećan rizik od krvnih ugrušaka)*

 smanjena razina trombocita (trombocitopenija)  vaginalno krvarenje

 bol u donjem dijelu leđa koja se širi niz jednu nogu (išijas)

 iznenadna slabost, utrnulost, trnci ili gubitak pokreta u nozi, posebice samo na jednoj strani tijela, iznenadni problemi kod hodanja ili ravnoteže (periferna neuropatija)

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

 gusti bjelkasti vaginalni iscjedak i kandidijaza (infekcija)  modrice i krvarenje na mjestu injekcije

 povišene vrijednosti gama-GT, jetrenog enzima, što će biti vidljivo iz krvnih pretraga  upala jetre (hepatitis)

 zatajenje jetre

 utrnulost, trnci i bol  anafilaktičke reakcije

* Uključuje nuspojave kod kojih se ne može procijeniti točna uloga lijeka Fulvestrant Mylan zbog postojeće bolesti.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici štrcaljke iza oznake „Rok valjanosti“ ili kratice EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati i prevoziti na hladnom (2°C – 8°C).

Treba ograničiti temperaturna odstupanja od raspona 2°C – 8°C, te se lijek ne smije čuvati na prosječnoj temperaturi ispod 25°C (ali iznad 2°C – 8°C) dulje od 28 dana. Nakon temperaturnog odstupanja, lijek treba odmah vratiti u preporučene uvjete čuvanja (čuvati i prevoziti na hladnom, na 2°C – 8°C). Temperaturna odstupanja imaju kumulativan učinak na kvalitetu lijeka pa se ne smije prekoračiti spomenuto razdoblje od 28 dana tijekom roka valjanosti lijeka Fulvestrant Mylan. Izlaganje temperaturama ispod 2°C neće naškoditi lijeku, pod uvjetom da se ne čuva na temperaturi ispod −20°C.

Napunjenu štrcaljku čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Zdravstveni radnik bit će odgovoran za pravilno čuvanje, uporabu i zbrinjavanje lijeka Fulvestrant Mylan.

Ovaj lijek može predstavljati rizik za vodeni okoliš. Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što sadrži Fulvestrant Mylan

– Djelatna tvar je fulvestrant. Jedna napunjena štrcaljka (5 ml) sadržava 250 mg fulvestranta. – Drugi sastojci (pomoćne tvari) su benzilbenzoat (vidjeti dio 2 ' Fulvestrant Mylan sadrži

benzilbenzoat'), benzilni alkohol (vidjeti dio 2 'Fulvestrant Mylan sadrži benzilni alkohol'), bezvodni etanol (vidjeti dio 2 'Fulvestrant Mylan sadrži 10% alkohola (etanol)') i rafinirano ricinusovo ulje.

Kako Fulvestrant Mylan izgleda i sadržaj pakiranja

Fulvestrant Mylan je bistra, bezbojna do žuta, viskozna otopina u napunjenoj štrcaljki sa sigurnosnim zatvaračem, koja sadrži 5 ml otopine za injekciju.

Fulvestrant Mylan je dostupan u 4 pakiranja: kutija koja sadrži 1 staklenu napunjenu štrcaljku ili kutija koja sadrži 2 staklene napunjene štrcaljke ili kutija koja sadrži 4 staklene napunjene štrcaljke ili kutija koja sadrži 6 staklenih napunjenih štrcaljki. U pakiranju se nalaze i sigurnosne igle (BD SafetyGlide) za spajanje na svaki trup štrcaljke.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet MYLAN PHARMACEUTICALS LIMITED Damastown Industrial Park

Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Irska

Proizvođač Mylan Teoranta Inverin

Co. Galway IRSKA

Mylan Germany GmbH

Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1 Bad Homburg v. d. Hoehe

Hessen, 61352, NJEMAČKA

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Viatris

Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00

Bъlgariя Maйlan EOOD

Tel: +359 2 44 55 400

Česká republika Viatris CZ s.r.o.

Tel: + 420 222 004 400

Danmark Viatris ApS

Tlf: +45 28 11 69 32

Deutschland

Viatris Healthcare GmbH Tel: +49 800 0700 800

Eesti Viatris OÜ

Tel: + 372 6363 052

Ελλάδα

Viatris Hellas Ltd

Τηλ: +30 2100 100 002

España

Viatris Pharmaceuticals, S.L. Tel: + 34 900 102 712

Lietuva Viatris UAB

Tel: +370 5 205 1288

Luxembourg/Luxemburg Viatris

Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien)

Magyarország Viatris Healthcare Kft. Tel.: + 36 1 465 2100

Malta

V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74

Nederland Mylan BV

Tel: +31 (0)20 426 3300

Norge Viatris AS

Tlf: + 47 66 75 33 00

Österreich

Viatris Austria GmbH Tel: +43 1 86390

Polska

Viatris Healthcare Sp. z o.o. Tel: + 48 22 546 64 00

France Viatris Santé

Tél: +33 4 37 25 75 00

Hrvatska

Viatris Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599

Ireland

Viatris Limited

Tel: +353 1 8711600

Ísland Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Italia

Viatris Italia S.r.l.

Tel: + 39 (0) 2 612 46921

Κύπρος

CPO Pharmaceuticals Limited Τηλ: + 357 22863100

Latvija Viatris SIA

Tel: +371 676 055 80

Portugal Mylan, Lda.

Tel: + 351 214 127 200

România

BGP Products SRL Tel: +40 372 579 000

Slovenija Viatris d.o.o.

Tel: + 386 1 23 63 180

Slovenská republika Viatris Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100

Suomi/Finland

Viatris Oy

Puh/Tel: +358 20 720 9555

Sverige Viatris AB

Tel: +46 (0)8 630 19 00

Ova uputa je zadnji puta revidirana u {MM/GGGG}.

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Fulvestrant Mylan 500 mg (2 × 250 mg/5 ml otopine za injekciju) treba primijeniti pomoću dvije napunjene štrcaljke, vidjeti dio 3.

Upute za primjenu

Upozorenje – nemojte autoklavirati sigurnosnu iglu (BD SafetyGlide Shielding Hypodermic Needle) prije primjene. Ruke se moraju nalaziti ispod vrha igle za vrijeme rukovanja iglom i odlaganja igle.

Za svaku od dvije štrcaljke:

• Izvadite stakleni trup štrcaljke iz podloška i provjerite da nije oštećen.

• Izvadite sigurnosnu iglu (SafetyGlide) iz vanjskog pakiranja.

• Prije primjene, potrebno je pregledati parenteralnu otopinu da ne sadrži vidljive čestice i da nije promijenila boju.

• Primite štrcaljku za rebrasti dio (C) uspravno prema gore. Drugom rukom primite zatvarač (A) i pažljivo nakrenite naprijed i nazad dok se zatvarač ne odvoji i može se skinuti, ne zakrećite zatvarač (vidjeti Sliku 1).

• Skinite zatvarač (A) ravno prema gore. Kako bi se održala sterilnost, ne dirajte vrh štrcaljke (B) (vidjeti Sliku 2).

Slika 1

Slika 2

• Nataknite sigurnosnu iglu na Luer-Lok i zakrećite dok igla ne bude čvrsto pričvršćena (vidjeti Sliku 3).

• Provjerite da je igla zaključana na Luer spojnicu prije nego je pomaknete iz vertikalnog položaja.

• Povucite zaštitni zatvarač sa igle ravno kako ne biste oštetili vrh igle.

• Prenesite napunjenu štrcaljku do mjesta primjene.

• Skinite pokrov igle.

• Istisnite suvišan zrak iz štrcaljke.

• Primijenite sporom intramuskularnom injekcijom (1 – 2 minute po injekciji) u mišić stražnjice (područje

gluteusa). Radi lakše primjene kosi otvor vrha igle okrenut je prema ručici poluge (vidjeti Sliku 4).

Slika 3

Slika 4

• Nakon injekcije, odmah jednim prstom pogurnite ručicu Slika 5 aktivacijske poluge kako biste aktivirali mehanizam za

zaštitu igle (vidjeti Sliku 5).

NAPOMENA: Aktivirajte mehanizam s iglom okrenutom od sebe i drugih. Morate čuti klik te zatim pregledati je li vrh igle potpuno pokriven.

Odlaganje

Napunjene štrcaljke namijenjene su isključivo za jednokratnu primjenu.

Ovaj lijek može predstavljati rizik za vodeni okoliš. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.