Darunavir Krka*

Darunavir Krka, primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira, indiciran je u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje bolesnika koji su inficirani virusom humane imunodeficijencije (HIV-1) (vidjeti dio 4.2).

1010756-160812Darunavir Krka od 600 mg tablete mogu se primjenjivati da bi se osigurali prikladni režimi doziranja (vidjeti dio 4.2):

-Za liječenje HIV-1 infekcije u odraslih bolesnika prethodno liječenih antiretrovirusnom terapijom (ART), uključujući bolesnike koji su prethodno bili liječeni u znatnoj mjeri.

1010756303560-Za liječenje HIV-1 infekcije u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 godine i težine najmanje 15 kg.

Pri donošenju odluke o početku liječenja darunavirom primijenjenog istodobno s niskom dozom ritonavira, mora se pažljivo razmotriti dosadašnje liječenje pojedinog bolesnika i obrasce mutacija povezanih s različitim lijekovima. Smjernice za primjenu darunavira moraju se temeljiti na genotipskim i fenotipskim pretragama (kada su dostupne) kao i dosadašnjem liječenju (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).

Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije. Nakon početka terapije darunavirom, bolesnicima se mora savjetovati da ne mijenjaju doziranje, oblik doze niti da prekidaju terapiju, bez da o tome nisu razgovarali s liječnikom.

1010756-154842Doziranje

Darunavir se uvijek mora primjenjivati peroralno s niskom dozom ritonavira kao farmakokinetičkim pojačivačem i u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Stoga se, prije početka terapije darunavirom, mora pročitati sažetak opisa svojstava lijeka za ritonavir.

1010756-160225Darunavir Krka 600 mg filmom obložene tablete ne smiju se žvakati niti lomiti. Jačine nisu prikladne za doze ispod 600 mg. Nije moguće primjenjivati sve pedijatrijske doze ovim lijekom. Dostupne su druge jačine tableta i oblici darunavira.

42

10116439363222

Odrasli bolesnici prethodno liječeni antiretrovirusnom terapijom (ART-om)

Preporučeni režim doziranja je 600 mg dvaput na dan uz 100 mg ritonavira dvaput na dan uzeto s hranom. Darunavir Krka od 600 mg tablete mogu se primijeniti za dostizanje režima doziranja od 600 mg dvaput na dan.

1011643-154765Odrasli bolesnici koji nisu prethodno liječeni ART-om

Za preporučene doze u bolesnika koji nisu prethodno liječeni ART-om, vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka Darunavir Krka 400 mg i 800 mg tablete.

1011643-154708Pedijatrijski bolesnici koji nisu prethodno liječeni ART-om (u dobi od 3 do 17 godina i težine najmanje 15 kg)

Doza darunavira i ritonavira na temelju tjelesne težine u pedijatrijskih bolesnika, prikazana je u tablici niže.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C).

44

Kombinacija rifampicina s darunavirom uz istodobno nisku dozu ritonavira (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s kombinacijom lijekova lopinavir/ritonavir (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s biljnim pripravcima koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena darunavira s niskom dozom ritonavira s lijekovima čiji klirens u velikoj mjeri ovisi o CYP3A i čije su povišene koncentracije u plazmi povezane s ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima. Te djelatne tvari, primjerice, uključuju:

-alfuzozin

-amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin -astemizol, terfenadin

-kolhicin kada se primjenjuje u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre (vidjeti dio 4.5)

-ergot derivate (npr. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin) -elbasvir/grazoprevir

-cisaprid

-dapoksetin -domperidon -naloksegol

-lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (vidjeti dio 4.5)

-triazolam, peroralno primijenjen midazolam (mjere opreza za parenteralnu primjenu midazolama, vidjeti dio 4.5)

-sildenafil – kada se primjenjuje za liječenje plućne arterijske hipertenzije, avanafil -simvastatin, lovastatin i lomitapid (vidjeti dio 4.5)

-tikagrelor (vidjeti dio 4.5).

Preporučuje se redovita procjena virološkog odgovora. U slučaju nepostojanja ili gubitka virološkog odgovora moraju se provesti pretrage na rezistenciju.

Darunavir se uvijek mora primjenjivati peroralno s niskom dozom ritonavira koji pospješuje farmakokinetiku i u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 5.2). Stoga se, prije početka terapije darunavirom, mora pročitati odgovarajući sažetak opisa svojstava za ritonavir.

Povišenje doze ritonavira od one preporučene u dijelu 4.2 nije imalo značajan učinak na koncentracije darunavira. Ne preporučuje se mijenjati dozu ritonavira.

Darunavir se pretežno veže na 1-kiseli glikoprotein. Ovo je vezanje na protein ovisno o koncentraciji i pokazatelj je mogućnosti zasićenja vezanja. Stoga se ne može isključiti istiskivanje proteina lijekovima koji imaju visoki afinitet vezanja na α1-kiseli glikoprotein (vidjeti dio 4.5).

ART-om prethodno liječeni bolesnici – doziranje jedanput na dan

Darunavir koji se uzima u kombinaciji s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira jedanput na dan, u ART-om prethodno liječenih bolesnika, ne smije se primjenjivati u onih bolesnika koji imaju jednu ili više mutacija povezanih s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM, od engl. darunavir resistance associated mutations) ili HIV-1 RNK ≥ 100 000 kopija/ml ili broj CD4+ stanica < 100 stanica x 106/l (vidjeti dio 4.2). U toj populaciji nisu ispitivane druge kombinacije s optimiziranim osnovnim režimom (OOR) osim s ≥ 2 NRTI (nukleozidni/nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze, od engl. Nucleo(s/t)ide reverse transcriptase inhibitors). Za bolesnike s drugim podtipovima HIV-1 osim B dostupni su ograničeni podaci (vidjeti dio 5.1).

45

Pedijatrijska populacija

Darunavir se ne preporučuje u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 3 godine starosti ili manje od 15 kg tjelesne težine (vidjeti dijelove 4.2 i 5.3).

Trudnoća

Darunavir/ritonavir se tijekom trudnoće smiju uzimati samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik. U trudnica je potreban oprez s konkomitantnim lijekovima koji mogu dodatno sniziti izloženost darunaviru (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Starije osobe

S obzirom da su dostupni ograničeni podaci o primjeni darunavira u bolesnika u dobi od 65 godina i više, nužan je oprez kod primjene darunavira u starijih bolesnika zbog povećane učestalosti smanjene funkcije jetre te istodobne bolesti ili druge terapije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Teške kožne reakcije

Tijekom kliničkog dijela programa razvoja lijeka darunavir/ritonavir (n=3063), teške kožne reakcije, koje mogu biti praćene vrućicom i/ili povišenjima transaminaza, bile su prijavljene u 0,4% bolesnika. DRESS (osip izazvan lijekom s eozinofilijom i sistemskim simptomima) i Stevens-Johnsonov sindrom bili su rijetko (< 0,1%) prijavljivani, a tijekom postmarketinškog iskustva prijavljene su toksična epidermalna nekroliza i akutna generalizirana egzantematozna pustuloza. Darunavir se mora odmah prestati uzimati ako se razviju znakovi ili simptomi teških kožnih reakcija. Oni mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, teški osip ili osip praćen vrućicom, općom malaksalošću, umorom, tupim bolovima u mišićima i zglobovima, stvaranjem mjehurića, oralnim lezijama, konjunktivitisom, hepatitisom i/ili eozinofilijom.

Osip se javio češće u bolesnika s iskustvom u liječenju po režimima koji sadrže darunavir/ritonavir + raltegravir u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni darunavirom/ritonavirom bez raltegravira ili raltegravirom bez darunavira (vidjeti dio 4.8).

Darunavir sadrži sulfonamidnu funkcionalnu skupinu. Darunavir se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s poznatom alergijom na sulfonamide.

Hepatotoksičnost

Lijekom izazvan hepatitis (npr. akutni hepatitis, citolitički hepatitis) bio je prijavljen kod liječenja darunavirom. Tijekom kliničkog razvojnog programa darunavir/ritonavir (n=3063), hepatitis je prijavljen u 0,5% bolesnika koji su primali kombiniranu antiretrovirusnu terapiju s darunavirom/ritonavirom. Bolesnici s već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis B ili C, imaju povećani rizik za nastanak poremećaja funkcije jetre uključujući teške i potencijalno fatalne jetrene nuspojave. U slučaju istodobne antivirusne terapije za hepatitis B ili C, potrebno je slijediti relevantne Upute o lijeku koji postoje za te lijekove.

Prije početka terapije darunavirom/ritonavirom moraju se provesti odgovarajuća laboratorijska ispitivanja, te se bolesnike mora pratiti tijekom liječenja. Mora se razmotriti pojačano praćenje AST/ALT u bolesnika s podležećim kroničnim hepatitisom, cirozom ili u bolesnika koji su prije liječenja imali povišenja transaminaza, posebno tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja darunavirom/ritonavirom.

Ako postoje dokazi o novoj ili pogoršanju disfunkcije jetre (uključujući klinički značajno povišenje enzima jetre i/ili simptomi poput umora, anoreksije, mučnine, žutice, tamne mokraće, osjetljivosti jetre, hepatomegalije) u bolesnika koji uzimaju darunavir/ritonavir mora se odmah razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja.

46

Bolesnici s pratećim bolestima

Oštećenje funkcije jetre

Sigurnost i djelotvornost darunavira nije ustanovljena u bolesnika s teškim podležećim poremećajima jetre, stoga je darunavir kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Darunavir se mora s oprezom primjenjivati u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre zbog povišenja koncentracija nevezanog darunavira u plazmi (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu potrebne posebne mjere opreza ili prilagodbe doze za darunavir/ritonavir u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. S obzirom da darunavir i ritonavir imaju visok afinitet vezanja na proteine plazme, nije vjerojatno da bi se značajno uklonili hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom. Prema tome, u takvih bolesnika nisu potrebne posebne mjere opreza ili prilagodbe doze (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Bolesnici s hemofilijom

Prijavljeno je pojačano krvarenje, uključujući spontane kožne hematome i hemartrozu u bolesnika s hemofilijom tipa A i B koji su liječeni inhibitorima proteaze. U nekih je bolesnika primijenjen dodatni faktor VIII. U više od polovice prijavljenih slučajeva, liječenje inhibitorima proteaze je nastavljeno ili je ponovno uvedeno u slučaju prekida liječenja. Pretpostavlja se da postoji uzročno posljedična povezanost, iako mehanizam djelovanja nije razjašnjen. Bolesnike s hemofilijom se stoga mora upozoriti na mogućnost pojačanog krvarenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija višeznačna (uključuje primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su naročito u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili s dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (KART). Bolesnike se mora savjetovati da potraže medicinski savjet ako osjete stalne tupe i povremeno jače bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretanju.

Upalni sindrom imunološke rekonstitucije

U bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (KART) može se pojaviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su reakcije obično zamijećene unutar prvih tjedana ili mjeseci od uvođenja KART-a. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (prije poznata kao Pneumocystis carinii). Bilo koji simptomi upale moraju se procijeniti te uvesti liječenje ako je potrebno. Nadalje, u kliničkim ispitivanjima s darunavirom primijećena je reaktivacija herpesa simpleksa i herpesa zostera uz istodobno liječenje s niskom dozom ritonavira.

Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) također je bila prijavljena prilikom imunološke reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi događaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.8).

47

Interakcije s lijekovima

Provedeno je nekoliko ispitivanja interakcija s darunavirom u dozama nižima od preporučenih. Stoga, učinci na istodobno primijenjene lijekove mogu biti podcijenjeni pa može biti indicirano kliničko praćenje sigurnosti. Za potpune informacije o interakcijama s drugim lijekovima vidjeti dio 4.5. Efavirenz u kombinaciji s pojačanim darunavirom jedanput na dan može rezultirati suboptimalnom vrijednošću Cmin darunavira. Ako je potrebno primjenjivati efavirenz u kombinaciji s darunavirom, za darunavir/ritonavir se mora primijeniti režim od 600/100 mg dvaput na dan (vidjeti dio 4.5).

Po život opasne i fatalne interakcije lijekova prijavljene su u bolesnika liječenih kolhicinom i snažnim inhibitorima CYP3A i P-glikoproteina (P-gp; vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Ispitivanja interakcija bila su provedena samo u odraslih.

Lijekovi na koje može utjecati darunavir pojačan s ritonavirom

Darunavir i ritonavir su inhibitori CYP3A, CYP2D6 i P-gp-a. Istodobna primjena darunavira/ritonavira s lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem CYP3A i/ili CYP2D6 ili prenose putem P-gp-a može rezultirati povećanom sistemskom izloženošću tim lijekovima, što može povećati ili produljiti njihov terapijski učinak i nuspojave.

Istodobna primjena darunavira/ritonavira s lijekovima čiji aktivni metaboliti nastaju putem CYP3A može dovesti do smanjenih koncentracija tih aktivnih metabolita u plazmi, što potencijalno može dovesti do gubitka njihovog terapijskog učinka (vidjeti tablicu interakcija u nastavku).

Darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira se ne smije kombinirati s lijekovima čiji klirens u velikoj mjeri ovisi o CYP3A i čija je povišena sistemska izloženost povezana s ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima (uski terapijski indeks) (vidjeti dio 4.3).

Ukupni učinak ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača očitovao se u približno 14 puta većoj sistemskoj izloženosti darunaviru kada se primijeni jednokratna peroralna doza od 600 mg darunavira u kombinaciji sa 100 mg ritonavira dvaput na dan. Stoga se darunavir mora primjenjivati samo u kombinaciji s niskom dozom ritonavira koji služi kao farmakokinetički pojačivač (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Kliničko ispitivanje u kojem je korišten koktel lijekova koji se metaboliziraju putem citokroma CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 pokazala su povišenje aktivnosti CYP2C9 i CYP2C19 i inhibiciju aktivnosti CYP2D6 uz prisustvo darunavira/ritonavira, što može biti pripisano prisustvu niske doze ritonavira. Istodobna primjena darunavira i ritonavira s lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem CYP2D6 (poput flekainida, propafenona, metoprolola) može rezultirati povišenjem plazmatskih koncentracija tih lijekova, što može povećati ili produljiti njihov terapijski učinak i nuspojave. Istodobna primjena darunavira i ritonavira s lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem CYP2C9 (poput varfarina) te CYP2C19 (poput metadona), može rezultirati smanjenjem sistemske izloženosti tim lijekovima, što može smanjiti ili skratiti njihov terapijski učinak.

Iako je učinak na CYP2C8 bio ispitivan samo in vitro, istodobna primjena darunavira i ritonavira i drugih lijekova koji se primarno metaboliziraju putem CYP2C8 (poput paklitaksela, rosiglitazona, repaglinida) može rezultirati smanjenom sistemskom izloženosti tim lijekovima, što može smanjiti ili skratiti njihov terapijski učinak.

Ritonavir inhibira transportere P-glikoprotein, OATP1B1 i OATP1B3 te istodobna primjena sa supstratima ovih transportera može rezultirati povećanjem koncentracije ovih lijekova u plazmi (npr. dabigatraneteksilat, digoksin, statini i bosentan; vidjeti tablicu interakcija ispod).

48

Lijekovi koji utječu na izloženost darunaviru/ritonaviru

Darunavir i ritonavir se metaboliziraju putem CYP3A. Moglo bi se očekivati da lijekovi koji induciraju aktivnost CYP3A povećavaju klirens darunavira i ritonavira, što bi rezultiralo nižim koncentracijama darunavira i ritonavira u plazmi (npr. rifampicin, gospina trava, lopinavir). Istodobna primjena darunavira i ritonavira i drugih lijekova koji inhibiraju CYP3A može smanjiti klirens darunavira i ritonavira te može rezultirati povišenjem koncentracija darunavira i ritonavira u plazmi (npr. indinavir, antifungalni azoli poput klotrimazola). Ove interakcije su opisane u donjoj tablici interakcija.

Tablica interakcija

Interakcije između darunavira/ritonavira i antiretrovirusnih te ne-antiretrovirusnih lijekova navedene su u donjoj tablici. Smjer strelice za svaki farmakokinetički parametar utemeljen je na 90%-tnom intervalu pouzdanosti omjer geometrijskih srednjih vrijednosti unutar granice (↔), ispod (↓) ili iznad (↑) raspona 80-125% (nije određeno je označeno kao „NO“).

Nekoliko ispitivanja interakcija (označeno s # u donjoj tablici) provodilo se s nižom dozom darunavira od preporučene, ili uz različit režim doziranja (vidjeti dio 4.2 Doziranje). Učinci na istodobno primijenjene lijekove tako mogu biti podcijenjeni te može biti indicirano kliničko praćenje sigurnosti.

Donja tablica primjera interakcija s drugim lijekovima nije sveobuhvatna, stoga je potrebno proučiti informacije o lijeku za svaki lijek koji se primjenjuje zajedno s darunavirom, kako bi se informirali o metabolizmu lijeka, putovima interakcije, potencijalnim rizicima i specifičnim aktivnostima koje treba poduzeti s obzirom na istodobnu primjenu.

Trudnoća

Općenito pravilo je da se, pri donošenju odluke o primjeni antiretrovirusnih lijekova za liječenje HIV infekcije u trudnica i posljedično smanjenje rizika od vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenče, u obzir uzmu podaci dobiveni na životinjama kao i kliničko iskustvo u trudnica.

Nisu provedena odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja o ishodu trudnoće s darunavirom u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne pokazuju izravne štetne učinke s obzirom na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira se smije primjenjivati tijekom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik.

61

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se darunavir u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na štakorima pokazala su da se darunavir izlučuje u mlijeko i u visokim razinama (1000 mg/kg/dan) dovodi do toksičnosti u mladunčadi.

Žene koje primaju lijek Darunavir Krka mora se uputiti da ne doje zbog mogućih nuspojava u dojene dojenčadi.

Kako bi se izbjeglo prenošenje HIV-a na dojenče, preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učinku darunavira na plodnost u ljudi. Liječenje darunavirom nije imalo učinak na parenje i plodnost u štakora (vidjeti dio 5.3).

Darunavir u kombinaciji s ritonavirom ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, prijavljena je omaglica u nekih bolesnika tijekom liječenja režimima koji su sadržavali darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira, što se mora imati na umu kada se procjenjuje bolesnikova sposobnost vožnje ili upravljanja strojevima (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Tijekom razvojnog kliničkog programa (n=2613 prethodno liječenih ispitanika u kojih je započela terapija darunavirom/ritonavirom od 600/100 mg dvaput na dan) 51,3% ispitanika doživjelo je najmanje jednu nuspojavu. Ukupna srednja vrijednost trajanja liječenja ispitanika bila je 95,3 tjedna. Najčešće nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i spontano prijavljene su proljev, mučnina, osip, glavobolja i povraćanje. Najčešće ozbiljne nuspojave su akutno zatajenje bubrega, infarkt miokarda, upalni sindrom imunološke rekonstitucije, trombocitopenija, osteonekroza, proljev, hepatitis i pireksija.

U 96 tjednoj analizi, sigurnosni profil primjene darunavira/ritonavira od 800/100 mg jedanput na dan u prethodno neliječenih ispitanika bio je sličan profilu primjene darunavira/ritonavira od 600/100 mg dvaput na dan u prethodno liječenih ispitanika, osim mučnine koja je češće opažena u prethodno neliječenih ispitanika. Radilo se o mučnini blagog intenziteta. U 192 tjednoj analizi nije bilo novih sigurnosnih nalaza u prethodno neliječenih ispitanika, a u kojih je srednja vrijednost trajanja liječenja darunavirom/ritonavirom od 800/100 mg jednaput na dan bila 162,5 tjedana.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti. Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Kategorije učestalosti definirane su kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

62

Iskustvo akutnog predoziranja u ljudi darunavirom primijenjenim istodobno s niskom dozom ritonavira je ograničeno. Jednokratne doze do 3200 mg darunavira u obliku oralne otopine same i do 1600 mg darunavira u obliku tableta u kombinaciji s ritonavirom primjenjivale su se zdravim dobrovoljcima bez neželjenih simptomatskih učinaka.

66

Ne postoji poseban antidot za predoziranje darunavirom. Liječenje predoziranja darunavirom sastoji se od općenitih potpornih mjera koje uključuju praćenje vitalnih znakova i promatranje kliničkog statusa bolesnika.

S obzirom na to da darunavir ima visoki afinitet vezanja na proteine, nije vjerojatno da bi dijaliza bila korisna pri značajnijem uklanjanju djelatne tvari.

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, inhibitori proteaze, ATK oznaka: J05AE10.

Mehanizam djelovanja

Darunavir je inhibitor dimerizacije i katalitičke aktivnosti HIV-1 proteaze (KD od 4,5 x 10-12M). On selektivno inhibira cijepanje HIV-om kodiranih Gag-Pol poliproteina u stanicama inficiranim virusom, sprečavajući na taj način formiranje zrelih infektivnih virusnih čestica.

1011825-160103Antivirusna aktivnost in vitro

Darunavir pokazuje aktivnost protiv laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata HIV-1 te laboratorijskih sojeva HIV-2 u akutno inficiranim linijama T-stanica, humanim mononuklearnim stanicama iz periferne krvi i humanim monocitima/makrofagima s medijanom vrijednosti EC50 u rasponu od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). Darunavir pokazuje antivirusnu aktivnost in vitro protiv širokog panela HIV-1 skupine M (A, B, C, D, E, F, G) i skupine O primarno izolata s EC50 vrijednostima u rasponu od < 0,1 do 4,3 nM.

1011825-154849Te vrijednosti EC50 prilično su ispod 50% raspona koncentracija stanične toksičnosti od 87 μM do > 100 µM.

1011825-163029Rezistencija

In vitro selekcija virusa rezistentnog na darunavir iz divljeg tipa HIV-1 bila je dugotrajna (> 3 godine). Odabrani virusi nisu mogli rasti u prisutnosti darunavira u koncentracijama iznad 400 nM. Virusi odabrani u tim uvjetima, koji su pokazivali smanjenu osjetljivost na darunavir (raspon: 23–50 puta) pohranili su 2 do 4 aminokiselinskih supstitucija u genu proteaze. Smanjena osjetljivost virusa koji nastaju na darunavir u pokusu selekcije ne može se objasniti nastankom tih mutacija proteaza.

1011825-154827Podaci kliničkog ispitivanja provedenog među bolesnicima prethodno liječenih ART-om (ispitivanje TITAN i objedinjena analiza ispitivanja POWER 1, 2 i 3 te DUET 1 i 2) pokazali su da je virološki odgovor na darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira bio smanjen kada su na početku ispitivanja bile prisutne ili su se razvile tijekom liječenja 3 ili više mutacija, povezane s rezistencijom na darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ili M, T74P, L76V, I84V i L89V).

1011825-154321Povišenje početne promjene vrijednosti (PV) EC50 darunavira bilo je povezano sa smanjenim virološkim odgovorom. Kao kliničke granice identificirani su 10-struko i 40-struko povećanje. Izolati s početnim PV ≤ 10 puta su osjetljivi; izolati s PV > 10 puta do 40 puta imaju smanjenu osjetljivost; izolati s PV > 40 puta su rezistentni (vidjeti Kliničke rezultate).

1011825-154449Izolirani virusi u bolesnika na darunaviru/ritonaviru od 600/100 mg dvaput na dan u kojih je došlo virološkog neuspjeha zbog ponovnog porasta virusa u krvi, bili su osjetljivi na tipranavir na početku liječenja u velikoj većini su slučajeva ostali osjetljivi na tipranavir i nakon liječenja.

1011825-154578Najniže stope razvoja rezistentnog HIV virusa opažene su u bolesnika prethodno neliječenih ART-om i koji su prvi put liječeni darunavirom u kombinaciji s drugim ART-om.

67

1012537-154553Tablica ispod pokazuje razvoj mutacija HIV-1 proteaze i gubitak osjetljivosti na IP kod viroloških neuspjeha na ishodu ispitivanja ARTEMIS, ODIN i TITAN.

Farmakokinetička svojstva darunavira primijenjenog istodobno s ritonavirom, ispitivana su u zdravih odraslih dobrovoljaca i u bolesnika inficiranih s HIV-1. Izloženost darunaviru bila je viša u bolesnika inficiranih s HIV-1 nego u zdravih ispitanika. Povišena izloženost darunaviru u bolesnika inficiranih s HIV-1 u usporedbi sa zdravim ispitanicima može se objasniti višim koncentracijama α1-kiselog glikoproteina (AAG, od engl. α1-acid glycoprotein) u bolesnika inficiranih s HIV-1, što može rezultirati višim vezivanjem darunavira na AAG u plazmi i stoga višim koncentracijama u plazmi.

Darunavir se primarno metabolizira putem CYP3A. Ritonavir inhibiraju CYP3A te na taj način značajno povećavaju koncentracije darunavira u plazmi.

Apsorpcija

Darunavir se apsorbirao brzo nakon peroralne primjene. Maksimalna koncentracija darunavira u plazmi uz prisustvo niske doze ritonavira općenito se postiže unutar 2,5–4,0 sata.

Apsolutna peroralna bioraspoloživost jednokratne doze od 600 mg samog darunavira bila je približno 37% i porasla na približno 82% u prisutnosti ritonavira od 100 mg dvaput na dan. Ukupni učinak pospješenja farmakokinetike ritonavirom bio je približno 14 puta veća sistemska izloženost darunaviru, kad se jednokratna doza od 600 mg darunavira dala peroralno u kombinaciji sa 100 mg ritonavira dvaput na dan (vidjeti dio 4.4).

Kada se uzima bez hrane, relativna bioraspoloživost darunavira u prisutnosti niske doze ritonavira je 30% niža u usporedbi s uzimanjem s hranom. Stoga se darunavir tablete moraju uzimati s ritonavirom te uz hranu. Vrsta hrane ne utječe na izloženost darunaviru.

Distribucija

Darunavir se približno 95% veže na proteine plazme. Darunavir se primarno veže na α1-kiseli glikoprotein plazme.

Nakon intravenske primjene, volumen distribucije samog darunavira bio je 88,1 ± 59,0 l (srednja vrijednost ± SD) i povećao se na 131 ± 49,91 (srednja vrijednost ± SD) u prisutnosti 100 mg ritonavira dvaput na dan.

73

Biotransformacija

In vitro ispitivanja s humanim jetrenim mikrosomima pokazuju da darunavir primarno prolazi put oksidativnog metabolizma. Darunavir se ekstenzivno metabolira u jetrenom CYP sustavu, gotovo isključivo izoenzimom CYP3A4. Ispitivanje 14C-darunavir na zdravim dobrovoljcima pokazalo je da većinu radioaktivnosti u plazmi nakon jednostruke doze od 400/100 mg darunavira s ritonavirom treba pripisati osnovnoj djelatnoj tvari. Ustanovljena su najmanje 3 oksidativna metabolita darunavira u ljudi; svi su pokazali aktivnost koja je bila najmanje 10 puta manja od aktivnosti darunavira protiv divljeg tipa HIV-a.

Eliminacija

Nakon doze od 400/100 mg 14C-darunavira s ritonavirom, približno 79,5% i 13,9% primijenjene doze 14C-darunavira može se naći u stolici, odnosno mokraći. 41,2% odnosno 7,7% primijenjene doze darunavira može se naći u stolici, odnosno mokraći u nepromjenjenom obliku. Poluvrijeme eliminacije darunavira bilo je približno 15 sati kad se kombinirao s ritonavirom.

Intravenski klirens samog darunavira (150 mg) i u prisutnosti niske doze ritonavira bio je 32,8 l/h, odnosno 5,9 l/h.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji s ritonavirom uzetih dva puta na dan, u 74 prethodno liječena pedijatrijska bolesnika u dobi 6 do 17 godina i težinom najmanje 20 kg, pokazala je da primjena darunavira/ritonavira s doziranjem ovisnim o tjelesnoj težini rezultira izloženošću darunaviru koja je usporediva s onom u odraslih koji primaju darunavir/ritonavir od 600/100 mg dvaput na dan (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji s ritonavirom uzetih dvaput na dan, u 14 prethodno liječenih pedijatrijskih bolesnika u dobi 3 do < 6 godina s težinom najmanje 15 kg do < 20 kg, pokazala je da doze ovisne o tjelesnoj težini rezultiraju izloženošću darunaviru koja je usporediva s onom u odraslih koji primaju darunavir/ritonavir od 600/100 mg dvaput na dan (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji s ritonavirom uzetih jedanput na dan, u 12 pedijatrijskih bolesnika koji nisu prethodno liječeni, u dobi od 12 do < 18 godina s težinom najmanje 40 kg, pokazala je da darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput na dan rezultira izloženošću darunaviru koja je usporediva s onom u odraslih koji primaju darunavir/ritonavir od 800/100 mg jedanput na dan. Stoga se ista doza od jedanput na dan može primijeniti u adolescenata koji su prethodno liječeni u dobi od 12 do < 18 godina s težinom najmanje 40 kg, koji nemaju mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM)* a imaju plazmatsku HIV-1 RNK < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica

≥ 100 stanica x 106/l (vidjeti dio 4.2).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji s ritonavirom uzetih jedanput na dan, u 10 pedijatrijskih prethodno liječenih bolesnika, u dobi od 3 do < 6 godina i težine najmanje 14 kg do < 20 kg, pokazala je da su doze temeljene na težini rezultirale izloženošću darunaviru sličnu onoj postignutoj u odraslih koji su uzimali darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.2). Dodatno, farmakokinetičko modeliranje i simulacija izloženosti darunaviru u pedijatrijskih bolesnika u rasponu dobi 3 do < 18 godina potvrdilo je izloženosti darunaviru kako je uočeno u kliničkim ispitivanjima, te je identificiralo režim doziranja za darunavir/ritonavir temeljen na težini jednaput na dan za pedijatrijske bolesnike težine najmanje 15 kg koji prethodno nisu liječeni ART-om ili za prethodno liječene pedijatrijske bolesnike koji nemaju DRV-RAM* a imaju plazmatsku HIV-1

RNK < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica ≥ 100 stanica x 106/l (vidjeti dio 4.2). * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

74

Starije osobe

Analiza populacijskih farmakokinetičkih podataka u HIV-om inficiranih bolesnika (n=12, dob ≥ 65) pokazala je da farmakokinetika darunavira nije bitno različita u rasponu dobi (18 do 75 godina) (vidjeti dio 4.4). Međutim, za bolesnike u dobi iznad 65 godina bili su dostupni samo ograničeni podaci.

Spol

Analiza populacijskih farmakokinetičkih podataka pokazala je neznatno višu izloženost darunaviru (16,8%) u HIV-om inficiranih žena u usporedbi s muškarcima. Ta razlika nije klinički značajna.

Oštećenje funkcije bubrega

Rezultati ispitivanja masene ravnoteže s 14C -darunavirom s ritonavirom pokazali su da se približno 7,7% primijenjene doze darunavira izluči u mokraći u nepromijenjenom obliku.

Iako darunavir nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, analiza populacijskih farmakokinetičkih podataka pokazala je da u bolesnika inficiranih HIV-om s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije bilo značajnog utjecaja na farmakokinetiku darunavira (CrCl između 30–

60 ml/min, n=20) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Darunavir se primarno metabolizira i eliminira putem jetre. U ispitivanjima primjene višestrukih doza darunavira primijenjenog istodobno s ritonavirom (600/100 mg) dvaput na dan, pokazalo se da su ukupne koncentracije darunavira u plazmi u ispitanika s blagim (Child-Pugh stadij A, n=8) i umjerenim (Child-Pugh stadij B, n=8) oštećenjem funkcije jetre usporediva s onom u zdravih ispitanika. Unatoč tome, koncentracije nevezanog darunavira bile su približno 55% (Child-Pugh stadij A) i 100% (Child-Pugh stadij B) više. Klinički značaj ovog povišenja nije poznat, stoga se darunavir mora primijenjivati s oprezom. Učinak teškog oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku darunavira nije ispitivan (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.4).

Trudnoća i postpartalno razdoblje

Ukupna izloženost darunaviru i ritonaviru nakon primjene darunavira/ritonavira 600/100 mg dvaput na dan i darunavira/ritonavira 800/100 mg jedanput na dan kao dio antiretrovirusnog liječenja bila je općenito niža tijekom trudnoće u usporedbi s postpartalnim razdobljem. Ipak, farmakokinetički parametri nevezanog darunavira (tj. aktivnog), bili su manje sniženi tijekom trudnoće u usporedbi s postpartalnim razdobljem, zbog povišenja nevezane frakcije darunavira tijekom trudnoće u odnosu na postpartalno razdoblje.

Tablica 12. Farmakokinetički rezultati ukupnog darunavira nakon primjene darunavira/ritonavira 600/100 mg dvaput na dan, kao dijela antiretrovirusnog režima liječenja tijekom drugog trimestra trudnoće, trećeg trimestra trudnoće i postpartalnog razdoblja

a n=11 za AUC12h

Tablica 13. Farmakokinetički rezultati ukupnog darunavira nakon primjene darunavira/ritonavira 800/100 mg jedanput dnevno kao dijela antiretrovirusnog režima liječenja tijekom drugog trimestra trudnoće, trećeg trimestra trudnoće i postpartalnog razdoblja

75

U žena koje su primale darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta na dan tijekom drugog tromjesečja trudnoće, srednje intra-individualne vrijednosti za ukupni darunavir Cmax, AUC12h i Cmin bile su 28%, 26% odnosno 26% niže, uspoređujući s postpartalnim razdobljem; tijekom trećeg tromjesečja trudnoće, vrijednosti za ukupni darunavir Cmax, AUC12h i Cmin bile su 18%, 16% niže, odnosno 2% više, uspoređujući s postpartalnim razdobljem.

U žena koje su primale darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput dnevno tijekom drugog tromjesečja trudnoće, srednje intra-individualne vrijednosti za ukupni darunavir Cmax, AUC24h i Cmin bile su 33%, 31% odnosno 30% niže, uspoređujući s postpartalnim razdobljem; tijekom trećeg tromjesečja trudnoće, ukupne vrijednosti za darunavir Cmax, AUC24h i Cmin bile su 29%, 32% odnosno 50% niže, uspoređujući s postpartalnim razdobljem.

Provedena su toksikološka ispitivanja na životinjama, pri izloženostima do razina kliničke izloženosti sa samim darunavirom, na miševima, štakorima i psima, a u kombinaciji s ritonavirom na štakorima i psima.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u miševa, štakora i pasa, postojali su samo ograničeni učinci na liječenje darunavirom. U glodavaca, ciljni organi su bili hematopoetski sustav, sustav koagulacije krvi, jetra i štitnjača. Primijećeno je varijabilno, ali ograničeno smanjenje parametara koji se odnose na eritrocite, zajedno s povećanjima aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena.

Primjećene su promjene na jetri (hipertrofija hepatocita, vakuolizacija, povišeni enzimi jetre) i štitnjači (hipertrofija folikula). U štakora, kombinacija darunavira s ritonavirom dovela je do malog povećanja učinka na parametre eritrocita, jetru i štitnjaču, te povećane incidencije fibroznih otočića u pankreasu (samo u mužjaka štakora) u usporedbi s liječenjem sa samim darunavirom. U pasa nije nađena veća toksičnost ciljnih organa pri izloženostima jednakim kliničkoj izloženosti pri preporučenoj dozi.

U provedenom istraživanju na štakorima, broj žutih tijela i implantacija bio je smanjen uz prisustvo maternalne toksičnosti. S druge strane, nije bilo učinka na parenje ili plodnost s liječenjem darunavirom do 1000 mg/kg/dan i razina izloženosti ispod onih (AUC - 0,5 puta) klinički preporučenih doza za ljude. Pri istim razinama doza, nije bilo teratogenosti s liječenjem darunavirom u štakora i kunića, a niti u miševa uz liječenje kombinacijom s ritonavirom. Razine izloženosti su bile niže od onih s klinički preporučenom dozom za ljude. U procjeni prenatalnog i postnatalnog razvoja u štakora, darunavir sa ili bez ritonavira, uzrokovao je prolazno smanjenje dobivanja tjelesne težine u mladunčadi do prestanka laktacije, a također je došlo do nešto odgođenog otvaranja očiju i ušiju. Darunavir u kombinaciji s ritonavirom je uzrokovao smanjenje broja mladunčadi koja je pokazala odgovor na iznenadni podražaj 15. dana laktacije, a i smanjeno preživljavanje mladunčadi tijekom laktacije. Ti učinci mogu biti sekundarni na izloženost mladunčadi djelatnoj tvari putem mlijeka i/ili materinske toksičnosti. Djelovanja darunavira primijenjenog samog ili u kombinaciji s ritonavirom na funkcije nakon prestanka laktacije nije bilo. U mladih štakora koji su primali darunavir do 23-26 dana života, primijećen je povećani mortalitet s konvulzijama u nekih životinja. Izloženost u plazmi, jetri i mozgu, bila je značajno viša nego u odraslih štakora, nakon usporedivih doza u mg/kg između 5. i 11. dana starosti. Nakon 23. dana života izloženost je usporediva s onom u odraslih štakora. Izloženost je vjerojatno povećana barem djelomično i zbog nerazvijenih enzima koji metaboliziraju lijek u mladih životinja. Nije bila zabilježena smrtnost uslijed liječenja mladih štakora pri dozi od 1000 mg/kg darunavira (jednokratna doza) na 26. dan starosti ili pri dozama od 500 mg/kg (ponovljene doze) od 23. do 50. dana starosti. Profili izloženosti i toksičnosti bili su usporedivim s onim opaženim u odraslih štakora.

76

S obzirom na nesigurnost vezanu uz poznavanje brzine razvoja ljudske krvno-moždane barijere i jetrenih enzima, darunavir s niskom dozom ritonavira ne smije se primjenjivati pedijatrijskim bolesnicima mlađima od 3 godine starosti.

Karcinogeni potencijal darunavira procjenjivao se tijekom 104 tjedna, peroralnom primjenom darunavira u miševa i štakora. Dnevne doze od 150, 450 i 1000 mg/kg bile su primijenjene miševima te doze od 50, 150 i 500 mg/kg bile su primijenjene štakorima. S dozom povezana povišenja incidencije hepatocelularnog adenoma i karcinoma bilo je opaženo u mužjaka i ženki obje vrste. Folikularni stanični adenom štitnjače zabilježen je u muških štakora. Primjena darunavira nije uzrokovala statistički značajno povišenje incidencije bilo koje druge benigne ili maligne neoplazme u miševa i štakora. Smatra se da su opaženi hepatocelularni tumori i tumori štitnjače u glodavaca od ograničenog značaja za ljude. Ponovljena primjena darunavira štakorima uzrokovala je indukciju mikrosomalnih enzima jetre te povećanu eliminaciju hormona štitnjače, što je u štakora predispozicija za razvoj neoplazmi štitnjače, ali ne i u ljudi. Pri najvišim ispitivanim dozama, sistemske izloženosti darunaviru (temeljene na AUC), bila je veća između 0,4 i 0,7 puta (u miševa) te 0,7 i 1 puta (u štakora), u odnosu na opaženu izloženost u ljudi pri preporučenom terapijskim dozama.

Nakon 2 godine primjene darunavira pri izloženostima koja je jednaka ili ispod izloženosti u ljudi, primijećene su promjene na bubrezima u miševa (nefroza) i štakora (kronična progresivna nefropatija).

Darunavir nije bio mutagen ili genotoksičan u setu in vitro i in vivo testova uključujući reverznu bakterijsku mutaciju (Ames), kromosomsku aberaciju u ljudskim limfocitima te in vivo mikroneukleusni test u miševa.

Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična krospovidon hidroksipropilceluloza

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

silicificirana mikrokristalična celuloza (celuloza, mikrokristalična; silicijev dioksid, koloidni, bezvodni)

magnezijev stearat (E470b)

Film ovojnica tablete:

poli(vinilni alkohol) makrogol

titanijev dioksid (E171) talk (E553b)

željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine

77

Rok valjanosti nakon prvog otvaranja: 3 mjeseca.

Držati bočicu čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage.

Za uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti dio 6.3.

Bočica (HDPE), PP zatvarač s evidencijom otvaranja siguran za djecu sa sredstvom za sušenje: -30 tableta: 1 bočica s 30 filmom obloženih tableta,

-60 tableta: 2 bočice s 30 filmom obloženih tableta, -90 tableta: 3 bočice s 30 filmom obloženih tableta, -180 tableta: 6 bočica s 30 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Što je Darunavir Krka?

Darunavir Krka sadrži djelatnu tvar darunavir. Darunavir Krka je antiretrovirusni lijek koji se koristi za liječenje infekcije uzrokovane virusom humane imunodeficijencije (HIV). Pripada skupini lijekova nazvanih inhibitori proteaze. Darunavir Krka djeluje tako da smanjuje količinu virusa HIV-a u Vašem tijelu. To će poboljšati Vaš imunološki sustav i smanjiti rizik od razvoja bolesti koje su vezane za HIV infekciju.

Za što se koristi?

Darunavir Krka se koristi za liječenje odraslih i djece u dobi od 3 godine i starije, tjelesne težine najmanje 15 kilograma, koji su zaraženi HIV-om te su prethodno koristili druge antiretrovirusne lijekove.

Darunavir Krka se mora uzimati u kombinaciji s niskom dozom ritonavira i drugim lijekovima protiv HIV-a. Liječnik će Vam objasniti koja je kombinacija lijekova najbolja za Vas.

Nemojte uzimati Darunavir Krka

- ako ste alergični na darunavir ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.),

- ako imate teške jetrene tegobe. Pitajte svog liječnika ako niste sigurni u težinu bolesti jetre. Možda će biti potrebno učiniti neke dodatne pretrage.

Nemojte kombinirati Darunavir Krka ni s jednim od sljedećih lijekova

Ako uzimate neki od navedenih lijekova, pitajte svog liječnika o prebacivanju na drugi lijek.

Nemojte kombinirati Darunavir Krka s pripravcima koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete Darunavir Krka.

Darunavir Krka neće izliječiti infekciju HIV-om.

Osobe koje uzimaju Darunavir Krka i dalje mogu razvijati infekcije ili druge bolesti povezane s HIV infekcijom. Morate se redovito javljati svom liječniku.

Osobe koje uzimaju Darunavir Krka mogu razviti kožni osip. Rijetko, ovaj osip može postati težak ili potencijalno opasan po život. Molimo obratite se svom liječniku kad god dobijete osip.

U bolesnika koji uzimaju Darunavir Krka i raltegravir (za HIV infekciju) u kombinaciji, osipi (obično blagi ili umjereni) mogu se javiti češće nego u bolesnika koji uzimaju samo jedan od ovih lijekova.

Objasnite liječniku svoje stanje PRIJE i TIJEKOM liječenja

Svakako provjerite sljedeće točke i upozorite liječnika odnosi li se neka od njih na Vas.

- Upozorite liječnika ako ste prije imali tegobe s jetrom, uključujući infekciju hepatitisom B ili C. Liječnik može procijeniti koliko je teška Vaša bolest jetre prije nego što odluči možete li uzimati lijek Darunavir Krka.

- Upozorite liječnika ako imate šećernu bolest. Darunavir Krka može povisiti razine šećera u krvi.

- Odmah upozorite liječnika ako uočite bilo kakve simptome infekcije (na primjer, povećane limfne čvorove i vrućicu). U nekih bolesnika s uznapredovalom HIV infekcijom i oportunističkom infekcijom u povijesti bolesti, ubrzo nakon početka liječenja protiv HIV-a mogu se pojaviti znakovi i simptomi upale zbog prijašnjih infekcija. Vjeruje se da ti simptomi nastaju zbog poboljšanja imunološkog odgovora organizma koje omogućava da se tijelo bori s infekcijama koje su mogle biti prisutne bez vidljivih simptoma.

- Nakon što počnete uzimati lijekove za liječenje HIV infekcije dodatno uz oportunističke infekcije, također se mogu javiti autoimuni poremećaji (stanje u kojem imunosni sustav napada zdravo tjelesno tkivo). Autoimuni poremećaji mogu se javiti mnogo mjeseci nakon početka

liječenja. Ako primijetite bilo koji simptom infekcije ili drugi simptom poput mišićne slabosti, slabosti koja počinje u šakama i stopalima te se širi gore prema trupu tijela, lupanja srca, tremora ili hiperaktivnosti, molimo Vas odmah obavijestite liječnika i zatražite potrebno liječenje.

- Upozorite liječnika ako imate hemofiliju. Darunavir Krka može povećati rizik krvarenja.

- Upozorite liječnika ako ste alergični na sulfonamide (upotrebljavaju se npr. za liječenje nekih infekcija).

- Upozorite liječnika ako primijetite bilo kakve tegobe s mišićima ili kostima. U nekih bolesnika koji uzimaju kombiniranu antiretrovirusnu terapiju može se razviti bolest kostiju koja se zove osteonekroza (odumiranje koštanog tkiva uzrokovano gubitkom opskrbe kostiju krvlju). Duljina kombinirane antiretrovirusne terapije, korištenje kortikosteroida, konzumiranje alkohola, teška imunosupresija, viši indeks tjelesne mase, između ostaloga, mogu biti neki od mnogih faktora rizika za razvoj ove bolesti. Znakovi osteonekroze su ukočenost zglobova, bolovi (osobito u kuku, koljenu i ramenu) te teškoće pri kretanju. Primijetite li bilo koji od ovih simptoma, molimo Vas obavijestite svog liječnika.

Stariji

Darunavir Krka je primjenjivan samo kod ograničenog broja bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih. Ako pripadate toj dobnoj skupini, molimo Vas da s liječnikom razmotrite smijete li uzimati lijek Darunavir Krka.

Djeca i adolescenti

Darunavir Krka nije namijenjen za primjenu u djece mlađe od 3 godine ili tjelesne težine manje od 15 kilograma.

Drugi lijekovi i Darunavir Krka

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Postoje neki lijekovi koje ne smijete kombinirati s lijekom Darunavir Krka. Navedeni su gore pod naslovom „Nemojte kombinirati Darunavir Krka ni s jednim od sljedećih lijekova“.

U većini se slučajeva Darunavir Krka može kombinirati s lijekovima protiv HIV-a koji pripadaju drugoj skupini [npr. NRTI (nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze), NNRTI (ne-nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze), antagonisti receptora CCR5 i IF (inhibitori fuzije)]. Darunavir Krka s ritonavirom nije bio ispitan sa svim IP (inhibitori proteaze) i ne smije se uzimati s drugim IP HIV-a. U nekim slučajevima možda će biti potrebno promijeniti doziranje drugih lijekova. Stoga uvijek obavijestite liječnika ako uzimate druge lijekove protiv HIV-a i pažljivo slijedite upute liječnika o tome koji se lijekovi mogu kombinirati.

Učinci lijeka Darunavir Krka mogu se smanjiti ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova. Upozorite svog liječnika ako uzimate:

- fenobarbital, fenitoin (sprječavaju epileptičke napadaje) - deksametazon (kortikosteroid)

- efavirenz (HIV infekcija)

- rifapentin, rifabutin (lijekovi za liječenje nekih infekcija poput tuberkuloze) - sakvinavir (HIV infekcija).

Ako uzimate Darunavir Krka to može utjecati na učinke drugih lijekova i Vaš liječnik će možda htjeti napraviti Vam dodatne krvne pretrage. Obavijestite liječnika ako uzimate:

- amlodipin, diltiazem, dizopiramid, karvedilol, felodipin, flekainid, lidokain, metoprolol, meksiletin, nifedipin, nikardipin, propafenon, timolol, verapamil (za bolest srca), jer se terapijski učinak ili nuspojave tih lijekova mogu pojačati

- apiksaban, dabigatraneteksilat, edoksaban, rivaroksaban, varfarin, klopidogrel (smanjuje zgrušavanje krvi), jer terapijski učinak ili nuspojave mogu biti izmijenjene

- hormonska kontracepcija na bazi estrogena i hormonska nadomjesna terapija, jer im Darunavir Krka može smanjiti učinkovitost. Za zaštitu od začeća, preporučuju se drugi oblici nehormonske kontracepcije.

- etinilestradiol/drospirenon. Darunavir Krka može povećati rizik od nastanka povišenih razina kalija radi drospirenona.

- atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin (za snižavanje razina kolesterola). Može biti povećan rizik oštećenja mišićnog tkiva. Liječnik će procijeniti koji način liječenja povišenog kolesterola najbolje odgovara Vašoj specifičnoj situaciji.

- klaritromicin (antibiotik)

- ciklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimus (za prigušivanje imunološkog sustava), s obzirom na mogućnost pojačanog terapijskog učinka ili nuspojava tih lijekova

- kortikosteroidi uključujući betametazon, budezonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamcinolon. Ovi lijekovi se koriste za liječenje alergija, astme, upalnih bolesti crijeva, upalnih stanja kože, očiju, zglobova i mišića i drugih upalnih stanja. Ovi se lijekovi općenito uzimaju kroz usta, udišu (inhaliraju) se, injiciraju ili se primjenjuju na kožu. Ako se ne mogu primijeniti alternativni lijekovi, ovi lijekovi se smiju primjenjivati samo nakon medicinske procjene te uz pomni liječnički nadzor zbog nuspojava kortikosteroida.

- buprenorfin/nalokson (lijekovi za liječenje ovisnosti o opioidima) - salmeterol (lijek za liječenje astme)

- artemeter/lumefantrin (kombinirani lijek za liječenje malarije)

- dasatinib, everolimus, irinotekan, nilotinib, vinblastin, vinkristin (za liječenje raka)

- sildenafil, tadalafil, vardenafil (za liječenje erektilne disfunkcije ili srčanog i plućnog poremećaja koji se naziva plućna arterijska hipertenzija)

- glekaprevir/pibrentasvir (za liječenje infekcije hepatitisom C) - fentanil, oksikodon, tramadol (za liječenje boli)

- fesoterodin, solifenacin (liječenje poremećaja mokraćnog sustava).

Vaš liječnik će možda htjeti napraviti Vam dodatne krvne pretrage i postoji mogućnost da će biti potrebno promijeniti doziranje drugih lijekova, s obzirom na mogućnost promjene terapijskog učinka ili nuspojava tih lijekova ili lijeka Darunavir Krka kada se primjenjuju u kombinaciji. Upozorite liječnika ako uzimate:

- dabigatraneteksilat, edoksaban, varfarin (za smanjenje zgrušavanja krvi)

- alfentanil (snažan lijek protiv bolova kratkotrajnog djelovanja, koji se primjenjuje u obliku injekcije kod operacija)

- digoksin (za liječenje određenih srčanih poremećaja) - klaritromicin (antibiotik)

- itrakonazol, izavukonazol, flukonazol, posakonazol, klotrimazol (za liječenje gljivičnih infekcija). Vorikonazol se smije uzimati samo nakon medicinske procjene.

- rifabutin (protiv bakterijskih infekcija)

- sildenafil, vardenafil, tadalafil (za erektilnu disfunkciju ili povišeni krvni tlak u plućnom krvotoku)

- amitriptilin, desipramin, imipramin, nortriptilin, paroksetin, sertralin, trazodon (za liječenje depresije i tjeskobe)

- maravirok (za liječenje HIV infekcije)

- metadon (za liječenje ovisnosti o opijatima)

- karbamazepin, klonazepam (za sprječavanje epileptičkih napadaja ili za liječenje određenih vrsta neurološke boli)

- kolhicin (za liječenje gihta ili obiteljske mediteranske vrućice)

- bosentan (za liječenje povišenog krvnog tlaka u plućnom krvotoku)

- buspiron, klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam kada se koristi u obliku injekcije, zolpidem (sedativi)

 perfenazin, risperidon, tioridazin (za liječenje psihijatrijskih stanja).

Ovaj popis lijekova nije potpun. Recite svom liječniku za sve lijekove koje uzimate.

Darunavir Krka s hranom i pićem

Vidjeti dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako je opisano u ovoj uputi ili kako Vam je rekao liječnik, ljekarnik ili medicinska sestra. Provjerite s liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

Čak i ako se osjećate bolje, nemojte prekidati uzimanje lijeka Darunavir Krka ili ritonavira bez da se posavjetujete sa svojim liječnikom.

Nakon što je terapija započela, dozu ili oblik doziranja lijeka ne smijete mijenjati a terapija se ne smije prekinuti bez da Vam je to savjetovao liječnik.

Darunavir Krka 600 mg filmom obložene tablete ne smiju se žvakati ili lomiti. Ova jačina nije prikladna za doziranje ispod 600 mg. Nije moguće primijeniti sva pedijatrijska doziranja ovim lijekom. Dostupne su druge jačine tableta i oblici darunavira.

Doza za odrasle koji prije nisu uzimali antiretrovirusne lijekove (to će odrediti Vaš liječnik) Trebat ćete drugačiju dozu lijeka Darunavir Krka koja se ne može primijeniti ovim tabletama od 600 miligrama. Darunavir Krka je dostupan i u drugim jačinama.

Doza za odrasle koji su već prije uzimali antiretrovirusne lijekove (to će odrediti Vaš liječnik) Doza može biti:

- 600 miligrama lijeka Darunavir Krka (1 tableta koja sadrži 600 miligrama lijeka Darunavir Krka) zajedno sa 100 miligrama ritonavira dvaput na dan.

ILI

 800 miligrama lijeka Darunavir Krka (2 tablete koje sadrže 400 miligrama lijeka Darunavir Krka ili 1 tableta koja sadrži 800 miligrama lijeka Darunavir Krka) zajedno sa 100 miligrama ritonavira jedanput na dan.

Tablete lijeka Darunavir Krka od 400 milligrama i 800 milligrama treba primjenjivati samo da se dosegne režim doziranja od 800 miligrama jedanput na dan.

Molimo da se posavjetujete sa svojim liječnikom koja je doza za Vas odgovarajuća.

Upute za odrasle

- Lijek Darunavir Krka uvijek uzimajte zajedno s ritonavirom. Darunavir Krka ne može pravilno djelovati bez ritonavira.

- Ujutro uzmite jednu tabletu lijeka Darunavir Krka od 600 miligrama zajedno sa 100 miligrama ritonavira.

- Navečer uzmite jednu tabletu lijeka Darunavir Krka od 600 miligrama zajedno sa 100 miligrama ritonavira.

- Lijek Darunavir Krka uzimajte s hranom. Darunavir Krka ne može pravilno djelovati bez hrane. Vrsta hrane nije važna.

- Progutajte tablete s pićem poput vode ili mlijeka.

Doza za djecu u dobi od 3 godine i više, težine najmanje 15 kilograma koja prethodno nisu uzimala antiretrovirusne lijekove (to će odrediti liječnik Vašeg djeteta)

Liječnik će odrediti pravu dozu koja se uzima jedanput na dan na temelju težine djeteta (vidjeti tablicu ispod). Ova doza ne smije prekoračiti preporučenu dozu za odrasle, što je 800 miligrama lijeka Darunavir Krka zajedno sa 100 miligrama ritonavira jedanput na dan.

Liječnik će Vas informirati koliko Darunavir Krka tableta i koliko ritonavira (kapsula, tableta ili otopine) dijete mora uzeti.

a oralna otopina ritonavira: 80 miligrama po mililitru

Doza za djecu u dobi od 3 godine starosti i više, težine najmanje 15 kilograma koja su prethodno uzimala antiretrovirusne lijekove (to će odrediti liječnik Vašeg djeteta)

Liječnik će odrediti pravu dozu na osnovi tjelesne težine djeteta (vidjeti tablicu ispod). Liječnik će odrediti je li za dijete prikladno doziranje od jedanput na dan ili dvaput na dan. Ova doza ne smije prijeći preporučenu dozu za odrasle, koja je 600 miligrama lijeka Darunavir Krka zajedno sa

100 miligrama ritonavira dvaput na dan ili 800 miligrama lijeka Darunavir Krka zajedno sa

100 miligrama ritonavira jedanput na dan. Liječnik će odrediti koliko tableta lijeka Darunavir Krka i koliko ritonavira (kapsula, tableta ili otopine) dijete mora uzimati. Dostupne su i tablete manjih jačina kojima se može dosegnuti odgovarajući režim doziranja lijeka.

Liječnik će odrediti jesu li za Vaše dijete prikladne tablete lijeka Darunavir Krka.

Doziranje dvaput na dan

* Za djecu od 12 ili više godina težine najmanje 40 kilograma, liječnik Vašeg djeteta će odrediti može li se uzimati doziranje lijeka Darunavir Krka od 800 miligrama jedanput na dan. To se ne može primijeniti s ovim tabletama od 600 miligrama. Dostupne su druge jačine lijeka Darunavir Krka.

Doziranje jedanput na dan

a oralna otopina ritonavira: 80 miligrama po mililitru

Upute za djecu

- Dijete uvijek mora uzimati lijek Darunavir Krka zajedno s ritonavirom. Darunavir Krka ne može pravilno djelovati bez ritonavira.

- Dijete mora uzimati odgovarajuće doze lijeka Darunavir Krka i ritonavira dvaput na dan ili jedanput na dan. Ako je Darunavir Krka propisan dvaput na dan dijete mora uzeti jednu dozu ujutro, a jednu dozu navečer. Liječnik Vašeg djeteta će odrediti prikladni režim doziranja za Vaše dijete.

- Dijete mora uzimati lijek Darunavir Krka s hranom. Darunavir Krka ne može pravilno djelovati bez hrane. Vrsta hrane nije važna.

- Dijete mora progutati tablete s pićem poput vode ili mlijeka.

Ako uzmete više lijeka Darunavir Krka nego što ste trebali Odmah kontaktirajte svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru.

Ako ste zaboravili uzeti lijek Darunavir Krka

Ako primijetite da niste uzeli lijek unutar 6 sati, tablete morate uzeti odmah, uvijek s ritonavirom i hranom. Ako primijetite da ste propustili uzeti lijek nakon 6 sati, preskočite propuštenu dozu i uzmite iduću dozu u sljedećem redovnom terminu za uzimanje lijeka. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako povratite nakon uzimanja lijeka Darunavir Krka i ritonavira

Ako povratite unutar 4 sata nakon uzimanja lijeka, trebate što prije uzeti još jednu dozu lijeka Darunavir Krka i ritonavira s hranom. Ako povratite više od 4 sata nakon uzimanja lijeka, ne trebate uzeti drugu dozu lijeka Darunavir Krka i ritonavira sve do vremena primjene sljedeće doze prema uobičajenom rasporedu.

Ako niste sigurni što učiniti u slučaju da propustite dozu ili povratite, obratite se liječniku.

Nemojte prestati uzimati lijek Darunavir Krka bez prethodnog razgovora s liječnikom

Uz lijekove protiv HIV-a možete se početi osjećati bolje. Čak i ako se osjećate bolje, nemojte prestati uzimati lijek Darunavir Krka. Najprije razgovarajte sa svojim liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Tijekom terapije HIV-a moguće je povećanje tjelesne težine i povišenje razina lipida i glukoze u krvi. To je djelomično povezano s poboljšanim zdravljem i stilom života, dok je u slučaju lipida u krvi katkad povezano i s lijekovima za liječenje HIV-a. Vaš liječnik će obaviti provjeru tih promjena.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se neće javiti kod svakoga.

Obavijestite liječnika ako dobijete bilo koju od sljedećih nuspojava

Bile su prijavljene tegobe s jetrom, koje ponekad mogu biti teške. Prije započinjanja lijeka Darunavir Krka liječnik Vam treba napraviti krvne pretrage. Ako imate infekciju kroničnim hepatitisom B ili C, liječnik Vam češće treba provjeravati krvnu sliku, jer imate povećanu mogućnost razvoja tegoba s jetrom. Razgovarajte sa svojim liječnikom o znakovima i simptomima tegoba s jetrom. Oni mogu uključiti žutu boju kože ili bjeloočnica, tamnu mokraću (boje čaja), blijede stolice (pokreti crijeva), mučninu, povraćanje, gubitak apetita ili bol, probadanje ili bol i nelagodu na desnoj strani u predjelu ispod rebara.

Kožni osip (češće se javlja u kombinaciji s raltegravirom), svrbež. Osip je obično blag do umjeren. Osip na koži može biti i simptom rijetkog teškog stanja. Stoga je važno da razgovarate s liječnikom ako se pojavi osip. Liječnik će Vam savjetovati što učiniti vezano uz pojavu simptoma i morate li prestati s uzimanjem lijeka Darunavir Krka.

Ostale teške nuspojave bile su šećerna bolest (često) i upala gušterače (manje često).

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) - proljev.

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

- povraćanje, mučnina, bol u trbuhu ili nadutost trbuha, probavne tegobe, vjetrovi

- glavobolja, umor, omaglica, omamljenost, utrnulost, trnci ili bolovi u rukama ili stopalima, gubitak snage, poteškoće s usnivanjem.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

- bol u prsnom košu, promjene u elektrokardiogramu, brzi otkucaji srca

- smanjena ili nenormalna osjetljivost kože, mravci i trnci, poremećaj pažnje, gubitak pamćenja, problemi s ravnotežom

- otežano disanje, kašalj, krvarenje iz nosa, nadraženost grla

- upala želuca ili ustiju, žgaravica, dizanje želuca, suha usta, nelagoda u trbuhu, zatvor, podrigivanje

- zatajenje bubrega, bubrežni kamenci, otežano mokrenje, često ili prekomjerno mokrenje, katkad i noću

- koprivnjača, teško oticanje kože i drugih tkiva (najčešće usnica ili očiju), ekcem, prekomjerno znojenje, noćno znojenje, gubitak kose, akne, ljuskasta koža, obojenje noktiju

- bolovi u mišićima, grčevi u mišićima ili slabost, bolovi u udovima, osteoporoza - usporavanje funkcije štitnjače, može se vidjeti iz rezultata krvnih pretraga

- povišeni krvni tlak, naleti vrućine - crvene ili suhe oči

- vrućica, oticanje nogu zbog nakupljanja tekućine, opća slabost, razdražljivost, bol - simptomi infekcije, herpes simpleks

- erektilna disfunkcija, povećanje dojki

- teškoće sa spavanjem, pospanost, depresija, tjeskoba, abnormalni snovi, smanjeni spolni nagon.

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

- reakcija koja se naziva DRESS [teški osip, koji može biti praćen vrućicom, umorom, oticanjem lica ili limfnih čvorova, povišenjem eozinofila (vrsta bijelih krvnih stanica), učincima na jetru, bubreg ili pluća]

- srčani udar, spori otkucaji srca, osjećaj lupanja srca - poremećaj vida

- zimica, nenormalno osjećanje

- osjećaj smetenosti ili dezorijentacije, promijenjeno raspoloženje, nemir - nesvjestica, epileptički napadaji, promjene ili gubitak okusa

- ranice u ustima, povraćanje krvi, upala usnica, suhe usnice, obložen jezik - curenje nosa

- oštećenja kože, suha koža

- ukočenost mišića ili zglobova, bolovi u zglobovima s ili bez upale

- promjene nekih vrijednosti stanica ili kemijskih nalaza u Vašoj krvi. To se može vidjeti iz rezultata krvnih pretraga i/ili pretraga mokraće. Vaš će Vam liječnik to pojasniti. Primjer je porast broja nekih bijelih krvnih stanica.

- kristali darunavira u bubregu koji uzrokuju bubrežnu bolest.

Neke su nuspojave tipične za lijekove protiv HIV-a koji spadaju u istu skupinu kao i Darunavir Krka. To su:

- bol u mišićima, osjetljivost na dodir ili slabost. U rijetkim slučajevima ovi su poremećaji mišića bili ozbiljni.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Držite bočicu čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage. Rok valjanosti nakon prvog otvaranja: 3 mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Darunavir Krka sadrži

- Djelatna tvar je darunavir. Jedna filmom obložena tableta sadrži 600 mg darunavira.

- Drugi sastojci su mikrokristalična celuloza, krospovidon, hidroksipropilceluloza, koloidni bezvodni silicijev dioksid, silicificirana mikrokristalična celuloza (mikrokristalična celuloza, koloidni bezvodni silicijev dioksid) i magnezijev stearat (E470b) u jezgri tablete te poli(vinilni alkohol), makrogol, titanijev dioksid (E171), talk (E553b), žuti željezov oksid (E172) i crveni željezov oksid (E172) u film ovojnici tablete.

Kako Darunavir Krka izgleda i sadržaj pakiranja

Filmom obložene tablete (tablete) su narančastosmeđe, ovalne, bikonveksne, s utisnutom oznakom S2 na jednoj strani. Dimenzija tablete: 19,5 x 10 mm.

Darunavir Krka dostupne su u bočicama koje sadrže 30 filmom obloženih tableta (1 bočica s

30 filmom obloženih tableta), 60 filmom obloženih tableta (2 bočice s 30 filmom obloženih tableta), 90 filmom obloženih tableta (3 bočice s 30 filmom obloženih tableta) i 180 filmom obloženih tableta (6 bočica s 30 filmom obloženih tableta) u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

Proizvođači

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straβe 5, 27472 Cuxhaven, Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62

Bъlgariя

KRKA Bъlgariя EOOD Tel.: + 359 (02) 962 34 50

Česká republika KRKA ČR, s.r.o.

Tel: + 420 (0) 221 115 150

Danmark

KRKA Sverige AB

Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Deutschland

Lietuva

UAB KRKA Lietuva Tel: + 370 5 236 27 40

Luxembourg/Luxemburg KRKA Belgium, SA.

Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Magyarország

KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft. Tel.: + 36 (1) 355 8490

Malta

E. J. Busuttil Ltd.

Tel: + 356 21 445 885

Nederland

TAD Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 4721 606-0

Eesti

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Tel: + 372 (0) 6 671 658

Ελλάδα

KRKA ΕΛΛΑΣ ΕΠΕ Τηλ: + 30 2100101613

España

KRKA Farmacéutica, S.L. Tel: + 34 911 61 03 80

France

KRKA France Eurl

Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25

Hrvatska

KRKA - FARMA d.o.o. Tel: + 385 1 6312 101

Ireland

KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 353 1 413 3710

Ísland LYFIS ehf.

Sími: + 354 534 3500

Italia

KRKA Farmaceutici Milano S.r.l. Tel: + 39 02 3300 8841

Κύπρος

KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED Τηλ: + 357 24 651 882

KRKA Belgium, SA.

Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Norge

KRKA Sverige AB

Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Österreich

KRKA Pharma GmbH, Wien Tel: + 43 (0)1 66 24 300

Polska

KRKA-POLSKA Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 573 7500

Portugal

KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda. Tel: + 351 (0)21 46 43 650

România

KRKA Romania S.R.L., Bucharest Tel: + 4 021 310 66 05

Slovenija

KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0) 1 47 51 100

Slovenská republika KRKA Slovensko, s.r.o. Tel: + 421 (0) 2 571 04 501

Suomi/Finland KRKA Finland Oy

Puh/Tel: +358 20 754 5330

Sverige

KRKA Sverige AB

Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Latvija

KRKA Latvija SIA Tel: + 371 6 733 86 10

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.