Advate*

Liječenje i profilaksa krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII). ADVATE je indiciran u svim dobnim skupinama.

Liječenje se mora započeti uz nadzor liječnika s iskustvom u liječenju hemofilije te uz neposrednu dostupnost sustava za reanimaciju u slučaju anafilaksije.

Praćenje liječenja

Tijekom trajanja liječenja, odgovarajuće određivanje razine faktora VIII savjetuje se kao vodič u određivanju doze koju treba primijeniti i učestalost ponavljanja infuzija. Pojedini bolesnici mogu različito reagirati na faktor VIII, pokazujući različitu duljinu poluvijeka i povrata. Doza temeljena na tjelesnoj težini može zahtijevati prilagodbu u bolesnika s premalom ili prekomjernom težinom. Osobito kod većih kirurških zahvata, nadomjesna terapija se mora pomno pratiti putem analize koagulacije (aktivnosti faktora VIII u plazmi).

Doziranje

Doziranje i trajanje nadomjesne terapije ovise o težini nedostatka faktora VIII, mjestu te opsegu krvarenja kao i o kliničkom stanju bolesnika.

Broj primijenjenih jedinica faktora VIII izražava se u međunarodnim jedinicama (engl. International Units, IU), koje su u skladu s važećim SZO standardom za koncentrat za lijekove s faktorom VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražava se ili u postotku (u odnosu na normalnu ljudsku plazmu) ili poželjno u međunarodnim jedinicama (u odnosu na međunarodni standard za faktor VIII u plazmi).

Jedna međunarodna jedinica (IU) aktivnosti faktora VIII jednaka je količini faktora VIII u jednom ml normalne ljudske plazme.

Liječenje kada se pojavi krvarenje

Izračun potrebne doze faktora VIII temelji se na empirijskim saznanjima da 1 IU faktora VIII po kg tjelesne težine povećava aktivnost faktora VIII u plazmi za 2 IU/dl. Potrebna doza se određuje korištenjem sljedeće formule:

Potrebne jedinice (IU) = tjelesna težina (kg) x željeni porast faktora VIII (%) x 0,5

Količina koja će se primijenjivati i učestalost primjene potrebno je uvijek usmjeriti prema kliničkoj učinkovitosti u svakom pojedinačnom slučaju. U određenim uvjetima (npr. kod prisutnosti niskog titra inhibitora) može biti potrebno primijeniti i doze veće od onih izračunatih korištenjem formule.

U primjerima niže navedenih krvarenja, aktivnost faktora VIII ne smije pasti ispod navedene razine aktivnosti u plazmi (izraženo kao % od normalne ili IU/dl) u odgovarajućem vremenskom razdoblju. Sljedeća tablica (Tablica 1.) može koristiti kao vodič za doziranje kod krvarenja i u kirurgiji:

17

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Poznate alergijske reakcije na proteine miša ili hrčka.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Preosjetljivost

Pri primjeni lijeka ADVATE zabilježene su reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa, uključujući anafilaksiju. Ovaj lijek sadrži proteine miša i hrčka u tragovima. Bolesnike je potrebno upozoriti da u slučaju pojave simptoma preosjetljivosti odmah prestanu uzimati ovaj lijek te da se bez odgode obrate liječniku. Bolesnike treba upoznati s ranim znacima reakcija preosjetljivosti kao što su koprivnjača, generalizirana urtikarija, stezanje u prsima, piskanje, hipotenzija i anafilaksija.

U slučaju šoka, potrebno je primijeniti uobičajene medicinske mjere za liječenje takvog stanja.

Zbog smanjenog volumena injiciranja lijeka ADVATE pripremljenog s 2 ml sterilizirane vode za injekcije, ako nastupi reakcija preosjetljivosti manje je vremena za reagiranje zaustavljanjem injiciranja. Stoga se preporučuje oprez tijekom injiciranja lijeka ADVATE pripremljenog s 2 ml, naročito u djece.

Inhibitori

Stvaranje neutralizirajućih antitijela (inhibitora) na faktor VIII poznata je komplikacija u liječenju osoba s hemofilijom A. Ti inhibitori su obično IgG imunoglobulini koji djeluju protiv prokoagulacijske aktivnosti faktora VIII, a njihova količina se određuje u Bethesda jedinicama (BU) po ml plazme pomoću modificiranog testa. Rizik od razvijanja inhibitora u korelaciji je s težinom bolesti, kao i s izloženošću faktoru VIII, a najveći je unutar prvih 50 dana izloženosti, ali ostaje prisutan tijekom cijelog života, iako je rizik manje čest.

Klinički značaj razvoja inhibitora ovisit će o titru inhibitora, pri čemu niski titar predstavljaju manji rizik za pojavu nedovoljnog kliničkog odgovora u odnosu na inhibitore s visokim titrom.

Općenito, sve bolesnike liječene lijekovima koji sadrže koagulacijski faktor VIII potrebno je pažljivo pratiti na razvoj inhibitora pomoću odgovarajućih kliničkih pregleda i laboratorijskih testova. Ako se ne postignu očekivane razine aktivnosti faktora VIII u plazmi ili ako se krvarenje ne može kontrolirati primjenom odgovarajuće doze, potrebno je napraviti ispitivanje na prisutnost inhibitora faktora VIII. U bolesnika s visokim razinama inhibitora, terapija faktorom VIII možda neće biti učinkovita te je potrebno razmotriti druge terapijske opcije. Liječenje takvih bolesnika trebaju voditi liječnici

s iskustvom u liječenju hemofilije i inhibitora faktora VIII.

Kriva primjena lijeka ADVATE

Za ADVATE pripremljen s 2 ml sterilizirane vode za injekcije, kriva primjena (intraarterijska ili paravenska) može izazvati na mjestu uboda blage, kratkotrajne reakcije, poput modrica i eritema.

19

Kardiovaskularni događaji

U bolesnika s postojećim kardiovaskularnim faktorima rizika, nadomjesna terapija u kojoj se koristi faktor VIII može povećati kardiovaskularni rizik.

Komplikacije povezane s kateterom

Ako je neophodan centralni venski kateter (engl. central venous access device, CVK), treba uzeti u obzir rizik od komplikacija povezanih s centralnim venskim kateterom koje uključuju lokalnu infekciju, bakterijemiju i trombozu na mjestu katetera.

Napomena za pomoćne tvari

Natrij

Ovaj lijek sadrži 10 mg natrija po svakoj bočici, što odgovara 0,5 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Strogo se preporučuje da se svaki put kada se bolesniku primijeni ADVATE zabilježi naziv i broj serije lijeka kako bi se vodila evidencija o primijenjenom serijskom broju lijeka svakom bolesniku.

Pedijatrijska populacija

Navedena upozorenja i mjere opreza isti su u odraslih kao i za djecu.

Nisu prijavljene interakcije lijekova koji sadrže ljudski koagulacijski faktor VIII (rDNA) s drugim lijekovima.

Nisu provođena ispitivanja utjecaja faktora VIII na reprodukciju životinja. Zbog rijetke pojave hemofilije A u žena, ne postoje iskustva s primjenom faktora VIII tijekom trudnoće i dojenja.

Stoga se faktor VIII smije primjenjivati tijekom trudnoće i laktacije samo ako je to jasno indicirano.

ADVATE ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila lijeka

Klinička ispitivanja lijeka ADVATE uključivala su 418 ispitanika s najmanje jednom izloženosti lijeku ADVATE, a prijavljeno je ukupno 93 nuspojava. Nuspojave koje su se najčešće javile bile su stvaranje neutralizirajućih antitijela na faktor VIII (inhibitora), glavobolja i vrućica.

Preosjetljivost ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedem, žarenje i probadanje na mjestu infuzije, zimicu, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, generaliziranu urtikariju, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u prsima, trnce, povraćanje, piskanje) uočene su rijetko, no u nekim slučajevima mogu napredovati do teške anafilaksije (uključujući šok).

Može se opaziti stvaranje antitijela na proteine miša i/ili hrčka s povezanim reakcijama preosjetljivosti.

20

Do razvoja neutralizirajućih antitijela (inhibitora) može doći u bolesnika s hemofilijom A koji su liječeni faktorom VIII, uključujući ADVATE (vidjeti dio 5.1). Ako se pojave takvi inhibitori, stanje će se manifestirati kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim slučajevima se preporučuje kontaktirati specijalizirani centar za hemofiliju.

Tablični sažetak nuspojava

Tablica 2 prikazuje učestalost nuspojava tijekom kliničkih ispitivanja i tijekom spontanih prijava u skladu s klasifikacijom organskih sustava prema MedDRA (SOC i razina preporučenog pojma).

Nuspojave su procijenjene prema sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) te nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su poredane prema padajućem nizu ozbiljnosti.

Nisu prijavljeni simptomi predoziranja s rekombinantnim koagulacijskim faktorom VIII.

Farmakoterapijska skupina: antihemoragici, koagulacijski faktor krvi VIII. ATK oznaka: B02BD02.

Mehanizam djelovanja

ADVATE sadrži rekombinantni koagulacijski faktor VIII (oktokog alfa), glikoprotein koji je biološki jednak glikoproteinu faktora VIII koji se nalazi u ljudskoj plazmi. Oktokog alfa je glikoprotein koji se sastoji od 2332 aminokiseline s približnom molekularnom masom od 280 kD.

Kompleks faktor VIII/von Willebrandov faktor sastoji se od dvije molekule (faktora VIII i von Willebrandovog faktora) koje imaju različite fiziološke funkcije. Nakon infuzije bolesniku

s hemofilijom, faktor VIII se veže na endogeni von Willebrandov faktor u krvnoj cirkulaciji bolesnika. Aktivirani faktor VIII djeluje kao kofaktor za aktivirani faktor IX, čime se ubrzava pretvorba

faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X pretvara protrombin u trombin. Trombin potom pretvara fibrinogen u fibrin što dovodi do stvaranja krvnog ugruška. Hemofilija A je spolno vezani nasljedni poremećaj koagulacije krvi zbog smanjene razine faktora VIII:C. Posljedice su obilno krvarenje u zglobovima, mišićima ili unutarnjim organima, bilo spontano ili uzrokovano slučajnom ili kirurškom traumom. Nadomjesnom terapijom povećava se razina faktora VIII u plazmi čime se omogućava privremena korekcija nedostatka faktora i korekcija sklonosti krvarenju.

Treba napomenuti da godišnja stopa krvarenja (ABR) nije usporediva između različitih koncentrata faktora i između različitih kliničkih ispitivanja.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Prikupljeni su podaci o liječenju metodom imunotolerancije (ITI – Immune Tolerance Induction) u bolesnika s inhibitorima. U okviru podstudije u PUP studiji 060103, zabilježeno je liječenje metodom imunotolerancije u 11 prethodno neliječenih bolesnika. Za 30 pedijatrijskih bolesnika

liječenih metodom imunotolerancije (u studiji 060703) proveden je retrospektivni pregled evidencije. U neintervencijskom prospektivnom registru (PASS-INT-004) zabilježeno je liječenje metodom imunotolerancije u 44 pedijatrijska i odrasla bolesnika, od kojih je 36 završilo liječenje metodom imunotolerancije. Podaci pokazuju da je moguće postići imunološku toleranciju.

U studiji 060201, dvije sheme dugotrajnog profilaktičnog liječenja uspoređene su u 53 prethodno liječenih bolesnika: individualiziran režim doziranja na temelju farmakokinetike (u rasponu

od 20 do 80 IU faktora VIII po kg tjelesne težine u razmacima od 72 ± 6 sati, n=23) sa standardnim profilaktičnim režimom doziranja (20 do 40 IU/kg svakih 48 ± 6 sati, n=30). Režim doziranja na temelju farmakokinetike (prema posebnoj formuli) bio je usmjeren održavanju najniže vrijednosti faktora VIII na razinama ≥ 1% u razdoblju od 72 sati između doza. Podaci iz navedene studije pokazuju da su dva profilaktična režima doziranja usporediva što se tiče smanjenja stope krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ADVATE

u svim podskupinama pedijatrijske populacije s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII) kod „liječenja metodom imunotolerancije (engl. Immune Tolerance Induction, ITI) u bolesnika

23

s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII) koji su razvili inhibitore na faktor VIII” te kod „liječenja i profilaksi krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII)”. (za informacije o pedijatrijskoj primjeni vidjeti dio 4.2).

Sva farmakokinetička ispitivanja lijeka ADVATE bila su provedena na prethodno liječenim bolesnicima s teškom do srednje teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII ≤ 2%). Analiza uzoraka plazme provedena je u središnjem laboratoriju korištenjem jednostupanjskog ispitivanja zgrušavanja.

Ukupno 195 ispitanika s teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII <1%) dalo je farmakokinetičke parametre koji su uključeni u niz farmakokinetičkih analiza prema planu ispitivanja. Kategorije navedenih analiza za dojenčad (u dobi od 1 mjeseca do <2 godine), djecu (u dobi od 2 do <5 godina), stariju djecu (u dobi od 5 do <12 godina), adolescente (u dobi od 12 do <18 godina)

i odrasle (u dobi od 18 godina i starije) korištene su za sažimanje farmakokinetičkih parametara, a dob je definirana kao dob u trenutku farmakokinetičke infuzije.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, akutne toksičnosti, toksičnosti ponovljenih doza, lokalne toksičnosti i genotoksičnosti.

Ispitivanje lokalne tolerancije provedene na kunićima pokazalo je da se ADVATE pripremljen s 2 ml sterilizirane vode za injekcije dobro tolerira nakon intravenske primjene. Na mjestu uboda primijećeno je lagano prolazno crvenilo nakon intraarterijske primjene i nakon paravenske primjene. Međutim, nisu primijećene povezane nepoželjne histopatološke promjene, što ukazuje na prolaznost te pojave.

Prašak

manitol (E421) natrijev klorid histidin trehaloza

kalcijev klorid (E509) trometamol polisorbat 80 (E433) glutation (reducirani)

Otapalo

sterilizirana voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Neotvorena bočica

2 godine.

Unutar roka valjanosti, lijek se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) u jednom razdoblju

ne duljem od 6 mjeseci. Na kutiju lijeka potrebno je zabilježiti kraj šestomjesečnog čuvanja lijeka na sobnoj temperaturi. Na kraju ovoga razdoblja lijek treba primijeniti ili baciti. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi, lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

25

Nakon rekonstitucije

S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno primijeniti odmah nakon rekonstitucije. Međutim, kemijska i fizikalna stabilnost tijekom primjene dokazana je tijekom 3 sata na temperaturi od 25 °C.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

ADVATE s uređajem BAXJECT II: Bočicu lijeka čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

ADVATE u sustavu BAXJECT III: Hermetički zatvoreni blister čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Bočica s praškom i bočica s 2 ml otapala su od stakla tipa I i zatvorene su čepovima od klorobutilne ili bromobutilne gume. Lijek dolazi u jednoj od sljedećih konfiguracija:

- ADVATE s uređajem BAXJECT II: Jedno pakiranje sastoji se od bočice s praškom, bočice s 2 ml otapala i uređaja za rekonstituciju (BAXJECT II).

- ADVATE u sustavu BAXJECT III: Jedno pakiranje sastoji se od sustava BAXJECT III spremnog za uporabu, u hermetički zatvorenom blisteru (bočica s praškom i bočica s 2 ml otapala već su pričvršćene na sustav za rekonstituciju).

Nakon rekonstitucije lijeka, ADVATE se treba primijeniti intravenski.

Rekonstituirani lijek treba prije primjene vizualno pregledati na prisutnost vidljivih čestica i promjenu boje. Otopina treba biti bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica. Nemojte koristiti otopine koje su mutne ili imaju naslage.

- Za primjenu lijeka koristiti luer-lock štrcaljku.

- Primijeniti lijek u roku od tri sata od rekonstitucije otopine. - Nakon rekonstitucije, lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

- Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Rekonstitucija pomoću uređaja BAXJECT II

- Za rekonstituciju koristiti samo steriliziranu vodu za injekcije i uređaj za rekonstituciju koji se nalaze u pakiranju lijeka.

- Ne upotrebljavati ako su uređaj BAXJECT II, njegov sterilni zaštitni sustav ili pakiranje oštećeni ili pokazuju bilo koji znak dotrajalosti.

- Treba koristiti aseptičku tehniku.

1. Ako se lijek još uvijek čuva u hladnjaku, izvadite bočice s ADVATE praškom i otapalom iz hladnjaka i ostavite ih da se zagriju na sobnu temperaturu (između 15 °C i 25 °C).

2. Ruke temeljito operite sapunom i toplom vodom.

3. Uklonite zatvarače s bočica u kojima su prašak i otapalo.

4. Očistite čepove koristeći vate natopljene alkoholom. Stavite bočice na ravnu i čistu površinu. 5. Otvorite papirnati pokrov s pakiranja uređaja BAXJECT II, pazeći da pri tome ne dodirnete

unutrašnjost (slika a). Ne vadite uređaj iz pakiranja. Ne upotrebljavati ako su uređaj

26

BAXJECT II, njegov sterilni zaštitni sustav ili pakiranje oštećeni ili pokazuju bilo koji znak dotrajalosti.

6. Okrenite pakiranje te ubodite prozirni plastični šiljak kroz čep bočice s otapalom. Primite pakiranje na njegovim rubovima te ga skinite s uređaja BAXJECT II (slika b). Ne uklanjajte plavi zatvarač s uređaja BAXJECT II.

7. Za rekonstituciju se smiju koristiti samo sterilizirana voda za injekcije i uređaj za rekonstituciju priloženi u pakiranju. Bočicu s otapalom, na koju je pričvršćen uređaj BAXJECT II, okrenite naopako tako da bočica s otapalom bude iznad uređaja. Ubodite bijeli plastični šiljak kroz čep bočice s praškom ADVATE. Otapalo će zbog vakuma prijeći u bočicu s praškom ADVATE (slika c).

8. Nježno okrećite bočicu dok se sav prašak ne otopi. Pobrinite se da se prašak ADVATE potpuno otopi, jer nepotpuno rekonstituirana otopina neće moći proći kroz filtar uređaja. Prašak se brzo otapa (obično za manje od 1 minute). Otopina nakon rekonstitucije treba biti bistra, bezbojna

i bez vidljivih čestica.

899160159154 Slika a Slika b Slika c

Rekonstitucija pomoću sustava BAXJECT III

- Ne upotrebljavajte ako pokrov na blisteru nije u potpunosti zatvoren.

1. Ako se lijek i dalje čuva u hladnjaku, izvadite hermetički zatvoreni blister (sadrži bočicu s praškom i bočicu s otapalom već pričvršćene na sustav za rekonstituciju) iz hladnjaka i pričekajte da postigne sobnu temperaturu (između 15 °C i 25 °C).

2. Temeljito operite ruke koristeći sapun i toplu vodu.

3. Otvorite pakiranje lijeka ADVATE tako da odlijepite pokrov. Izvadite sustav BAXJECT III iz blistera.

4. Postavite ADVATE na ravnu površinu s bočicom otapala na vrhu (slika 1). Bočica s otapalom ima plavu traku. Ne uklanjajte plavi zatvarač dok ne dobijete upute u kasnijem koraku.

5. Jednom rukom držite ADVATE u sustavu BAXJECT III, drugom rukom čvrsto pritisnite bočicu otapala prema dolje sve dok u potpunosti ne potisnete sustav i dok otapalo ne teče u bočicu s lijekom ADVATE (slika 2). Ne nagibajte sustav sve do završetka prijenosa.

6. Provjerite da je prijenos otapala potpun. Nježno okrećite bočicu dok se sav materijal ne otopi (slika 3). Budite sigurni da je prašak ADVATE u potpunosti otopljen, inače sva rekonstituirana otopina neće proći kroz filtar uređaja. Lijek se brzo otapa (obično za manje od 1 minute). Nakon rekonstitucije, otopina treba biti bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica.

27

96761316116528406071611684713732161163Slika 1 Slika 2 Slika 3

Primjena

Treba koristiti aseptičku tehniku

Lijekove za parenteralnu primjenu treba prije primjene pregledati na prisutnost vidljivih čestica, kad god to omogućavaju vrsta otopine i spremnika. Smije se upotrijebiti samo bistra i bezbojna otopina.

1. Uklonite plavi zatvarač s uređaja BAXJECT II / sustava BAXJECT III. Ne smijete uvući zrak u štrcaljku. Spojite štrcaljku na uređaj BAXJECT II / sustav BAXJECT III.

2. Preokrenite sustav (tako da bočica s rekonstituiranom otopinom bude na vrhu). Uvucite rekonstituiranu otopinu u štrcaljku polagano izvlačeći klip.

3. Odvojite štrcaljku.

4. Stavite leptir iglu na štrcaljku. Injicirajte intravenski. Otopinu treba primijeniti polagano, brzinom koja je ugodna bolesniku i ne većom od 10 ml po minuti. Prije i za vrijeme primjene lijeka ADVATE treba izmjeriti brzinu pulsa. Ako dođe do značajnijeg povećanja pulsa, smanjenjem brzine primjene ili privremenim prekidom injiciranja simptomi obično brzo nestaju (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

ADVATE kao djelatnu tvar sadrži oktokog alfa, ljudski koagulacijski faktor VIII proizveden tehnologijom rekombinantne DNA. Faktor VIII je nužan u krvi kako bi se stvorio ugrušak i zaustavilo krvarenje. U bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII) njega nedostaje ili ne djeluje pravilno.

ADVATE se koristi za liječenje i prevenciju krvarenja u bolesnika svih dobnih skupina

s hemofilijom A (nasljedni poremećaj krvarenja koji je prouzročen nedostatkom faktora VIII).

ADVATE je proizveden bez dodataka proteina ljudskog ili životinjskog podrijetla tijekom cijelog postupka proizvodnje.

Nemojte primjenjivati ADVATE

- ako ste alergični na djelatnu tvar ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) - ako ste alergični na proteine miša ili hrčka.

U slučaju nejasnoća, obratite se svom liječniku.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego primijenite ADVATE. Trebate obavijestiti svog liječnika ako ste prethodno bili liječeni lijekovima koji sadrže faktor VIII, osobito ako su se u Vas razvili inhibitori, budući da ste onda izloženi većem riziku da se u Vas ponovno pojave inhibitori. Inhibitori su antitijela koja blokiraju faktor VIII i time smanjuju djelotvornost lijeka ADVATE u prevenciji ili kontroli

krvarenja. Stvaranje inhibitora poznata je komplikacija u liječenju hemofilije A. Ako krvarenje niste uspjeli staviti pod nadzor s lijekom ADVATE, odmah se obratite svom liječniku.

Postoji opasnost, koja je rijetka, da u Vas nastupi anafilaktička reakcija (teška, iznenadna alergijska reakcija) na ADVATE. Zbog toga morate znati prepoznati rane znakove alergijskih reakcija kao što su osip, koprivnjača, opći svrbež, naticanje usana i jezika, poteškoće u disanju, piskanje, stezanje

u prsima, opći osjećaj slabosti te omaglica. Ovi simptomi mogu sačinjavati rane simptome anafilaktičkog šoka, čiji dodatni pokazatelji mogu biti omaglica, gubitak svijesti te iznimno teške poteškoće u disanju.

Ako se u Vas pojavi bilo koji od ovih simptoma, odmah prekinite injekciju te obavijestite svog liječnika. Teški simptomi koji uključuju poteškoće u disanju te (skoro) nesvjesticu zahtijevaju hitnu medicinsku pomoć.

Ako imate kateter (centralni venski kateter) putem kojeg se ovaj lijek može primijeniti u Vaš krvotok, možete biti pod rizikom od razvoja infekcije povezane s upotrebom katetera ili nastanka krvnih ugrušaka.

Ako bolujete od srčane bolesti, obavijestite svog liječnika jer postoji povećan rizik od komplikacija povezanih sa zgrušavanjem krvi (koagulacijom).

Bolesnici u kojih su se razvili inhibitori faktora VIII

Stvaranje inhibitora (antitijela) poznata je komplikacija koja se može pojaviti tijekom liječenja bilo kojim lijekom koji sadrži faktor VIII. Ti inhibitori, posebno kada su u visokim razinama, zaustavljaju ispravno djelovanje liječenja, te ćete Vi ili Vaše dijete biti pod pažljivim praćenjem zbog mogućeg razvoja tih inhibitora. Ako se Vaše krvarenje ili krvarenje Vašeg djeteta ne može kontrolirati pomoću lijeka ADVATE, odmah se obratite liječniku.

Djeca i adolescenti

Navedena upozorenja i mjere opreza isti su u odraslih kao i za djecu (u dobi od 0 do 18 godina).

Drugi lijekovi i ADVATE

Obavijestite svog liječnika ako primjenjujete ili ste nedavno primijenili ili biste mogli primijeniti bilo koje druge lijekove.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

ADVATE ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima.

ADVATE sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži 10 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) po bočici. To odgovara 0,5 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija za odraslu osobu.

ADVATE sadrži polisorbat 80

Ovaj lijek sadrži 0,5 mg polisorbata 80 u jednoj bočici što odgovara 0,25 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije. Obavijestite svog liječnika ako ste imate ili Vaše dijete ima bilo koju alergiju za koju znate.

Kriva primjena lijeka ADVATE

Treba izbjegavati krivu primjenu (injiciranje u arteriju ili izvan vene) jer na mjestu uboda mogu nastati blage, kratkotrajne reakcije, poput modrica i crvenila.

Liječenje lijekom ADVATE će započeti liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s hemofilijom A.

Doza lijeka ADVATE (izražena u međunarodnim jedinicama ili IU) koju će izračunati liječnik ovisiti će o Vašem stanju i tjelesnoj težini, kao i o tome hoćete li lijek uzimati za prevenciju ili liječenje krvarenja. Učestalost davanja ovisiti će o učinkovitosti lijeka ADVATE u Vas. Nadomjesno liječenje lijekom ADVATE obično je doživotno.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite s Vašim liječnikom ako niste sigurni.

Sprječavanje krvarenja

Uobičajena doza je između 20 i 40 IU oktokoga alfa po kilogramu tjelesne težine, svakih 2 do 3 dana. Ipak, u nekim slučajevima, osobito u mlađih bolesnika, mogu biti potrebni kraći vremenski razmaci uzimanja ili više doze.

Liječenje krvarenja

Doza oktokoga alfa izračunava se ovisno o Vašoj tjelesnoj težini i razini faktora VIII koja se želi postići. Ciljna razina faktora VIII ovisiti će o težini i mjestu krvarenja.

Doza (IU) = tjelesna težina (kg) x željeni porast faktora VIII (% od normalne vrijednosti) x 0,5

Ako imate dojam da je učinak lijeka ADVATE nedostatan, obratite se svom liječniku.

Liječnik će napraviti potrebna laboratorijska ispitivanja kako bi provjerio je li razina faktora VIII u Vas zadovoljavajuća. To je osobito važno ako ćete imati veći kirurški zahvat.

Primjena u djece i adolescenata

Doziranje kod liječenja krvarenja u djece ne razlikuje se od odraslih bolesnika. Za prevenciju krvarenja u djece mlađe od 6 godina života, preporučuju se doze od 20 do 50 IU po kg tjelesne težine 3 do 4 puta tjedno. Primjena lijeka ADVATE u djece (u venu) jednaka je kao u odraslih. Centralni venski kateter može biti neophodan kod učestalih infuzija faktora VIII.

Zbog smanjenog volumena injiciranja lijeka ADVATE pripremljenog s 2 ml, dodatno se smanjuje vrijeme za reagiranje na reakciju preosjetljivosti tijekom injiciranja. Stoga se preporučuje oprez tijekom injiciranja lijeka ADVATE pripremljenog s 2 ml, naročito u djece.

Kako se daje ADVATE

ADVATE će Vam obično dati liječnik ili medicinska sestra injiciranjem u venu (intravenski). Injekciju lijeka ADVATE Vam također može dati i netko drugi pa i Vi sami sebi, ali tek nakon odgovarajućeg osposobljavanja. Detaljne upute za samostalno davanje nalaze se na kraju ove Upute o lijeku.

Ako primijenite više ADVATE nego što ste trebali

Uvijek uzmite ADVATE točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s Vašim liječnikom ako niste sigurni. Ako ste primijenili veću dozu lijeka ADVATE od preporučene, čim prije se obratite svom liječniku.

Ako ste zaboravili primijeniti ADVATE

Nemojte injicirati dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Nastavite sa sljedećom injekcijom prema rasporedu i nastavite uzimati lijek kako Vam je savjetovao liječnik.

Ako prestanete primjenjivati ADVATE

Ne smijete prekinuti primjenjivati ADVATE bez prethodnog odobrenja Vašeg liječnika.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku.

).

5. Neiskorištenu otopinu potrebno je zbrinuti sukladno propisima.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Liječenje kada se pojavi krvarenje

U primjerima niže navedenih događaja povezanih s krvarenjem, aktivnost faktora VIII ne smije pasti ispod navedene razine aktivnosti u plazmi (izraženo kao % od normalne ili IU/dl) u odgovarajućem vremenskom razdoblju. Sljedeća tablica može koristiti kao vodič za doziranje kod krvarenja

i u kirurgiji.

Dozu i učestalost primjene potrebno je prilagoditi kliničkom odgovoru svakog bolesnika ponaosob. U određenim uvjetima (npr. kod prisutnosti niskog titra inhibitora) može biti potrebno primijeniti

i doze veće od onih izračunatih korištenjem formule.

Tablica 1. Vodič za doziranje kod krvarenja i u kirurgiji

Profilaksa

Za dugotrajnu profilaksu krvarenja u bolesnika s teškom hemofilijom A, uobičajene doze su 20 do 40 IU faktora VIII po kg tjelesne težine u razmacima od 2 do 3 dana.

U nekim slučajevima, osobito u mlađih bolesnika, mogu biti potrebni kraći vremenski razmaci uzimanja ili više doze.

Pedijatrijska populacija

Doziranje kod liječenja kada se pojavi krvarenje u pedijatrijskih bolesnika (od 0 do 18 godina) ne razlikuje se od odraslih bolesnika. U bolesnika mlađih od 6 godina života, preporučuju se doze od 20 do 50 IU faktora VIII po kg tjelesne težine 3 do 4 puta tjedno kao preventivna terapija.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i na kutiji iza oznake „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Unutar roka valjanosti, blister s lijekom se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C)

u jednokratnom razdoblju ne duljem od 6 mjeseci. U tom slučaju, ovaj lijek ističe na kraju tog šestomjesečnog razdoblja ili na datum isteka roka valjanosti otisnutom na blisteru, štogod prije nastupi. Na kutiju lijeka potrebno je zabilježiti kraj šestomjesečnog razdoblja čuvanja lijeka na sobnoj temperaturi. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi, lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

Blister s lijekom čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj lijek je namijenjen samo za jednokratnu uporabu. Neiskorištenu otopinu valja odgovarajuće zbrinuti.

Nakon potpunog otapanja praška, lijek se mora odmah primijeniti.

Nakon pripreme otopine, lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

Nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što ADVATE sadrži

- Djelatna tvar je oktokog alfa (ljudski koagulacijski faktor VIII proizveden tehnologijom rekombinantne DNA). Jedna bočica s praškom sadrži nominalno 250, 500, 1000 ili 1500 IU oktokoga alfa.

- Pomoćne tvari su manitol (E421), natrijev klorid, histidin, trehaloza, kalcijev klorid (E509), trometamol, polisorbat 80 (E433) i glutation (reducirani). Pogledajte dio 2 „ADVATE sadrži natrij” i „ADVATE sadrži polisorbat 80”.

- Bočica s otapalom sadrži 2 ml sterilizirane vode za injekcije.

Kako ADVATE izgleda i sadržaj pakiranja

ADVATE je rastresit prašak bijele do gotovo bijele boje. Otopina je nakon pripreme bistra, bezbojna i ne sadrži vidljive čestice.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Takeda Manufacturing Austria AG Industriestrasse 67

A-1221 Beč Austrija

Proizvođač

Baxalta Belgium Manufacturing SA Boulevard René Branquart 80

B-7860 Lessines Belgija

Za sve informacije o ovom lijeku, obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Takeda Belgium NV Tél/Tel: +32 2 464 06 11 [email protected]

Bъlgariя

Takeda Bъlgariя EOOD Tel.: +359 2 958 27 36 [email protected]

Česká republika

Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o. Tel: + 420 234722722 [email protected]

Danmark

Takeda Pharma A/S Tlf.: +45 46 77 10 10

[email protected]

Deutschland Takeda GmbH

Tel: +49 (0)800 825 3325 [email protected]

Lietuva Takeda, UAB

Tel: +370 521 09 070 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg Takeda Belgium NV Tél/Tel: +32 2 464 06 11 [email protected]

Magyarország Takeda Pharma Kft. Tel: +36 1 270 7030

[email protected]

Malta Drugsales Ltd

Tel: +356 21419070 [email protected]

Nederland

Takeda Nederland B.V. Tel: +31 20 203 5492

[email protected]

Eesti

Takeda Pharma OÜ Tel: +372 6177 669

[email protected]

Ελλάδα

Τakeda ΕΛΛΑΣ ΑΕ Tηλ: +30 210 6387800

[email protected]

España

Takeda Farmacéutica España, S.A. Tel: +34 917 90 42 22 [email protected]

France

Takeda France SAS Tél: + 33 1 40 67 33 00

[email protected]

Hrvatska

Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o. Tel: +385 1 377 88 96 [email protected]

Ireland

Takeda Products Ireland Ltd Tel: 1800 937 970 [email protected]

Ísland Vistor ehf.

Sími: +354 535 7000 [email protected]

Italia

Takeda Italia S.p.A. Tel: +39 06 502601

[email protected]

Κύπρος

Proton Medical (Cyprus) Ltd Τηλ: +357 22866000 [email protected]

Latvija

Takeda Latvia SIA Tel: +371 67840082

[email protected]

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Norge Takeda AS

Tlf: +47 800 800 30 [email protected]

Österreich

Takeda Pharma Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 800-20 80 50 [email protected]

Polska

Takeda Pharma Sp. z o.o. Tel.: +48223062447 [email protected]

Portugal

Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda. Tel: + 351 21 120 1457 [email protected]

România

Takeda Pharmaceuticals SRL Tel: +40 21 335 03 91 [email protected]

Slovenija

Takeda Pharmaceuticals farmacevtska družba d.o.o. Tel: + 386 (0) 59 082 480 [email protected]

Slovenská republika

Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 (2) 20 602 600 [email protected]

Suomi/Finland Takeda Oy

Puh/Tel: 0800 774 051 [email protected]

Sverige

Takeda Pharma AB Tel: 020 795 079

[email protected]

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Upute za pripremu otopine i primjenu

ADVATE se ne smije miješati s drugim lijekovima ili otapalima.

Strogo se preporučuje da se svaki put kada se bolesniku primijeni ADVATE zabilježi naziv i broj serije lijeka.

Upute za pripremu otopine

 Lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti, koji je otisnut na naljepnicama i kutiji.

 Ne upotrebljavajte ako pokrov na blisteru nije u potpunosti zatvoren.  Nakon pripreme otopine, lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

1. Ako se lijek i dalje čuva u hladnjaku, izvadite hermetički zatvoreni blister (sadrži bočicu s praškom i bočicu s otapalom već pričvršćene na sustav za rekonstituciju) iz hladnjaka i pričekajte da postigne sobnu temperaturu (između 15 °C i 25 °C).

2. Temeljito operite ruke koristeći sapun i toplu vodu.

3. Otvorite pakiranje lijeka ADVATE tako da odlijepite pokrov. Izvadite sustav BAXJECT III iz blistera.

4. Postavite ADVATE na ravnu površinu s bočicom otapala na vrhu (slika 1). Bočica s otapalom ima plavu traku. Ne uklanjajte plavi zatvarač dok ne dobijete upute u kasnijem koraku.

5. Jednom rukom držite ADVATE u sustavu BAXJECT III, drugom rukom čvrsto pritisnite bočicu otapala prema dolje sve dok u potpunosti ne potisnete sustav i dok otapalo ne teče u bočicu s lijekom ADVATE (slika 2). Ne nagibajte sustav sve do završetka prijenosa.

6. Provjerite da je prijenos otapala potpun. Nježno okrećite bočicu dok se sav materijal ne otopi (slika 3). Budite sigurni da je prašak ADVATE u potpunosti otopljen, inače sva rekonstituirana otopina neće proći kroz filtar uređaja. Lijek se brzo otapa (obično za manje od 1 minute). Nakon rekonstitucije, otopina treba biti bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica.

Slika 1 Slika 2 Slika 3

Upute za primjenu injekcije

Tijekom primjene lijeka mora se koristiti aseptička tehnika. Za primjenu lijeka koristiti luer-lock štrcaljku.

Važna napomena:

 Ne smijete sami sebi dati injekciju, ako Vas liječnik ili medicinska sestra nisu posebno obučili za to.

 Pripremljenu otopinu morate prije primjene dobro pregledati na prisutnost čestica ili promjenu boje (otopina treba biti bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica).

ADVATE ne smijete primijeniti ako otopina nije potpuno bistra ili ako se prašak nije u potpunosti otopio.

1. Uklonite plavi zatvarač sa sustava BAXJECT III. Ne smijete uvući zrak u štrcaljku. Spojite štrcaljku na sustav BAXJECT III.

2. Preokrenite sustav (tako da bočica s pripremljenom otopinom bude na vrhu). Uvucite pripremljenu otopinu u štrcaljku polagano izvlačeći klip.

3. Odvojite štrcaljku.

4. Stavite leptir iglu na štrcaljku i injicirajte otopinu u venu. Otopinu treba primijeniti polagano, brzinom koja je ugodna bolesniku i ne većom od 10 ml po minuti. (Vidjeti dio