Prezista*

PREZISTA, primijenjena istodobno s niskom dozom ritonavira, indicirana je u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje bolesnika koji su inficirani virusom humane imunodeficijencije (HIV-1).

PREZISTA, primijenjena istodobno s kobicistatom, indicirana je u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV-1) u odraslih i adolescenata (u dobi od 12 ili više godina i tjelesne težine najmanje 40 kg) (vidjeti dio 4.2).

Tablete PREZISTA od 400 mg i 800 mg mogu se primjenjivati da bi se osigurali prikladni režimi doziranja za liječenje HIV-1 infekcije u odraslih i pedijatrijskih bolesnika od 3 godine starosti i tjelesne težine barem 40 kg koji:

nisu prethodno liječeni antiretrovirusnom terapijom (ART) (vidjeti dio 4.2).

su prethodno liječeni ART-om, koji nemaju mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM) i koji imaju plazmatsku koncentraciju HIV-1 RNK < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica ≥ 100 stanica x 106/l. Pri odlučivanju o uvođenju liječenja lijekom PREZISTA u bolesnika prethodno liječenih ART-om, u primjeni lijeka PREZISTA treba se rukovoditi rezultatima genotipizacije (vidjeti dijelove 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije. Nakon početka terapije lijekom PREZISTA, bolesnicima se mora savjetovati da ne mijenjaju doziranje, oblik doze ili prekidaju terapiju, bez da o tome nisu razgovarali s liječnikom.

85

Profil interakcija darunavira ovisan je o tome je li kao farmakokinetički pojačivač primijenjen ritonavir ili kobicistat. Stoga, darunavir može imati različite kontraindikacije i preporuke za istodobno primijenjene lijekove, ovisno o tome je li djelatna tvar pojačana ritonavirom ili kobicistatom (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 4.5).

Doziranje

PREZISTA se uvijek mora primjenjivati peroralno s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira kao farmakokinetičkim pojačivačem i u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Stoga se, prije početka terapije lijekom PREZISTA, mora pročitati sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat ili ritonavir. Kobicistat nije indiciran za primjenu u režimu doziranja dva puta na dan ili za primjenu u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 12 godina i tjelesne težine manje od 40 kg.

PREZISTA je također dostupna i kao oralna suspenzija za primjenu u bolesnika koji ne mogu progutati PREZISTA tablete (molimo pogledati sažetak opisa svojstava lijeka za PREZISTA oralnu suspenziju).

Odrasli bolesnici koji nisu prethodno liječeni antiretrovirusnom terapijom (ART-om) Preporučeni režim doziranja je 800 mg jedanput na dan uz 150 mg kobicistata jedanput na dan ili

100 mg ritonavira jedanput na dan uzeto s hranom. Tablete PREZISTA od 400 mg i 800 mg mogu se uzimati za dostizanje jednokratne doze od 800 mg.

Odrasli bolesnici prethodno liječeni ART-om Preporučeni režim doziranja je slijedeći:

U bolesnika prethodno liječenih ART-om, bez mutacija povezanih s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM, od engl. darunavir resistance associated mutations)* a imaju plazmatsku

HIV-1 RNK < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica ≥ 100 stanica x 106/l (vidjeti dio 4.1) može se primijeniti režim doziranja od 800 mg jedanput na dan uz 150 mg kobicistata jedanput na dan ili ritonavir od 100 mg jedanput na dan, s hranom. Tablete PREZISTA od 400 mg i

800 mg mogu se uzimati za dostizanje jednokratne doze od 800 mg.

U svih ostalih bolesnika prethodno liječenih ART-om ili u slučaju nemogućnosti genotipizacije HIV-1, preporučeni režim doziranja je 600 mg dva puta na dan uz 100 mg ritonavira dva puta na dan, uzeto s hranom. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za PREZISTA 100 mg/ml oralnu suspenziju,75 mg, 150 mg ili 600 mg tablete.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Pedijatrijski bolesnici koji nisu prethodno liječeni ART-om (u dobi od 3 do 17 godina i težine najmanje 40 kg)

Preporučeni režim doziranja je 800 mg jedanput na dan uz 100 mg ritonavira jedanput na dan s hranom ili 800 mg jedanput na dan uz 150 mg kobicistata jedanput na dan, s hranom (u adolescentnih bolesnika u dobi od 12 ili više godina). PREZISTA tablete od 400 mg i 800 mg može se uzimati za postizanje doze od 800 mg koja se dozira jednom dnevnom. Doza kobicistata koja se treba uzeti uz lijek PREZISTA u djece dobi mlađe od 12 godina nije ustanovljena.

Pedijatrijski bolesnici koji su prethodno liječeni ART-om (u dobi od 3 do 17 godina i težine najmanje 40 kg)

Doza kobicistata koja se treba uzeti uz lijek PREZISTA u djece dobi mlađe od 12 godina nije ustanovljena.

Preporučeni režimi doziranja su slijedeći:

U bolesnika prethodno liječenih ART-om bez mutacija povezanih s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM*), a koji imaju plazmatsku HIV-1 RNK < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica ≥ 100 stanica x 106/l (vidjeti dio 4.1), može se primijeniti režim doziranja od 800 mg jedanput na dan uz ritonavir od 100 mg jedanput na dan s hranom ili 800 mg jedanput na dan uz 150 mg kobicistata jedanput na dan s hranom (u adolescentnih bolesnika u dobi od 12 ili više godina). PREZISTA tablete od 400 mg i 800 mg može se uzimati za postizanje doze od 800 mg koja se dozira jednom dnevnom. Doza kobicistata koju treba koristiti uz lijek PREZISTA u djece mlađe od 12 godina nije ustanovljena.

86

U svih ostalih bolesnika prethodno liječenih ART-om ili u slučaju nemogućnosti genotipizacije HIV-1, preporučeni režim doziranja je opisan u Sažetku opisa svojstava lijeka za PREZISTA 100 mg/ml oralnu suspenziju, 75 mg, 150 mg i 600 mg tablete.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Preporuka u slučaju propuštenih doza

U slučaju kad je doza lijeka PREZISTA i/ili kobicistata ili ritonavira koja se uzima jedanput na dan propuštena unutar 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja, bolesnike se mora uputiti da propisanu dozu lijeka PREZISTA i kobicistata ili ritonavira uzmu s hranom što je prije moguće. Ako je primjećeno da je doza propuštena više od 12 sati nakon uobičajenog vremena uzimanja lijeka, propuštena doza se ne smije uzeti, a bolesnik mora ponovno nastaviti s uobičajenim rasporedom doziranja.

Ova smjernica temeljena je na poluvijeku darunavira u prisutnosti kobicistata ili ritonavira te preporučenom intervalu doziranja od približno 24 sata.

Ako bolesnik povrati unutar 4 sata nakon uzimanja lijeka, treba što prije uzeti još jednu dozu lijeka PREZISTA i kobicistata ili ritonavira s hranom. Ako bolesnik povrati više od 4 sata nakon uzimanja lijeka, ne treba uzeti drugu dozu lijeka PREZISTA i kobicistata ili ritonavira sve do vremena primjene sljedeće doze prema uobičajenom rasporedu.

Posebne populacije

Starije osobe

Za ovu populaciju dostupne su ograničene informacije, stoga se PREZISTA u toj dobnoj skupini mora primjenjivati s oprezom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetre

Darunavir se metabolizira putem jetrenog sustava. Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem jetre, međutim PREZISTA se u tih bolesnika mora primjenjivati s oprezom. Nisu dostupni farmakokinetički podaci za bolesnike s teškim oštećenjem jetre. Teško oštećenje jetre može rezultirati povećanom izloženosti darunaviru i pogoršati njegov sigurnosni profil. Stoga se PREZISTA ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje bubrega

U bolesnika s oštećenjem bubrega nije potrebna prilagodba doze darunavira/ritonavira (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Kobicistat nije ispitan u bolesnika na dijalizi, stoga se ne mogu dati preporuke za primjenu darunavira/kobicistata u ovih bolesnika.

Kobicistat inhibira tubularnu sekreciju kreatinina i može uzrokovati blagi porast kreatinina u serumu i blagi pad klirensa kreatinina. Stoga, korištenje klirensa kreatinina za procjenu kapaciteta eliminacije bubrezima može dovesti do krivog zaključka. Prema tome, kobicistat koji se koristi kao farmakokinetički pojačivač darunavira se ne smije se početi davati bolesnicima s klirensom kreatinina manjim od 70 ml/min, ako bilo koji od istodobno primijenjenih lijekova zahtijeva prilagodbu doze temeljenu na klirensu kreatinina: npr. emtricitabin, lamivudin, tenofovirdizoproksil (u obliku fumarata, fosfata ili sukcinata) ili adefovirdipovoksil.

Za informacije o kobicistatu, pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat.

Pedijatrijska populacija

PREZISTA se ne smije primjenjivati kod djece:

-mlađe od 3 godine zbog sigurnosnih razloga (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3) ili

-tjelesne težine manje od 15 kg jer doza za ovu populaciju nije ustanovljena na dovoljnom broju bolesnika (vidjeti dio 5.1).

87

PREZISTA u kombinaciji s kobicistatom ne smije se primjenjivati u djece u dobi od 3 do 11 godina i tjelesne težine < 40 kg jer nije utvrđena doza kobicistata koja bi se trebala primjenjivati u te djece (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).

Tablete lijeka PREZISTA od 400 mg i 800 mg nisu prikladne za ovu populaciju bolesnika. Dostupni su drugi oblici lijeka, vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za PREZISTA 75 mg, 150 mg, 600 mg tablete i oralnu suspenziju od 100 mg/ml.

Trudnoća i postpartalno razdoblje

Tijekom trudnoće i postpartalnog razdoblja prilagodba doze darunavira/ritonavira nije potrebna. PREZISTA/ritonavir se smiju uzimati tijekom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik (vidjeti dijelove 4.4, 4.6 i 5.2).

Liječenje darunavirom/kobicistatom 800/150 mg tijekom trudnoće rezultira niskom izloženošću darunaviru (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Stoga se liječenje lijekom PREZISTA/kobicistat ne smije započinjati tijekom trudnoće, a žene koje zatrudne tijekom liječenja lijekom PREZISTA/kobicistat trebaju prijeći na zamjenski režim (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6). PREZISTA/ritonavir mogu se uzeti u obzir kao zamjena.

Način primjene

Bolesnike se mora uputiti da uzimaju lijek PREZISTA s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira unutar 30 minuta nakon završetka obroka. Vrsta hrane ne utječe na izloženost darunaviru (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C).

Istodobno liječenje s bilo kojim od slijedećih lijekova, radi očekivanog smanjenja koncentracija darunavira, ritonavira i kobicistata u plazmi i potencijalnog gubitka terapijskog učinka (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Primjenjivo na darunavir pojačan bilo ritonavirom bilo s kobicistatom: -kombinacija lijekova lopinavir/ritonavir (vidjeti dio 4.5).

-snaži CYP3A induktori poput rifampicina i biljnih pripravaka koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum). Očekuje se da će istodobna primjena sniziti koncentracije darunavira, ritonavira i kobicistata u plazmi, što može dovesti do gubitka terapijskog učinka i mogućeg razvoja rezistencije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Primjenjivo na darunavir pojačan s kobicistatom, ne kada je pojačan ritonavirom:

-Darunavir pojačan s kobicistatom osjetljiviji je na CYP3A indukciju, nego darunavir pojačan s ritonavirom. Istodobna primjena snažnih induktora CYP3A je kontraindicirana, budući da to može sniziti izloženost kobicistatu i darunaviru i dovesti do gubitka terapijskog učinka. Snažni induktori CYP3A uključuju npr. karbamazepin, fenobarbital i fenitoin (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Darunavir pojačan bilo ritonavirom bilo kobicistatom inhibira eliminaciju djelatnih tvari čiji klirens u velikoj mjeri ovisi o CYP3A, što dovodi do povećane izloženosti istodobno primijenjenom lijeku. Stoga je istodobno liječenje s takvim lijekovima čije su povišene koncentracije u plazmi povezane s ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima kontraindicirano (odnosi se na darunavir pojačan bilo ritonavirom ili bilo kobicistatom. Ti djelatne tvari, primjerice uključuju:

-alfuzozin

-amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin -astemizol, terfenadin

-kolhicin kada se primjenjuje kod bolesnika s oštećenjem bubrega i/ili jetre (vidjeti dio 4.5)

88

-ergot derivate (npr. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin) -elbasvir/grazoprevir

-cisaprid

-dapoksetin -domperidon -naloksegol

-lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (vidjeti dio 4.5)

-triazolam, peroralno primijenjen midazolam (mjere opreza za parenteralnu primjenu midazolama vidjeti dio 4.5)

-sildenafil - kada se primjenjuje za liječenje plućne arterijske hipertenzije, avanafil -simvastatin, lovastatin i lomitapid (vidjeti dio 4.5)

-tikagrelor (vidjeti dio 4.5).

Preporučuje se redovita procjena virološkog odgovora. U slučaju nepostojanja ili gubitka virološkog odgovora moraju se provesti pretrage na rezistenciju.

PREZISTA od 400 mg ili 800 mg se uvijek mora primjenjivati peroralno s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira kao farmakokinetičkim pojačivačem, te u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. (vidjeti dio section 5.2). Stoga se, prije početka terapije lijekom PREZISTA, mora pročitati odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat ili ritonavir.

Povišenje doze ritonavira od one preporučene u dijelu 4.2, nije imalo značajan učinak na koncentracije darunavira. Ne preporučuje se mijenjati dozu kobicistata ili ritonavira.

Darunavir se pretežno veže na 1-kiseli glikoprotein. Ovo je vezanje na protein ovisno o koncentraciji i pokazatelj je mogućnosti zasićenja vezanja. Stoga se ne može isključiti istiskivanje proteina lijekovima koji imaju visoki afinitet vezanja na α1-kiseli glikoprotein (vidjeti dio 4.5).

ART-om prethodno liječeni bolesnici - doziranje jedanput na dan

PREZISTA koja se uzima u kombinaciji s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira jedanput na dan, u ART-om prethodno liječenih bolesnika, ne smije se primjenjivati kod onih bolesnika koji imaju jednu ili više mutacija povezanih s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM, od engl. darunavir resistance associated mutations) ili HIV-1 RNK ≥ 100 000 kopija/ml ili broj CD4+ stanica < 100 stanica x 106/l (vidjeti dio 4.2). U toj populaciji nisu ispitivane druge kombinacije s optimiziranim osnovnim režimom (OOR) osim s ≥ 2 NRTI (nukleozidni/nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze, od engl. Nucleo(s/t)ide reverse transcriptase inhibitors). Za bolesnike s drugim podtipovima HIV-1 osim B dostupni su ograničeni podaci (vidjeti dio 5.1).

Pedijatrijska populacija

PREZISTA se ne preporučuje kod pedijatrijskih bolesnika mlađih od 3 godine starosti ili manje od 15 kg tjelesne težine (vidjeti dijelove 4.2 i 5.3).

Trudnoća

PREZISTA/ritonavir se smiju tijekom trudnoće uzimati samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik. Kod trudnica je potreban oprez s konkomitantnom terapijom koja može dodatno sniziti izloženost darunaviru (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Liječenje darunavirom/kobicistatom 800/150 mg jedanput na dan tijekom drugog i trećeg tromjesečja rezultiralo je niskom izloženošću darunaviru, sa smanjenjem od otprilike 90% Cmin razina (vidjeti

dio 5.2). Razine kobicistata se smanjuju i možda neće pružiti dovoljno pojačanje. Znatno smanjenje izloženosti darunaviru može rezultirati virološkim neuspjehom i povećnim rizikom za prijenos HIV infekcije s majke na dijete. Stoga se liječenje lijekom PREZISTA/kobicistat ne smije započinjati tijekom trudnoće, a žene koje zatrudne tijekom liječenja lijekom PREZISTA/kobicistat trebaju prijeći na zamjenski režim (vidjeti dijelove 4.2 i 4.6). PREZISTA koja se daje s niskom dozom ritonavira može se uzeti u obzir kao zamjena.

89

Starije osobe

S obzirom da su dostupni ograničeni podaci o primjeni lijeka PREZISTA kod bolesnika u dobi od 65 godina i više, nužan je oprez kod primjene lijeka PREZISTA u starijih bolesnika zbog povećane učestalosti smanjene funkcije jetre, te istodobne bolesti ili druge terapije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Teške kožne reakcije

Tijekom kliničkog dijela programa razvoja lijeka darunavir/ritonavir (n=3063), teške kožne reakcije, koje mogu biti praćene vrućicom i/ili povišenjima transaminaza, bile su prijavljene u 0,4% bolesnika. DRESS (osip izazvan lijekom s eozinofilijom i sistemskim simptomima) i Stevens-Johnsonov sindrom bili su rijetko (< 0,1%) prijavljivani, a tijekom postmarketinškog iskustva prijavljene su toksička epidermalna nekroliza i akutna generalizirana egzantematozna pustuloza. PREZISTA se mora odmah prestati uzimati ako se razviju znakovi ili simptomi teških kožnih reakcija. Oni mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, teški osip ili osip praćen vrućicom, općom malaksalošću, umorom, tupim bolovima u mišićima i zglobovima, stvaranjem mjehurića, oralnim lezijama, konjunktivitisom, hepatitisom i/ili eozinofilijom.

Osip se javio češće u bolesnika s iskustvom u liječenju po režimima koji sadrže lijek PREZISTA/ritonavir + raltegravir u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni lijekom PREZISTA/ritonavir bez raltegravira ili raltegravirom bez lijeka PREZISTA (vidjeti dio 4.8).

Darunavir sadrži sulfonamidnu funkcionalnu skupinu. PREZISTA se mora primjenjivati s oprezom kod bolesnika s poznatom alergijom na sulfonamide.

Hepatotoksičnost

Lijekom izazvan hepatitis (npr. akutni hepatitis, citolitički hepatitis) bio je prijavljen kod liječenja lijekom PREZISTA. Tijekom kliničkog razvojnog programa darunavira/ritonavira (n=3063), hepatitis je prijavljen kod 0,5% bolesnika koji su primali kombiniranu antiretrovirusnu terapiju lijekom PREZISTA/ritonavir. Bolesnici s već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis B ili C, imaju povećani rizik za nastanak poremećaja funkcije jetre uključujući teške i potencijalno fatalne jetrene nuspojave. U slučaju istodobne antivirusne terapije za hepatitis B ili C, potrebno je slijediti relevantne Upute o lijeku koji postoje za te lijekove.

Prije početka terapije s lijekom PREZISTA koji se uzima u kombinaciji s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira, moraju se provesti odgovarajuća laboratorijska ispitivanja, te se bolesnike mora pratiti tijekom liječenja. Mora se razmotriti pojačano praćenje AST/ALT kod bolesnika s podležećim kroničnim hepatitisom, cirozom ili kod bolesnika koji su prije liječenja imali povišenja transaminaza, posebno tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja lijekom PREZISTA koji se uzima u kombinaciji s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira.

Ako postoje dokazi o novoj ili pogoršanju disfunkcije jetre (uključujući klinički značajno povišenje enzima jetre i/ili simptomi poput umora, anoreksije, mučnine, žutice, tamne mokraće, osjetljivosti jetre, hepatomegalije) kod bolesnika koji uzimaju lijek PREZISTA koji se uzima u kombinaciji s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira, mora se odmah razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja.

Bolesnici s pratećim bolestima

Oštećenje jetre

Sigurnost i djelotvornost lijeka PREZISTA nije ustanovljena kod bolesnika s teškim podležećim poremećajima jetre, stoga je PREZISTA kontraindicirana kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre. PREZISTA se mora s oprezom primjenjivati kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre zbog povišenja koncentracija nevezanog darunavira u plazmi (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Oštećenje bubrega

Nisu potrebne posebne mjere opreza ili prilagodbe doze za darunavir/ritonavir kod bolesnika s oštećenjem bubrega. S obzirom da darunavir i ritonavir imaju visok afinitet vezanja na proteine

90

plazme, nije vjerojatno da bi se značajno uklonili hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom. Prema tome, kod takvih bolesnika nisu potrebne posebne mjere opreza ili prilagodbe doze (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Kobicistat nije ispitan u bolesnika na dijalizi, stoga se ne mogu dati preporuke za primjenu darunavira/kobicistata u ovih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Kobicistat snižava procijenjeni klirens kreatinina zbog inhibicije tubularne skerecije kreatinina. Ovo se mora uzeti u obzir ako se darunavir s kobicistatom primjenjuje bolesnicima kod kojih se procijenjeni klirens kreatinina koristi za prilagodbu istodobno primijenjenih lijekova (vidjeti dijelove 4.2 i sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat).

Trenutno nema prikladnih podataka pomoću kojih bi se odlučilo je li istodobna primjena tenofovirdizoproksila i kobicistata povezana s povećanim rizikom za bubrežne nuspojave u usporedbi s režimima koji uključuju tenofovirdizoproksil bez kobicistata.

Bolesnici s hemofilijom

Prijavljeno je pojačano krvarenje, uključujući spontane kožne hematome i hemartrozu kod bolesnika s hemofilijom tipa A i B koji su liječeni inhibitorima proteaze. Kod nekih je bolesnika primjenjen dodatni faktor VIII. U više od polovice prijavljenih slučajeva, liječenje inhibitorima proteaze je nastavljeno ili je ponovno uvedeno u slučaju prekida liječenja. Pretpostavlja se da postoji uzročno posljedična povezanost, iako mehanizam djelovanja nije razjašnjen. Bolesnike s hemofilijom se stoga mora upozoriti na mogućnost pojačanog krvarenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija višeznačna (uključuje primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su naročito kod bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili s dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (KART). Bolesnike se mora savjetovati da potraže medicinski savjet ako osjete stalne tupe i povremeno jače bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretanju.

Upalni sindrom imunološke rekonstitucije

Kod bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (KART), može se pojaviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su reakcije obično zamijećene unutar prvih tjedana ili mjeseci od uvođenja KART-a. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (prije poznata kao Pneumocystis carinii). Bilo koji simptomi upale moraju se procijeniti te uvesti liječenje ako je potrebno. Nadalje, u kliničkim ispitivanjima s lijekom PREZISTA primijećena je reaktivacija herpesa simpleksa i herpesa zostera uz istodobno liječenje s niskom dozom ritonavira.

Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) također je bila prijavljena prilikom imunološke reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi događaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.8).

Interakcije s lijekovima

Provedeno je nekoliko ispitivanja interakcija s darunavirom u dozama nižima od preporučenih. Stoga, učinci na istodobno primijenjene lijekove mogu biti podcijenjeni pa može biti indicirano kliničko praćenje sigurnosti. Za potpune informacije o interakcijama s drugim lijekovima vidjeti dio 4.5.

91

Farmakokinetički pojačivači i istodobno primijenjeni lijekovi

Profil interakcija darunavira različit je i ovisan o tome je li pojačan s ritonavirom ili s kobicistatom: -Darunavir pojačan s kobicistatom osjetljiviji je na CYP3A indukciju: stoga je kontraindicirana

istodobna primjena darunavira/kobicistata i snažnih induktora CYP3A (vidjeti dio 4.3), te se ne preporučuje istodobna primjena sa slabim do umjerenim induktorima CYP3A (vidjeti dio 4.5). Istodobna primjena darunavira/ritonavira i darunavira/kobicistata sa snažnim induktorima poput lopinavira/ritonavira, rifampicina i biljnih pripravaka koji sadrže gospinu travu, Hypericum perforatum, je kontraindicirana (vidjeti dio 4.5).

-Za razliku od ritonavira, kobicistat nema inducirajuće učinke na enzime ili prijenosne proteine (vidjeti dio 4.5). Ako se mijenja farmakokinetički pojačivač sa ritonavira na kobicistat, potreban je oprez tijekom prva dva tjedna liječenja darunavirom/kobicistatom, naročito ako su doze bilo kojeg od istodobno primijenjenih lijekova titrirane ili prilagođene tijekom primjene ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača. U tim slučajevima može biti potrebno smanjiti dozu istodobno primijenjenog lijeka.

Efavirenz u kombinaciji s pojačanim lijekom PREZISTA može rezultirati suboptimalnom vrijednošću Cmin darunavira. Ako je potrebno primjenjivati efavirenz u kombinaciji s lijekom PREZISTA, za PREZISTA/ritonavir se mora primijeniti režim od 600/100 mg dva puta na dan. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za PREZISTA 75 mg, 150 mg i 600 mg tablete (vidjeti dio 4.5).

Po život opasne i fatalne interakcije lijekova prijavljene su u bolesnika liječenih kolhicinom i snažnim inhibitorima CYP3A i P-glikoproteina (P-gp; vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

PREZISTA 400 mg tablete sadrže „sunset yellow“ FCF (E110), boju koja može uzrokovati alergijsku reakciju.

PREZISTA 400 mg i 800 mg tablete sadrže manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Profil interakcija darunavira može se razlikovati ovisno o tome je li kao farmakokinetički pojačivač korišten ritonavir ili kobicistat. Preporuke za istodobnu primjenu darunavira i drugih lijekova mogu se stoga razlikovati, ovisno o tome je li darunavir pojačan ritonavirom ili kobicistatom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4), a oprez je također potreban tijekom prvog liječenja, ako se mijenja farmakokinetički pojačivač s ritonavira na kobicistat (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi koji utječu na izloženost darunaviru (uz ritonavir kao farmakokinetički pojačivač) Darunavir i ritonavir se metaboliziraju putem enzima CYP3A. Očekuje se da će lijekovi koji induciraju aktivnost CYP3A povisiti klirens darunavira i ritonavira i tako dovesti do smanjenih koncentracija ovih tvari u plazmi, te posljedično darunavira i na taj način dovesti do gubitka terapijskog učinka i mogućeg razvoja rezistencije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Kontrainidicirani CYP3A induktori uključuju npr. rifampicin, gospinu travu i lopinavir.

Istodobna primjena darunavir i ritonavira s drugim lijekovima koji inhibraju CYP3A može smanjiti klirens darunavira i ritonavira i tako dovesti do povišenja koncentracija darunavira i ritonavira u plazmi. Istodobna primjena sa snažnim CYP3A4 inhibitorima se ne preporučuje i savjetuje se oprez, ove interakcije opisane su u tablici interakcija ispod (npr. indinavir, antifungalni azoli poput klotrimazola).

Lijekovi koji utječu na izloženost darunaviru (uz kobicistat kao farmakokinetički pojačivač) Darunavir i kobicistat se metaboliziraju putem enzima CYP3A, stoga istodobna primjena s CYP3A induktorima može rezultirati supterapijskim izloženostima darunaviru u plazmi. Darunavir pojačan s kobicistatom je osjetljiviji na CYP3A indukciju u odnosu na darunavir pojačan ritonavirom: kontraindicirana je istodobna primjena darunavira/kobicistata s lijekovima snažnim induktorima CYP3A (npr. gospina trava, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital i fenitoin) (vidjeti dio 4.3). Ne

92

preporučuje se istodobna primjena darunavira/kobicistata sa slabim do umjerenim induktorima CYP3A (npr. efavirenz, etravirin, nevirapin, flutikazon i bosentan) (vidjeti tablicu interakcija ispod).

Za istodobnu primjenu sa snažnim CYP3A4 inhibitorima, odnose se iste preporuke, neovisno o tome je li darunavir pojačan s ritonavirom ili kobicistatom (vidjeti odjeljak iznad).

Lijekovi na koje može utjecati darunavir pojačan s ritonavirom

Darunavir i ritonavir su inhibitori CYP3A, CYP2D6 i P-gp-a. Istodobna primjena darunavira/ritonavira s lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem CYP3A i/ili CYP2D6 ili prenose putem P-gp-a može rezultirati povećanom sistemskom izloženošću tim lijekovima, što može povećati ili produljiti njihov terapijski učinak i nuspojave.

Darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira se ne smije kombinirati s lijekovima čiji klirens u velikoj mjeri ovisi o CYP3A i čija je povišena sistemska izloženost povezana s ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima (uski terapijski indeks) (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena darunavira pojačanog s lijekovima čiji aktivni metaboliti nastaju putem CYP3A može dovesti do smanjenih koncentracija tih aktivnih metabolita u plazmi, što potencijalno može dovesti do gubitka njihovog terapijskog učinka (vidjeti tablicu interakcija u nastavku).

Ukupni učinak ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača očitovao se u približno 14 puta većoj sistemskoj izloženosti darunaviru kada se primijeni jednokratna peroralna doza od 600 mg darunavira u kombinaciji sa 100 mg ritonavira dva puta na dan. Stoga se darunavir mora primjenjivati samo u kombinaciji s farmakokinetičkim pojačivačem (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Kliničko ispitivanje u kojem je korišten koktel lijekova koji se metaboliziraju putem citokroma CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 pokazala su povišenje aktivnosti CYP2C9 i CYP2C19 i inhibiciju aktivnosti CYP2D6 uz prisustvo darunavira/ritonavira, što može biti pripisano prisustvu niske doze ritonavira. Istodobna primjena darunavira i ritonavira s lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem CYP2D6 (poput flekainida, propafenona, metoprolola) može rezultirati povišenjem plazmatskih koncentracija tih lijekova, što može povećati ili produljiti njihov terapijski učinak i nuspojave. Istodobna primjena darunavira i ritonavira s lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem CYP2C9 (poput varfarina) te CYP2C19 (poput metadona), može rezultirati smanjenjem sistemske izloženosti tim lijekovima, što može smanjiti ili skratiti njihov terapijski učinak.

Iako je učinak na CYP2C8 bio ispitivan samo in vitro, istodobna primjena darunavira i ritonavira i drugih lijekova koji se primarno metaboliziraju putem CYP2C8 (poput paklitaksela, rosiglitazona, repaglinida) može rezultirati smanjenom sistemskom izloženosti tim lijekovima, što može smanjiti ili skratiti njihov terapijski učinak.

Ritonavir inhibira transportere P-glikoprotein, OATP1B1 i OATP1B3 te istodobna primjena sa supstratima ovh transportera može rezultirati povećanjem koncentracije ovih lijekova u plazmi (npr. dabigatraneteksilat, digoksin, statini i bosentan; vidjeti Tablicu interakcija ispod).

Lijekovi na koje može utjecati darunavir pojačan s kobicistatom

Preporuke za darunavir pojačan s ritonavirom vezano uz supstrate CYP3A4, CYP2D6, P glikoproteina, OATP1B1 i OATP1B3 su slične preporukama za darunavir pojačan s kobicistatom (vidjeti kontraindikacije i preporuke navedene u odjeljku iznad). Kobicistat od 150 mg koji je primijenjen s 800 mg darunavira jedanput na dan, poboljšava farmakokinetičke parametre darunavira slično ritonaviru (vidjeti dio 5.2).

Za razliku od ritonavira, kobicistat ne inducira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili UGT1A1. Za daljnje informacije o kobicistatu, pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat.

Tablica interakcija

Ispitivanja interakcija bila su provedena samo u odraslih.

93

Nekoliko ispitivanja interakcija (označeno s # u tablici ispod) provodilo se s nižom dozom darunavira od preporučene, ili uz različit režim doziranja (vidjeti dio 4.2 Doziranje). Učinci na istodobno primijenjene lijekove tako mogu biti podcijenjeni, te može biti indicirano kliničko praćenje sigurnosti.

Interakcijski profil darunavira ovisi o tome je li kao farmakokinetički pojačivač korišten ritonavir ili kobicistat. Stoga su moguće različite preporuke za uzimanje darunavira istodobno primijenjenim lijekovima, ovisno o tome je li pojačan s ritonavirom ili s kobicistatom. Ispitivanja interakcija, navedena u tablici niže, nisu bila provedena s darunavirom pojačanim s kobicistatom. Primjenjive su iste preporuke, osim ako nije posebno navedeno. Za više informacija o kobicistatu, pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat.

Interakcije između darunavira/ritonavira i antiretrovirusnih te ne-antiretrovirusnih lijekova navedene su u donjoj tablici. Smjer strelice za svaki farmakokinetički parametar utemeljen je na 90%-tnom intervalu pouzdanosti za omjer geometrijskih srednjih vrijednosti unutar granice (↔), ispod (↓) ili iznad (↑) raspona 80-125% (nije određeno, označeno je kao „NO“).

U tablici ispod, određeni farmakokinetički pojačivač naveden je posebno, ako se preporuke razlikuju. Kada je preporuka ista za lijek PREZISTA istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira ili kobicistatom, korišten je termin „pojačana PREZISTA“.

Donja tablica primjera interakcija s drugim lijekovima nije sveobuhvatna, stoga je potrebno proučiti informacije o lijeku za svaki lijek koji se primjenjuje zajedno s lijekom PREZISTA, kako bi se informirali o metabolizmu lijeka, putovima interakcije, potencijalnim rizicima i specifičnim aktivnostima koje treba poduzeti s obzirom na istodobnu primjenu.

94

95

96

97

98

99

786384719963Karbamazepin200 mg dva puta na dankarbamazepin AUC ↑ 45% karbamazepin Cmin ↑ 54% karbamazepin Cmax ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔Ne preporučuje se prilagodba doze PREZISTA/ritonavir. U slučaju potrebe za kombinacijom PREZISTA/ritonavir i karbamazepina, bolesnike se mora pratiti zbog potencijalnih nuspojava povezanih s karbamazepinom. Mora se pratiti koncentracije karbamazepina, a dozu je potrebno titrirati do odgovarajućeg terapijskog odgovora. Na temelju tih nalaza, dozu karbamazepina može biti potrebno smanjiti za 25% do 50% u prisustvu lijeka PREZISTA/ritonavir.Primjena karbamazepina s lijekom PREZISTA istodobno primijenjenog s kobicistatom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).KlonazepamNije ispitano. Istovremena primjena pojačanog lijeka PREZISTA s klonazepamom može povećati koncentracije klonazepama. (CYP3A inhibicija)Kada se pojačani lijek PREZISTA primjenjuje istodobno s klonazepamom, preporučuje se kliničko praćenje.ANTIDEPRESIVIParoksetin20 mg jedanput na danSertralin50 mg jedanput na danAmitriptilin Desipramin Imipramin Nortriptilin Trazodonparoksetin AUC ↓ 39% paroksetin Cmin ↓ 37% paroksetin Cmax ↓ 36% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ sertralin AUC ↓ 49% sertralin Cmin ↓ 49% sertralin Cmax ↓ 44% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔Suprotno u odnosu na ove podatke s lijekom PREZISTA/ritonavir, PREZISTA/kobicistat može povisiti koncentracije tih antidepresiva u plazmi (CYP2D6 i/ili CYP3A inhibicija).Istodobno uzimanje pojačanog lijeka PREZISTA i tih antidepresiva može povećati koncentracije antidepresiva. (CYP2D6 i/ili CYP3A inhibicija)Ako se antidepresivi primjenjuju uz pojačani lijek PREZISTA, preporučeni pristup je titracija doze antidepresiva temeljeno na kliničkoj procjeni odgovora na antidepresiv. Dodatno, bolesnike na stabilnoj dozi tih antidepresiva koji započnu liječenje s pojačanim lijekom PREZISTA mora se pratiti na odgovor na antidepresive.Preporučuje se kliničko praćanje kada se ti antidepresivi primjenjuju istodobno s pojačanim lijekom PREZISTA, a može biti potrebna prilagodba doze antidepresiva.ANTIDIJABETICIMetforminNije ispitano. Na temelju teorijskih pretpostavki, očekuje se da će PREZISTA istodobno primijenjena s kobicistatom povećati koncentracije metformina u plazmi.(MATE1 inhibicija)U bolesnika koji uzimaju lijek PREZISTA istodobno primijenjen s kobicistatom, preporučuje se pažljivo praćenje bolesnika i prilagodba doze metformina.(nije primjenjivo na lijek PREZISTA istodobno primijenjen s ritonavirom)ANTIEMETICIDomperidonNije ispitano.Istodobna primjena domperidona s pojačanim lijekom PREZISTA je kontraindicirana.

100

786384719963ANTIMIKOTICIVorikonazolNije ispitano. Ritonavir može sniziti koncentracije vorikonazola u plazmi. (indukcija CYP450 enzima)Koncentracije vorikonazola mogu se povećati ili smanjiti kada se istodobno primijenjuje s lijekom PREZISTA istodobno primijenjenim s kobicistatom. (inhibicija CYP450 enzima)Vorikonazol se ne smije kombinirati s pojačanim lijekom PREZISTA, osim ako se procijeni da omjer koristi i rizika opravdava primjenu vorikonazola.Flukonazol Izavukonazol Itrakonazol PosakonazolKlotrimazolNije ispitano. Pojačana PREZISTA može povećati koncentracije antifungika u plazmi, a posakonazol, izavukonazol, itrakonazol ili flukonazol mogu povećati koncentracije darunavira.(CYP3A inhibicija i/ili P-gp inhibicija) Nije ispitano. Istodobna sistemska primjena klotrimazola i pojačanog lijeka PREZISTA može povisiti koncentracije darunavira i/ili klotrimazola u plazmi. darunavir AUC24h ↑ 33% (na temelju populacijskog farmakokinetičkog modela)Potreban je oprez i preporučuje se kliničko praćenje. Kada se zahtijeva istodobna primjena, dnevna doza itrakonazola ne smije prelaziti 200 mg.LIJEKOVI ZA LIJEČENJE GIHTAKolhicinNije ispitano. Istodobna primjena kolhicina i pojačanog lijeka PREZISTA može povećati izloženost kolhicinu. (inhibicija CYP3A i/ili P-gp-a)Ako je potrebno liječenje pojačanim lijekom PREZISTA, preporučuje se smanjiti dozu kolhicina ili prekinuti liječenje kolhicinom u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega ili jetre. Za bolesnike s oštećenjem bubrega ili jetre kolhicin s pojačanim lijekom PREZISTA je kontraindiciran (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).ANTIMALARICIArtemeter/ Lumefantrin80/480 mg, 6 doza u 0., 8., 24., 36., 48. i 60. satuartemeter AUC ↓ 16% artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18%dihidroartemisinin AUC ↓ 18% dihidroartemisinin Cmin ↔ dihidroartemisinin Cmax ↓ 18% lumefantrin AUC ↑ 175% lumefantrin Cmin ↑ 126% lumefantrin Cmax ↑ 65% darunavir AUC ↔darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔Kombinacija pojačanog lijeka PREZISTA i artemeter/lumefantrina može se primijeniti bez prilagodbe doze, međutim, zbog povećane izloženosti lumefantrinu, tu kombinaciju se mora primjenjivati s oprezom.LIJEKOVI ZA LIJEČENJE INFEKCIJA MIKOBAKTERIJAMARifampicin RifapentinNije ispitano. Rifapentin i rifampicin su snažni induktori CYP3A i pokazano je da uzrokuju značajna sniženja koncentracija drugih inhibitora proteaze, što može rezultirati virološkim neuspjehom i razvojem rezistencije (indukcija enzima CYP450). Tijekom pokušaja da se prevlada smanjenje izloženosti, povisujući dozu drugih inhibitora proteaze s niskom dozom ritonavira, došlo je do povišene učestalosti jetrenih reakcija s rifampicinom.Kombinacija rifapentina i pojačanog lijeka PREZISTA se ne preporučuje.Kombinacija rifampicina i pojačanog lijeka PREZISTA je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

101

786384719963Rifabutin150 mg jedanput svaki drugi danrifabutin AUC** ↑ 55% rifabutin Cmin** ↑ ND rifabutin Cmax** ↔ darunavir AUC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39%** zbroj aktivnih komponenti rifabutina (osnovni lijek + 25-O-desacetil metabolit)Ispitivanje interakcije pokazalo je usporedivu dnevnu sistemsku izloženost za rifabutin između liječenja s 300 mg jedanput na dan samostalno i 150 mg jedanput svaki drugi dan u kombinaciji s lijekom PREZISTA/ritonavir (600/100 mg dva puta na dan) uz oko 10 puta veću dnevnu izloženost aktivnom metabolitu 25-O-desacetilrifabutinu. Osim toga, AUC zbroja aktivnih komponenti rifabutina (izvorni lijek + 25-O-desacetil metabolit) povišen je 1,6 puta, dok je Cmax ostala usporediva. Nedostaju podaci usporedbe s referentnom dozom od 150 mg jedanput na dan.(Rifabutin je induktor i supstrat CYP3A.) Povišena sistemska izloženost darunaviru primijećena je kada je PREZISTA istodobno primjenjena sa 100 mg ritonavira i rifabutinom (150 mg jedanput svaki drugi dan).Kod bolesnika koji primaju kombinaciju lijekova s lijekom PREZISTA istodobno primijenjenog s ritonavirom potrebno je 75% smanjenje doze rifabutina u odnosu na uobičajenu dozu od 300 mg/dan (npr. rifabutin 150 mg jedanput svaki drugi dan) te pojačano praćenje štetnih događaja povezanih s rifabutinom. U slučaju sigurnosnih problema, mora se razmotriti daljnje povećanje intervala doziranja rifabutina i/ili praćenje razina rifabutina.Moraju se uzeti u obzir službene smjernice primjerenog liječenja tuberkuloze u HIV-om inficiranih bolesnika.Na temelju sigurnosnog profila lijeka PREZISTA/ritonavirom, povišena izloženost darunaviru u prisustvu rifabutina ne zahtijeva prilagodbu doze lijeka PREZISTA/ritonavir.Na osnovu farmakokinetičkog modela, ovo sniženje doze od 75% primjenjivo je također ako bolesnici primaju rifabutin pri dozama različitim od 300 mg/dan.Primjena lijeka PREZISTA istodobno primijenjenog s kobicistatom i rifabutinom se ne preporučuje.ANTINEOPLASTICIDasatinib Nilotinib Vinblastin VinkristinEverolimus IrinotekanNije ispitano. Očekuje se da će pojačana PREZISTA povećati koncentracije tih antineoplastika u plazmi.(CYP3A inhibicija)Koncentracije tih lijekova mogu se povećati kada se primjenjuju istodobno s pojačanim lijekom PREZISTA rezultirajući potencijalom za povećanje nuspojava obično povezanih s tim lijekovima.Potreban je oprez kada se neki od tih antineoplastika kombinira s pojačanim lijekom PREZISTA.Istodobno uzimanje everolimusa ili irinotekana i pojačanog lijeka PREZISTA se ne preporučuje.ANTIPSIHOTICI/NEUROLEPTICIKvetiapinNije ispitano. Očekuje se da će pojačana PREZISTA povećati koncentracije tih antipsihotika u plazmi.(CYP3A inhibicija)Istodobna primjena pojačanog lijeka PREZISTA i kvetiapina je kontraindicirana jer može povisiti toksičnost povezanu s kvetiapinom. Povišene koncentracije kvetiapina mogu dovesti do kome (vidjeti dio 4.3). Perfenazin Risperidon TioridazinLurasidon Pimozid SertindolNije ispitano. Očekuje se da će pojačana PREZISTA povećati koncentracije tih antipsihotika u plazmi.(inhibicija CYP3A, CYP2D6 i/ili P-gp-a)Može biti potrebno smanjenje doze za te lijekove kada se primjenjuju istodobno s pojačanim lijekom PREZISTA.Istodobna primjena pojačanog lijeka PREZISTA i lurasidona, pimozida ili sertindola je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

102

786384719963β-BLOKATORIKarvedilol Metoprolol TimololNije ispitano. Očekuje se da će pojačana PREZISTA povećati koncentracije tih β-blokatora u plazmi. (CYP2D6 inhibicija)Preporučeno je kliničko praćenje kada se pojačana PREZISTA istodobno primjenjuje s β-blokatorima. Mora se uzeti u obzir niža doza β-blokatora.BLOKATORI KALCIJEVIH KANALAAmlodipin Diltiazem Felodipin Nikardipin Nifedipin VerapamilNije ispitano. Za pojačani lijek PREZISTA može se očekivati da povisi koncentracije blokatora kalcijevih kanala u plazmi.(inhibicija CYP3A i/ili CYP2D6)Preporučeno je kliničko praćenje terapijskih učinaka i nuspojava kada se ovi lijekovi primjenjuju istodobno s pojačanim lijekom PREZISTA.KORTIKOSTEROIDIKortikosteroidi prvenstveno metabolizirani putem CYP3A (uključujući betametazon, budezonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamcinolon)Flutikazon: u kliničkom ispitivanju gdje su ritonavir 100 mg kapsule dva puta na dan istodobno primijenjene s 50 g intranazalnog flutikazon propionata (4 puta na dan) tijekom 7 dana kod zdravih ispitanika, značajno su porasle koncentracije flutikazon propionata u plazmi, dok su se razine intrinzičnog kortizola snizile približno 86% (90% CI 82-89%). Veći učinci mogu se očekivati kada se flutikazon inhalira. Sistemski učinci kortikosteroida uključujući Cushingov sindrom i adrenalnu supresiju bili su prijavljeni kod bolesnika koji su primali ritonavir i inhalirani ili intranazalno primijenili flutikazon. Učinci visoke sistemske izloženosti flutikazona na razine ritonavira u plazmi nisu poznati. Ostali kortikosteroidi: interakcija nije ispitana. Koncentracije ovih lijekova u plazmi mogu biti povišene, kada se primjenjuju istodobno s pojačanim lijekom PREZISTA, dovodeći do sniženih koncentracija kortizola u serumu.Istodobno uzimanje pojačanog lijeka PREZISTA i kortikosteroida (svi putevi primjene) koji se metaboliziraju putem CYP3A mogu povećati rizik za razvoj sistemskih učinaka koritkosteroida, ukljućujući Cushingov sindrom i adrenalnu supresiju.Istodobna primjena s koritkosteroidima koji se metaboliziraju putem CYP3A se ne preporučuje osim ako potencijalna dobrobit za bolesnika ne nadvladava rizik, i u tom je slučaju bolesnike potrebno nadzirati na sistemske učike kortikosteroida.U obzir je potrebno uzeti alternativne kortikosteroide koji su manje ovisni o metabolizmu putem CYP3A npr. beklometazon, naročito za dugotrajnu primjenu.Deksametazon (sistemski)Nije ispitano. Deksametazon može smanjiti koncentracije darunavira u plazmi.(indukcija CYP3A)Sistemski deksametazon mora se primjeniti s oprezom kada se kombinira s pojačanim lijekom PREZISTA.ANTAGONISTI RECEPTORA ENDOTELINABosentanNije ispitano. Istodobna primjena bosentana i pojačanog lijeka PREZISTA može povećati koncentracije bosentana u plazmi.Za bosentan se očekuje da smanji koncentraciju darunavira i/ili njegovog farmakokinetičkog pojačivača. (CYP3A indukcija)Kada se bosentan daje istodobno s lijekom PREZISTA, mora se pratiti bolesnikova podnošljivost bosentana.Primjena lijeka PREZISTA istodobno primijenjenog s kobicistatom i bosentanom se ne preporučuje.ANTIVIRUSNI LIJEKOVI DIREKTNOG DJELOVANJA NA VIRUS HEPATITISA C (HCV) NS3-4A inhibitori proteazeElbasvir/grazoprevirPojačana PREZISTA može povećati izloženost grazopreviru.(CYP3A i OATP1B inhibicija)Istodobna primjena pojačanog lijeka PREZISTA s elbasvirom/grazoprevirom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

103

786384719963Glekaprevir/pibrentasvirNa temelju teorijskih pretpostavki pojačana PREZISTA može povećati izloženost glekapreviru i pibrentasviru. (P-gp, BCRP i/ili OATP1B1/3 inhibicija)Ne preporučuje se istodobna primjena pojačanog lijeka PREZISTA s glekaprevirom/pibrentasvirom.BILJNI PRIPRAVCIGospina trava (Hypericum perforatum)Nije ispitano. Za gospinu travu se očekuje da snizi koncentracije darunavira ili njegovih farmakokinetičkih pojačivača u plazmi. (indukcija CYP450)Pojačana PREZISTA ne smije se istodobno primjenjivati s proizvodima koji sadržavaju gospinu travu (Hypericum perforatum) (vidjeti dio 4.3). Ako bolesnik već uzima gospinu travu, potrebno je prestati s uzimanjem gospine trave i ako je moguće provjeriti razine virusa. Po prestanku uzimanja gospine trave može doći do povećane izloženosti darunaviru (kao i izloženosti ritonaviru). Indukcijski učinak može potrajati najmanje 2 tjedna nakon prestanka uzimanja gospine trave.INHIBITORI-HMG Co-A REDUKTAZALovastatin SimvastatinNije ispitano. Za lovastatin i simvastatin se očekuje značajno povišenje koncentracija u plazmi kada se primjenjuju istodobno s pojačanim lijekom PREZISTA.(inhibicija CYP3A)Povišene koncentracije lovastatina ili simvastatina u plazmi mogu uzrokovati miopatiju, uključujući rabdomiolizu. Istodobna primjena pojačanog lijeka PREZISTA s lovastatinom i simvastatinom je zbog toga kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).Atorvastatin10 mg jedanput na danatorvastatin AUC ↑ 3-4 puta atorvastatin Cmin ↑ ≈5,5-10 puta atorvastatin Cmax ↑ ≈2 puta #darunavir/ritonaviratorvastatin AUC ↑ 290% Ω atorvastatin Cmax ↑ 319% Ω atorvastatin Cmin NO ΩΩ s darunavirom/kobicistatom 800/150 mgKada se želi primjeniti atorvastatin i pojačana PREZISTA, preporučuje se početi s dozom atorvastatina od 10 mg jedanput na dan. Postupno povišenje doze atorvastatina može se prilagoditi kliničkom odgovoru.Pravastatin40 mg jednokratna dozapravastatin AUC ↑ 81%¶ pravastatin Cmin ND pravastatin Cmax ↑ 63%¶ kod limitirane podskupine ispitanika primijećeno je povišenje do pet putaKada je potrebno primjeniti pravastatin i pojačani lijek PREZISTA, preporučuje se početi s najnižom mogućom dozom pravastatina te dozu titrirati do željenog kliničkog učinka i pri tome pratiti sigurnost primjene.Rosuvastatin10 mg jedanput na danrosuvastatin AUC ↑ 48%║ rosuvastatin Cmax ↑ 144%║║ na temelju objavljenih podataka s darunavirom/ritonaviromrosuvastatin AUC ↑ 93%§ rosuvastatin Cmax ↑ 277%§ rosuvastatin Cmin NO§§ s darunavirom/kobicistatom 800/150 mgKada je potrebno primjeniti rosuvastatin i pojačani lijek PREZISTA, preporučuje se početi s najnižom mogućom dozom rosuvastatina te dozu titrirati do željenog kliničkog učinka i pri tome pratiti sigurnost primjene.DRUGI LIJEKOVI KOJI MODIFICIRAJU LIPIDELomitapidNa temelju teorijskih pretpostavki, očekuje se da će pojačana PREZISTA povećati izloženost lomitapidu kada se primjenjuju istodobno. (CYP3A inhibicija)Istodobna primjena je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

104

786384719963ANTAGONISTI H2 RECEPTORARanitidin150 mg dva puta na dan#darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔Pojačana PREZISTA može se istodobno primijeniti s antagonistima H2-receptora bez prilagodbe doze.IMUNOSUPRESIVICiklosporin Sirolimus TakrolimusEverolimusNije ispitano. Izloženost tim imunosupresivima bit će povećana ako se primjenjuju istodobno s pojačanim lijekom PREZISTA.(CYP3A inhibicija)Kod istodobne primjene, mora se terapijski pratiti imunosupresivni lijek.Istodobna primjena everolimusa i pojačanog lijeka PREZISTA se ne preporučuje.INHALACIJSKI BETA AGONISTISalmeterolNije ispitano. Istodobna primjena salmeterola i pojačanog darunavira može povećati koncentracije salmeterola u plazmi.Ne preporučuje se istodobna primjena salmeterola i pojačanog lijeka PREZISTA. Kombinacija može rezultirati povećanim rizikom od kardiovaskularnog štetnog događaja sa salmeterolom, uključujući produljenje QT intervala, palpitacije i sinusnu tahikardiju.NARKOTIČKI ANALGETICI / LIJEČENJE OVISNOSTI O OPIOIDNIM LIJEKOVIMAMetadon pojedinačna doza u rasponu od 55 mg do 150 mg jednput na danR(-) metadon AUC ↓ 16% R(-) metadon Cmin ↓ 15% R(-) metadon Cmax ↓ 24%Nasuprot tome, PREZISTA/kobicistat može povećati koncentracije metadona u plazmi (vidjeti SmPC za kobicistat).Prilagodba doziranja metadona nije potrebna kada se započinje istodobna primjena s pojačanim lijekom PREZISTA. Međutim, prilagodba doze metadona možda će biti potrebna kada se istodobno primjenjuju tijekom duljeg vremena. Stoga se preporučuje kliničko praćenje, s obzirom da je kod nekih bolesnika potrebno prilagoditi terapiju održavanja.Buprenorfin/nalokson 8/2 mg–16/4 mg jedanput na danbuprenorfin AUC ↓ 11% buprenorfin Cmin ↔ buprenorfin Cmax ↓ 8% norbuprenorfin AUC ↑ 46% norbuprenorfin Cmin ↑ 71% norbuprenorfin Cmax ↑ 36% nalokson AUC ↔nalokson Cmin ND nalokson Cmax ↔Klinički značaj povišenja farmakokinetičkih parametara norbuprenorfina nije ustanovljen. Prilagodba doze buprenorfina možda neće biti potrebna kada se primjenjuje istodobno s pojačanim lijekom PREZISTA, ali se preporučuje pažljivo kliničko praćenje znakova opijatne toksičnosti.Fentanil Oksikodon TramadolNa temelju teorijskih pretpostavki pojačana PREZISTA može povećati koncentracije tih analgetika u plazmi. (CYP2D6 i/ili CYP3A inhibicija)Preporučeno je kliničko praćenje kada se istodobno primjenjuju ovi analgetici s pojačanim lijekom PREZISTA.

105

786384719963KONTRACEPTIVI NA BAZI ESTROGENADrospirenon Etinilestradiol (3 mg/0,02 mg jedanput na dan)Etinilestradiol Noretindron35 g/1 mg jedanput na dandrospirenon AUC ↑ 58%€ drospirenon Cmin NO€ drospirenon Cmax ↑ 15%€ etinilestradiol AUC  30%€ etinilestradiol Cmin NO€ etinilestradiol Cmax  14%€€ s darunavirom/kobicistatometinilestradiol AUC ↓ 44%β etinilestradiol Cmin ↓ 62%β etinilestradiol Cmax ↓ 32%β noretindron AUC ↓ 14%β noretindron Cmin ↓ 30%β noretindron Cmax ↔ββ s darunavirom/ritonaviromKada se PREZISTA istodobno primjenjuje s lijekovima koji sadrže drospirenon preporučuje se kliničko praćenje radi potencijalnog nastanka hiperkalemije. Preporučuju se druge ili zamjenske kontracepcijske mjere kada se kontraceptivi na bazi estrogena primjenjuju istodobno s pojačanim lijekom PREZISTA. U bolesnica koje koriste estrogene kao hormonsku nadomjesnu terapiju, trebaju se klinički pratiti znakovi estrogenske deficijencije.ANTAGONISTI OPIOIDANaloksegolNije ispitano.Istodobna primjena pojačanog lijeka PREZISTA s naloksegolom je kontraindicirana.INHIBITORI FOSFODIESTERAZE, TIP 5 (PDE-5)Za liječenje erektilne disfunkcijeAvanafil Sildenafil Tadalafil VardenafilU ispitivanju interakcija #, primijećena je usporediva sistemska izloženost sildenafilu unosom jednokratne doze od 100 mg samo sildenafila i unosa jednokratne doze od 25 mg sildenafila istodobno primijenjenog s lijekom PREZISTA i niskom dozom ritonavira.Kombinacija avanafila i pojačanog lijeka PREZISTA je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).Mora se s oprezom istodobno primjenjivati druge inhibitore PDE-5 za liječenje erektilne disfunkcije s pojačanim lijekom PREZISTA. Ako je istodobna primjena pojačanog lijeka PREZISTA indicirana sa sildenafilom, vardenafilom ili tadalafilom, tada su preporučene sljedeće doze: jednokratna doza sildenafila ne prelazi 25 mg u 48 sati, jednokratna doza vardenafila ne prelazi 2,5 mg u 72 sata ili jednokratna doza tadalafila ne prelazi 10 mg u 72 sata.Za liječenje plućne arterijske hipertenzijeSildenafil TadalafilNije ispitano. Istodobna primjena sildenafila ili tadalafila za liječenje plućne arterijske hipertenzije i pojačanog lijeka PREZISTA može povećati koncentracije sildenafila ili tadalafila u plazmi.(CYP3A inhibicija)Nije ustanovljena sigurna i učinkovita doza sildenafila za liječenje pulmonalne arterijske hipertenzije s istodobnom primjenom pojačanog lijeka PREZISTA. Povećana je mogućnost od štetnih događaja povezanih sa sildenafilom (uključujući poremećaje vida, hipotenziju, produljenu erekciju i sinkopu). Stoga je istodobna primjena pojačanog lijeka PREZISTA i sildenafila kada se primjenjuje za liječenje plućne arterijske hipertenzije kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).Ne preporučuje se istodobna primjena tadalafila za liječenje plućne arterijske hipertenzije i pojačanog lijeka PREZISTA.INHIBITORI PROTONSKE PUMPEOmeprazol20 mg jedanput na dan#darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔Pojačana PREZISTA može biti primijenjena istodobno s inhibitorima protonske pumpe bez prilagodbe doze.

106

786384-5297932SEDATIVI/HIPNOTICIBuspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteralni) ZolpidemMidazolam (peroralni) TriazolamNije ispitano. Sedativi/hipnotici se opsežno metabloliziraju putem CYP3A. Istodobna primjena s pojačanim lijekom PREZISTA može izazvati velik porast koncentracije tih lijekova.Ako se parenteralni midazolam istodobno primjenjuje s pojačanim lijekom PREZISTA to može izazvati velik porast koncentracija ovog benzodiazepina. Podaci iz istodobne primjene parenteralnog midazolama s drugim inhibitorima proteaza ukazuju na mogući porast razine midazolama u plazmi 3-4 puta.Preporučuje se kliničko praćenje kada se istodobno primjenjuje pojačana PREZISTA s tim sedativima/hipnoticima i u obzir treba uzeti nižu dozu sedativa/hipnotika.Ako se parenteralni midazolam istodobno primjenjuje s pojačanim lijekom PREZISTA, primjena bi morala biti u jedinici intenzivnog liječenja ili sličnom odjelu gdje je osigurano pomno kliničko praćenje, te primjereno medicinsko zbrinjavanje u slučaju respiratorne depresije i/ili produljene sedacije. Mora se uzeti u obzir prilagodba doze midazolama, posebno u slučaju primjene više od jednokratne doze midazolama.Pojačana PREZISTA s triazolamom ili peroralnim midazolamom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).TERAPIJA PRIJEVREMENE EJAKULACIJEDapoksetin Nije ispitano.Istodobna primjena pojačanog lijeka PREZISTA s dapoksetinom je kontraindicirana.UROLOŠKI LIJEKOVIFesoterodin SolifenacinNije ispitano.Primjenjivati s oprezom. Potrebno pratiti kako bi se uočile nuspojave fesoterodina ili solifenacina, može biti potrebno smanjenje doze fesoterodina ili solifenacina.#Ispitivanja su bila provedena s nižim dozama daruanvira od preporučanih ili s različitim režimom doziranja (vidjeti dio 4.2 Doziranje).

†Djelotvornost i sigurnost primjene lijeka PREZISTA sa 100 mg ritonavira s bilo kojim drugim IP HIV-a (npr. (fos)amprenavir i tipranavir) nisu ustanovljene u HIV bolesnika. Prema postojećim smjernicama liječenja općenito se ne preporučuje dvojna terapija inhibitorima proteaze.

‡Ispitivanje je provedeno s tenofovirdizoproksilfumaratom 300 mg jedanput na dan.

Trudnoća

Općenito pravilo je da se, pri donošenju odluke o primjeni antiretrovirusnih lijekova za liječenje HIV infekcije u trudnica i posljedično smanjenje rizika od vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenče, u obzir uzmu podaci dobiveni na životinjama kao i kliničko iskustvo u trudnica.

Nisu provedena odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja o ishodu trudnoće s darunavirom u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne pokazuju izravne štetne učinke s obzirom na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

PREZISTA primjenjena istodobno s niskom dozom ritonavira se smije primjenjivati tijekom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik.

Liječenje darunavirom/kobicistatom od 800/150 mg tijekom trudnoće rezultira niskom izloženošću darunaviru (vidjeti dio 5.2), što može biti povezano s povećanim rizikom neuspjeha liječenja i povećanim rizikom prijenosa HIV-a na dijete. Liječenje lijekom PREZISTA/kobicistat se ne smije

107

započinjati tijekom trudnoće, a žene koje zatrudne tijekom liječenja lijekom PREZISTA/kobicistat trebaju prijeći na zamjenski režim (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se darunavir u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na štakorima pokazala su da se darunavir izlučuje u mlijeko i u visokim razinama (1000 mg/kg/dan) dovodi do toksičnosti u mladunčadi.

Žene koje primaju lijek PREZISTA mora se uputiti da ne doje zbog mogućih nuspojava u dojene dojenčadi.

Kako bi se izbjeglo prenošenje HIV-a na dojenče, preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učinku darunavira na plodnost u ljudi. Liječenje darunavirom nije imalo učinak na parenje i plodnost u štakora (vidjeti dio 5.3).

PREZISTA u kombinaciji s kobicistatom ili ritonavirom ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, prijavljena je omaglica kod nekih bolesnika tijekom liječenja režimima koji su sadržavali lijek PREZISTA primjenjen istodobno s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira, što se mora imati na umu kada se procjenjuje bolesnikova sposobnost vožnje ili upravljanja strojevima (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Tijekom razvojnog kliničkog programa (n=2613 prethodno liječenih ispitanika kod kojih je započela terapija lijekovima PREZISTA/ritonavir od 600/100 mg dva puta na dan) 51,3% ispitanika doživjelo je najmanje jednu nuspojavu. Ukupna srednja vrijednost trajanja liječenja ispitanika bila je

95,3 tjedana. Najčešće nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i spontano prijavljene su proljev, mučna, osip, glavobolja i povraćanje. Najčešće ozbiljne nuspojave su akutno zatajenje bubrega, infarkt miokarda, upalni sindrom imunološke rekonstitucije, trombocitopenija, osteonekroza, proljev, hepatitis i pireksija.

U 96 tjednoj analizi, sigurnosni profil primjene lijeka PREZISTA/ritonavir od 800/100 mg jedanput na dan u prethodno neliječenih ispitanika bio je sličan profilu primjene lijeka PREZISTA/ritonavir od 600/100 mg dva puta na dan u prethodno liječenih ispitanika, osim mučnine koja je češće opažena u prethodno neliječenih ispitanika. Radilo se o mučnini blagog intenziteta. U 192 tjednoj analizi nije bilo novih sigurnosnih nalaza u prethodno neliječenih ispitanika, a u kojih je srednja vrijednost trajanja liječenja lijekom PREZISTA/ritonavir od 800/100 mg jednaput na dan bila 162,5 tjedna.

Tijekom kliničkog ispitivanja faze III GS-US-216-130 s darunavirom/kobicistatom (N=313 ispitanika koji prethodno nisu liječeni i ispitanici koji su prethodno liječeni), u 66,5% ispitanika javila se barem jedna nuspojava. Srednje trajanje liječenja bilo je 58,4 tjedana. Najčešće prijavljene nuspojave bile su proljev (28%), mučnina (23%) i osip (16%). Ozbiljne nuspojave bile su dijabetes melitus, preosjetljivost (na lijek), upalni sindrom imunološke rekonstitucije, osip i povraćanje.

Za informacije o kobicistatu, pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti. Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Kategorije učestalosti definirane su kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

108

Nuspojave zabilježene s darunavirom/ritonavirom u kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom praćenju

109

110

832104-2932556Poremećaji bubrega i mokraćnog sustavamanje čestorijetkorijetkoakutno zatajenje bubrega, zatajenje bubrega, nefrolitijaza, povišen kreatinin u krvi, proteinurija, bilirubinurija, dizurija, nokturija, polakizurijasnižen bubrežni klirens kreatininakristalna nefropatija§Poremećaji reproduktivnog sustava i dojkimanje čestoerektilna disfunkcija, ginekomastijaOpći poremećaji i reakcije na mjestu primjenečestomanje čestorijetkoastenija, umorpireksija, bol u prsištu, periferni edem, malaksalost, osjećaj vrućine, iritabilnost, bolzimica, nenormalno osjećanje, kseroza§Nuspojava utvrđena nakon stavljanja lijeka u promet. Prema smjernicama o Sažetku opisa svojstava lijeka (2. revizija, rujan 2009.), učestalost ove nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet utvrđena je primjenom „trojnog pravila“ (razmjera).

Nuspojave zabilježene s darunavirom/kobicistatom u odraslih bolesnika

111

833628-4247007Poremećaji kože i potkožnog tkivavrlo čestočestorijetkonepoznatoosip (uključujući makularni, makulopapularni, papularni, eritematozni, pruritički osip, generalizirani osip i alergijski dermatitis)angioedem, pruritus, urtikarijareakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima*, Stevens-Johnsonov sindrom*toksična epidermalna nekroliza*, akutna generalizirana egzantematozna pustuloza*Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkivačestomanje čestomijalgijaosteonekroza*Poremećaji bubrega i mokraćnog sustavarijetkokristalna nefropatija*§Poremećaji reproduktivnog sustava i dojkimanje čestoginekomastija*Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjenečestomanje čestoumorAstenijaPretragečestopovišen kreatinin u krvi* ove nuspojave nisu prijavljene tijekom iskustva iz kliničkih ispitivanja s darunavirom/kobicistatom ali su zabilježene tijekom liječenja s darunavirom/ritonavirom, te se također mogu očekivati s darunavirom/kobicistatom.

§ Nuspojava utvrđena nakon stavljanja lijeka u promet. Prema smjernicama o Sažetku opisa svojstava lijeka (2. revizija, rujan 2009.), učestalost ove nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet utvrđena je primjenom „trojnog pravila“ (razmjera).

Opis odabranih nuspojava

Osip

U kliničkim ispitivanjima osip je bio uglavnom blag do umjeren, a često se javljao unutar prva četiri tjedna liječenja i nestao je s nastavkom doziranja. U slučajevima teške kožne reakcije vidjeti upozorenje u dijelu 4.4. U ispitivanju s jednom skupinom u kojem je darunavir od 800 mg jedanput na dan ispitivan u kombinaciji s kobicistatom od 150 mg jedanput na dan i drugim antretrovirusnim lijekovima 2,2% bolesnika prekinulo je liječenje radi osipa.

Tijekom kliničkog razvojnog programa raltegravira, u prethodno liječenih bolesnika, opažen je osip, koji je, bez obzira na uzročno-posljedičnu povezanost, češće opažen s režimima primjene koji sadrže lijek PREZISTA/ritonavir + raltegravir u usporedbi na režime koji su sadržavali samo lijek PREZISTA/ritonavir bez raltegravira ili raltegravir bez lijeka PREZISTA/ritonavir. Osip koji je prema mišljenju ispitivača bio povezan s lijekom, pojavio se u sličnim stopama. Stope osipa prilagođene izloženosti (svih uzroka) bile su 10,9; 4,2 odnosno 3,8 na 100 bolesnik-godina, a za osip povezan s lijekom bile su 2,4; 1,1 odnosno 2,3 na 100 bolesnik-godina. Osipi opaženi u kliničkim ispitivanjima bili su blage do umjerene težine i i nisu rezultirali prekidom terapije (vidjeti dio 4.4).

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Mišićno-koštani poremećaji

Povišeni CPK, mialgija, miozitis i rijetko rabdomioliza bili su prijavljeni uz primjenu inhibitora proteaze, osobito u kombinaciji s NRTI.

112

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općepoznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost ovog nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Upalni sindrom imunološke rekonstitucije

Kod bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka liječenja kombiniranom antiretrovirusnom terapijom (KART) može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) također je bila prijavljena; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi događaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Krvarenje u bolesnika s hemofilijom

Prijavljeno je pojačano spontano krvarenje u bolesnika s hemofilijom koji primaju antiretrovirusne inhibitore proteaze (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Procjena sigurnosti lijeka PREZISTA u kombinaciji s ritonavirom u pedijatrijskih bolesnika temelji se na 48-tjednoj analizi podataka o sigurnosti dobivenim u tri ispitivanja faze II. U nastavku je navedena populacija bolesnika koja je bila procijenjena (vidjeti dio 5.1):

80 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina i težine najmanje 20 kg, prethodno liječenih ART-om, a inficirani su virusom HIV-1 te su primali tablete lijeka PREZISTA s niskom dozom ritonavira dva puta na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

21 pedijatrijski bolesnik u dobi od 3 do < 6 godina i težine od 10 kg do < 20 kg (16 ispitanika imalo je od 15 kg do < 20 kg), prethodno liječeni ART-om, a inficirani su virusom HIV-1 te su primali PREZISTA oralnu suspenziju s niskom dozom ritonavira dva puta na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

12 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 do 17 godina i težine najmanje 40 kg, koji nisu prethodno liječeni ART-om, a inficirani su virusom HIV-1 te su primali tablete lijeka PREZISTA s niskom dozom ritonavira jedanput na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 5.1).

Općenito, sigurnosni profil primjene u ovih pedijatrijskih bolesnika bio je sličan onom opaženom u odrasloj populaciji.

Sigurnost lijeka PREZISTA u kombinaciji s kobicistatom u pedijatrijskih bolesnika ocjenjivala se u adolescenata u dobi od 12 do < 18 godina i tjelesne težine najmanje 40 kg u sklopu kliničkog ispitivanja GS-US-216-0128 (prethodno liječeni, virološki suprimirani bolesnici, N=7). Analizom podataka o sigurnosti iz ovog ispitivanja provedenog u adolescentnih ispitanika nisu utvrđeni novi sigurnosni problemi u odnosu na poznat sigurnosni profil darunavira i kobicistata u odraslih ispitanika.

Druge posebne populacije

Bolesnici istodobno inficirani virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Od 1968 prethodno liječenih bolesnika, a primali su lijek PREZISTA primjenjen istodobno s ritonavirom od 600/100 mg dva puta na dan, 236 bolesnika bilo je istodobno inficirano hepatitisom B ili C. Bolesnici s takvom koinfekcijom češće su imali povišene početne jetrene transaminaze i one neposredno uzrokovane liječenjem nego bolesnici bez kroničnog virusnog hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352322884900684482905Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Iskustvo akutnog predoziranja kod ljudi lijekom PREZISTA primijenjenim istodobno s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira je ograničeno. Jednokratne doze do 3200 mg darunavira u obliku oralne

113

otopine same i do 1600 mg darunavira u obliku tableta u kombinaciji s ritonavirom primjenjivale su se zdravim dobrovoljcima bez neželjenih simptomatskih učinaka.

Ne postoji poseban antidot za predoziranje lijekom PREZISTA. Liječenje predoziranja lijekom PREZISTA sastoji se od općenitih potpornih mjera koje uključuju praćenje vitalnih znakova i promatranje kliničkog statusa bolesnika. S obzirom da darunavir ima visoki afinitet vezanja na proteine, nije vjerojatno da bi dijaliza bila korisna pri značajnijem uklanjanju djelatne tvari.

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, inhibitori proteaze, ATK oznaka: J05AE10.

Mehanizam djelovanja

Darunavir je inhibitor dimerizacije i katalitičke aktivnosti HIV-1 proteaze (KD od 4.5 x 10-12M). On selektivno inhibira cijepanje HIV-om kodiranih Gag-Pol poliproteina u stanicama inficiranim virusom, sprečavajući na taj način formiranje zrelih infektivnih virusnih čestica.

Antivirusna aktivnost in vitro

Darunavir pokazuje aktivnost protiv laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata HIV-1 te laboratorijskih sojeva HIV-2 u akutno inficiranim linijama T-stanica, humanim mononuklearnim stanicama iz periferne krvi i humanim monocitima/makrofagima s medijanom vrijednosti EC50 u rasponu od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). Darunavir pokazuje antivirusnu aktivnost in vitro protiv širokog panela HIV-1 skupine M (A, B, C, D, E, F, G) i skupine O primarno izolata s EC50 vrijednostima u rasponu od < 0,1 do 4,3 nM.

Te vrijednosti EC50 prilično su ispod 50% raspona koncentracija stanične toksičnosti od 87 µM do > 100 µM.

Rezistencija

In vitro selekcija virusa rezistentnog na darunavir iz divljeg tipa HIV-1 bila je dugotrajna (> 3 godine). Odabrani virusi nisu mogli rasti u prisutnosti darunavira u koncentracijama iznad 400 nM. Virusi odabrani u tim uvjetima, koji su pokazivali smanjenu osjetljivost na darunavir, (raspon: 23–50 puta) pohranili su 2 do 4 aminokiselinskih supstitucija u genu proteaze. Smanjena osjetljivost virusa koji nastaju na darunavir u pokusu selekcije ne može se objasniti nastankom tih mutacija proteaza.

Podaci kliničkog ispitivanja provedenog među bolesnicima prethodno liječenih ART-om (ispitivanje TITAN i objedinjena analiza ispitivanja POWER 1, 2 i 3 te DUET 1 i 2) pokazali su da je virološki odgovor na lijek PREZISTA primjenjen istodobno s niskom dozom ritonavira bio smanjen kada su na početku ispitivanja bile prisutne ili su se razvile tijekom liječenja 3 ili više mutacija, povezane s rezistencijom na darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ili M, T74P, L76V, I84V i L89V).

Povišenje početne promjene vrijednosti (PV) EC50 darunavira bilo je povezano sa smanjenim virološkim odgovorom. Kao kliničke granice identificirani su 10-struko i 40-struko povećanje. Izolati s početnim PV ≤ 10 puta su osjetljivi; izolati s PV > 10 puta do 40 puta imaju smanjenu osjetljivost; izolati s PV > 40 puta su rezistentni (vidjeti Kliničke rezultate).

Izolirani virusi u bolesnika na lijeku PREZISTA/ritonavir od 600/100 mg dva puta na dan u kojih je došlo virološkog neuspjeha zbog ponovnog porasta virusa u krvi, bili su osjetljivi na tipranavir na početku liječenja u velikoj većini su slučajeva ostali osjetljivi na tipranavir i nakon liječenja.

Najniže stope razvoja rezistentnog HIV virusa opažene su u bolesnika prethodno neliječenih ART-om i koji su prvi put liječeni darunavirom u kombinaciji s drugim ART-om.

114

Tablica ispod pokazuje razvoj mutacija HIV-1 proteaze i gubitak osjetljivosti na IP kod viroloških neuspjeha na ishodu ispitivanja ARTEMIS, ODIN i TITAN.

832104-4281297ARTEMIS 192. tjedanODIN 48. tjedanTITAN 48. tjedanPREZISTA/ ritonavir 800/100 mg jedanput na dan n=343PREZISTA/ ritonavir 800/100 mg jedanput na dan n=294PREZISTA/ ritonavir 600/100 mg dva puta na dan n=296PREZISTA/ ritonavir 600/100 mg dva puta na dan n=298Ukupni broj viroloških neuspjehaa, n (%)Povratak na početno stanjeIspitanici u kojih nikada nije bilo supresije55 (16,0%)39 (11,4%)16 (4,7%)65 (22,1%)11 (3,7%)54 (18,4%)54 (18,2%)11 (3,7%)43 (14,5%)31 (10,4%)16 (5,4%)15 (5,0%)Broj ispitanika s virološkim neuspjehom i spareni genotip na početku/na kraju liječenja, koji su razvili mutacijeb na ishodu ispitivanja, n/NPrimarne (velike) IP mutacijeIP RAM0/434/431/607/600/424/426/2810/28Broj ispitanika s virološkim neuspjehom i odgovarajući fenotip na početku/na kraju liječenja koji pokazuju gubitak osjetljivosti na IP na ishodu u usporedbi s onim na početku liječenja, n/NInhibitori proteaze (IP) darunavir amprenavir atazanavirindinavir lopinavir sakvinavir tipranavir0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/391/58 1/58 2/56 2/57 1/58 0/56 0/580/41 0/40 0/40 0/40 0/40 0/40 0/413/26 0/22 0/22 1/24 0/23 0/22 1/25aTLOVR ne-VF cenzoriran algoritam na temelju HIV-1 RNK < 50 kopija/ml, osim za ispitivanje TITAN (HIV-1 RNK < 400 kopija/ml)

bIAS-USA liste

Niske stope razvijanja rezistentnog HIV-1 virusa bile su uočene u bolesnika koji prethodno nisu liječeni ART-om i koji su liječeni prvi put s darunavirom/kobicistatom jedanput na dan u kombinaciji s drugim ART, i u bolesnika koji su prethodno liječeni ART-om bez mutacija povezanih s rezistencijom (RAM) na darunavir koji primaju darunavir/kobicistat u kombinaciji s drugim ART. Tablica ispod pokazuje razvoj mutacija HIV-1 proteaza i rezistenciju na IP u virološkom neuspjehu na ishodu ispitivanja GS-US-216-130.

115

800100-294767saquinavir tipranavir0/8 0/80/7 0/7aVirološki neuspjeh definiran je kao: nikad suprimiran: potvrđena HIV-1 RNK < 1 log10 smanjenje u odnosu na početnu vrjednost i ≥ 50 kopija/ml u 8.tjednu; povratak: HIV-1 RNK < 50 kopija/ml nakon čega slijedi potvrđena HIV-1 RNK do

≥ 400 kopija/ml ili potvrđeni > 1 log10 HIV-1 RNK porast u odnosu na najnižu točku (od engl.nadir); prekid liječenja sa HIV-1 RNK ≥ 400 kopija/ml pri zadnjoj posjeti

bIAS-USA liste

cU GS-US216-130 fenotip na početku nije bio dostupan

Križna rezistencija

PV darunavira bila je manja od 10 puta za 90% od 3309 kliničkih izolata rezistentnih na amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir i/ili tipranavir pokazujući da virusi rezistentni na većinu IP-a ostaju osjetljivi na darunavir.

Kod viroloških neuspjeha u kliničkom ispitivanju ARTEMIS nije uočena križna rezistencija s drugim IP.

Kod viroloških neuspjeha u ispitivanju GS-US-216-130 nije uočena križna rezistencija s drugim HIV IP.

Klinički rezultati

Učinak farmakokinetičkog pojačivača kobicistata na darunavir bio je procijenjen u ispitivanju faze I u zdravih doborovljaca kojima je darunavir od 800 mg bio primijenjen bilo s kobicistatom od 150 mg ili ritonavirom od 100 mg jedanpt na dan. Farmakokinetički parametri darunavira pojačanog s kobicistatom u stanju dinamičke ravnoteže bili su usporedivi s ritonavirom. Za informacije o kobicistatu, pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat.

Odrasli bolesnici

Djelotvornost darunavira od 800 mg jedanput na dan primijenjenog istodobno sa 150 mg kobicistata jedanput na dan u bolesnika prethodno neliječenih ART-om i u bolesnika prethodno liječenih ART-om GS-US-216-130 je otvoreno ispitivanje ispitivanje faze III s jednom skupinom, koje je procijenilo farmakokinetiku, sigurnost, podnošljivost i djelotvornost darunavira s kobicistatom u 313 HIVom-1 inficiranih odraslih bolesnika (295 prethodno neliječenih i 18 prethodno liječenih). Ovi bolesnici su primali darunavir 800 mg jedanput na dan u kombinaciji s kobicistatom od 150 mg jedanput na dan s osnovnim liječenjem koje je ukjučilo 2 aktivna NRTI-ja po izboru ispitivača.

Bolesnici inficirani s HIVom-1 koji u bili pogodni za ovo ispitivanje na probiru su imali genotip koji nije pokazivao RAM za darunavir i koncentracije HIV-1 RNK u plazmi ≥ 1000 kopija/ml. Tablica ispod pokazuje podatke djelotvornosti iz analize nakon 48 tjedana iz ispitivanja GS-US-216-130:

900684-1948251GS-US-216-130Ishodi u 48. tjednuPrethodno ne liječeni darunavir/kobicistat 800/150 mg jedanput na dan+ OOR N=295Prethodno liječeni darunavir/kobicistat 800/150 mg jedanput na dan + OOR N=18Svi ispitanici darunavir/kobicistat 800/150 mg jedanput na dan + OOR N=313HIV-1 RNK < 50 kopija/mla245 (83,1%)8 (44,4%)253 (80,8%)Srednja vrijednost promjene HIV-1 RNK log u odnosu na početnu (log10 kopija/ml)-3,01-2,39-2,97Srednja vrijednost promjene broja CD4+ stanica u odnosu na početnib+174+102+170aPripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu. bPrenijeta pripisana vrijednost zadnjeg opažanja

116

Djelotvornost lijeka PREZISTA od 800 mg jedanput na dan primijenjenog istodobno sa 100 mg ritonavira jedanput na dan u bolesnika prethodno neliječenih ART-om

Dokaz djelotvornosti lijeka PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jedanput na dan temelji se na analizi podataka dobivenih nakon 192 tjedna randomiziranog, kontroliranog, otvorenog ispitivanja faze III pod nazivom ARTEMIS, provedenog u bolesnika inficiranih virusom HIV-1, prethodno neliječenih ART-om, u kojem se uspoređivao lijek PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jedanput na dan s lopinavir/ritonavir 800/200 mg na dan (primjenjena u režimu dva puta na dan ili jedanput na dan). U obje skupine primijenjen je točno određeni osnovni režim koji se sastojao od tenofovirdizoproksilfumarata 300 mg jedanput na dan i emtricitabina 200 mg jedanput na dan.

U tablici ispod prikazani su analizirani podaci djelotvornosti nakon 48 i 96 tjedana iz ispitivanja ARTEMIS:

832104-4415663ARTEMIS48. tjedana96. tjedanbIshodiPREZISTA/ ritonavir 800/100 mg jedanput na dan n=343Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg na dan n=346Razlika liječenja (95% CI razlike)PREZISTA/ ritonavir 800/100 mg jedanput na dan n=343Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg na dan n=346Razlika liječenja (95% CI razlike)HIV-1 RNK< 50 kopija/ml Svi bolesniciS početnom HIV-RNK < 100 000 S početnom HIV-RNK ≥ 100 000 S početnim brojem CD4+ stanica < 200 S početnim brojem CD4+ stanica ≥ 20083,7% (287)85,8% (194/226)79,5% (93/117)79,4% (112/141)86,6% (175/202)78,3% (271)84,5% (191/226)66,7% (80/120)70,3% (104/148)84,3% (167/198)5,3%(-0,5; 11,2)d1,3%(-5,2; 7,9)d12,8% (1,6; 24,1)d9,2%(-0,8; 19,2)d2,3%(-4,6; 9,2)d79,0% (271)80,5% (182/226)76,1% (89/117)78,7% (111/141)79,2% (160/202)70,8% (245)75,2% (170/226)62,5% (75/120)64,9% (96/148)75,3% (149/198)8,2% (1,7; 14,7)d5,3%(-2,3; 13,0)d13,6% (1,9; 25,3)d13,9% (3,5; 24,2)d4,0%(-4,3; 12,2)dmedijan promjene broja CD4+ stanica od početne vrijednosti (x 106/l)e137141171188a Podaci temeljeni na analizama u 48. tjednu. b Podaci temeljeni na analizama u 96. tjednu.

c Pripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu. d Na temelju normalne aproksimacije razlike u % odgovora.

eBolesnik koji nije završio ispitivanje ubilježen je kao neuspjeh: bolesnicima koji su prijevremeno prekinuli ispitivanje pripisana je promjena jednaka 0.

Nakon 48 tjedana, pokazalo se da virološki odgovor definiran kao postotak bolesnika s plazmatskom razinom HIV-1 RNK < 50 kopija/ml nije inferioran liječenjulijekom PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jedanput na dan (pri prethodno definiranoj granici neinferiornosti od 12%) u usporedbi s dozom PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dva puta na dan u ITT (engl. Intent-To-Treat) i OP (engl. On Protocol) populacijama. Ti su rezultati potvrđeni analizom podataka u 96. tjednu liječenja u ispitivanju ARTEMIS. Ti su podaci održani do 192. tjedna liječenja u ispitivanju ARTEMIS.

117

Djelotvornost lijeka PREZISTA od 800 mg jedanput na dan primijenjenog istodobno sa 100 mg ritonavira jedanput na dan u bolesnika prethodno liječenih ART-om

ODIN je randomizirano, otvoreno ispitivanje faze III u kojem se PREZISTA/ritonavir od 800/100 mg jedanput na dan naspram lijeka PREZISTA/ritonavir od 600/100 mg dva puta na dan u bolesnika prethodno liječenih ART-om inficirani virusom HIV-1, a na probiru pri uključivanju u ispitivanje testiranje genotipa u tih bolesnika nije pokazalo mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (tj. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V), dok je probir HIV-1 RNK u plazmi bio > 1000 kopija/ml. Analiza djelotvornosti temeljila se na liječenju od 48 tjedana (vidjeti sljedeću tablicu). U obje skupine primijenjen je optimizirani osnovni režim (OOR) od ≥ 2 NRTI.

832104-3531360ODINIshodiPREZISTA/ritonavir 800/100 mg jedanput na dan + OOR n=294PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dva puta na dan + OOR n=296Razlika liječenja (95% CI razlike)HIV-1 RNK < 50 kopija/mlaS početnom HIV-1 RNK (kopija/ml)< 100 000 ≥ 100 000S početnim brojem CD4+ stanica (x 106/l)≥ 100 < 100S podtipom HIV-1 Tip BTip AE Tip C Drugoc72,1% (212)77,6% (198/255) 35,9% (14/39)75,1% (184/245) 57,1% (28/49)70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29)70,9% (210)73,2% (194/265) 51,6% (16/31)72,5% (187/258) 60,5% (23/38)64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30)1,2% (-6,1; 8,5)b4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7)2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8)6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; -5,3)Srednja vrijednost promjene broja CD4+ stanica u odnosu na početni(x 106/l)e108112-5d (-25; 16)a Pripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu. b Na temelju normalne aproksimacije razlike u % odgovora.

cPodtipovi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX. dRazlika srednjih vrijednosti.

ePrenijeta pripisana vrijednost zadnjeg opažanja.

Nakon 48 tjedana, pokazalo se da virološki odgovor definiran kao postotak bolesnika s razinom u plazmi HIV-1 RNK < 50 kopija/ml nije inferioran uz liječenje lijekom PREZISTA/ritonavir od 800/100 mg jedanput na dan (pri prethodno definiranoj granici neinferiornosti od 12%) u usporedbi s dozom lijeka PREZISTA/ritonavir od 600/100 mg dva puta na dan u ITT i OP populacijama.

Među bolesnicima prethodno liječenim ART-om, PREZISTA/ritonavir od 800/100 mg jedanput na dan ne smije se primjenjivati u bolesnika s jednom ili više mutacija povezanih s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM) ili s HIV-1 RNK ≥ 100 000 kopija/ml ili brojem CD4+ stanica < 100 stanica x 106/l (vidjeti dio 4.2 i 4.4). Za bolesnike s podtipovima HIV-1, osim podtipa B, dostupni su ograničeni podaci.

Pedijatrijski bolesnici

Pedijatrijski bolesnici koji nisu prethodno liječeni ART-om u dobi od 12 godina do < 18 godina i težine najmanje 40 kg

DIONE je otvoreno ispitivanje faze II koje je procijenilo farmakokinetiku, sigurnost, podnošljivost i djelotvornost lijeka PREZISTA s niskom dozom ritonavira u 12 pedijatrijskih bolesnika koji nisu prethodno liječeni ART-om, u dobi od 12 godina do < 18 godina i težine najmanje 40 kg. Ovi bolesnici su primili lijekove PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jedanput na dan u kombinaciji s drugim

118

antiretrovirusnim lijekovima. Virološki odgovor bio je definiran kao sniženje HIV-1 RNK virusnog opterećenja u plazmi od najmanje 1,0 log10 naspram početnih vrijednosti.

832104-1486267DIONEIshodi u 48. tjednuPREZISTA/ritonavir n=12HIV-1 RNK < 50 kopija/mla83,3% (10)Postotak promjene CD4+ od početne vrijednostib14Srednja vrijednost promjene broja CD4+ stanica u odnosu na početnib 221≥ 1.0 log10 sniženje virusnog opterećenja plazme naspram početnih vrijednosti100%aPripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu.

bBolesnik koji nije završio ispitivanje zabilježen je kao neuspjeh: bolesnicima koji su prijevremeno prekinuli ispitivanje pripisana je promjena jednaka 0.

U otvorenom ispitivanju faze II/III (GS-US-216-0128) ocjenjivale su se djelotvornost, sigurnost i farmakokinetika darunavira od 800 mg u kombinaciji s kobicistatom od 150 mg (u obliku zasebnih tableta) i najmanje 2 NTRI-ja u 7 prethodno liječenih, virološki suprimiranih adolescenata s HIV-1 infekcijom koji su težili najmanje 40 kg. Bolesnici su prethodno primali stabilan antiretrovirusni režim (tijekom najmanje 3 mjeseca), koji se sastojao od darunavira primijenjenog s ritonavirom i 2 NRTI-ja. Zatim su prešli s ritonavira na kobicistat u dozi od150 mg jedanput na dan te nastavili primjenjivati darunavir (N=7) i 2 NRTI-ja.

900684-1807934Virološki ishodi u 48. tjednu u virološki suprimiranih adolescenata koji su prethodno primali ARTGS-US-216-0128Ishodi u 48. tjednuDarunavir/kobicistat + najmanje 2 NRTI-ja (N=7)HIV-1 RNK < 50 kopija/ml prema snapshot algoritmu američke Uprave za hranu i lijekove85,7% (6)Medijan promjene postotka CD4+ stanica od početne vrijednostia-6,1%Medijan promjene broja CD4+ stanica od početne vrijednostia-342 stanice/mm³aNije provedena imputacija (opaženi podaci).

Rezultate dodatnih kliničkih ispitivanja u odraslih i pedijatrijskih bolesnika prethodno liječenih ART-om, vidjeti u Sažetku opisa svojstava lijeka za PREZISTA 75 mg, 150 mg ili 600 mg tablete i 100 mg/ml oralnu suspenziju.

Trudnoća i postpartalno razdoblje

U kliničkom ispitivanju s 36 trudnice (po 18 u svakoj skupini), procijenjena je terapija darunavir/ritonavir (600/100 mg dva puta na dan ili 800/100 mg jedanput dnevno) u kombinaciji s osnovnim režimom liječenja tijekom drugog i trećeg trimestra, te postpartalno. Virološki odgovor je očuvan tijekom trajanja ispitivanja u obje skupine. Prijenos bolesti s majke na dijete nije zabilježen u novorođenčadi 31 ispitanice, koje su ostale na antiretrovirusnoj terapiji tijekom poroda. Nisu zabilježeni novi klinički značajni sigurnosni podaci u usporedbi s poznatim sigurnosnim profilom darunavira/ritonavira u HIV-1 inficiranih odraslih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2).

Farmakokinetička svojstva darunavira primjenjenog istodobno s kobicistatom ili ritonavirom, ispitivana su kod zdravih odraslih dobrovoljaca i kod bolesnika inficiranih s HIV-1. Izloženost darunaviru bila je viša kod bolesnika inficiranih s HIV-1 nego kod zdravih ispitanika. Povišena izloženost darunaviru kod bolesnika inficiranih s HIV-1 u usporedbi sa zdravim ispitanicima može se objasniti višim koncentracijama α1-kiselog glikoproteina (AAG, od engl. α1-acid glycoprotein) kod

119

bolesnika inficiranih s HIV-1, što može rezultirati višim vezivanjem darunavira na AAG u plazmi i stoga višim koncentracijama u plazmi.

Darunavir se primarno metabolizira putem CYP3A. Kobicistat i ritonavir inhibiraju CYP3A te na taj način značajno povećavaju koncentracije darunavira u plazmi.

Za informacije o farmakokinetičkim svojstvima kobicistata, pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat.

Apsorpcija

Darunavir se apsorbirao brzo nakon peroralne primjene. Maksimalna koncentracija darunavira u plazmi uz prisustvo niske doze ritonavira općenito se postiže unutar 2,5–4,0 sata.

Apsolutna peroralna bioraspoloživost jednokratne doze od 600 mg samog darunavira bila je približno 37% i porasla na približno 82% u prisutnosti ritonavira od 100 mg dva puta na dan. Ukupni učinak pospješenja farmakokinetike ritonavirom bio je približno 14 puta veća sistemska izloženost darunaviru, kad se jednokratna doza od 600 mg darunavira dala peroralno u kombinaciji sa 100 mg ritonavira dva puta na dan (vidjeti dio 4.4).

Kada se uzima bez hrane, relativna bioraspoloživost darunavira u prisutnosti kobicistata ili niske doze ritonavira je niža u usporedbi s uzimanjem s hranom. Stoga se PREZISTA tablete moraju uzimati s kobicistatom ili ritonavirom te uz hranu. Vrsta hrane ne utječe na izloženost darunaviru.

Distribucija

Darunavir se približno 95% veže na proteine plazme. Darunavir se primarno veže na α1-kiseli glikoprotein plazme.

Nakon intravenske primjene, volumen distribucije samog darunavira bio je 88,1 ± 59,0 l (srednja vrijednost ± SD) i povećao se na 131 ± 49,91 (srednja vrijednost ± SD) u prisutnosti 100 mg ritonavira dva puta na dan.

Biotransformacija

In vitro ispitivanja s humanim jetrenim mikrosomima pokazuju da darunavir primarno prolazi put oksidativnog metabolizma. Darunavir se ekstenzivno metabolira u jetrenom CYP sustavu, gotovo isključivo izoenzimom CYP3A4. Ispitivanje 14C-darunavir na zdravim dobrovoljcima pokazalo je da većinu radioaktivnosti u plazmi nakon jednostruke doze od 400/100 mg darunavira s ritonavirom treba pripisati osnovnoj djelatnoj tvari. Ustanovljena su najmanje 3 oksidativna metabolita darunavira kod ljudi; svi su pokazali aktivnost koja je bila najmanje 10 puta manja od aktivnosti darunavira protiv divljeg tipa HIV-a.

Eliminacija

Nakon doze od 400/100 mg 14C-darunavira s ritonavirom, približno 79,5% i 13,9% primjenjene doze 14C-darunavira može se naći u stolici, odnosno mokraći. 41,2% odnosno 7,7% primjenjene doze darunavira može se naći u stolici, odnosno mokraći u nepromjenjenom obliku. Poluvrijeme eliminacije darunavira bilo je približno 15 sati kad se kombinirao s ritonavirom.

Intravenski klirens samog darunavira (150 mg) i u prisutnosti niske doze ritonavira bio je 32,8 l/h, odnosno 5,9 l/h.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji s ritonavirom uzetih dva puta na dan, kod 74 prethodno liječena pedijatrijska bolesnika u dobi 6 do 17 godina i težinom najmanje 20 kg, pokazala je da primjena lijeka PREZISTA/ritonavira s doziranjem ovisnim o tjelesnoj težini rezultira izloženošću darunaviru koja je usporediva s onom kod odraslih koji primaju lijek PREZISTA/ritonavir od 600/100 mg dva puta na dan (vidjeti dio 4.2).

120

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji s ritonavirom uzetih dva puta na dan, kod 14 prethodno liječenih pedijatrijskih bolesnika u dobi 3 do < 6 godina s težinom najmanje 15 kg do < 20 kg, pokazala je da doziranje ovisno o tjelesnoj težini rezultira izloženošću darunaviru koja je usporediva s onom kod odraslih koji primaju lijek PREZISTA/ritonavir od 600/100 mg dva puta na dan (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji s ritonavirom uzetih jedanput na dan, kod 12 pedijatrijskih bolesnika koji nisu prethodno liječeni, u dobi od 12 do < 18 godina s težinom najmanje 40 kg, pokazala je da PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jedanput na dan rezultira izloženošću darunaviru koja je usporediva s onom kod odraslih koji primaju lijek PREZISTA/ritonavir od 800/100 mg jedanput na dan. Stoga se isto doziranje od jedanput na dan može primijeniti kod adolescenata koji su prethodno liječeni u dobi od 12 do < 18 godina s težinom najmanje 40 kg, koji nemaju mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM)* a imaju plazmatsku HIV-1 RNK < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica ≥ 100 stanica x 106/l (vidjeti dio 4.2).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji s ritonavirom uzetih jedanput na dan, kod 10 pedijatrijskih prethodno liječenih bolesnika, u dobi od 3 do < 6 godina i težine najmanje 14 kg do < 20 kg, pokazala je da je doziranje temeljeno na težini rezultiralo izloženošću darunaviru, sličnoj onoj postignutoj u odraslih koji su uzimali lijekove PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.2). Dodatno, farmakokinetičko modeliranje i simulacija izloženosti darunaviru u pedijatrijskih bolesnika u rasponu dobi 3 do < 18 godina potvrdilo je izloženosti darunaviru kako je uočeno u kliničkim ispitivanjima, te je identificiralo režim doziranja za lijekove PREZISTA/ritonavir temeljen na težini jednaput na dan za pedijatrijske bolesnike težine najmanje 15 kg koji prethodno nisu liječeni ART-om ili za prethodno liječene pedijatrijske bolesnike koji nemaju DRV-RAM* a imaju plazmatsku HIV-1 RNK < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica ≥ 100 stanica x 106/l (vidjeti dio 4.2).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Farmakokinetika darunavira od 800 mg primijenjenog istodobno s kobicistatom od 150 mg u pedijatrijskih bolesnika ispitivala se u 7 adolescenata u dobi od 12 do < 18 godina i tjelesne težine najmanje 40 kg u sklopu ispitivanja GS-US-216-0128. Geometrijska srednja vrijednost izloženosti adolescenata (AUCtau) bila je slična za darunavir, dok je za kobicistat bila 19% viša od izloženosti opažene u odraslih bolesnika koji su primali darunavir od 800 mg zajedno s kobicistatom od 150 mg u sklopu ispitivanja GS-US-216-0130. Opažena razlika u izloženosti kobicistatu nije se smatrala klinički značajnom.

121

900684-1473961Farmakokinetički parametri za kobicistatAUCtau (h.ng/ml)d7596 (48,1) 70228741 (34,9) 83301,19 (0,95-1,48)Cmax (ng/ml)991 (33,4) 9451116 (20,0) 10951,16 (1,00-1,35)Ctau (ng/ml)d32,8 (289,4) 17,2e28,3 (157,2) 22,0e1,28 (0,51-3,22)aPodaci za 24. tjedan prikupljeni u ispitanika podvrgnutih intenzivnom farmakokinetičkom ispitivanju koji su primali 800 mg darunavira i 150 mg kobicistata.

bPodaci za 10. dan prikupljeni u ispitanika podvrgnutih intenzivnom farmakokinetičkom ispitivanju koji su primali 800 mg darunavira i 150 mg kobicistata.

cN=59 za AUCtau i Ctau.

dKoncentracija prije primjene doze (0 sati) koristila se kao zamjena za koncentraciju nakon 24 sata za potrebe

procjenjivanja vrijednosti AUCtau i Ctau u ispitivanju GS-US-216-0128.

eN=57 i N=5 za Ctau (GLSM) u ispitivanju GS-US-216-0130 odnosno ispitivanju GS-US-216-0128.

GLSM (engl. geometric least-squares mean), geometrijska srednja vrijednost prema metodi najmanjih kvadrata; CV (engl. coefficient of variation), koeficijent varijacije.

Starije osobe

Analiza populacijskih farmakokinetičkih podataka kod HIV-om inficiranih bolesnika (n=12, dob  65) pokazala je da farmakokinetika darunavira nije bitno različita u rasponu dobi (18 do 75 godina) (vidjeti dio 4.4). Međutim, za bolesnike iznad dobi od 65 godina bili su dostupni samo ograničeni podaci.

Spol

Analiza populacijskih farmakokinetičkih podataka pokazala je neznatno višu izloženost darunaviru (16,8%) kod HIV-om inficiranih žena u usporedbi s muškarcima. Ta razlika nije klinički značajna.

Oštećenje bubrega

Rezultati ispitivanja masene ravnoteže s 14C-darunavirom s ritonavirom pokazali su da se približno 7,7% primijenjene doze darunavira izluči u mokraći u nepromijenjenom obliku.

Iako darunavir nije ispitivan kod bolesnika s oštećenjem bubrega, analiza populacijskih farmakokinetičkih podataka pokazala je da kod bolesnika inficiranih HIV-om s umjerenim oštećenjem bubrega nije bilo značajnog utjecaja na farmakokinetiku darunavira (CrCl između 30–60 ml/min, n=20) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje jetre

Darunavir se primarno metabolizira i eliminira putem jetre. U ispitivanjima primjene višestrukih doza lijeka PREZISTA primjenjenog istodobno s ritonavirom (600/100 mg) dva puta na dan, pokazalo se da su ukupne koncentracije darunavira u plazmi kod ispitanika s blagim (Child-Pugh stadij A, n=8) i umjerenim (Child-Pugh stadij B, n=8) oštećenjem jetre usporediva s onom kod zdravih ispitanika. Unatoč tome, koncentracije nevezanog darunavira bile su približno 55% (Child-Pugh stadij A) i 100% (Child-Pugh stadij B) više. Klinički značaj ovog povišenja nije poznat, stoga se PREZISTA mora primjenjivati s oprezom. Učinak teškog oštećenja jetre na farmakokinetiku darunavira nije ispitivan (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.4).

Trudnoća i postpartalno razdoblje

Ukupna izloženost darunaviru i ritonaviru nakon primjene darunavira/ritonavira 600/100 mg dva puta na dan i darunavira/ritonavira 800/100 mg jedanput dnevno kao dio antiretrovirusnog liječenja bila je općenito niža tijekom trudnoće u usporedbi s postpartalnim razdobljem. Ipak, farmakokinetički parametri nevezanog darunavira (tj. aktivnog), bili su manje sniženi tijekom trudnoće u usporedbi s postpartalnim razdobljem, zbog povišenja nevezane frakcije darunavira tijekom trudnoće u odnosu na postpartalno razdoblje.

122

873251-1641602Farmakokinetički rezultati ukupnog darunavira nakon primjene darunavira/ritonavira 600/100 mg dva puta na dan, kao dijela antiretrovirusnog režima liječenja tijekom drugog trimestra trudnoće, trećeg trimestra trudnoće i postpartalnog razdobljaFarmakokinetika ukupnog darunavira (srednja vrijednost ± SD)Drugo tromjesečje trudnoće (n=12)aTreće tromjesečje trudnoće (n=12)Postpartalno razdoblje (6-12 tjedana) (n=12)Cmax, ng/ml4668 ± 10975328 ± 16316659 ± 2364AUC12h, ng.h/ml39 370 ± 959745 880 ± 17 36056 890 ± 26 340Cmin, ng/ml1922 ± 8252661 ± 12692851 ± 2216an=10 za AUC12h

U žena koje su primale darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta na dan tijekom drugog tromjesečja trudnoće, srednje intra-individualne vrijednosti za ukupni darunavir Cmax, AUC12h i Cmin bile su 28%, 26% odnosno 26% niže, uspoređujući s postpartalnim razdobljem; tijekom trećeg tromjesečja trudnoće, vrijednosti za ukupni darunavir Cmax, AUC12h i Cmin bile su 18%, 16% niže, odnosno 2% više, uspoređujući s postpartalnim razdobljem.

U žena koje su primale darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput dnevno tijekom drugog tromjesečja trudnoće, srednje intra-individualne vrijednosti za ukupni darunavir Cmax, AUC24h i Cmin bile su 33%, 31% odnosno 30% niže, uspoređujući s postpartalnim razdobljem; tijekom trećeg tromjesečja trudnoće, vrijednosti za ukupni darunavir Cmax, AUC24h i Cmin bile su 29%, 32% odnosno 50% niže, uspoređujući s postpartalnim razdobljem.

Liječenje darunavirom/kobicistatom od 800/150 mg primijenjenog jedanput na dan tijekom trudnoće rezultira niskom izloženošću darunaviru. U žena koje uzimaju darunavir/kobicistat tijekom drugog tromjesečja trudnoće, srednje intra-individualne vrijednosti Cmax, AUC24h i Cmin za ukupni darunavir bile su 49%, 56% odnosno 92% niže, u usporedbi s postpartalnim razdobljem; tijekom trećeg tromjesečja trudnoće, vrijednosti Cmax, AUC24h i Cminza ukupni darunavir bile su 37%, 50% i 89% niže, u usporedbi s postpartalnim razdobljem. Nevezana frakcija je bila također značajno snižena, uključujući oko 90%-tno smanjenje razina Cmin. Glavni uzrok ovih niskih izloženosti je znatno smanjenje izloženosti kobicistatu što je posljedica indukcije enzima povezane s trudnoćom (vidjeti niže).

123

Izloženost kobicistatu je bila niža tijekom trudnoće, što potencijalno dovodi do suboptimalnog pojačanja darunavira. Tijekom drugog tromjesečja trudnoće, Cmax, AUC24h, i Cmin kobicistata bile su 50%, 63% odnosno 83% niže, u usporedbi s postpartalnim razdobljem. Tijekom trećeg tromjesečja trudnoće Cmax, AUC24h, i Cmin kobicistata bile su 27%, 49% odnosno 83% niže, u usporedbi s postpartalnim razdobljem.

Provedena su toksikološka ispitivanja na životinjama, pri izloženostima do razina kliničke izloženosti sa samim darunavirom, na miševima, štakorima i psima, a u kombinaciji s ritonavirom na štakorima i psima.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kod miševa, štakora i pasa, postojali su samo ograničeni učinci na liječenje darunavirom. Kod glodavaca, ciljni organi su bili hematopoetski sustav, sustav koagulacije krvi, jetra i štitnjača. Primijećeno je varijabilno, ali ograničeno smanjenje parametara koji se odnose na eritrocite, zajedno s povećanjima aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena.

Primjećene su promjene na jetri (hipertrofija hepatocita, vakuolizacija, povišeni enzimi jetre) i štitnjači (hipertrofija folikula). Kod štakora, kombinacija darunavira s ritonavirom dovela je do malog povećanja učinka na parametre eritrocita, jetru i štitnjaču, te povećane incidencije fibroznih otočića u pankreasu (samo kod mužjaka štakora) u usporedbi s liječenjem sa samim darunavirom. Kod pasa nije nađena veća toksičnost ciljnih organa pri izloženostima jednakim kliničkoj izloženosti pri preporučenoj dozi.

U provedenom istraživanju na štakorima, broj žutih tijela i implantacija bio je smanjen uz prisustvo maternalne toksičnosti. S druge strane, nije bilo učinka na parenje ili plodnost s liječenjem darunavirom do 1000 mg/kg/dan i razina izloženosti ispod onih (AUC - 0,5 puta) klinički preporučenih doza za ljude. Pri istim razinama doza, nije bilo teratogenosti s liječenjem darunavirom kod štakora i kunića, a niti kod miševa uz liječenje kombinacijom s ritonavirom. Razine izloženosti su bile niže od onih s klinički preporučenom dozom za ljude. U procjeni prenatalnog i postnatalnog razvoja kod štakora, darunavir sa ili bez ritonavira, uzrokovao je prolazno smanjenje dobivanja tjelesne težine kod mladunčadi do prestanka laktacije, a također je došlo do nešto odgođenog otvaranja očiju i ušiju. Darunavir u kombinaciji s ritonavirom je uzrokovao smanjenje broja mladunčadi koja je pokazala odgovor na iznenadni podražaj 15. dana laktacije, a i smanjeno preživljavanje mladunčadi tijekom laktacije. Ti učinci mogu biti sekundarni na izloženost mladunčadi djelatnoj tvari putem mlijeka i/ili materinske toksičnosti. Djelovanja darunavira primijenjenog samog ili u kombinaciji s ritonavirom na funkcije nakon prestanka laktacije nije bilo. Kod mladih štakora koji su primali darunavir do 23-26 dana života, primijećen je povećani mortalitet s konvulzijama u nekih životinja. Izloženost u plazmi, jetri i mozgu, bila je značajno viša nego kod odraslih štakora, nakon usporedivih doza u mg/kg između 5. i 11. dana starosti. Nakon 23. dana života izloženost je usporediva s onom u odraslih štakora. Izloženost je vjerojatno povećana barem djelomično i zbog nerazvijenih enzima koji metaboliziraju lijek kod mladih životinja. Nije bila zabilježena smrtnost uslijed liječenja mladih štakora pri dozi od 1000 mg/kg darunavira (jednokratna doza) na 26. dan starosti ili pri dozama od

500 mg/kg (ponovljene doze) od 23. do 50. dana starosti. Profili izloženosti i toksičnosti bili su usporedivim s onim opaženim kod odraslih štakora.

S obzirom na nesigurnost vezanu uz poznavanje brzine razvoja ljudske krvno-moždane barijere i jetrenih enzima, PREZISTA s niskom dozom ritonavira ne smije se primjenjivati pedijatrijskim bolesnicima mlađima od 3 godine starosti.

Karcinogeni potencijal darunavira procjenjivao se tijekom 104 tjedna, peroralnom primjenom darunavira kod miševa i štakora. Dnevne doze od 150, 450 i 1000 mg/kg bile su primijenjene miševima te doze od 50, 150 i 500 mg/kg bile su primijenjene štakorima. S dozom povezana povišenja incidencije hepatocelularnog adenoma i karcinoma bilo je opaženo kod mužjaka i ženki obje vrste. Folikularni stanični adenom štitnjače zabilježen je kod muških štakora. Primjena darunavira nije uzrokovala statistički značajno povišenje incidencije bilo koje druge benigne ili maligne neoplazme kod miševa i štakora. Smatra se da su opaženi hepatocelularni tumori i tumori štitnjače kod glodavaca

124

od ograničenog značaja za ljude. Ponovljena primjena darunavira štakorima uzrokovala je indukciju mikrosomalnih enzima jetre te povećanu eliminaciju hormona štitnjače, što je kod štakora predispozicija za razvoj neoplazmi štitnjače, ali ne i kod ljudi. Pri najvišim ispitivanim dozama, sistemske izloženosti darunaviru (temeljene na AUC), bila je veća između 0,4 i 0,7 puta (kod miševa) te 0,7 i 1 puta (kod štakora), u odnosu na opaženu izloženost kod ljudi pri preporučenom terapijskim dozama.

Nakon 2 godine primjene darunavira pri izloženostima koja je jednaka ili ispod izloženosti kod ljudi, primijećene su promjene na bubrezima kod miševa (nefroza) i štakora (kronična progresivna nefropatija).

Darunavir nije bio mutagen ili genotoksičan u setu in vitro i in vivo testova uključujući reverznu bakterijsku mutaciju (Ames), kromosomsku aberaciju u ljudskim limfocitima te in vivo mikroneukleusni test kod miševa.

PREZISTA 400 mg filmom obložene tablete Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni krospovidon

magnezijev stearat

Film ovojnica tablete

poli(vinilni alkohol) – djelomično hidroliziran makrogol 3350

titanijev dioksid (E171) talk

boja sunset yellow FCF (E110)

PREZISTA 800 mg filmom obložene tablete Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni krospovidon

magnezijev stearat hipromeloza

Film ovojnica tablete

poli(vinilni alkohol) – djelomično hidroliziran makrogol 3350

titanijev dioksid (E171) talk

željezov oksid, crveni (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine

125

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

PREZISTA 400 mg filmom obložene tablete

Neprozirna, bijela, plastična bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) od 160 ml, sadrži 60 tableta i zatvorena je sigurnosnim polipropilenskim (PP) zatvaračem za djecu.

Veličina pakiranja: jedna bočica.

PREZISTA 800 mg filmom obložene tablete

Neprozirna, bijela, plastična bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) od 75 ml, sadrži 30 tableta i zatvorena je sigurnosnim polipropilenskim (PP) zatvaračem za djecu.

Veličina pakiranja s jednom ili tri bočice u kutiji.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je PREZISTA?

PREZISTA sadrži djelatnu tvar darunavir. PREZISTA je antiretrovirusni lijek koji se koristi za liječenje infekcije uzrokovane virusom humane imunodeficijencije (HIV). Pripada skupini lijekova nazvanih inhibitori proteaze. PREZISTA djeluje tako da smanjuje količinu virusa HIV-a u Vašem tijelu. To će poboljšati Vaš imunološki sustav i smanjiti rizik od razvoja bolesti koje su vezane za HIV infekciju.

Za što se koristi?

Tableta lijeka PREZISTA od 800 miligrama koristi se za liječenje odraslih i djece (u dobi od 3 godine i starije, tjelesne težine najmanje 40 kilograma) koji su zaraženi HIV-om i

- prethodno nisu uzimali antiretrovirusne lijekove.

- kod pojedinih bolesnika koji su već prije koristili antiretrovirusne lijekove (to će ustanoviti Vaš liječnik).

PREZISTA se mora uzimati u kombinaciji s niskom dozom kobicistata ili ritonavira i drugim lijekovima protiv HIV-a. Liječnik će Vam objasniti koja je kombinacija lijekova najbolja za Vas.

Nemojte uzimati lijek PREZISTA

- ako ste alergični na darunavir ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) ili na kobicistat ili ritonavir.

- ako imate teške jetrene tegobe. Pitajte svog liječnika ako niste sigurni u težinu bolesti jetre. Možda će biti potrebno učiniti neke dodatne pretrage.

Obavijestite svog liječnika o svim lijekovima koje uzimate, uključujući lijekove koji se uzimaju kroz usta, koji se udišu, primjenjuju injekcijom ili se primjenjuju na koži.

Nemojte kombinirati lijek PREZISTA ni s jednim od sljedećih lijekova

Ako uzimate neki od navedenih lijekova, pitajte svog liječnika o prebacivanju na drugi lijek.

Nemojte kombinirati lijek PREZISTA s pripravcima koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete lijek PREZISTA.

PREZISTA neće izliječiti infekciju HIV-om.

Osobe koje uzimaju lijek PREZISTA i dalje mogu razvijati infekcije ili druge bolesti povezane s HIV infekcijom. Morate se redovito javljati svom liječniku.

Osobe koje uzimaju lijek PREZISTA mogu razviti kožni osip. Rijetko, ovaj osip može postati težak ili potencijalno opasan po život. Molimo obratite se svom liječniku kad god dobijete osip.

U bolesnika koji uzimaju lijek PREZISTA i raltegravir (za HIV infekciju) u kombinaciji, osipi (obično blagi ili umjereni) se mogu javiti češće nego u bolesnika koji uzimaju samo jedan od ovih lijekova.

Objasnite liječniku svoje stanje PRIJE i TIJEKOM liječenja

Svakako provjerite sljedeće točke i upozorite liječnika odnosi li se neka od njih na Vas.

- Upozorite liječnika ako ste prije imali tegobe s jetrom, uključujući infekciju hepatitisom B ili C. Liječnik može procijeniti koliko je teška Vaša bolest jetre prije nego što odluči možete li uzimati lijek PREZISTA.

- Upozorite liječnika ako imate šećernu bolest. PREZISTA može povisiti razine šećera u krvi. - Odmah upozorite liječnika ako uočite bilo kakve simptome infekcije (na primjer, povećane

limfne čvorove i vrućicu). U nekih bolesnika s uznapredovalom HIV infekcijom i oportunističkom infekcijom u povijesti bolesti, ubrzo nakon početka liječenja protiv HIV-a mogu se pojaviti znakovi i simptomi upale zbog prijašnjih infekcija. Vjeruje se da ti simptomi

nastaju zbog poboljšanja imunološkog odgovora organizma koje omogućava da se tijelo bori s infekcijama koje su mogle biti prisutne bez vidljivih simptoma.

- Nakon što počnete uzimati lijekove za liječenje HIV infekcije dodatno uz oportunističke infekcije, također se mogu javiti autoimuni poremećaji (stanje u kojem imunosni sustav napada zdravo tjelesno tkivo). Autoimuni poremećaji mogu se javiti mnogo mjeseci nakon početka liječenja. Ako primjetite bilo koji simptom infekcije ili drugi simptom poput mišićne slabosti, slabosti koja počinje u šakama i stopalima te se širi gore prema trupu tijela, lupanja srca, tremora ili hiperaktivnosti, molimo Vas odmah obavijestite liječnika i zatražite potrebno liječenje.

- Upozorite liječnika ako imate hemofiliju. PREZISTA može povećati rizik krvarenja.

- Upozorite liječnika ako ste alergični na sulfonamide (upotrebljavaju se npr. za liječenje nekih infekcija).

- Upozorite liječnika ako primijetite bilo kakve tegobe s mišićima ili kostima. U nekih bolesnika koji uzimaju kombiniranu antiretrovirusnu terapiju može se razviti bolest kostiju koja se zove osteonekroza (odumiranje koštanog tkiva uzrokovano gubitkom opskrbe kostiju krvlju). Duljina kombinirane antiretrovirusne terapije, korištenje kortikosteroida, konzumiranje alkohola, teška imunosupresija, viši indeks tjelesne mase, između ostaloga, mogu biti neki od mnogih faktora rizika za razvoj ove bolesti. Znakovi osteonekroze su ukočenost zglobova, bolovi (osobito u kuku, koljenu i ramenu) te teškoće pri kretanju. Primijetite li bilo koji od ovih simptoma, molimo Vas obavijestite svog liječnika.

Stariji

PREZISTA je primjenjivana samo kod ograničenog broja bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih. Ako pripadate toj dobnoj skupini, molimo Vas da s liječnikom razmotrite smijete li uzimati lijek PREZISTA.

Djeca i adolescenti

Tableta lijeka PREZISTA od 800 miligrama nije namijenjena za primjenu kod djece mlađe od 3 godine ili tjelesne težine manje od 40 kilograma.

Drugi lijekovi i PREZISTA

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste nedavno uzeli bilo koje druge lijekove.

Postoje neki lijekovi koje ne smijete kombinirati s lijekom PREZISTA. Navedeni su gore pod naslovom „Nemojte kombinirati lijek PREZISTA ni s jednim od sljedećih lijekova“.

U većini slučajeva PREZISTA se može kombinirati s lijekovima protiv HIV-a koji pripadaju drugoj skupini [npr. NRTI (nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze), NNRTI (ne-nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze), antagonisti receptora CCR5 i IF (inhibitori fuzije)]. PREZISTA s kobicistatom ili ritonavirom nije bila ispitana sa svim IP (inhibitori proteaze) i ne smije se uzimati s drugim IP

HIV-a. U nekim slučajevima možda će biti potrebno promijeniti doziranje drugih lijekova. Stoga uvijek obavijestite liječnika ako uzimate druge lijekove protiv HIV-a i pažljivo slijedite upute liječnika o tome koji se lijekovi mogu kombinirati.

Učinci lijeka PREZISTA mogu se smanjiti ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova. Upozorite svog liječnika ako uzimate:

- fenobarbital, fenitoin (sprečavaju epileptičke napadaje) - deksametazon (kortikosteroid)

- efavirenz (HIV infekcija)

- rifapentin, rifabutin (lijekovi za liječenje nekih infekcija poput tuberkuloze) - sakvinavir (HIV infekcija).

Ako uzimate lijek PREZISTA to može utjecati na učinke drugih lijekova i Vaš liječnik će možda htjeti napraviti Vam dodatne krvne pretrage. Obavijestite liječnika ako uzimate:

- amlodipin, diltiazem, dizopiramid, karvedilol, felodipin, flekainid, lidokain, metoprolol, meksiletin, nifedipin, nikardipin, propafenon, timolol, verapamil (za bolest srca), jer se terapijski učinak ili nuspojave tih lijekova mogu pojačati.

- apiksaban, dabigatraneteksilat, edoksaban, rivaroksaban, varfarin, klopidogrel (smanjuje zgrušavanje krvi), jer terapijski učinak ili nuspojave mogu biti izmjenjene.

- etinilestradiol/drospirenon. PREZISTA može povećati rizik od nastanka povišenih razina kalija radi drospirenona.

- hormonska kontracepcija na bazi estrogena i hormonska nadomjesna terapija, jer im PREZISTA može smanjiti učinkovitost. Za zaštitu od začeća, preporučuju se drugi oblici nehormonske kontracepcije.

- atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin (za prigušivanje razina kolesterola). Može biti povećan rizik oštećenja mišićnog tkiva. Liječnik će procijeniti koji način liječenja povišenog kolesterola najbolje odgovara Vašoj specifičnoj situaciji.

- klaritromicin (antibiotik)

- ciklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimus (za prigušivanje imunološkog sustava), s obzirom na mogućnost pojačanog terapijskog učinka ili nuspojava tih lijekova.

- kortikosteroidi uključujući betametazon, budezonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamcinolon. Ovi lijekovi se koriste za liječenje alergija, astme, upalnih bolesti crijeva, upalnih stanja kože, očiju, zglobova i mišića i drugih upalnih stanja. Ovi se lijekovi općenito uzimaju kroz usta, udišu (inhaliraju) se, injiciraju ili se primjenjuju na kožu. Ako se ne mogu primijeniti alternativni lijekovi, ovi lijekovi se smiju primjenjivati samo nakon medicinske procjene te uz pomni liječnički nadzor zbog nuspojava kortikosteroida.

- buprenorfin/nalokson (lijekovi za liječenje ovisnosti o opioidima) - salmeterol (lijek za liječenje astme)

- artemeter/lumefantrin (kombinirani lijek za liječenje malarije)

- dasatinib, everolimus,irinotekan, nilotinib, vinblastin, vinkristin (za liječenje raka)

- sildenafil, tadalafil, vardenafil (za liječenje erektilne disfunkcije ili srčanog i plućnog poremećaja koji se naziva plućna arterijska hipertenzija)

- glekaprevir/pibrentasvir (za liječenje infekcije hepatitisom C) - fentanil, oksikodon, tramadol (za liječenje boli)

- fesoterodin, solifenacin (liječenje poremećaja mokraćnog sustava).

Vaš liječnik će možda htjeti napraviti Vam dodatne krvne pretrage i postoji mogućnost da će biti potrebno promijeniti doziranje drugih lijekova, s obzirom na mogućnost promjene terapijskog učinka ili nuspojava tih lijekova ili lijeka PREZISTA kada se primjenjuju u kombinaciji. Upozorite liječnika ako uzimate:

- dabigatraneteksilat, edoksaban, varfarin (za smanjenje zgrušavanja krvi)

- alfentanil (snažan lijek protiv bolova kratkotrajnog djelovanja, koji se primjenjuje u obliku injekcije kod operacija)

- digoksin (za liječenje određenih srčanih poremećaja) - klaritromicin (antibiotik)

- itrakonazol, izavukonazol, flukonazol, posakonazol, klotrimazol (za liječenje gljivičnih infekcija). Vorikonazol se smije uzimati samo nakon medicinske procjene.

- rifabutin (protiv bakterijskih infekcija)

- sildenafil, vardenafil, tadalafil (za erektilnu disfunkciju ili povišeni krvni tlak u plućnom krvotoku)

- amitriptilin, desipramin, imipramin, nortriptilin, paroksetin, sertralin, trazodon (za liječenje depresije i tjeskobe)

- maravirok (za liječenje HIV infekcije)

- metadon (za liječenje ovisnosti o opijatima)

- karbamazepin, klonazepam (za sprečavanje epileptičkih napadaja ili za liječenje određenih vrsta neurološke boli)

- kolhicin (za liječenje gihta ili obiteljske mediteranske vrućice)

- bosentan (za liječenje povišenog krvnog tlaka u plućnom krvotoku)

- buspiron, klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam kada se koristi u obliku injekcije, zolpidem (sedativi)

- perfenazin, risperidon, tioridazin (za liječenje psihijatrijskih stanja) - metformin (za liječenje šećerne bolesti tipa 2).

Ovaj popis lijekova nije potpun. Recite svom liječniku za sve lijekove koje uzimate.

PREZISTA s hranom i pićem

Vidjeti dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako je opisano u ovoj uputi ili kako Vam je rekao liječnik, ljekarnik ili medicinska sestra. Provjerite s liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

Čak i ako se osjećate bolje, ne prekidajte uzimati lijek PREZISTA i kobicistat ili ritonavir bez da se posavjetujete sa svojim liječnikom.

Nakon što je terapija započela, dozu ili oblik doziranja lijeka ne smijete mijenjati a terapija se ne smije prekinuti bez da Vam je to savjetovao liječnik.

Tablete PREZISTA od 800 miligrama namijenjene su samo za primjenu jedanput na dan.

Doza za odrasle koji prije nisu uzimali antiretrovirusne lijekove (to će odrediti Vaš liječnik) Uobičajena doza lijeka PREZISTA je 800 miligrama (2 tablete lijeka PREZISTA koje sadrže 400 miligrama ili 1 tableta lijeka PREZISTA koja sadrži 800 miligrama) jedanput na dan.

Lijek PREZISTA morate uzimati svaki dan i uvijek u kombinaciji sa 150 miligrama kobicistata ili 100 miligrama ritonavira i s hranom. PREZISTA ne može pravilno djelovati bez kobicistata ili

ritonavira i hrane. Unutar 30 minuta prije uzimanja lijeka PREZISTA i kobicistata ili ritonavira morate pojesti obrok ili nešto prigristi. Vrsta hrane nije važna. Čak i ako se osjećate bolje, nemojte prestati uzimati lijek PREZISTA i kobicistat ili ritonavir bez prethodnog razgovoras liječnikom.

Upute za odrasle

- Uzimite jednu tabletu od 800 miligrama u isto vrijeme, jedanput na dan, svaki dan.

- Lijek PREZISTA uvijek uzimajte zajedno sa 150 miligrama kobicistata ili 100 miligrama ritonavira.

- Lijek PREZISTA uzimajte s hranom.

- Progutajte tabletu s pićem poput vode ili mlijeka.

- Ostale lijekove protiv HIV-a koje primjenjujete istodobno s lijekom PREZISTA i kobicistatom ili ritonavirom, uzimajte prema preporuci Vašeg liječnika.

- PREZISTA oralna suspenzija od 100 miligrama po mililitru razvijena je za primjenu kod djece, ali u nekim je slučajevima mogu uzimati i odrasli.

Doza za odrasle koji su već prije uzimali antiretrovirusne lijekove (to će odrediti Vaš liječnik) Doza može biti:

- 800 miligrama lijeka PREZISTA (2 tablete koje sadrže 400 miligrama lijeka PREZISTA ili

1 tableta koja sadrži 800 miligrama lijeka PREZISTA) zajedno sa 150 miligrama kobicistata ili 100 miligrama ritonavira jedanput na dan.

ILI

- 600 miligrama lijeka PREZISTA zajedno sa 100 miligrama ritonavira dva puta na dan.

Molimo da se posavjetujete sa svojim liječnikom koja je doza za Vas odgovarajuća.

Doza za djecu u dobi od 3 godine i više (u kombinaciji s ritonavirom) te 12 godina i više (u kombinaciji s kobicistatom) koja teže najmanje 40 kilograma i koja nisu prethodno uzimala antiretrovirusne lijekove (to će odrediti liječnik Vašeg djeteta)

- Uobičajena doza lijeka PREZISTA je 800 miligrama (2 tablete koje sadrže 400 miligrama lijeka PREZISTA ili 1 tableta koja sadrži 800 miligrama lijeka PREZISTA) zajedno sa 100 miligrama ritonavira ili 150 mg kobicistata jednaput na dan.

Doza za djecu u dobi od 3 godine i više (u kombinaciji s ritonavirom) te 12 godina i više (u kombinaciji s kobicistatom) koja teže najmanje 40 kilograma i koja su prethodno uzimala antiretrovirusne lijekove (to će odrediti liječnik Vašeg djeteta)

Doza može biti:

- 800 miligrama lijeka PREZISTA (2 tablete koje sadrže 400 miligrama lijeka PREZISTA ili

1 tableta koja sadrži 800 miligrama lijeka PREZISTA) zajedno sa 100 miligrama ritonavira ili 150 mg kobicistata jedanput na dan.

ILI

- 600 miligrama lijeka PREZISTA zajedno sa 100 miligrama ritonavira dva puta na dan.

Molimo razgovarajte sa svojim liječnikom o tome koja je prava doza za Vas.

Upute za djecu u dobi od 3 godine i više (u kombinaciji s ritonavirom) te 12 godina i više (u kombinaciji s kobicistatom) koja teže najmanje 40 kilograma

- Uzmite 800 miligrama lijeka PREZISTA (2 tablete koja sadrže 400 miligrama lijeka PREZISTA ili 1 tableta koja sadrži 800 miligrama lijeka PREZISTA) u isto vrijeme, jedanput na dan, svaki dan.

- Lijek PREZISTA uvijek uzimajte zajedno sa 100 miligrama ritonavira ili 150 miligrama kobicistata.

- Lijek PREZISTA uzimajte s hranom.

- Progutajte tablete s pićem poput vode ili mlijeka.

- Ostale lijekove protiv HIV-a koje primjenjujete istodobno s lijekom PREZISTA i ritonavirom ili kobicistatom uzimajte prema preporuci Vašeg liječnika.

Otvaranje sigurnosnog zatvarača za djecu

Plastična bočica ima sigurnosni zatvarač za djecu i treba ju otvarati na sljedeći način:

- Pritisnite plastični zatvarač s navojem prema dolje dok ga okrećete u smjeru suprotnom od kazaljke na satu.

- Uklonite zatvarač.

Ako uzmete više lijeka PREZISTA nego što ste trebali

Odmah kontaktirajte svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru.

Ako ste zaboravili uzeti lijek PREZISTA

Ako primijetite da niste uzeli lijek unutar 12 sati, tablete morate uzeti odmah, uvijek s kobicistatom ili ritonavirom i hranom. Ako primijetite da ste propustili uzeti lijek nakon 12 sati, preskočite propuštenu dozu i uzmite iduću dozu u sljedećem redovnom terminu za uzimanje lijeka. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako povratite nakon uzimanja lijeka PREZISTA i kobicistata ili ritonavira

Ako povratite unutar 4 sata nakon uzimanja lijeka, trebate što prije uzeti još jednu dozu lijeka PREZISTA i kobicistata ili ritonavira s hranom. Ako povratite više od 4 sata nakon uzimanja lijeka, ne trebate uzeti drugu dozu lijeka PREZISTA i kobicistata ili ritonavira sve do vremena primjene sljedeće doze prema uobičajenom rasporedu.

Ako niste sigurni što učiniti u slučaju da propustite dozu ili povratite, obratite se liječniku.

Nemojte prestati uzimati lijek PREZISTA bez prethodnog razgovora s liječnikom.

Uz lijekove protiv HIV-a možete se početi osjećati bolje. Čak i ako se osjećate bolje, nemojte prestati uzimati lijek PREZISTA. Najprije razgovarajte sa svojim liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Tijekom terapije HIV-a moguće je povećanje tjelesne težine i povišenje razina lipida i glukoze u krvi. To je djelomično povezano s poboljšanim zdravljem i stilom života, dok je u slučaju lipida u krvi katkad povezano i s lijekovima za liječenje HIV-a. Vaš liječnik će obaviti provjeru tih promjena.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se neće javiti kod svakoga.

Obavijestite liječnika ako dobijete bilo koju od sljedećih nuspojava

Bile su prijavljene tegobe s jetrom, koje ponekad mogu biti teške. Prije započinjanja lijeka PREZISTA liječnik Vam treba napraviti krvne pretrage. Ako imate infekciju kroničnim hepatitisom B ili C, liječnik Vam češće treba provjeravati krvnu sliku, jer imate povećanu mogućnosti razvoja tegoba s jetrom. Razgovarajte sa svojim liječnikom o znakovima i simptomima tegoba s jetrom. Oni mogu uključiti žutu boju kože ili bjeloočnica, tamnu mokraću (boje čaja), blijede stolice (pokreti crijeva), mučninu, povraćanje, gubitak apetita ili bol, probadanje ili bol i nelagodu na desnoj strani u predjelu ispod rebara.

Kožni osip (češće se javlja u kombinaciji s raltegravirom), svrbež. Osip je obično blag do umjeren. Osip na koži može biti i simptom rijetkog teškog stanja. Stoga je važno da razgovarate s liječnikom ako se pojavi osip. Liječnik će Vam savjetovati što učiniti vezano uz pojavu simptoma i morate li prestati s uzimanjem lijeka PREZISTA.

Ostale teške nuspojave bile su šećerna bolest (često) i upala gušterače (manje često).

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) - proljev.

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

- povraćanje, mučnina, bol u trbuhu ili nadutost trbuha, probavne tegobe, vjetrovi

- glavobolja, umor, omaglica, omamljenost, utrnulost, trnci ili bolovi u rukama ili stopalima, gubitak snage, poteškoće s usnivanjem.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

- bol u prsnom košu, promjene u elektrokardiogramu, brzi otkucaji srca

- smanjena ili nenormalna osjetljivost kože, mravci i trnci, poremećaj pažnje, gubitak pamćenja, problemi s ravnotežom

- otežano disanje, kašalj, krvarenje iz nosa, nadraženost grla

- upala želuca ili ustiju, žgaravica, dizanje želuca, suha usta, nelagoda u trbuhu, zatvor, podrigivanje

- zatajenje bubrega, bubrežni kamenci, otežano mokrenje, često ili prekomjerno mokrenje, katkad i noću

- koprivnjača, teško oticanje kože i drugih tkiva (najčešće usnica ili očiju), ekcem, prekomjerno znojenje, noćno znojenje, gubitak kose, akne, ljuskasta koža, obojenje noktiju

- bolovi u mišićima, grčevi u mišićima ili slabost, bolovi u udovima, osteoporoza - usporavanje funkcije štitnjače, može se vidjeti iz rezultata krvnih pretraga

- povišeni krvni tlak, crvenilo uz osjećaj vrućine - crvene ili suhe oči

- vrućica, oticanje nogu zbog nakupljanja tekućine, opća slabost, razdražljivost, bol - simptomi infekcije, herpes simpleks

- erektilna disfunkcija, povećanje dojki

- teškoće sa spavanjem, pospanost, depresija, tjeskoba, abnormalni snovi, smanjeni spolni nagon.

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

- reakcija koja se naziva DRESS [teški osip, koji može biti praćen vrućicom, umorom, oticanjem lica ili limfnih čvorova, povišenjem eozinofila (vrsta bijelih krvnih stanica), učincima na jetru, bubreg ili pluća]

- srčani udar, spori otkucaji srca, osjećaj lupanja srca - poremećaj vida

- zimica, nenormalno osjećanje

- osjećaj smetenosti ili dezorijentacije, promijenjeno raspoloženje, nemir - nesvjestica, epileptički napadaji, promjene ili gubitak okusa

- ranice u ustima, povraćanje krvi, upala usnica, suhe usnice, obložen jezik - curenje nosa

- oštećenja kože, suha koža

- ukočenost mišića ili zglobova, bolovi u zglobovima s ili bez upale

- promjene nekih vrijednosti stanica ili kemijskih nalaza u Vašoj krvi. To se može vidjeti iz rezultata krvnih pretraga i/ili pretraga mokraće. Vaš će Vam liječnik to pojasniti. Primjer je porast broja nekih bijelih krvnih stanica

- kristali darunavira u bubregu koji uzrokuju bubrežnu bolest.

Neke su nuspojave tipične za lijekove protiv HIV-a koji spadaju u istu skupinu kao i PREZISTA. To su:

- bol u mišićima, osjetljivost na dodir ili slabost. U rijetkim slučajevima ovi su poremećaji mišića bili ozbiljni.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i bočici iza oznake „Rok valjanosti“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

PREZISTA ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što PREZISTA sadrži

- Djelatna tvar je darunavir. Jedna tableta sadrži 800 miligrama darunavira (u obliku darunaviretanolata).

- Drugi sastojci su mikrokristalična celuloza, koloidni, bezvodni silicijev dioksid, krospovidon, magnezijev stearat, hipromeloza. Film-ovojnica sadrži poli(vinilni alkohol) - djelomično hidroliziran, makrogol 3350, titanijev dioksid (E171), talk; željezov oksid, crveni (E172).

Kako PREZISTA izgleda i sadržaj pakiranja

Tamnocrvena, duguljasta, filmom obložena tableta s oznakom T s jedne strane, a 800 s druge strane. Plastična bočica s 30 tableta. PREZISTA tablete od 800 miligrama dostupne su u pakiranjima koja sadrže jednu ili tri bočice u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

PREZISTA je također dostupna i u obliku filmom obloženih tableta od 75 miligrama, 150 miligrama, 400 miligrama i 600 miligrama te u obliku oralne suspenzije od 100 miligrama po mililitru.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgija

Proizvođač

Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100 Latina, Italija

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 [email protected]

Bъlgariя

„Džonsъn & Džonsъn Bъlgariя” EOOD Tel.: +359 2 489 94 00 [email protected]

Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227

Danmark Janssen-Cilag A/S

Tlf.: +45 4594 8282 [email protected]

Deutschland Janssen-Cilag GmbH

Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 [email protected]

Eesti

UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410

[email protected]

Lietuva

UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV

Tél/Tel: +32 14 64 94 11 [email protected]

Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 [email protected]

Malta

AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000

Nederland Janssen-Cilag B.V.

Tel: +31 76 711 1111 [email protected]

Norge

Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 [email protected]

Ελλάδα

Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε.

Tηλ: +30 210 80 90 000

España

Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 [email protected]

France Janssen-Cilag

Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 [email protected]

Hrvatska

Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 [email protected]

Ireland

Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 [email protected]

Ísland

Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf.

Sími: +354 535 7000 [email protected]

Italia

Janssen-Cilag SpA

Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 [email protected]

Κύπρος

Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700

Latvija

UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561

[email protected]

Österreich

Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300

Polska

Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00

Portugal

Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600

România

Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800

Slovenija

Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00

[email protected]

Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400

Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy

Puh/Tel: +358 207 531 300 [email protected]

Sverige

Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 [email protected]

United Kingdom (Northern Ireland) Janssen Sciences Ireland UC

Tel: +44 1 494 567 444

Ova uputa je zadnji puta revidirana u {MM/GGGG}.

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.