Darunavir Sandoz 800 mg filmom obložene tablete

Darunavir Sandoz 800 mg filmom obložena tableta primijenjena istodobno s niskom dozom ritonavira, indicirana je u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje bolesnika koji su inficirani virusom humane imunodeficijencije (HIV-1).

Darunavir Sandoz 800 mg filmom obložena tableta primijenjena istodobno s kobicistatom, indicirana je u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije (HIV-1) u odraslih i adolescenata (u dobi od 12 ili više godina i tjelesne težine najmanje 40 kg) (vidjeti dio 4.2).

Tablete Darunavir Sandoz od 800 mg mogu se primjenjivati da bi se osigurali prikladni režimi doziranja za liječenje HIV-1 infekcije u odraslih i pedijatrijskih bolesnika od 3 godine starosti i tjelesne težine barem 40 kg koji:

 nisu prethodno liječeni antiretrovirusnom terapijom (ART) (vidjeti dio 4.2).

 su prethodno liječeni ART-om, koji nemaju mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM) i koji imaju plazmatsku koncentraciju HIV-1 RNK < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica ≥ 100 stanica x 106/l. Pri odlučivanju o uvoĎenju liječenja lijekom Darunavir Sandoz u bolesnika prethodno liječenih ART-om, u primjeni lijeka Darunavir Sandoz treba se rukovoditi rezultatima

genotipizacije (vidjeti dijelove 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

1

62611009182100

Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije. Nakon početka terapije lijekom Darunavir Sandoz, bolesnicima se mora savjetovati da ne mijenjaju doziranje, oblik doze ili da ne prekidaju terapiju, bez da o tome ne razgovaraju s liječnikom.

Profil interakcija darunavira ovisan je o tome je li kao farmakokinetički pojačivač primijenjen ritonavir ili kobicistat. Stoga, darunavir može imati različite kontraindikacije i preporuke za istodobno primijenjene lijekove, ovisno o tome je li djelatna tvar pojačana ritonavirom ili kobicistatom (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 4.5).

Doziranje

Darunavir Sandoz se uvijek mora primjenjivati peroralno s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira kao farmakokinetičkim pojačivačem i u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Stoga se, prije početka terapije lijekom Darunavir Sandoz, mora pročitati Sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat ili ritonavir. Kobicistat nije indiciran za primjenu u režimu doziranja dva puta na dan ili za primjenu u pedijatrijskih bolesnika mlaĎih od 12 godina i tjelesne težine manje od 40 kg.

Odrasli bolesnici koji nisu prethodno liječeni antiretrovirusnom terapijom (ART-om)

Preporučeni režim doziranja je 800 mg jedanput na dan uz 150 mg kobicistata jedanput na dan ili 100 mg ritonavira jedanput na dan uzeto s hranom. Tablete Darunavir Sandoz od 800 mg mogu se uzimati za dostizanje jednokratne doze od 800 mg.

Odrasli bolesnici prethodno liječeni ART-om Preporučeni režim doziranja je sljedeći:

 U bolesnika prethodno liječenih ART-om, bez mutacija povezanih s rezistencijom na darunavir

(DRV-RAM, od engl. darunavir resistance associated mutations)* a imaju plazmatsku HIV-1 RNK < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica ≥ 100 stanica x 106/l (vidjeti dio 4.1), može se primijeniti režim doziranja od 800 mg jedanput na dan uz 150 mg kobicistata jedanput na dan ili ritonavira od 100 mg jedanput na dan, s hranom. Tablete Darunavir Sandoz od 800 mg mogu se uzimati za dostizanje jednokratne doze od 800 mg.

 U svih ostalih bolesnika prethodno liječenih ART-om ili u slučaju nemogućnosti genotipizacije HIV-1, preporučeni režim doziranja je 600 mg dva puta na dan uz 100 mg ritonavira dva puta na dan, uzeto s hranom. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg ili 600 mg tablete.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Pedijatrijski bolesnici koji nisu prethodno liječeni ART-om (u dobi od 3 do 17 godina i težine najmanje 40 kg)

Preporučeni režim doziranja je 800 mg jedanput na dan uz 100 mg ritonavira jedanput na dan uzeto s hranom ili 800 mg jedanput na dan uz 150 mg kobicistata jedanput na dan, s hranom (u adolescentnih bolesnika u dobi od 12 ili više godina). Darunavir Sandoz tablete od 800 mg mogu se uzimati za postizanje doze od 800 mg koja se dozira jednom dnevnom. Doza kobicistata koja se treba uzeti uz darunavir u djece u dobi mlaĎoj od 12 godina nije ustanovljena.

Pedijatrijski bolesnici koji su prethodno liječeni ART-om (u dobi od 3 do 17 godina i težine najmanje 40 kg)

Doza kobicistata koja se treba uzeti uz darunavir u djece u dobi mlaĎoj od 12 godina nije ustanovljena.

Preporučeni režimi doziranja su sljedeći:

2

62611009182100

 U bolesnika prethodno liječenih ART-om, bez mutacija povezanih s rezistencijom na darunavir DRV-RAM* a imaju plazmatsku HIV-1 RNK < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica ≥ 100 stanica x 106/l (vidjeti dio 4.1), može se primijeniti režim doziranja od 800 mg jedanput na dan uz ritonavir od 100 mg jedanput na dan s hranom ili 800 mg jedanput na dan uz 150 mg kobicistata jedanput na dan s hranom (u adolescentnih bolesnika u dobi od 12 ili više godina). Darunavir Sandoz tablete od 800 mg mogu se uzimati za postizanje doze od 800 mg koja se dozira jednom dnevnom. Doza kobicistata koju treba koristiti uz lijek Darunavir Sandoz u djece mlaĎe od 12 godina nije ustanovljena.

 U svih ostalih bolesnika prethodno liječenih ART-om ili u slučaju nemogućnosti genotipizacije HIV-1, preporučeni režim doziranja je opisan u sažetku opisa svojstava lijeka za darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg ili 600 mg tablete.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Preporuka u slučaju propuštenih doza

U slučaju kad je doza lijeka Darunavir Sandoz i/ili kobicistata ili ritonavira koja se uzima jedanput na dan propuštena unutar 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja, bolesnike se mora uputiti da propisanu dozu lijeka Darunavir Sandoz i kobicistata ili ritonavira uzmu s hranom što je prije moguće. Ako je primjećeno da je doza propuštena više od 12 sati nakon uobičajenog vremena uzimanja lijeka, propuštena doza se ne smije uzeti, a bolesnik mora ponovno nastaviti s uobičajenim rasporedom doziranja.

Ova smjernica temeljena je na poluvijeku darunavira u prisutnosti kobicistata ili ritonavira te preporučenom intervalu doziranja od približno 24 sata.

Ako bolesnik povrati unutar 4 sata nakon uzimanja lijeka, treba što prije uzeti još jednu dozu lijeka Darunavir Sandoz i kobicistata ili ritonavira s hranom. Ako bolesnik povrati više od 4 sata nakon uzimanja lijeka, ne treba uzeti drugu dozu lijeka Darunavir Sandoz sve do vremena primjene sljedeće doze prema uobičajenom rasporedu.

Posebne populacije

Starije osobe

Za ovu populaciju dostupne su ograničene informacije, stoga se Darunavir Sandoz u toj dobnoj skupini mora primjenjivati s oprezom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetre

Darunavir se metabolizira putem jetrenog sustava. Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem jetre, meĎutim Darunavir Sandoz se u tih bolesnika mora primjenjivati s oprezom. Nisu dostupni farmakokinetički podaci za bolesnike s teškim oštećenjem jetre. Teško oštećenje jetre može rezultirati povećanom izloženosti darunaviru i pogoršati njegov sigurnosni profil. Stoga se Darunavir Sandoz ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje bubrega

U bolesnika s oštećenjem bubrega nije potrebna prilagodba doze darunavira/ritonavira (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Kobicistat nije ispitan u bolesnika na dijalizi, stoga se, preporuke za primjenu darunavira/kobicistata u ovih bolesnika, ne mogu dati.

Kobicistat inhibira tubularnu sekreciju kreatinina i može uzrokovati blagi porast kreatinina u serumu i blagi pad klirensa kreatinina. Stoga, korištenje klirensa kreatinina za procjenu kapaciteta eliminacije bubrezima može dovesti do krivog zaključka. Prema tome, kobicistat koji se koristi kao farmakokinetički pojačivač darunavira ne smije se početi davati bolesnicima s klirensom kreatinina manjim od 70 ml/min,

3

62611009182100

ako bilo koji od istodobno primijenjenih lijekova zahtijeva prilagodbu doze temeljenu na klirensu kreatinina, npr. emtricitabin, lamivudin, tenofovir dizoproksil (u obliku fumarata, fosfata ili sukcinata) ili adefovir dipovoksil.

Pročitati odgovarajući Sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat.

Pedijatrijska populacija

Darunavir Sandoz se ne smije primjenjivati kod djece:

- mlaĎe od 3 godine zbog sigurnosnih razloga (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3) ili

- tjelesne težine manje od 15 kg jer doza za ovu populaciju nije ustanovljena na dovoljnom broju

bolesnika (vidjeti dio 5.1).

Darunavir Sandoz u kombinaciji s kobicistatom ne smije se primjenjivati u djece u dobi od 3 do 11 godina i tjelesne težine < 40 kg jer nije utvrĎena doza kobicistata koja bi se trebala primjenjivati u te djece (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).

Tablete lijeka Darunavir Sandoz od 800 mg nisu prikladne za ovu populaciju bolesnika. Dostupni su drugi oblici lijeka, vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za 75 mg, 150 mg, 600 mg tablete i oralnu suspenziju od 100 mg/ml.

Trudnoća i postpartalno razdoblje

Tijekom trudnoće i postpartalnog razdoblja prilagodba doze darunavira/ritonavira nije potrebna. Darunavir Sandoz/ritonavir se smije uzimati tijekom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik (vidjeti dijelove 4.4, 4.6 i 5.2).

Liječenje darunavir/kobicistatom 800/150 mg tijekom trudnoće rezultira niskom izloženošću darunaviru (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Stoga se liječenje lijekom Darunavir Sandoz/kobicistat ne smije

započinjati tijekom trudnoće, a žene koje zatrudne tijekom liječenja lijekom Darunavir Sandoz/kobicistat trebaju prijeći na zamjenski režim (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6). Darunavir Sandoz/ritonavir mogu se uzeti u obzir kao zamjena.

Način primjene

Bolesnike se mora uputiti da uzimaju lijek Darunavir Sandoz s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira unutar 30 minuta nakon završetka obroka. Vrsta hrane ne utječe na izloženost darunaviru (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Bolesnici s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C).

Istodobno liječenje s bilo kojim od slijedećih lijekova, radi očekivanog smanjenja koncentracija darunavira, ritonavira i kobicistata u plazmi i potencijalnog gubitka terapijskog učinka (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Primjenjivo na darunavir pojačan bilo ritonavirom bilo kobicistatom:  kombinacija lijekova lopinavir/ritonavir (vidjeti dio 4.5).

 snažni CYP3A induktori poput rifampicina i biljnih pripravaka koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum). Očekuje se da će istodobna primjena sniziti koncentracije darunavira, ritonavira i kobicistata u plazmi, što može dovesti do gubitka terapijskog učinka i mogućeg razvoja rezistencije

(vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

4

62611009182100

Primjenjivo na darunavir pojačan s kobicistatom, a ne kada je pojačan ritonavirom:

 Darunavir pojačan s kobicistatom osjetljiviji je na CYP3A indukciju, nego darunavir pojačan s ritonavirom. Istodobna primjena snažnih induktora CYP3A je kontraindicirana, budući da to može sniziti izloženost kobicistatu i darunaviru i dovesti do gubitka terapijskog učinka. Snažni induktori CYP3A uključuju npr. karbamazepin, fenobarbital i fenitoin (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Darunavir pojačan bilo ritonavirom bilo kobicistatom inhibira eliminaciju djelatnih tvari čiji klirens u velikoj mjeri ovisi o CYP3A, što dovodi do povećane izloženosti istodobno primijenjenom lijeku. Stoga je istodobno liječenje s takvim lijekovima čije su povišene koncentracije u plazmi povezane s ozbiljnim i/ili po život opasnim dogaĎajima kontraindicirano (odnosi se na darunavir pojačan bilo ritonavirom ili bilo kobicistatom. Te djelatne tvari su npr.:

 alfuzosin

 amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin  astemizol, terfenadin

 kolhicin kada se primjenjuje kod bolesnika s oštećenjem bubrega i/ili jetre (vidjeti dio 4.5)  ergot derivate (npr. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin)

 elbasvir/grazoprevir  cisaprid

 dapoksetin  domperidon  naloksegol

 lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (vidjeti dio 4.5)

 triazolam, peroralno primijenjen midazolam (mjere opreza za parenteralnu  primjenu midazolama vidjeti dio 4.5)

 sildenafil - kada se primjenjuje za liječenje plućne arterijske hipertenzije, avanafil  simvastatin, lovastatin i lomitapid (vidjeti dio 4.5)

 tikagrelor (vidjeti dio 4.5).

Preporučuje se redovita procjena virološkog odgovora. U slučaju nepostojanja ili gubitka virološkog odgovora moraju se provesti pretrage na rezistenciju.

Darunavir Sandoz se uvijek mora primjenjivati peroralno s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira kao farmakokinetičkim pojačivačem, te u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 5.2). Stoga se, prije početka terapije lijekom Darunavir Sandoz, mora pročitati odgovarajući Sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat ili ritonavir.

Povišenje doze ritonavira od one preporučene u dijelu 4.2 nije imalo značajan učinak na koncentracije darunavira. Ne preporučuje se mijenjati dozu kobicistata ili ritonavira.

Darunavir se pretežno veže na α1-kiseli glikoprotein. Ovo je vezanje na protein ovisno o koncentraciji i pokazatelj mogućnosti zasićenja vezanja. Stoga se ne može isključiti istiskivanje proteina lijekovima koji imaju visoki afinitet vezanja na α1-kiseli glikoprotein (vidjeti dio 4.5).

ART-om prethodno liječeni bolesnici - doziranje jedanput na dan

5

62611009182100

Darunavir Sandoz koji se uzima u kombinaciji s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira jedanput na dan, u ART-om prethodno liječenih bolesnika, ne smije se primjenjivati kod onih bolesnika koji imaju jednu ili više mutacija povezanih s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM, od engl. darunavir resistance associated mutations) ili HIV-1 RNK ≥ 100 000 kopija/ml ili broj CD4+ stanica < 100 stanica x 106/l (vidjeti dio 4.2). U toj populaciji nisu ispitivane druge kombinacije s optimiziranim osnovnim režimom (OOR) osim s ≥ 2 NRTI (nukleozidni/nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze, od engl.

Nucleo(s/t) ide reverse transcriptase inhibitors). Za bolesnike s drugim podtipovima HIV-1 osim B dostupni su ograničeni podaci (vidjeti dio 5.1).

Pedijatrijska populacija

Darunavir Sandoz se ne preporučuje kod pedijatrijskih bolesnika mlaĎih od 3 godine ili manje od 15 kg tjelesne težine (vidjeti dijelove 4.2 i 5.3).

Trudnoća

Darunavir Sandoz/ritonavir se tijekom trudnoće smije uzimati samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik. Kod trudnica je potreban oprez s konkomitantnom terapijom koja može dodatno sniziti raspoloživost darunavira (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Liječenje darunavir/kobicistatom 800/150 mg jedanput na dan tijekom drugog i trećeg tromjesečja rezultiralo je niskom izloženošću darunaviru, sa smanjenjem od otprilike 90% Cmin razina (vidjeti dio 5.2). Razine kobicistata se smanjuju i možda neće pružiti dovoljno pojačanje. Znatno smanjenje izloženosti darunaviru može rezultirati virološkim neuspjehom i povećnim rizikom za prijenos HIV

infekcije s majke na dijete. Stoga se liječenje lijekom Darunavir Sandoz/kobicistat ne smije započinjati tijekom trudnoće, a žene koje zatrudne tijekom liječenja lijekom Darunavir Sandoz/kobicistat trebaju prijeći na zamjenski režim (vidjeti dijelove 4.2 i 4.6). Darunavir Sandoz koja se daje s niskom dozom ritonavira može se uzeti u obzir kao zamjena.

Starije osobe

S obzirom da su dostupni ograničeni podaci o primjeni darunavira kod bolesnika u dobi od 65 godina i više, nužan je oprez kod primjene lijeka Darunavir Sandoz u starijih bolesnika zbog povećane učestalosti smanjene funkcije jetre, te istodobne bolesti ili druge terapije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Teške kožne reakcije

Tijekom kliničkog dijela programa razvoja lijeka darunavir/ritonavir (n=3063), teške kožne reakcije, koje mogu biti praćene vrućicom i/ili povišenjima transaminaza, bile su prijavljene u 0,4% bolesnika. DRESS (osip izazvan lijekom s eozinofilijom i sistemskim simptomima) i Stevens-Johnsonov sindrom bili su rijetko (< 0,1%) prijavljivani, a tijekom postmarketinškog iskustva prijavljene su toksička epidermalna nekroliza i akutna generalizirana egzantematozna pustuloza. Darunavir Sandoz se mora odmah prestati uzimati ako se razviju znakovi ili simptomi teških kožnih reakcija. Oni mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, teški osip ili osip praćen vrućicom, općom malaksalošću, umorom, tupim bolovima u mišićima i zglobovima, stvaranjem mjehurića, oralnim lezijama, konjunktivitisom, hepatitisom i/ili eozinofilijom.

Osip se javio češće u bolesnika s iskustvom u liječenju po režimima koji sadrže darunavir/ritonavir + raltegravir u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni darunavir/ritonavirom bez raltegravira ili raltegravirom bez lijeka darunavira (vidjeti dio 4.8).

Darunavir sadrži sulfonamidnu funkcionalnu skupinu. Darunavir Sandoz se mora primjenjivati s oprezom kod bolesnika s poznatom alergijom na sulfonamide.

6

62611009182100

Hepatotoksičnost

Lijekom izazvan hepatitis (npr. akutni hepatitis, citolitički hepatitis) bio je prijavljen kod liječenja darunavirom. Tijekom kliničkog razvojnog programa darunavira/ritonavira (n=3063), hepatitis je prijavljen kod 0,5% bolesnika koji su primali kombiniranu antiretrovirusnu terapiju lijekom darunavir/ritonavir. Bolesnici s već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis B ili C, imaju povećani rizik za nastanak poremećaja funkcije jetre uključujući teške i potencijalno fatalne jetrene nuspojave. U slučaju istodobne antivirusne terapije za hepatitis B ili C, potrebno je slijediti relevantne Upute o lijeku koje postoje za te lijekove.

Prije početka terapije s lijekom Darunavir Sandoz koji se uzima u kombinaciji s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira, moraju se provesti odgovarajuća laboratorijska ispitivanja, te se bolesnike mora pratiti tijekom liječenja. Mora se razmotriti pojačano praćenje AST/ALT kod bolesnika s podležećim kroničnim hepatitisom, cirozom ili kod bolesnika koji su prije liječenja imali povišenja transaminaza, posebno tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja lijekom Darunavir Sandoz koji se uzima u kombinaciji s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira.

Ako postoje dokazi o novoj ili pogoršanju postojeće disfunkcije jetre (uključujući klinički značajno povišenje enzima jetre i/ili simptomi poput umora, anoreksije, mučnine, žutice, tamne mokraće, osjetljivosti jetre, hepatomegalije) kod bolesnika koji uzimaju lijek Darunavir Sandoz koji se uzima u kombinaciji s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira, mora se odmah razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja.

Bolesnici s pratećim bolestima

Oštećenje jetre

Sigurnost i djelotvornost lijeka darunavir nije ustanovljena kod bolesnika s teškim podležećim poremećajima jetre, stoga je Darunavir Sandoz kontraindiciran kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre. Darunavir Sandoz se mora s oprezom primjenjivati kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre zbog povišenja koncentracije nevezanog darunavira u plazmi (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Oštećenje bubrega

Nisu potrebne posebne mjere opreza ili prilagodbe doze za darunavir/ritonavir kod bolesnika s oštećenjem bubrega. S obzirom da darunavir i ritonavir imaju visoki afinitet vezanja na proteine plazme, nije vjerojatno da bi se značajno uklonili hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom. Prema tome, kod takvih bolesnika nisu potrebne posebne mjere opreza ili prilagodbe doze (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Kobicistat nije ispitan u bolesnika na dijalizi, stoga se ne mogu dati preporuke za primjenu darunavir/kobicistata u ovih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Kobicistat snižava procijenjeni klirens kreatinina zbog inhibicije tubularne sekerecije kreatinina. Ovo se mora uzeti u obzir ako se darunavir s kobicistatom primjenjuje bolesnicima kod kojih se procijenjeni klirens kreatinina koristi za prilagodbu istodobno primijenjenih lijekova (vidjeti dijelove 4.2 i Sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat).

Trenutno nema prikladnih podataka pomoću kojih bi se odlučilo je li istodobna primjena tenofovir dizoproksila i kobicistata povezana s povećanim rizikom za bubrežne nuspojave u usporedbi s režimima koji uključuju tenofovir dizoproksil bez kobicistata.

Bolesnici s hemofilijom

Prijavljeno je pojačano krvarenje, uključujući spontane kožne hematome i hemartrozu kod bolesnika s hemofilijom tipa A i B koji su liječeni inhibitorima proteaze. Kod nekih je bolesnika primjenjen dodatni

7

62611009182100

faktor VIII. U više od polovice prijavljenih slučajeva, liječenje inhibitorima proteaze je nastavljeno ili je ponovno uvedeno u slučaju prekida liječenja. Pretpostavlja se da postoji uzročno posljedična povezanost, iako mehanizam djelovanja nije razjašnjen. Bolesnike s hemofilijom se stoga mora upozoriti na mogućnost pojačanog krvarenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razine lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrĎenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija višeznačna (uključuje primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su naročito kod bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili s dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (KART). Bolesnike se mora savjetovati da potraže medicinski savjet ako osjete stalne tupe i povremeno jače bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretanju.

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja liječenja kombiniranom antiretrovirusnom terapijom (CART) može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i prouzročiti ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Obično su takve reakcije zapažene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci liječenja KART-om. Relevantni primjeri uključuju citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija koju uzrokuje s Pneumocystis jirovecii. Potrebno je provjeriti sve upalne simptome i po potrebi uvesti liječenje. Nadalje, u kliničkim ispitivanjima s darunavirom primijećena je reaktivacija herpesa simpleksa i herpesa zostera uz istodobno liječenje s niskom dozom ritonavira.

Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) takoĎer je bila prijavljena prilikom imunološke reaktivacije; meĎutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi dogaĎaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja.

Interakcije s lijekovima

Provedeno je nekoliko ispitivanja interakcija s darunavirom u dozama nižima od preporučenih. Stoga, učinci na istodobno primijenjene lijekove mogu biti podcijenjeni pa može biti indicirano kliničko praćenje sigurnosti. Za potpune informacije o interakcijama s drugim lijekovima vidjeti dio 4.5.

Farmakokinetički pojačivači i istodobno primijenjeni lijekovi

 Profil interakcija darunavira različit je i ovisan o tome je li pojačan s ritonavirom ili s kobicistatom: Darunavir pojačan s kobicistatom osjetljiviji je na CYP3A indukciju, stoga je kontraindicirana istodobna primjena darunavira/kobicistata i snažnih induktora CYP3A (vidjeti dio 4.3), te se ne preporučuje istodobna primjena sa slabim do umjerenim induktorima CYP3A (vidjeti dio 4.5). Istodobna primjena darunavira/ritonavira i darunavira/kobicistata sa snažnim CYP3A induktorima poput lopinavira/ritonavira, rifampicina i biljnih pripravaka koji sadrže gospinu travu, Hypericum perforatum, je kontraindicirana (vidjeti dio 4.5).

 Za razliku od ritonavira, kobicistat nema inducirajuće učinke na enzime ili prijenosne proteine (vidjeti dio 4.5). Ako se mijenja farmakokinetički pojačivač s ritonavira na kobicistat, potreban je oprez tijekom prva dva tjedna liječenja darunavirom/kobicistatom, naročito ako su doze bilo kojeg od istodobno primijenjenih lijekova titrirane ili prilagoĎene tijekom primjene ritonavira kao

8

62611009182100

farmakokinetičkog pojačivača. U tim slučajevima može biti potrebno smanjiti dozu istodobno primijenjenog lijeka.

Efavirenz u kombinaciji s pojačanim darunavirom jedanput na dan može rezultirati suboptimalnom vrijednošću Cmin darunavira. Ako je potrebno primjenjivati efavirenz u kombinaciji s lijekom darunavir, za darunavir/ritonavir se mora primijeniti režim od 600/100 mg dva puta na dan. Vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Darunavir Sandoz 75 mg i 600 mg tablete (vidjeti dio 4.5).

Po život opasne i fatalne interakcije lijekova prijavljene su u bolesnika liječenih kolhicinom i snažnim inhibitorima CYP3A i P-glikoproteina (P-gp; vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Profil interakcija darunavira može se razlikovati ovisno o tome je li kao farmakokinetički pojačivač korišten ritonavir ili kobicistat. Preporuke za istodobnu primjenu darunavira i drugih lijekova mogu se stoga razlikovati, ovisno o tome je li darunavir pojačan ritonavirom ili kobicistatom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4), a oprez je takoĎer potreban tijekom prvog liječenja, ako se mijenja farmakokinetički pojačivač s ritonavira na kobicistat (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi koji utječu na izloţenost darunaviru (uz ritonavir kao farmakokinetički pojačivač) Darunavir i ritonavir se metaboliziraju putem enzima CYP3A. Očekuje se da će lijekovi koji induciraju aktivnost CYP3A povisiti klirens darunavira i ritonavira i tako dovesti do smanjenih koncentracija ovih tvari u plazmi, te posljedično darunavira i na taj način dovesti do gubitka terapijskog učinka i mogućeg razvoja rezistencije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Kontrainidicirani CYP3A induktori uključuju npr. rifampicin, gospinu travu i lopinavir.

Istodobna primjena darunavir i ritonavira s drugim lijekovima koji inhibraju CYP3A može smanjiti klirens darunavira i ritonavira i tako dovesti do povišenja koncentracija darunavira i ritonavira u plazmi. Istodobna primjena sa snažnim CYP3A4 inhibitorima se ne preporučuje i savjetuje se oprez, ove interakcije opisane su u tablici interakcija ispod (npr. indinavir, antifungalni azoli poput klotrimazola).

Lijekovi koji utječu na izloţenost darunaviru (uz kobicistat kao farmakokinetički pojačivač) Darunavir i kobicistat se metaboliziraju putem enzima CYP3A, stoga istodobna primjena s CYP3A induktorima može rezultirati supterapijskim izloženostima darunaviru u plazmi. Darunavir pojačan s kobicistatom je osjetljiviji na CYP3A indukciju u odnosu na darunavir pojačan ritonavirom: kontraindicirana je istodobna primjena darunavira/kobicistata s lijekovima koji su snažni induktori CYP3A (npr. gospina trava, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital i fenitoin) (vidjeti dio 4.3). Ne preporučuje se istodobna primjena darunavira/kobicistata sa slabim do umjerenim induktorima CYP3A (npr. efavirenz, etravirin, nevirapin, flutikazon i bosentan) (vidjeti tablicu interakcija ispod).

Za istodobnu primjenu sa snažnim CYP3A4 inhibitorima, odnose se iste preporuke, neovisno o tome je li darunavir pojačan s ritonavirom ili kobicistatom (vidjeti odjeljak iznad).

Lijekovi na koje moţe utjecati darunavir pojačan s ritonavirom

Darunavir i ritonavir su inhibitori CYP3A, CYP2D6 i P-gp-a. Istodobna primjena darunavira/ritonavira s lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem CYP3A i/ili CYP2D6 ili prenose putem P-gp-a može rezultirati povećanom sistemskom izloženošću tim lijekovima, što može povećati ili produljiti njihov terapijski učinak i nuspojave.

9

62611009182100

Darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira se ne smije kombinirati s lijekovima čiji klirens u velikoj mjeri ovisi o CYP3A i čija je povišena sistemska izloženost povezana s ozbiljnim i/ili po život opasnim dogaĎajima (uski terapijski indeks) (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena darunavira pojačanog s lijekovima čiji aktivni metaboliti nastaju putem CYP3A može dovesti do smanjenih koncentracija tih aktivnih metabolita u plazmi, što potencijalno može

dovesti do gubitka njihovog terapijskog učinka (vidjeti tablicu interakcija u nastavku).

Ukupni učinak ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača očitovao se u približno 14 puta većoj sistemskoj izloženosti darunaviru kada se primijeni jednokratna peroralna doza od 600 mg darunavira u kombinaciji sa 100 mg ritonavira dva puta na dan. Stoga se darunavir mora primjenjivati samo u kombinaciji s farmakokinetičkim pojačivačem (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Kliničko ispitivanje u kojem je korišten koktel lijekova koji se metaboliziraju putem citokroma CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 pokazala su povišenje aktivnosti CYP2C9 i CYP2C19 i inhibiciju aktivnosti CYP2D6 uz prisustvo darunavira/ritonavira, što može biti pripisano prisustvu niske doze ritonavira. Istodobna primjena darunavira i ritonavira s lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem CYP2D6 (poput flekainida, propafenona, metoprolola) može rezultirati povišenjem plazmatskih koncentracija tih lijekova, što može povećati ili produljiti njihov terapijski učinak i nuspojave. Istodobna primjena darunavira i ritonavira s lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem CYP2C9 (poput varfarina) te CYP2C19 (poput metadona), može rezultirati smanjenjem sistemske izloženosti tim lijekovima, što može smanjiti ili skratiti njihov terapijski učinak.

Iako je učinak na CYP2C8 bio ispitivan samo in vitro, istodobna primjena darunavira i ritonavira i drugih lijekova koji se primarno metaboliziraju putem CYP2C8 (poput paklitaksela, rosiglitazona, repaglinida) može rezultirati smanjenom sistemskom izloženosti tim lijekovima, što može smanjiti ili skratiti njihov terapijski učinak.

Ritonavir inhibira transportere P-glikoprotein, OATP1B1 i OATP1B3, te istodobna primjena sa supstratima ovh transportera može rezultirati povećanjem koncentracije ovih lijekova u plazmi (npr. dabigatran eteksilat, digoksin, statini i bosentan; vidjeti tablicu interakcija ispod).

Lijekovi na koje moţe utjecati darunavir pojačan s kobicistatom

Preporuke za darunavir pojačan s ritonavirom vezano uz supstrate CYP3A4, CYP2D6, P glikoproteina, OATP1B1 i OATP1B3 primjenjive su takoĎer za darunavir pojačan s kobicistatom (vidjeti kontraindikacije i preporuke navedene u odjeljku iznad). Kobicistat od 150 mg koji je primijenjen s 800 mg darunavira jedanput na dan, poboljšava farmakokinetičke parametre darunavira slično ritonaviru (vidjeti dio 5.2).

Za razliku od ritonavira, kobicistat ne inducira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili UGT1A1. Za daljnje informacije o kobicistatu, pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat.

Tablica interakcija

Ispitivanja interakcija bila su provedena samo u odraslih.

Nekoliko ispitivanja interakcija (označeno s # u tablici ispod) provodilo se s nižom dozom darunavira od preporučene, ili uz različit režim doziranja (vidjeti dio 4.2 Doziranje). Učinci na istodobno primijenjene lijekove tako mogu biti podcijenjeni, te može biti indicirano kliničko praćenje sigurnosti.

10

62611009182100

Interakcijski profil darunavira ovisi o tome je li kao farmakokinetički pojačivač korišten ritonavir ili kobicistat. Stoga su moguće različite preporuke za uzimanje darunavira s istodobno primijenjenim lijekovima ovisno o tome je li pojačan s ritonavirom ili s kobicistatom. Ispitivanja interakcija, navedena u tablici niže, nisu bila provedena s darunavirom pojačanim s kobicistatom. Primjenjive su iste preporuke, osim ako nije posebno navedeno. Za više informacija o kobicistatu, pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat.

Interakcije izmeĎu darunavira/ritonavira i antiretrovirusnih, te ne-antiretrovirusnih lijekova navedene su u donjoj tablici. Smjer strelice za svaki farmakokinetički parametar utemeljen je na 90%-tnom intervalu pouzdanosti kao omjer geometrijskih srednjih vrijednosti unutar granice (↔), ispod (↓) ili iznad (↑) raspona 80-125% (nije odreĎeno je označeno kao “NO”).

U tablici ispod, odreĎeni farmakokinetički pojačivač naveden je posebno, ako se preporuke razlikuju. Kada je preporuka ista za lijek Darunavir Sandoz istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira ili kobicistatom, korišten je termin “pojačan Darunavir Sandoz”.

U tablici ispod ne nalaze se svi primjeri interakcije s drugim lijekovima i stoga se za sve lijekove koji se istodobno primjenjuju s lijekom Darunavir Sandoz treba informirati o njihovom putu primjene, interakcijama, potencijalnim rizicima i specifičnim radnjama koje treba poduzeti.

11

62611009182100846124914400# # Tenofovirdizoproksil 245 mg jedanput na dan tenofovir AUC ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% darunavir AUC ↑ 21% #darunavir Cmin ↑ 24% darunavir Cmax ↑ 16% (↑tenofovira zbog učinka na transport putem MDR-1 u bubrežnim tubulima) Praćenje funkcije bubrega može biti indicirano kada se pojačan Darunavir Sandoz, daje u kombinaciji s tenofovirdizoproksilom, posebno kod bolesnika s podležećom sistemskom ili bubrežnom bolešću ili kod bolesnika koji uzimaju nefrotoksične lijekove. Darunavir Sandoz istodobno primijenjen s kobicistatom snižava klirens kreatinina. Pogledajte dio 4.4 ako se klirens kreatinina koristi za prilagodbu doze tenofovirdizoproksila. Emtricitabin/tenofoviral afenamid Tenofoviralafenamid ↔ Tenofovir ↑ Preporučena doza emtricitabin/tenofoviralafenamida je 200/10 mg jedanput na dan kada se uzima s lijekom Darunavir Sandoz s malom dozom ritonavira. Abakavir Emtricitabin Lamivudin Stavudin Zidovudin Nije ispitano. Na temelju različitih puteva eliminacije drugih NRTI-ova, zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, koji se primarno izlučuju putem bubrega, te abakavira čiji metabolizam nije posredovan CYP450, ne očekuju se interakcije ovih lijekova i pojačanog lijeka Darunavir Sandoz. Pojačan Darunavir Sandoz može se primjeniti s ovim NRTI lijekovima bez prilagodbe doze. Darunavir Sandoz istodobno primijenjen s kobicistatom snižava klirens kreatinina. Pogledajte dio 4.4 ako se klirens kreatinina koristi za prilagodbu doze emtricitabina ili lamivudina. Ne-nukleo(z/t)idni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) Efavirenz 600 mg jedanput na dan efavirenz AUC ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% #darunavir AUC ↓ 13% #darunavir Cmin ↓ 31% #darunavir Cmax ↓ 15% (↑ efavirenz zbog inhibicije CYP3A) (↓ darunavir zbog indukcije CYP3A) Kliničko praćenje toksičnosti na središnji živčani sustav povezano s povećanom izloženosti efavirenzu može biti indicirano kada je Darunavir Sandoz istodobno primjenjen s niskom dozom ritonavira i dan u kombinaciji s efavirenzom. Efavirenz u kombinaciji s lijekom Darunavir Sandoz/ritonavir od 800/100 mg jedanput na dan može rezultirati suboptimalnim vrijednostima darunavira

12

62611009182100846124914400# # # Cmin. Ako se efavirenz primjenjuje u kombinaciji s lijekom Darunavir Sandoz /ritonavir, mora se primijeniti lijek Darunavir Sandoz/ritonavir 600/100 mg u režimu doziranja dva puta na dan (vidjeti dio 4.4). Ne preporučuje se istodobna primjena s lijekom Darunavir Sandoz istodobno primijenjenog s kobicistatom (vidjeti dio 4.4). Etravirin 100 mg dva puta na dan etravirin AUC ↓ 37% etravirin Cmin ↓ 49% etravirin Cmax ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ Darunavir Sandoz istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira i etravirinom 200 mg dva puta na dan može se primjeniti bez prilagodbe doze. Ne preporučuje se istodobna primjena s lijekom Darunavir Sandoz istodobno primijenjenim s kobicistatom (vidjeti dio 4.4). Nevirapin 200 mg dva puta na dan nevirapin AUC ↑ 27% nevirapin Cmin ↑ 47% nevirapin Cmax ↑ 18% koncentracija darunavira bila je konzistentna s već postojećim podacima (↑ nevirapin zbog CYP3A inhibicije) Darunavir Sandoz istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira i nevirapinom može se primjeniti bez prilagodbe doze. Ne preporučuje se istodobna primjena s lijekom Darunavir Sandoz istodobno primijenjenim s kobicistatom (vidjeti dio 4.4). Rilpivirin 150 mg jedanput na dan rilpivirin AUC ↑ 130% rilpivirin Cmin ↑ 178% rilpivirin Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔ Pojačan Darunavir Sandoz i rilpivirin mogu se primjeniti bez prilagodbe doze. Inhibitori Proteaze (IP) HIV-a – bez istodobne primijene dodatne niske doze ritonavira † Atazanavir 300 mg jedanput na dan atazanavir AUC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ Atazanavir: usporedba Darunavir Sandoz istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira i atazanavirom može se primjeniti bez prilagodbe doze. Darunavir Sandoz istodobno

13

62611009182100846124914400# # atazanavir/ritonavir 300/100 mg jedanput na dan naspram atazanavir 300 mg jedanput na dan u kombinaciji s darunavir/ritonavir 400/100 mg dva puta na dan. Darunavir: usporedba darunavir/ritonavir 400/100 mg dva puta na dan naspram darunavir/ritonavir 400/100 mg dva puta na dan u kombinaciji s atazanavirom 300 mg jedanput na dan primijenjen s kobicistatom se ne smije uzimati u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima koji zahtijevaju farmakokinetičko pojačanje u smislu istodobne primjene s inhibitorom CYP3A4 (vidjeti dio 4.5). Indinavir 800 mg dva puta na dan indinavir AUC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ darunavir AUC ↑ 24% #darunavir Cmin ↑ 44% darunavir Cmax ↑ 11% Indinavir: usporedba indinavir/ritonavir 800/100 mg dva puta na dan vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg dva puta na dan Darunavir: usporedba darunavir/ritonavir 400/100 mg dva puta na dan vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg u kombinaciji s indinavirom 800 mg dva puta na dan. Kada se Darunavir Sandoz primjeni istodobno s niskom dozom ritonavira u kombinaciji s indinavirom, može biti potrebna prilagodba doze indinavira s 800 mg dva puta na dan na 600 mg dva puta na dan u slučaju nepodnošljivosti. Darunavir Sandoz istodobno primijenjen s kobicistatom se ne smije uzimati u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima koji zahtijevaju farmakokinetičko pojačanje u smislu istodobne primjene s inhibitorom CYP3A4 (vidjeti dio 4.5). Sakvinavir 1000 mg dva puta na dan #darunavir AUC ↓ 26% #darunavir Cmin ↓ 42% #darunavir Cmax ↓ 17% sakvinavir AUC ↓ 6% sakvinavir Cmin ↓ 18% sakvinavir Cmax ↓ 6% Sakvinavir: usporedba sakvinavir/ritonavir 1000/100 mg dva puta na dan naspram sakvinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg dva puta na dan Darunavir: usporedba Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Darunavir Sandoz istodobno s niskom dozom ritonavira u kombinaciji sa sakvinavirom. Darunavir Sandoz istodobno primijenjen s kobicistatom se ne smije uzimati u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima koji zahtijevaju farmakokinetičko pojačanje u smislu istodobne primjene s inhibitorom CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

14

62611009182100846124914400‡ ‡ ‡ darunavir/ritonavir 400/100 mg dva puta na dan naspram darunavir/ritonavir 400/100 mg u kombinaciji sa sakvinavirom 1000 mg dva puta na dan. Inhibitori Proteaze (IP) HIV-a – uz istodobnu primijenu niske doze ritonavira † Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dva puta na dan Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg dva puta na dan lopinavir AUC ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38% darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21% lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% na temelju normaliziranih vrijednosti neovisnih o Dozi Zbog smanjene izloženosti (AUC) darunaviru za 40%, primjerene kombinirane doze nisu ustanovljene. Odavde proizlazi da je istodobna primjena pojačanog lijeka Darunavir Sandoz i kombiniranog lijeka lopinavir/ritonavir kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). ANTAGONIST CCR5 Maravirok 150 mg dva puta na dan maravirok AUC ↑ 305% maravirok Cmin ND maravirok Cmax ↑ 129% koncentracije darunavira, ritonavira bile su sukladne s podacima u anamnezi. Doza maraviroka mora biti 150 mg dva puta na dan kada se primjenjuje istodobno s pojačanim lijekom Darunavir Sandoz. ANTAGONISTI α1-ADRENORECEPTORA Alfuzozin Temeljeno na teorijskim postavkama očekuje se da će Darunavir Sandoz povećati koncentracije alfuzozina u plazmi (inhibicija CYP3A). Istodobna primjena lijeka Darunavir Sandoz s alfuzozinom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). ANESTETIK Alfentanil Nije ispitano. Metabolizam alfentanila posredovan je putem CYP3A, i kao takav može biti inhibiran pojačan im lijekom Darunavir Sandoz. Istodobna primjena s pojačanim lijekom Darunavir Sandoz može zahtijevati snižavanje doze alfentanila i zahtjeva praćenje rizika na produljenu ili odgoĎenu respiratornu depresiju. ANTIANGINICI/ANTIARITMICI Dizopiramid Flekainid Lidokain (sistemski) Meksiletin Propafenon Nije ispitano. Očekuje se da će pojačan lijek Darunavir Sandoz povećati koncentracije ovih antiaritmika u plazmi. (CYP3A i/ili CYP2D6 inhibicija) Nužan je oprez, te ako je dostupno, preporučuje se praćenje terapijskih koncentracija za ove antiaritmike kada se primjenjuju istodobno s pojačanim lijekom Darunavir Sandoz. Istodobna primjena pojačanog lijeka

15

62611009182100846124914400# # Amiodaron Bepridil Dronedaron Ivabradin Kinidin Ranolazin Darunavir Sandoz i amiodarona, bepridila, dronedarona, ivabradina, kinidina ili ranolazina je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Digoksin 0,4 mg jednokratna doza digoksin AUC ↑ 61% digoksin Cmin ND digoksin Cmax ↑ 29% (↑digoksina zbog vjerojatne inhibicije P-gp) Budući da digoksin ima uzak terapijski indeks, preporučuje se inicijalno prepisati najnižu moguću dozu digoksina u slučaju kada se digoksin daje bolesnicima koji su na terapiji pojačanim lijekom Darunavir Sandoz. Doza digoksina mora se pažljivo titrirati kako bi se postigao željeni klinički učinak dok se procjenjuje ukupno kliničko stanje bolesnika. ANTIBIOTICI Klaritromicin 500 mg dva puta na dan klaritromicin AUC ↑ 57% klaritromicin Cmin ↑ 174% klaritromicin Cmax ↑ 26% darunavir AUC ↓ 13% #darunavir Cmin ↑ 1% darunavir Cmax ↓ 17% Koncentraciju 14-OH- klaritromicina nije bilo moguće odrediti kada se kombinirao s lijekom Darunavir Sandoz /ritonavirom. (↑klaritromicina zbog inhibicije CYP3A i moguće P-gp inhibicije) Nužan je oprez kada se klaritromicin kombinira s pojačanim lijekom Darunavir Sandoz. Za bolesnike s oštećenjem bubrega za preporučenu dozu mora se pročitati sažetak opisa svojstava lijeka za klaritromicin. ANTIKOAGULANSI/ INHIBITORI AGREGACIJE TROMBOCITA Apiksaban Rivaroksaban Nije ispitano. Istodobna primjena pojačanog lijeka Darunavir Sandoz s ovim antikoagulansima može povećati koncentracije antikoagulansa. (CYP3A i/ili P-gp inhibicija) Ne preporučuje se istodobna primjena pojačanog lijeka Darunavir Sandoz s direktnim oralnim antikoagulansima (DOAK) koji se metaboliziraju putem CYP3A4 i transportiraju putem P-gp-a jer to može dovesti do povećanog rizika od krvarenja . Dabigatraneteksilat dabigatraneteksilat (150 mg): jedna doza lijeka darunavir/ritonavir 800/100 mg: dabigatran AUC ↑ 72% dabigatran Cmax ↑ 64% darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput na dan: dabigatran AUC ↑ 18% dabigatran Cmax ↑ 22% Darunavir/ritonavir: Potrebno je kliničko praćenje i/ili smanjenje doze DOAK-a kada se istodobno s lijekom Darunavir Sandoz /ritonavirom primjenjuje DOAK koji se transportira putem P-gp-a, ali ne metabolizira putem CYP3A4, uključujući dabagatraneteksilat i edoksaban.

16

62611009182100846124914400 Tikagrelor Klopidogrel jedna doza lijeka darunavir/kobi cistat 800/150 mg: dabigatran AUC ↑ 164% dabigatran Cmax ↑ 164% darunavir/kobicistat 800/150 mg jedanput na dan: dabigatran AUC ↑ 88% dabigatran Cmax ↑ 99% Na temelju teorijskih pretpostavki, istodobna primjena pojačanog lijeka Darunavir Sandoz s tikagrelorom može povećati koncentracije tikagrelora (CYP3A i/ili P-glikoprotein inhibicija). Nije ispitano. Očekuje se da istodobna primjena klopidogrela s pojačanim lijekom Darunavir Sandoz snižava plazmatsku koncentraciju aktivnog metabolita klopidogrela, što može smanjiti antitrombocitnu aktivnost klopidogrela. Darunavir/kobicistat: Potrebno je kliničko praćenje i smanjenje doze kada se istodobno s lijekom Darunavir Sandoz /kobicistatom primjenjuje DOAK koji se transportira putem P-gp-a, ali ne metabolizira putem CYP3A4, uključujući dabagatraneteksilat i edoksaban. Istodobna primjena pojačanog lijeka Darunavir Sandoz s tikagrelorom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Istodobna primjena klopidogrela s pojačanim lijekom Darunavir Sandoz se ne preporučuje. Preporučuje se uzimanje drugog antitrombocitnog lijeka na kojeg ne utječe CYP inhibicija ili indukcija (npr. prasugrela). Varfarin Nije ispitano. Istodobna primjena s pojačanim lijekom Darunavir Sandoz može utjecati na koncentracije varfarina. Preporučuje se praćenje protrombinskog vremena (INR, od engl. International normalised ratio) kada se varfarin primjenjuje u kombinaciji s pojačanim lijekom Darunavir Sandoz. ANTIKONVULZIVI Fenobarbital Fenitoin Nije ispitano. Za fenobarbital i fenitoin se očekuje da smanje koncentracije darunavira i njegovog farmakokinetičkog pojačivača u plazmi. (indukcijom CYP450 enzima) Darunavir Sandoz istodobno primjenjen s niskom dozom ritonavira se ne smije primjenjivati u kombinaciji s ovim lijekovima. Primjena ovih lijekova s lijekom Darunavir Sandoz/kobicistat je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Karbamazepin 200 mg dva puta na dan karbamazepin AUC ↑ 45% karbamazepin Cmin ↑ 54% karbamazepin Cmax ↑ 43% Ne preporučuje se prilagodba doze Darunavir Sandoz/ritonavir. U slučaju potrebe za kombinacijom Darunavir

17

62611009182100846124914400darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔ Sandoz /ritonavira i karbamazepina, bolesnike se mora pratiti zbog potencijalnih nuspojava povezanih s karbamazepinom. Mora se pratiti koncentracija karbamazepina, a dozu je potrebno titrirati do odgovarajućeg terapijskog odgovora. Na temelju tih nalaza, dozu karbamazepina može biti potrebno smanjiti za 25% do 50% u prisustvu lijeka Darunavir Sandoz/ritonavir. Primjena karbamazepina s lijekom Darunavir Sandoz istodobno primijenjenog s kobicistatom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Klonazepam Nije ispitano. Istovremena primjena pojačanog lijeka Darunavir Sandoz s klonazepamom može povećati koncentracije klonazepama. (CYP3A inhibicija) Kada se pojačani lijek Darunavir Sandoz primjenjuje istodobno s klonazepamom, preporučuje se kliničko praćenje. ANTIDEPRESIVI Paroksetin 20 mg jedanput na dan Sertralin 50 mg jedanput na dan Amitriptilin Desipramin Imipramin Nortriptilin Trazodon paroksetin AUC ↓ 39% paroksetin Cmin ↓ 37% paroksetin Cmax ↓ 36% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ sertralin AUC ↓ 49% sertralin Cmin ↓ 49% sertralin Cmax ↓ 44% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔ Suprotno u odnosu na ove podatke s lijekom Darunavir Sandoz /ritonavir, Darunavir Sandoz /kobicistat može povisiti koncentracije tih antidepresiva u plazmi (CYP2D6 i/ili CYP3A inhibicija). Istodobno uzimanje pojačanog lijeka Darunavir Sandoz i tih antidepresiva može povećati koncentracije antidepresiva. (CYP2D6 i/ili CYP3A inhibicija) Ako se antidepresivi primjenjuju uz pojačan lijek Darunavir Sandoz, preporučeni pristup je titracija doze antidepresiva temeljeno na kliničkoj procjeni odgovora na antidepresiv. Dodatno, bolesnike na stabilnoj dozi tih antidepresiva koji započnu liječenje s pojačanim lijekom Darunavir Sandoz mora se pratiti na odgovor na antidepresive. Preporučuje se kliničko praćanje kada se ti antidepresivi primjenjuju istodobno s pojačanim lijekom Darunavir Sandoz, a može biti potrebna prilagodba doze

18

62611009182100846124914400antidepresiva. ANTIDIJABETICI Metformin Nije ispitano. Temeljem teorijskih postavki očekuje se da će Darunavir Sandoz istodobno primijenjen s kobicistatom povećati koncentracije metformina u plazmi. (MATE1 inhibicija) U bolesnika koji uzimaju Darunavir Sandoz istodobno primijenjen s kobicistatom, preporučuje se pažljivo praćenje bolesnika i prilagodba doze metformina (nije primjenjivo na Darunavir Sandoz istodobno primijenjen s ritonavirom). ANTIEMETICI Domperidon Nije ispitano. Istodobna primjena domperidona s pojačanim lijekom Darunavir Sandoz je kontraindicirana. ANTIMIKOTICI Vorikonazol Nije ispitano. Ritonavir može sniziti koncentracije vorikonazola u plazmi. (indukcija CYP450 enzima) Koncentracije vorikonazola mogu se povećati ili smanjiti kada se istodobno primijenjuje s lijekom Darunavir Sandoz istodobno primijenjenim s kobicistatom. (inhibicija CYP450 enzima) Vorikonazol se ne smije kombinirati s pojačanim lijekom Darunavir Sandoz, osim ako se procijeni da omjer koristi i rizika opravdava primjenu vorikonazola. Flukonazol Izavukonazol Itrakonazol Posakonazol Klotrimazol Nije ispitano. Darunavir Sandoz može povećati koncentracije antifungika u plazmi, a posakonazol, izavukonazol, itrakonazol ili flukonazol mogu povećati koncentracije darunavira. (CYP3A inhibicija i/ili P-gp inhibicija) Nije ispitano. Istodobna sistemska primjena klotrimazola i pojačanog lijeka Darunavir Sandoz može povisiti koncentracije darunavira i/ili klotrimazola u plazmi. Darunavir AUC24h ↑ 33% (na temelju populacijskog farmakokinetičkog modela) Potreban je oprez i preporučuje se kliničko praćenje. Kada se zahtijeva istodobna primjena, dnevna doza itrakonazola ne smije prelaziti 200 mg. LIJEKOVI ZA LIJEČENJE GIHTA

19

62611009182100846124914400** Kolhicin Nije ispitano. Istodobna primjena kolhicina i pojačanog lijeka Darunavir Sandoz može povećati izloženost kolhicinu. (inhibicija CYP3A i/ili P-gp-a) Ako je potrebno liječenje pojačanim lijekom Darunavir Sandoz, preporučuje se smanjiti dozu kolhicina ili prekinuti liječenje kolhicinom u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega ili jetre. Za bolesnike s oštećenjem bubrega ili jetre kolhicin s pojačanim lijekom Darunavir Sandoz je kontraindiciran (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). ANTIMALARICI Artemeter/ Lumefantrin 80/480 mg, 6 doza u 0., 8., 24., 36., 48. i 60. satu artemeter AUC ↓ 16% artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18% dihidroartemisinin AUC ↓ 18% dihidroartemisinin Cmin ↔ dihidroartemisinin Cmax ↓ 18% lumefantrin AUC ↑ 175% lumefantrin Cmin ↑ 126% lumefantrin Cmax ↑ 65% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔ Kombinacija pojačanog lijeka Darunavir Sandoz i artemeter/lumefantrina može se primijeniti bez prilagodbe doze, meĎutim, zbog povećane izloženosti lumefantrinu, tu kombinaciju se mora primjenjivati s oprezom. LIJEKOVI ZA LIJEČENJE INFEKCIJA MIKOBAKTERIJAMA Rifampicin Rifapentin Nije ispitano. Rifapentin i rifampicin su snažni induktori CYP3A i pokazano je da uzrokuju značajna sniženja koncentracija drugih inhibitora proteaze, što može rezultirati virološkim neuspjehom i razvojem rezistencije (indukcija enzima CYP450). Tijekom pokušaja da se prevlada smanjenje izloženosti, povisujući dozu drugih inhibitora proteaze s niskom dozom ritonavira, došlo je do povišene učestalosti jetrenih reakcija s rifampicinom. Kombinacija rifapentina i pojačanog lijeka Darunavir Sandoz se ne preporučuje. Kombinacija rifampicina i pojačanog lijeka Darunavir Sandoz je kontraindicirana (vidjetidio 4.3). Rifabutin 150 mg jedanput svaki drugi dan rifabutin AUC** ↑ 55% rifabutin Cmin** ↑ ND rifabutin Cmax ↔ darunavir AUC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39% ** zbroj aktivnih komponenti rifabutina (osnovni lijek + 25-Kod bolesnika koji primaju kombinaciju lijekova rifabutin i Darunavir Sandoz istodobno primijenjenog s ritonavirom, potrebno je dozu rifabutina smanjiti za75% u odnosu na uobičajenu dozu od 300 mg/dan (npr. rifabutin 150 mg jedanput svaki drugi dan), te pojačano

20

62611009182100846124914400O-desacetil metabolit) Ispitivanje interakcije pokazalo je usporedivu dnevnu sistemsku izloženost za rifabutin izmeĎu liječenja s 300 mg jedanput na dan samostalno i 150 mg jedanput svaki drugi dan u kombinaciji s lijekom Darunavir Sandoz /ritonavir (600/100 mg dva puta na dan) uz oko 10 puta veću dnevnu izloženost aktivnom metabolitu 25-O-desacetilrifabutinu. Osim toga, AUC zbroja aktivnih komponenti rifabutina (izvorni lijek + 25-O-desacetil metabolit) povišen je 1,6 puta, dok je Cmax ostala usporediva. Nedostaju podaci usporedbe s referentnom dozom od 150 mg jedanput na dan. (Rifabutin je induktor i supstrat CYP3A.) Povišena sistemska izloženost darunaviru primijećena je kada je Darunavir Sandoz istodobno primjenjen sa 100 mg ritonavira i rifabutinom (150 mg jedanput svaki drugi dan). pratiti štetne dogaĎaje povezane s rifabutinom. U slučaju sigurnosnih problema, mora se razmotriti daljnje povećanje intervala doziranja rifabutina i/ili praćenje razina rifabutina. Moraju se uzeti u obzir službene smjernice primjerenog liječenja tuberkuloze u HIV-om inficiranih bolesnika. Na temelju sigurnosnog profila lijeka Darunavir Sandoz/ritonavirom, povišena izloženost darunaviru u prisustvu rifabutina ne zahtjeva prilagodbu doze lijeka Darunavir Sandoz/ritonavir. Na osnovu farmakokinetičkog modela, ovo sniženje doze od 75% primjenjivo je takoĎer ako bolesnici primaju rifabutin pri dozama različitim od 300 mg/dan. Primjena lijeka Darunavir Sandoz istodobno primijenjenog s kobicistatom i rifabutinom se ne preporučuje. ANTINEOPLASTICI Dasatinib Nilotinib Vinblastin Vinkristin Everolimus Irinotekan Nije ispitano. Očekuje se da će pojačan lijek Darunavir Sandoz povećati koncentracije tih antineoplastika u plazmi. (CYP3A inhibicija) Koncentracije tih lijekova mogu se povećati kada se primjenjuju istodobno s pojačanim lijekom Darunavir Sandoz rezultirajući potencijalom za povećanje nuspojava obično povezanih s tim lijekovima. Potreban je oprez kada se neki od tih antineoplastika kombinira s pojačanim lijekom Darunavir Sandoz. Istodobno uzimanje everolimusa ili irinotekana i pojačanog lijeka Darunavir Sandoz se ne preporučuje. ANTIPSIHOTICI/NEUROLEPTICI Kvetiapin Nije ispitano. Očekuje se da će pojačan lijek Darunavir Sandoz Istodobna primjena pojačanog lijeka Darunavir Sandoz i kvetiapina je

21

62611009182100846124914400povećati koncentracije tih antipsihotika u plazmi. (CYP3A inhibicija) kontraindicirana jer može povisiti toksičnost povezanu s kvetiapinom. Povišene koncentracije kvetiapina mogu dovesti do kome. Vidjeti dio 4.3. Perfenazin Risperidon Tioridazin Lurasidon Pimozid Sertindol Nije ispitano. Očekuje se da će pojačan lijek Darunavir Sandoz povećati koncentracije tih antipsihotika u plazmi. (CYP3A, CYP2D6 i/ili P-gp-a inhibicija) Može biti potrebno smanjenje doze za te lijekove kada se primjenjuju istodobno s pojačanim lijekom Darunavir Sandoz. Istodobna primjena pojačanog lijeka Darunavir Sandoz i lurasidona, pimozida ili sertindola je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). β-BLOKATORI Karvedilol Metoprolol Timolol Nije ispitano. Očekuje se da će pojačan lijek Darunavir Sandoz povećati koncentracije tih β-blokatora u plazmi. (CYP2D6 inhibicija) Preporučeno je kliničko praćenje kada se pojačan lijek Darunavir Sandoz primjenjuje istodobno s β-blokatorima. Mora se uzeti u obzir niža doza β-blokatora. BLOKATORI KALCIJEVIH KANALA Amlodipin Diltiazem Felodipin Nikardipin Nifedipin Verapamil Nije ispitano. Za pojačan lijek Darunavir Sandoz može se očekivati da povisi koncentracije blokatora kalcijevih kanala u plazmi. (inhibicija CYP3A i/ili CYP2D6) Preporučeno je kliničko praćenje terapijskih učinaka i nuspojava kada se ovi lijekovi primjenjuju istodobno s pojačanim lijekom Darunavir Sandoz. KORTIKOSTEROIDI Kortikosteroidi prvenstveno metabolizirani putem CYP3A (uključujući betametazon, budezonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamcinolon) Flutikonazon: u kliničkom ispitivanju gdje su ritonavir 100 mg kapsule dva puta na dan istodobno primijenjene s 50 g intranazalnog flutikazon propionata (4 puta na dan) tijekom 7 dana kod zdravih ispitanika, značajno su porasle koncentracije flutikazon propionata u plazmi, dok su se razine intrinzičnog kortizola snizile približno 86% (90% CI 82-89%). Veći učinci mogu se očekivati kada se flutikazon inhalira. Sistemski učinci kortikosteroida uključujući Cushingov sindrom i adrenalnu supresiju bili su prijavljeni kod bolesnika koji su primali ritonavir i inhalirani ili Istodobno uzimanje pojačanog lijeka Darunavir Sandoz i kortikosteroida (svi putevi primjene) koji se metaboliziraju putem CYP3A mogu povećati rizik za razvoj sistemskih učinaka koritkosteroida, ukljućujući Cushingov sindrom i adrenalnu supresiju. Istodobna primjena s koritkosteroidima koji se metaboliziraju putem CYP3A se ne preporučuje osim ako potencijalna dobrobit za bolesnika ne nadvladava rizik, i u tom je slučaju bolesnike potrebno nadzirati na sistemske učike kortikosteroida. U obzir je potrebno uzeti alternativne kortikosteroide koji su manje ovisni o metabolizmu putem CYP3A npr. beklometazon, naročito za dugotrajnu

22

62611009182100846124914400intranazalno primijenili flutikazon. Učinci visoke sistemske izloženosti flutikazona na razine ritonavira u plazmi nisu poznati. Ostali kortikosteroidi: interakcija nije ispitana. Koncentracije ovih lijekova u plazmi mogu biti povišene, kada se primjenjuju istodobno s pojačanim lijekom Darunavir Sandoz, dovodeći do sniženih koncentracija kortizola u serumu. primjenu. Deksametazon (sistemski) Nije ispitano. Deksametazon može smanjiti koncentracije darunavira u plazmi. (indukcija CYP3A) Sistemski deksametazon mora se primijeniti s oprezom kada se kombinira s pojačanim lijekom Darunavir Sandoz. ANTAGONISTI RECEPTORA ENDOTELINA Bosentan Nije ispitano. Istodobna primjena bosentana i pojačanog darunavira može povećati koncentracije bosentana u plazmi. Za bosentan se očekuje da smanji koncentraciju darunavira i/ili njegovog farmakokinetičkog pojačivača. (CYP3A indukcija) Kada se bosentan daje istodobno s lijekom Darunavir Sandoz, mora se pratiti bolesnikova podnošljivost bosentana. Primjena lijeka Darunavir Sandoz istodobno primijenjenog s kobicistatom i bosentanom se ne preporučuje. ANTIVIRUSNI LIJEKOVI DIREKTNOG DJELOVANJA NA VIRUS HEPATITISA C (HCV) NS3-4A inhibitori proteaze Elbasvir/grazoprevir Pojačani lijek Darunavir Sandoz može povećati izloženost grazopreviru. (CYP3A i OATP1B inhibicija) Istodobna primjena pojačanog lijeka Darunavir Sandoz i elbasvirom/grazoprevirom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3) Glekaprevir/pibrentasvir Temeljeno na teorijskim postavkama pojačani Darunavir Sandoz može povećati izloženost glekapreviru i pibrentasviru. (P-gp, BCRP i/ili OATP1B1/3 inhibicija) Ne preporučuje se istodobna primjena pojačanog Darunavir Sandoza s glekaprevirom/pibrentasvirom. BILJNI PRIPRAVCI Gospina trava (Hypericum perforatum) Nije ispitano. Za gospinu travu se očekuje da snizi koncentracije darunavira ili njegovih farmakokinetičkih pojačivača u plazmi. (indukcija CYP450) Pojačan lijek Darunavir Sandoz ne smije se istodobno primjenjivati s proizvodima koji sadržavaju gospinu travu (Hypericum perforatum) (vidjeti dio 4.3).

23

62611009182100846124914400# Ako bolesnik već uzima gospinu travu, potrebno je prestati s uzimanjem gospine trave i ako je moguće provjeriti razine virusa. Po prestanku uzimanja gospine trave može doći do povećane izloženosti darunaviru (kao i izloženosti ritonaviru). Indukcijski učinak može potrajati najmanje 2 tjedna nakon prestanka uzimanja gospine trave. INHIBITORI HMG CO-A REDUKTAZE Lovastatin Simvastatin Nije ispitano. Za lovastatin i simvastatin se očekuje značajno povišenje koncentracija u plazmi kada se primjenjuju istodobno s pojačanim lijekom Darunavir Sandoz. (inhibicija CYP3A) Povišene koncentracije lovastatina ili simvastatina u plazmi mogu uzrokovati miopatiju, uključujući rabdomiolizu. Istodobna primjena pojačanog lijeka Darunavir Sandoz s lovastatinom i simvastatinom je zbog toga kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Atorvastatin 10 mg jedanput na dan atorvastatin AUC ↑ 3-4 puta atorvastatin Cmin ↑ ≈5,5-10 puta atorvastatin Cmax ↑ ≈2 puta darunavir/ritonavir atorvastatin AUC ↑ 290% Ω atorvastatin Cmax ↑ 319% Ω atorvastatin Cmin NO Ω Ω s darunavirom/kobicistatom 800/150 mg Kada se želi primjeniti atorvastatin i pojačan lijek Darunavir Sandoz, preporučuje se početi s dozom atorvastatina od 10 mg jedanput na dan. Postupno povišenje doze atorvastatina može se prilagoditi kliničkom odgovoru. Pravastatin 40 mg jednokratna doza pravastatin AUC ↑ 81%¶ pravastatin Cmin ND pravastatin Cmax ↑ 63% ¶ kod limitirane podskupine ispitanika primijećeno je povišenje do pet puta Kada je potrebno primjeniti pravastatin i pojačan lijek Darunavir Sandoz, preporučuje se početi s najnižom mogućom dozom pravastatina te dozu titrirati do željenog kliničkog učinka i pri tome pratiti sigurnost primjene. Rosuvastatin 10 mg jedanput na dan rosuvastatin AUC ↑ 48%║ rosuvastatin Cmax ↑ 144%║ ║ na temelju objavljenih podataka s darunavir/ritonavirom rosuvastatin AUC ↑ 93%§ rosuvastatin Cmax ↑ 277%§ rosuvastatin Cmin NO§ § s darunavirom/kobicistatom 800 mg/150 mg Kada je potrebno primjeniti rosuvastatin i pojačan lijek Darunavir Sandoz, preporučuje se početi s najnižom mogućom dozom rosuvastatina te dozu titrirati do željenog kliničkog učinka i pri tome pratiti sigurnost primjene. DRUGI LIJEKOVI KOJI MODIFICIRAJU LIPIDE Lomitapid Temeljeno na teorijskim Istodoba primjena je kontraindicirana

24

62611009182100846124914400# postavkama, očekuje se da će pojačani Darunavir Sandoz povećati izloženost lomitapidu kada se primjenjuju istodobno. (CYP3A inhibicija) (vidjeti dio 4.3). ANTAGONISTI H2 RECEPTORA Ranitidin 150 mg dva puta na dan #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ Pojačan lijek Darunavir Sandoz može se istodobno primijeniti s antagonistima H2-receptora bez prilagodbe doze. IMUNOSUPRESIVI Ciklosporin Sirolimus Takrolimus Everolimus Nije ispitano. Izloženost tim imunosupresivima bit će povećana ako se primjenjuju istodobno s pojačanim lijekom Darunavir Sandoz. (CYP3A inhibicija) Kod istodobne primjene, mora se terapijski pratiti imunosupresivni lijek. Istodobna primjena everolimusa i pojačanog lijeka Darunavir Sandoz se ne preporučuje. INHALACIJSKI BETA AGONISTI Salmeterol Nije ispitano. Istodobna primjena salmeterola i pojačanog darunavira može povećati koncentracije salmeterola u plazmi. Ne preporučuje se istodobna primjena salmeterola i pojačanog lijeka Darunavir Sandoz. Kombinacija može rezultirati povećanim rizikom od kardiovaskularnog štetnog dogaĎaja sa salmeterolom, uključujući produljenje QT intervala, palpitacije i sinusnu tahikardiju. NARKOTIČKI ANALGETICI / LIJEČENJE OVISNOSTI O OPIOIDNIM LIJEKOVIMA Metadon pojedinačna doza u rasponu od 55 mg do 150 mg jednput na dan R(-) metadon AUC ↓ 16% R(-) metadon Cmin ↓ 15% R(-) metadon Cmax ↓ 24% Nasuprot tome, Darunavir Sandoz /kobicistat može povećati koncentraciju metadona u plazmi (vidjeti SmPC za kobicistat). Prilagodba doziranja metadona nije potrebna kada se započinje istodobna primjena s pojačanim lijekom Darunavir Sandoz. MeĎutim, prilagodba doze metadona možda će biti potrebna kada se istodobno primjenjuju tijekom duljeg vremena. Stoga se preporučuje kliničko praćenje s obzirom da je kod nekih bolesnika potrebno prilagoditi terapiju održavanja. Buprenorfin/nalokson 8/2 mg–16/4 mg jedanput na dan buprenorfin AUC ↓ 11% buprenorfin Cmin ↔ buprenorfin Cmax ↓ 8% norbuprenorfin AUC ↑ 46% norbuprenorfin Cmin ↑ 71% norbuprenorfin Cmax ↑ 36% nalokson AUC ↔ Klinički značaj povišenja farmakokinetičkih parametara norbuprenorfina nije ustanovljen. Prilagodba doze buprenorfina možda neće biti potrebna kada se primjenjuje istodobno s pojačanim lijekom Darunavir Sandoz, ali se preporučuje

25

62611009182100846124914400nalokson Cmin ND nalokson Cmax ↔ pažljivo kliničko praćenje znakova opijatne toksičnosti. Fentanil Oksikodon Tramadol Temeljeno na teorijskim postavkama pojačani Darunavir Sandoz može povećati koncentracije tih analgetika u plazmi. (CYP2D6 i/ili CYP3A inhibicija) Preporučeno je kliničko praćenje kada se istodobno primjenjuju ovi analgetici s pojačanim lijekom Darunavir Sandoz. KONTRACEPTIVI NA BAZI ESTROGENA Drospirenon Etinilestradiol (3 mg/0,02 mg jedanput na dan) Etinilestradiol Noretindron 35 µg/1 mg jedanput na dan drospirenon AUC ↑ 58%€ drospirenon Cmin NO€ drospirenon Cmax ↑ 15%€ etinilestradiol AUC ↓ 30%€ etinilestradiol Cmin NO€ etinilestradiol Cmax ↓ 14%€ € s darunavirom/kobicistatom etinilestradiol AUC ↓ 44% β etinilestradiol Cmin ↓ 62% β etinilestradiol Cmax ↓ 32% β noretindron AUC ↓ 14% β noretindron Cmin ↓ 30% β noretindron Cmax ↔ β β s darunavirom/ritonavirom Kada se lijek Darunavir Sandoz istodobno primjenjuje s lijekovima koji sadrže drospirenon preporučuje se kliničko praćenje, radi rizika od nastanka hiperkalemije. Preporučuju se alternativne ili dodatne kontracepcijske mjere kada se kontraceptivi na bazi estrogena istodobno primjenjuju s pojačanim lijekom Darunavir Sandoz. Kod bolesnica koje koriste estrogene kao hormonsku nadomjesnu terapiju, moraju se klinički pratiti znakovi estrogenske deficijencije. ANTAGONISTI OPIOIDA Naloksegol Nije ispitano. Istodobna primjena pojačanog darunavira s naloksegolom je kontraindicirana. INHIBITORI FOSFODIESTERAZE, TIP 5 (PDE-5) Za liječenje erektilne disfunkcije Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil U ispitivanju interakcija #, primijećena je usporediva sistemska izloženost sildenafilu unosom jednokratne doze od 100 mg samo sildenafila i unosa jednokratne doze od 25 mg sildenafila istodobno s lijekom Darunavir Sandoz i niskom dozom ritonavira. Kombinacija avanafila i pojačanog lijeka Darunavir Sandoz je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Mora se s oprezom istodobno primjenjivati inhibitore PDE-5 za liječenje erektilne disfunkcije s pojačanim lijekom Darunavir Sandoz. Ako je istodobna primjena pojačanog lijeka Darunavir Sandoz indicirana sa sildenafilom, vardenafilom ili tadalafilom, tada su preporučene sljedeće doze: jednokratna doza sildenafila ne prelazi 25 mg u 48 sati, jednokratna doza vardenafila ne prelazi 2,5 mg u 72 sata ili jednokratna doza tadalafila ne prelazi 10 mg u 72 sata.

26

62611009182100846124914400# Za liječenje plućne arterijske hipertenzije Sildenafil Tadalafil Nije ispitano. Istodobna primjena sildenafila ili tadalafila za liječenje plućne arterijske hipertenzije i pojačanog lijeka Darunavir Sandoz može povećati koncentracije sildenafila ili tadalafila u plazmi. (CYP3A inhibicija) Nije ustanovljena sigurna i učinkovita doza sildenafila za liječenje pulmonalne arterijske hipertenzije koja se može istodobno primijeniti s pojačanim lijekom Darunavir Sandoz. Povećana je mogućnost od štetnih dogaĎaja povezanih sa sildenafilom (uključujući poremećaje vida, hipotenziju, produljenu erekciju i sinkopu). Stoga je istodobna primjena pojačanog lijeka Darunavir Sandoz i sildenafila kada se primjenjuje za liječenje plućne arterijske hipertenzije kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Ne preporučuje se istodobna primjena tadalafila za liječenje plućne arterijske hipertenzije i pojačanog lijeka Darunavir Sandoz. INHIBITORI PROTONSKE PUMPE Omeprazol 20 mg jedanput na dan #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ Pojačan lijek Darunavir Sandoz može biti primijenjen istodobno s inhibitorima protonske pumpe bez prilagodbe doze. SEDATIVI/HIPNOTICI Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteralni) Zoldipem Nije ispitano. Sedativi/hipnotici se opsežno metabloliziraju putem CYP3A. Istodobna primjena s pojačanim lijekom Darunavir Sandoz može izazvati velik porast koncentracije tih lijekova. Ako se parenteralni midazolam istodobno primjenjuje s pojačanim lijekom Darunavir Sandoz to može izazvati veliki porast koncentracija ovog benzodiazepina. Podaci iz istodobne primjene parenteralnog midazolama s drugim inhibitorima proteaza ukazuju na mogući porast razine midazolama u plazmi 3-4 puta. Preporučuje se kliničko praćenje kada se istodobno primjenjuje pojačan lijek Darunavir Sandoz s tim sedativima/hipnoticima i u obzir treba uzeti nižu dozu sedativa/hipnotika. Ako se parenteralni midazolam istodobno primjenjuje s pojačanim lijekom Darunavir Sandoz, primjena bi morala biti u jedinici intenzivnog liječenja ili sličnom odjelu gdje je osigurano pomno kliničko praćenje, te primjereno medicinsko zbrinjavanje u slučaju respiratorne depresije i/ili produljene sedacije. Mora se uzeti u obzir prilagodba doze midazolama, posebno u slučaju primjene više od jednokratne doze midazolama. Pojačan lijek Darunavir Sandoz s triazolamom ili peroralnim midazolamom je kontraindicirana

27

62611009182100

846124-1962150Midazolam (oralni) Triazolam (vidjeti dio 4.3) TERAPIJA PRIJEVREMENE EJAKULACIJE Dapoksetin Nije ispitano. Istodobna primjena pojačanog lijeka Darunavir Sandoz s dapoksetinom je kontraindicirana. UROLOŠKI LIJEKOVI Fesoterodin Solifenacin Nije ispitano. Primjenjivati s oprezom. Moguće da će biti potrebno pratiti nuspojave fesoterodina ili solifenacina te smanjiti dozu fesoterodina ili solifenacina. # Ispitivanja su bila provedena s nižim dozama daruanvira od preporučanih ili s različitim režimom doziranja (vidjeti dio 4.2 Doziranje).

† Djelotvornost i sigurnost primjene lijeka darunavir sa 100 mg ritonavira s bilo kojim drugim IP HIV-a (npr. (fos)amprenavir i tipranavir) nisu ustanovljene u HIV bolesnika. Prema postojećim smjernicama liječenja općenito se ne preporučuje dvojna terapija inhibitorima proteaze.

‡ Ispitivanje je provedeno s tenofovirdizoproksilfumaratom 300 mg jedanput na dan.

Trudnoća

Općenito pravilo je da se, pri donošenju odluke o primjeni antiretrovirusnih lijekova za liječenje HIV infekcije u trudnica i posljedično smanjenje rizika od vertikalnog prijenosa HIV-a na novoroĎenče, u obzir uzmu podaci dobiveni na životinjama kao i kliničko iskustvo u trudnica.

Nisu provedena odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja o ishodu trudnoće s darunavirom u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne pokazuju izravne štetne učinke s obzirom na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Darunavir Sandoz primjenjen istodobno s niskom dozom ritonavira smije se primjenjivati tijekom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik.

Liječenje darunavir/kobicistatom od 800 mg/150 mg tijekom trudnoće rezultira niskom izloženošću darunaviru (vidjeti dio 5.2), što može biti povezano s povećanim rizikom neuspjeha liječenja i povećanim rizikom prijenosa HIV-a na dijete. Liječenje lijekom Darunavir Sandoz/kobicistat se ne smije započinjati tijekom trudnoće, a žene koje zatrudne tijekom liječenja lijekom Darunavir Sandoz/kobicistat trebaju prijeći na zamjenski režim (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se darunavir u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na štakorima pokazala su da se darunavir izlučuje u mlijeku i u visokim razinama (1000 mg/kg/dan) dovodi do toksičnosti u mladunčadi.

Žene koje primaju lijek Darunavir Sandoz mora se uputiti da ne doje zbog mogućih nuspojava u dojene dojenčadi.

Kako bi se izbjeglo prenošenje HIV-a na dojenče, preporučuje se da se žene koje žive s HIV-om ne doje.

Plodnost

28

62611009182100

Nema dostupnih podataka o učinku darunavira na plodnost u ljudi. Liječenje darunavirom nije imalo učinak na parenje i plodnost u štakora (vidjeti dio 5.3).

Darunavir u kombinaciji s kobicistatom ili ritonavirom ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. MeĎutim, prijavljena je omaglica kod nekih bolesnika tijekom liječenja režimima koji su sadržavali darunavir primjenjen istodobno s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira, što se mora imati na umu kada se procjenjuje bolesnikova sposobnost vožnje ili upravljanja strojevima (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Tijekom razvojnog kliničkog programa (n=2613 prethodno liječenih ispitanika kod kojih je započela terapija darunavirom/ritonavirom od 600/100 mg dva puta na dan) 51,3% ispitanika doživjelo je najmanje jednu nuspojavu. Ukupna srednja vrijednost trajanja liječenja ispitanika bila je 95,3 tjedana. Najčešće nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i spontano prijavljene su proljev, mučna, osip, glavobolja i povraćanje. Najčešće ozbiljne nuspojave su akutno zatajenje bubrega, infarkt miokarda, upalni sindrom imunološke rekonstitucije, trombocitopenija, osteonekroza, proljev, hepatitis i pireksija.

U 96 tjednoj analizi, sigurnosni profil primjene darunavira/ritonavira od 800/100 mg jedanput na dan u prethodno neliječenih ispitanika bio je sličan profilu primjene darunavira/ritonavira od 600/100 mg dva puta na dan u prethodno liječenih ispitanika, osim mučnine koja je češće opažena u prethodno neliječenih ispitanika. Radilo se o mučnini blagog intenziteta. U 192 tjednoj analizi nije bilo novih sigurnosnih nalaza u prethodno neliječenih ispitanika, a u kojih je srednja vrijednost trajanja liječenja darunavirom/ritonavirom od 800/100 mg jednaput na dan bila 162,5 tjed na.

Tijekom kliničkog ispitivanja faze III GS-US-216-130 s darunavirom/kobicistatom (N=313 ispitanika koji prethodno nisu liječeni i ispitanici koji su prethodno liječeni), u 66,5% ispitanika javila se barem jedna nuspojava. Srednje trajanje liječenja bilo je 58,4 tjedana. Najčešće prijavljene nuspojave bile su proljev (28%), mučnina (23%) i osip (16%). Ozbiljne nuspojave bile su dijabetes melitus, preosjetljivost (na lijek), upalni sindrom imunološke rekonstitucije, osip i povraćanje.

Za informacije o kobicistatu, pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti. Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Kategorije učestalosti definirane su kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Nuspojave zabilježene s darunavirom/ritonavirom u kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom praćenju

29

62611009182100

30

62611009182100

31

62611009182100

§ Nuspojava utvrĎena nakon stavljanja lijeka u promet. Prema smjernicama o Sažetku opisa svojstava lijeka (2. revizija, rujan

2009.), učestalost ove nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet utvrĎena je primjenom „trojnog pravila“ (razmjera).

Nuspojave zabilježene s darunavirom/kobicistatom u odraslih bolesnika

32

62611009182100

846124-4766310Često manje često povišeni jetreni enzimi hepatitis*, citolitički hepatitis* Poremećaji kože i potkožnog tkiva vrlo često često rijetko nepoznato osip (uključujući makularni, makulopapularni, papularni, eritematozni, pruritički osip, generalizirani osip i alergijski dermatitis) angioedem, pruritus, urtikarija reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima*, Stevens-Johnsonov sindrom* toksična epidermalna nekroliza*, akutna generalizirana egzantematozna pustuloza* Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Često manje često mijalgija osteonekroza* Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava rijetko kristalna nefropatija§ Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki manje često ginekomastija* Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Često manje često umor astenija Pretrage Često povišen kreatinin u krvi * ove nuspojave nisu prijavljene tijekom iskustva iz kliničkih ispitivanja s darunavirom/kobicistatom ali su zabilježene

tijekom liječenja s darunavirom/ritonavirom, te se takoĎer mogu očekivati s darunavirom/kobicistatom.

§ Nuspojava utvrĎena nakon stavljanja lijeka u promet. Prema smjernicama o Sažetku opisa svojstava lijeka (2. revizija, rujan

2009.), učestalost ove nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet utvrĎena je primjenom „trojnog pravila“ (razmjera).

Opis odabranih nuspojava

Osip

U kliničkim ispitivanjima osip je bio uglavnom blag do umjeren, a često se javljao unutar prva četiri tjedna liječenja i nestao je s nastavkom doziranja. U slučajevima teške kožne reakcije vidjeti upozorenje u dijelu 4.4. U ispitivanju s jednom skupinom u kojem je darunavir od 800 mg jedanput na dan ispitivan u kombinaciji s kobicistatom od 150 mg jedanput na dan i drugim antiretrovirusnim lijekovima 2,2% bolesnika prekinulo je liječenje radi osipa.

Tijekom kliničkog razvojnog programa raltegravira, u prethodno liječenih bolesnika, opažen je osip, koji je, bez obzira na uzročno-posljedičnu povezanost, češće opažen s režimima primjene koji sadrže darunavir/ritonavir + raltegravir u usporedbi s režimima koji su sadržavali samo darunavir/ritonavir bez raltegravira ili raltegravir bez darunavir/ritonavira. Osip koji je prema mišljenju ispitivača bio povezan s lijekom, pojavio se u sličnim stopama. Stope osipa prilagoĎene izloženosti (svih uzroka) bile su 10,9; 4,2 odnosno 3,8 na 100 bolesnik-godina, a za osip povezan s lijekom bile su 2,4; 1,1 odnosno 2,3 na 100

33

62611009182100

bolesnik-godina. Osipi opaženi u kliničkim ispitivanjima bili su blage do umjerene težine i i nisu rezultirali prekidom terapije (vidjeti dio 4.4).

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razinu lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Mišićno-koštani poremećaji

Povišeni CPK, mialgija, miozitis i rijetko rabdomioliza bili su prijavljeni uz primjenu inhibitora proteaze, osobito u kombinaciji s NRTI.

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općepoznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost ovog nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja liječenja CART-om može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene. Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) takoĎer je bila prijavljena; meĎutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi dogaĎaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Krvarenje u bolesnika s hemofilijom

Prijavljeno je pojačano spontano krvarenje u bolesnika s hemofilijom koji primaju antiretrovirusne inhibitore proteaze (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Procjena sigurnosti darunavira u kombinaciji s ritonavirom u pedijatrijskih bolesnika temelji se na 48-tjednoj analizi podataka o sigurnosti dobivenim u tri ispitivanja faze II. U nastavku je navedena populacija bolesnika koja je bila procijenjena (vidjeti dio 5.1):

 80 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina i težine najmanje 20 kg, prethodno liječenih ART-om, a inficirani su virusom HIV-1 te su primali darunavir s niskom dozom ritonavira dva puta na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

 21 pedijatrijski bolesnik u dobi od 3 do < 6 godina i težine od 10 kg do < 20 kg (16 ispitanika imalo je od 15 kg do < 20 kg), prethodno liječeni ART-om, a inficirani su virusom HIV-1 te su primali darunavir oralnu suspenziju s niskom dozom ritonavira dva puta na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

 12 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 do 17 godina i težine najmanje 40 kg, koji nisu prethodno liječeni ART-om, a inficirani su virusom HIV-1 te su primali darunavir s niskom dozom ritonavira jedanput na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 5.1).

Općenito, sigurnosni profil primjene u ovih pedijatrijskih bolesnika bio je sličan onom opaženom u odrasloj populaciji.

Sigurnost darunavira u kombinaciji s kobicistatom u pedijatrijskih bolesnika ocjenjivala se u adolescenata u dobi od 12 do < 18 godina i tjelesne težine najmanje 40 kg u sklopu kliničkog ispitivanja GS-US-216-0128 (prethodno liječeni, virološki suprimirani bolesnici, N=7). Analizom podataka o sigurnosti iz ovog ispitivanja provedenog u adolescentnih ispitanika nisu utvrĎeni novi sigurnosni problemi u odnosu na poznat sigurnosni profil darunavira i kobicistata u odraslih ispitanika.

Druge posebne populacije

34

62611009182100

Bolesnici istodobno inficirani virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Od 1968 prethodno liječenih bolesnika, a primali su darunavir primjenjen istodobno s ritonavirom od 600/100 mg dva puta na dan, 236 bolesnika bilo je istodobno inficirano hepatitisom B ili C. Bolesnici s takvom koinfekcijom češće su imali povišene početne jetrene transaminaze i one neposredno uzrokovane liječenjem nego bolesnici bez kroničnog virusnog hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

3649091324866914704484886Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Iskustvo akutnog predoziranja s darunavirom primijenjenim istodobno s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira kod ljudi je ograničeno. Jednokratne doze do 3200 mg darunavira u obliku oralne otopine same i do 1600 mg darunavira u obliku tableta u kombinaciji s ritonavirom primjenjivale su se zdravim dobrovoljcima bez neželjenih simptomatskih učinaka.

Ne postoji poseban antidot za predoziranje lijekom Darunavir Sandoz. Liječenje predoziranja lijekom Darunavir Sandoz sastoji se od općenitih potpornih mjera koje uključuju praćenje vitalnih znakova i promatranje kliničkog statusa bolesnika. S obzirom da darunavir ima visoki afinitet vezanja na proteine, nije vjerojatno da bi dijaliza bila korisna pri značajnijem uklanjanju djelatne tvari.

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, inhibitori proteaze, ATK oznaka: J05AE10.

Mehanizam djelovanja

Darunavir je inhibitor dimerizacije i katalitičke aktivnosti HIV-1 proteaze (KD od 4.5 x 10-12M). On selektivno inhibira cijepanje HIV-om kodiranih Gag-Pol poliproteina u stanicama inficiranim virusom, sprečavajući na taj način formiranje zrelih infektivnih virusnih čestica.

Antivirusna aktivnost in vitro

Darunavir pokazuje aktivnost protiv laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata HIV-1 te laboratorijskih sojeva HIV-2 u akutno inficiranim linijama T-stanica, humanim mononuklearnim stanicama iz periferne krvi i humanim monocitima/makrofagima s medijanom vrijednosti EC50 u rasponu od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). Darunavir pokazuje antivirusnu aktivnost in vitro protiv širokog panela HIV-1 skupine M (A, B, C, D, E, F, G) i skupine O primarno izolata s EC50 vrijednostima u rasponu od < 0,1 do 4,3 nM.

Te vrijednosti EC50 prilično su ispod 50% raspona koncentracija stanične toksičnosti od 87 μM do > 100 μM.

Rezistencija

In vitro selekcija virusa rezistentnog na darunavir iz divljeg tipa HIV-1 bila je dugotrajna (> 3 godine).

35

62611009182100

Odabrani virusi nisu mogli rasti u prisutnosti darunavira u koncentracijama iznad 400 nM. Virusi odabrani u tim uvjetima, koji su pokazivali smanjenu osjetljivost na darunavir, (raspon: 23–50 puta) pohranili su 2 do 4 aminokiselinskih supstitucija u genu proteaze. Smanjena osjetljivost virusa koji nastaju na darunavir u pokusu selekcije ne može se objasniti nastankom tih mutacija proteaza.

Podaci kliničkog ispitivanja provedenog meĎu bolesnicima prethodno liječenih ART-om (ispitivanje TITAN i objedinjena analiza ispitivanja POWER 1, 2 i 3 te DUET 1 i 2) pokazali su da je virološki odgovor na darunavir primjenjen istodobno s niskom dozom ritonavira bio smanjen kada su na početku ispitivanja bile prisutne ili su se razvile tijekom liječenja 3 ili više mutacija, povezanih s rezistencijom na darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ili M, T74P, L76V, I84V i L89V).

Povišenje početne promjene vrijednosti (PV) EC50 darunavira bilo je povezano sa smanjenim virološkim odgovorom. Kao kliničke granice identificirani su 10-struko i 40-struko povećanje. Izolati s početnim PV ≤ 10 puta su osjetljivi; izolati s PV > 10 puta do 40 puta imaju smanjenu osjetljivost; izolati s PV > 40 puta su rezistentni (vidjeti Kliničke rezultate).

Izolirani virusi u bolesnika na darunaviru/ritonaviru od 600/100 mg dva puta na dan u kojih je došlo do virološkog neuspjeha zbog ponovnog porasta virusa u krvi, bili su osjetljivi na tipranavir na početku liječenja, a u velikoj većini slučajeva ostali su osjetljivi na tipranavir i nakon liječenja.

Najniže stope razvoja rezistentnog HIV virusa opažene su u bolesnika prethodno neliječenih ART-omi koji su prvi put liječeni darunavirom u kombinaciji s drugim ART-om.

Tablica ispod pokazuje razvoj mutacija HIV-1 proteaze i gubitak osjetljivosti na IP kod viroloških neuspjeha na ishodu ispitivanja ARTEMIS, ODIN i TITAN.

846124-2429940 ARTEMIS 192.tjedan ODIN 48. tjedan TITAN 48. tjedan darunavir/ ritonavir 800/100 mg jedanput na dan n=343 darunavir/ ritonavir 800/100 mg jedanput na dan n=294 darunavir/ ritonavir 600/100 mg dva puta na dan n=296 darunavir/ ritonavir 600/100 mg dva puta na dan n=298 Ukupni broj viroloških neuspjehaa, n (%) Povratak na početno stanje Ispitanici u kojih nikada nije bilo supresije 55 (16,0%) 39 (11,4%) 16 (4,7%) 65 (22,1%) 11 (3,7%) 54 (18,4%) 54 (18,2%) 11 (3,7%) 43 (14,5%) 31 (10,4%) 16 (5,4%) 15 (5,0%)

36

62611009182100

846124-1768475pokazuju gubitak osjetljivosti na IP na ishodu u usporedbi s onim na početku liječenja, n/N Inhibitori proteaze (IP) darunavir amprenavir atazanavir indinavir lopinavir sakvinavir tipranavir 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 1/58 1/58 2/56 2/57 1/58 0/56 0/58 0/41 0/40 0/40 0/40 0/40 0/40 0/41 3/26 0/22 0/22 1/24 0/23 0/22 1/25 a TLOVR ne-VF cenzoriran algoritam na temelju HIV-1 RNK < 50 kopija/ml, osim za ispitivanje TITAN (HIV-1 RNK

< 400 kopija/ml) b IAS-USA liste

Niske stope razvijanja rezistentnog HIV-1 virusa bile su uočene u bolesnika koji prethodno nisu liječeni ART-om i koji su liječeni prvi put s darunavirom/kobicistatom jedanput na dan u kombinaciji s drugim ART, i u bolesnika koji su prethodno liječeni ART-om bez mutacija povezanih s rezistencijom (RAM) na darunavir koji primaju darunavir/kobicistat u kombinaciji s drugim ART.

Tablica ispod pokazuje razvoj mutacija HIV-1 proteaza i rezistenciju na IP u virološkom neuspjehu na ishodu ispitivanja GS-US-216-130.

846124-3414106 GS-US-216-130 48.tjedan Prethodno nisu liječeni darunavir/kobicistat 800/150 mg jedanput na dan N=295 Prethodno liječeni darunavir/kobicistat 800/150 mg jedanput na dan N=18 Broj ispitanika s virološkim neuspjehoma i podaci o genotipu koji je razvio mutacijeb na ishodu ispitivanja, n/N Primarne (velike) IP mutacije IP RAM 0/8 2/8 1/7 1/7 Broj ispitanika s virološkim neuspjehoma i podaci o fenotipu koji pokazuju rezistenciju na IP na ishodu ispitivanjac, n/N HIV IP darunavir amprenavir atazanavir indinavir lopinavir saquinavir tipranavir 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/7 0/7 0/7 0/7 0/7 0/7 0/7 a Virološki neuspjeh definiran je kao: nikad suprimiran: potvrĎena HIV-1 RNK < 1 log10 smanjenje u odnosu na početnu

vrjednost i ≥ 50 kopija/ml u 8. tjednu; povratak: HIV-1 RNK < 50 kopija/ml nakon čega slijedi potvrĎena HIV-1 RNK do

≥ 400 kopija/ml ili potvrĎeni > 1 log10 HIV-1 RNK porast u odnosu na najnižu točku (od engl. nadir); prekid liječenja sa

HIV-1 RNK ≥ 400 kopija/ml pri zadnjoj posjeti b IAS-USA liste

c U GS-US216-130 fenotip na početku nije bio dostupan

Križna rezistencija

37

62611009182100

PV darunavira bila je manja od 10 puta za 90% od 3309 kliničkih izolata rezistentnih na amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir i/ili tipranavir pokazujući da virusi rezistentni na većinu IP-a ostaju osjetljivi na darunavir.

Kod viroloških neuspjeha u kliničkom ispitivanju ARTEMIS nije uočena križna rezistencija s drugim IP. Kod viroloških neuspjeha u ispitivanju GS-US-216-130 nije uočena križna rezistencija s drugim HIV IP.

Klinički rezultati

Učinak farmakokinetičkog pojačivača kobicistata na darunavir bio je procijenjen u ispitivanju faze I u zdravih doborovljaca kojima je darunavir od 800 mg bio primijenjen bilo s kobicistatom od 150 mg ili ritonavirom od 100 mg jedanpt na dan. Farmakokinetički parametri darunavira pojačanog s kobicistatom u stanju dinamičke ravnoteže bili su usporedivi s ritonavirom. Za informacije o kobicistatu, pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat.

Odrasli bolesnici

Djelotvornost darunavira od 800 mg jedanput na dan primijenjenog istodobno sa 150 mg kobicistata jedanput na dan u bolesnika prethodno neliječenih ART-om i u bolesnika prethodno liječenih ART-om GS-US-216-130 je otvoreno ispitivanje ispitivanje faze III s jednom skupinom, koje je procijenilo farmakokinetiku, sigurnost, podnošljivost i djelotvornost darunavira s kobicistatom u 313 HIVOM-1 inficiranih odraslih bolesnika (295 prethodno neliječenih i 18 prethodno liječenih). Ovi bolesnici su primali darunavir 800 mg jedanput na dan u kombinaciji s kobicistatom od 150 mg jedanput na dan s osnovnim liječenjem koje je ukjučilo 2 aktivna NRTI-ja po izboru ispitivača.

Bolesnici inficirani s HIVom-1 koji u bili pogodni za ovo ispitivanje na probiru su imali genotip koji nije pokazivao RAM za darunavir i koncentracije HIV-1 RNK u plazmi ≥ 1000 kopija/ml. Tablica ispod pokazuje podatke djelotvornosti iz analize nakon 48 tjedana iz ispitivanja GS-US-216-130:

846124-2766240 GS-US-216-130 Ishodi u 48. tjednu Prethodno ne liječeni darunavir/kobicistat 800/150 mg jedanput na dan+ OOR N=295 Prethodno liječeni darunavir/kobicistat 800/150 mg jedanput na dan + OOR N=18 Svi ispitanici darunavir/kobicistat 800/150 mg jedanput na dan + OOR N=313 HIV-1 RNK < 50 kopija/mla 245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%) Srednja vrijednost promjene HIV-1 RNK log u odnosu na početnu (log10 kopija/ml) -3,01 -2,39 -2,97 Srednja vrijednost Promjene broja CD4+ stanica u odnosu na početni b +174 +102 +170 a Pripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu. b Prenijeta pripisana vrijednost zadnjeg opažanja

38

62611009182100

Djelotvornost darunavira od 800 mg jedanput na dan primijenjenog istodobno sa 100 mg ritonavira jedanput na dan u bolesnika prethodno neliječenih ART-om

Dokaz djelotvornosti darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg jedanput na dan temelji se na analizi podataka dobivenih nakon 192 tjedna randomiziranog, kontroliranog, otvorenog ispitivanja faze III pod nazivom ARTEMIS, provedenog u bolesnika inficiranih virusom HIV-1, prethodno neliječenih ART-om, u kojem se usporeĎivao darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg jedanput na dan s lopinavir/ritonavir 800 mg/200 mg na dan (primjenjena u režimu dva puta na dan ili jedanput na dan). U obje skupine primijenjen je točno odreĎeni osnovni režim koji se sastojao od tenofovirdizoproksilfumarata 300 mg jedanput na dan i emtricitabina 200 mg jedanput na dan.

U tablici ispod prikazani su analizirani podaci djelotvornosti nakon 48 i 96 tjedana iz ispitivanja ARTEMIS:

846124-5175744AREMIS 48. tjedana 96. tjedanb Ishodi darunavir/ ritonavir 800/100 mg jedanput na dan n=343 lopinavir/ ritonavir 800/200 mg na dan n=346 Razlika liječenja (95% CI razlike) darunavir/ ritonavir 800/100 mg jedanput na dan n=343 lopinavir/ ritonavir 800/200 mg na dan n=346 Razlika liječenja (95% CI razlike) HIV-1 RNK < 50 kopija/ml Svi bolesnici S početnom HIV-RNK < 100 000 S početnom HIV-RNK ≥ 100 000 S početnim brojem CD4+ stanica < 200 S početnim brojem CD4+ stanica ≥ 200 83,7% (287) 85,8% (194/226) 79,5% (93/117) 79,4% (112/141) 86,6% (175/202) 78,3% (271) 84,5% (191/226) 66,7% (80/120) 70,3% (104/148) 84,3% (167/198) 5,3% (-0,5; 11,2)d 1,3% (-5,2; 7,9)d 12,8% (1,6; 24,1)d 9,2% (-0,8; 19,2)d 2,3% (-4,6; 9,2)d 79,0% (271) 80,5% (182/226) 76,1% (89/117) 78,7% (111/141) 79,2% (160/202) 70,8% (245) 75,2% (170/226) 62,5% (75/120) 64,9% (96/148) 75,3% (149/198) 8,2% (1,7; 14,7)d 5,3% (-2,3; 13,0)d 13,6% (1,9; 25,3)d 13,9% (3,5; 24,2)d 4,0% (-4,3; 12,2)d medijan promjene broja CD4+ stanica od početne vrijednosti (x 106/l)e 137 141 171 188 a Podaci temeljeni na analizama u 48. tjednu. b Podaci temeljeni na analizama u 96. tjednu.

c Pripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu. d Na temelju normalne aproksimacije razlike u % odgovora.

e Bolesnik koji nije završio ispitivanje ubilježen je kao neuspjeh: bolesnicima koji su prijevremeno prekinuli ispitivanje

pripisana je promjena jednaka 0.

39

62611009182100

Nakon 48 tjedana, pokazalo se da virološki odgovor definiran kao postotak bolesnika s plazmatskom razinom HIV-1 RNK < 50 kopija/ml nije inferioran liječenju darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg jedanput na dan (pri prethodno definiranoj granici neinferiornosti od 12%) u usporedbi s dozom darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg dva puta na dan u ITT (engl. Intent-To-Treat) i OP (engl. On Protocol) populacijama. Ti su rezultati potvrĎeni analizom podataka u 96. tjednu liječenja u ispitivanju ARTEMIS. Ti su podaci održani do 192. tjedna liječenja u ispitivanju ARTEMIS.

Djelotvornost darunavira od 800 mg jedanput na dan primijenjenog istodobno sa 100 mg ritonavira jedanput na dan u bolesnika prethodno liječenih ART-om

ODIN je randomizirano, otvoreno ispitivanje faze III u kojem se usporeĎivala djelotvornost primjene darunavir/ritonavira od 800 mg/100 mg jedanput na dan naspram darunavir/ritonavir od 600 mg/100 mg dva puta na dan u bolesnika prethodno liječenih ART-om, inficirani virusom HIV-1, a na probiru pri uključivanju u ispitivanje testiranje genotipa u tih bolesnika nije pokazalo mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (tj. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V), dok je probir HIV-1 RNK u plazmi bio > 1000 kopija/ml. Analiza djelotvornosti temeljila se na liječenju od 48 tjedana (vidjeti sljedeću tablicu). U obje skupine primijenjen je optimizirani osnovni režim (OOR) od ≥ 2 NRTI.

846124-3548976ODIN Ishodi darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput na dan + OOR n=294 darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta na dan + OOR n=296 Razlika liječenja (95% CI razlike) HIV-1 RNK < 50 kopija/mla S početnom HIV-1 RNK (kopija/ml) < 100 000 ≥ 100 000 S početnim brojem CD4+ stanica (x 106/l) ≥ 100 < 100 S podtipom HIV-1 Tip B Tip AE Tip C Drugoc 72,1% (212) 77,6% (198/255) 35,9% (14/39) 75,1% (184/245) 57,1% (28/49) 70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29) 70,9% (210) 73,2% (194/265) 51,6% (16/31) 72,5% (187/258) 60,5% (23/38) 64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30) 1,2% (-6,1; 8,5)b 4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7) 2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8) 6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; -5,3) Srednja vrijednost promjene broja CD4+ stanica u odnosu na početni (x 106/l)e 108 112 -5d (-25; 16) a Pripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu. b Na temelju normalne aproksimacije razlike u % odgovora.

c Podtipovi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX. d Razlika srednjih vrijednosti.

e Prenijeta pripisana vrijednost zadnjeg opažanja.

Nakon 48 tjedana, pokazalo se da virološki odgovor definiran kao postotak bolesnika s razinom u plazmi HIV-1 RNK < 50 kopija/ml nije inferioran uz liječenje darunavir/ritonavir od 800/100 mg jedanput na dan (pri prethodno definiranoj granici neinferiornosti od 12%) u usporedbi s dozom darunavir/ritonavir od 600/100 mg dva puta na dan u ITT i OP populacijama.

40

626110091821009147048243061

MeĎu bolesnicima prethodno liječenim ART-om, darunavir/ritonavir od 800/100 mg jedanput na dan ne smije se primjenjivati u bolesnika s jednom ili više mutacija povezanih s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM) ili s HIV-1 RNK ≥ 100 000 kopija/ml ili brojem CD4+ stanica < 100 stanica x 106/l (vidjeti dio 4.2 i 4.4). Za bolesnike s podtipovima HIV-1, osim podtipa B, dostupni su ograničeni podaci.

Pedijatrijski bolesnici

Pedijatrijski bolesnici koji nisu prethodno liječeni ART-om u dobi od 12 godina do < 18 godina i težine najmanje 40 kg

DIONE je otvoreno ispitivanje faze II koje je procijenilo farmakokinetiku, sigurnost, podnošljivost i djelotvornost darunavira s niskom dozom ritonavira u 12 pedijatrijskih bolesnika koji nisu prethodno liječeni ART-om, u dobi od 12 godina do < 18 godina i težine najmanje 40 kg. Ovi bolesnici su primili darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Virološki odgovor bio je definiran kao sniženje HIV-1 RNK virusnog opterećenja u plazmi od najmanje 1,0 log10 naspram početnih vrijednosti.

846124-1487362DIONE Ishodi u 48. Tjednu darunavir/ritonavir n=12 HIV-1 RNK < 50 kopija/mla 83,3% (10) Postotak promjene CD4+ od početne vrijednostib 14 Srednja vrijednost promjene broja CD4+ stanica u odnosu na početnib 221 ≥ 1.0 log10 sniženje virusnog opterećenja plazme naspram početnih vrijednosti 100% a Pripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu.

b Bolesnik koji nije završio ispitivanje zabilježen je kao neuspjeh: bolesnicima koji su prijevremeno prekinuli ispitivanje

pripisana je promjena jednaka 0.

U otvorenom ispitivanju faze II/III (GS-US-216-0128) ocjenjivale su se djelotvornost, sigurnost i farmakokinetika darunavira od 800 mg u kombinaciji s kobicistatom od 150 mg (u obliku zasebnih tableta) i najmanje 2 NTRI-ja u 7 prethodno liječenih, virološki suprimiranih adolescenata s HIV-1 infekcijom koji su težili najmanje 40 kg. Bolesnici su prethodno primali stabilan antiretrovirusni režim (tijekom najmanje 3 mjeseca), koji se sastojao od darunavira primijenjenog s ritonavirom i 2 NRTI-ja. Zatim su prešli s ritonavira na kobicistat u dozi od 150 mg jedanput na dan te nastavili primjenjivati darunavir (N=7) i 2 NRTI-ja.

41

62611009182100

846124-474980Medijan promjene broja CD4+ stanica od početne vrijednostia -342 stanice/mm³ a Nije provedena imputacija (opaženi podaci).

Rezultate dodatnih kliničkih ispitivanja u odraslih i pedijatrijskih bolesnika prethodno liječenih ART-om, vidjeti u Sažetku opisa svojstava darunavira 75 mg ili 600 mg tablete i 100 mg/ml oralnu suspenziju.

Trudnoća i postpartalno razdoblje

U kliničkom ispitivanju s 36 trudnice (po 18 u svakoj skupini), procijenjena je terapija darunavira/ritonavira (600/100 mg dva puta na dan ili 800/100 mg jedanput dnevno) u kombinaciji s osnovnim režimom liječenja tijekom drugog i trećeg trimestra, te postpartalno. Virološki odgovor je očuvan tijekom trajanja ispitivanja u obje skupine. Prijenos bolesti s majke na dijete nije zabilježen u novoroĎenčadi 31 ispitanice, koje su ostale na antiretrovirusnoj terapiji tijekom poroda. Nisu zabilježeni novi klinički značajni sigurnosni podaci u usporedbi s poznatim sigurnosnim profilom darunavira/ritonavira u HIV-1 inficiranih odraslih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2).

Farmakokinetička svojstva darunavira primjenjenog istodobno s kobicistatom ili ritonavirom, ispitivana su kod zdravih odraslih dobrovoljaca i kod bolesnika inficiranih s HIV-1. Izloženost darunaviru bila je viša kod bolesnika inficiranih s HIV-1 nego kod zdravih ispitanika. Povišena izloženost darunaviru kod bolesnika inficiranih s HIV-1 u usporedbi sa zdravim ispitanicima može se objasniti višim koncentracijama α1-kiselog glikoproteina (AAG, od engl. α1-acid glycoprotein) kod bolesnika inficiranih s HIV-1, što može rezultirati višim vezivanjem darunavira na AAG u plazmi i stoga višim koncentracijama u plazmi.

Darunavir se primarno metabolizira putem CYP3A. Kobicistat i ritonavir inhibiraju CYP3A te na taj način značajno povećavaju koncentracije darunavira u plazmi.

Za informacije o farmakokinetičkim svojstvima kobicistata, pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat.

Apsorpcija

Darunavir se apsorbirao brzo nakon peroralne primjene. Maksimalna koncentracija darunavira u plazmi uz prisustvo niske doze ritonavira općenito se postiže unutar 2,5–4,0 sata.

Apsolutna peroralna bioraspoloživost jednokratne doze od 600 mg samog darunavira bila je približno 37% i porasla na približno 82% u prisutnosti ritonavira od 100 mg dva puta na dan. Ukupni učinak pospješenja farmakokinetike ritonavirom bio je približno 14 puta veća sistemska izloženost darunaviru, kad se jednokratna doza od 600 mg darunavira dala peroralno u kombinaciji sa 100 mg ritonavira dva puta na dan (vidjeti dio 4.4).

Kada se uzima bez hrane, relativna bioraspoloživost darunavira u prisutnosti kobicistata ili niske doze ritonavira je niža u usporedbi s uzimanjem s hranom. Stoga se darunavir mora uzimati s kobicistatom ili ritonavirom te uz hranu. Vrsta hrane ne utječe na izloženost darunaviru.

Distribucija

42

62611009182100

Darunavir se približno 95% veže na proteine plazme. Darunavir se primarno veže na α1-kiseli glikoprotein plazme.

Nakon intravenske primjene, volumen distribucije samog darunavira bio je 88,1 ± 59,0 l (srednja vrijednost ± SD) i povećao se na 131 ± 49,91 (srednja vrijednost ± SD) u prisutnosti 100 mg ritonavira dva puta na dan.

Biotransformacija

In vitro ispitivanja s humanim jetrenim mikrosomima pokazuju da darunavir primarno prolazi put oksidativnog metabolizma. Darunavir se ekstenzivno metabolira u jetrenom CYP sustavu, gotovo isključivo izoenzimom CYP3A4. Ispitivanje 14C-darunavira na zdravim dobrovoljcima pokazalo je da većinu radioaktivnosti u plazmi nakon jednostruke doze od 400/100 mg darunavira s ritonavirom treba pripisati osnovnoj djelatnoj tvari. Ustanovljena su najmanje 3 oksidativna metabolita darunavira kod ljudi; svi su pokazali aktivnost koja je bila najmanje 10 puta manja od aktivnosti darunavira protiv divljeg tipa HIV-a.

Eliminacija

Nakon doze od 400/100 mg 14C-darunavira s ritonavirom, približno 79,5% i 13,9% primjenjene doze 14C-darunavira može se naći u stolici, odnosno mokraći. 41,2% odnosno 7,7% primjenjene doze darunavira može se naći u stolici, odnosno mokraći u nepromjenjenom obliku. Poluvrijeme eliminacije darunavira bilo je približno 15 sati kad se kombinirao s ritonavirom. Intravenski klirens samog darunavira (150 mg) i u prisutnosti niske doze ritonavira bio je 32,8 l/h, odnosno 5,9 l/h.

Posebne populacije Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji s ritonavirom uzetih dva puta na dan, kod 74 prethodno liječena pedijatrijska bolesnika u dobi 6 do 17 godina i težinom najmanje 20 kg, pokazala je da primjena darunavir/ritonavira s doziranjem ovisnim o tjelesnoj težini rezultira izloženošću darunaviru koja je usporediva s onom kod odraslih koji primaju darunavir/ritonavir od 600/100 mg dva puta na dan (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji s ritonavirom uzetih dva puta na dan, kod 14 prethodno liječenih pedijatrijskih bolesnika u dobi 3 do < 6 godina s težinom najmanje 15 kg do < 20 kg, pokazala je da doziranje ovisno o tjelesnoj težini rezultira izloženošću darunaviru koja je usporediva s onom kod odraslih koji primaju darunavir/ritonavir od 600/100 mg dva puta na dan (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji s ritonavirom uzetim jedanput na dan, kod 12 pedijatrijskih bolesnika koji nisu prethodno liječeni, u dobi od 12 do < 18 godina s težinom najmanje 40 kg, pokazala je da darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput na dan rezultira izloženošću darunaviru koja je usporediva s onom kod odraslih koji primaju darunavir/ritonavir od 800/100 mg jedanput na dan. Stoga se isto doziranje od jedanput na dan može primijeniti kod adolescenata koji su prethodno liječeni u dobi od 12 do < 18 godina s težinom najmanje 40 kg, koji nemaju mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM)* a imaju plazmatsku HIV-1 RNK < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica ≥ 100 stanica x 106/l (vidjeti dio 4.2).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji s ritonavirom uzetih jedanput na dan, kod 10 pedijatrijskih prethodno liječenih bolesnika, u dobi od 3 do < 6 godina i težine najmanje 14 kg do < 20 kg, pokazala je da je doziranje temeljeno na težini rezultiralo izloženošću darunaviru, sličnom onom postignutom u odraslih koji su uzimali darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.2). Dodatno,

43

62611009182100

farmakokinetičko modeliranje i simulacija izloženosti darunaviru u pedijatrijskih bolesnika u rasponu dobi 3 do < 18 godina potvrdilo je izloženosti darunaviru kako je uočeno u kliničkim ispitivanjima, te je identificiralo režim doziranja za darunavir/ritonavir temeljen na težini jednaput na dan za pedijatrijske bolesnike težine najmanje 15 kg koji prethodno nisu liječeni ART-om ili za prethodno liječene pedijatrijske bolesnike koji nemaju DRV-RAM* a imaju plazmatsku HIV-1 RNK < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica ≥ 100 stanica x 106/l (vidjeti dio 4.2).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Farmakokinetika darunavira od 800 mg primijenjenog istodobno s kobicistatom od 150 mg u pedijatrijskih bolesnika ispitivala se u 7 adolescenata u dobi od 12 do < 18 godina i tjelesne težine najmanje 40 kg u sklopu ispitivanja GS-US-216-0128. Geometrijska srednja vrijednost izloženosti adolescenata (AUCtau) bila je slična za darunavir, dok je za kobicistat bila 19% viša od izloženosti opažene u odraslih bolesnika koji su primali darunavir od 800 mg zajedno s kobicistatom od 150 mg u sklopu ispitivanja GS-US-216-0130. Opažena razlika u izloženosti kobicistatu nije se smatrala klinički značajnom.

846124-4385632 Odrasli u ispitivanju GS-US-216-0130, 24. tjedan (referentna skupina)a srednja vrijednost (%CV) GLSM Adolescenti u ispitivanju GS-US-216-0128, 10. dan (ispitivana skupina)b srednja vrijednost (%CV) GLSM Omjer GLSM-a (90% CI) (ispitivana/referentna skupina) N 60c 7 Farmakokinetički Parametri za darunavir AUCtau (h.ng/ml)d 81 646 (32,2) 77 534 80 877 (29,5) 77 217 1,00 (0,79-1,26) Cmax (ng/ml) 7663 (25,1) 7422 7506 (21,7) 7319 0,99 (0,83-1,17) Ctau (ng/ml 1311 (74,0) 947 1087 (91,6) 676 0,71 (0,34-1,48) Farmakokinetički parametri za kobicistat AUCtau (h.ng/ml)d 7596 (48,1) 7022 8741 (34,9) 8330 1,19 (0,95-1,48) Cmax (ng/ml) 991 (33,4) 945 1116 (20,0) 1095 1,16 (1,00-1,35) Ctau (ng/ml)d 32,8 (289,4) 17,2e 28,3 (157,2) 22,0e 1,28 (0,51-3,22) a Podaci za 24. tjedan prikupljeni u ispitanika podvrgnutih intenzivnom farmakokinetičkom ispitivanju koji su primali 800 mg darunavira i 150 mg kobicistata.

b Podaci za 10. dan prikupljeni u ispitanika podvrgnutih intenzivnom farmakokinetičkom ispitivanju koji su primali 800 mg darunavira i 150 mg kobicistata.

914704125068d c N=59 za AUCtau i Ctau.

Koncentracija prije primjene doze (0 sati) koristila se kao zamjena za koncentraciju nakon 24 sata za potrebe procjenjivanja vrijednosti AUCtau i Ctau u ispitivanju GS-US-216-0128.

44

62611009182100

e N=57 i N=5 za Ctau (GLSM) u ispitivanju GS-US-216-0130 odnosno ispitivanju GS-US-216-0128. GLSM (engl. geometric least-squares mean), geometrijska srednja vrijednost prema metodi najmanjih kvadrata; CV (engl. coefficient of variation), koeficijent varijacije.

Starije osobe

Analiza populacijskih farmakokinetičkih podataka kod HIV-om inficiranih bolesnika (n=12, dob ≥ 65) pokazala je da farmakokinetika darunavira nije bitno različita u rasponu dobi (18 do 75 godina) (vidjeti dio 4.4). MeĎutim, za bolesnike iznad dobi od 65 godina bili su dostupni samo ograničeni podaci.

Spol

Analiza populacijskih farmakokinetičkih podataka pokazala je neznatno višu izloženost darunaviru (16,8%) kod HIV-om inficiranih žena u usporedbi s muškarcima. Ta razlika nije klinički značajna.

Oštećenje bubrega

Rezultati ispitivanja masene ravnoteže s 14C-darunavirom s ritonavirom pokazali su da se približno 7,7% primijenjene doze darunavira izluči u mokraći u nepromijenjenom obliku.

Iako darunavir nije ispitivan kod bolesnika s oštećenjem bubrega, analiza populacijskih farmakokinetičkih podataka pokazala je da kod bolesnika inficiranih HIV-om s umjerenim oštećenjem bubrega nije bilo značajnog utjecaja na farmakokinetiku darunavira (CrCl izmeĎu 30–60 ml/min, n=20) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje jetre

Darunavir se primarno metabolizira i eliminira putem jetre. U ispitivanjima primjene višestrukih doza darunavira primjenjenog istodobno s ritonavirom (600/100 mg) dva puta na dan, pokazalo se da su ukupne koncentracije darunavira u plazmi kod ispitanika s blagim (Child-Pugh stadij A, n=8) i umjerenim (Child-Pugh stadij B, n=8) oštećenjem jetre usporediva s onom kod zdravih ispitanika. Unatoč tome, koncentracije nevezanog darunavira bile su približno 55% (Child-Pugh stadij A) i 100% (Child-Pugh stadij B) više. Klinički značaj ovog povišenja nije poznat, stoga se darunavir mora primjenjivati s oprezom. Učinak teškog oštećenja jetre na farmakokinetiku darunavira nije ispitivan (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.4).

Trudnoća i postpartalno razdoblje

Ukupna izloženost darunaviru i ritonaviru nakon primjene darunavira/ritonavira 600/100 mg dva puta na dan i darunavira/ritonavira 800/100 mg jedanput dnevno kao dio antiretrovirusnog liječenja bila je općenito niža tijekom trudnoće u usporedbi s postpartalnim razdobljem. Ipak, farmakokinetički parametri darunavira koji se nije vezao (tj. aktivnog), bili su manje sniženi tijekom trudnoće u usporedbi s postpartalnim razdobljem, zbog povišenja nevezane frakcije darunavira tijekom trudnoće u odnosu na postpartalno razdoblje.

45

62611009182100

a n=11 za AUC12h

846124-1654972Farmakokinetički rezultati ukupnog darunavira nakon primjene darunavira/ritonavira 800/100 mg jedanput dnevno kao dijela antiretrovirusnog reţima liječenja tijekom drugog trimestra trudnoće, trećeg trimestra trudnoće i postpartalnog razdoblja Farmakokinetika ukupnog darunavira (srednja vrijednost ± SD) Drugo tromjesečje trudnoće (n=17) Treće tromjesečje trudnoće (n=15) Postpartalno razdoblje (6-12 tjedana) (n=16) Cmax, ng/ml 4 964 ± 1 505 5 132 ± 1 198 7 310 ± 1 704 AUC12h, ng.h/ml 62 289 ± 16 234 61 112 ± 13 790 92 116 ± 29 241 Cmin, ng/ml 1 248 ± 542 1 075 ± 594 1 473 ± 1 141

U žena koje su primale darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta na dan tijekom drugog tromjesečja trudnoće, srednje intra-individualne vrijednosti za ukupni darunavir Cmax, AUC12h u Cmin bile su 28%, 26% odnosno 26% niže, usporeĎujući s postpartalnim razdobljem; tijekom trećeg tromjesečja trudnoće, ukupne vrijednosti za darunavir Cmax, AUC12h i Cmin bile su 18%, 16% niže, odnosno 2% više, usporeĎujući s postpartalnim razdobljem.

U žena koje su primale darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput dnevno tijekom drugog tromjesečja trudnoće, srednje intra-individualne vrijednosti za ukupni darunavir Cmax, AUC12h u Cmin bile su Cmax, 33%, 31% odnosno 30% niže, usporeĎujući s postpartalnim razdobljem; tijekom trećeg tromjesečja trudnoće, ukupne vrijednosti za darunavir Cmax, AUC12h i Cmin bile su 29%, 32% odnosno 50% niže, usporeĎujući s postpartalnim razdobljem.

Liječenje darunavir/kobicistatom od 800/150 mg primijenjenog jedanput na dan tijekom trudnoće rezultira niskom izloženošću darunaviru. U žena koje uzimaju darunavir/kobicistat tijekom drugog tromjesečja trudnoće, srednje intra-individualne vrijednosti Cmax, AUC24h i Cmin za ukupni darunavir bile su 49%, 56% odnosno 92% niže, u usporedbi s postpartalnim razdobljem; tijekom trećeg tromjesečja trudnoće, vrijednosti Cmax, AUC24h i Cminza ukupni darunavir bile su 37%, 50% i 89% niže, u usporedbi s postpartalnim razdobljem. Nevezana frakcija je bila takoĎer značajno snižena, uključujući oko 90%-tno smanjenje razina Cmin. Glavni uzrok ovih niskih izloženosti je znatno smanjenje izloženosti kobicistatu što je posljedica indukcije enzima povezane s trudnoćom (vidjeti niže).

Izloženost kobicistatu je bila niža tijekom trudnoće, što potencijalno dovodi do suboptimalnog pojačanja darunavira. Tijekom drugog tromjesečja trudnoće, Cmax, AUC24h, i Cmin kobicistata bile su 50%, 63%

46

62611009182100

odnosno 83% niže, u usporedbi s postpartalnim razdobljem. Tijekom trećeg tromjesečja trudnoće Cmax, AUC24h, i Cmin kobicistata bile su 27%, 49% odnosno 83% niže, u usporedbi s postpartalnim razdobljem.

Provedena su toksikološka ispitivanja na životinjama, pri izloženostima do razina kliničke izloženosti sa samim darunavirom, na miševima, štakorima i psima, a u kombinaciji s ritonavirom na štakorima i psima.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kod miševa, štakora i pasa, postojali su samo ograničeni učinci na liječenje darunavirom. Kod glodavaca, ciljni organi su bili hematopoetski sustav, sustav koagulacije krvi, jetra i štitnjača. Primijećeno je varijabilno, ali ograničeno smanjenje parametara koji se odnose na eritrocite, zajedno s povećanjima aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena.

Primjećene su promjene na jetri (hipertrofija hepatocita, vakuolizacija, povišeni enzimi jetre) i štitnjači (hipertrofija folikula). Kod štakora, kombinacija darunavira s ritonavirom dovela je do malog povećanja učinka na parametre eritrocita, jetru i štitnjaču, te povećane incidencije fibroznih otočića u pankreasu (samo kod mužjaka štakora) u usporedbi s liječenjem sa samim darunavirom. Kod pasa nije naĎena veća toksičnost ciljnih organa pri izloženostima jednakim kliničkoj izloženosti pri preporučenoj dozi.

U provedenom istraživanju na štakorima, broj žutih tijela i implantacija bio je smanjen uz prisustvo maternalne toksičnosti. S druge strane, nije bilo učinka na parenje ili plodnost pri liječenju darunavirom do 1000 mg/kg/dan i razina izloženosti ispod onih (AUC - 0,5 puta) klinički preporučenih doza za ljude. Pri istim razinama doza, nije bilo teratogenosti s liječenjem darunavirom kod štakora i kunića, a niti kod miševa uz liječenje kombinacijom s ritonavirom. Razine izloženosti su bile niže od onih s klinički preporučenom dozom za ljude. U procjeni prenatalnog i postnatalnog razvoja kod štakora, darunavir sa ili bez ritonavira, uzrokovao je prolazno smanjenje dobivanja tjelesne težine kod mladunčadi do prestanka laktacije, a takoĎer je došlo do nešto odgoĎenog otvaranja očiju i ušiju. Darunavir u kombinaciji s ritonavirom je uzrokovao smanjenje broja mladunčadi koja je pokazala odgovor na iznenadni podražaj 15. dana laktacije, a i smanjeno preživljavanje mladunčadi tijekom laktacije. Ti učinci mogu biti sekundarni na izloženost mladunčadi djelatnoj tvari putem mlijeka i/ili materinske toksičnosti. Djelovanja darunavira primijenjenog samog ili u kombinaciji s ritonavirom na funkcije nakon prestanka laktacije nije bilo. Kod mladih štakora koji su primali darunavir do 23-26 dana života, primijećen je povećani mortalitet s konvulzijama u nekih životinja. Izloženost u plazmi, jetri i mozgu, bila je značajno viša nego kod odraslih štakora, nakon usporedivih doza u mg/kg izmeĎu 5. i 11. dana starosti. Nakon 23. dana života izloženost je usporediva s onom u odraslih štakora. Izloženost je vjerojatno povećana barem djelomično i zbog nerazvijenih enzima koji metaboliziraju lijek kod mladih životinja. Nije bila zabilježena smrtnost uslijed liječenja mladih štakora pri dozi od 1000 mg/kg darunavira (jednokratna doza) na 26. dan starosti ili pri dozama od 500 mg/kg (ponovljene doze) od 23. do 50. dana starosti. Profili izloženosti i toksičnosti bili su usporedivim s onim opaženim kod odraslih štakora.

S obzirom na nesigurnost vezanu uz poznavanje brzine razvoja ljudske krvno-moždane barijere i jetrenih enzima, darunavir s niskom dozom ritonavira ne smije se primjenjivati kod pedijatrijskih bolesnika mlaĎih od 3 godine.

Karcinogeni potencijal darunavira procjenjivao se tijekom 104 tjedna, peroralnom primjenom darunavira kod miševa i štakora. Dnevne doze od 150, 450 i 1000 mg/kg bile su primijenjene miševima te doze od 50, 150 i 500 mg/kg bile su primijenjene štakorima. S dozom povezana povišenja incidencije hepatocelularnog adenoma i karcinoma bilo je opaženo kod mužjaka i ženki obje vrste. Folikularni stanični adenom štitnjače zabilježen je kod muških štakora. Primjena darunavira nije uzrokovala statistički značajno povišenje incidencije bilo koje druge benigne ili maligne neoplazme kod miševa i

47

62611009182100

štakora. Smatra se da su opaženi hepatocelularni tumori i tumori štitnjače kod glodavaca od ograničenog značaja za ljude. Ponovljena primjena darunavira štakorima uzrokovala je indukciju mikrosomalnih enzima jetre te povećanu eliminaciju hormona štitnjače, što je kod štakora predispozicija za razvoj neoplazmi štitnjače, ali ne i kod ljudi. Pri najvišim ispitivanim dozama, sistemske izloženosti darunaviru (temeljene na AUC), bila je veća izmeĎu 0,4 i 0,7 puta (kod miševa) te 0,7 i 1 puta (kod štakora), u odnosu na opaženu izloženost kod ljudi pri preporučenom terapijskim dozama.

Nakon 2 godine primjene darunavira pri izloženosti koja je jednaka ili ispod izloženosti kod ljudi, primijećene su promjene na bubrezima kod miševa (nefroza) i štakora (kronična progresivna nefropatija).

Darunavir nije bio mutagen ili genotoksičan u setu in vitro i in vivo testova uključujući reverznu bakterijsku mutaciju (Ames), kromosomsku aberaciju u ljudskim limfocitima te in vivo mikroneukleusni test kod miševa.

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična (E460) krospovidon (vrste A) (1202)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) magnezijev stearat E470b)

Film ovojnica tablete poli(vinilni alkohol) (E1203) titanijev dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521)

talk (E553b)

željezov oksid, crveni (E172)

Nije primjenjivo.

Blister: 2 godine.

Bočica: 30 mjeseci.

Rok valjanosti nakon prvog otvaranja bočice: 6 mjeseci.

Blister:

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

Bočica:

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

48

62611009182100

Uvjeti čuvanja nakon prvog otvaranja bočice: Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C .

Filmom obložene tablete pakirane su u bočicu od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim (PP) sigurnosnim zatvaračem za djecu, u Al-PVC/PE/PVDC perforiranom blisteru ili u Al-PVC/PE/PVDC perforiranom blisteru s jediničnom dozom.

Veličine pakiranja

Bočica: 30, 60 (2x30), 90 (3x30), 120 (4x30), 240 (8x30) filmom obloženih tableta. Blister: 10, 30, 60, 90 i 120 filmom obloženih tableta.

Blister s jediničnom dozom: 30x1 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Darunavir Sandoz?

Darunavir Sandoz sadrži djelatnu tvar darunavir. Darunavir Sandoz je antiretrovirusni lijek koji se koristi za liječenje infekcije uzrokovane virusom humane imunodeficijencije (HIV). Pripada skupini lijekova nazvanih inhibitori proteaze. Darunavir Sandoz djeluje tako da smanjuje količinu virusa HIV-a u Vašem tijelu. To će poboljšati Vaš imunološki sustav i smanjiti rizik od razvoja bolesti koje su vezane za HIV infekciju.

Za što se koristi?

Darunavir Sandoz koristi se za liječenje odraslih i djece (u dobi od 3 godine i starije, tjelesne težine najmanje 40 kilograma)

- koji su zaraženi HIV-om i prethodno nisu uzimali antiretrovirusne lijekove.

- kod dijela bolesnika koji su već prije koristili antiretrovirusne lijekove (to će ustanoviti Vaš liječnik).

Darunavir Sandoz se mora uzimati u kombinaciji s niskom dozom kobicistata ili ritonavira i drugim lijekovima protiv HIV-a. Liječnik će Vam objasniti koja je kombinacija lijekova najbolja za Vas.

Nemojte uzimati lijek Darunavir Sandoz

- ako ste alergični na darunavir ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) ili na kobicistat ili ritonavir.

- ako imate teške jetrene tegobe. Pitajte svog liječnika ako niste sigurni u težinu bolesti jetre.

Možda će biti potrebno učiniti neke dodatne pretrage.

Obavijestite svog liječnika o svim lijekovima koje uzimate, uključujući lijekove koji se uzimaju kroz usta, koji se udišu, primjenjuju injekcijom ili se primjenjuju na koži.

Nemojte kombinirati lijek Darunavir Sandoz ni s jednim od sljedećih lijekova

Ako uzimate neki od navedenih lijekova, pitajte svog liječnika o prebacivanju na drugi lijek.

Nemojte kombinirati lijek Darunavir Sandoz s pripravcima koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete lijek Darunavir Sandoz.

Darunavir Sandoz neće izliječiti infekciju HIV-om.

Osobe koje uzimaju lijek Darunavir Sandoz i dalje mogu razvijati infekcije ili druge bolesti povezane s HIV infekcijom. Morate se redovito javljati svom liječniku.

Osobe koje uzimaju lijek Darunavir Sandoz mogu razviti kožni osip. Rijetko, osip može postati težak ili potencijalno opasan po život. Molimo obratite se svom liječniku kad god dobijete osip.

U bolesnika koji uzimaju lijek Darunavir Sandoz i raltegravir (za HIV infekciju) u kombinaciji, osipi (obično blagi ili umjereni) se mogu javiti češće nego u bolesnika koji uzimaju samo jedan od ovih lijekova.

Objasnite liječniku svoje stanje PRIJE i TIJEKOM liječenja.

Svakako provjerite sljedeće točke i upozorite liječnika ako se naeka od njih odnosi na Vas.

- Upozorite liječnika ako ste prije imali tegobe s jetrom, uključujući infekciju hepatitisom B ili C. Liječnik može procijeniti koliko je teška Vaša bolest jetre prije nego što odluči možete li uzimati lijek Darunavir Sandoz.

- Upozorite liječnika ako imate šećernu bolest. Darunavir Sandoz može povisiti razine šećera u krvi. - Odmah upozorite liječnika ako uočite bilo kakve simptome infekcije (na primjer, povećane limfne

čvorove i vrućicu). U nekih bolesnika s uznapredovalom HIV infekcijom i oportunističkom infekcijom u povijesti bolesti, ubrzo nakon početka liječenja protiv HIV-a mogu se pojaviti znakovi i simptomi upale zbog prijašnjih infekcija. Vjeruje se da ti simptomi nastaju zbog poboljšanja imunološkog odgovora organizma koje omogućava da se tijelo bori s infekcijama koje su mogle biti prisutne bez vidljivih simptoma.

- Nakon što počnete uzimati lijekove za liječenje HIV infekcije dodatno uz oportunističke infekcije, takoĎer se mogu javiti autoimuni poremećaji (stanje u kojem imunosni sustav napada zdravo tjelesno tkivo). Autoimuni poremećaji mogu se javiti mnogo mjeseci nakon početka liječenja. Ako primjetite bilo koji simptom infekcije ili drugi simptom poput mišićne slabosti, slabosti koja počinje u šakama i stopalima te se širi gore prema trupu tijela, lupanja srca, tremora ili hiperaktivnosti, molimo Vas odmah obavijestite liječnika i zatražite potrebno liječenje.

- Upozorite liječnika ako imate hemofiliju. Darunavir Sandoz može povećati rizik krvarenja.

- Upozorite liječnika ako ste alergični na sulfonamide (upotrebljavaju se npr. za liječenje nekih infekcija).

- Upozorite liječnika ako primijetite bilo kakve tegobe s mišićima ili kostima. U nekih bolesnika koji uzimaju kombiniranu antiretrovirusnu terapiju može se razviti bolest kostiju koja se zove osteonekroza (odumiranje koštanog tkiva uzrokovano gubitkom opskrbe kostiju krvlju). Duljina kombinirane antiretrovirusne terapije, korištenje kortikosteroida, konzumiranje alkohola, teška imunosupresija, viši indeks tjelesne mase, izmeĎu ostaloga, mogu biti neki od mnogih faktora rizika za razvoj ove bolesti. Znakovi osteonekroze su ukočenost zglobova, bolovi (osobito u kuku, koljenu i ramenu) te teškoće pri kretanju. Primijetite li bilo koji od ovih simptoma, molimo Vas obavijestite svog liječnika.

Stariji

Darunavir Sandoz je primjenjivan samo kod ograničenog broja bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih. Ako pripadate toj dobnoj skupini, molimo Vas da s liječnikom razmotrite smijete li uzimati lijek Darunavir Sandoz.

Djeca i adolescenti

Darunavir Sandoz 800 mg filmom obložene tablete nisu namijenjene za primjenu kod djece mlaĎe od 3 godine ili tjelesne težine manje od 40 kilograma.

Drugi lijekovi i Darunavir Sandoz

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste nedavno uzeli bilo koje druge lijekove.

Postoje neki lijekovi koje ne smijete kombinirati s lijekom Darunavir Sandoz. Navedeni su gore pod naslovom "Nemojte kombinirati lijek Darunavir Sandoz ni s jednim od sljedećih lijekova".

U većini slučajeva Darunavir Sandoz se može kombinirati s lijekovima protiv HIV-a koji pripadaju drugoj skupini [npr. NRTI (nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze), NNRTI (ne-nukleozidni

inhibitori reverzne transkriptaze), antagonisti receptora CCR5 i IF (inhibitori fuzije)]. Darunavir s kobicistatom ili ritonavirom nije bio ispitan sa svim IP (inhibitori proteaze) i ne smije se uzimati s drugim IP HIV-a. U nekim slučajevima možda će biti potrebno promijeniti doziranje drugih lijekova. Stoga uvijek obavijestite liječnika ako uzimate druge lijekove protiv HIV-a i pažljivo slijedite upute liječnika o tome koji se lijekovi mogu kombinirati.

Učinci lijeka Darunavir Sandoz mogu se smanjiti ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova. Upozorite svog liječnika ako uzimate:

- fenobarbital, fenitoin (sprječavaju epileptičke napadaje) - deksametazon (kortikosteroid)

- efavirenz (HIV infekcija)

- rifapentin, rifabutin (lijekovi za liječenje nekih infekcija poput tuberkuloze) - sakvinavir (HIV infekcija).

Ako uzimate lijek Darunavir Sandoz to može utjecati na učinke drugih lijekova i Vaš liječnik će možda htjeti napraviti Vam dodatne krvne pretrage. Obavijestite liječnika ako uzimate:

- amlodipin, diltiazem, dizopiramid, karvedilol, felodipin, flekainid, lidokain, metoprolol, meksiletin, nifedipin, nikardipin, propafenon, timolol, verapamil (za bolesti srca), jer se terapijski učinak ili nuspojave tih lijekova mogu pojačati.

- apiksaban, dabigatraneteksilat, edoksaban, rivaroksaban, varfarin, klopidogrel (smanjuju zgrušavanje krvi), jer terapijski učinak ili nuspojave mogu biti izmjenjene.

- hormonska kontracepcija na bazi estrogena i hormonska nadomjesna terapija, jer im Darunavir Sandoz može smanjiti učinkovitost. Za zaštitu od začeća, preporučuju se drugi oblici nehormonske kontracepcije.

- etinilestradiol/drospirenon. Darunavir Sandoz može povećati rizik od nastanka povišenih razina kalija zbog drospirenona.

- atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin (za snižavanje razina kolesterola). Može biti povećan rizik od oštećenja mišićnog tkiva. Liječnik će procijeniti koji način liječenja povišenog kolesterola najbolje odgovara Vašoj specifičnoj situaciji.

- klaritromicin (antibiotik)

- ciklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimus (za prigušivanje imunološkog sustava), s obzirom na mogućnost pojačanog terapijskog učinka ili nuspojava tih lijekova.

- kortikosteroidi uključujući betametazon, budezonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamcinolon. Ovi lijekovi se koriste za liječenje alergija, astme, upalnih bolesti crijeva, upalnih stanja kože, očiju, zglobova i mišića i drugih upalnih stanja. Ovi se lijekovi općenito uzimaju kroz usta, udišu (inhaliraju) se, injiciraju ili se primjenjuju na kožu. Ako se ne mogu primijeniti alternativni lijekovi, ovi lijekovi se smiju primjenjivati samo nakon medicinske procjene te uz pomni liječnički nadzor zbog nuspojava kortikosteroida.

- buprenorfin/nalokson (lijekovi za liječenje ovisnosti o opioidima) - salmeterol (lijek za liječenje astme)

- artemeter/lumefantrin (kombinirani lijek za liječenje malarije)

- dasatinib, everolimus, irinotekan, nilotinib, vinblastin, vinkristin (za liječenje raka)

- sildenafil, tadalafil, vardenafil (za liječenje erektilne disfunkcije ili srčanog i plućnog poremećaja koji se naziva plućna arterijska hipertenzija)

- glekaprevir/pibrentasvir (za liječenje infekcije hepatitisom C) - fentanil, oksikodon, tramadol (za liječenje boli)

- fesoterodin, solifenacin (za liječenje poremećaja mokraćnog sustava).

Vaš liječnik će možda htjeti napraviti Vam dodatne krvne pretrage i postoji mogućnost da će biti potrebno promijeniti doziranje drugih lijekova, s obzirom na mogućnost promjene terapijskog učinka ili nuspojava

tih lijekova ili lijeka Darunavir Sandoz kada se primjenjuju u kombinaciji. Upozorite liječnika ako uzimate:

- dabigatraneteksilat, edoksaban, varfarin (za smanjenje zgrušavanja krvi)

- alfentanil (snažan lijek protiv bolova kratkotrajnog djelovanja, koji se primjenjuje u obliku injekcije kod operacija)

- digoksin (za liječenje odreĎenih srčanih poremećaja) - klaritromicin (antibiotik)

- itrakonazol, izavukonazol, flukonazol, flukonazol, posakonazol, klotrimazol (za liječenje gljivičnih infekcija). Vorikonazol se smije uzimati samo nakon medicinske procjene.

- rifabutin (protiv bakterijskih infekcija)

- sildenafil, vardenafil, tadalafil (za erektilnu disfunkciju ili povišeni krvni tlak u plućnom - krvotoku)

- amitriptilin, desipramin, imipramin, nortriptilin, paroksetin, sertralin, trazodon (za liječenje - depresije i tjeskobe)

- maravirok (za liječenje HIV infekcije)

- metadon (za liječenje ovisnosti o opijatima)

- karbamazepin, klonazepam (za sprječavanje epileptičkih napadaja ili za liječenje odreĎenih vrsta neurološke boli)

- kolhicin (za liječenje gihta ili obiteljske mediteranske vrućice)

- bosentan (za liječenje povišenog krvnog tlaka u plućnom krvotoku)

- buspiron, klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam kada se koristi u obliku injekcije, zolpidem (sedativi)

- perfenazin, risperidon, tioridazin (za liječenje psihijatrijskih stanja) - metformin (za liječenje šećerne bolesti tipa 2).

Ovaj popis lijekova nije potpun. Recite svom liječniku za sve lijekove koje uzimate.

Darunavir Sandoz s hranom i pićem

Vidjeti dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako je opisano u ovoj uputi ili kako Vam je rekao liječnik, ljekarnik ili medicinska sestra. Provjerite sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

Čak i ako se osjećate bolje, ne prekidajte uzimanje lijeka Darunavir Sandoz i kobicistata ili ritonavira bez da se posavjetujete sa svojim liječnikom.

Nakon što je terapija započela, dozu ili oblik doziranja lijeka ne smijete mijenjati, a terapija se ne smije prekinuti bez da Vam je to savjetovao liječnik.

Tablete Darunavir Sandoz 800 mg namijenjene su samo za primjenu jedanput na dan.

Doza za odrasle koji prije nisu uzimali antiretrovirusne lijekove (to će odrediti Vaš liječnik) Uobičajena doza lijeka Darunavir Sandoz je 800 miligrama (1 tableta lijeka Darunavir Sandoz koja sadrži 800 miligrama) jedanput na dan.

Lijek Darunavir Sandoz morate uzimati svaki dan i uvijek u kombinaciji sa 150 miligrama kobicistata ili 100 miligrama ritonavira i s hranom. Darunavir Sandoz ne može pravilno djelovati bez kobicistata ili ritonavira i hrane. Unutar 30 minuta prije uzimanja lijeka Darunavir Sandoz i kobicistata ili ritonavira morate pojesti obrok ili nešto prigristi. Vrsta hrane nije važna. Čak i ako se osjećate bolje, nemojte prestati uzimati lijek Darunavir Sandoz i kobicistat ili ritonavir bez prethodnog razgovora s liječnikom.

Upute za odrasle

- Uzimite jednu tabletu od 800 miligrama u isto vrijeme, jedanput na dan, svaki dan.

- Lijek Darunavir Sandoz uvijek uzimajte zajedno sa 150 miligrama kobicistata ili 100 miligrama ritonavira.

- Lijek Darunavir Sandoz uzimajte s hranom.

- Progutajte tabletu s pićem poput vode ili mlijeka.

- Ostale lijekove protiv HIV-a koje primjenjujete istodobno s lijekom Darunavir Sandoz i kobicistatom ili ritonavirom, uzimajte prema preporuci Vašeg liječnika.

Doza za odrasle koji su već prije uzimali antiretrovirusne lijekove (to će odrediti Vaš liječnik) Doza može biti:

- 800 miligrama lijeka Darunavir Sandoz (1 tableta koja sadrži 800 miligrama lijeka Darunavir Sandoz) zajedno sa 150 miligrama kobicistata ili 100 miligrama ritonavira jedanput na dan.

ILI

- 600 miligrama lijeka Darunavir Sandoz (1 tableta koja sadrži 600 miligrama lijeka Darunavir Sandoz) zajedno sa 100 miligrama ritonavira dva puta na dan.

Molimo da se posavjetujete sa svojim liječnikom koja je doza za Vas odgovarajuća.

Doza za djecu u dobi od 3 godine i više (u kombinaciji s ritonavirom) te 12 godina i više (u kombinaciji s kobicistatom) koja teže najmanje 40 kilograma i koja nisu prethodno uzimala antiretrovirusne lijekove (to će odrediti liječnik Vašeg djeteta)

- Uobičajena doza lijeka je 800 miligrama (1 tableta koja sadrži 800 miligrama lijeka) zajedno sa 100 miligrama ritnavira ili 150 mg kobicistata jednaput na dan.

Doza za djecu u dobi od 3 godine i više (u kombinaciji s ritonavirom) te 12 godina i više (u kombinaciji s kobicistatom) koja teže najmanje 40 kilograma i koja su prethodno uzimala antiretrovirusne lijekove (to će odrediti liječnik Vašeg djeteta)

Doza može biti:

- 800 miligrama lijeka Darunavir Sandoz (1 tableta koja sadrži 800 miligrama lijeka Darunavir Sandoz) zajedno sa 100 miligrama ritonavira ili 150 mg kobicistata jedanput na dan.

ILI

- 600 miligrama darunavira zajedno sa 100 miligrama ritonavira dva puta na dan.

Molimo razgovarajte sa svojim liječnikom o tome koja je prava doza za Vas.

Upute za djecu od 3 godine i više (u kombinaciji s ritonavirom) te 12 godina i više (u kombinaciji s kobicistatom) koja teže najmanje 40 kilograma

- Uzmite 800 miligrama lijeka Darunavir Sandoz (1 tableta koja sadrži 800 miligrama lijeka Darunavir Sandoz) u isto vrijeme, jedanput na dan, svaki dan.

- Lijek Darunavir Sandoz uvijek uzimajte zajedno sa 100 miligrama ritonavira ili 150 miligrama kobicistata.

- Lijek Darunavir Sandoz uzimajte s hranom.

- Progutajte tablete s pićem poput vode ili mlijeka.

- Ostale lijekove protiv HIV-a koje primjenjujete istodobno s lijekom Darunavir Sandoz i ritonavirom ili kobicistatom uzimajte prema preporuci Vašeg liječnika.

Otvaranje sigurnosnog zatvarača za djecu

Plastična bočica ima sigurnosni zatvarač za djecu i treba ju otvarati na sljedeći

način:

- Pritisnite plastični zatvarač s navojem prema dolje dok ga okrećete u smjeru

suprotnom od kazaljke na satu. - Uklonite zatvarač.

Ako uzmete više lijeka Darunavir Sandoz nego što ste trebali Odmah kontaktirajte Vašeg liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru.

Ako ste zaboravili uzeti lijek Darunavir Sandoz

Ako primijetite da niste uzeli lijek unutar 12 sati, tablete morate uzeti odmah, uvijek s kobicistatom

ili ritonavirom i hranom. Ako primijetite da ste propustili uzeti lijek nakon 12 sati, preskočite propuštenu dozu i uzmite iduću dozu u sljedećem redovnom terminu za uzimanje lijeka. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako povratite nakon uzimanja lijeka Darunavir Sandoz i kobicistata ili ritonavira

Ako povratite unutar 4 sata nakon uzimanja lijeka, trebate što prije uzeti još jednu dozu lijeka Darunavir Sandoz i kobicistata ili ritonavira s hranom. Ako povratite više od 4 sata nakon uzimanja lijeka, ne trebate uzeti drugu dozu lijeka Darunavir Sandoz i kobicistata ili ritonavira sve do vremena primjene sljedeće doze prema uobičajenom rasporedu.

Ako niste sigurni što učiniti u slučaju da propustite dozu ili povratite, obratite se liječniku.

Nemojte prestati uzimati lijek Darunavir Sandoz bez prethodnog razgovora s liječnikom. Uz lijekove protiv HIV-a možete se početi osjećati bolje. Čak i ako se osjećate bolje, nemojte prestati uzimati lijek Darunavir Sandoz. Najprije razgovarajte sa svojim liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Tijekom terapije HIV-a moguće je povećanje tjelesne težine i povišenje razine lipida i glukoze u krvi. To je djelomično povezano s poboljšanim zdravljem i stilom života, dok je u slučaju lipida u krvi

katkad povezano i s lijekovima za liječenje HIV-a. Vaš liječnik će obaviti provjeru tih promjena.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se neće javiti kod svakoga.

Obavijestite liječnika ako dobijete bilo koju od sljedećih nuspojava.

Bile su prijavljene tegobe s jetrom, koje ponekad mogu biti teške. Prije početka liječenja lijekom Darunavir Sandoz liječnik Vam treba napraviti krvne pretrage. Ako imate infekciju kroničnim hepatitisom B ili C, liječnik Vam češće treba provjeravati krvnu sliku, jer imate povećanu mogućnost razvoja tegoba s jetrom. Razgovarajte sa svojim liječnikom o znakovima i simptomima poremećaja vezanih s jetrom. Oni mogu uključiti žutu boju kože ili bjeloočnica, tamnu mokraću (boje čaja), blijedu stolicu (rad crijeva), mučninu, povraćanje, gubitak apetita ili bol i nelagodu na desnoj strani u predjelu ispod rebara.

Kožni osip (češće se javlja u kombinaciji s raltegravirom), svrbež. Osip je obično blag do umjeren. Osip na koži može biti i simptom rijetkog teškog stanja. Stoga je važno da razgovarate s liječnikom ako se pojavi osip. Liječnik će Vam savjetovati što učiniti vezano uz pojavu simptoma i morate li prestati s uzimanjem lijeka Darunavir Sandoz.

Ostale teške nuspojave bile su šećerna bolest (često) i upala gušterače (manje često).

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) - proljev.

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

- povraćanje, mučnina, bol u trbuhu ili nadutost trbuha, probavne tegobe, vjetrovi

- glavobolja, umor, omaglica, omamljenost, utrnulost, trnci ili bolovi u rukama ili stopalima, gubitak snage, poteškoće s usnivanjem.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

- bol u prsnom košu, promjene u elektrokardiogramu, brzi otkucaji srca

- smanjena ili nenormalna osjetljivost kože, mravci i trnci, poremećaj pažnje, gubitak pamćenja, - problemi s ravnotežom

- otežano disanje, kašalj, krvarenje iz nosa, nadraženost grla

- upala želuca ili usta, žgaravica, dizanje želuca, suha usta, nelagoda u trbuhu, zatvor, podrigivanje - zatajenje bubrega, bubrežni kamenci, otežano mokrenje, često ili prekomjerno mokrenje, katkad i

noću

- koprivnjača, teško oticanje kože i drugih tkiva (najčešće usnica ili očiju), ekcem, prekomjerno znojenje, noćno znojenje, gubitak kose, akne, ljuskasta koža, obojenje noktiju

- bolovi u mišićima, grčevi u mišićima ili slabost, bolovi u udovima, osteoporoza - usporavanje funkcije štitnjače, može se vidjeti iz rezultata krvnih pretraga

- povišeni krvni tlak, crvenilo uz osjećaj vrućine - crvene ili suhe oči

- vrućica, oticanje nogu zbog nakupljanja tekućine, opća slabost, razdražljivost, bol - simptomi infekcije, herpes simpleks

- erektilna disfunkcija, povećanje dojki

- teškoće sa spavanjem, pospanost, depresija, tjeskoba, abnormalni snovi, smanjeni spolni nagon.

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

- reakcija koja se naziva DRESS [teški osip, koji može biti praćen vrućicom, umorom, oticanjem lica ili limfnih čvorova, povišenjem eozinofila (vrsta bijelih krvnih stanica), učincima na jetru, bubreg ili pluća]

- srčani udar, spori otkucaji srca, osjećaj lupanja srca - poremećaj vida

- zimica, osjećaj da nešto nije u redu

- osjećaj smetenosti ili dezorijentacije, promijenjeno raspoloženje, nemir - nesvjestica, epileptički napadaji, promjene ili gubitak okusa

- ranice u ustima, povraćanje krvi, upala usnica, suhe usnice, obložen jezik - curenje nosa

- oštećenja kože, suha koža

- ukočenost mišića ili zglobova, bolovi u zglobovima s ili bez upale

- promjene nekih vrijednosti stanica ili kemijskih nalaza u Vašoj krvi. To se može vidjeti iz rezultata krvnih pretraga i/ili pretraga mokraće. Vaš će Vam liječnik to pojasniti. Primjer je porast broja nekih bijelih krvnih stanica

- kristali darunavira u bubregu koji uzrokuju bubrežnu bolest.

Neke su nuspojave tipične za lijekove protiv HIV-a koji spadaju u istu skupinu kao i Darunavir Sandoz. To su:

- bol u mišićima, osjetljivost na dodir ili slabost. U rijetkim slučajevima ovi su poremećaji mišića bili ozbiljni.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza „Rok valjanosti“/„EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Blister:

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

Bočica:

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjeti čuvanja nakon prvog otvaranja bočice: Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Rok valjanosti nakon prvog otvaranja bočice: 6 mjeseci.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Darunavir Sandoz sadrži

Djelatna tvar je darunavir.

Svaka filmom obložena tableta sadrži 800 mg darunavira. Drugi sastojci su:

- mikrokristalična celuloza (E460), koloidni bezvodni silicijev dioksid (E551), krospovidon (vrste A) (E1202), magnezijev stearat (E470b).

- poli(vinilni alkohol) (E1203), makrogol 3350 (E1521), titanijev dioksid (E171), talk (E553b) i crveni željezov oksid (E172).

Kako Darunavir Sandoz izgleda i sadržaj pakiranja

Tamnocrvena, ovalna, filmom obložene tableta s utisnutom oznakom „800“ na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

Dimenzija oko 20,2 mm x 10,1 mm.

Filmom obložene tablete pakirane su u Al-PVC/PE/PVDC perforiranim blisterima, Al-PVC/PE/PVDC perforiranim blisterima s jediničnom dozom ili bočici od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim (PP) sigurnosnim zatvaračem za djecu.

Veličine pakiranja:

Bočica: 30, 60 (2x30), 90 (3x30), 120 (4x30), 240 (8x30) filmom obloženih tableta.

Blister: 10, 30, 60, 90 i 120 filmom obloženih tableta. Blister s jediničnom dozom: 30 x1 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Sandoz d.o.o., Maksimirska 120, Zagreb, Hrvatska

ProizvoĎač

Lek Pharmaceuticals d.d., Verovškova 57, 1526 Ljubljana, Slovenija

Salutas Pharma GmbH, Otto-von-Guericke-Allee 1, Sachsen-Anhalt, 39179 Barleben, Njemačka Remedica Ltd., Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, 3056 Limassol, Cipar.

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora i Ujedinjenoj Kraljevini (Sjevernoj Irskoj) pod sljedećim nazivima:

Austrija Darunavir Sandoz 800 mg – Filmtabletten Belgija Darunavir Sandoz 800 mg filmomhulde tabletten

Danska Češka Estonija Finska Francuska Njemačka Irska Latvija Litva MaĎarska

Darunavir Sandoz 800 mg filmovertrukne tabletter Darunavir Sandoz

Darunavir Sandoz

Darunavir Sandoz 800 mg tabletti,kalvopäällysteinen Darunavir Sandoz 800 mg, comprimé pelliculé Darunavir – 1 A Pharma 800 mg Filmtabletten Darunavir Rowex 800 mg Film-coated tablets Darunavir Sandoz 800 mg apvalkotās tabletes Darunavir Sandoz 800 mg plėvele dengtos tabletės Darunavir Sandoz 800 mg filmtabletta

Nizozemska Poljska Portugal Rumunjska Slovenija Španjolska Švedska Ujedinjena Kraljevina (Sjeverna Irska)

Darunavir Sandoz 800 mg,filmomhulde tabletten Darunavir Sandoz

Darunavir Sandoz

Darunavir Sandoz 800 mg comprimate filmate Darunavir Sandoz 800 mg filmsko obložene tablete

Darunavir Sandoz 800 mg comprimidos recubiertos con película EFG Darunavir Sandoz 800 mg filmdragerade tabletter

Darunavir Sandoz 800 mg film-coated tablets

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u svibnju 2023.