Adynovi*

Liječenje i profilaksa krvarenja u bolesnika 12 godina s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII) koji imaju 12 i više godina.

19

Liječenje treba provoditi pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju hemofilije.

Prethodno neliječeni bolesnici

Sigurnost i djelotvornost lijeka ADYNOVI u prethodno neliječenih bolesnika nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Praćenje liječenja:

Tijekom trajanja liječenja, odgovarajuće određivanje razina faktora VIII savjetuje se kao vodič u određivanje doze koju treba primijeniti i učestalost ponavljanja infuzija. Pojedini bolesnici mogu različito reagirati na faktor VIII, pokazujući različitu duljinu poluvijeka i povrata. Doza koja se bazira na tjelesnoj težini može zahtijevati prilagodbu u bolesnika s premalom ili prekomjernom težinom. Naročito u slučaju većih kirurških zahvata neophodno je precizno praćenje nadomjesne terapije uz pomoć ispitivanja koagulacije (aktivnosti faktora VIII u plazmi).

Ispitivanje na terenu pokazalo je da se razine faktora VIII u plazmi mogu pratiti uz pomoć testa s kromogenim supstratom ili jednostupanjskog testa koagulacije koji se rutinski koriste u kliničkim laboratorijima.

Doziranje

Doza i trajanje nadomjesnog liječenja ovisi o težini nedostatka faktora VIII, o mjestu i opsegu krvarenja te o kliničkom stanju bolesnika.

Broj primijenjenih jedinica faktora VIII izražava se u međunarodnim jedinicama (engl. International Units, IU), koje su povezane s trenutačnim standardom Svjetske zdravstvene organizacije (engl. World Health Organization, WHO) za koncentrat za lijekove s faktorom VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražava se u postotku (u odnosu na normalnu ljudsku plazmu) ili bolje u međunarodnim jedinicama (u odnosu na međunarodne standarde za faktor VIII u plazmi).

Jedna međunarodna jedinica (IU) aktivnosti faktora VIII odgovara količini faktora VIII u jednom ml normalne ljudske plazme.

Liječenje kod krvarenja

Izračun potrebne doze faktora VIII temelji se na empirijskom saznanju da 1 IU faktora VIII po kg tjelesne težine povećava aktivnost faktora VIII u plazmi za 2 IU/dl. Potrebna doza određuje se uz pomoć sljedeće formule:

Potreban broj međunarodnih jedinica (IU) = tjelesna težina (kg) x željeno povećanje faktora VIII (%) x 0,5

Količina koja će se primjenjivati i učestalost primjene uvijek trebaju biti usmjerene na kliničku učinkovitost u pojedinačnom slučaju.

U slučaju sljedećih događaja krvarenja, aktivnost faktora VIII ne smije pasti ispod zadane razine aktivnosti u plazmi (u % od normalne ili IU/dl) u odgovarajućem razdoblju.

Sljedeća Tablica 1 može se koristiti za usmjeravanje doziranja pri epizodama krvarenja i kirurških zahvata:

20

Tablica 1: Vodič za doziranje kod epizoda krvarenja i kirurških zahvata

832102-3880190Stupanj krvarenja/vrsta kirurškog zahvata Potrebna razina faktora VIII (% ili IU/dl) Učestalost doza (sati)/trajanje liječenja (dani) Krvarenje Početna hemartroza, krvarenje u mišiću ili usnoj šupljini. Jača hemartroza, krvarenje u mišiću ili hematom Krvarenja opasna po život. 20 – 40 30 – 60 60 – 100 Ponavljati injekcije svakih 12 do 24 sata. Najmanje 1 dan, dok se ne zaustavi krvarenje na koje upućuje bol, ili do zacjeljenja. Ponoviti injekcije svakih 12 do 24 sata tijekom 3-4 dana ili dulje do prestanka boli i akutne onesposobljenosti. Ponoviti injekcije svakih 8 do 24 sata dok se ne ukloni opasnost. Kirurški zahvati Manji Uključujući vađenje zuba. Veći 30 – 60 80 – 100 (prije i poslije kirurškog zahvata) Svaka 24 sata tijekom najmanje 1 dana, do zacjeljenja. Ponoviti injekcije svakih 8 do 24 sata do odgovarajućeg zacjeljivanja rane, a zatim nastaviti liječenje još najmanje 7 dana da bi se aktivnost faktora VIII održavala na razini od 30% do 60% (IU/dl).

Profilaksa

Za dugotrajnu profilaksu preporučuje se doza od 40 do 50 IU lijeka ADYNOVI po kg tjelesne težine dvaput tjedno u razmacima od 3 do 4 dana. Prilagodba doza i intervala primjene može se uzeti u obzir na temelju ostvarenih razina FVIII i sklonosti pojedinca krvarenju (vidjeti dijelove 5.1, 5.2).

Pedijatrijska populacija

Doziranje u liječenju kod krvarenja u pedijatrijskih bolesnika (12 do 18 godina) isto je kao i kod liječenja odraslih bolesnika. Profilaktičko liječenje bolesnika koji imaju12 do <18 godina isto je kao i kod liječenja odraslih bolesnika. Trenutno dostupni podaci za bolesnike mlađe od 12 godina opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2. Prilagodba doza i intervala primjene može se uzeti u obzir na temelju ostvarenih razina FVIII i sklonosti pojedinca krvarenju (vidjeti dijelove 5.1, 5.2).

Način primjene

ADYNOVI se primjenjuje intravenski.

Potrebno je odrediti brzinu primjene koja će biti ugodna za bolesnika, a do najviše 10 ml/min.

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar, oktokog alfa kao ishodišnu molekulu ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Poznate alergijske reakcije na protein miša ili hrčka.

21

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Preosjetljivost

Reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa zabilježene su za ADYNOVI, uključujući anafilaksiju. Lijek sadrži tragove proteina miša i hrčka. Ako se pojave simptomi preosjetljivosti, bolesnicima treba savjetovati da smjesta prestanu uzimati lijek i jave se svome liječniku. Bolesnici trebaju biti informirani o ranim znakovima reakcija preosjetljivosti uključujući koprivnjaču, generaliziranu urtikariju, stezanje u prsima, piskanje u plućima, hipotenziju i anafilaksiju.

U slučaju šoka, potrebno je provesti standardno medicinsko liječenje za šok.

Inhibitori

Stvaranje neutralizirajućih antitijela (inhibitora) na faktor VIII poznata je komplikacija u liječenju osoba s hemofilijom A. Ti inhibitori su obično IgG imunoglobulini koji djeluju protiv prokoagulacijske aktivnosti faktora VIII, a njihova količina se određuje u Bethesda jedinicama (BU) po ml plazme pomoću modificiranog testa. Rizik od razvijanja inhibitora u korelaciji je s težinom bolesti, kao i s izloženošću faktoru VIII, a najveći je unutar prvih 50 dana izloženosti, ali ostaje prisutan tijekom cijelog života, iako je manje čest.

Klinički značaj razvoja inhibitora ovisit će o titru inhibitora, pri čemu niski titar predstavlja manji rizik za pojavu nedovoljnog kliničkog odgovora u odnosu na inhibitore s visokim titrom.

Općenito, sve bolesnike liječene lijekovima koji sadrže koagulacijski faktor VIII potrebno je pažljivo pratiti na razvoj inhibitora pomoću odgovarajućih kliničkih pregleda i laboratorijskih testova. Ako se ne postignu očekivane razine aktivnosti faktora VIII u plazmi ili ako se krvarenje ne može kontrolirati primjenom odgovarajuće doze, potrebno je napraviti ispitivanje na prisutnost inhibitora faktora VIII. U bolesnika s visokim razinama inhibitora, terapija faktorom VIII možda neće biti učinkovita te je potrebno razmotriti druge terapijske opcije. Liječenje takvih bolesnika trebaju voditi liječnici s iskustvom u liječenju hemofilije i inhibitora faktora VIII.

Indukcija imunološke tolerancije (IIT)

Nema dostupnih kliničkih podataka za upotrebu lijeka ADYNOVI u IIT-u.

Kardiovaskularni događaji

U bolesnika s postojećim kardiovaskularnim faktorima rizika, nadomjesna terapija u kojoj se koristi faktor VIII može povećati kardiovaskularni rizik.

Komplikacije povezane s kateterom u liječenju

Ako je potreban centralni venski kateter (engl. central venous access device, CVAD), treba uzeti u obzir rizik od komplikacija povezanih s centralnim venskim kateterom, kao što su lokalne infekcije, bakterijemija i tromboza na mjestu postavljenog katetera.

Razmatranja povezana s pomoćnom tvari

9006822349Ovaj lijek sadrži do 12,42 mg natrija po bočici, što odgovara 0,62% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu. Ovisno o tjelesnoj masi i doziranju, bolesnik će

22

9006821284možda primiti više od jedne bočice. To treba uzeti u obzir u bolesnika u režimu prehrane s kontroliranim unosom natrija.

Posebno se preporučuje da se prilikom svakog davanja lijeka ADYNOVI bolesniku zabilježi naziv i broj serije lijeka kako bi se očuvala poveznica između bolesnika i serije lijeka.

Pedijatrijska populacija

Navedena upozorenja i mjere opreza odnose se i na odrasle osobe i na djecu.

Nisu zabilježene interakcije lijekova koji sadrže ljudski koagulacijski faktor VIII (rDNA) s drugim lijekovima.

Nisu provedena ispitivanja reprodukcije na životinjama s faktorom VIII. Zbog rijetke pojave hemofilije A u žena, nisu dostupni podaci o primjeni faktora VIII tijekom trudnoće i dojenja. Faktor VIII se stoga u trudnoći i tijekom dojenja smije koristiti samo ako za to postoje jasne indikacije.

ADYNOVI ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Rijetko su opaženi preosjetljivost ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedem, pečenje i peckanje na mjestu injekcije, zimicu, navale crvenila, generaliziranu urtikariju, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u prsima, trnce, povraćanje i piskanje u plućima) koje u nekim slučajevima mogu napredovati do teške anafilaksije (uključujući šok).

Do razvoja neutralizirajućih antitijela (inhibitora) može doći u bolesnika s hemofilijom A koji su liječeni faktorom VIII, uključujući ADYNOVI. Ako se pojave takvi inhibitori, stanje će se manifestirati kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim slučajevima se preporučuje kontaktirati specijalizirani centar za hemofiliju (vidjeti dio 5.1).

Tablični prikaz nuspojava

Sigurnost lijeka ADYNOVI procjenjivana je u 365 prethodno liječena bolesnika s teškom hemofilijom A (faktor VIII manji od 1% od normalnog) koji su primili najmanje jednu dozu lijeka ADYNOVI u 6 dovršenih multicentričnih, prospektivnih, otvorenih kliničkih ispitivanja i 1 kliničkom ispitivanju u tijeku.

Tablica u nastavku prikazuje nuspojave prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava (organski sustav i preporučeni pojam).

Učestalost pojavljivanja prikazana je prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nije poznato (nije se moglo procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

23

Tablica 2: Prijavljene nuspojave za lijek ADYNOVI

832102-4413590MedDRA standardna klasifikacija prema organskim sustavima Nuspojave Učestalost Poremećaji krvi i limfnog sustava Inhibicija faktora VIII Manje često (PTPs)* Poremećaji imunološkog sustava Preosjetljivost Manje često Anafilaktička reakcija** Nije poznato Poremećaji živčanog sustava Glavobolja Vrlo često Omaglica Često Poremećaji oka Okularna hiperemija Manje često Krvožilni poremećaji Navale crvenila Manje često Poremećaji probavnog sustava Proljev Često Mučnina Često Poremećaji kože i potkožnog tkiva Osip Često Osip popraćen svrbežom Manje često Urtikarija Često Pretrage Povećan broj eozinofila Manje često Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Reakcija povezana s infuzijom Manje često * Učestalost se temelji na ispitivanjima sa svim lijekovima s FVIII koja su uključivala bolesnike s teškom hemofilijom A. PTPs = prethodno liječeni bolesnici (engl. previously-treated patients). Pri izračunu učestalosti u obzir su uzeti svi štetni događaji, kako povezani, tako i nepovezani. ** Nuspojave prepoznate tijekom postmarketinškog praćenja.

Opis odabranih nuspojava

Preosjetljivost

Zabilježeni događaj preosjetljivosti bio je blagi prolazni osip koji nije bio ozbiljan, koji se pojavio u jednog dvogodišnjeg bolesnika koji je i prethodno bio razvio osip dok je uzimao ADYNOVI.

Pedijatrijska populacija

Očekuje se da će učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece biti jednaki kao u odraslih osoba. Sigurnost lijeka ADYNOVI procjenjivana je u 38 ispitanika < 6 godina i 34 ispitanika u dobi od 6 do < 12 godina koji su nakupili ukupno 2880 dana izloženosti (DI) odnosno 2975 DI. Srednja vrijednost (SD) dobi bila je 3,3 (1,55) odnosno 8,1 (1,92) godina.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

900682477175navedenog u Dodatku VNakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek putem nacionalnog sustava prijave nuspojava:

Nisu prijavljeni simptomi predoziranja rekombinantnim koagulacijskim faktorom VIII.

24

Farmakoterapijska skupina: antihemoragici, krvni koagulacijski faktor VIII, ATK oznaka: B02BD02.

Kompleks faktora VIII/von Willebrandova faktora sastoji se od dviju molekula (faktora VIII i von Willebrandova faktora) različitih fizioloških funkcija. Kada se lijek primjeni u bolesnika s hemofilijom, faktor VIII veže se za endogeni von Willebrandov faktor u bolesnikovu krvotoku.

Aktivirani faktor VIII djeluje kao kofaktor za aktivirani faktor IX te tako ubrzava pretvorbu faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X pretvara protrombin u trombin. Trombin zatim pretvara fibrinogen u fibrin i tako omogućuje stvaranje krvnog ugruška. Hemofilija A spolno je vezani nasljedni X-kromosomski poremećaj koagulacije krvi zbog smanjene razine faktora VIII:C te dovodi do obilnog krvarenja u zglobovima, mišićima ili unutrašnjim organima, bilo spontano ili uzrokovano slučajnom ili kirurškom traumom. Nadomjesnom terapijom povećava se razina faktora VIII u plazmi i tako omogućuje privremena korekcija nedostatka faktora te korekcija sklonosti krvarenju.

Rurioktokog alfa pegol je pegilirani rekombinantni ljudski faktor VIIIpune duljine produljenog poluvijeka. Rurioktokog alfa pegol kovalentni je konjugat oktokoga alfa koji se sastoji od 2332 aminokiseline s reagensom polietilenglikolom (PEG) (MW 20 kDa). Terapijska aktivnost rurioktokog alfa pegola potječe od oktokoga alfa, koji se proizvodi tehnologijom rekombinantne DNA u stanicama jajnika kineskog hrčka. Oktokog alfa se potom kovalentno konjugira s reagensom PEG. PEG skupina konjugirana je s oktokogom alfa da bi se povećao poluvijek u plazmi.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika lijeka ADYNOVI procijenjene su u pivotalnom multicentričnom, otvorenom, prospektivnom kliničkom ispitivanju u kojem je uspoređivana djelotvornost profilaktičkog režima liječenja uz doziranje dva puta tjedno s liječenjem kod krvarenja i utvrđena hemostatska djelotvornost u liječenju epizoda krvarenja. Ukupno je 137 muških prethodno liječenih bolesnika (u dobi od 12 do 65 godina) s teškom hemofilijom A primalo najmanje jednu infuziju lijeka ADYNOVI. Dvadeset i pet od 137 ispitanika bili su adolescenti (12 do manje od 18 godina).

Imunogenost

Nijedan od ispitanika koji su sudjelovali u nekima od 6 završenih kliničkih ispitivanja provedenih u prethodno liječenih bolesnika (PTPs) nije razvio trajna neutralizirajuća antitijela (inhibitore) na faktor VIII od ≥ 0,6 BU/ml (na temelju nijmegenske modifikacije testa Bethesda). Jedan je bolesnik razvio prolazni inhibitor na faktore VIII na donjoj granici pozitivnosti (0,6 BU) tijekom personalizirane profilakse usmjerene na postizanje razine faktora VIII od 8 – 12%.

Iz ispitivanja koje je u tijeku, a koje se provodi u prethodno neliječenih bolesnika < 6 godina s teškom hemofilijom A, primljena su preliminarna izvješća o 9 slučajeva razvoja inhibitora na faktore VIII povezanih s liječenjem lijekom ADYNOVI.

Profilaktičko liječenje

Ispitanici koju su primili profilaksu lijekom (n= 120) ADYNOVI uz dozu od 40-50 IU po kg dvaput tjedno ili liječenje kod krvarenja (n= 17) lijekom ADYNOVI uz dozu od 10-60 IU po kg tijekom šestomjesečnog razdoblja. Medijan intervala doziranja bio je 3,6 dana i srednja doza (SD) bila

je 48,7 (4,4) IU/kg. Od 120 ispitanika koji su primali profilaksu, 118 (98%) ih je ostalo na početnom preporučenom režimu bez prilagodbe doze, a 2 su ispitanika povećala svoju dozu na 60 IU/kg tijekom profilakse zbog krvarenja u ciljanim zglobovima.

U populaciji liječenoj prema planu ispitivanja, odnosno kod koje je doziranje bilo prema specifičnim zahtjevima u planu ispitivanja, ukupno 101 ispitanik bio je na režimu doziranja dvaput tjedno u

25

skupini koja je primala profilaksu, a 17 ispitanika liječeno je po epizodi u skupini liječenoj kod krvarenja. Medijan anualizirane stope krvarenja (ASK) u skupini liječenoj kod krvarenja iznosio je 41,5 u usporedbi sa 1,9 kod primjene režima profilakse dvaput tjedno. Medijan ASK-a za zglobove (Q1, Q3) u skupini liječenoj kod krvarenja bio je 38,1 (24,5; 44,6) u usporedbi sa 0,0 (0,0; 2,0) kod režima profilakse, a medijan ASK-a za spontano krvarenje bio je 21,6 (11,2; 33,2) u skupini liječenoj kod krvarenja u usporedbi sa 0,0 (0,0; 2,2) kod profilakse. Rezultati za populaciju s potpunim podacima za analizu bili su slični onima za populaciju liječenu prema planu ispitivanja. Napominjemo da ASK nije usporediva između različitih koncentrata faktora i između različitih kliničkih ispitivanja.

Od 101 ispitanika 40 (40%) ih nije iskusilo epizode krvarenja, 58 od 101 ispitanika (57%) nije iskusilo epizode krvarenja u zglobovima i 58 od 101 ispitanika (57%) nije iskusilo spontane epizode krvarenja u skupini na profilaksi. Svi ispitanici u skupini liječenoj kod krvarenja doživjeli su epizodu krvarenja, uključujući epizodu krvarenja u zglobovima ili spontanu epizodu krvarenja.

Liječenje epizoda krvarenja

U populaciji liječenoj prema planu ispitivanja, lijekom ADYNOVI liječeno je ukupno 518 epizoda krvarenja. Od tih, 361 epizoda krvarenja (n= 17 ispitanika) pojavile su se u skupini liječenoj kod krvarenja i 157 (n= 61 ispitanika) u skupini na profilaksi. Medijan doze po infuziji za liječenje epizoda krvarenja u populaciji liječenoj po protokolu bio je 32,0 (interkvartilni raspon: 21,5) IU po kg. Sveukupno je 95,9% epizoda krvarenja bilo kontrolirano sa 1 do 2 infuzija i 85,5% sa samo 1 infuzijom. Od 518 epizoda krvarenja, 96,1% bilo je ocijenjeno odlično (potpuno olakšanje bolova i prestanak objektivnih znakova krvarenja nakon pojedinačne infuzije) ili dobro (definitivno olakšanje boli i/ili poboljšanje znakova krvarenja nakon jedne infuzije) u njihovom odgovoru na liječenje lijekom ADYNOVI.

Pedijatrijska populacija < 12 godina

Ukupno 66 prethodno liječenih bolesnika s teškom hemofilijom A (32 ispitanika u dobi <6 godina i 34 ispitanika u dobi od 6 do <12) dobivalo je dozu u pedijatrijskom ispitivanju. Režim profilakse bio je 40 do 60 IU/kg lijeka ADYNOVI dvaput tjedno. Srednja doza (SD) bila je 54,3 (6,3) IU/kg i medijan učestalosti infuzije na tjedan 1,87. Medijan sveukupnog ASK-a bio je 2,0 (interkvartilni raspon: 3,9) za 65 ispitanika u populaciji liječenoj prema planu ispitivanja, a medijan ASK-a za spontane epizode krvarenja i epizode krvarenja u zglobovima bili su 0 (interkvartilni raspon: 1,9). Kod režima profilakse, 24 od 65 ispitanika (37%) nije iskusilo epizode krvarenja, 47 od 65 ispitanika (72%) nije iskusilo epizode krvarenja u zglobovima i 43 od 65 ispitanika (66%) nije iskusilo spontane epizode.

Od 70 epizoda krvarenja zabilježenih tijekom pedijatrijskog ispitivanja, 82,9% kontrolirana su 1 infuzijom, a 91,4% kontrolirana su sa 1 ili 2 infuzije. U 63 od 70 (90%) epizoda krvarenja kontrola krvarenja bila je ocijenjena odlično (potpuno olakšanje bolova i prestanak objektivnih znakova krvarenja nakon pojedinačne infuzije) ili dobro (definitivno olakšanje boli i/ili poboljšanje znakova krvarenja nakon jedne infuzije).

Perioperativno liječenje (kirurška profilaksa)

U 21 pojedinačnog ispitanika u ispitivanju kirurških zahvata proveden je i ocijenjen ukupno 21 veliki kirurški postupak i 5 dodatnih manjih kirurških postupaka. Za veće kirurške zahvate, predoperacijska udarna doza bila je u rasponu od 36 IU/kg do 109 IU/kg (medijan: 63 IU/kg); a postoperacijska ukupna doza u rasponu od 186 IU/kg do 1320 IU/kg (medijan: 490 IU/kg). Medijan ukupne doze za veće kirurške zahvate bio je 553 IU/kg (raspon: 248-1394 IU/kg), a medijan ukupne doze manjih kirurških zahvata bio je 106 IU/kg (raspon: 76-132 IU/kg).

Perioperativna hemostatska djelotvornost ocijenjena je kao odlična (gubitak krvi manji od ili jednak očekivanom za istu vrstu postupka koja je provedena na bolesniku koji nema hemofiliju, a potrebne krvne komponente za transfuzije manje od ili jednake onima koje su očekivane u populaciji koja nema hemofiliju) za svih 26 (21 većih, 5 manjih) postupaka. Medijan (interkvartilni raspon) zabilježenog

26

intraoperacijskog gubitka krvi (n=14) bio je 10,0 (20,0) ml u usporedbi s predviđenim prosječnim gubitkom krvi (n=14) od 150,0 (140,0) ml za veće ortopedske kirurške zahvate.

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ADYNOVI u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje nedostatka kongenitalnog faktora VIII. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Dugotrajno profilaktičko liječenje u pedijatrijskih i odraslih ispitanika

Dugoročna sigurnost i djelotvornost lijeka ADYNOVI u profilaksi i liječenju epizoda krvarenja procjenjivana je u 216 pedijatrijskih i odraslih prethodno liječenih bolesnika (PTPs) s teškom hemofilijom A, koji su prethodno sudjelovali u drugim ispitivanjima lijeka ADYNOVI ilikojima je lijek ADYNOVI primijenjen prvi put. U liječenoj populaciji ispitanici su dvaput tjedno primali fiksnu dozu od 40 do 50 IU/kg ako su bili u dobi ≥ 12 godina ili 40 do 60 IU/kg ako su bili u dobi

< 12 godina. Doza je prilagođavana do 80 IU/kg dvaput tjedno ako je to bilo potrebno da bi se održala vrijednost najniže razine faktora VIII od > 1%. Ispitanici koji su odabrali personaliziranu (farmakokinetički prilagođenu) profilaksu primali su najmanje dvaput tjedno doze do 80 IU/kg po infuziji kojima su cilj bile vrijednosti najniže razine faktora VIII od ≥ 3%. ASK-ovi po profilaktičkom režimu, mjestu krvarenja i etiologiji navedeni su u Tablici 3.

Tablica 3: Anualizirana stopa krvarenja (ASK) po profilaktičkom režimu (populacija ITT)

864107-2030084Etiologija mjesta krvarenja Dvaput tjedno (N = 186) Svakih 5 dana (N = 56) Svakih 7 dana (N = 15) Prilagođeno prema FKa (N = 25) Srednja vrijednost [točkovna procjena – 95-postotni interval pouzdanosti] Ukupno 2,2 [1,85 – 2,69] 2,1 [1,54 – 2,86] 2,7 [1,44 – 5,20] 2,6 [1,70 – 4,08] Zglob 1,2 [0,96 – 1,58] 1,1 [0,81 – 1,55] 2,0 [0,90 – 4,62] 1,4 [0,91 – 2,17] Spontano 1,2 [0,92 – 1,56] 1,3 [0,87 – 2,01] 1,8 [0,78 – 4,06] 1,0 [0,54 – 1,71] Točkovne procjene i 95-postotni intervali pouzdanosti dobiveni su iz generaliziranog linearnog modela koji odgovara negativnoj binomnoj distribuciji s logaritamskom funkcijom. Ispitanici koji su primali doze u sklopu više režima obuhvaćeni su sažecima za više režima. Uključuje sve ispitanike u ispitivanju (odrasli i pedijatrijski ispitanici u dobi<18 godina.) Za dva puta tjedno i doziranje prilagođeno prema FK, nijedan ispitanik u dobi <12 godina nije bio uključen u doziranje svakih 5 i 7 dana. ITT = namjera liječenja; N = broj ispitanika obuhvaćenih analizom a Cilj je vrijednost najniže razine aktivnosti faktora VIII od ≥ 3% normalne vrijednosti

Potrebno je imati na umu da ASK nije usporediva između različitih koncentrata faktora i između različitih kliničkih ispitivanja.

Dugotrajna hemostatska djelotvornost ocijenjena je u 910 epizoda krvarenja u kojima je primijenjen lijek ADYNOVI, i to kao odlična ili dobra u 88,5% epizoda krvarenja. Za sve dobne kategorije te za oba režima, režim s fiksnom dozom, kao i režim s farmakokinetički prilagođenom dozom, rezultati

> 85% liječenja krvarenja ocijenjeni su kao odlični ili dobri. U većine epizoda krvarenja primijenjene su jedna (74,0%) ili dvije (15,4%) infuzije

Kliničko ispitivanje personalizirane profilakse u adolescenata i odraslih ispitanika PROPEL

Sigurnost i djelotvornost lijeka ADYNOVI procjenjivana je u prospektivnom, randomiziranom, otvorenom multicentričnom ispitivanju 121 (115 randomiziranih) ispitanika, i to adolescenata (u dobi 12 – 18 godina) i odraslih prethodno liječenih bolesnika (PTPs) s teškom hemofilijom A tijekom

12 mjeseci liječenja. Ispitivanjem su se uspoređivala 2 farmakokinetički dizajnirana profilaktička režima doziranja lijeka ADYNOVI kojima su ciljane vrijednosti najniže razine faktora VIII od 1 – 3% kad se dozira dvaput tjedno (N = 57) ili 8 – 12% kad se dozira svaki drugi dan (N = 58), i to ocjenjivanjem udjela sudionika koji su ostvarili ukupni ASK 0 u drugom 6-mjesečnom razdoblju ispitivanja.

27

Prosječne profilaktičke doze primijenjene u skupinama s vrijednostima najnižih razina od 1 – 3% i 8 – 12% bile su 3866,1 IU/kg godišnje [prosječan broj (SD) infuzija tjedno = 2,3 (0,58)], odnosno 7532,8 IU/kg godišnje [(prosječan broj (SD) infuzija tjedno = 3,6 (1,18)]. Nakon prilagodbe doze tijekom prvog 6-mjesečnog razdoblja profilakse medijan vrijednosti najnižih razina u drugom

6-mjesečnom razdoblju (na temelju jednostupanjskog testa koagulacije i izračunat do kraja planiranog intervala infuzije) kretao se od 2,10 IU/dl do 3,00 IU/dl u skupini s vrijednostima najniže razine

1 – 3% te od 10,70 IU/dl do 11,70 IU/dl u skupini s vrijednostima najniže razine 8 – 12%, što je pokazalo da je doziranje u 2 profilaktička režima općenito adekvatno za postizanje i održavanje željenih vrijednosti najnižih razina faktora VIII.

Mjera primarnog ishoda ispitivanja, udio ispitanika u populaciji ITT bolesnika čiji je ukupni ASK bio 0 tijekom drugog 6-mjesečnog razdoblja, nije postignuta u populaciji ITT bolesnika (p = 0,0545) ali je postignuta u populaciji ispitanika liječenih prema planu ispitivanja (p = 0.0154). Udjeli randomiziranih ispitanika čije su vrijednosti ASK-ova za ukupna krvarenja, ASK-ova za spontana krvarenja i anualiziranih stopa krvarenja u zglobovima (ASKZ-ova) za spontana krvarenja iznosile 0 tijekom drugog 6-mjesečnog razdoblja ispitivanja prikazani su u Tablici 4.

Tablica 4: Anualizirana stopa krvarenja (ASK) jednaka 0, drugo 6-mjesečno razdoblje ispitivanja

891538-2982840 Udio ispitanika bez krvarenja u 6 mjeseci [točkovna procjena – 95-postotni interval pouzdanosti] Populacija ITT Najniža razina 1 – 3% (N = 57) Najniža razina 8 – 12% (N = 58) ASK 0 ukupno 0,421 [0,292; 0,549] 0,621 [0,491; 0,750] ASK 0 spontano 0,596 [0,469; 0,724] 0,760 [0,645; 0,875] ASKZ 0 spontano 0,649 [0,525; 0,773] 0,850 [0,753; 0,947] ASK = anualizirana stopa krvarenja. ASKZ = anualizirana stopa krvarenja u zglobovima. Anualizirana stopa krvarenja utvrđena je dijeljenjem broja krvarenja razdobljem promatranja u godinama. Udio ispitanika bez krvarenja u 6 mjeseci [točkovna procjena – 95-postotni interval pouzdanosti] Populacija liječena prema planu ispitivanja Najniža razina 1 – 3% (N = 52) Najniža razina 8 – 12% (N = 43) ASK 0 ukupno 0,404 [0,270; 0,549] 0,674 [0,515; 0,809] ASK 0 spontano 0,596 [0,451; 0,730] 0,814 [0,666; 0,916] ASKZ 0 spontano 0,654 [0,509; 0,780] 0,907 [0,779; 0,974] ASK = anualizirana stopa krvarenja. ASKZ = anualizirana stopa krvarenja u zglobovima. Populacija liječena prema planu ispitivanja = svi ispitanici u kojih je dovršeno drugo 6-mjesečno profilaktičko liječenje i nije bilo većih odstupanja od plana koja bi utjecala na rezultate ispitivanja. Anualizirana stopa krvarenja utvrđena je dijeljenjem broja krvarenja razdobljem promatranja u godinama.

Potrebno je imati na umu da ASK nije usporediva između različitih koncentrata faktora i između različitih kliničkih ispitivanja.

ASK-ovi za ukupna krvarenja, ASK-ovi za spontana krvarenja i ASKZ-ovi za spontana krvarenja tijekom drugog 6-mjesečnog razdoblja ispitivanja prikazani su u Tablici 5.

28

Tablica 5: Anualizirana stopa krvarenja (ASK), drugo 6-mjesečno razdoblje ispitivanja

900555-3055960 (Populacija ITT) Najniža razina 1 – 3% (N = 57) Najniža razina 8 – 12% (N = 53) Medijan Srednja vrijednost (SD) Medijan Srednja vrijednost (SD) ASK ukupno 2,0 3,6 (7,5) 0,0 1,6 (3,4) ASK spontano 0,0 2,5 (6,6) 0,0 0,7 (1,7) ASKZ spontano 0,0 2,0 (6,4) 0,0 0,5 (1,7) ASK = anualizirana stopa krvarenja. ASKZ = anualizirana stopa krvarenja u zglobovima. Anualizirana stopa krvarenja utvrđena je dijeljenjem broja krvarenja razdobljem promatranja u godinama. Populacija liječena prema planu ispitivanja Najniža razina 1 – 3% (N = 52) Najniža razina 8 – 12% (N = 43) Medijan Srednja vrijednost (SD) Medijan Srednja vrijednost (SD) ASK ukupno 2,0 2,4 (3,2) 0,0 2,1 (4,2) ASK spontano 0,0 1,6 (2,6) 0,0 0,8 (2,4) ASKZ spontano 0,0 1,0 (1,8) 0,0 0,7 (2,2) ASK = anualizirana stopa krvarenja. ASKZ = anualizirana stopa krvarenja u zglobovima. Populacija liječena prema planu ispitivanja = svi ispitanici u kojih je dovršeno drugo 6-mjesečno profilaktičko liječenje i nije bilo većih odstupanja od plana koja bi utjecala na rezultate ispitivanja. Anualizirana stopa krvarenja utvrđena je dijeljenjem broja krvarenja razdobljem promatranja u godinama

Ukupno 242 epizode krvarenja u 66 ispitanika liječene su lijekom ADYNOVI; 155 krvarenja u

40 ispitanika u skupini s vrijednošću najniže razine 1 – 3% i 87 krvarenja u 26 ispitanika u skupini s vrijednošću najniže razine 8 – 12%. Većina krvarenja (86,0%, 208/242) liječena je pomoću 1 ili

2 infuzije; liječenje krvarenja ocijenjeno je pri završetku epizode krvarenja odličnim ili dobrim u 84,7% (205/242) krvarenja.

Farmakokinetika (PK) lijeka ADYNOVI procijenjena je u ukriženom ispitivanju oktokoga alfa u 26 ispitanika (18 odraslih i 8 adolescenata) i u 22 ispitanika (16 odraslih i 6 adolescenata) nakon 6 mjeseci liječenja lijekom ADYNOVI. Aktivnost faktora VIII u plazmi izmjerena je jednostupanjskim testom koagulacije i kromogenim testom.

ADYNOVI ima prošireni poluvijek od 1,4 do 1,5-puta usporedbi s rekombinantnim ljudskim faktorom koagulacije VIII pune duljine (oktokog alfa) u populaciji adolescenata i odraslih, kako je određeno na temelju jednostupanjskog testa koagulacije odnosno kromogenog testa. Zabilježen je i porast AUC i smanjenje klirensa u usporedbi s nadređenom molekulom oktokoga alfa. Prirast po jedinici doze bio je usporediv s oba proizvoda. Promjena PK parametara bila je slična u populaciji odraslih i adolescenata i između jednostupanjskog testa koagualcije i testa s kromogenim supstratom.

Pedijatrijska farmakokinetika

Farmakokinetički parametri izračunati na 39 ispitanika mlađih od 18 godina (analiza populacije s namjerom liječenja) dostupni su za 14 djece (2 do manje od 6 godina), 17 starije djece (6 do manje od 12 godina) i 8 adolescenata (12 do <18 godina). Produljenje poluvijeka u pedijatrijskoj populaciji bilo je 1,3- do 1,5-struko koristeći jednostupanjski test koagulacije i kromogeni test. Srednja vrijednost klirensa (na temelju tjelesne težine) lijeka ADYNOVI bila je veća i srednja vrijednost poluvijeka bila je manja u djece mlađe od 12 godina nego kod odraslih.

Za djecu mlađu od 12 godina možda će biti potrebna veća doza, vidjeti dio 4.2.

29

Tablica 6: Farmakokinetički parametri pomoću kromogenog testa (Aritmetička sredina ±SD)

832102-3436960FK parametri ADYNOVI Odrasli (18 godina i stariji) N= 18 Doza: 45 ± 5 IU/kg ADYNOVI Adolescenti (12-<18 godina) N= 8 Doza: 45 ± 5 IU/kg ADYNOVI Pedijatrijski bolesnici (6-<12 godina) N= 17 Doza: 50 ± 10 IU/kg ADYNOVI Pedijatrijski bolesnici (< 6 godina) N= 14 Doza: 50 ± 10 IU/kg Dizajn Pojedinačna farmakokinetika s punim uzorkovanjema Populacijska farmakokinetika s djelomičnim uzorkovanjemb Terminalni poluvijek [h] 15,01 ± 3,89 13,80 ± 4,01 11,93 ± 2,58 12,99 ± 8,75 MRT [h] 19,70 ± 5,05 17,73 ± 5,44 17,24 ± 3,73 18,74 ± 12,60 CL [mL/(kg·h)]d 2,16 ± 0,75 2,58 ± 0,84 2,80 ± 0,67 3,49 ± 1,21 Prirast po jedinici doze [(IU/dL)/(IU/kg)] 2,87 ± 0,61 2,34 ± 0,62 npc (2,19 ± 0,40) npc (1,90 ±0,27) AUC0-Inf [IU·h/dl] 2589 ± 848 1900 ± 841 2259 ± 514 2190 ± 1593 Vss [dl/kg] 0,40 ± 0,09 0,54 ± 0,22 0,46 ± 0,04 0,54 ± 0,03 Cmax [IU/dl] 145 ± 29 117 ± 28 npc (130 ±24) npc (117 ±16) Skraćenice: Cmax: maksimalna zabilježena aktivnost; AUC: područje ispod krivulje; MRT: srednja vrijednost vremena zadržavanja; CL: klirens; Vss: volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže prilagođen tjelesnoj težini,

a Pojedinačna farmakokinetika sa 12 uzoraka nakon infuzije.

b Populacijski farmakokinetički model sa 3 uzorka nakon infuzije na temelju randomiziranog rasporeda vađenja krvi.

c NP, Nije primjenjivo, kako je prirast po jedinici doze i Cmax u djece određivan je putem pojedinačne farmakokinetike. Rezultati za prirast po jedinici doze i Cmax određen pojedinačnom farmakokinetikom su u zagradi.

dVrijednost klirensa 12,18 ml/(kg·h) za ispitanika 122001 u dobnoj skupini 12 do < 18 godina nije uključena u analizu klirensa.

U ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza u majmuna Cynomolgus, dvije životinje pokazale su vakuolizaciju na bubrezima u grupi sa srednjom dozom (350 IU/kg). Vakuolizacije se nisu oporavile nakon 2 tjedna. Nije poznata relevantnost za ljude u pogledu vakuolizacije bubrega u pretkliničkim ispitivanjima.

Neklinički podaci ograničeni su na 1 mjesec izlaganja i nisu provedena nikakva ispitivanja lijeka ADYNOVI na mladim životinjama. Prema tome nije moguće donijeti zaključak o potencijalnoj opasnosti PEG nakupljanja u raznim tkivima/organima relevantnoj za kroničnu primjenu lijeka ADYNOVI u pedijatrijskoj populaciji. Nisu provedena ispitivanja genotoksičnosti, kancerogenosti ili reproduktivne toksičnosti s lijekom ADYNOVI.

30

Prašak

manitol (E421) trehaloza dihidrat histidin glutation natrijev klorid

kalcijev klorid dihidrat (E509) tris(hidroksimetil)aminometan polisorbat 80 (E433)

Otapalo

voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Neotvorena bočica

2 godine.

Prije otvaranja, lijek se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 30 °C) tijekom razdoblja od najviše 3 mjeseca. Zabilježite datum završetka tromjesečnog čuvanja lijeka na sobnoj temperaturi na pakiranju lijeka. Taj datum nikad ne bi trebao prijeći datum otisnut na vanjskom pakiranju. Na kraju tog razdoblja lijek ne smijete vratiti natrag u hladnjak, nego iskoristiti ili baciti.

Nakon pripreme:

Kemijska i fizička rekonstituiranog lijeka dokazana je tijekom 3 sata pri temperaturi ne višoj od 30 °C. S mikrobiološkog gledišta, osim ako metoda rekonstitucije isključuje rizik kontaminacije mikroorganizmima, lijek je potrebno odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja rekonstituiranog lijeka odgovornost su korisnika. Ne odlagati u hladnjak.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

ADYNOVI s uređajem BAXJECT II Hi-Flow: bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

ADYNOVI u sustavu BAXJECT III: hermetički zatvoreni blister čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

31

Staklena bočica tipa I, zatvorena gumenim čepom od klorobutila sadrži 250 IU, 500 IU ili 1000 IU praška.

Staklena bočica tipa I, zatvorena gumenim čepom od klorobutila ili brombutila sadrži 2 ml vode za injekcije.

Ovaj lijek dolazi u jednoj od sljedeći konfiguracija:

- ADYNOVI s uređajem BAXJECT II Hi-Flow: Jedno pakiranje sadrži bočicu s praškom, bočicu s otapalom i uređaj za rekonstituciju (BAXJECT II Hi-Flow).

- ADYNOVI u sustavu BAXJECT III: Jedno pakiranje sadrži u hermetički zatvorenom blisteru sustav BAXJECT III spreman za korištenje, s bočicom s praškom i bočicom s otapalom već pričvršćenim za rekonstituciju).

Rekonstituirani lijek treba vizualno pregledati prije primjene kako biste provjerili sadrži li bilo kakve vidljive čestice ili je došlo do promjene boje. Otopina bi trebala biti bistra ili blago opalescentna. Nemojte koristiti otopine koje su mutne ili imaju taloge.

Nakon rekonstitucije otopina ima pH od 6,7 do 7,3. Osmolalnost je ≥380 mOsmol/kg.

Priprema i rekonstitucija pomoću uređaja BAXJECT II Hi-Flow:

Za rekonstituciju koristiti samo bočicu s otapalom i uređaj za rekonstituciju koji se nalaze u pakiranju. 1. Koristite antiseptičku tehniku (čisti uvjeti s malim brojem mikroorganizama) i ravnu radnu

površinu tijekom postupka rekonstitucije.

2. Prije uporabe pustite da bočice s praškom i otapalom dosegnu sobnu temperaturu (između 15 °C i 25 °C).

3. Skinite plastične zatvarače s bočica s praškom i otapalom.

4. Očistite gumene čepove alkoholnom maramicom i pričekajte da se osuše prije upotrebe. 5. Otvorite pakiranje uređaja BAXJECT II Hi-Flow tako da odlijepite pokrov ne dirajući

unutrašnjost (slika A). Nemojte vaditi uređaj iz pakiranja.

6. Okrenite pakiranje naopako. Pritisnite prema dolje kako biste ubacili prozirni plastični šiljak uređaja u pakiranju kroz čep bočice otapala (slika B).

7. Uhvatite pakiranje BAXJECT II Hi-Flow za rub i skinite pakiranje s uređaja (slika C). Nemojte skidati plavi zatvarač s uređaja BAXJECT II Hi-Flow. Ne dotičite izloženi plastični ljubičasti šiljak.

8. Okrenite sustav naopako tako da je bočica s otapalom na vrhu. Brzo umetnite ljubičasti plastični šiljak do kraja u čep bočice s praškom tako da ga pogurnete prema dolje (slika D). Vakuum će uvući otapalo u bočicu s praškom.

9. Nježno kružeći bočicom miješajte dok se prašak potpuno ne otopi. Nemojte odlagati u hladnjak nakon rekonstitucije.

29550231547214895100154721Slika A Slika B Slika C

900696-1518477

32

100429016880929550231627014901194168809Slika D Slika E Slika F

Primjena

 Vizualno pregledajte rekonstituiranu otopinu prije primjene kako biste isključili prisutnost vidljivih čestica ili promjenu boje.

o Izgled pripremljene otopine bistar je i bezbojan.

o Ne koristiti ako primijetite vidljive čestice ili promjenu boje.

 Primijeniti što je prije moguće, ali ne duže od 3 sata nakon pripreme.

Koraci primjene

1. Skinite plavi zatvarač s uređaja BAXJECT II Hi-Flow (slika E). Ne uvlačite zrak u štrcaljku. Spojite štrcaljku s uređajem BAXJECT II Hi-Flow. Preporučuje se koristiti luer-lock štrcaljku.

2. Okrenite sustav naopako (tako da jebočica s otopljenim praškom na vrhu). Uvucite rekonstituiranu otopinu u štrcaljku povlačeći potisnik polako unatrag (slika F).

3. Odvojite štrcaljku, pričvrstite odgovarajuću iglu i injicirajte intravenski. Ako bolesnik treba primiti više od jedne bočice lijeka ADYNOVI, sadržaj više bočica može se uvući u jednu štrcaljku.

Za rekonstituciju svake nove bočice lijekaADYNOVI s otapalom potreban je novi uređaj BAXJECT II Hi-Flow.

4. Primijenite tijekom razdoblja od najviše 5 minuta (maksimalna brzina primjene je 10 ml po min).

Strogo se preporučuje se da se svaki put kod primjene doze lijeka ADYNOVI evidentira naziv i broj serije lijeka. Odvojive naljepnice nalaze se na bočici s praškom.

Rekonstitucija pomoću sustava BAXJECT III

Ne koristiti ako pokrov na blisteru nije u potpunosti zalijepljen.

1. Ako se proizvod i dalje čuva u hladnjaku, uzmite hermetički zatvoreni blister (sadrži bočice praška i otapala već pričvršćene na sustav za rekonstituciju) iz hladnjaka i pričekajte da postigne sobnu temperaturu (između 15 °C i 25 °C).

2. Temeljito operite ruke koristeći sapun i toplu vodu.

3. Otvorite blister lijeka ADYNOVI tako da odlijepite pokrov. Uklonite sustav BAXJECT III iz blistera.

4. Postavite bočicu s praškom na ravnu površinu s bočicom otapala na vrhu (slika 1). Bočica s otapalom ima plavu traku. Ne uklanjajte plavi zatvarač dok ne dobijete upute u kasnijem koraku.

5. Jednom rukom držite bočicu s praškom u sustavu BAXJECT III, drugom rukom čvrsto pritisnite bočicu otapala prema dolje sve dok u potpunosti ne potisnete sustav i otapalo teče u bočicu s praškom (slika 2). Ne nagibajte sustav sve do završetka prijenosa.

6. Provjerite da je prijenos otapala završen. Nježno okrećite bočicu dok se sav materijal ne otopi (slika 3). Pobrinite se da je prašak u potpunosti otopljen, inače sva rekonstituirana otopina neće proći kroz filtar uređaja. Prašak se brzo otapa (obično manje od 1 minute). Nakon rekonstitucije otopina treba biti bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica.

33

90069616210428635941621054828032162053Slika 1: Slika 2: Slika 3:

Slika 4:

Slika 5:

1071359-14072302912364-1407230

Primjena

 Vizualno pregledajte rekonstituiranu otopinu prije primjene kako biste isključili prisutnost vidljivih čestica ili promjenu boje.

o Izgled rekonstituirane otopine bistar je i bezbojan.

o Ne koristiti ako primijetite vidljive čestice ili promjenu boje.

 Primijeniti što je prije moguće, ali ne duže od 3 sata nakon rekonstitucije.

Koraci primjene

1. Skinite plavi zatvarač s uređaja BAXJECT III (slika 4). Ne uvlačite zrak u štrcaljku. Spojite štrcaljku na uređaj BAXJECT III. Preporučuje se koristiti luer-lock štrcaljku.

2. Okrenite sustav naopako (tako da jebočica s otopljenim praškom na vrhu). Uvucite rekonstituiranu otopinu u štrcaljku povlačeći potisnik polako unatrag (slika 5).

3. Odvojite štrcaljku, pričvrstite odgovarajuću iglu i injicirajte intravenski. Ako bolesnik treba primiti više od jedne bočice lijeka ADYNOVI, sadržaj više bočica može se uvući u jednu štrcaljku.

4. Primijenite tijekom razdoblja od najviše 5 minuta (maksimalna brzina primjene je 10 ml po min).

Strogo se preporučuje se da se svaki put kod primjene doze lijeka ADYNOVI evidentira naziv i broj serije lijeka. Odvojive naljepnice nalaze se na blisteru.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

34

ADYNOVI sadrži djelatnu tvar rurioktokog alfa pegol, pegilirani ljudski faktor koagulacije VIII. Ljudski faktor koagulacije VIII je izmijenjen kako bi se produljilo trajanje djelovanja. Faktor VIII nužan je da bi se stvarali krvi ugrušci i zaustavila krvarenja. U bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII), on nedostaje ili ne djeluje pravilno.

ADYNOVI se koristi za liječenje i prevenciju krvarenja kod bolesnika s hemofilijom A (nasljednim poremećajem krvarenja uzrokovanim manjkom faktora VIII) koji imaju 12 i više godina.

Nemojte primjenjivati ADYNOVI

- ako ste alergični na rurioktokog alfa pegol, oktokog alfa ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

- ako ste alergični na bjelančevine miša ili hrčka

Ako imate dvojbe, obratite se svom liječniku.

Upozorenja i mjere opreza

Važno je voditi evidenciju o broju serije lijeka ADYNOVI. Znači, svaki put kada primite novo pakiranje lijeka ADYNOVI, zabilježite datum i broj serije (koji se nalazi na pakiranju iza oznake „Serija“) i čuvajte ove podatke na sigurnom mjestu.

Obratite se svom liječniku prije nego primijenite ADYNOVI.

Postoji mogućnost da dobijete anafilaktičku reakciju (tešku i iznenadnu alergijsku reakciju) na ADYNOVI, ali to je rijetko. Morate znati da su rani znakovi alergijskih reakcija: osip, koprivnjača, svrbež po cijelom tijelu, oticanje usana i jezika, otežano disanje, piskanje pri disanju, stezanje u prsima, opće loše osjećanje i omaglica. To bi mogli biti rani simptomi anafilaktičkog šoka; dodatni simptomi mogu uključivati izrazitu omaglicu, gubitak svijesti i izrazito otežano disanje.

Ako se pojavi bilo koji od navedenih simptoma, odmah prekinite primjenu injekcije i obratite se svom liječniku. Teški simptomi, uključujući poteškoće u disanju i (zamalo) padanje u nesvijest zahtijevaju hitno medicinsko liječenje.

Ako imate srčanu bolest, molimo Vas da obavijestite svog liječnika, jer postoji povećani rizik od komplikacija zgrušavanja krvi (koagulacije).

Bolesnici koji razviju inhibitore faktora VIII

Stvaranje inhibitora (antitijela) poznata je komplikacija koja se može pojaviti tijekom liječenja bilo kojim lijekom koji sadrži faktor VIII. Ti inhibitori, posebno kada su u visokim razinama, zaustavljaju ispravno djelovanje liječenja, te ćete Vi ili Vaše dijete biti pod pažljivim praćenjem zbog mogućeg razvoja tih inhibitora. Ako se Vaše krvarenje ili krvarenje Vašeg djeteta ne može kontrolirati pomoću lijeka ADYNOVI, odmah se obratite liječniku.

Komplikacije vezane za kateter

Ako trebate centralni venski kateter, treba uzeti u obzir rizik od komplikacija povezanih s centralnim venskim kateterom, kao što su lokalne infekcije, prisutnost bakterija u krvi i tromboza na mjestu postavljenog katetera.

Djeca i adolescenti

ADYNOVI se može primijeniti samo u adolescenata i odraslih (12 godina i više). Navedena upozorenja i mjere opreza odnose se također na adolescente.

Drugi lijekovi i ADYNOVI

Obavijestite svog liječnika ako primjenjujete, nedavno ste primijenili ili biste mogli primijeniti bilo koje druge lijekove.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego primijenite ovaj lijek. Hemofilija A javlja se samo rijetko u žena. Stoga nije dostupno nikakvo iskustvo s primjenom lijeka ADYNOVI tijekom trudnoće i dojenja.

Upravljanje vozilima i strojevima

ADYNOVI ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

ADYNOVI sadrži natrij

ADYNOVI sadrži do 12,42 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj bočici. To odgovara 0,62% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu. Ovisno o Vašoj tjelesnoj

masi i dozi lijeka ADYNOVI, možda ćete primiti više bočica. To treba uzeti u obzir ako ste u režimu prehrane s niskim udjelom soli.

Liječenje lijekom ADYNOVI započet će i nadgledati liječnik koji ima iskustva u liječenju bolesnika s hemofilijom A.

Vaš će liječnik izračunavati Vašu dozu lijeka ADYNOVI ovisno o Vašem stanju i tjelesnoj težini i ovisno o tomu koristi li se za sprječavanje ili liječenje krvarenja. Učestalost primjene ovisit će o tome koliko dobro lijek ADYNOVI djeluje kod Vas. Nadomjesna terapija lijekom ADYNOVI obično je cjeloživotna.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ako niste sigurni.

Sprječavanje krvarenja

Uobičajena doza lijeka ADYNOVi je 40 do 50 IU po kg tjelesne težine, primijenjena 2 puta tjedno.

Liječenje krvarenja

Doza lijeka ADYNOVI izračunava se na temelju Vaše tjelesne težine i razina faktora VIII koje se žele postići. Ciljne razine faktora VIII ovisit će o težini i mjestu krvarenja.

Ako mislite da učinak lijeka ADYNOVI nije dovoljan, obratite se svom liječniku.

Vaš će liječnik provesti odgovarajuće laboratorijske pretrage kako bi bio siguran da imate dovoljne razine faktora VIII. To je naročito bitno ako se podvrgavate većem kirurškom zahvatu.

Primjena u djece i adolescenata

ADYNOVI se može primijeniti samo u adolescenata i odraslih (12 godina i više). Doza u adolescenata također se izračunava prema tjelesnoj težini i jednaka je dozi za odrasle.

Kako primjenjivati ADYNOVI

ADYNOVI će obično Vaš liječnik ili medicinska sestra injicirati u venu (intravenski). Vi ili netko drugi također možete primijeniti ADYNOVI kao injekciju, ali tek nakon što ste prošli adekvatnu obuku. Detaljne upute za samostalnu primjenu navedene su na kraju ove upute o lijeku.

Ako primijenite više lijeka ADYNOVI nego što ste trebali

Uvijek primijenite ADYNOVI točno onako kako Vam je rekao liječnik. Trebate provjeriti s liječnikom ako niste sigurni. Ako ste injicirali više lijeka ADYNOVI nego što je preporučeno, obavijestite svog liječnika što je prije moguće.

Ako ste zaboravili primijeniti ADYNOVI

Nemojte injicirati dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Nastavite sa sljedećom injekcijom prema rasporedu i nastavite dalje onako kako Vam je preporučio liječnik.

Ako prestanete primjenjivati ADYNOVI

Ne prekidajte primjenu lijeka ADYNOVI bez savjetovanja sa svojim liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku.

).

4. Neiskorištenu otopinu zbrinite na odgovarajući način.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Liječenje kod krvarenja

U slučaju sljedećih događaja krvarenja, aktivnost faktora VIII ne smije pasti ispod zadane razine aktivnosti u plazmi (u % od normalne ili IU/dl) u odgovarajućem razdoblju. Sljedeća tablica može se koristiti za usmjeravanje doziranja pri epizodama krvarenja i kirurških zahvata.

Tablica 1: Vodič za doziranje kod epizoda krvarenja i kirurških zahvata

Profilaksa

Za dugotrajnu profilaksu preporučuje se doza od 40 do 50 IU lijeka ADYNOVI po kg tjelesne težine dvaput tjedno u razmacima od 3 do 4 dana. Prilagodba doza i intervala primjene može se uzeti u obzir na temelju ostvarenih razina FVIII i sklonosti pojedinca krvarenju.

Pedijatrijska populacija

Doziranje u liječenju kod krvarenja u pedijatrijskih bolesnika (12 do 18 godina) isto je kao i kod liječenja odraslih bolesnika. Profilaktičko liječenje bolesnika koji imaju 12 do <18 godina isto je kao i kod liječenja odraslih bolesnika. Dugoročna sigurnost lijeka ADYNOVI u djece mlađe od 12 godina još nije ustanovljena. Prilagodba doza i intervala primjene može se uzeti u obzir na temelju ostvarenih razina FVIII i sklonosti pojedinca krvarenju.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji iza oznake „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Blister čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Unutar roka valjanosti, bočica s praškom se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 30 °C) u jednokratnom razdoblju ne dužem od 3 mjeseca. U tom slučaju valjanost lijeka ističe na kraju navedenog tromjesečnog razdoblja ili na datum isteka roka valjanosti otisnutog na bočici lijeka, što god nastupilo prije. Zabilježite datum završetka tromjesečnog čuvanja lijeka na sobnoj temperaturi na vanjskom pakiranju lijeka. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi lijek se ne smije vratiti na čuvanje u hladnjaku. Ne odlažite otopinu u hladnjak nakon pripreme.

Lijek primijenite u roku od 3 sata nakon što se prašak u potpunosti otopi.

Lijek je samo za jednokratnu uporabu. Neiskorištenu otopinu zbrinite na odgovarajući način.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što ADYNOVI sadrži

- Djelatna tvar je rurioktokog alfa pegol (pegilirani ljudski faktor koagulacije VIII dobiven tehnologijom rekombinantne DNA). Jedna bočica s praškom nominalno sadrži 250, 500 ili 1000 IU rurioktokog alfa pegola.

- Bočica s otapalom sadrži 2 ml vode za injekcije

- Drugi sastojci su manitol, trehaloza dihidrat, histidin, glutation, natrijev klorid, kalcijev klorid dihidrat, tris(hidroksimetil)aminometan i polisorbat 80. Pogledajte dio 2. „ADYNOVI sadrži natrij”.

Kako ADYNOVI izgleda i sadržaj pakiranja

ADYNOVI dolazi kao prašak i otapalo za otopinu za injekciju (prašak za otopinu za injekciju). Prašak je bijeli do bjelkasti mrvljiv prašak. Otapalo je bistra, bezbojna otopina. Nakon pripreme otopina je bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Baxalta Innovations GmbH Industriestrasse 67

A-1221 Beč

Proizvođač

Baxalta Belgium Manufacturing SA Boulevard René Branquart 80

B-7860 Lessines Belgija

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Takeda Belgium NV Tél/Tel: +32 2 464 06 11 [email protected]

Bъlgariя

Takeda Bъlgariя EOOD Tel.: +359 2 958 27 36 [email protected]

Česká republika

Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o. Tel: +420 234 722 722 [email protected]

Danmark

Takeda Pharma A/S Tlf: +45 46 77 10 10

[email protected]

Deutschland Takeda GmbH

Tel: +49 (0)800 825 3325 [email protected]

Eesti

Takeda Pharma AS Tel: +372 6177 669

[email protected]

Ελλάδα

Τakeda ΕΛΛΑΣ Α.Ε. Tηλ: +30 210 6387800

[email protected]

España

Takeda Farmacéutica España S.A. Tel: +34 917 90 42 22 [email protected]

France

Takeda France SAS Tél: + 33 1 40 67 33 00

[email protected]

Hrvatska

Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o. Tel: +385 1 377 88 96 [email protected]

Lietuva Takeda, UAB

Tel: +370 521 09 070 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg Takeda Belgium NV Tél/Tel: +32 2 464 06 11 [email protected]

Magyarország Takeda Pharma Kft. Tel.: +36 1 270 7030

[email protected]

Malta

Τakeda HELLAS S.A. Tel: +30 210 6387800

[email protected]

Nederland

Takeda Nederland B.V. Tel: +31 20 203 5492

[email protected]

Norge Takeda AS

Tlf: +47 800 800 30 [email protected]

Österreich

Takeda Pharma Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 800-20 80 50 [email protected]

Polska

Takeda Pharma Sp. z o.o. Tel.: +48223062447 [email protected]

Portugal

Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda. Tel: + 351 21 120 1457 [email protected]

România

Takeda Pharmaceuticals SRL Tel: +40 21 335 03 91 [email protected]

Ireland

Takeda Products Ireland Ltd Tel: 1800 937 970 [email protected]

Ísland Vistor hf.

Sími: +354 535 7000 [email protected]

Italia

Takeda Italia S.p.A. Tel: +39 06 502601

[email protected]

Κύπρος

Proton Medical (Cyprus) Ltd Τηλ: +357 22866000 [email protected]

Latvija

Takeda Latvia SIA Tel: +371 67840082

[email protected]

Slovenija

Takeda Pharmaceuticals farmacevtska družba d.o.o. Tel: + 386 (0) 59 082 480 [email protected]

Slovenská republika

Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 (2) 20 602 600 [email protected]

Suomi/Finland Takeda Oy

Puh/Tel: 0800 774 051 [email protected]

Sverige

Takeda Pharma AB Tel: 020 795 079

[email protected]

United Kingdom (Northern Ireland) Takeda UK Ltd

Tel: +44 (0) 2830 640 902 [email protected]

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu/

Upute za pripremu i primjenu

ADYNOVI se ne smije miješati s drugim lijekovima ili otapalima.

Preporučuje se da se svaki put kod primjene doze lijeka ADYNOVI evidentira naziv i broj serije lijeka. Odvojive naljepnice nalaze se na blisteru.

Upute za pripremu

 Ne smije se upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnicama i kutiji.  Ne koristiti ako pokrov na blisteru nije u potpunosti zalijepljen.

 Ne odlažite otopinu u hladnjak nakon pripreme.

1. Ako se proizvod i dalje čuva u hladnjaku, uzmite hermetički zatvoreni blister (sadrži bočice praška i otapala već pričvršćene na sustav za pripremu) iz hladnjaka i pričekajte da postigne sobnu temperaturu (između 15 °C i 25 °C).

2. Temeljito operite ruke koristeći sapun i toplu vodu.

3. Otvorite blister lijeka ADYNOVI tako da odlijepite pokrov. Uklonite sustav BAXJECT III iz blistera.

4. Postavite bočicu s praškom na ravnu površinu s bočicom otapala na vrhu (slika 1). Bočica s otapalom ima plavu traku. Ne uklanjajte plavi zatvarač dok ne dobijete upute u kasnijem koraku.

5. Jednom rukom držite bočicu s praškom u sustavu BAXJECT III, drugom rukom čvrsto pritisnite bočicu otapala prema dolje sve dok u potpunosti ne potisnete sustav i otapalo teče u bočicu s praškom (slika 2). Ne nagibajte sustav sve do završetka prijenosa.

6. Provjerite da je prijenos otapala završen. Nježno okrećite bočicu dok se sav materijal ne otopi (slika 3). Pobrinite se da je prašak u potpunosti otopljen, inače sve pripremljena otopina neće proći kroz filtar uređaja. Prašak se brzo otapa (obično manje od 1 minute). Nakon pripreme otopina treba biti bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica.

Slika 1 Slika 2 Slika 3

Slika 4

Slika 5

Upute za injekciju

Tijekom pripreme mora se koristiti antiseptička tehnika (čisti uvjeti s malim brojem mikroorganizma).

Važna napomena:

 Pripremljenu otopinu pregledajte kako biste bili sigurni da ne sadrži vidljive čestice ili da nije promijenila boje (otopina treba biti bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica).

Ne smije se upotrijebiti ako otopina nije potpuno bistra ili potpuno otopljena.

1. Skinite plavi zatvarač s uređaja BAXJECT III (slika 4). Ne uvlačite zrak u štrcaljku. Spojite štrcaljku na uređaj BAXJECT III. Preporučuje se koristiti luer-lock štrcaljku.

2. Preokrenite sustav naopako (bočica s otopljenim praškom sada na vrhu). Uvucite pripremljenu otopinu u štrcaljku povlačeći potisnik polako unatrag (slika 5).

3. Odvojite štrcaljku; pričvrstite leptir-iglu na štrcaljku i injicirajte pripremljenu otopinu u venu. Otopinu treba primijeniti polako, pri brzini koja treba biti ugodna za bolesnika, ne brže od 10 ml po minuti. (Vidjeti dio