Darunavir Accord 800 mg filmom obložene tablete**

Darunavir Accord, primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira, indiciran je u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje bolesnika koji su inficirani virusom humane imunodeficijencije (HIV-1).

Darunavir Accord primijenjen istodobno s kobicistatom, indiciran je u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV-1) u odraslih i adolescenata (u dobi od 12 godina i starijih, tjelesne težine najmanje 40 kg) (vidjeti dio 4.2).

Tablete Darunavir Accord od 800 mg mogu se primjenjivati da bi se osigurali prikladni režimi doziranja za liječenje HIV-1 infekcije u odraslih i pedijatrijskih bolesnika od 3 godine starosti i tjelesne težine barem 40 kg koji:

● nisu prethodno liječeni antiretrovirusnom terapijom (ART) (vidjeti dio 4.2).

● su prethodno liječeni ART-om, koji nemaju mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM) i koji imaju plazmatsku koncentraciju HIV-1 RNK < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica ≥ 100 stanica x 106/l. Pri odlučivanju o uvođenju liječenja lijekom Darunavir Accord u bolesnika prethodno liječenih ART-om, u primjeni lijeka Darunavir Accord treba se rukovoditi rezultatima genotipizacije (vidjeti dijelove 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije. Nakon početka terapije lijekom Darunavir Accord, bolesnicima se mora savjetovati da ne mijenjaju doziranje, oblik doze ili prekidaju terapiju, bez da o tome nisu razgovarali s liječnikom.

Profil interakcija darunavira ovisan je o tome je li kao farmakokinetički pojačivač primijenjen ritonavir ili kobicistat. Stoga, darunavir može imati različite kontraindikacije i preporuke za istodobno primijenjene lijekove, ovisno o tome je li djelatna tvar pojačana ritonavirom ili kobicistatom (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 4.5).

Doziranje

Darunavir Accord se uvijek mora primjenjivati peroralno s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira kao farmakokinetičkim pojačivačem i u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Stoga se, prije početka terapije lijekom Darunavir Accord, mora pročitati sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat ili ritonavir. Kobicistat nije indiciran za primjenu u režimu doziranja dva puta na dan ili za primjenu u pedijatrijskoj populaciji mlađoj od 12 godina, tjelesne težine ispod 40 kg.

Darunavir Accord je također dostupan i kao oralna suspenzija za primjenu u bolesnika koji ne mogu progutati Darunavir Accord tablete.

Odrasli bolesnici koji nisu prethodno liječeni antiretrovirusnom terapijom (ART-om)

Preporučeni režim doziranja je 800 mg jedanput na dan uzeto uz 150 mg kobicistata jedanput na dan ili 100 mg ritonavira jedanput na dan uzeto s hranom. Tablete Darunavir Accord od 800 mg mogu se uzimati za dostizanje jednokratne doze od 800 mg.

Odrasli bolesnici prethodno liječeni ART-om Preporučeni režim doziranja je slijedeći:

51642012619346 ● U bolesnika prethodno liječenih ART-om, bez mutacija povezanih s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM, od engl. darunavir resistance associated mutations)* a imaju plazmatsku

HIV-1 RNK < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica ≥ 100 stanica x 10 /l (vidjeti dio 4.1) može se primijeniti režim doziranja od 800 mg jedanput na dan uz 150 mg kobicistata jedanput

na dan ili ritonavir od 100 mg jedanput na dan, s hranom. Tablete Darunavir Accord od 800 mg mogu se uzimati za dostizanje jednokratne doze od 800 mg.

● U svih ostalih bolesnika prethodno liječenih ART-om ili u slučaju nemogućnosti genotipizacije HIV-1, preporučeni režim doziranja je 600 mg dva puta na dan uz 100 mg ritonavira dva puta na dan, uzeto s hranom. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg ili 600 mg tablete.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Pedijatrijski bolesnici koji nisu prethodno liječeni ART-om (u dobi od 3 do 17 godina i tjelesne težine najmanje 40 kg)

Preporučeni režim doziranja je 800 mg jedanput na dan uz 100 mg ritonavira jedanput na dan uzeto s hranom ili 800 mg jedanput na dan uz 150 mg kobicistata jedanput na dan uzeto s hranom (kod adolescenata u dobi od 12 godina ili starijih). Darunavir 800 mg tablete mogu se uzimati za postizanje doze od 800 mg koja se uzima jednom dnevno. Doza kobicistata koja se treba uzeti uz lijek Darunavir Accord u djece dobi mlađe od 12 godina nije ustanovljena.

Pedijatrijski bolesnici koji su prethodno liječeni ART-om (u dobi od 3 do 17 godina i tjelesne težine najmanje 40 kg)

Doza kobicistata koja se treba uzeti uz lijek Darunavir Accord u djece dobi mlađe od 12 godina nije ustanovljena.

Preporučeni režimi doziranja su slijedeći:

● U bolesnika prethodno liječenih ART-om, bez mutacija povezanih s rezistencijom na darunavir DRV-RAM*, a imaju plazmatsku HIV-1 RNK < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica ≥ 100 stanica x 106/l (vidjeti dio 4.1), može se primijeniti režim doziranja od 800 mg jedanput na dan uz ritonavir od 100 mg jedanput na dan s hranom ili 800 mg jedanput na dan uz 150 mg kobicistata jedanput na dan shranom (u adolescentnih bolesnika u dobi od 12 godina ili starijih). Darunavir Accord 800 mg tablete mogu se uzimati za postizanje doze od 800 mg koja se dozira jednom dnevno. Doza kobicistata koja se treba uzeti uz lijek Darunavir Accord u djece mlađe od 12 godina nije ustanovljena.

6052312164981H A L ● U svih ostalih bolesnika prethodno liječenih ART-om ili u slučaju nemogućnosti genotipizacije

HIV-1, preporučeni režim doziranja je opisan u Sažetku opisa svojstava lijeka za darunavir 75 mg, M E D

150 mg, 300 mg i 600 mg tablete.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Preporuka u slučaju propuštenih doza

U slučaju kad je doza darunavira i/ili kobicistata ili ritonavira koja se uzima jedanput na dan propuštena unutar 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja, bolesnike se mora uputiti da propisanu dozu darunavira i kobicistata ili ritonavira uzmu s hranom što je prije moguće. Ako je primijećeno da je doza propuštena više od 12 sati nakon uobičajenog vremena uzimanja lijeka, propuštena doza se ne smije uzeti, a bolesnik mora ponovno nastaviti s uobičajenim rasporedom doziranja.

Ova smjernica temeljena je na poluvijeku darunavira u prisutnosti kobicistata ili ritonavira te preporučenom intervalu doziranja od približno 24 sata.

Ako bolesnik povrati unutar 4 sata nakon uzimanja lijeka, treba što prije uzeti još jednu dozu lijeka Darunavir Accord i kobicistata ili ritonavira s hranom. Ako bolesnik povrati više od 4 sata nakon uzimanja lijeka, ne treba uzeti drugu dozu lijeka Darunavir Accord i kobicistata ili ritonavira sve do vremena primjene sljedeće doze prema uobičajenom rasporedu.

Posebne populacije

Starije osobe

Za ovu populaciju dostupne su ograničene informacije, stoga se darunavir u toj dobnoj skupini mora primjenjivati s oprezom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetre

Darunavir se metabolizira putem jetrenog sustava. Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem jetre, međutim darunavir se u tih bolesnika mora primjenjivati s oprezom. Nisu dostupni farmakokinetički podaci za bolesnike s teškim oštećenjem jetre. Teško oštećenje jetre može rezultirati povećanom izloženosti darunaviru i pogoršati njegov sigurnosni profil. Stoga se darunavir ne smije primjenjivati u

bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje bubrega

U bolesnika s oštećenjem bubrega nije potrebna prilagodba doze darunavira/ritonavira (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Kobicistat nije ispitan u bolesnika na dijalizi, stoga se ne mogu dati preporuke za primjenu darunavira/kobicistata u ovih bolesnika.

Kobicistat inhibira tubularnu sekreciju kreatinina i može uzrokovati blagi porast kreatinina u serumu i blagi pad klirensa kreatinina. Stoga, korištenje klirensa kreatinina za procjenu kapaciteta eliminacije bubrezima može dovesti do krivog zaključka. Prema tome, kobicistat koji se koristi kao farmakokinetički pojačivač darunavira se ne smije se početi davati bolesnicima s klirensom kreatinina manjim od 70 ml/min, ako bilo koji od istodobno primijenjenih lijekova zahtjeva prilagodbu doze temeljenu na klirensu kreatinina: npr. emtricitabin, lamivudin, tenofovirdizoproksil (u obliku fumarata, fosfata ili sukcinata) ili adefovirdipovoksil.

Za informacije o kobicistatu, pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat.

Pedijatrijska populacija

Darunavir Accord se ne smije primjenjivati kod djece:

- mlađe od 3 godine zbog sigurnosnih razloga (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3) ili

- tjelesne težine manje od 15 kg jer doza za ovu populaciju nije ustanovljena na dovoljnom broju bolesnika (vidjeti dio 5.1).

Darunavir Accord u kombinaciji s kobicistatom ne smije se primjenjivati u djece u dobi od 3 do 11 godina i tjelesne težine < 40 kg jer nije utvrđena doza kobicistata koja bi se trebala primjenjivati u te djece (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).

Darunavir Accord 800 mg tablete nisu prikladne za ovu populaciju bolesnika. Dostupni su drugi oblici lijekova koji sadrže darunavir, vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za te lijekove.

Trudnoća i postpartalno razdoblje

Tijekom trudnoće i postpartalnog razdoblja prilagodba doze darunavira/ritonavira nije potrebna. Darunavir/ritonavir se smiju uzimati tijekom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik (vidjeti dijelove 4.4, 4.6 i 5.2).

Liječenje darunavirom/kobicistatom 800/150 mg tijekom trudnoće rezultira niskom izloženošću darunaviru (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Stoga se liječenje darunavirom/kobicistatom ne smije započinjati tijekom trudnoće, a žene koje zatrudne tijekom liječenja darunavirom/kobicistatom trebaju prijeći na zamjenski režim (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6). Darunavir/ritonavir mogu se uzeti u obzir kao zamjena.

Način primjene

Bolesnike se mora uputiti da uzimaju lijek Darunavir Accord s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira unutar 30 minuta nakon završetka obroka. Vrsta hrane ne utječe na izloženost darunaviru (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C).

Istodobno liječenje s bilo kojim od slijedećih lijekova, radi očekivanog smanjenja koncentracija darunavira, ritonavira i kobicistata u plazmi i potencijalnog gubitka terapijskog učinka (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Primjenjivo na darunavir pojačan bilo ritonavirom bilo s kobicistatom: - kombinacija lijekova lopinavir/ritonavir (vidjeti dio 4.5).

- snažni CYP3A induktori kao što su rifampicin i biljni pripravci koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum). Očekuje se da će istodobna primjena sniziti koncentracije darunavira, ritonavira i kobicistata u plazmi, što može dovesti do gubitka terapijskog učinka i mogućeg razvoja rezistencije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Primjenjivo na darunavir pojačan s kobicistatom, ne kada je pojačan ritonavirom:

- Darunavir pojačan s kobicistatom osjetljiviji je na CYP3A indukciju, nego darunavir pojačan s ritonavirom. Istodobna primjena snažnih induktora CYP3A je kontraindicirana, budući da to može sniziti izloženost kobicistatu i darunaviru i dovesti do gubitka terapijskog učinka. Snažni induktori CYP3A uključuju npr. karbamazepin, fenobarbital i fenitoin (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Darunavir pojačan bilo ritonavirom bilo kobicistatom inhibira eliminaciju djelatnih tvari čiji klirens u velikoj mjeri ovisi o CYP3A, što dovodi do povećane izloženosti istodobno primijenjenom lijeku. Stoga je istodobno liječenje s takvim lijekovima čije su povišene koncentracije u plazmi povezane s ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima kontraindicirano (odnosi se na darunavir pojačan bilo ritonavirom ili bilo kobicistatom. Te djelatne tvari, primjerice uključuju:

- alfuzozin

- amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin - astemizol, terfenadin

- kolhicin kada se primjenjuje kod bolesnika s oštećenjem bubrega i/ili jetre (vidjeti dio 4.5) - ergot derivate (npr. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin)

- elbasvir/grazoprevir

- cisaprid

- dapoksetin - domperidon

- lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (vidjeti dio 4.5) 60523129817100

- triazolam, peroralno primijenjen midazolam (mjere opreza za parenteralnu primjenu midazolama vidjeti dio 4.5)

- sildenafil - kada se primjenjuje za liječenje plućne arterijske hipertenzije, avanafil - simvastatin, lovastatin i lomitapid (vidjeti dio 4.5)

- tikagrelor (vidjeti dio 4.5).

Preporučuje se redovita procjena virološkog odgovora. U slučaju nepostojanja ili gubitka virološkog odgovora moraju se provesti pretrage na rezistenciju.

Darunavir od 800 mg se uvijek mora primjenjivati peroralno s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira kao farmakokinetičkim pojačivačem, te u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 5.2). Stoga se, prije početka terapije lijekom Darunavir Accord, mora pročitati odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat ili ritonavir.

Povišenje doze ritonavira od one preporučene u dijelu 4.2, nije imalo značajan učinak na koncentracije darunavira. Ne preporučuje se mijenjati dozu kobicistata ili ritonavira.

Darunavir se pretežno veže na α1-kiseli glikoprotein. Ovo je vezanje na protein ovisno o koncentraciji i pokazatelj je mogućnosti zasićenja vezanja. Stoga se ne može isključiti istiskivanje proteina lijekovima koji imaju visoki afinitet vezanja na α1-kiseli glikoprotein (vidjeti dio 4.5).

ART-om prethodno liječeni bolesnici - doziranje jedanput na dan

Darunavir koji se uzima u kombinaciji s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira jedanput na dan, u ART-om prethodno liječenih bolesnika, ne smije se primjenjivati kod onih bolesnika koji imaju jednu ili više mutacija povezanih s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM, od engl. darunavir resistance associated mutations) ili HIV-1 RNK ≥ 100 000 kopija/ml ili broj CD4+ stanica < 100 stanica x 106/l (vidjeti dio 4.2). U toj populaciji nisu ispitivane druge kombinacije s optimiziranim osnovnim režimom (OOR) osim s ≥ 2 NRTI (nukleozidni/nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze, od engl. Nucleo(s/t)ide reverse transcriptase inhibitors). Za bolesnike s drugim podtipovima HIV-1 osim B dostupni su ograničeni podaci (vidjeti dio 5.1).

Pedijatrijska populacija

Darunavir se ne preporučuje kod pedijatrijskih bolesnika mlađih od 3 godine starosti ili manje od 15 kg tjelesne težine (vidjeti dijelove 4.2 i 5.3).

Trudnoća

Darunavir/ritonavir se smiju tijekom trudnoće uzimati samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik. Kod trudnica je potreban oprez s konkomitantnom terapijom koja može dodatno sniziti izloženost darunaviru (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Liječenje darunavirom/kobicistatom 800/150 mg jedanput na dan tijekom drugog i trećeg tromjesečja rezultiralo je niskom izloženošću darunaviru, sa smanjenjem od otprilike 90% Cmin razina (vidjeti dio 5.2). Razine kobicistata se smanjuju i možda neće pružiti dovoljno pojačanje. Znatno smanjenje izloženosti darunaviru može rezultirati virološkim neuspjehom i povećnim rizikom za prijenos HIV infekcije s majke na dijete. Stoga se liječenje darunavirom/kobicistatom ne smije započinjati tijekom trudnoće, a žene koje zatrudne tijekom liječenja darunavirom/kobicistatom trebaju prijeći na zamjenski režim (vidjeti dijelove 4.2 i 4.6). Darunavir koji se daje s niskom dozom ritonavira može se uzeti u obzir kao zamjena.

Starije osobe

S obzirom da su dostupni ograničeni podaci o primjeni darunavira kod bolesnika u dobi od 65 godina i više, nužan je oprez kod primjene darunavira u starijih bolesnika zbog povećane učestalosti smanjene funkcije jetre, te istodobne bolesti ili druge terapije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Teške kožne reakcije

5

Tijekom kliničkog dijela programa razvoja lijeka darunavir/ritonavir (n=3063), teške kožne reakcije, koje mogu biti praćene vrućicom i/ili povišenjima transaminaza, bile su prijavljene u 0,4% bolesnika. DRESS (osip izazvan lijekom s eozinofilijom i sistemskim simptomima) i Stevens-Johnsonov sindrom bili su rijetko (< 0,1%) prijavljivani, a tijekom postmarketinškog iskustva prijavljene su toksička epidermalna nekroliza i akutna generalizirana egzantematozna pustuloza. Darunavir se mora odmah prestati uzimati ako se razviju znakovi ili simptomi teških kožnih reakcija. Oni mogu uključivati, ali nisu ograničeni na teški osip ili osip praćen vrućicom, općom malaksalošću, umorom, tupim bolovima u mišićima i zglobovima, stvaranjem mjehurića, oralnim lezijama, konjunktivitisom, hepatitisom i/ili eozinofilijom. 60523129817100

Osip se javio češće u bolesnika s iskustvom u liječenju po režimima koji sadrže darunavir/ritonavir + raltegravir u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni darunavirom/ritonavirom bez raltegravira ili raltegravirom bez darunavira (vidjeti dio 4.8).

Darunavir sadrži sulfonamidnu funkcionalnu skupinu. Darunavir Accord se mora primjenjivati s oprezom kod bolesnika s poznatom alergijom na sulfonamide.

Hepatotoksičnost

Lijekom izazvan hepatitis (npr. akutni hepatitis, citolitički hepatitis) bio je prijavljen kod liječenja darunavirom. Tijekom kliničkog razvojnog programa darunavira/ritonavira (n=3063), hepatitis je prijavljen kod 0,5% bolesnika koji su primali kombiniranu antiretrovirusnu terapiju darunavirom/ritonavirom. Bolesnici s već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis B ili C, imaju povećani rizik za nastanak poremećaja funkcije jetre uključujući teške i potencijalno fatalne jetrene nuspojave. U slučaju istodobne antivirusne terapije za hepatitis B ili C, potrebno je slijediti relevantne Upute o lijeku koji postoje za te lijekove.

Prije početka terapije s darunavirom koji se uzima u kombinaciji s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira, moraju se provesti odgovarajuća laboratorijska ispitivanja, te se bolesnike mora pratiti tijekom liječenja. Mora se razmotriti pojačano praćenje AST/ALT kod bolesnika s podležećim kroničnim hepatitisom, cirozom ili kod bolesnika koji su prije liječenja imali povišenja transaminaza, posebno tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja darunavirom koji se uzima u kombinaciji s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira.

Ako postoje dokazi o novoj ili pogoršanju disfunkcije jetre (uključujući klinički značajno povišenje enzima jetre i/ili simptomi poput umora, anoreksije, mučnine, žutice, tamne mokraće, osjetljivosti jetre, hepatomegalije) kod bolesnika koji uzimaju darunavir koji se uzima u kombinaciji s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira, mora se odmah razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja.

Bolesnici s pratećim bolestima

Oštećenje jetre

Sigurnost i djelotvornost darunavira nije ustanovljena kod bolesnika s teškim podležećim poremećajima jetre, stoga je Darunavir Accord kontraindiciran kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre. Darunavir se mora s oprezom primjenjivati kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre zbog povišenja koncentracija nevezanog darunavira u plazmi (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Oštećenje bubrega

Nisu potrebne posebne mjere opreza ili prilagodbe doze za darunavir/ritonavir kod bolesnika s oštećenjem bubrega. S obzirom da darunavir i ritonavir imaju visok afinitet vezanja na proteine plazme, nije vjerojatno da bi se značajno uklonili hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom. Prema tome, kod takvih bolesnika nisu potrebne posebne mjere opreza ili prilagodbe doze (vidjeti dijelove

4.2 i 5.2). Kobicistat nije ispitan u bolesnika na dijalizi, stoga se ne mogu dati preporuke za primjenu darunavira/kobicistata u ovih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Kobicistat snižava procijenjeni klirens kreatinina zbog inhibicije tubularne sekrecije kreatinina. Ovo se mora uzeti u obzir ako se darunavir s kobicistatom primjenjuje bolesnicima kod kojih se procijenjeni klirens kreatinina koristi za prilagodbu istodobno primijenjenih lijekova (vidjeti dijelove 4.2 i Sažetak opisa

svojstava lijeka za kobicistat).

6

Trenutno nema prikladnih podataka pomoću kojih bi se odlučilo je li istodobna primjena tenofovirdizoproksila i kobicistata povezana s povećanim rizikom za bubrežne nuspojave u usporedbi s režimima koji uključuju tenofovirdizoproksil bez kobicistata.

Bolesnici s hemofilijom

Prijavljeno je pojačano krvarenje, uključujući spontane kožne hematome i hemartrozu kod bolesnika s hemofilijom tipa A i B koji su liječeni inhibitorima proteaze. Kod nekih je bolesnika primijenjen dodatni faktor VIII. U više od polovice prijavljenih slučajeva, liječenje inhibitorima proteaze je nastavljeno ili je ponovno uvedeno u slučaju prekida liječenja. Pretpostavlja se da postoji uzročno posljedična povezanost, iako mehanizam djelovanja nije razjašnjen. Bolesnike s hemofilijom se stoga mora upozoriti na mogućnost pojačanog krvarenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija višeznačna (uključuje primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su naročito kod bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili s dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (KART). Bolesnike se mora savjetovati da potraže medicinski savjet ako osjete stalne tupe i povremeno jače bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretanju.

Upalni sindrom imunološke rekonstitucije

Kod bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (KART), može se pojaviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su reakcije obično zamijećene unutar prvih tjedana ili mjeseci od uvođenja KART-a. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (prije poznata kao Pneumocystis carinii). Bilo koji simptomi upale moraju se procijeniti te uvesti liječenje ako je potrebno. Nadalje, u kliničkim ispitivanjima s darunavirom primijećena je reaktivacija herpesa simpleksa i herpesa zostera uz istodobno liječenje s niskom dozom ritonavira.

Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) također je bila prijavljena prilikom imunološke reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi događaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.8).

Interakcije s lijekovima

Provedeno je nekoliko ispitivanja interakcija s darunavirom u dozama nižima od preporučenih. Stoga, učinci na istodobno primijenjene lijekove mogu biti podcijenjeni pa može biti indicirano kliničko praćenje sigurnosti. Za potpune informacije o interakcijama s drugim lijekovima vidjeti dio 4.5.

Farmakokinetički pojačivači i istodobno primijenjeni lijekovi

Profil interakcija darunavira različit je i ovisan o tome je li pojačan s ritonavirom ili s kobicistatom:

- Darunavir pojačan s kobicistatom osjetljiviji je na CYP3A indukciju: stoga je kontraindicirana istodobna primjena darunavira/kobicistata i snažnih induktora CYP3A (vidjeti dio 4.3), te se ne preporučuje istodobna primjena sa slabim do umjerenim induktorima CYP3A (vidjeti dio 4.5). Istodobna primjena darunavira/ritonavira i darunavira/kobicistata sa snažnim induktorima CYP3A kao što su lopinavir/ritonavir, rifampicin i biljni pripravci koji sadrže gospinu travu, Hypericum perforatum, je kontraindicirana (vidjeti dio 4.5).

6052312457187H - Za razliku od ritonavira, kobicistat nema inducirajuće učinke na enzime ili prijenosne proteine (vidjeti dio 4.5). Ako se mijenja farmakokinetički pojačivač sa ritonavira na kobicistat, potreban je oprez tijekom prva dva tjedna liječenja darunavirom/kobicistatom, naročito ako su doze bilo kojeg

od istodobno primijenjenih lijekova titrirane ili prilagođene tijekom primjene ritonavira kao A L M E D

farmakokinetičkog pojačivača. U tim slučajevima može biti potrebno smanjiti dozu istodobno primijenjenog lijeka.

Efavirenz u kombinaciji s pojačanim darunavirom može rezultirati suboptimalnom vrijednošću Cmin darunavira. Ako je potrebno primjenjivati efavirenz u kombinaciji s darunavirom, za darunavir/ritonavir se mora primijeniti režim od 600/100 mg dva puta na dan. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg tablete (vidjeti dio 4.5).

Darunavir Accord 800 mg tablete sadrže laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Darunavir Accord 800 mg tablete sadrže propilenglikol (E1520).

Darunavir Accord 800 mg tablete sadrže 111,1 mg propilenglikola (E1520) u jednoj filmom obloženoj tableti. Istodobna primjena bilo kojeg supstrata alkohol dehidrogenaze, kao što je etanol, može izazvati ozbiljne štetne učinke u novorođenčadi.

Po život opasne i fatalne interakcije lijekova prijavljene su u bolesnika liječenih kolhicinom i snažnim inhibitorima CYP3A i P-glikoproteina (P-gp; vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Profil interakcija darunavira može se razlikovati ovisno o tome je li kao farmakokinetički pojačivač korišten ritonavir ili kobicistat. Preporuke za istodobnu primjenu darunavira i drugih lijekova mogu se stoga razlikovati, ovisno o tome je li darunavir pojačan ritonavirom ili kobicistatom (vidjeti dijelove

4.3 i 4.4), a oprez je također potreban tijekom prvog liječenja, ako se mijenja farmakokinetički pojačivač s ritonavira na kobicistat (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi koji utječu na izloţenost darunaviru (uz ritonavir kao farmakokinetički pojačivač) Darunavir i ritonavir se metaboliziraju putem enzima CYP3A. Očekuje se da će lijekovi koji induciraju aktivnost CYP3A povisiti klirens darunavira i ritonavira i tako dovesti do smanjenih koncentracija ovih tvari u plazmi, te posljedično darunavira i na taj način dovesti do gubitka terapijskog učinka i mogućeg razvoja rezistencije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Kontrainidicirani CYP3A induktori uključuju npr. rifampicin, gospinu travu i lopinavir.

Istodobna primjena darunavir i ritonavira s drugim lijekovima koji inhibraju CYP3A može smanjiti klirens darunavira i ritonavira i tako dovesti do povišenja koncentracija darunavira i ritonavira u plazmi. Istodobna primjena sa snažnim CYP3A4 inhibitorima se ne preporučuje i savjetuje se oprez, ove interakcije opisane su u tablici interakcija ispod (npr. indinavir, antifungalni azoli poput klotrimazola).

Lijekovi koji utječu na izloţenost darunaviru (uz kobicistat kao farmakokinetički pojačivač) Darunavir i kobicistat se metaboliziraju putem enzima CYP3A, stoga istodobna primjena s CYP3A induktorima može rezultirati supterapijskim izloženostima darunaviru u plazmi. Darunavir pojačan s kobicistatom je osjetljiviji na CYP3A indukciju u odnosu na darunavir pojačan ritonavirom: kontraindicirana je istodobna primjena darunavira/kobicistata s lijekovima snažnim induktorima CYP3A (npr. gospina trava, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital i fenitoin) (vidjeti dio 4.3). Ne preporučuje se istodobna primjena darunavira/kobicistata sa slabim do umjerenim induktorima CYP3A (npr. efavirenz, etravirin, nevirapin, flutikazon i bosentan) (vidjeti tablicu interakcija ispod).

Za istodobnu primjenu sa snažnim CYP3A4 inhibitorima, odnose se iste preporuke, neovisno o tome je li darunavir pojačan s ritonavirom ili kobicistatom (vidjeti odjeljak iznad).

Lijekovi na koje moţe utjecati darunavir pojačan s ritonavirom

Darunavir i ritonavir su inhibitori CYP3A, CYP2D6 i P-gp-a. Istodobna primjena darunavira/ritonavira s lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem CYP3A i/ili CYP2D6 ili prenose putem P-gp-a može rezultirati povećanom sistemskom izloženošću tim lijekovima, što može povećati ili produljiti njihov terapijski učinak i nuspojave.

6052312-23443H A Darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira se ne smije kombinirati s lijekovima čiji L M E D

klirens u velikoj mjeri ovisi o CYP3A i čija je povišena sistemska izloženost povezana s ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima (uski terapijski indeks) (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena darunavira pojačanog s lijekovima čiji aktivni metaboliti nastaju putem CYP3A može dovesti do smanjenih koncentracija tih aktivnih metabolita u plazmi, što potencijalno može dovesti do gubitka njihovog terapijskog učinka (vidjeti tablicu interakcija u nastavku).

Ukupni učinak ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača očitovao se u približno 14 puta većoj sistemskoj izloženosti darunaviru kada se primijeni jednokratna peroralna doza od 600 mg darunavira u kombinaciji sa 100 mg ritonavira dva puta na dan. Stoga se darunavir mora primjenjivati samo u kombinaciji s farmakokinetičkim pojačivačem (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Kliničko ispitivanje u kojem je korišten koktel lijekova koji se metaboliziraju putem citokroma CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 pokazala su povišenje aktivnosti CYP2C9 i CYP2C19 i inhibiciju aktivnosti CYP2D6 uz prisustvo darunavira/ritonavira, što može biti pripisano prisustvu niske doze ritonavira. Istodobna primjena darunavira i ritonavira s lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem CYP2D6 (poput flekainida, propafenona, metoprolola) može rezultirati povišenjem plazmatskih koncentracija tih lijekova, što može povećati ili produljiti njihov terapijski učinak i nuspojave. Istodobna primjena darunavira i ritonavira s lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem CYP2C9 (poput varfarina) te CYP2C19 (poput metadona), može rezultirati smanjenjem sistemske izloženosti tim lijekovima, što može smanjiti ili skratiti njihov terapijski učinak.

Iako je učinak na CYP2C8 bio ispitivan samo in vitro, istodobna primjena darunavira i ritonavira i drugih lijekova koji se primarno metaboliziraju putem CYP2C8 (poput paklitaksela, rosiglitazona, repaglinida) može rezultirati smanjenom sistemskom izloženosti tim lijekovima, što može smanjiti ili skratiti njihov terapijski učinak.

Ritonavir inhibira transportere P-glikoprotein, OATP1B1 i OATP1B3 te istodobna primjena sa supstratima ovih transportera može rezultirati povećanjem koncentracije ovih lijekova u plazmi (npr. dabigatraneteksilat, digoksin, statini i bosentan; vidjeti Tablicu interakcija ispod).

Lijekovi na koje moţe utjecati darunavir pojačan s kobicistatom

Preporuke za darunavir pojačan s ritonavirom vezano uz supstrate CYP3A4, CYP2D6, P glikoproteina, OATP1B1 i OATP1B3 slične su preporukama za darunavir pojačan s kobicistatom (vidjeti kontraindikacije i preporuke navedene u odjeljku iznad). Kobicistat od 150 mg koji je primijenjen s 800 mg darunavira jedanput na dan, poboljšava farmakokinetičke parametre darunavira slično ritonaviru (vidjeti dio 5.2).

Za razliku od ritonavira, kobicistat ne inducira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili UGT1A1. Za daljnje informacije o kobicistatu, pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat.

Tablica interakcija

Ispitivanja interakcija bila su provedena samo u odraslih.

Nekoliko ispitivanja interakcija (označeno s # u tablici ispod) provodilo se s nižom dozom darunavira od preporučene, ili uz različit režim doziranja (vidjeti dio 4.2 Doziranje). Učinci na istodobno primijenjene lijekove tako mogu biti podcijenjeni, te može biti indicirano kliničko praćenje sigurnosti.

Interakcijski profil darunavira ovisi o tome je li kao farmakokinetički pojačivač korišten ritonavir ili kobicistat. Stoga su moguće različite preporuke za uzimanje darunavira istodobno primijenjenim lijekovima, ovisno o tome je li pojačan s ritonavirom ili s kobicistatom. Ispitivanja interakcija navedena u tablici niže, nisu bila provedena s darunavirom pojačanim s kobicistatom. Primjenjive su iste preporuke, osim ako nije posebno navedeno. Za više informacija o kobicistatu, pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat.

6052312312270H A Interakcije između darunavira/ritonavira i antiretrovirusnih te ne-antiretrovirusnih lijekova navedene su u donjoj tablici. Smjer strelice za svaki farmakokinetički parametar utemeljen je na 90%-tnom intervalu

pouzdanosti omjer geometrijskih srednjih vrijednosti unutar granice (↔), ispod (↓) ili iznad (↑) raspona L M E D

80-125% (nije određeno je označeno kao „NO“).

U tablici ispod, određeni farmakokinetički pojačivač naveden je posebno, ako se preporuke razlikuju. Kada je preporuka ista za darunavir istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira ili kobicistatom, korišten je termin „pojačani darunavir“.

Donja tablica primjera interakcija s drugim lijekovima nije sveobuhvatna, stoga je potrebno proučiti informacije o lijeku za svaki lijek koji se primjenjuje zajedno s lijekom Darunavir Accord, kako bi se informirali o metabolizmu lijeka, putovima interakcije, potencijalnim rizicima i specifičnim aktivnostima koje treba poduzeti s obzirom na istodobnu primjenu.

# Ispitivanja su bila provedena s nižim dozama daruanvira od preporučanih ili s različitim režimom doziranja (vidjeti dio 4.2 Doziranje).

† Djelotvornost i sigurnost primjene darunavira sa 100 mg ritonavira s bilo kojim drugim IP HIV-a (npr. (fos)amprenavir i tipranavir) nisu ustanovljene u HIV bolesnika. Prema postojećim smjernicama liječenja općenito se ne preporučuje dvojna terapija inhibitorima proteaze.

‡ Ispitivanje je provedeno s tenofovirdizoproksilfumaratom 300 mg jedanput na dan.

Trudnoća

Općenito pravilo je da se, pri donošenju odluke o primjeni antiretrovirusnih lijekova za liječenje HIV infekcije u trudnica i posljedično smanjenje rizika od vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenče, u obzir uzmu podaci dobiveni na životinjama kao i kliničko iskustvo u trudnica.

Nisu provedena odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja o ishodu trudnoće s darunavirom u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne pokazuju izravne štetne učinke s obzirom na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Darunavir Accord primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira se smije primjenjivati tijekom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik.

Liječenje darunavirom/kobicistatom od 800/150 mg tijekom trudnoće rezultira niskom izloženošću darunaviru (vidjeti dio 5.2), što može biti povezano s povećanim rizikom neuspjeha liječenja i povećanim rizikom prijenosa HIV-a na dijete. Liječenje darunavirom/kobicistatom se ne smije započinjati tijekom trudnoće, a žene koje zatrudne tijekom liječenja darunavirom/kobicistatom trebaju prijeći na zamjenski režim (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se darunavir u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na štakorima pokazala su da se darunavir izlučuje u mlijeko i u visokim razinama (1000 mg/kg/dan) dovodi do toksičnosti u mladunčadi.

Žene koje primaju darunavir se mora uputiti da ni pod kojim uvjetima ne doje zbog mogućih nuspojava u dojene dojenčadi.

Kako bi se izbjeglo prenošenje HIV-a na dojenče, preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje.

Plodnost

6052312115532Nema dostupnih podataka o učinku darunavira na plodnost u ljudi. Liječenje darunavirom nije imalo

23 28 - 06 - 2024

Darunavir u kombinaciji s kobicistatom ili ritonavirom ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, prijavljena je omaglica kod nekih bolesnika tijekom liječenja režimima koji su sadržavali darunavir primijenjen istodobno s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira, što se mora imati na umu kada se procjenjuje bolesnikova sposobnost vožnje ili upravljanja strojevima (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Tijekom razvojnog kliničkog programa (n=2613 prethodno liječenih ispitanika kod kojih je započela terapija darunavirom/ritonavirom od 600/100 mg dva puta na dan) 51,3% ispitanika doživjelo je najmanje jednu nuspojavu. Ukupna srednja vrijednost trajanja liječenja ispitanika bila je 95,3 tjedana. Najčešće nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i spontano prijavljene su proljev, mučna, osip, glavobolja i povraćanje. Najčešće ozbiljne nuspojave su akutno zatajenje bubrega, infarkt miokarda, upalni sindrom imunološke rekonstitucije, trombocitopenija, osteonekroza, proljev, hepatitis i pireksija.

U 96 tjednoj analizi, sigurnosni profil primjene darunavira/ritonavira od 800/100 mg jedanput na dan u prethodno neliječenih ispitanika bio je sličan profilu primjene darunavira/ritonavira od 600/100 mg dva puta na dan u prethodno liječenih ispitanika, osim mučnine koja je češće opažena u prethodno neliječenih ispitanika. Radilo se o mučnini blagog intenziteta. U 192 tjednoj analizi nije bilo novih sigurnosnih nalaza u prethodno neliječenih ispitanika, a u kojih je srednja vrijednost trajanja liječenja darunavirom/ritonavirom od 800/100 mg jedanput na dan bila 162,5 tjedna.

Tijekom kliničkog ispitivanja faze III GS-US-216-130 s darunavirom/kobicistatom (N=313 ispitanika koji prethodno nisu liječeni i ispitanici koji su prethodno liječeni), u 66,5% ispitanika javila se barem jedna nuspojava. Srednje trajanje liječenja bilo je 58,4 tjedana. Najčešće prijavljene nuspojave bile su proljev (28%), mučnina (23%) i osip (16%). Ozbiljne nuspojave bile su dijabetes melitus, preosjetljivost (na lijek), upalni sindrom imunološke rekonstitucije, osip i povraćanje.

Za informacije o kobicistatu, pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti. Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Kategorije učestalosti definirane su kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Nuspojave zabilježene s darunavirom/ritonavirom u kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom praćenju

25 28 - 06 - 2024

26 28 - 06 - 2024

27 28 - 06 - 2024

981760-1122299Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene često manje često rijetko astenija, umor pireksija, bol u prsištu, periferni edem, malaksalost, osjećaj vrućine, iritabilnost, bol zimica, nenormalno osjećanje, kseroza § Nuspojava utvrđena nakon stavljanja lijeka u promet. Prema smjernicama o Sažetku opisa svojstava lijeka (revizija 2., rujan 2009.), učestalost ove nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet utvrđena je primjenom „trojnog pravila“ (razmjera).

Nuspojave zabilježene s darunavirom/kobicistatom u odraslih bolesnika

28 28 - 06 - 2024

983284-2145969često manje često mijalgija osteonekroza* Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava rijetko kristalna nefropatija*§ Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki manje često ginekomastija* Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene često manje često umor astenija Pretrage često povišen kreatinin u krvi * ove nuspojave nisu prijavljene tijekom iskustva iz kliničkih ispitivanja s darunavirom/kobicistatom ali su zabilježene tijekom liječenja s darunavirom/ritonavirom, te se također mogu očekivati s darunavirom/kobicistatom.

§ Nuspojava utvrđena nakon stavljanja lijeka u promet. Prema smjernicama o Sažetku opisa svojstava lijeka (revizija 2., rujan 2009.), učestalost ove nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet utvrđena je primjenom „trojnog pravila“ (razmjera).

Opis odabranih nuspojava

Osip

U kliničkim ispitivanjima osip je bio uglavnom blag do umjeren, a često se javljao unutar prva četiri tjedna liječenja i nestao je s nastavkom doziranja. U slučajevima teške kožne reakcije vidjeti upozorenje u dijelu 4.4. U ispitivanju s jednom skupinom u kojem je darunavir od 800 mg jedanput na dan ispitivan u kombinaciji s kobicistatom od 150 mg jedanput na dan i drugim antretrovirusnim lijekovima 2,2% bolesnika prekinulo je liječenje radi osipa.

Tijekom kliničkog razvojnog programa raltegravira, u prethodno liječenih bolesnika, opažen je osip, koji je, bez obzira na uzročno-posljedičnu povezanost, češće opažen s režimima primjene koji sadrže darunavir/ritonavir + raltegravir u usporedbi na režime koji su sadržavali samo darunavir/ritonavir bez raltegravira ili raltegravir bez darunavira/ritonavira. Osip koji je prema mišljenju ispitivača bio povezan s lijekom, pojavio se u sličnim stopama. Stope osipa prilagođene izloženosti (svih uzroka) bile su 10,9; 4,2 odnosno 3,8 na 100 bolesnik-godina, a za osip povezan s lijekom bile su 2,4; 1,1 odnosno 2,3 na 100 bolesnik-godina. Osipi opaženi u kliničkim ispitivanjima bili su blage do umjerene težine i nisu rezultirali prekidom terapije (vidjeti dio 4.4).

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Mišićno-koštani poremećaji

Povišeni CPK, mialgija, miozitis i rijetko rabdomioliza bili su prijavljeni uz primjenu inhibitora proteaze, osobito u kombinaciji s NRTI.

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općepoznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost ovog nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Upalni sindrom imunološke rekonstitucije

Kod bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka liječenja kombiniranom antiretrovirusnom terapijom (KART) može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i

29 28 - 06 - 2024

autoimunog hepatitisa) također je bila prijavljena; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi događaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Krvarenje u bolesnika s hemofilijom

Prijavljeno je pojačano spontano krvarenje u bolesnika s hemofilijom koji primaju antiretrovirusne inhibitore proteaze (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Procjena sigurnosti darunavira u kombinaciji s ritonavirom u pedijatrijskih bolesnika temelji se na 48-tjednoj analizi podataka o sigurnosti dobivenim u tri ispitivanja faze II. U nastavku je navedena populacija bolesnika koja je bila procijenjena (vidjeti dio 5.1):

● 80 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina i tjelesne težine najmanje 20 kg, prethodno liječenih ART-om, a inficirani su virusom HIV-1 te su primali tablete darunavira s niskom dozom ritonavira dva puta na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

● 21 pedijatrijski bolesnik u dobi od 3 do < 6 godina i tjelesne težine od 10 kg do < 20 kg (16 ispitanika imalo je od 15 kg do < 20 kg), prethodno liječeni ART-om, a inficirani su virusom HIV-1 te su primali darunavir oralnu suspenziju s niskom dozom ritonavira dva puta na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

● 12 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 do 17 godina i tjelesne težine najmanje 40 kg, koji nisu prethodno liječeni ART-om, a inficirani su virusom HIV-1 te su primali tablete darunavira s niskom dozom ritonavira jedanput na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 5.1).

Općenito, sigurnosni profil primjene u ovih pedijatrijskih bolesnika bio je sličan onom opaženom u odrasloj populaciji.

Sigurnosti darunavira u kombinaciji s kobicistatom u pedijatrijskih bolesnika ocjenjivala se u adolescenata u dobi od 12 do < 18 godina i tjelesne težine najmanje 40 kg u sklopu kliničkog ispitivanja GS-US-216-0128 (prethodno liječeni, virološki suprimirani bolesnici, N = 7). Analizom podataka o sigurnosti iz ovog ispitivanja provedenog u adolescentnih ispitanika nisu utvrđeni novi sigurnosni problemi u odnosu na poznat sigurnosni profil darunavira i kobicistata u odraslih ispitanika.

Druge posebne populacije

Bolesnici istodobno inficirani virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Od 1968 prethodno liječenih bolesnika, a primali su darunavir primijenjen istodobno s ritonavirom od 600/100 mg dva puta na dan, 236 bolesnika bilo je istodobno inficirano hepatitisom B ili C. Bolesnici s takvom koinfekcijom češće su imali povišene početne jetrene transaminaze i one neposredno uzrokovane liječenjem nego bolesnici bez kroničnog virusnog hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

989380487748Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Iskustvo akutnog predoziranja kod ljudi darunavirom primijenjenim istodobno s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira je ograničeno. Jednokratne doze do 3200 mg darunavira u obliku oralne otopine same i do 1600 mg darunavira u obliku tableta u kombinaciji s ritonavirom primjenjivale su se zdravim dobrovoljcima bez neželjenih simptomatskih učinaka.

30 28 - 06 - 2024

Ne postoji poseban antidot za predoziranje darunavirom. Liječenje predoziranja darunavirom sastoji se od općenitih potpornih mjera koje uključuju praćenje vitalnih znakova i promatranje kliničkog statusa bolesnika. S obzirom da darunavir ima visoki afinitet vezanja na proteine, nije vjerojatno da bi dijaliza bila korisna pri značajnijem uklanjanju djelatne tvari.

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, inhibitori proteaze, ATK oznaka: J05AE10.

Mehanizam djelovanja

Darunavir je inhibitor dimerizacije i katalitičke aktivnosti HIV-1 proteaze (KD od 4,5 x 10-12M). On selektivno inhibira cijepanje HIV-om kodiranih Gag-Pol poliproteina u stanicama inficiranim virusom, sprečavajući na taj način formiranje zrelih infektivnih virusnih čestica.

Antivirusna aktivnost in vitro

Darunavir pokazuje aktivnost protiv laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata HIV-1 te laboratorijskih sojeva HIV-2 u akutno inficiranim linijama T-stanica, humanim mononuklearnim stanicama iz periferne krvi i humanim monocitima/makrofagima s medijanom vrijednosti EC50 u rasponu od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). Darunavir pokazuje antivirusnu aktivnost in vitro protiv širokog panela HIV-1 skupine M (A, B, C, D, E, F, G) i skupine O primarno izolata s EC50 vrijednostima u rasponu od < 0,1 do 4,3 nM.

Te vrijednosti EC50 prilično su ispod 50% raspona koncentracija stanične toksičnosti od 87 µM do > 100 µM.

Rezistencija

In vitro selekcija virusa rezistentnog na darunavir iz divljeg tipa HIV-1 bila je dugotrajna (> 3 godine). Odabrani virusi nisu mogli rasti u prisutnosti darunavira u koncentracijama iznad 400 nM. Virusi odabrani u tim uvjetima, koji su pokazivali smanjenu osjetljivost na darunavir, (raspon: 23–50 puta) pohranili su 2 do 4 aminokiselinskih supstitucija u genu proteaze. Smanjena osjetljivost virusa koji nastaju na darunavir u pokusu selekcije ne može se objasniti nastankom tih mutacija proteaza.

Podaci kliničkog ispitivanja provedenog među bolesnicima prethodno liječenih ART-om (ispitivanje TITAN i objedinjena analiza ispitivanja POWER 1, 2 i 3 te DUET 1 i 2) pokazali su da je virološki odgovor na darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira bio smanjen kada su na početku ispitivanja bile prisutne ili su se razvile tijekom liječenja 3 ili više mutacija, povezane s rezistencijom na darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ili M, T74P, L76V, I84V i L89V).

Povišenje početne promjene vrijednosti (PV) EC50 darunavira bilo je povezano sa smanjenim virološkim odgovorom. Kao kliničke granice identificirani su 10-struko i 40-struko povećanje. Izolati s početnim PV ≤ 10 puta su osjetljivi; izolati s PV > 10 puta do 40 puta imaju smanjenu osjetljivost; izolati s PV > 40 puta su rezistentni (vidjeti Kliničke rezultate).

Izolirani virusi u bolesnika na darunaviru/ritonaviru od 600/100 mg dva puta na dan u kojih je došlo virološkog neuspjeha zbog ponovnog porasta virusa u krvi, bili su osjetljivi na tipranavir na početku liječenja u velikoj većini su slučajeva ostali osjetljivi na tipranavir i nakon liječenja.

Najniže stope razvoja rezistentnog HIV virusa opažene su u bolesnika prethodno neliječenih

31 28 - 06 - 2024

ART-om i koji su prvi put liječeni darunavirom u kombinaciji s drugim ART-om.

Tablica ispod pokazuje razvoj mutacija HIV-1 proteaze i gubitak osjetljivosti na IP kod viroloških neuspjeha na ishodu ispitivanja ARTEMIS, ODIN i TITAN.

981760-4414365 ARTEMIS 192. tjedan ODIN 48. tjedan TITAN 48. tjedan Darunavir/ ritonavir 800/100 mg jedanput na dan n=343 Darunavir/ ritonavir 800/100 mg jedanput na dan n=294 Darunavir/ ritonavir 600/100 mg dva puta na dan n=296 Darunavir/ ritonavir 600/100 mg dva puta na dan n=298 Ukupni broj viroloških neuspjehaa, n (%) Povratak na početno stanje Ispitanici u kojih nikada nije bilo supresije 55 (16,0%) 39 (11,4%) 16 (4,7%) 65 (22,1%) 11 (3,7%) 54 (18,4%) 54 (18,2%) 11 (3,7%) 43 (14,5%) 31 (10,4%) 16 (5,4%) 15 (5,0%) Broj ispitanika s virološkim neuspjehom i spareni genotip na početku/na kraju liječenja, koji su razvili mutacijeb na ishodu ispitivanja, n/N Primarne (velike) IP mutacije IP RAM 0/43 4/43 1/60 7/60 0/42 4/42 6/28 10/28 Broj ispitanika s virološkim neuspjehom i odgovarajući fenotip na početku/na kraju liječenja koji pokazuju gubitak osjetljivosti na IP na ishodu u usporedbi s onim na početku liječenja, n/N Inhibitori proteaze (IP) darunavir amprenavir atazanavir indinavir lopinavir sakvinavir tipranavir 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 1/58 1/58 2/56 2/57 1/58 0/56 0/58 0/41 0/40 0/40 0/40 0/40 0/40 0/41 3/26 0/22 0/22 1/24 0/23 0/22 1/25 a TLOVR ne-VF cenzoriran algoritam na temelju HIV-1 RNK < 50 kopija/ml, osim za ispitivanje TITAN (HIV-1 RNK < 400 kopija/ml)

b IAS-USA liste

Niske stope razvijanja rezistentnog HIV-1 virusa bile su uočene u bolesnika koji prethodno nisu liječeni ART-om i koji su liječeni prvi put s darunavirom/kobicistatom jedanput na dan u kombinaciji s drugim ART, i u bolesnika koji su prethodno liječeni ART-om bez mutacija povezanih s

rezistencijom (RAM) na darunavir koji primaju darunavir/kobicistat u kombinaciji s drugim ART. Tablica ispod pokazuje razvoj mutacija HIV-1 proteaza i rezistenciju na IP u virološkom neuspjehu na ishodu ispitivanja GS-US-216-130.

32 28 - 06 - 2024

974140-1457578Broj ispitanika s virološkim neuspjehoma i podaci o fenotipu koji pokazuju rezistenciju na IP na ishodu ispitivanjac, n/N HIV IP darunavir amprenavir atazanavir indinavir lopinavir saquinavir tipranavir 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/7 0/7 0/7 0/7 0/7 0/7 0/7 1131112536372 a Virološki neuspjeh definiran je kao: nikad suprimiran: potvrđena HIV-1 RNK < 1 log10 smanjenje u odnosu na početnu vrijednost i ≥ 50 kopija/ml u 8.tjednu; povratak: HIV-1 RNK < 50 kopija/ml nakon čega slijedi potvrđena HIV-1 RNK do ≥ 400 kopija/ml ili potvrđeni > 1 log10 HIV-1 RNK porast u odnosu na najnižu točku (od engl. nadir); prekid liječenja sa HIV-1 RNK ≥ 400 kopija/ml pri zadnjoj posjeti

b IAS-USA liste

c U GS-US216-130 fenotip na početku nije bio dostupan

Križna rezistencija

PV darunavira bila je manja od 10 puta za 90% od 3309 kliničkih izolata rezistentnih na amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir i/ili tipranavir pokazujući da virusi rezistentni na većinu IP-a ostaju osjetljivi na darunavir.

Kod viroloških neuspjeha u kliničkom ispitivanju ARTEMIS nije uočena križna rezistencija s drugim IP.

Kod viroloških neuspjeha u ispitivanju GS-US-216-130 nije uočena križna rezistencija s drugim HIV IP.

Klinički rezultati

Učinak farmakokinetičkog pojačivača kobicistata na darunavir bio je procijenjen u ispitivanju faze I u zdravih dobrovoljaca kojima je darunavir od 800 mg bio primijenjen bilo s kobicistatom od 150 mg ili ritonavirom od 100 mg jedanput na dan. Farmakokinetički parametri darunavira pojačanog s kobicistatom u stanju dinamičke ravnoteže bili su usporedivi s ritonavirom. Za informacije o kobicistatu, pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat.

Odrasli bolesnici

Djelotvornost darunavira od 800 mg jedanput na dan primijenjenog istodobno sa 150 mg kobicistata jedanput na dan u bolesnika prethodno neliječenih ART-om i u bolesnika prethodno liječenih ART-om GS-US-216-130 je otvoreno ispitivanje faze III s jednom skupinom, koje je procijenilo farmakokinetiku, sigurnost, podnošljivost i djelotvornost darunavira s kobicistatom u 313 HIV-1 inficiranih odraslih bolesnika (295 prethodno neliječenih i 18 prethodno liječenih). Ovi bolesnici su primali darunavir 800 mg jedanput na dan u kombinaciji s kobicistatom od 150 mg jedanput na dan s osnovnim liječenjem koje je uključilo 2 aktivna NRTI-ja po izboru ispitivača.

Bolesnici inficirani s HIV-1 koji u bili pogodni za ovo ispitivanje na probiru su imali genotip koji nije pokazivao RAM za darunavir i koncentracije HIV-1 RNK u plazmi ≥ 1000 kopija/ml. Tablica ispod pokazuje podatke djelotvornosti iz analize nakon 48 tjedana iz ispitivanja GS-US-216-130:

33 28 - 06 - 2024

9817605166741< 100 000 ≥ 100 000 S početnim ARTEMIS 48. tjedana 96. tjedanb Ishodi Darunavir/ ritonavir 800/100 mg jedanput na dan n=343 Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg na dan n=346 Razlika liječenja (95% CI razlike) Darunavir/ ritonavir 800/100 mg jedanput na dan n=343 Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg na dan n=346 Razlika liječenja (95% CI razlike) HIV-1 RNK < 50 kopija/mlc Svi bolesnici S početnom HIV-RNK S početnom HIV-RNK S početnim brojem CD4+ stanica < 200 brojem CD4+ stanica ≥ 200 83,7% (287) 85,8% (194/226) 79,5% (93/117) 79,4% (112/141) 86,6% (175/202) 78,3% (271) 84,5% (191/226) 66,7% (80/120) 70,3% (104/148) 84,3% (167/198) 5,3% (-0,5; 11,2)d 1,3% (-5,2; 7,9)d 12,8% (1,6; 24,1)d 9,2% (-0,8; 19,2)d 2,3% (-4,6; 9,2)d 79,0% (271) 80,5% (182/226) 76,1% (89/117) 78,7% (111/141) 79,2% (160/202) 70,8% (245) 75,2% (170/226) 62,5% (75/120) 64,9% (96/148) 75,3% (149/198) 8,2% (1,7; 14,7)d 5,3% (-2,3; 13,0)d 13,6% (1,9; 25,3)d 13,9% (3,5; 24,2)d 4,0% (-4,3; 12,2)d

1050340-1618869HIV-1 RNK < 50 kopija/mla 245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%) Srednja vrijednost promjene HIV-1 RNK log u odnosu na početnu (log10 kopija/ml) -3,01 -2,39 -2,97 Srednja vrijednost promjene broja CD4+ stanica u odnosu na početnib +174 +102 +170 a Pripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu. b Prenijeta pripisana vrijednost zadnjeg opažanja

Djelotvornost lijeka darunavira od 800 mg jedanput na dan primijenjenog istodobno sa 100 mg ritonavira jedanput na dan u bolesnika prethodno neliječenih ART-om

Dokaz djelotvornosti darunavira/ritonavira 800/100 mg jedanput na dan temelji se na analizi podataka dobivenih nakon 192 tjedna randomiziranog, kontroliranog, otvorenog ispitivanja faze III pod nazivom ARTEMIS, provedenog u bolesnika inficiranih virusom HIV-1, prethodno neliječenih ART-om, u kojem se uspoređivao darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput na dan s lopinavir/ritonavir 800/200 mg na dan (primijenjena u režimu dva puta na dan ili jedanput na dan). U obje skupine primijenjen je točno određeni osnovni režim koji se sastojao od tenofovirdizoproksilfurmarata 300 mg jedanput na dan i emtricitabina 200 mg jedanput na dan.

U tablici ispod prikazani su analizirani podaci djelotvornosti nakon 48 i 96 tjedana iz ispitivanja ARTEMIS:

34 28 - 06 - 2024

981760-1079804medijan promjene broja CD4+ stanica od početne vrijednosti (x 106/l)e 137 141 171 188 a Podaci temeljeni na analizama u 48. tjednu. b Podaci temeljeni na analizama u 96. tjednu.

c Pripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu. d Na temelju normalne aproksimacije razlike u % odgovora.

e Bolesnik koji nije završio ispitivanje ubilježen je kao neuspjeh: bolesnicima koji su prijevremeno prekinuli ispitivanje pripisana je promjena jednaka 0.

Nakon 48 tjedana, pokazalo se da virološki odgovor definiran kao postotak bolesnika s plazmatskom razinom HIV-1 RNK < 50 kopija/ml nije inferioran liječenju darunavirom/ritonavirom 800/100 mg jedanput na dan (pri prethodno definiranoj granici neinferiornosti od 12%) u usporedbi s dozom Darunavir /ritonavir 600/100 mg dva puta na dan u ITT (engl. Intent-To-Treat) i OP (engl. On Protocol) populacijama. Ti su rezultati potvrđeni analizom podataka u 96. tjednu liječenja u ispitivanju ARTEMIS. Ti su podaci održani do 192. tjedna liječenja u ispitivanju ARTEMIS.

Djelotvornost lijeka Darunavir Accord od 800 mg jedanput na dan primijenjenog istodobno sa 100 mg ritonavira jedanput na dan u bolesnika prethodno liječenih ART-om

981760564765a CD4+ ODIN Ishodi Darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput na dan + OOR n=294 Darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta na dan + OOR n=296 Razlika liječenja (95% CI razlike) HIV-1 RNK < 50 S početnom HIV-1 RNK (kopija/ml)a < 100 000 ≥ 100 000 S početnim brojem stanica (x 106/l) ≥ 100 < 100 S podtipom HIV-1 Tip B Tip AE Tip C Drugoc 72,1% (212) 77,6% (198/255) 35,9% (14/39) 75,1% (184/245) 57,1% (28/49) 70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29) 70,9% (210) 73,2% (194/265) 51,6% (16/31) 72,5% (187/258) 60,5% (23/38) 64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30) 1,2% (-6,1; 8,5)b 4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7) 2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8) 6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; -5,3) Srednja vrijednost promjene broja CD4+ stanica u odnosu na početni (x 106/l)e 108 112 -5d (-25; 16) ODIN je randomizirano, otvoreno ispitivanje faze III u kojem se darunavir/ritonavir od 800/100 mg jedanput na dan naspram darunavira/ritonavira od 600/100 mg dva puta na dan u bolesnika prethodno liječenih ART-om inficirani virusom HIV-1, a na probiru pri uključivanju u ispitivanje testiranje genotipa u tih bolesnika nije pokazalo mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (tj.

V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V), dok je probir HIV-1 RNK u plazmi bio > 1000 kopija/ml. Analiza djelotvornosti temeljila se na liječenju od 48 tjedana (vidjeti sljedeću tablicu). U obje skupine primijenjen je optimizirani osnovni režim (OOR) od ≥ 2 NRTI.

35 28 - 06 - 2024

a Pripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu. b Na temelju normalne aproksimacije razlike u % odgovora.

c Podtipovi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX. d Razlika srednjih vrijednosti.

e Prenijeta pripisana vrijednost zadnjeg opažanja.

Nakon 48 tjedana, pokazalo se da virološki odgovor definiran kao postotak bolesnika s razinom u plazmi HIV-1 RNK < 50 kopija/ml nije inferioran uz liječenje darunavirom/ritonavirom od 800/100 mg jedanput na dan (pri prethodno definiranoj granici neinferiornosti od 12%) u usporedbi s dozom darunavira/ritonavira od 600/100 mg dva puta na dan u ITT i OP populacijama.

Među bolesnicima prethodno liječenim ART-om, darunavir/ritonavir od 800/100 mg jedanput na dan ne smije se primjenjivati u bolesnika s jednom ili više mutacija povezanih s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM) ili s HIV-1 RNK ≥ 100 000 kopija/ml ili brojem CD4+ stanica < 100 stanica x 106/l (vidjeti dio 4.2 i 4.4). Za bolesnike s podtipovima HIV-1, osim podtipa B, dostupni su ograničeni podaci.

Pedijatrijski bolesnici

Pedijatrijski bolesnici koji nisu prethodno liječeni ART-om u dobi od 12 godina do < 18 godina i tjelesne težine najmanje 40 kg

DIONE je otvoreno ispitivanje faze II koje je procijenilo farmakokinetiku, sigurnost, podnošljivost i djelotvornost darunavira s niskom dozom ritonavira u 12 pedijatrijskih bolesnika koji nisu prethodno liječeni ART-om, u dobi od 12 godina do < 18 godina i tjelesne težine najmanje 40 kg. Ovi bolesnici su primili darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Virološki odgovor bio je definiran kao sniženje HIV-1 RNK virusnog opterećenja u plazmi od najmanje 1,0 log10 naspram početnih vrijednosti.

981760-1512460DIONE Ishodi u 48. tjednu Darunavir/ritonavir n=12 HIV-1 RNK < 50 kopija/mla 83,3% (10) Postotak promjene CD4+ od početne vrijednostib 14 Srednja vrijednost promjene broja CD4+ stanica u odnosu na početne vrijednostib 221 ≥ 1,0 log10 sniženje virusnog opterećenja plazme naspram početnih vrijednosti 100% a Pripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu.

b Bolesnik koji nije završio ispitivanje zabilježen je kao neuspjeh: bolesnicima koji su prijevremeno prekinuli ispitivanje pripisana je promjena jednaka 0.

U otvorenom ispitivanju faze II/III (GS-US-216-0128) ocjenjivale su se djelotvornost, sigurnost i farmakokinetika darunavira od 800 mg u kombinaciji s kobicistatom od 150 mg (u obliku zasebnih tableta) i najmanje 2 NRTI-ja u 7 prethodno liječenih, virološki suprimiranih adolescenata s HIV-1 infekcijom koji su težili najmanje 40 kg. Bolesnici su prethodno primali stabilan antiretrovirusni režim (tijekom najmanje 3 mjeseca), koji se sastojao od darunavira primijenjenog s ritonavirom i 2 NRTI-ja. Zatim su prešli s ritonavira na kobicistat u dozi od 150 mg jedanput na dan te nastavili primjenjivati darunavir (N = 7) i 2 NRTI-ja.

8430763400Virološki ishodi u 48. tjednu u virološki suprimiranih adolescenata koji su prethodno primali ART

GS-US-216-0128

36 28 - 06 - 2024

a Nije provedena imputacija (opaženi podaci).

Rezultate dodatnih kliničkih ispitivanja u odraslih i pedijatrijskih bolesnika prethodno liječenih ART-om, vidjeti u sažetku opisa svojstava lijeka za darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg ili 600 mg tablete.

Trudnoća i postpartalno razdoblje

U kliničkom ispitivanju s 36 trudnica (po 18 u svakoj skupini), procijenjena je terapija darunavir/ritonavir (600/100 mg dva puta na dan ili 800/100 mg jedanput dnevno) u kombinaciji s osnovnim režimom liječenja tijekom drugog i trećeg trimestra, te postpartalno. Virološki odgovor je očuvan tijekom trajanja ispitivanja u obje skupine. Prijenos bolesti s majke na dijete nije zabilježen u novorođenčadi 31 ispitanica, koje su ostale na antiretrovirusnoj terapiji tijekom poroda. Nisu zabilježeni novi klinički značajni sigurnosni podaci u usporedbi s poznatim sigurnosnim profilom darunavira/ritonavira u HIV-1 inficiranih odraslih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2).

Farmakokinetička svojstva darunavira primijenjenog istodobno s kobicistatom ili ritonavirom, ispitivana su kod zdravih odraslih dobrovoljaca i kod bolesnika inficiranih s HIV-1. Izloženost darunaviru bila je viša kod bolesnika inficiranih s HIV-1 nego kod zdravih ispitanika. Povišena izloženost darunaviru kod bolesnika inficiranih s HIV-1 u usporedbi sa zdravim ispitanicima može se objasniti višim koncentracijama α1-kiselog glikoproteina (AAG, od engl. α1-acid glycoprotein) kod bolesnika inficiranih s HIV-1, što može rezultirati višim vezivanjem darunavira na AAG u plazmi i stoga višim koncentracijama u plazmi.

Darunavir se primarno metabolizira putem CYP3A. Kobicistat i ritonavir inhibiraju CYP3A te na taj način značajno povećavaju koncentracije darunavira u plazmi.

Za informacije o farmakokinetičkim svojstvima kobicistata, pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat.

Apsorpcija

Darunavir se apsorbirao brzo nakon peroralne primjene. Maksimalna koncentracija darunavira u plazmi uz prisustvo niske doze ritonavira općenito se postiže unutar 2,5–4,0 sata.

Apsolutna peroralna bioraspoloživost jednokratne doze od 600 mg samog darunavira bila je približno 37% i porasla na približno 82% u prisutnosti ritonavira od 100 mg dva puta na dan. Ukupni učinak pospješenja farmakokinetike ritonavirom bio je približno 14 puta veća sistemska izloženost darunaviru, kad se jednokratna doza od 600 mg darunavira dala peroralno u kombinaciji sa 100 mg ritonavira dva puta na dan (vidjeti dio 4.4).

Kada se uzima bez hrane, relativna bioraspoloživost darunavira u prisutnosti kobicistata ili niske doze ritonavira je niža u usporedbi s uzimanjem s hranom. Stoga se Darunavir Accord tablete moraju uzimati s kobicistatom ili ritonavirom te uz hranu. Vrsta hrane ne utječe na izloženost

37 28 - 06 - 2024

darunaviru.

Distribucija

Darunavir se približno 95% veže na proteine plazme. Darunavir se primarno veže na α1-kiseli glikoprotein plazme.

Nakon intravenske primjene, volumen distribucije samog darunavira bio je 88,1 ± 59,0 l (srednja vrijednost ± SD) i povećao se na 131 ± 49,91 (srednja vrijednost ± SD) u prisutnosti 100 mg ritonavira dva puta na dan.

Biotransformacija

In vitro ispitivanja s humanim jetrenim mikrosomima pokazuju da darunavir primarno prolazi put oksidativnog metabolizma. Darunavir se ekstenzivno metabolira u jetrenom CYP sustavu, gotovo isključivo izoenzimom CYP3A4. Ispitivanje 14C-darunavir na zdravim dobrovoljcima pokazalo je da većinu radioaktivnosti u plazmi nakon jednostruke doze od 400/100 mg darunavira s ritonavirom treba pripisati osnovnoj djelatnoj tvari. Ustanovljena su najmanje 3 oksidativna metabolita darunavira kod ljudi; svi su pokazali aktivnost koja je bila najmanje 10 puta manja od aktivnosti darunavira protiv divljeg tipa HIV-a.

Eliminacija

Nakon doze od 400/100 mg 14C-darunavira s ritonavirom, približno 79,5% i 13,9% primijenjene doze 14C-darunavira može se naći u stolici, odnosno mokraći. 41,2% odnosno 7,7% primijenjene doze darunavira može se naći u stolici, odnosno mokraći u nepromijenjenom obliku. Poluvrijeme eliminacije darunavira bilo je približno 15 sati kad se kombinirao s ritonavirom.

Intravenski klirens samog darunavira (150 mg) i u prisutnosti niske doze ritonavira bio je 32,8 l/h, odnosno 5,9 l/h.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji s ritonavirom uzetih dva puta na dan, kod 74 prethodno liječena pedijatrijska bolesnika u dobi 6 do 17 godina i tjelesnom težinom najmanje 20 kg, pokazala je da primjena darunavira/ritonavira s doziranjem ovisnim o tjelesnoj težini rezultira izloženošću darunaviru koja je usporediva s onom kod odraslih koji primaju darunavir/ritonavir od 600/100 mg dva puta na dan (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji s ritonavirom uzetih dva puta na dan, kod 14 prethodno liječenih pedijatrijskih bolesnika u dobi 3 do < 6 godina s tjelesnom težinom najmanje 15 kg do < 20 kg, pokazala je da doziranje ovisno o tjelesnoj težini rezultira izloženošću darunaviru koja je usporediva s onom kod odraslih koji primaju darunavir/ritonavir od 600/100 mg dva puta na dan (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji s ritonavirom uzetih jedanput na dan, kod 12 pedijatrijskih bolesnika koji nisu prethodno liječeni, u dobi od 12 do < 18 godina s tjelesnom težinom najmanje 40 kg, pokazala je da darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput na dan rezultira izloženošću darunaviru koja je usporediva s onom kod odraslih koji primaju darunavir/ritonavir od 800/100 mg jedanput na dan. Stoga se isto doziranje od jedanput na dan može primijeniti kod adolescenata koji su prethodno liječeni u dobi od 12 do < 18 godina s tjelesnom težinom najmanje 40 kg, koji nemaju mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM)* a imaju plazmatsku HIV-1 RNK < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica ≥ 100 stanica x 106/l (vidjeti dio 4.2).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji s ritonavirom uzetih jedanput na dan, kod 10 pedijatrijskih prethodno liječenih bolesnika, u dobi od 3 do < 6 godina i tjelesne težine najmanje 14

38 28 - 06 - 2024

kg do < 20 kg, pokazala je da je doziranje temeljeno na tjelesnoj težini rezultiralo izloženošću darunaviru, sličnoj onoj postignutoj u odraslih koji su uzimali darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.2). Dodatno, farmakokinetičko modeliranje i simulacija izloženosti darunaviru u pedijatrijskih bolesnika u rasponu dobi 3 do < 18 godina potvrdilo je izloženosti darunaviru kako je uočeno u kliničkim ispitivanjima, te je identificiralo režim doziranja za darunavir/ritonavir temeljen na tjelesnoj težini jedanput na dan za pedijatrijske bolesnike tjelesne težine najmanje 15 kg koji prethodno nisu liječeni ART-om ili za prethodno liječene pedijatrijske bolesnike koji nemaju DRV-RAM* a imaju plazmatsku HIV-1 RNK < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica ≥ 100 stanica x 106/l (vidjeti dio 4.2).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Farmakokinetika darunavira od 800 mg primijenjenog istodobno s kobicistatom od 150 mg u pedijatrijskih bolesnika ispitivala se u 7 adolescenata u dobi od 12 do < 18 godina i tjelesne težine najmanje 40 kg u sklopu ispitivanja GS-US-216-0128. Geometrijska srednja vrijednost izloženosti adolescenata (AUCtau) bila je slična za darunavir, dok je za kobicistat bila 19% viša od izloženosti opažene u odraslih bolesnika koji su primali darunavir od 800 mg zajedno s kobicistatom od 150 mg u sklopu ispitivanja GS-US-216-0130. Opažena razlika u izloženosti kobicistatu nije se smatrala klinički značajnom.

846124-4386839 Odrasli u ispitivanju GS-US-216-0130, 24. tjedan (referentna skupina)a srednja vrijednost (%CV) GLSM Adolescenti u ispitivanju GS-US-216-0128, 10. dan (ispitivana skupina)b srednja vrijednost (%CV) GLSM Omjer GLSM-a (90% CI) (ispitivana/referentna skupina) N 60c 7 Farmakokinetički parametri za darunavir AUCtau (h.ng/ml)d 81 646 (32,2) 77 534 80 877 (29,5) 77 217 1,00 (0,79 – 1,26) Cmax (ng/ml) 7663 (25,1) 7,422 7506 (21,7) 7,319 0,99 (0,83 – 1,17) Ctau (ng/ml)d 1311 (74,0) 947 1087 (91,6) 676 0,71 (0,34 – 1,48) Farmakokinetički parametri za kobicistat AUCtau (h.ng/ml)d 7596 (48,1) 7022 8741 (34,9) 8330 1,19 (0,95 – 1,48) Cmax (ng/ml) 991 (33,4) 945 1116 (20,0) 1095 1,16 (1,00 – 1,35) Ctau (ng/ml)d 32,8 (289,4) 17,2e 28,3 (157,2) 22,0e 1,28 (0,51 – 3,22) a Podaci za 24. tjedan prikupljeni u ispitanika podvrgnutih intenzivnom farmakokinetičkom ispitivanju koji su primali 800 mg darunavira i 150 mg kobicistata.

b Podaci za 10. dan prikupljeni u ispitanika podvrgnutih intenzivnom farmakokinetičkom ispitivanju koji su primili 800 mg darunavira i 150 mg kobicistata.

990904116502d c N = 59 za AUCtau i Ctau.

990904241341e Koncentracija prije primjene doze (0 sati) koristila se kao zamjena za koncentraciju nakon 24 sata za potrebe procjenjivanja vrijednosti AUCtau i Ctau u ispitivanju GS-US-216-0128.

N = 57 za Ctau (GLSM) u ispitivanju GS-US-216-0130 i N = 5 za Ctau (GLSM) u ispitivanju GS-US-216-0128.

39 28 - 06 - 2024

GLSM (engl. geometric least-squares mean), geometrijska srednja vrijednost prema metodi najmanjih kvadrata; CV (engl. coefficient of variation), koeficijent varijacije.

Starije osobe

Analiza populacijskih farmakokinetičkih podataka kod HIV-om inficiranih bolesnika (n=12, dob ≥65) pokazala je da farmakokinetika darunavira nije bitno različita u rasponu dobi (18 do 75 godina)

(vidjeti dio 4.4). Međutim, za bolesnike iznad dobi od 65 godina bili su dostupni samo ograničeni podaci.

Spol

Analiza populacijskih farmakokinetičkih podataka pokazala je neznatno višu izloženost darunaviru (16,8%) kod HIV-om inficiranih žena u usporedbi s muškarcima. Ta razlika nije klinički značajna.

Oštećenje bubrega

Rezultati ispitivanja masene ravnoteže s 14C-darunavirom s ritonavirom pokazali su da se približno 7,7% primijenjene doze darunavira izluči u mokraći u nepromijenjenom obliku.

Iako darunavir nije ispitivan kod bolesnika s oštećenjem bubrega, analiza populacijskih farmakokinetičkih podataka pokazala je da kod bolesnika inficiranih HIV-om s umjerenim oštećenjem bubrega nije bilo značajnog utjecaja na farmakokinetiku darunavira (CrCl između 30–60 ml/min, n=20) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje jetre

Darunavir se primarno metabolizira i eliminira putem jetre. U ispitivanjima primjene višestrukih doza darunavira primijenjenog istodobno s ritonavirom (600/100 mg) dva puta na dan, pokazalo se da su ukupne koncentracije darunavira u plazmi kod ispitanika s blagim (Child-Pugh stadij A, n=8) i umjerenim (Child-Pugh stadij B, n=8) oštećenjem jetre usporediva s onom kod zdravih ispitanika.

Unatoč tome, koncentracije nevezanog darunavira bile su približno 55% (Child-Pugh stadij A) i 100% (Child-Pugh stadij B) više. Klinički značaj ovog povišenja nije poznat, stoga se Darunavir Accord mora primjenjivati s oprezom. Učinak teškog oštećenja jetre na farmakokinetiku darunavira nije ispitivan (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.4).

Trudnoća i postpartalno razdoblje

Ukupna izloženost darunaviru i ritonaviru nakon primjene darunavira/ritonavira 600/100 mg dva puta na dan i darunavira/ritonavira 800/100 mg jedanput dnevno kao dio antiretrovirusnog liječenja bila je općenito niža tijekom trudnoće u usporedbi s postpartalnim razdobljem. Ipak, farmakokinetički parametri nevezanog darunavira (tj. aktivnog), bili su manje sniženi tijekom trudnoće u usporedbi s postpartalnim razdobljem, zbog povišenja nevezane frakcije darunavira tijekom trudnoće u odnosu na postpartalno razdoblje.

983284-1623841Farmakokinetički rezultati ukupnog darunavira nakon primjene darunavira/ritonavira 600/100 mg dva puta na dan, kao dijela antiretrovirusnog reţima liječenja tijekom drugog tromjesečja trudnoće, trećeg tromjesečja trudnoće i postpartalnog razdoblja Farmakokinetika ukupnog darunavira (srednja vrijednost ± SD) Drugo tromjesečje trudnoće (n=12)a Treće tromjesečje trudnoće (n=12) Postpartalno razdoblje (6-12 tjedana) (n=12) Cmax, ng/ml 4668 ± 1097 5328 ± 1631 6659 ± 2364 AUC12h, ng.h/ml 39 370 ± 9597 45 880 ± 17 360 56 890 ± 26 340 Cmin, ng/ml 1922 ± 825 2661 ± 1269 2851 ± 2216 a n=10 for AUC12h

40 28 - 06 - 2024

U žena koje su primale darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta na dan tijekom drugog tromjesečja trudnoće, srednje intra-individualne vrijednosti za ukupni darunavir Cmax, AUC12h i Cmin bile su 28%, 26% odnosno 26% niže, uspoređujući s postpartalnim razdobljem; tijekom trećeg tromjesečja trudnoće, vrijednosti za ukupni darunavir Cmax, AUC12h i Cmin bile su 18%, 16% niže, odnosno 2% više, uspoređujući s postpartalnim razdobljem.

U žena koje su primale darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput dnevno tijekom drugog tromjesečja trudnoće, srednje intra-individualne vrijednosti za ukupni darunavir Cmax, AUC24h i Cmin bile su 33%, 31% i 30% niže, u usporedbi s postpartalnim razdobljem; tijekom trećeg tromjesečja trudnoće, vrijednosti Cmax, AUC24h i Cminza ukupni darunavir bile su 29%, 32% odnosno 50% niže, u usporedbi s postpartalnim razdobljem.

Liječenje darunavirom/kobicistatom od 800/150 mg primijenjenog jedanput na dan tijekom trudnoće rezultira niskom izloženošću darunaviru. U žena koje uzimaju darunavir/kobicistat tijekom drugog tromjesečja trudnoće, srednje intra-individualne vrijednosti Cmax, AUC24h i Cmin za ukupni darunavir bile su 49%, 56% odnosno 92% niže, u usporedbi s postpartalnim razdobljem; tijekom trećeg tromjesečja trudnoće, vrijednosti Cmax, AUC24h i Cmin za ukupni darunavir bile su 37%, 50% i 89% niže, u usporedbi s postpartalnim razdobljem. Nevezana frakcija je bila također značajno snižena, uključujući oko 90%-tno smanjenje razina Cmin. Glavni uzrok ovih niskih izloženosti je znatno smanjenje izloženosti kobicistatu što je posljedica indukcije enzima povezane s trudnoćom (vidjeti niže).

846124-1639998Farmakinetički rezultati ukupnog darunavira nakon primjene darunavira/kobicistata 800/150 mg jedanput na dan kao dijela antiretrovirusnog reţima, tijekom drugog tromjesečja trudnoće, trećeg tromjesečja trudnoće i u postpartalnom razdoblju Farmakinetika ukupnog darunavira (srednja vrijednost ± SD) Drugo tromjesečje trudnoće (n=7) Treće tromjesečje trudnoće (n=6) Postpartalno razdoblje (6-12 tjedana) (n=6) Cmax, ng/ml 4340 ± 1616 4910 ± 970 7918 ± 2199 AUC24h, ng.h/ml 47 293 ± 19 058 47 991 ± 9879 99 613 ± 34 862 Cmin, ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1538 ± 1344

Izloženost kobicistatu je bila niža tijekom trudnoće, što potencijalno dovodi do suboptimalnog pojačanja darunavira. Tijekom drugog tromjesečja trudnoće, Cmax, AUC24h, i Cmin kobicistata bile su 50%, 63% odnosno 83% niže, u usporedbi s postpartalnim razdobljem. Tijekom trećeg tromjesečja trudnoće Cmax, AUC24h, i Cmin kobicistata bile su 27%, 49% odnosno 83% niže, u usporedbi s postpartalnim razdobljem.

Provedena su toksikološka ispitivanja na životinjama, pri izloženostima do razina kliničke

41 28 - 06 - 2024

izloženosti sa samim darunavirom, na miševima, štakorima i psima, a u kombinaciji s ritonavirom na štakorima i psima.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kod miševa, štakora i pasa, postojali su samo ograničeni učinci na liječenje darunavirom. Kod glodavaca, ciljni organi su bili hematopoetski sustav, sustav koagulacije krvi, jetra i štitnjača. Primijećeno je varijabilno, ali ograničeno smanjenje parametara koji se odnose na eritrocite, zajedno s povećanjima aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena.

Primijećene su promjene na jetri (hipertrofija hepatocita, vakuolizacija, povišeni enzimi jetre) i štitnjači (hipertrofija folikula). Kod štakora, kombinacija darunavira s ritonavirom dovela je do malog povećanja učinka na parametre eritrocita, jetru i štitnjaču, te povećane incidencije fibroznih otočića u pankreasu (samo kod mužjaka štakora) u usporedbi s liječenjem sa samim darunavirom. Kod pasa nije nađena veća toksičnost ciljnih organa pri izloženostima jednakim kliničkoj izloženosti pri preporučenoj dozi.

U provedenom istraživanju na štakorima, broj žutih tijela i implantacija bio je smanjen uz prisustvo maternalne toksičnosti. S druge strane, nije bilo učinka na parenje ili plodnost s liječenjem darunavirom do 1000 mg/kg/dan i razina izloženosti ispod onih (AUC - 0,5 puta) klinički preporučenih doza za ljude. Pri istim razinama doza, nije bilo teratogenosti s liječenjem darunavirom kod štakora i kunića, a niti kod miševa uz liječenje kombinacijom s ritonavirom. Razine izloženosti su bile niže od onih s klinički preporučenom dozom za ljude. U procjeni prenatalnog i postnatalnog razvoja kod štakora, darunavir sa ili bez ritonavira, uzrokovao je prolazno smanjenje dobivanja tjelesne težine kod mladunčadi do prestanka laktacije, a također je došlo do nešto odgođenog otvaranja očiju i ušiju. Darunavir u kombinaciji s ritonavirom je uzrokovao smanjenje broja mladunčadi koja je pokazala odgovor na iznenadni podražaj 15. dana laktacije, a i smanjeno preživljavanje mladunčadi tijekom laktacije. Ti učinci mogu biti sekundarni na izloženost mladunčadi djelatnoj tvari putem mlijeka i/ili materinske toksičnosti. Djelovanja darunavira primijenjenog samog ili u kombinaciji s ritonavirom na funkcije nakon prestanka laktacije nije bilo. Kod mladih štakora koji su primali darunavir do 23-26 dana života, primijećen je povećani mortalitet s konvulzijama u nekih životinja.

Izloženost u plazmi, jetri i mozgu, bila je značajno viša nego kod odraslih štakora, nakon usporedivih doza u mg/kg između 5. i 11. dana starosti. Nakon 23. dana života izloženost je usporediva s onom u odraslih štakora. Izloženost je vjerojatno povećana barem djelomično i zbog nerazvijenih enzima koji metaboliziraju lijek kod mladih životinja. Nije bila zabilježena smrtnost uslijed liječenja mladih štakora pri dozi od 1000 mg/kg darunavira (jednokratna doza) na 26. dan starosti ili pri dozama od 500 mg/kg (ponovljene doze) od 23. do 50. dana starosti. Profili izloženosti i toksičnosti bili su usporedivim s onim opaženim kod odraslih štakora.

S obzirom na nesigurnost vezanu uz poznavanje brzine razvoja ljudske krvno-moždane barijere i jetrenih enzima, darunavir s niskom dozom ritonavira ne smije se primjenjivati pedijatrijskim bolesnicima mlađima od 3 godine starosti.

Karcinogeni potencijal darunavira procjenjivao se tijekom 104 tjedna, peroralnom primjenom darunavira kod miševa i štakora. Dnevne doze od 150, 450 i 1000 mg/kg bile su primijenjene miševima te doze od 50, 150 i 500 mg/kg bile su primijenjene štakorima. S dozom povezana povišenja incidencije hepatocelularnog adenoma i karcinoma bilo je opaženo kod mužjaka i ženki obje vrste.

Folikularni stanični adenom štitnjače zabilježen je kod muških štakora. Primjena darunavira nije uzrokovala statistički značajno povišenje incidencije bilo koje druge benigne ili maligne neoplazme kod miševa i štakora. Smatra se da su opaženi hepatocelularni tumori i tumori štitnjače kod glodavaca od ograničenog značaja za ljude. Ponovljena primjena darunavira štakorima uzrokovala je indukciju mikrosomalnih enzima jetre te povećanu eliminaciju hormona štitnjače, što je kod štakora predispozicija za razvoj neoplazmi štitnjače, ali ne i kod ljudi. Pri najvišim ispitivanim dozama, sistemske izloženosti darunaviru (temeljene na AUC), bila je veća između 0,4 i 0,7 puta

42 28 - 06 - 2024

(kod miševa) te 0,7 i 1 puta (kod štakora), u odnosu na opaženu izloženost kod ljudi pri preporučenom terapijskim dozama.

Nakon 2 godine primjene darunavira pri izloženostima koja je jednaka ili ispod izloženosti kod ljudi, primijećene su promjene na bubrezima kod miševa (nefroza) i štakora (kronična progresivna nefropatija).

Darunavir nije bio mutagen ili genotoksičan u setu in vitro i in vivo testova uključujući reverznu bakterijsku mutaciju (Ames), kromosomsku aberaciju u ljudskim limfocitima te in vivo mikroneukleusni test kod miševa.

Unutarnja faza laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična povidon K30 krospovidon

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Vanjska faza magnezijev stearat

Ovojnica tablete

Ovojnica (crvena) sastoji se od: poli(vinilnog alkohola) makrogola

željezovog oksida, crvenog (E172) talka

titanijevog dioksida (E171)

Nije primjenjivo.

30 mjeseci

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Kartonska kutija sadrži bijelu, neprozirnu bočicu od polietilena visoke gustoće s polipropilenskim (PP) zatvaračem s navojem sigurnim za djecu i zavarenom zaštitnom folijom te uputu o lijeku.

Veličine pakiranja:

Jedna ili tri bočice s 30 tableta.

43 28 - 06 - 2024

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Što je Darunavir Accord?

Darunavir Accord sadrži djelatnu tvar darunavir. Darunavir Accord je antiretrovirusni lijek koji se koristi za liječenje infekcije uzrokovane virusom humane imunodeficijencije (HIV). Pripada skupini lijekova nazvanih inhibitori proteaze. Ovaj lijek djeluje tako da smanjuje količinu virusa HIV-a u Vašem tijelu. To će poboljšati Vaš imunološki sustav i smanjiti rizik od razvoja bolesti koje su vezane za HIV infekciju.

Za što se koristi?

Darunavir Accord 800 mg tableta koristi se za liječenje odraslih i djece (u dobi od 3 godine i starije, tjelesne težine najmanje 40 kilograma) koji su zaraženi HIV-om i

- prethodno nisu uzimali antiretrovirusne lijekove.

- kod pojedinih bolesnika koji su već prije koristili antiretrovirusne lijekove (to će ustanoviti Vaš liječnik).

Darunavir Accord se mora uzimati u kombinaciji s niskom dozom kobicistata ili ritonavira i drugim lijekovima protiv HIV-a. Liječnik će Vam objasniti koja je kombinacija lijekova najbolja za Vas.

Nemojte uzimati Darunavir Accord

- ako ste alergični na darunavir ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) ili na kobicistat ili ritonavir.

- ako imate teške jetrene tegobe. Pitajte svog liječnika ako niste sigurni u težinu bolesti jetre. Možda će biti potrebno učiniti neke dodatne pretrage.

Obavijestite svog liječnika o svim lijekovima koje uzimate, uključujući lijekove koji se uzimaju

kroz usta, koji se udišu, primjenjuju injekcijom ili se primjenjuju na koži.

Nemojte kombinirati Darunavir Accord ni s jednim od sljedećih lijekova

Ako uzimate neki od navedenih lijekova, pitajte svog liječnika o prebacivanju na drugi lijek.

Nemojte kombinirati Darunavir Accord s pripravcima koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete Darunavir Accord.

Darunavir Accord neće izliječiti infekciju HIV-om. HIV virus možete prenijeti čak i dok uzimate ovaj lijek, iako je tada rizik od prijenosa manji zbog učinkovite antiretrovirusne terapije. Razgovarajte sa svojim liječnikom o mjerama opreza koje morate poduzeti kako ne biste zarazili druge osobe.

Osobe koje uzimaju Darunavir Accord i dalje mogu razvijati infekcije ili druge bolesti povezane s HIV infekcijom. Morate se redovito javljati svom liječniku.

Osobe koje uzimaju Darunavir Accord mogu razviti kožni osip. Rijetko, ovaj osip može postati težak ili potencijalno opasan po život. Molimo obratite se svom liječniku kad god dobijete osip.

U bolesnika koji uzimaju Darunavir Accord i raltegravir (za HIV infekciju) u kombinaciji, osipi (obično blagi ili umjereni) se mogu javiti češće nego u bolesnika koji uzimaju samo jedan od ovih lijekova.

Objasnite liječniku svoje stanje PRIJE i TIJEKOM liječenja

Svakako provjerite sljedeće točke i upozorite liječnika odnosi li se neka od njih na Vas.

- Upozorite liječnika ako ste prije imali tegobe s jetrom, uključujući infekciju hepatitisom B ili

C. Liječnik može procijeniti koliko je teška Vaša bolest jetre prije nego što odluči možete A L M E D

li uzimati lijek Darunavir Accord.

- Upozorite liječnika ako imate šećernu bolest. Darunavir Accord može povisiti razine šećera u krvi.

- Odmah upozorite liječnika ako uočite bilo kakve simptome infekcije (na primjer, povećane limfne čvorove i vrućicu). U nekih bolesnika s uznapredovalom HIV infekcijom i oportunističkom infekcijom u povijesti bolesti, ubrzo nakon početka liječenja protiv HIV-a mogu se pojaviti znakovi i simptomi upale zbog prijašnjih infekcija. Vjeruje se da ti simptomi nastaju zbog poboljšanja imunološkog odgovora organizma koje omogućava da se tijelo bori s infekcijama koje su mogle biti prisutne bez vidljivih simptoma.

- Nakon što počnete uzimati lijekove za liječenje HIV infekcije dodatno uz oportunističke infekcije, takoĎer se mogu javiti autoimuni poremećaji (stanje u kojem imunosni sustav napada zdravo tjelesno tkivo). Autoimuni poremećaji mogu se javiti mnogo mjeseci nakon početka liječenja. Ako primijetite bilo koji simptom infekcije ili drugi simptom poput mišićne slabosti, slabosti koja počinje u šakama i stopalima te se širi gore prema trupu tijela, lupanja srca, tremora ili hiperaktivnosti, molimo Vas odmah obavijestite liječnika i zatražite potrebno liječenje.

- Upozorite liječnika ako imate hemofiliju. Darunavir Accord može povećati rizik krvarenja. - Upozorite liječnika ako ste alergični na sulfonamide (upotrebljavaju se npr. za liječenje

nekih infekcija).

- Upozorite liječnika ako primijetite bilo kakve tegobe s mišićima ili kostima. U nekih bolesnika koji uzimaju kombiniranu antiretrovirusnu terapiju može se razviti bolest kostiju koja se zove osteonekroza (odumiranje koštanog tkiva uzrokovano gubitkom opskrbe kostiju krvlju). Duljina kombinirane antiretrovirusne terapije, korištenje kortikosteroida, konzumiranje alkohola, teška imunosupresija, viši indeks tjelesne mase, izmeĎu ostaloga, mogu biti neki od mnogih faktora rizika za razvoj ove bolesti. Znakovi osteonekroze su ukočenost zglobova, bolovi (osobito u kuku, koljenu i ramenu) te teškoće pri kretanju. Primijetite li bilo koji od ovih simptoma, molimo Vas obavijestite svog liječnika.

Stariji

Primjena darunavira u bolesnika starijih od 65 godina je ograničena. Ako pripadate ovoj dobnoj skupini, pitajte liječnika možete li koristiti Darunavir Accord.

Djeca

Darunavir Accord 800 mg tableta nije namijenjena za primjenu kod djece mlaĎe od 3 godine ili tjelesne težine manje od 40 kilograma.

Drugi lijekovi i Darunavir Accord

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste nedavno uzeli bilo koje druge lijekove.

Postoje neki lijekovi koje ne smijete kombinirati s lijekom Darunavir Accord. Navedeni su gore pod naslovom „Nemojte kombinirati lijek Darunavir Accord ni s jednim od sljedećih lijekova“.

U većini slučajeva Darunavir Accord se može kombinirati s lijekovima protiv HIV-a koji pripadaju drugoj skupini [npr. NRTI (nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze), NNRTI (ne-nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze), antagonisti receptora CCR5 i IF (inhibitori fuzije)]. Darunavir Accord s kobicistatom ili ritonavirom nije bio ispitan sa svim IP (inhibitori proteaze) i ne smije se uzimati s drugim IP HIV-a. U nekim slučajevima možda će biti potrebno promijeniti doziranje drugih lijekova. Stoga uvijek obavijestite liječnika ako uzimate druge lijekove protiv HIV-a i pažljivo slijedite upute liječnika o tome koji se lijekovi mogu kombinirati.

Učinci lijeka Darunavir Accord mogu se smanjiti ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova. Upozorite svog liječnika ako uzimate:

- fenobarbital, fenitoin (sprečavaju epileptičke napadaje)

- efavirenz (HIV infekcija)

- rifapentin, rifabutin (lijekovi za liječenje nekih infekcija poput tuberkuloze) - sakvinavir (HIV infekcija).

Ako uzimate lijek Darunavir Accord to može utjecati na učinke drugih lijekova i Vaš će liječnik možda htjeti napraviti dodatne krvne pretrage. Obavijestite liječnika ako uzimate:

- amlodipin, diltiazem, dizopiramid, karvedilol, felodipin, flekainid, lidokain, metoprolol, meksiletin, nifedipin, nikardipin, propafenon, timolol, verapamil (za bolest srca), jer se terapijski učinak ili nuspojave tih lijekova mogu pojačati.

- apiksaban, dabigatraneteksilat, edoksaban, rivaroksaban, varfarin, klopidogrel (smanjuje zgrušavanje krvi), jer terapijski učinak ili nuspojave mogu biti izmijenjene.

- hormonsku kontracepciju na bazi estrogena i hormonsku nadomjesnu terapiju, jer im Darunavir Accord može smanjiti učinkovitost. Za zaštitu od začeća, preporučuju se drugi oblici nehormonske kontracepcije.

- etinilestradiol/drospirenon. Darunavir Accord može povećati rizik od nastanka povišenih razina kalija radi drospirenona.

- atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin (za prigušivanje razina kolesterola). Može biti povećan rizik oštećenja mišićnog tkiva. Liječnik će procijeniti koji način liječenja povišenog kolesterola najbolje odgovara Vašoj specifičnoj situaciji.

- klaritromicin (antibiotik)

- ciklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimus (za liječenje imunološkog sustava), s obzirom na mogućnost pojačanog terapijskog učinka ili nuspojava tih lijekova.

- kortikosteroidi uključujući betametazon, budezonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamcinolon. Ovi lijekovi se koriste za liječenje alergija, astme, upalnih bolesti crijeva, upalnih stanja kože, očiju, zglobova i mišića i drugih upalnih stanja. Ovi se lijekovi općenito uzimaju kroz usta, udišu (inhaliraju) se, injiciraju ili se primjenjuju na kožu. Ako se ne mogu primijeniti alternativni lijekovi, ovi lijekovi se smiju primjenjivati samo nakon medicinske procjene te uz pomni liječnički nadzor zbog nuspojava kortikosteroida.

- buprenorfin/nalokson (lijekovi za liječenje ovisnosti o opioidima) - salmeterol (lijek za liječenje astme)

- artemeter/lumefantrin (kombinirani lijek za liječenje malarije)

- dasatinib, everolimus, irinotekan, nilotinib, vinblastin, vinkristin (za liječenje raka) - sildenafil, tadalafil, vardenafil (za liječenje erektilne disfunkcije ili srčanog i

plućnog poremećaja koji se naziva plućna arterijska hipertenzija). - glekaprevir/pibrentasvir (za liječenje infekcije hepatitisom C).

- fentanil, oksikodon, tramadol (za liječenje boli)

- fesoterodin, solifenacin (liječenje poremećaja mokraćnog sustava).

Vaš će Vam liječnik možda htjeti napraviti dodatne krvne pretrage i postoji mogućnost da će biti potrebno promijeniti dozu drugih lijekova, s obzirom na mogućnost promjene terapijskog učinka ili nuspojava tih lijekova ili lijeka Darunavir Accord kada se primjenjuju u kombinaciji. Upozorite liječnika ako uzimate:

- dabigatraneteksilat, edoksaban, varfarin (za smanjenje zgrušavanja krvi)

- alfentanil (snažan lijek protiv bolova kratkotrajnog djelovanja, koji se primjenjuje u obliku injekcije kod operacija)

- digoksin (za liječenje odreĎenih srčanih poremećaja) - klaritromicin (antibiotik)

- itrakonazol, izavukonazol, flukonazol, posakonazol, klotrimazol (za liječenje gljivičnih infekcija). Vorikonazol se smije uzimati samo nakon medicinske procjene.

- rifabutin (protiv bakterijskih infekcija)

- sildenafil, vardenafil, tadalafil (za erektilnu disfunkciju ili povišeni krvni tlak u plućnom krvotoku)

- amitriptilin, desipramin, imipramin, nortriptilin, paroksetin, sertralin, trazodon (za

- maravirok (za liječenje HIV infekcije)

- metadon (za liječenje ovisnosti o opijatima)

- karbamazepin, klonazepam (za sprečavanje epileptičkih napadaja ili za liječenje odreĎenih vrsta neurološke boli)

- kolhicin (za liječenje gihta ili obiteljske mediteranske vrućice)

- bosentan (za liječenje povišenog krvnog tlaka u plućnom krvotoku)

- buspiron, klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam kada se koristi u obliku injekcije, zolpidem (sedativi)

- perfenazin, risperidon, tioridazin (za liječenje psihijatrijskih stanja) - metformin (za liječenje šećerne bolesti tipa 2).

Ovaj popis lijekova nije potpun. Recite svom liječniku za sve lijekove koje uzimate.

Darunavir Accord s hranom i pićem

Vidjeti dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako je opisano u ovoj uputi ili kako Vam je rekao liječnik, ljekarnik ili medicinska sestra. Provjerite s liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

Čak i ako se osjećate bolje, ne prekidajte uzimati lijek Darunavir Accord i kobicistat ili ritonavir bez da se posavjetujete sa svojim liječnikom.

Nakon što je terapija započela, dozu ili oblik doziranja lijeka ne smijete mijenjati, a terapija se ne smije prekinuti bez da Vam je to savjetovao liječnik.

Darunavir Accord 800 mg tablete namijenjene su samo za primjenu jedanput na dan.

Doza za djecu u dobi od 3 godine i više (u kombinaciji s ritonavirom) te 12 godina i više (u

kombinaciji s kobicistatom) koja teže najmanje 40 kilograma i koja nisu prethodno uzimala A L M E D

antiretrovirusne lijekove (to će odrediti liječnik Vašeg djeteta)

- Preporučena doza lijeka Darunavir Accord je 800 miligrama (1 tableta koja sadrži 800 miligrama lijeka Darunavir Accord) zajedno sa 100 miligrama ritonavira ili 150 miligrama kobicistata jedanput na dan.

Doza za djecu u dobi od 3 godine i više (u kombinaciji s ritonavirom) te 12 godina i više (u kombinaciji s kobicistatom) koja teže najmanje 40 kilograma i koja su prethodno uzimala antiretrovirusne lijekove (to će odrediti liječnik Vašeg djeteta)

Doza može biti:

- 800 miligrama lijeka Darunavir Accord (1 tableta koja sadrži 800 miligrama lijeka Darunavir Accord) zajedno sa 100 miligrama ritonavira ili 150 miligrama kobicistata jedanput na dan.

ILI

- 600 miligrama darunavira zajedno sa 100 miligrama ritonavira dva puta na dan.

Molimo razgovarajte s djetetovim liječnikom o tome koja je prava doza za Vaše dijete.

Upute za djecu u dobi od 3 godine i više (u kombinaciji s ritonavirom) te 12 godina i više (u kombinaciji s kobicistatom) koja teže najmanje 40 kilograma

- Uzmite 800 miligrama lijeka Darunavir Accord (1 tableta koja sadrži 800 miligrama lijeka Darunavir Accord) u isto vrijeme, jedanput na dan, svaki dan.

- Darunavir Accord uvijek uzimajte zajedno sa 100 miligrama ritonavira ili 150 miligrama kobicistata.

- Darunavir Accord uzimajte s hranom.

- Progutajte tablete s pićem poput vode ili mlijeka.

- Ostale lijekove protiv HIV-a koji se primjenjuju istodobno s lijekom Darunavir Accord i ritonavirom ili kobicistatom uzimajte prema preporuci liječnika.

Doza za odrasle koji prije nisu uzimali antiretrovirusne lijekove (to će odrediti Vaš liječnik) Preporučena doza lijeka Darunavir Accord je 800 miligrama (1 tableta lijeka Darunavir Accord koja sadrži 800 miligrama) jedanput na dan.

Lijek Darunavir Accord morate uzimati svaki dan i uvijek u kombinaciji sa 150 miligrama kobicistata ili 100 miligrama ritonavira i s hranom. Darunavir Accord ne može pravilno djelovati bez kobicistata ili ritonavira i hrane. Unutar 30 minuta prije uzimanja lijeka Darunavir Accord i kobicistata ili ritonavira morate pojesti obrok ili nešto prigristi. Vrsta hrane nije važna. Čak i ako se osjećate bolje, nemojte prestati uzimati lijek Darunavir Accord i kobicistat ili ritonavir bez prethodnog razgovora s liječnikom.

Doza za odrasle koji su već prije uzimali antiretrovirusne lijekove (to će odrediti Vaš liječnik) Doza može biti:

- 800 miligrama lijeka Darunavir Accord (1 tableta koja sadrži 800 miligrama lijeka Darunavir Accord) zajedno sa 150 miligrama kobicistata ili 100 miligrama ritonavira jedanput na dan.

ILI

- 600 miligrama darunavira zajedno sa 100 miligrama ritonavira dva puta na dan.

Molimo da se posavjetujete sa svojim liječnikom koja je doza za Vas odgovarajuća.

Upute za odrasle

- Uzmite jednu tabletu od 800 miligrama u isto vrijeme, jedanput na dan, svaki dan. - Darunavir Accord uvijek uzimajte zajedno sa 150 miligrama kobicistata ili 100

miligrama ritonavira.

- Darunavir Accord uzimajte s hranom.

- Progutajte tabletu s pićem poput vode ili mlijeka.

- Ostale lijekove protiv HIV-a koje primjenjujete istodobno s lijekom Darunavir Accord i kobicistatom ili ritonavirom, uzimajte prema preporuci Vašeg liječnika.

slučajevima mogu uzimati i odrasli.

Otvaranje zatvarača sigurnog za djecu

Plastična bočica ima zatvarač siguran za djecu i mora se otvoriti na sljedeći način:

- Pritisnite plastični zatvarač s navojem prema dolje dok ga okrećete u smjeru suprotnom od kazaljke na satu.

- Uklonite zatvarač.

Ako uzmete više lijeka Darunavir Accord nego što ste trebali Odmah kontaktirajte svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru.

Ako ste zaboravili uzeti lijek Darunavir Accord

Ako primijetite da niste uzeli lijek unutar 12 sati, tablete morate uzeti odmah, uvijek s kobicistatom ili ritonavirom i hranom. Ako primijetite da ste propustili uzeti lijek nakon 12 sati, preskočite propuštenu dozu i uzmite iduću dozu u sljedećem redovnom terminu za uzimanje lijeka. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako povratite nakon uzimanja lijeka Darunavir Accord i kobicistata ili ritonavira

Ako povratite unutar 4 sata nakon uzimanja lijeka, trebate što prije uzeti još jednu dozu lijeka Darunavir Accord i kobicistata ili ritonavira s hranom. Ako povratite više od 4 sata nakon uzimanja lijeka, ne trebate uzeti drugu dozu lijeka Darunavir Accord i kobicistata ili ritonavira sve do vremena primjene sljedeće doze prema uobičajenom rasporedu.

Ako niste sigurni što učiniti u slučaju da propustite dozu ili povratite, obratite se liječniku.

Nemojte prestati uzimati lijek Darunavir Accord bez prethodnog razgovora s liječnikom. Uz lijekove protiv HIV-a možete se početi osjećati bolje. Čak i ako se osjećate bolje, nemojte prestati uzimati lijek Darunavir Accord. Najprije razgovarajte sa svojim liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Tijekom terapije HIV-a moguće je povećanje tjelesne težine i povišenje razina lipida i glukoze u krvi. To je djelomično povezano s poboljšanim zdravljem i stilom života, dok je u slučaju lipida u krvi katkad povezano i s lijekovima za liječenje HIV-a. Vaš liječnik će obaviti provjeru tih promjena.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se neće javiti kod svakoga.

Obavijestite liječnika ako dobijete bilo koju od sljedećih nuspojava.

Bile su prijavljene tegobe s jetrom, koje ponekad mogu biti teške. Prije započinjanja lijeka Darunavir Accord liječnik Vam treba napraviti krvne pretrage. Ako imate infekciju kroničnim hepatitisom B ili C, liječnik Vam češće treba provjeravati krvnu sliku, jer imate povećanu mogućnosti razvoja tegoba s jetrom. Razgovarajte sa svojim liječnikom o znakovima i simptomima tegoba s jetrom. Oni mogu uključiti žutu boju kože ili bjeloočnica, tamnu mokraću (boje čaja), blijede stolice (pokreti crijeva), mučninu, povraćanje, gubitak apetita ili bol, probadanje ili bol i nelagodu na desnoj strani u predjelu ispod rebara.

Kožni osip (češće se javlja u kombinaciji s raltegravirom), svrbež. Osip je obično blag do umjeren.

liječnikom ako se pojavi osip. Liječnik će Vam savjetovati što učiniti vezano uz pojavu simptoma i morate li prestati s uzimanjem lijeka Darunavir Accord.

Ostale teške nuspojave bile su šećerna bolest (često) i upala gušterače (manje često).

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) - proljev.

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

- povraćanje, mučnina, bol u trbuhu ili nadutost trbuha, probavne tegobe, vjetrovi - glavobolja, umor, omaglica, omamljenost, utrnulost, trnci ili bolovi u rukama ili

stopalima, gubitak snage, poteškoće s usnivanjem.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

- bol u prsnom košu, promjene u elektrokardiogramu, brzi otkucaji srca

- smanjena ili nenormalna osjetljivost kože, mravci i trnci, poremećaj pažnje, gubitak pamćenja, problemi s ravnotežom

- otežano disanje, kašalj, krvarenje iz nosa, nadraženost grla

- upala želuca ili usta, žgaravica, dizanje želuca, suha usta, nelagoda u trbuhu, zatvor, podrigivanje

- zatajenje bubrega, bubrežni kamenci, otežano mokrenje, često ili prekomjerno mokrenje, katkad i noću

- koprivnjača, teško oticanje kože i drugih tkiva (najčešće usnica ili očiju), ekcem, prekomjerno znojenje, noćno znojenje, gubitak kose, akne, ljuskasta koža, obojenje noktiju

- bolovi u mišićima, grčevi u mišićima ili slabost, bolovi u udovima, osteoporoza - usporavanje funkcije štitnjače, može se vidjeti iz rezultata krvnih pretraga

- povišeni krvni tlak, crvenilo uz osjećaj vrućine - crvene ili suhe oči

- vrućica, oticanje nogu zbog nakupljanja tekućine, opća slabost, razdražljivost, bol - simptomi infekcije, herpes simpleks

- erektilna disfunkcija, povećanje dojki

- teškoće sa spavanjem, pospanost, depresija, tjeskoba, abnormalni snovi, smanjeni spolni nagon.

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

- reakcija koja se naziva DRESS [teški osip, koji može biti praćen vrućicom, umorom, oticanjem lica ili limfnih čvorova, povišenjem eozinofila (vrsta bijelih krvnih stanica), učincima na jetru, bubreg ili pluća]

- srčani udar, spori otkucaji srca, osjećaj lupanja srca - poremećaj vida

- zimica, nenormalno osjećanje

- osjećaj smetenosti ili dezorijentacije, promijenjeno raspoloženje, nemir - nesvjestica, epileptički napadaji, promjene ili gubitak okusa

- ranice u ustima, povraćanje krvi, upala usnica, suhe usnice, obložen jezik - curenje nosa

- oštećenja kože, suha koža

- ukočenost mišića ili zglobova, bolovi u zglobovima s ili bez upale

- promjene nekih vrijednosti stanica ili kemijskih nalaza u Vašoj krvi. To se može vidjeti iz rezultata krvnih pretraga i/ili pretraga mokraće. Vaš će Vam liječnik to pojasniti. Primjer je porast broja nekih bijelih krvnih stanica.

- kristali darunavira u bubregu koji uzrokuju bolest bubrega.

Neke su nuspojave tipične za lijekove protiv HIV-a koji spadaju u istu skupinu kao i Darunavir Accord. To su:

- bol u mišićima, osjetljivost na dodir ili slabost. U rijetkim slučajevima ovi su poremećaji

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i bočici iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Darunavir Accord sadrži

- Djelatna tvar je darunavir. Jedna filmom obložena tableta sadrži 800 miligrama darunavira (u obliku propilenglikolata).

- Drugi sastojci su:

Unutarnja faza: laktoza hidrat, mikrokristalična celuloza, povidon K30, krospovidon, bezvodni koloidni silicijev dioksid

Vanjska faza: magnezijev stearat

Ovojnica (crvena): poli(vinilni alkohol), makrogoli, crveni željezov oksid (E172), talk, titanijev dioksid (E171)

Kako Darunavir Accord izgleda i sadržaj pakiranja

Tamnocrvena, ovalna tableta, s utisnutim „800“ na jednoj strani, dimenzija: dužina: 21,4±0,2 mm, širina: 10,8 ± 0,2 mm i debljina: 8,0±0,4 mm.

Darunavir Accord tablete dostupne su u kartonskoj kutiji koja sadrži bijelu, neprozirnu bočicu od polietilena visoke gustoće s polipropilenskim (PP) zatvaračem s navojem sigurnim za djecu i zavarenom zaštitnom folijom te uputu o lijeku.

Veličine pakiranja:

Jedna ili tri bočice s 30 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Taśmowa 7, Warszawa, Mazowieckie, 02-677 Poljska

ProizvoĎač

Pharmathen International S.A.

Rodopi Prefecture, Block No 5, Rodopi 69300, Grčka

Pharmathen S.A.

6, Dervenakion street, Pallini Attiki, 153 51 Grčka

Pharmadox Healthcare Ltd

KW20A Kordin Industrial Park, Paola PLA 3000,

Malta

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku PharmaS d.o.o.

Radnička cesta 47 10000 Zagreb Hrvatska

tel: 01/5509375

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora i Ujedinjenom Kraljevstvu (Sjevernoj Irskoj) pod sljedećim nazivima:

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u veljači 2024.

10 28 - 06 - 2024