Aremed 1 mg filmom obložene tablete

Aremed je indiciran za:

- liječenje uznapredovalog raka dojke pozitivnih hormonskih receptora u postmenopauzalnih bolesnica.

- adjuvantno liječenje postmenopauzalnih bolesnica s ranim stadijem invazivnog raka dojke pozitivnih-hormonskih receptora.

- adjuvantno liječenje postmenopauzalnih bolesnica s ranim stadijem invazivnog raka dojke pozitivnih-hormonskih receptora koje su prethodno tijekom 2 do 3 godine adjuvantno liječene tamoksifenom

Aremed je kontraindiciran u: - trudnica i dojilja

- bolesnika s poznatom preosjetljivošću na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Općenito

Anastrozol se ne smije koristiti u predmenopauzalnih žena. Menopauzu treba biokemijski potvrditi (razine luteinizirajućeg hormona [LH], folikul stimulirajućeg hormona [FSH] i/ili razine estradiola) u svake bolesnice kod koje postoji sumnja u postojanje menopauzalnog statusa. Nema podataka o korištenju anastrozola i LHRH analoga.

Istodobna primjena tamoksifena ili preparata koji sadržavaju estrogen s anastrozolom mora se izbjegavati jer to može umanjiti njegovo farmakološko djelovanje (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).

Utjecaj na mineralnu gustoću kostiju

Kako anastrozol snižava razinu cirkulirajućeg estrogena, njegova upotreba može uzrokovati smanjenje mineralne gustoće kostiju s mogućim posljedičnim povećanim rizikom od prijeloma (vidjeti dio 4.8.).

Ženama s osteoporozom ili izraženim rizikom od nastanka osteoporoze mora se izmjeriti mineralna gustoća kostiju na početku liječenja, te u redovitim razmacima tijekom liječenja. Liječenje ili profilaksu osteoporoze mora se započeti prema potrebi i pažljivo pratiti. Korištenje specifičnih lijekova, npr. bisfosfonata, može zaustaviti daljnji gubitak koštane mase uzrokovane korištenjem anastrozola u žena u postmenopauzi (vidjeti dio 4.8.).

Oštećenje funkcije jetre

Primjena anastrozola nije ispitivana u bolesnica s rakom dojke koje imaju umjereno ili teško oštećenje funkcije jetre. Izloženost anastrozolu može biti povećana u bolesnica s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2.).

Anastrozol se u bolesnica s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre treba primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 4.2.). Liječenje se mora temeljiti na procjeni omjera koristi i rizika za svaku pojedinu bolesnicu.

Oštećenje funkcije bubrega

Primjena anastrozola nije ispitivana u bolesnica s rakom dojke koje imaju teško oštećenje funkcije bubrega. Izloženost anastrozolu nije povećana u osoba s teškim oštećenjem funkcije bubrega (GRF <30 ml/min, vidjeti dio 5.2.). U bolesnica s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, anastrozol treba primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 4.2.).

Pedijatrijska populacija

Anastrozol se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata jer sigurnost i djelotvornost anastrozola nije utvrĎena za ovu skupinu bolesnika (vidjeti dio 5.1.).

Anastrozol se ne smije koristiti u dječaka s nedostatkom hormona rasta uz terapiju hormonom rasta. U kliničkom ispitivanju, djelotvornost i sigurnost primjene nisu dokazane (vidjeti dio 5.1.).

Budući da anastrozol smanjuje razinu estradiola, anastrozol se ne smije koristiti u djevojaka s nedostatkom hormona rasta kao dodatak liječenju hormonima rasta. Podaci o dugoročnoj sigurnosti primjene u djece i adolescenata nisu dostupni.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnice s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne smiju uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Anastrozol inhibira CYP enzime: 1A2, 2C8/9 i 3A4 in vitro. Klinička ispitivanja s antipirinom i varfarinom su pokazala da anastrozol u dozi od 1 mg nije značajno inhibirao metabolizam antipirina i R- i S- varfarina, što ukazuje da pri istodobnoj primjeni Aremeda s drugim lijekovima nisu vjerojatne klinički značajne interakcije posredovane citokromom P450.

Metabolizam anastrozola posredovan enzimima nije bio utvrĎen. Cimetidin, slab i nespecifični inhibitor CYP enzima, nije utjecao na koncentracije anastrozola u plazmi. Utjecaj snažnih inhibitora CYP enzima nije poznat.

Pregledom baza podataka o sigurnosti primjene lijeka u kliničkim ispitivanjima, nisu uočeni dokazi klinički značajnih interakcija u bolesnica koje su uz anastrozol uzimale i ostale lijekove koji se uobičajeno propisuju.

Nisu utvrĎene klinički značajne interakcije pri istodobnoj uporabi s bisfosfonatima (vidjeti dio 5.1).

Lijekovi koji sadrže tamoksifen ili estrogen ne smiju se uzimati istodobno s anastrozolom jer bi se time poništilo njegovo farmakološko djelovanje (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1.).

Trudnoća

Nema podataka o primjeni anastrozola u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.). Anastrozol je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3.).

Dojenje

Nema podataka o primjeni anastrozola tijekom dojenja. Anastrozol je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3.).

Plodnost

Učinci anastrozola na plodnost u ljudi nisu istraživani. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.)

Anastrozol ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. Ipak, pri uzimanju anastrozola opisane su pojave astenije i somnolencije pa se preporuča oprez pri upravljanju motornim vozilima ili strojevima ako se uoče navedene pojave.

Sljedeća tablica prikazuje nuspojave iz kliničkih ispitivanja, post-marketinških istraživanja i spontanih izvješća. Ako nije drugačije odreĎeno, slijedeće kategorije učestalosti nuspojava su izračunate iz broja

nuspojava prijavljenih u velikom kliničkom istraživanju faze III na 9366 žena u postmenopauzi s operabilnim rakom dojke koje su pet godina uzimale adjuvantnu terapiju (engl. the Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination, [ATAC] study).

Nuspojave su klasificirane prema učestalosti i organskim sustavima (SOC). Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), manje često (≥ 1/1000, <1/100), rijetko (≥1/10 000, <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000).

Najčešće prijavljene nuspojave bile su glavobolja, navale vrućine, mučnina, osip, artralgija, ukočenost zglobova, artritis i astenija.

Tablica 1: Nuspojava prema organskim sustavima i učestalosti

830580-5155184Manje često urtikarija Rijetko eritema multiforme anafilaktoidne reakcije kožni vaskulitis (uključujući i neke prijave Henoch-Schonleinove purpure)** Vrlo rijetko Stevens-Johnsonov sindrom angioedem Nepoznato Lihenoidna erupcija Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Vrlo često artralgija/ukočenost zglobova artritis osteoporoza Često bolovi u kostima mijalgija Manje često škljocavi prst (“trigger finger”) Nepoznato Tendinitis Ruptura tetive Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Često suhoća rodnice krvarenje iz rodnice *** Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često astenija

*Sindrom karpalnog kanala je u bolesnika koji su primali anastrozol u kliničkim ispitivanjima bio učestaliji nego u onih koji su uzimali tamoksifen. MeĎutim, većina tih dogaĎaja dogodila se u bolesnika s postojećim faktorima rizika za razvoj ovog stanja.

**Kožni vaskulitis i Henoch-Schönleinova purpura nije zabilježena u ATAC ispitivanju, učestalost tih dogaĎaja je bila rijetka (≥ 0,01% i <0,1%) temeljeno na najlošijoj vrijednosti točke procjene.

***Krvarenje iz rodnice je zabilježeno često, uglavnom u bolesnica s uznapredovalim oblikom karcinoma dojke tijekom prvih nekoliko tjedana nakon prelaska s postojeće hormonske terapije na liječenje s anastrozolom. Ukoliko krvarenje ustraje, treba pomišljati na daljnju evaluaciju.

Budući da Aremed smanjuje razine estrogena u cirkulaciji, on može uzrokovati smanjenje mineralne gustoće kostiju, što kod pojedinih bolesnica povećava rizik od prijeloma (vidjeti dio 4.4.).

Tablica u nastavku prikazuje učestalost unaprijed odreĎenih nuspojava ATAC ispitivanja, bez obzira na uzročnost, zabilježenih kod bolesnica tijekom uzimanja trojne terapije, kao i tijekom 14 dana nakon prestanka uzimanja trojne terapije. Medijan perioda praćenja u ATAC ispitivanju bio je 68 mjeseci.

Tablica 2: Unaprijed odreĎeni štetni dogaĎaji u ATAC studiji

830580-4795774Bolovi i ukočenost zglobova 1100 (35,6%) 911 (29,4%) Promjene raspoloženja 597 (19,3%) 554 (17,9%) Umor/astenija 575 (18,6%) 544 (17,6%) Mučnina i povraćanje 393 (12,7%) 384 (12,4%) Prijelomi 315 (10,2%) 209 (6,8%) Prijelomi kralježnice, kuka ili ručnoga zgloba/ Colles prijelomi 133 (4,3%) 91 (2,9%) Prijelomi ručnoga zgloba/ Colles prijelomi 67 (2,2%) 50 (1,6%) Prijelomi kralježnice 43 (1,4%) 22 (0,7%) Prijelomi kuka 28 (0,9%) 26 (0,8%) Katarakte 182 (5,9%) 213 (6,9%) Vaginalno krvarenje 167 (5,4%) 317 (10,2%) Ishemijska kardiovaskularna bolest 127 (4,1%) 104 (3,4%) Angina pektoris 71 (2,3%) 51 (1,6%) Infarkt miokarda 37 (1,2%) 34 (1,1%) Bolest koronarnih arterija 25 (0,8%) 23 (0,7%) Ishemija miokarda 22 (0,7%) 14 (0,5%) Vaginalni iscjedak 109 (3,5%) 408 (13,2%) Bilo koji venski tromboembolijski dogaĎaj 87 (2,8%) 140 (4,5%) Duboki venski tromboembolijski dogaĎaji, uključujući plućnu emboliju 48 (1,6%) 74 (2,4%) Ishemijski cerebrovaskularni dogaĎaji 62 (2,0%) 88 (2,8%) Karcinom endometrija 4 (0,2%) 13 (0,6%)

Nakon medijana praćenja od 68 mjeseci, zabilježena stopa prijeloma u skupini liječenoj anastrozolom iznosila je 22 na 1000 bolesnik-godina, odnosno 15 na 1000 bolesnik-godina u skupini koja je liječena tamoksifenom, Zapažena stopa prijeloma za anastrozol slična je stopi prijeloma u dobno usporedivoj populaciji žena u postmenopauzi.

Incidencija osteoporoze iznosila je 10,5% u bolesnica koje su se liječile anastrozolom, a 7,3% u bolesnica koje su uzimale tamoksifen.

Nije utvrĎeno odražavaju li stope prijeloma i osteoporoze koje su uočene u ATAC studiji u bolesnica na liječenju anastrozolom, zaštitni učinak tamoksifena, specifičan učinak anastrozola ili oboje.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5920486320166899464480186Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Kliničko je iskustvo sa slučajnim predoziranjem ograničeno. U ispitivanjima na životinjama anastrozol je pokazao nisku akutnu toksičnost.

Provedena su klinička ispitivanja s različitim dozama anastrozola, do 60 mg u jednokratnoj dozi koja je dana zdravim muškarcima dobrovoljcima te do 10 mg dnevno ženama u postmenopauzi s uznapredovalim karcinomom dojke. Navedene doze su se dobro podnosile. Nije utvrĎena jednokratna doza anastrozola koja bi mogla rezultirati simptomima opasnima po život.

Ne postoji specifičan antidot u slučaju predoziranja i liječenje mora biti simptomatsko.

U liječenju predoziranja treba uzeti u obzir mogućnost da je bolesnica uzela više lijekova. Ako je bolesnica pri svijesti, može se inducirati povraćanje. TakoĎer može pomoći i dijaliza jer se anastrozol ne veže za proteine plazme. Indicirana je opća intenzivna njega, uključujući stalno praćenje vitalnih funkcija i pomno promatranje bolesnice.

Farmakoterapijska skupina: endokrina terapija; inhibitori enzima ATK oznaka: L02BG03

Mehanizam djelovanja i farmakodinamičku učinci

Aremed je jak i visoko selektivan nesteroidni inhibitor aromataze. U žena u postmenopauzi estradiol se stvara prvenstveno tijekom pretvorbe androstendiona u estron preko kompleksa enzima aromataze u perifernom tkivu. Estron se naknadno pretvara u estradiol. Pokazalo se da smanjenje razine estradiola u cirkulaciji stvara povoljan učinak u žena s karcinomom dojke. Vrlo osjetljivom metodom mjerenja pokazalo se da anastrozol u dnevnoj dozi od 1 mg smanjuje koncentraciju estradiola za više od 80% u žena u postmenopauzi.

Anastrozol nema progestageno, androgeno ili estrogeno djelovanje.

Dnevne doze anastrozola do 10 mg nemaju učinka na sekreciju kortizola ili aldosterona, mjereno prije ili nakon standardnog ispitivanja provokacije adrenokortikotropnog hormona (ACTH). Stoga nisu potrebni nadomjesci kortikosteroida.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Uznapredovali rak dojke

Prva linija terapije u žena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke

Dva dvostruko slijepa, kontrolirana klinička ispitivanja sličnog dizajna (ispitivanje 1033IL/0030 i ispitivanje 1033IL/0027), su provedena kako bi se procijenila djelotvornost anastrozola u usporedbi s tamoksifenom kao prva linija terapije u lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke u žena u postmenopauzi s pozitivnim hormonskim receptorima ili nepoznatim receptorskim statusom.

Ukupno 1021 bolesnica je randomizirano u skupinu koja je primala 1 mg anastrozola jednom dnevno ili u skupinu koja je primala 20 mg tamoksifena jednom dnevno. Primarni ishodi u oba ispitivanja su bili vrijeme do progresije tumora, objektivna stopa tumorskog odgovora i sigurnost primjene.

Primarni ishodi ispitivanja 1033IL/0030 su pokazali da anastrozol ima statistički značajnu prednost u odnosu na tamoksifen u duljini vremena do progresije tumora (omjer rizika, eng. Hazard ratio (HR) 1,42, 95% interval pouzdanosti , eng. Confidence Interval (CI) [1,11, 1,82], medijan vremena do progresije 11,1 mjesec za anastrozol i 5,6 mjeseci za tamoksifen, p = 0,006); objektivna stopa tumorskog odgovora je bila slična za anastrozol i tamoksifen.

Ispitivanje 1033IL/0027 je pokazalo da anastrozol i tamoksifen imaju slične objektivne stope tumorskog odgovora i vrijeme do progresije tumora. Rezultati iz sekundarnih ishoda su suportivni primarnim ishodima djelotvornosti. Bilo je premalo smrtnih slučajeva tijekom liječenja u oba ispitivanja da bi došli do pouzdanih zaključaka o razlikama u ukupnom preživljenju.

Druga linija terapije kod žena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke

Učinak anastrozola se pratio u dva kontrolirana klinička ispitivanja (ispitivanje 0004 i ispitivanje 0005) u žena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke koje su imale progresiju bolesti nakon terapije tamoksifenom kod uznapredovalog raka dojke ili ranog stadija raka dojke.

Ukupno 764 bolesnica je randomizirano u skupinu koja je primala 1 mg ili 10 mg anastrozola jednom dnevno ili u skupinu koja je primala 40 mg megestrolacetata četiri puta dnevno. Vrijeme do progresije bolesti i objektivna stopa odgovora na liječenje su bili varijable primarnih ishoda djelotvornosti. Stopa produljenja stabilne bolesti (više od 24 tjedna), stopa progresije i preživljenje su takoĎer izračunati. U oba ispitivanja nije bilo značajne razlike izmeĎu tretmana s obzirom na bilo koji od parametara djelotvornosti.

Adjuvantno liječenje ranog invazivnog raka dojke u bolesnica s pozitivnim hormonskim receptorima

U velikom kliničkom ispitivanju faze III, provedenom u 9366 postmenopauzalnih žena s operabilnim rakom dojke liječenih 5 godina (vidjeti niže), anastrozol je pokazao statističku superiornost u odnosu na tamoksifen u preživljavanju bez znakova bolesti. Veća magnituda koristi glede preživljavanja bez bolesti opažena je u korist anastrozola u odnosu na tamoksifen za prospektivno odreĎenu populaciju s pozitivnih hormonskim receptorima.

Tablica 3: Sažetak ishoda ATAC studije: analiza nakon 5 godina liječenja

830580-1145159p-vrijednost 0,0131 0,0018 Ukupno preživljenjee 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6) Omjer rizika 0,97 0,97 Dvostrani 95%-tni interval pouzdanosti 0,85-1,12 0,83-1,14 p-vrijednost 0,7142 0,7339 a Preživljenje bez znakova bolesti uključuje sve slučajeve ponovnog izbijanja bolesti i definira se kao prva pojava lokalnog ili regionalnog recidiva, novog kontralateralnog raka dojke, recidiva na udaljenoj lokaciji ili smrti (bilo kojeg uzroka) bPreživljenje bez znakova bolesti na udaljenom mjestu definira se kao prva pojava recidiva na udaljenome mjestu ili smrt (bilo kojeg uzroka).

cVrijeme do pojave recidiva definira se kao prva pojava lokalnog ili regionalnog recidiva, kontralateralnog novog raka dojke, recidiva na udaljenom mjestu ili smrt zbog raka dojke.

dVrijeme do pojave recidiva na udaljenom mjestu definira se kao prvo pojavljivanje udaljenog recidiva ili smrt zbog raka dojke.

eBroj (%) bolesnica koje su umrle.

Kombinacija anastrozola i tamoksifena nije pokazala nikakve koristi glede djelotvornosti u odnosu na primjenu samog tamoksifena u svih bolesnica, kao i u populaciji s pozitivnim hormonskim receptorima. Ovaj krak liječenja je isključen iz studije.

S ažuriranim medijanom praćenja od 10 godina, usporedbe dugotrajnih učinaka anastrozola u odnosu na tamoksifen su pokazale konzistentnost s prethodnim analizama.

Adjuvantno liječenje ranog invazivnog raka dojke u bolesnica s pozitivnim hormonskim receptorima adjuvatno liječenih tamoksifenom

U ABCSG 8 (–engl. Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group) kliničkom ispitivanju faze III, provedenom na 2579 žena u postmenopauzi s ranim rakom dojke i pozitivnim hormonskim receptorima, koje su operirane s ili bez primjene radioterapije i bez primjene kemoterapije (vidjeti niže), uvoĎenje liječenja anastrozolom nakon dvogodišnjeg adjuvantnog liječenja tamoksifenom pokazalo se statistički superiornim u preživljenju bez znakova bolesti u odnosu na preživljenje bez znakova bolesti u skupini bolesnica koje su ostale na liječenju tamoksifenom nakon medijana praćenja od 24 mjeseca.

Tablica 4: Sažetak rezultata i ishoda studije ABCSG 8

830580-1660144dojke odnos vjerojatnosti (Odds Ratio) 0,46 dvostrani 95%-tni interval pouzdanosti 0,19 do 1.13 p-vrijednost 0,090 Ukupno preživljenje 43 (3,3) 45 (3,5) Omjer rizika 0,96 Dvostrani 95%-tni interval pouzdanosti 0,63 do 1,46 p-vrijednost 0,840

Nadalje, ovakve rezultate potvrdile su i dvije slične studije (GABG/ARNO 95 - German Adjuvant Breast Cancer Group Arimidex Nolvadex i ITA - Italian Tamoxifen Anastrozole), kod kojih su bolesnice bile operirane i pod kemoterapijom, kao i kombinirana analiza studija ABCSG 8 i GABG/ARNO 95.

Sigurnosni profil anastrozola u ova tri ispitivanja bio je u skladu s poznatom sigurnošću primjene utvrĎenom kod postmenopauzalnih žena s ranim rakom dojke i s pozitivnim hormonskim receptorima.

Mineralna gustoća kostiju

U ispitivanju faze III/IV SABRE (engl. Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate), 234 žene u postmenopauzi s ranim rakom dojke i pozitivnim hormonskim receptorima liječene su anastrozolom u dozi od 1 mg dnevno, a bile su podijeljene u skupine niskog, umjerenog i visokog rizika prema postojećem riziku od nastanka prijeloma.

Primarni parametar učinkovitosti bila je koštana gustoća lumbalne kralješnice koja je mjerena denzitometrijom (DEXA).

Sve bolesnice uzimale su vitamin D i kalcij. Bolesnice u skupini niskog rizika dobivale su samo anastrozol (N=42). Bolesnice u skupini umjerenog rizika dobivale su ili anastrozol plus 35 mg risedronata jednom tjedno (N=77) ili anastrozol plus placebo (N=77). Bolesnice u skupini visokog rizika dobivale su anastrozol plus 35 mg risedronata jednom tjedno (N=38). Primarni ishod studije bila je promjena koštane gustoće lumbalne kralješnice nakon 12 mjeseci liječenja u odnosu na početne vrijednosti.

Rezultati analize nakon 12 mjeseci pokazali su da kod bolesnica s utvrĎenim umjerenim do visokim rizikom od prijeloma nije došlo do smanjenja mineralne gustoće kostiju (koje je odreĎivano mjerenjem koštane gustoće lumbalne kralješnice denzitometrijom) kada su bolesnice liječene anastrozolom 1 mg dnevno u kombinaciji s risedronatom 35 mg jednom tjedno.

Ujedno, u skupini bolesnica niskog rizika, liječenoj samo anastrozolom 1 mg jednom dnevno, došlo je do smanjenja mineralne gustoće kostiju koje nije statistički značajno. Ovakvi rezultati potvrĎeni su u sekundarnoj varijabli djelotvornosti, promjeni mineralne gustoće kuka nakon 12 mjeseci liječenja u odnosu na početne vrijednosti.

Ova studija dokazuje da kod žena u postmenopauzi s ranim rakom dojke kod kojih je planirano liječenje anastrozolom, treba razmotriti liječenje mogućeg gubitka mineralne gustoće kostiju bisfosfonatima.

Pedijatrijska populacija

Anastrozol nije indiciran za liječenje u djece i adolescenata. Nije utvrĎena djelotvornost lijeka u pedijatrijskoj populaciji (vidjeti niže). Broj liječene djece je bio premalen da bi dao uvjerljive rezultate o sigurnosti primjene. Nema dostupnih podataka o rezultatima dugoročnog liječenja anastrozolom u djece i adolescenata (vidjeti dio 5.3.).

Europska Agencija za lijekove (engl. European Medicines Agency, EMA) prihvatila je izuzeće obveze podnošenja rezultata studija na Anastrozolu u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije: kod

djece smanjenog rasta zbog nedostatka hormona rasta, testotoksikoze, ginekomastije i McCune-Albrightovog sindroma (vidjeti dio 4.2).

Smanjeni rast zbog nedostatka hormona rasta

Randomiziranim, dvostruko slijepim, multicentričnim ispitivanjem promatrana su 52 dječaka u pubertetu (dobi od 11 - 16 godina uključivo) s nedostatkom hormona rasta liječenih 12 do 36 mjeseci anastrozolom 1 mg dnevno ili placebom u kombinaciji s hormonom rasta. Samo je 14 ispitanika završilo uzimanje anastrozola kroz 36 mjeseci.

Nije bilo statistički značajne razlike izmeĎu placeba i parametara koji se odnose na rast ili predviĎenu visinu za odrasle, visinu, standardnu devijaciju visine (eng. standard deviation score, SDS) i brzinu rasta. Nisu dostupni rezultati postignute visine ispitanika. Iako je broj liječene djece bio premalen da bi dao vjerodostojne zaključke o sigurnosti, uočena je povećana stopa prijeloma i smanjenje mineralne gustoće kostiju uz primjenu anastrozola u usporedbi s placebom.

Testotoksikoza

Provedeno je otvoreno, neusporedno, multicentrično ispitivanje na 14 muških bolesnika (u dobi od 2 do 9 godina) s nasljednim preuranjenim pubertetom (samo muški potomci), poznatim kao testotoksikoza liječenih anastrozolom i bikalutamidom u kombinaciji. Primarni je cilj bio odrediti djelotvornost i sigurnost ove kombinacije u razdoblju od 12 mjeseci. 13 od 14 bolesnika završilo je liječenje kombinacijom kroz 12 mjeseci (jedan bolesnik je izgubljen u periodu praćenja ispitivanja). Nije bilo značajne razlike u brzini rasta nakon 12 mjeseci liječenja u odnosu na brzinu rasta praćenu tijekom 6 mjeseci prije početka ispitivanja.

Ispitivanje na dječacima s ginekomastijom

Ispitivanje 0006 je randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje na 82 dječaka u pubertetu (u dobi od 11 do 18 godina uključivo) s ginekomastijom koja je trajala više od 12 mjeseci. Bolesnici su liječeni dozom od 1 mg anastrozola dnevno ili placebom do 6 mjeseci. Nije primijećena značajna razlika u broju bolesnika koji su imali 50% ili veće smanjenje ukupnog volumena dojke nakon 6 mjeseci liječenja anastrozolom 1 mg ili placebom.

Ispitivanje 0001 je bilo otvoreno, farmakokinetičko ispitivanje s višestrukim doziranjem anastrozola 1 mg dnevno u 36 dječaka u pubertetu s ginekomastijom u trajanju manjem od 12 mjeseci. Sekundarni cilj ispitivanja je bio utvrditi udio bolesnika s najmanje 50%-tnim smanjenjem volumena obje dojke u odnosu na početnu vrijednost, u periodu izmeĎu prvog dana i nakon 6 mjeseci liječenja, kao i podnošljivost i sigurnost primjene u bolesnika. Nakon 6 mjeseci uočeno je vidljivo smanjenje volumena dojki u 56% (20/36) ispitanika.

Ispitivanje u djevojčica s McCune-Albright sindromom

Ispitivanje 0046 je bilo internacionalno, multicentrično, otvoreno ispitivanje uzimanja anastrozola u 28 djevojčica (u dobi od 2 do 10 godina uključivo) s McCune-Albright sindromom (MAS). Glavni je cilj bio provjeriti sigurnost i djelotvornost anastrozola u dozi od 1 mg dnevno u bolesnica s MAS-om. Ispitivanje djelotvornosti liječenja se temeljilo na udjelu bolesnica koje su ispunjavale definirane kriterije koji su se odnosili na vaginalno krvarenje, starost kostiju i brzinu rasta.

Nije bilo statistički značajne promjene učestalosti broja dana s vaginalnim krvarenjem tijekom liječenja. Nije bilo klinički značajnih promjena u spolnoj zrelosti prema Tanneru, srednjoj vrijednosti volumena ovarija ili srednjoj vrijednosti volumena uterusa. Nije bilo statistički značajne promjene u omjeru povećanja starosti kosti tijekom liječenja u odnosu na početak. Brzina rasta (cm/godina) bila je značajno smanjena (p<0,05) u odnosu na stanje prije liječenja kroz razdoblje od 0 mjeseci do 12-tog mjeseca liječenja, kao i od prije početka liječenja do drugih 6 mjeseci (mjesec 7 do mjesec 12).

Apsorpcija

Anastrozol se apsorbira brzo i maksimalne koncentracije u plazmi se obično postižu unutar dva sata nakon primjene (pod uvjetima gladovanja). Hrana može u maloj mjeri smanjiti brzinu, ali ne i stupanj apsorpcije. Ne očekuje se da će mala promjena brzine apsorpcije rezultirati klinički signifikantnim učinkom na plazmatske koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže tijekom doziranja anastrozol tableta jedanput dnevno. Oko 90-95% plazmatskih koncentracija anastrozola u stanju dinamičke ravnoteže postiže se nakon 7 dnevnih doza, uz 3-4 puta veće nakupljanje. Nema dokaza da farmakokinetski parametri anastrozola ovise o vremenu ili dozi.

Farmakokinetika anastrozola nije ovisna o dobi žena u postmenopauzi.

Distribucija

Samo 40% anastrozola se veže na proteine plazme.

Eliminacija

Anastrozol se izlučuje sporo uz poluvrijeme eliminacije iz plazme od 40 do 50 sati. Anastrozol se u velikoj mjeri metabolizira u žena u postmenopauzi, s tim da se manje od 10% doze izlučuje urinom u nepromijenjenom obliku unutar 72 sata od primjene.

Metabolizam anastrozola se odvija putem N-dealkilacije, hidroksilacije i glukuronidacije. Metaboliti se prvenstveno izlučuju putem urina. Triazol, glavni metabolit u plazmi, ne inhibira aromatazu.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Vidljivi klirens (CL/F) anastrozola uzetog peroralno je bio otprilike 30% niži u dobrovoljaca s postojanom cirozom jetre, nego u kontrolnoj skupni (studija 1033IL/0014).

MeĎutim, plazmatske koncentracije anastrozola u dobrovoljaca s cirozom jetre su se kretale u rasponu vrijednosti zabilježenih u zdravih dobrovoljaca u drugim studijama. Koncentracije anastrozola u plazmi primijećene tijekom dogotrajnih isptivanja učinkovitosti u bolesnika s oštećenjem jetre su se kretale u rasponu vrijednosti zabilježenih u bolesnika bez oštećenja jetre.

Vidljivi klirens (CL/F) anastrozola uzetog peroralno nije se razlikovao u dobrovoljaca s teškim oštećenjem bubrega (GRF<30 ml/min) u studiji 1033IL/0018, što je u skladu s činjenicom da se anastrozol primarno eliminira metabolizmom. Koncentracije anastrozola u plazmi primijećene tijekom dugotrajnih ispitivanja djelotvornosti u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega su se kretale u rasponu vrijednosti zabilježenih u bolesnika bez oštećenja bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, anastrozol se mora primjenjivati s oprezom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Kod dječaka s pubertetskom ginekomastijom (10 do 17 godina), anastrozol je brzo apsorbiran i široko distribuiran, ali sporo eliminiran (poluvijek eliminacije oko dva dana). Klirens anastrozola bio je niži kod djevojčica (3-10 godina) nego u starijih dječaka, a izloženost anastrozolu viša. Anastrozol se u djevojčica široko distribuira, ali polako eliminira.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Akutna toksičnost

U ispitivanjima na životinjama, toksičnost je primijećena samo pri visokim dozama. U ispitivanjima akutne toksičnosti u glodavaca, srednja letalna doza anastrozola je bila veća od 100 mg/kg/dan kod oralne primjene te veća od 50 mg/kg/dan intraperitonealnim putem. U ispitivanjima akutne toksičnosti nakon oralne primjene u pasa utvrĎena je srednja letalna doza veća od 45 mg/kg/dan.

Kronična toksičnost

U ispitivanjima na životinjama nuspojave su primijećene samo kod primjene visokih doza. U ispitivanjima toksičnosti višekratnih doza korišteni su štakori i psi. Za anastrozol nisu u ispitivanjima toksičnosti utvrĎene razine bez učinka, ali su učinci koji su zapaženi uz niske doze (1mg/kg/dan) i srednje doze (pas 3 mg/kg/dan; štakor 5 mg/kg/dan) bili u vezi bilo s farmakološkim svojstvima anastrozola, bilo s njegovim svojstvima induciranja enzima, te nisu bili popraćeni signifikantnim toksičnim ili degenerativnim promjenama.

Mutagenost

Ispitivanja genetske toksikologije s anastrozolom su pokazala da nije mutagen ili klastogen.

Reproduktivna toksičnost

U ispitivanju plodnosti muških mladunaca štakora odvojenih od majki davano je 50 ili 400 mg/l anastrozola oralno, u vodi za piće kroz 10 tjedana. Izmjerene prosječne koncentracije u plazmi bile su 44,4 (±14,7) ng/ml odnosno 165 (±90) ng/ml. U obje dozne skupine uočen je štetan utjecaj na pokazatelje parenja, dok je evidentno smanjena plodnost uočena samo uz dozu od 400 mg/l. Smanjenje je bilo privremeno i svi su parametri plodnosti bili slični vrijednostima iz kontrolne skupine nakon 9-tjednog perioda bez primjene lijeka.

Oralna primjena anastrozola u dozi od 1 mg/kg/dan uzrokovala je visoku incidenciju infertilnosti kod ženki štakora, a primjena anastrozola u dozi od 0,02 mg/kg/dan povećala je preimplantacijske gubitke zametaka. Ovi učinci su se pojavili kod primjene klinički relevantnih doza. Učinak na ljude se ne može isključiti. Ovi učinci su bili povezani s farmakološkim učinkom anastrozola i potpuno su se povukli 5 tjedana nakon prestanka primjene anastrozola.

Oralna primjena anastrozola kod skotnih ženki štakora (1,0 mg/kg/dan) i kod kunića (0,2 mg/kg/dan), nije dovela do teratogenih učinaka. Zapaženi učinci (povećanje posteljice u štakora i pobačaji u kunića) posljedica su farmakoloških učinaka lijeka.

Kod primjene anastrozola, u dozama od 0,02 mg/kg/dan i viših, u ženki štakora (od 17. dana graviditeta do 22. dana poslije okota), zabilježeno je smanjenje preživljenja mladunčadi. Takvi učinci pripisuju se farmakološkom djelovanju lijeka na porod.

Nisu zabilježeni štetni učinci na ponašanje ili reprodukciju prve generacije mladunčadi ženki liječenih anastrozolom.

Kancerogenost

Nakon provedenog dvogodišnjeg ispitivanja kancerogenosti na štakorima utvrĎeno je povećanje učestalosti pojave jetrenih tumora i uterusnih stromalnih polipa u ženki te tiroidnih adenoma u mužjaka samo pri visokim dozama (25 mg/kg/dan). Ove promjene pojavile su se kod primjene doza 100 puta većih od terapijskih doza u ljudi i ne smatraju se klinički značajnim u liječenju bolesnika anastrozolom.

Dvogodišnje ispitivanje kancerogenosti na miševima zabilježena je indukcija benignih tumora jajnika i promjenama u incidenciji limforetikularnih neoplazmi (manje histiocitičnih sarkoma i porast smrtnosti kod limfoma). Smatra se da su te promjene učinci inhibicije aromataze u miševa, i nisu klinički značajne u liječenju bolesnika anastrozolom.

Jezgra tablete: laktoza hidrat kukuruzni škrob povidon

celuloza, mikrokristalična natrijev škroboglikolat, vrsta A

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

talk

Ovojnica tablete: hipromeloza makrogol

titanijev dioksid (E171) talk

Nije primjenjivo.

5 godina

Čuvati na temperaturi ispod 25 ºC.

28 (2x14) tableta u blisteru (PVC/Al).

Nema posebnih zahtjeva.

Aremed sadrži djelatnu tvar anastrozol koja pripada skupini inhibitora aromataze. Anastrozol je namijenjen za liječenje raka dojke žena u postmenopauzi.

Aremed djeluje na snižavanje količine hormona koji se zove estrogen, a stvara se u tijelu. Čini to na način da blokira enzim koji se zove aromataza.

Nemojte uzimati Aremed:

 ako ste alergični (preosjetljivi) na anastrozol ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

 ako ste trudnica ili dojilja (vidjeti dio Trudnoća, dojenje i plodnost)

Nemojte uzimati lijek Aremed ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, pitajte svog liječnika ili ljekarnika prije nego počnete uzimati lijek Aremed.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku i ljekarniku prije nego uzmete Aremed.

Budite oprezni s uzimanjem lijeka Aremed:

 ako još uvijek imate redoviti menstrualni ciklus i niste ušli u menopauzu. Ovaj lijek se ne smije koristiti u žena koje nisu stupile u menopauzu.

 ako uzimate lijekove koji sadrže tamoksifen ili lijekove koji sadrže estrogen (vidjeti

 ako ste ikada bolovali od bolesti koje utječu na čvrstoću Vaših kostiju (osteoporoza).  ako imate problema s jetrom ili bubrezima.

Ako niste sigurni da se bilo što od navedenog odnosi na Vas, pitajte svog liječnika ili ljekarnika prije nego počnete uzimati Anastrozol tablete.

Pri odlasku u bolnicu ili drugu medicinsku ustanovu, recite medicinskom osoblju da uzimate lijek Aremed.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata.

Drugi lijekovi i Aremed

Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući one nabavljene bez recepta te biljne pripravke. Neki lijekovi mogu utjecati na djelotvornost lijeka Aremed kao što i lijek Aremed može utjecati na djelotvornost drugih lijekova.

Ne uzimajte lijek Aremed ako već uzimate neki od sljedećih lijekova:

 odreĎeni lijekovi koji se koriste za liječenje raka dojke (selektivni modulatori receptora estrogena), npr. lijekovi koji sadrže tamoksifen. Razlog za to je što ti lijekovi mogu zaustaviti pravilno djelovanje lijeka Aremed.

 lijekovi koji sadrže estrogen, kao što je hormonska nadomjesna terapija.

Ako se ovo odnosi na Vas, posavjetujte se sa svojim liječnikom ili ljekarnikom.

Obavijestite svojeg liječnika ili ljekarnika ako uzimate sljedeće:

 lijek poznat kao „LHRH analog“. Ova skupina obuhvaća gonadorelin, buserelin, goserelin, leuprorelin i triptorelin. Ovi se lijekovi koriste za liječenje raka dojke, odreĎenih (ginekoloških) stanja ženskoga zdravlja te neplodnosti.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Ne uzimajte lijek Aremed ako ste trudni ili ako dojite. Ako zatrudnite, prestanite uzimati lijek Aremed i odmah se obratite svojemu liječniku.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nije vjerojatno da bi lijek Aremed mogao umanjiti sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rada sa strojevima. Ipak, pri uzimanju anastrozola opisane su pojave slabosti i pospanosti. Ako Vam se to dogodi, zatražite savjet od svog liječnika ili ljekarnika.

Aremed sadrži laktozu i natrij

Ovaj lijek sadrži laktozu, koji je jedna vrsta šećera. Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako je opisano u ovoj uputi ili kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

 Preporučena doza je jedna tableta jedanput dnevno  Pokušajte uzimati tabletu svaki dan u isto vrijeme.

 Tabletu progutajte cijelu, s vodom.

 Nije važno uzimate li lijek Aremed prije, za vrijeme ili poslije obroka.

Uzimajte lijek Aremed onoliko dugo koliko Vam je liječnik rekao da ga uzimate. To je dugotrajno liječenje, pa postoji mogućnost da ćete ga trebati uzimati nekoliko godina.

Primjena u djece i adolescenata

Lijek Aremed ne smije se davati djeci i adolescentima.

Ako uzmete više lijeka Aremed nego što ste trebali

Ako uzmete više lijeka Aremed nego što ste trebali uzeti, smjesta se obratite svojemu liječniku.

Ako ste zaboravili uzeti lijek Aremed

Ako zaboravite uzeti dozu, sljedeću dozu jednostavno uzmite u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Aremed

Nemojte prestati uzimati lijek, osim ako Vam to ne kaže liječnik.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Primijetite li pojavu neke od sljedećih ozbiljnih, ali vrlo rijetkih nuspojava, odmah prestanite uzimati Aremed i potražite hitnu medicinsku pomoć:

 izuzetno teška reakcija kože s defektima ili plikovima na koži. Ova reakcija poznata je kao „Stevens-Johnsonov sindrom“.

 alergijske reakcije (preosjetljivost) koje rezultiraju oticanjem grla koje može uzrokovati poteškoće u gutanju ili disanju (angioedem)

Ostale nuspojave koje se mogu javiti uz primjenu ovog lijeka:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):  glavobolja

 navale vrućine (valunzi)  mučnina

 kožni osip

 bol ili ukočenost u zglobovima

 osjećaj slabosti

 gubitak gustoće kostiju (osteoporoza)  depresija

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):  gubitak apetita

 povišene ili visoke razine masnih tvari poznate kao kolesterol u krvi, vidljiv u krvnim pretragama

 izrazita pospanost

 sindrom karpalnog kanala (trnci, bol, hladnoća, slabost u nekim dijelovima šake)  osjećaj škakljanja, trnci ili utrnulost kože, gubitak/nedostatak osjeta okusa

 proljev

 povraćanje

 promjene u krvnim testovima koji pokazuju koliko dobro radi Vaša jetra  stanjivanje kose (gubitak kose)

 alergijske reakcije (reakcije preosjetljivosti) lica, usana ili jezika  bol u kostima

 suhoća rodnice

 krvarenje iz rodnice (obično u prvih nekoliko tjedana liječenja - ako se krvarenje nastavi, razgovarajte sa svojim liječnikom)

 bolovi u mišićima

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

 promjene u jetrenim krvnim testovima koji pokazuju kako radi Vaša jetra (gama-GT i bilirubin)

 upala jetre (hepatitis)  koprivnjača

 „škljocavi“ (engl. trigger) prst (stanje kod kojega Vam se prst zakoči u svinutom položaju)

 povišena razina kalcija u Vašoj krvi. Ako doživite mučninu, povraćanje i žeĎ trebali bi obavijestiti Vašeg liječnika ili ljekarnika jer postoji mogućnost da ćete trebati napraviti pretrage krvi.

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

 rijetka upala kože koja može uključivati crvene mrlje ili plikove

 kožni osip uzrokovan preosjetljivošću (to može biti od alergijske reakcije ili anafilaktoidne reakcije)

 upala malih krvnih žila koja uzrokuju nastanak crvene ili ljubičaste boje kože. Vrlo rijetko se mogu pojaviti bol u zglobovima, želucu i bubrezima; ovo stanje je poznato kao „Henoch-Schönleinova purpura“.

Nuspojave s nepoznatom učestalošću (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

 Suho oko

 Lihenoidna erupcija (male, crvene ili ljubičaste izbočine na koži koje svrbe)

 Upala tetive ili tendinitis (upala vezivnog tkiva koje povezuje mišiće s kostima)  Ruptura tetive (puknuće vezivnog tkiva koje povezuje mišiće s kostima)

 Poremećaj pamćenja

Učinak na kosti

Anastrozol smanjuje količinu hormona estrogena u tijelu, što može smanjiti mineralni sadržaj kostiju. Kosti mogu postati manje čvrste i sklonije puknuću. Vaš liječnik će Vam pomoći da prevladate ove rizike sukladno terapijskim smjernicama za održavanje zdravlja kostiju žena u menopauzi. Razgovarajte sa svojim liječnikom o rizicima i mogućnostima liječenja.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece. Čuvati na temperaturi ispod 25ºC.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Aremed sadrži

Djelatna tvar u lijeku Aremed je anastrozol. Svaka tableta sadrži 1mg anastrozola

Drugi sastojci su:

Jezgra tablete: laktoza hidrat, kukuruzni škrob, povidon, celuloza, mikrokristalična, natrijev škroboglikolat vrsta A, silicijev dioksid, koloidni, bezvodni, magnezijev stearat, talk

Ovojnica tablete: hipromeloza, makrogol, titanijev dioksid (E171), talk.

Kako Aremed izgleda i sadržaj pakiranja

Aremed tablete su bijele, okrugle, filmom obložene tablete promjera približno 6,6 mm. U pakiranju je 28 (2x14) tableta u blisteru.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Nositelj odobrenja

Alpha-Medical d.o.o. Dragutina Golika 36 10000 Zagreb Hrvatska

ProizvoĎač Remedica Ltd.

Limassol Industrial Estate

P.O. Box 51706 3508 Limassol, Cipar

Način i mjesto izdavanja

Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u srpnju 2025.