Zodol® 30mg/mL rastvor za injekciju

Lek Zodol je indikovan za kratkotrajnu primenu u terapiji umerenog do teškog akutnog postoperativnog bola.

Lečenje treba započeti u bolnici. Maksimalno trajanje terapije je dva dana.

Lek Zodol je namenjen za intramuskularnu primenu ili za primenu bolus intravenskom injekcijom. Bolus intravenske doze treba davati tokom najmanje 15 sekundi.

Lek Zodol se ne sme koristiti za epiduralnu ili spinalnu primenu.

Vreme početka analgetičkog dejstva nakon i.m. ili i.v. primene je slično, i iznosi približno 30 minuta, gde maksimalna analgezija nastaje u roku od jednog do dva sata. Srednje vreme trajanja analgezije je obično četiri do šest sati.

Dozu treba uskladiti sa težinom bola i odgovorom pacijenta na terapiju.

Primena kontinuiranih višestrukih dnevnih doza ketorolaka intramuskularno ili intravenski ne treba da prekorači dva dana, jer posle duže upotrebe može doći do povećane pojave neželjenih događaja. Iskustvo sa dužom primenom je ograničeno, jer većina pacijenata prelazi na oralne lekove, ili im posle tog vremena više nije potrebna analgetska terapija.

Pojava neželjenih dejstava se može smanjiti upotrebom najmanje efektivne doze potrebne da se u najkraćem mogućem roku kontrolišu simptomi (videti odeljak 4.4).

Odrasli

Preporučena inicijalna doza leka Zodol je 10 mg, posle čega sledi 10 do 30 mg na svakih četiri do šest sati, po potrebi. U inicijalnom postoperativnom periodu, lek Zodol se može davati čak i na svaka dva sata, ako je to potrebno. Treba dati najmanju efektivnu dozu. Ne sme se prekoračiti ukupna dnevna doza od 90 mg za

negerijatrijske pacijente i 60 mg za gerijatrijske pacijente, pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega i pacijente sa manje od 50 kg telesne mase. Maksimalno trajanje terapije ne treba da pređe dva dana.

Dozu treba smanjiti kod pacijenata koji imaju manje od 50 kg telesne mase.

Opioidni analgetici (npr. morfin, petidin) se mogu koristiti istovremeno, i mogu biti potrebni za postizanje optimalnog analgetičkog dejstva u ranom postoperativnom periodu kada je bol najjači. Ketorolak ne interferira sa vezivanjem opijata i ne pogoršava respiratornu depresiju ili sedaciju koji su povezani sa opijatima. Kada se koriste u kombinaciji sa lekom Zodol i.m./i.v., dnevna doza opijata je obično manja nego što je to uobičajeno potrebno. Međutim, i dalje treba imati u vidu neželjena dejstva opijata, posebno kada se operacija radi u dnevnoj bolnici.

Stariji pacijenti

Stariji pacijenti su pod povećanim rizikom od pojave ozbiljnih posledica neželjenih reakcija. Ukoliko je neophodna terapija NSAIL, treba ih primenjivati u najmanjoj efektivnoj dozi i što je kraće moguće. Pacijente treba redovno pratiti tokom primanja NSAIL-a zbog mogućnosti razvijanja gastrointestinalnog krvarenja. Ne treba prekoračiti ukupnu dnevnu dozu od 60 mg (videti odeljak 4.4).

Deca

Bezbednost i efikasnost primene leka Zodol kod dece nisu utvrđeni. Prema tome, Zodol se ne preporučuje kod dece mlađe od 16 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Primena leka Zodol je kontraindikovana u slučajevima umerenog do teškog oštećenja funkcije bubrega. U slučaju blažeg oštećenja funkcije bubrega, preporučuje se smanjenje doze (ne preko 60 mg/dan i.v. ili i.m.) (videti odeljak 4.3).

Ketorolak je kontraindikovan kod pacijenata sa prethodno ustanovljenom preosetljivošću na ketorolak- trometamol, na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 ili na druge NSAIL i kod pacijenata kod kojih acetilsalicilna kiselina ili drugi inhibitori sinteze prostaglandina indukuju alergijske reakcije (kod ovih pacijenata su zabeležene i teške reakcije poput anafilaktičkih). Ove reakcije uključuju astmu, rinitis, angioedem ili urtikariju.

Ketorolak je takođe kontraindikovan kod:

• pacijenata sa astmom u istoriji bolesti
• dece mlađe od 16 godina.

Ketorolak je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim peptičkim ulkusom ili prethodnim gastrointestinalnim krvarenjem, ulceracijom ili perforacijom.

Kao i ostali NSAIL, ketorolak je kontraindikovan kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom, insuficijencijom jetre i bubrega (videti odeljak 4.4).

Ketrolak je kontraindikovan kod pacijenata sa umerenim ili teškim bubrežnim oštećenjem (vrednost kreatinina u serumu >160 mikromol/L) ili kod pacijenata sa rizikom od nastanka bubrežne insuficijencije zbog gubitka volumena ili dehidratacije.

Ketorolak je kontraindikovan tokom trudnoće, trudova, porođaja ili dojenja (videti odeljak 4.6).

Ketorolak je kontraindikovan kao profilaktička analgezija pre operacije zbog inhibicije agregacije trombocita i kontraindikovan je intraoperativno zbog povećanog rizika od krvarenja.

Ketorolak inhibira funkciju trombocita, te je stoga kontraindikovan kod pacijenata sa suspektnim ili potvrđenim cerebrovaskularnim krvarenjem, kod pacijenata koji su podvrgnuti operacijama sa velikim

rizikom od krvarenja ili nekompletne hemostaze, kao i onih sa velikim rizikom od krvarenja, kao što su pacijenti sa hemoragijskom dijatezom, uključujući poremećaje koagulacije.

Ketorolak je takođe kontraindikovan kod pacijenata na terapiji antikoagulansima, uključujući varfarin i male doze heparina (2500 - 5000 jedinica na 12 sati).

Ketorolak je kontraindikovan kod pacijenata koji trenutno primaju acetilsalicilnu kiselinu ili druge NSAIL (uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2).

Ketorolak, rastvor za injekciju je kontraindikovan za neuroaksijalnu (epiduralnu ili intratekalnu) primenu, zbog sadržaja alkohola.

Kombinacija ketorolaka i pentoksifilina je kontraindikovana.

Kontraindikovana je istovremena primena ketorolaka i probenecida ili soli litijuma.

Ketorolak je kontraindikovan kod pacijenata sa kompletnim ili parcijalnim sindromom nazalnih polipa, angioedemom ili bronhospazmom.

Ketorolak: epidemiološki dokazi ukazuju da primena ketorolaka može biti povezana sa povećanim rizikom od ozbiljne gastrointestinalne toksičnosti, u odnosu na neke druge NSAIL, naročito kada se koristi van odobrenih indikacija i/ili tokom dužeg perioda (videti odeljke 4.1, 4.2 i 4.3).

Lekari treba da imaju na umu da kod nekih pacijenata do ublažavanja bola može doći tek pošto prođe 30 minuta od i.m. ili i.v. primene.

Treba izbegavati primenu ketorolaka istovremeno sa drugim NSAIL, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2.

Rizik od pojave neželjenih dejstava se može smanjiti primenom najmanje efektivne doze potrebne da se u najkraćem mogućem roku kontrolišu simptomi (videti odeljak 4.2 i gastrointestinalne i kardiovaskularne rizike navedene u nastavku).

Gastrointestinalne ulceracije, krvarenje i perforacije

Gastrointestinalno krvarenje, ulceracije ili perforacije, koji mogu biti fatalni, prijavljene su tokom lečenja sa svim NSAIL uključujući ketorolak, u bilo kom trenutku tokom terapije, sa ili bez upozoravajućih simptoma ili ozbiljnih gastrointestinalnih događaja u istoriji bolesti.

U nerandomizovanoj, bolničkoj postmarketinškoj studiji praćenja, povećanje stope ozbiljnog kliničkog gastrointestinalnog krvarenja zabeleženo je kod pacijenata < 65 godina koji su primali prosečnu dnevnu dozu

> 90 mg ketorolaka intramuskularno, u poređenju sa onima koji su primali opioide parenteralnim putem.

Kod starijih osoba je povećana učestalost nastanka neželjenih reakcija na NSAIL, posebno gastrointestinalno krvarenje i perforacije, koji mogu biti fatalni (videti odeljak 4.2).

Rizik od nastanka gastrointestinalnog krvarenja, ulceracija ili perforacija je veći sa povećanjem doze NSAIL, uključujući ketorolak i.v., kod pacijenata sa postojećom istorijom ulkusa, posebno ukoliko je bio komplikovan hemoragijom ili perforacijom (videti odeljak 4.3), kao i kod starijih osoba. Rizik od pojave klinički ozbiljnog gastrointestinalnog krvarenja zavisi od doze. Ovi pacijenti treba da započnu terapiju sa najmanjom mogućom dozom. Kod ovih pacijenata treba razmotriti primenu kombinovane terapije sa protektivnim lekovima (npr. misoprostol ili inhibitori protonske pumpe), kao i kod pacijenata koji zahtevaju istovremenu primenu malih doza acetilsalicilne kiseline ili drugih lekova koji mogu da povećaju rizik od nastanka gastrointestinalnih događaja (videti u nastavku i odeljak 4.5). Rizik od pojave gastrointestinalnih krvarenja i perforacija koji zavisi od godina je zajednički za sve NSAIL. U poređenju sa mlađim odraslim

osobama, starije osobe imaju produženo poluvreme eliminacije ketorolaka i smanjeni klirens iz plazme. Preporučuje se duži interval doziranja (videti odeljak 4.2).

NSAIL treba davati sa oprezom pacijentima koji imaju inflamatornu bolest creva u istoriji bolesti (ulcerozni kolitis, Kronova bolest), jer se ova stanja mogu pogoršati (videti odeljak 4.8). Pacijenti sa istorijom GI toksičnosti, posebno stariji, treba da prijave sve neuobičajene abdominalne simptome (posebno GI krvarenje), naročito u inicijalnim stadijumima lečenja. Kada se GI krvarenje ili ulceracija javi kod pacijenata koji primaju ketorolak i.v., lečenje treba obustaviti.

Oprez treba savetovati pacijentima koji istovremeno dobijaju terapiju koja može povećati rizik od nastanka ulceracija ili krvarenja, kao što su oralni kortikosteroidi, selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina ili inhibitori agregacije trombocita kao što je acetilsalicilna kiselina (videti odeljak 4.5).

Primena kod pacijenata koji uzimaju antikoagulanse kao što je varfarin je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Kao i kod drugih NSAIL, incidencija i težina gastrointestinalnih komplikacija se mogu povećati sa povećanjem doze i trajanjem terapije sa ketorolakom i.v. Rizik od nastanka klinički ozbiljnog gastrointestinalnog krvarenja zavisi od doze. To je naročito značajno kod starijih pacijenata koji primaju prosečnu dnevnu dozu veću od 60 mg/dan ketorolaka i.v. Prisustvo peptičkog ulkusa u istoriji bolesti povećava mogućnost da se razviju ozbiljne gastrointestinalne komplikacije tokom terapije ketorolakom.

Hematološka dejstva

Pacijenti sa poremećajima koagulacije ne smeju da primaju lek Zodol. Pacijenti na antikoagulacionoj terapiji mogu biti izloženi većem riziku od krvarenja ako im se istovremeno daje lek Zodol. Istovremena upotreba ketorolaka i profilaktičkih malih doza heparina (2500 - 5000 jedinica na 12 sati) i dekstrana nije opsežnije ispitivana i takođe može biti povezana sa povećanim rizikom od krvarenja. Pacijenti koji već primaju antikoagulanse ili kojima su neophodne male doze heparina ne treba da primaju ketorolak. Pacijente koji primaju drugu medikamentoznu terapiju koja utiče na hemostazu treba pažljivo pratiti ako im se primeni Zodol. U kontrolisanim kliničkim studijama, incidencija klinički značajnog postoperativnog krvarenja bila je manja od 1%.

Ketorolak inhibira agregaciju trombocita i produžava vreme krvarenja. Kod pacijenata sa normalnom hemostazom, dolazi do produženja vremena krvarenja, ali u granicama normalnih vrednosti od dva do jedanaest minuta. Za razliku od produženog dejstva acetilsalicilne kiseline, po prekidu primene ketorolaka funkcija trombocita se normalizuje u roku od 24 do 48 sati.

Tokom postmarketinškog praćenja, prijavljeno je postoperativno krvarenje rane, udruženo sa perioperativnom primenom ketorolaka i.m./i.v. Prema tome, ketorolak ne treba koristiti kod pacijenata koji su podvrgavani operacijama sa velikim rizikom od hemoragije ili nepotpune hemostaze. Treba biti oprezan kada je potpuna hemostaza od ključnog značaja, npr. kada se radi kozmetička hirurgija ili operacije u dnevnoj bolnici, resekcija prostate ili tonzilektomija. Prijavljena je pojava hematoma i drugih znakova hemoragije rane i epistaksa nakon primene ketorolaka. Lekari treba da imaju u vidu farmakološku sličnost ketorolaka i drugih nestereoidnih antiinflamatornih lekova koji inhibiraju ciklooksigenazu i rizik od krvarenja, posebno kod pacijenata starijeg životnog doba.

Reakcije na koži

Ozbiljne reakcije na koži, od kojih su neke bile fatalne, uključujući eksfolijativni dermatitis, Stevens- Johnson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, prijavljeni su veoma retko pri primeni NSAIL (videti odeljak 4.8). Izgleda da su pacijenti u najvećem riziku za nastanak ovakvih reakcija na početku terapije: početak reakcija javio se u većini slučajeva tokom prvog meseca terapije. Primenu leka Zodol treba prekinuti pri prvoj pojavi osipa na koži, lezija na sluzokoži ili bilo kog drugog znaka preosetljivosti.

SLE i mešovite bolesti vezivnog tkiva

Kod pacijenata sa sistemskim eritemskim lupusom (engl. systemic lupus erythematosus, SLE) i mešovitim poremećajima vezivnog tkiva može postojati povećani rizik od nastanka aseptičnog meningitisa (videti odeljak 4.8).

Retencija natrijuma/tečnosti kod kardiovaskularnih oboljenja i perifernog edema

Potreban je oprez kod pacijenata sa hipertenzijom i/ili srčanom insuficijencijom u istoriji bolesti, jer su zadržavanje tečnosti i pojava edema prijavljivani tokom terapije NSAIL.

Kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji NSAIL, uključujući i ketorolak, primećeno je zadržavanje tečnosti, nastanak hipertenzije i perifernog edema, pa ovaj lek treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa srčanom dekompenzacijom, hipertenzijom ili sličnim stanjima.

Kardiovaskularni i cerebrovaskularni efekti

Odgovarajuće praćenje i savetovanje neophodno je za pacijente sa postojećom hipertenzijom i/ili blagom do umerenom kongestivnom srčanom insuficijencijom, jer su zadržavanje tečnosti i edem prijavljeni povezani sa NSAIL terapijom.

Kliničko ispitivanje i epidemiološki podaci ukazuju na to da primena koksiba i nekih NSAIL (posebno u velikim dozama) može biti povezana sa malim povećanjem rizika od arterijskih trombotičnih događaja (na primer infarkta miokarda ili šloga). Iako nije pokazano da ketorolak povećava rizik od trombotičnih događaja, kao što je infarkt miokarda, ne postoje dovoljni podaci da se isključi ovakav rizik pri primeni ketorolaka.

Pacijenti sa nekontrolisanom hipertenzijom, kongestivnom srčanom insuficijencijom, utvrđenom ishemijskom bolesti srca, bolesti perifernih arterija i/ili cerebrovaskularnom bolešću treba da budu na terapiji ketorolakom samo nakon pažljive procene. Slično treba razmotriti pre početka terapije pacijentima sa faktorima rizika za kardiovaskularna oboljenja (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, dijabetes melitus i pušenje).

Kardiovaskularno, oštećenje funkcije bubrega i jetre

Treba biti posebno oprezan kod pacijenata čije stanje dovodi do smanjenja volumena krvi i/ili cirkulacije kroz bubrege, tamo gde bubrežni prostaglandini imaju potpornu ulogu u održavanju bubrežne perfuzije. Kod ovih pacijenata, primena NSAIL može da dovede do dozno zavisnog smanjenja u stvaranju bubrežnih prostaglandina i može da precipitira nastanak bubrežne insuficijencije. Najvećem riziku su izloženi oni pacijenti čiji je volumen smanjen zbog gubitka krvi ili teške dehidratacije, pacijenti sa oštećenom bubrežnom funkcijom, srčanom insuficijencijom, poremećajem funkcije jetre, starije osobe, kao i oni koji uzimaju diuretike. Bubrežnu funkciju treba pratiti kod ovih pacijenata. Po obustavljanju terapije NSAIL, po pravilu dolazi do oporavka na stanje pre uvođenja ove terapije. Neodgovarajuća nadoknada tečnosti/krvi tokom operacije dovodi do hipovolemije, i može da dovede do poremećaja funkcije bubrega, koja se dodatno pogoršava kada se primeni Zodol. Prema tome, treba korigovati depleciju tečnosti i pažljivo pratiti vrednosti uree u serumu i kreatinina, kao i izlučivanje urina, sve dok pacijent ne postane euvolemičan. Kod pacijenata na bubrežnoj dijalizi, klirens ketorolaka je smanjen približno na pola od normalne brzine, a terminalno poluvreme je produženo približno tri puta (videti odeljak 4.3).

Dejstva na bubrege

Kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom ili istorijom bubrežnih bolesti ketorolak, kao i druge NSAIL, treba koristiti sa oprezom, jer je ovaj lek snažan inhibitor sinteze prostaglandina. Potreban je oprez jer je kod primene ketorolaka i drugih NSAIL primećeno toksično dejstvo na bubrege kod pacijenata kod kojih postoji smanjeni volumen krvi i/ili protok krvi kroz bubrege, i kod kojih bubrežni prostaglandini imaju suportivnu ulogu u održavanju perfuzije bubrega.

Kod ovih pacijenata primena ketorolaka ili drugih NSAIL može dovesti do dozno zavisnog smanjenja u stvaranju bubrežnih prostaglandina i može dovesti do očigledne dekompenzacije ili insuficijencije bubrega. Pacijenti u najvećem riziku od pojave ovih reakcija su oni sa oštećenom funkcijom bubrega, hipovolemijom, srčanom insuficijencijom, poremećajem funkcije jetre, pacijenti na terapiji diureticima i starije osobe. Prekid

terapije ketorolakom ili drugim nesteroidnim antiinflamatornim lekom obično dovodi do oporavka pacijenta na stanje pre uvođenja terapije.

Kao i sa upotrebom drugih lekova koji inhibiraju sintezu prostaglandina, i posle samo jedne doze ketorolak- trometamola prijavljeno je povećanje koncentracije uree u serumu, kreatinina i kalijuma.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega: budući da se ketorolak-trometamol i njegovi metaboliti izlučuju prvenstveno preko bubrega, pacijenti sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (kreatinin u serumu veći od 160 mikromol/L) ne treba da primaju lek Zodol. Pacijenti sa manjim bubrežnim oštećenjem treba da primaju smanjenu dozu ketorolaka (ne preko 60 mg/dan i.m. ili i.v.), a njihovo stanje bubrežne funkcije treba pažljivo pratiti.

Primena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre: pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre usled ciroze nemaju nikakvih klinički značajnih promena u klirensu ketorolaka ili njegovom terminalnom poluvremenu eliminacije.

Može doći do pojave graničnog porasta vrednosti jednog ili više funkcionalnih testova jetre. Ove promene mogu biti prolazne, mogu ostati neizmenjene, ili mogu da se pojačavaju tokom terapije. Do značajnih povećanja (veća od trostrukih normalnih vrednosti) glutamat piruvat transaminaze u serumu (SGPT/ALT) ili glutamat oksaloacetat transaminaze u serumu (SGOT/AST) dolazilo je kod manje od 1% ispitanika tokom kontrolisanih kliničkih ispitivanja. Ako se razviju klinički znaci i simptomi koji ukazuju na oboljenje jetre ili ako dođe do sistemskih manifestacija, terapiju lekom Zodol treba obustaviti.

Anafilaktičke (anafilaktoidne) reakcije

Anafilaktičke (anafilaktoidne) reakcije (uključujući, ali nisu ograničene na anafilaksu, bronhospazam, nalete crvenila praćene osećajem vrućine, osip, hipotenziju, edem larinksa i angioedem) mogu se javiti kod pacijenata koji su ranije imali ili nikada nisu imali reakcije preosetljivosti na acetilsalicilnu kiselinu, druge NSAIL ili ketorolak primenjen i.v. Ovo se takođe može javiti kod osoba koje u istoriji bolesti imaju pojavu angioedema, bronhospastičnu reaktivnost (npr. astma) i nazalne polipe. Anafilaktoidne rakcije, kao što je anafilaksa mogu da imaju smrtni ishod. Stoga, ketorolak ne treba koristiti kod pacijenata sa astmom u istoriji bolesti i kod pacijenata sa kompletnim ili parcijalnim sindromom nazalnih polipa, angioedemom i bronhospazmom (videti odeljak 4.3).

Mere opreza vezane za plodnost

Primena leka Zodol, kao i bilo kog drugog leka koji inhibira sintezu ciklooksigenaze/prostaglandina, može da utiče na plodnost i ne preporučuje se kod žena koje pokušavanju da zatrudne. Kod žena koje imaju problema sa začećem ili su podvrgnute ispitivanjima plodnosti, treba razmotriti obustavu leka Zodol.

Retencija tečnosti i edemi

Retencija tečnosti, hipertenzija i edemi su prijavljeni sa primenom ketorolaka, pa ga treba oprezno koristiti kod pacijenata sa srčanom dekompenzacijom, hipertenzijom ili sličnim stanjima.

Savetuje se oprez kada se metotreksat primenjuje istovremeno, jer je prijavljeno da neki lekovi koji inhibiraju sintezu prostaglandina smanjuju klirens metotreksata, i na taj način možda povećavaju njegovu toksičnost.

Zloupotreba lekova i zavisnost

Ketorolak ne izaziva zavisnost. Nisu primećeni apstinencijalni simptomi nakon naglog prestanka primene ketorolaka i.v.

Lek Zodol sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Ovaj lek sadrži 12,4 vol. % etanola (alkohola), odnosno 100 mg po dozi, što odgovara 2,4 mL piva, odnosno 1 mL vina. Štetan je za osobe koje boluju od alkoholizma. Mora se obratiti pažnja u lečenju trudnica i dojilja, dece i visoko-rizičnih grupa kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom.

Ketorolak se u velikoj meri vezuje za proteine humane plazme (srednja vrednost 99,2%) i ovo vezivanje ne zavisi od koncentracije.

Sledeći lekovi NE smeju se primenjivati istovremeno sa lekom Zodol:

Lek Zodol ne sme da se primenjuje sa acetilsalicilnom kiselinom ili drugim NSAIL, uključujući i selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2, jer može biti povećan rizik od pojave ozbiljnih neželjenih događaja povezanih sa primenom NSAIL (videti odeljak 4.3).

Ketorolak inhibira agregaciju trombocita, smanjuje koncentraciju tromboksana i produžava vreme krvarenja. Za razliku od produženog dejstva acetilsalicilne kiseline, funkcija trombocita se normalizuje u roku 24 – 48 sati nakon prestanka primene ketorolaka.

Zodol je kontraindikovan u kombinaciji sa antikoagulansima, kao što je varfarin, jer istovremena primena NSAIL i antikoagulanasa može da dovede do pojačanog antikoagulantnog dejstva (videti odeljak 4.3).

Iako u studijama nije pokazana značajna interakcija ketorolaka i varfarina ili heparina, istovremena primena ketorolaka i terapije koja utiče na hemostazu, uključujući i terapijske doze antikoagulantne terapije (varfarina), profilaktičke male doze heparina (2500 - 5000 jedinica na 12 sati) i dekstrana može biti povezana sa povećanim rizikom od krvarenja.

Kod primene nekih lekova koji inhibiraju sintezu prostaglandina, prijavljena je inhibicija bubrežnog klirensa litijuma, što dovodi do povećane koncentracije litijuma u plazmi. Prijavljivani su slučajevi povećane koncentracije litijuma u plazmi i tokom terapije ketorolakom.

Probenecid se ne sme primenjivati istovremeno sa ketorolakom jer povećava koncentracije ketorolaka u plazmi i produžava njegovo poluvreme eliminacije.

NSAIL ne treba primenjivati osam do dvanaest dana nakon primene mifepristona, jer NSAIL mogu da smanje efekte mifepristona.

Kada se ketorolak primenjuje istovremeno sa pentoksifilinom postoji povećani rizik od krvarenja.

Sledeće lekove u kombinaciji sa lekom Zodol treba primenjivati uz oprez:

Kao i sa svim ostalim NSAIL, treba biti oprezan kada se istovremeno primenjuju kortikosteroidi zbog povećanog rizika od gastrointestinalnih ulceracija ili krvarenja (videti odeljak 4.4).

Postoji povećani rizik od gastrointestinalnog krvarenja (videti odeljak 4.4) kada se inhibitori agregacije trombocita i selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina daju u kombinaciji sa NSAIL.

Prijavljeno je da neki lekovi koji inhibiraju sintezu prostaglandina smanjuju klirens metotreksata, i na taj način možda povećavaju njegovu toksičnost.

Ketorolak-trometamol ne menja vezivanje digoksina za proteine. In vitro studije su pokazale da pri terapijskim koncentracijama salicilata (300 mikrograma/mL), vezivanje ketorolaka se smanjuje sa otprilike 99,2% na 97,5%, što odgovara potencijalnom dvostrukom povećanju koncentracije slobodnog ketorolaka u plazmi. Terapijske koncentracije digoksina, varfarina, ibuprofena, naproksena, piroksikama, acetaminofena, fenitoina i tolbutamida nisu uticale na vezivanje ketorolaka za proteine.

Kod euvolemičnih zdravih ispitanika, ketorolak, rastvor za injekciju smanjuje diuretički odgovor na furosemid za približno 20%, tako da se mora posebno voditi računa kod pacijenata sa srčanom dekompenzacijom.

Istovremena primena sa diureticima može da dovede do smanjenog diuretičnog dejstva i povećanog rizika od nefrotoksičnosti NSAIL.

Kao i kod ostalih NSAIL, savetuje se oprez kod istovremene primene sa ciklosporinom zbog povećanog rizika od nefrotoksičnosti.

Postoji mogući rizik od nefrotoksičnosti kada se NSAIL daju sa takrolimusom.

NSAIL mogu da smanje dejstvo diuretika i antihipertenziva. Kod nekih pacijenata sa ugroženom funkcijom bubrega (npr. dehidrirani ili stariji pacijenti) rizik od nastanka akutne bubrežne insuficijencije, koja je obično reverzibilna, se može povećati ako se kombinuju ACE inhibitori i/ili antagonisti angiotenzin II receptora sa NSAIL. Stoga, ova kombinacija treba da se primenjuje sa oprezom, naročito kod starijih osoba. Doza mora biti adekvatno titrirana, i treba pratiti bubrežnu funkciju po uvođenju ove kombinovane terapije i periodično nakon toga.

NSAIL mogu da pogoršaju srčanu insuficijenciju, smanje brzinu glomerularne filtacije i povećaju koncentracije kardiotoničnih glikozida u plazmi kada se primenjuju istovremeno sa kardiotoničnim glikozidima.

Pokazalo se da ketorolak smanjuje potrebu za istovremenom primenom opioidnih analgetika, kada se primenjuje da ublaži postoperativni bol.

Podaci dobijeni primenom kod životinja ukazuju na to da primena NSAIL može da poveća rizik od nastanka konvulzija povezanih sa primenom hinolonskih antibiotika. Pacijenti koji uzimaju NSAIL i hinolone mogu imati povećani rizik od razvoja konvulzija.

NSAIL primenjeni sa zidovudinom povećavaju rizik od nastanka hematološke toksičnosti. Postoji dokazano povećanje rizika za nastanak hemartroze i hematoma kod HIV (+) hemofiličara koji su primali istovremeno zidovudin i ibuprofen.

Nema dokaza iz studija sprovedenih na životinjama ili ljudima koje bi ukazale na to da ketorolak-trometamol indukuje ili inhibira enzime jetre koji mogu da metabolizuju ovaj lek ili druge lekove. Zbog toga se ne očekuje da lek Zodol izmeni farmakokinetiku drugih lekova zbog indukcije ili inhibicije enzimskih mehanizama.

Imajući u vidu poznate efekte NSAIL na fetalni kardiovaskularni sistem (rizik od zatvaranja ductus arteriosus-a), ketorolak je kontraindikovan tokom trudnoće, porođaja ili dojenja.

Trudnoća

Nije utvrđena bezbednost primene leka Zodol tokom trudnoće. Nema dokaza o teratogenosti ketorolaka u ispitivanjima kod pacova ili kunića, pri dozama koje ispoljavaju maternalnu toksičnost. Produženje perioda gestacije i/ili odloženi porođaj zabeleženi su kod pacova. Kod ljudi je prijavljena pojava kongenitalnih malformacija povezana sa primenom NSAIL, ali je učestalost mala i nisu imale neki određen obrazac javljanja. Imajući u vidu poznate efekte NSAIL na fetalni kardiovaskularni sistem (rizik od zatvaranja ductus arteriosus-a), ketorolak je kontraindikovan tokom trudnoće, porođaja ili dojenja.

Inhibicija sinteze prostaglandina može negativno da utiče na trudnoću i/ili na razvoj embriona/fetusa. Podaci iz epidemioloških studija ukazuju na povećanje rizika od pobačaja i srčanih malformacija i gastroshize nakon primene inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj trudnoći. Apsolutni rizik za kardiovaskularne malformacije je bio povećan sa manje od 1% do približno 1,5%. Veruje se da se rizik povećava sa dozom i dužinom trajanja terapije. Primena inhibitora sinteze prostaglandina kod životinja pokazala je da dolazi do povećanja preimplantacionog i postimplantacionog gubitka i smrti embriona/fetusa. Dodatno, povećana incidenca različitih malformacija, uključujući kardiovaskularne bolesti, prijavljena je kod životinja kojima su davani inhibitori sinteze prostaglandina tokom perioda organogeneze.

Tokom trudnoće, svi inhibitori sinteze prostaglandina kod fetusa mogu prouzrokovati:

• kardiopulmonalnu toksičnost (sa preranim zatvaranjem ductus arteriosus-a i pulmonalnom hipertenzijom),
• poremećaj funkcije bubrega koji može dovesti do bubrežne insuficijencije sa oligohidramnionom;

kod majke i novorođenčeta, na kraju trudnoće mogu da izazovu:

• moguće produženje vremena krvarenja, antiagregaciono dejstvo koje se može javiti čak i kod veoma malih doza,
• inhibiciju kontrakcija uterusa koja dovodi do odloženog ili produženog porođaja. Videti odeljak 4.4 u vezi plodnosti kod žena.

Ketorolak prolazi kroz placentu u količini od oko 10%.

Porođaj

Ketorolak je kontraindikovan tokom porođaja zbog toga što preko inhibitornog efekta na sintezu prostaglandina može negativno da utiče na cirkulaciju fetusa i inhibira kontrakcije uterusa i tako povećava rizik od krvarenja u uterusu.

Može postojati povećana sklonost ka krvarenju i kod majke i kod deteta (videti odeljak 4.3). Dojenje

Pokazano je da ketorolak i njegovi metaboliti prolaze u fetus i mleko kod ispitivanih životinja. Ketorolak se u malim koncentracijama izlučuje u mleko dojilja, i zato je njegova primena kontraindikovana kod majki koje doje.

Kod nekih pacijenata lek Zodol može da izazove vrtoglavicu, pospanost, zamor, poremećaje vida, glavobolju, vertigo, nesanicu ili depresiju. Ako pacijenti osete ovo ili druga slična neželjena dejstva, pacijent ne treba da upravlja vozilima i rukuju mašinama.

Sledeća neželjena dejstva mogu da se jave kod pacijenata koji primaju ketorolak i.v.; učestalost prijavljenih događaja je nepoznata, zato što su prijavljeni dobrovoljno (spontano) iz populacije čiji broj nije pouzdan.

Gastrointestinalni poremećaji: najčešće uočeni neželjeni događaji su se odnosili na gastrointestinalni sistem. Mogu se ispoljiti peptički ulkusi, ulkus, perforacija ili gastrointestinalno krvarenje, ponekad sa smrtnim ishodom, posebno kod starijih osoba (videti odeljak 4.4). Nakon primene leka prijavljeni su: mučnina, povraćanje, dijareja, konstipacija, dispepsija, abdominalni bol/nelagodnost, melena, hematemeza, stomatitis, ulcerozni stomatitis, eruktacija, flatulencija, ezofagitis, gastrointestinalne ulceracije, rektalno krvarenje, pankreatitis, suva usta, nadutost, pogoršanje kolitisa i Kronove bolesti (videti odeljak 4.4). Nešto ređe, uočen je gastritis.

Infekcije i infestacije: aseptični meningitis (posebno kod pacijenata sa postojećim autoimunskim poremećajima, kao što su sistemski eritemski lupus, mešovita bolest vezivnog tkiva), sa simptomima kao što su ukočen vrat, glavobolja, mučnina, povraćanje, groznica ili dezorijentacija (videti odeljak 4.4).

Poremećaji krvi i limfnog sistema: trombocitopenija.

Dodatno primećeni su purpura, neutropenija, agranulocitoza, aplastična anemija i hemolitička anemija.

Poremećaji imunskog sistema: anafilaksa, anafilaktoidne reakcije, anafilaktoidne reakcije poput anafilakse mogu imati smrtni ishod, reakcije preosetljivosti kao što su bronhospazam, naleti crvenila, osip, hipotenzija, laringealni edem.

Ovi događaji se takođe mogu pojaviti kod osoba koje u istoriji bolesti imaju pojavu angioedema i bronhospastične reaktivnosti (npr. astma i nazalni polipi).

Poremećaji metabolizma i ishrane: anoreksija, hiperkalemija, hiponatremija.

Psihijatrijski poremećaji: neuobičajeno razmišljanje, depresija, nesanica, anksioznost, nervoza, psihotične reakcije, noćne more, halucinacije, euforija, poremećaj koncentracije, pospanost.

Primećeni su konfuzija i razdražljivost.

Poremećaji nervnog sistema: glavobolja, vrtoglavica, konvulzije, parestezija, hiperkinezija, poremećaj čula ukusa.

Poremećaji oka: poremećaj vida, smetnje, neuritis optičkog nerva.

Poremećaji uha i labirinta: tinitus, gubitak sluha, vertigo.

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema: akutna bubrežna insuficijencija, povećana učestalost mokrenja, intesticijalni nefritis, nefrotski sindrom, retencija urina, oligurija, hemolitički uremijski sindrom, bol u predelu bubrega (sa hematurijom ili bez nje, uz azotemiju ili bez nje). Kao i sa drugim lekovima koji inhibiraju sintezu prostaglandina bubrega, znaci oštećenja funkcije bubrega kao što su povećanje vrednosti kreatinina i kalijuma (ali ne ograničavajući se samo na njih), mogu se javiti nakon jedne doze ketorolaka i.v.

Kardiološki poremećaji: palpitacije, bradikardija, srčana insuficijencija.

Vaskularni poremećaji: hipertenzija, hipotenzija, pojava hematoma, naleti crvenila, bledilo lica, krvarenje postoperativnih rana.

Kliničke studije i epidemiološki podaci ukazuju na to da primena koksiba i nekih NSAIL (posebno u velikim dozama) može biti povezana sa malo povećanim rizikom od nastanka arterijske tromboze (na primer infarkt miokarda ili moždani udar). Iako nije pokazano da ketorolak može da poveća rizik od trombotičnih događaja, kao što je infarkt miokarda, nema dovoljno podataka da bi se isključila mogućnost pojave takvog rizika pri primeni ketorolaka.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki: poremećaj plodnosti kod žena.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: astma, dispnea, pulmonalni edem. Dodatno primećena je epistaksa.

Hepatobilijarni poremećaji: hepatitis, holestatska žutica, insuficijencija jetre.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: eksfolijativni dertmatitis, makulopapularni osip, pruritus, urtikarija, purpura, angioedem, preznojavanje, bulozne reakcije uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu (veoma retko).

Dodatno, primećeni su multiformni eritem i fotosenzitivnost kože.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva: mialgija, funkcionalni poremećaj.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene: pojačana žeđ, astenija, edem, reakcije na mestu primene i bol, groznica, bol u grudima.

Dodatno primećeni su osećaj slabosti, zamor i porast telesne mase.

Ispitivanja: produženo vreme krvarenja, povećanje vrednosti uree i kreatinina u serumu, poremećaj testova funkcije jetre.

Videti odeljak Postmarketinško praćenje (Neželjena dejstva). Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na naželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

Fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi i znaci

Predoziranje ketorolakom sa jednokratnom dozom u različitom stepenu se ispoljavalo kao bol u abdomenu, mučnina, povraćanje, hiperventilacija, peptički ulkus i/ili erozivni gastritis i poremećaj funkcije bubrega, i simptomi su se povlačili nakon prekida terapije.

Može se javiti gastrointestinalno krvarenje. Hipertenzija, akutna bubrežna insuficijencija, depresija disanja i koma mogu se, retko, javiti nakon oralne primene NSAIL.

Takođe su primećeni glavobolja, bol u epigastrijumu, dezorijentacija, ekscitacija, pospanost, vrtoglavica, tinitus i gubitak svesti.

Retko su prijavljivani slučajevi dijareje i povremenih konvulzija.

Anafilaktoidne reakcije su prijavljene nakon oralne primene terapijskih doza NSAIL i mogu se javiti i nakon predoziranja.

Terapija

Nakon predoziranja NSAIL, pacijente treba lečiti simptomatskim i suportivnim merama. Ne postoje specifični antidoti. Dijaliza ne utiče značajno na uklanjanje ketorolaka iz krvotoka.

U toku jednog sata od uzimanja potencijalno toksične količine, treba razmotriti davanje aktivnog uglja. Kao alternativu, kod odraslih osoba, treba razmotriti ispiranje želuca u toku jednog sata od uzimanja doze potencijalo opasne po život.

Treba omogućiti dobru ekskreciju urina. Funkciju bubrega i jetre treba pažljivo pratiti. Pacijente treba pratiti najmanje četiri sata nakon uzimanja potencijalno toksične količine. Česte ili produžene konvulzije treba lečiti intravenski primenjenim diazepamom. Ostale mere mogu biti indikovane na osnovu kliničkog stanja pacijenta.

Farmakoterapijska grupa: Antiinflamatorni i antireumatski proizvodi; derivati sirćetne kiseline i srodne supstance

ATC šifra: M01AB15

Ketorolak je snažan analgetik iz grupe nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL). On je neopiodni i nije poznato njegovo dejstvo na opioidne receptore. Njegov mehanizam dejstva je da inhibira sistem enzima ciklooksigenaze, i na taj način i sintezu prostaglandina, a pokazuje i minimalno antiinflamatorno dejstvo kada se daje u analgetskoj dozi.

i.m. primena: nakon intramuskularne primene, ketorolak-trometamol se brzo i potpuno resorbuje, gde do srednjih koncentracija u plazmi od 2,2 mikrograma/mL dolazi u proseku 50 minuta po davanju pojedinačne doze od 30 mg. Uticaji uzrasne dobi, funkcije bubrega i jetre na terminalno poluvreme eliminacije i srednji ukupni klirens prikazani su u tabeli u nastavku (procenjeno na osnovu pojedinačne intramuskularne doze ketorolaka od 30 mg).

i.v. primena: nakon intravenske primene pojedinačne doze od 10 mg ketorolak-trometamola dovodilo je do srednje koncentracije u plazmi od 2,4 mikrograma/mL u proseku 5,4 minuta po davanju doze, sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5,1 sati, prosečnim volumenom distribucije od 0,15 L/kg i ukupnim klirensom iz plazme od 0,35 mL/min/kg.

Farmakokinetika ketorolaka kod ljudi nakon jednokratne ili višekratne primene je linearna. Ravnotežne koncentracije u plazmi se postižu posle davanja na svakih šest sati tokom jednog dana. Sa dugotrajnom primenom ne dolazi do promena klirensa. Primarni put ekskrecije ketorolaka i njegovih metabolita je preko bubrega: 91,4% (srednja vrednost) date doze nalazi se u urinu, a 6,1% (srednja vrednost) u fecesu.

Više od 99% ketorolaka u plazmi je vezano za proteine u širokom opsegu koncentracija.

U jednoj studiji koja je trajala 18 meseci i koja je rađena na miševima, sa oralnim dozama ketorolak- trometamola od 2 mg/kg/dan (0,9 puta veće od sistemske izloženosti kod ljudi pri preporučenoj i.m. ili i.v. dozi od 30 mg četiri puta na dan, na osnovu površine ispod krive koncentracije u plazmi (PIK)) i jednoj u trajanju od 24 meseca na pacovima sa dozom od 5 mg/kg/dan (0,5 puta veće od PIK-a kod ljudi) nisu dobijeni nikakvi dokazi o nastanku tumora.

Ames-ov test, neplanirana DNK sinteza i oporavak, kao i naknadni mutageni testovi, nisu dokazali mutageni potencijal ketorolak-trometamola. Ketorolak-trometamol nije ni dovodio do hromozomskih aberacija u in

vivo mikronukleusnom testu kod miševa. U koncentracijama od 1590 mikrograma/mL i većim, ketorolak- trometamol je povećavao incidenciju hromozomskih aberacija na jajnim ćelijama kineskog hrčka.

Nije došlo do oštećenja fertiliteta kod mužjaka, odnosno ženki pacova pri oralnim dozama ketorolak- trometamola od 9 mg/kg (0,9 puta veće od PIK-a kod ljudi) i pri dozi od 16 mg/kg (1,6 puta veće od PIK-a kod ljudi).

Etanol 96% Natrijum-hlorid Natrijum hidroksid

Hlorovodonična kiselina, koncentrovana Voda za injekcije

Lek Zodol se ne sme mešati u malim zapreminama (npr. u špricu) sa morfin-sulfatom, petidin- hidrohloridom, prometazin-hidrohloridom ili hidroksizin-hidrohloridom, jer može doći do precipitacije ketorolak-trometamola.

Rok upotrebe pre prvog otvaranja: 2 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: odmah upotrebiti.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zašite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je ampula od bezbojnog stakla I hidrolitičke grupe.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 ampula upakovanih u PVC blister (intermedijerno pakovanje) i Uputstvo za lek.

Zodol, rastvor za injekciju je kompatibilan sa 0,9% natrijum-hloridom, 5% glukozom i Ringerovim rastvorom.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Zodol sadrži aktivnu supstancu ketorolak-trometamol. To je nesteroidni antiinflamatorni lek ili NSAIL.

Zodol se primenjuje u bolničkim uslovima i namenjen je za kratkotrajno lečenje umerenog do teškog akutnog postoperativnog bola. Maksimalno trajanje terapije je dva dana.

• ste alergični (preosetljivi) na ketorolak-trometamol ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),
• ste ikada imali reakcije preosetljivosti na acetilsaliclinu kiselinu ili neki drugi NSAIL (kao što su ibuprofen ili diklofenak),
• ste mlađi od 16 godina,
• sada imate ili ste nekada imali čir na želucu ili dvanaestopalačnom crevu, gastrointestinalno krvarenje ili perforacije (oštećenje zida želuca ili dvanaestopalačnog creva),
• imate teško oštećenje jetre,
• imate tešku srčanu slabost,
• imate umereno ili teško oštećenje funkcije bubrega,
• imate krvarenje u mozgu,
• imate probleme sa krvarenjem ili poremećajima zgrušavanja krvi,
• uzimate lekove protiv zgrušavanja krvi, kao što su varfarin i male doze heparina,
• ste izgubili veću količinu tečnosti (dehidratacija) ili imate nizak volumen krvi izazvan krvarenjem,
• imate astmu,
• imate polipe u nosu, alergijske otoke (kože, usana, očiju, nosa ili genitalija) ili spazam disajnih puteva koji otežava disanje,
• uzimate druge NSAIL, kao što su ibuprofen ili acetilsalicilna kiselina,
• uzimate pentoksifilin (za lečenje poremećaja cirkulacije), probenecid (za giht) ili litijum (za psihijatrijska oboljenja),
• ste trudni, tokom porođaja ili ukoliko dojite,
• treba da imate operaciju,
• ste nedavno imali operaciju sa visokim rizikom od krvarenja ili krvarenje koje nije bilo potpuno zaustavljeno.

Lek Zodol je kontraindikovan za neuroaksijalnu (epiduralnu ili intratekalnu) primenu, zbog sadržaja alkohola.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Zodol ukoliko:

• imate srčane probleme ili visok krvni pritisak. Lekovi kao što je Zodol mogu biti povezani sa malim povećanjem rizika od srčanog udara („infarkt miokarda”) ili moždanog udara. Rizik je verovatniji kod velikih doza i produženog lečenja. Ne smete prekoračiti preporučenu doza ili trajanje lečenja. Ako imate problema sa srcem, imali ste srčani ili moždani udar, ili mislite da ćete biti u opasnosti od ovih stanja (na primer, ako imate visok krvni pritisak, dijabetes ili povećane vrednosti holesterola ili ste pušač), trebalo bi da razgovarate o Vašem lečenju sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom.
• ste stariji,
• imate problema sa bubrezima ili jetrom,
• imate stomačnih problema, zapaljenjske bolesti creva (ulcerozni kolitis ili Kronovu bolest-stanja koja uzrokuju: zapaljenje creva, bol u crevima, proliv, povraćanje i gubitak telesne mase),
• Vam je smanjena količina mokraće koja se stvara,
• imate krvarenje ili podlive na mestu operacije,
• imate sistemski eritemski lupus (uzrokuje bol u zglobovima, osip na koži i groznicu) ili mešovita bolest

(oboljenje) vezivnog tkiva (autoimunske bolesti),

• planirate trudnoću.

Drugi lekovi i Zodol

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Naročito, obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ukoliko uzimate neki od navedenih lekova pre nego što primite lek Zodol:

• druge NSAIL, kao što su acetilsalicilna kiselina, ibuprofen ili diklofenak,
• lekove za sprečavanje zgrušavanja krvi, kao što su varfarin, heparin ili klopidogrel,
• pentoksifilin (za lečenje poremećaja cirkulacije),
• probenecid (za lečenje gihta),
• litijum (za lečenje psihijatrijskih oboljenja),
• mifepriston (za izazivanje abortusa).

Ukoliko uzimate bilo koji od navedenih lekova ne smete primati lek Zodol.

Pri istovremenoj primeni sledećih lekova sa lekom Zodol, potreban je dodatni oprez:

• ACE inhibitori ili neki drugi lekovi za visok krvni pritisak, kao što su cilazapril, enalapril ili propranolol,
• diuretici (za izbacivanje viška tečnosti iz organizma), kao što je furosemid,
• kardiotonični glikozidi (za probleme sa srcem), kao što je digoksin,
• kortikosteroidi (za otoke i zapaljenje), kao što su hidrokortizon, prednizolon i deksametazon,
• hinolonski antibiotici (za lečenje infekcija), kao što su ciprofloksacin ili moksifloksacin,
• inhibitori agregacije trombocita (sprečavaju slepljivanje i nagomilavanje krvnih pločica),
• određeni lekovi koji se koriste za lečenje psihijatrijskih bolesti, kao što su fluoksetin ili citalopram,
• metotreksat (za lečenje psorijaze, artritisa ili raka),
• ciklosporin ili takrolimus (za sprečavanje odbacivanja organa nakon transplantacije),
• zidovudin (za lečenje HIV infekcije).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primite ovaj lek.

Lek Zodol ne smete primate ukoliko ste trudni, tokom porođaja ili ukoliko dojite.

Lek Zodol može da utiče na plodnost kod žena i ne preporučuje se ženama koje pokušavaju da zatrudne. Treba da obavestite svog lekara ukoliko planirate da zatrudnite ili ukoliko imate poteškoća da zatrudnite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Zodol može da izazove zamor, pospanost, vrtoglavicu, možete imati problema sa ravnotežom ili vidom, možete se osećati depresivno ili imati teškoće sa spavanjem. Razgovarajte sa svojim lekarom ukoliko Vam se dogodi nešto od navedenog i nemojte voziti niti upravljati alatima i mašinama.

Lek Zodol sadrži natrijum i etanol

Lek Zodol sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Ovaj lek sadrži 12,4 vol. % etanola (alkohola), odnosno 100 mg po dozi, što odgovara 2,4 mL piva, odnosno 1 mL vina. Štetan je za osobe koje boluju od alkoholizma. Mora se obratiti pažnja u lečenju trudnica i dojilja, dece i visoko-rizičnih grupa kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom.

Lek Zodol će vam dati lekar ili medicinska sestra. Ovaj lek daće Vam kao injekciju intramuskularno (u mišić) ili intravenski (u venu).

Vaš lekar će u skladu sa Vašim zdravstvenim stanjem i uzrastom odrediti odgovarajuću dozu i dužinu primene leka Zodol.

Lek Zodol, rastvor za injekciju je namenjen za intramuskularnu (i.m.) ili intravensku bolus injekciju (i.v.). Bolus intravenske doze treba davati tokom najmanje 15 sekundi.

Vreme početka analgetičkog dejstva nakon i.m. ili i.v. primene je slično, i iznosi približno 30 minuta, gde maksimalna analgezija nastaje u roku od jednog do dva sata. Srednje trajanje analgezije je obično četiri do šest sati.

Dozu treba uskladiti sa težinom bola i odgovorom pacijenta na terapiju.

Zodol, rastvor za injekciju može da se koristi kontinuirano u višestrukim dozama tokom najviše dva uzastopna dana, jer kod produžene primene raste rizik od pojave neželjenih događaja.

Odrasli

• Preporučena početna doza je 10 mg.
• Nakon toga, može se primenjivati 10 do 30 mg svakih 4 do 6 sati, po potrebi.
• Maksimalna dnevna doza je 90 mg.
• Vaš lekar može Vam takođe dati i druge lekove protiv bolova (kao što su petidin ili morfin) ukoliko je bol najvećeg intenziteta.

Osobe starije od 65 godina ili sa oštećenjem funkcije bubrega ili telesnom masom manjom 50 kg

• Vaš lekar će Vam obično dati manje doze od onih propisanih za odrasle.
• Maksimalna dnevna doza je 60 mg.
• Vaš lekar može Vam takođe dati i druge lekove protiv bolova (kao što su petidin ili morfin) ukoliko je bol najvećeg intenziteta.
• Kod starijih osoba postoji povećan rizik od pojave ozbiljnih posledica neželjenih reakcija. Ukoliko je primena leka iz grupe NSAIL neophodna, treba primeniti najmanju efektivnu dozu tokom najkraćeg mogućeg vremena.

Deca

Zodol se ne preporučuje kod dece mlađe od 16 godina.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Lek Zodol se ne sme primenjivati kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega. U slučaju blažeg oštećenja funkcije bubrgea, preporučuje se smanjenje doze.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva koja treba pratiti:

Obavestite odmah svog lekara ili medicinsku sestru ako se kod Vas pojavi neki od dolenavedenih neželjenih dejstava. Možda će Vam biti potrebno hitno medicinsko zbrinjavanje:

Ozbiljni problemi sa želucem ili crevima, čiji znaci uključuju:

• Krvarenje u želucu, primećeno kao krvav ispljuvak ili komadići koji izgledaju kao mlevena kafa.
• Krvarenje iz anusa, primećeno kao crna lepljiva stolica ili krvavi proliv.
• Oštećenja sluzokože želuca ili creva (ulkusi ili perforacije). Ovo se može ispoljiti kao nervoza želuca sa bolom u želucu, groznicom, mučninom ili povraćanjem.
• Problemi sa gušteračom(pankreasom), koji se manifestuju kao jak bol u stomaku koji se širi prema leđima.
• Pogoršanje ulceroznog kolitisa ili Kronove bolesti, koje se ispoljava kao bol, proliv, povraćanje i gubitak telesne mase.

Alergijske reakcije, čiji znaci uključuju:

• Iznenadno oticanje grla, lica, šaka ili stopala.
• Otežano disanje, stezanje u grudima.
• Osip na koži, plikove ili svrab.

Težak osip na koži, čiji znaci uključuju:

• Težak osip na koži koji se brzo razvija, sa plikovima ili ljuštenjem kože i mogućom pojavom plikova u ustima, grlu ili očima. Istovremeno se mogu javiti groznica, glavobolja, kašalj i bol u telu.

Srčani udar, čiji znaci uključuju:

• Bol u grudima koji se može širiti prema vratu i ramenu i dalje, niz levu ruku.

Moždani udar, čiji znaci uključuju:

• Mišićnu slabost i utrnulost. Može se javiti samo sa jedne strane tela.
• Iznenadno promenjen osećaj mirisa, ukusa, sluha ili vida, zbunjenost (konfuziju).

Meningitis, čiji znaci uključuju:

• Groznicu, mučninu, povraćanje, ukočen vrat, glavobolju, osetljivost na jako svetlo i zbunjenost (konfuziju), uglavnom kod ljudi sa autoimunskim oboljenjima kao što su sistemski eritemski lupus.

Problemi sa jetrom, čiji znaci uključuju:

• Žutu prebojenost kože i beonjača oka (žutica).
• Osećaj zamora, gubitak apetita, mučnina, povraćanje i bleda stolica (hepatitis) i poremećaji u nalazima krvi (koji uključuju hepatitis).

Problemi sa izlučivanjem tečnosti (urina), čiji znaci uključuju:

• Osećaj punoće i potrebe za pražnjenjem bešike i potom, otežano pražnjenje.

Ako primetite bilo koje od ovde pomenutih ozbiljnih neželjenih dejstava, odmah obavestite svog lekara ili medicinsku sestru.

Ostala moguća neželjena dejstva:

Gastrointestinalni poremećaji

• Gorušica, loše varenje, bol ili nelagodnost u stomaku, mučnina, povraćanje, zatvor, proliv, gasovi.
• Podrigivanje, osećaj nadutosti.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

• Krvarenje iz rane nakon operacije ili krvarenje iz nosa.
• Otok ispunjen krvlju.
• Problemi sa nalazima krvi, kao npr. povećane koncentracije kalijumaili smanjene koncentracije natrijuma.
• Problemi sa nalazima krvi, kao npr. anemija, nedovoljan broj krvnih pločica (trombocita) ili promena u broju leukocita (belih krvnih zrnaca).

Psihijatrijski poremećaji

• Teškoće sa spavanjem ili izmene u sadržaju snova.
• Depresija.
• Uznemirenost (anksioznost) ili nervoza ili osećaj preterane sreće (euforija).
• Pojava da vidite i moguće čujete stvari koje ne postoje u stvarnosti (halucinacije).
• Psihijatrijski problemi koji mogu da dovedu da se osećate zbunjeno (konfuzno) i uznemireno (agitirano) i da gubite kontakt sa realnošću.

Poremećaji nervnog sistema

• Glavobolja.
• Epileptični napadi (konvulzije), osećaj vrtoglavice ili ošamućenosti ili pospanosti.
• Osećaj mravinjanja u šakama i stopalima kao što su „trnci i žmarci”.
• Otežano pamćenje i slaba koncentracija.

Poremećaji oka i uha

• Poremećaj vida, bol u očima.
• Poremećaj sluha, uključujući zujanje u ušima (tinitus) i gubitak sluha.
• Vrtoglavica koja izaziva probleme sa ravnotežom (vertigo).

Kardiološki i vaskularni poremećaji

• Oticanje šaka, stopala ili nogu (edem). Ovo može biti praćeno bolom u grudima, zamorom, gubitkom daha (srčana slabost).
• Osećaj lupanja srca (palpitacija), usporen rad srca ili visok krvni pritisak.
• Problem sa načinom na koji srce pumpa krv kroz telo (oslabljena funkcija srca). Znaci mogu da uključe zamor, gubitak daha, osećaj gubitka svesti.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

• Otežano disanje, uključujući i gubitak daha, zviždanje prilikom disanja ili kašalj.
• Otok pluća (pulmonalni edem).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

• Osetljivost na svetlo, osip na koži koji uključuje crvenilo, koprivnjaču, bubuljice i plikove na telu i licu.
• Svrab ili preznojavanje, bleda koža ili naleti crvenila lica i vrata.

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

• Krv u urinu ili problemi sa bubrezima.
• Češći ili ređi odlazak u toalet zbog mokrenja.
• Bol u predelu bubrega.

Ostalo

• Bol na mestu davanja injekcije.
• Žeđ, suva usta, promene ukusa, groznica,porast ili gubitak telesne mase.
• Osećaj zamora ili opšte slabosti.
• Ranice u ustima.
• Grčevi, bol ili slabost u mišićima.
• Problemi sa začećem kod žena.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Zodol posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti. Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: odmah upotrebiti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je ketorolak-trometamol. 1 mL rastvora za injekciju sadrži 30 mg ketorolak- trometamola.
• Pomoćne supstance su: etanol 96%; natrijum-hlorid; natrijum hidroksid; hlorovodonična kiselina, koncentrovana i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Zodol i sadržaj pakovanja

Rastvor za injekciju.

Bistar, bezbojan do slabo žućkasto obojen rastvor, bez vidljivih onečišćenja.

Unutrašnje pakovanje je ampula od bezbojnog stakla I hidrolitičke grupe.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 ampula upakovanih u PVC blister (intermedijerno pakovanje) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

HEMOFARM AD VRŠAC, Beogradski put bb, Vršac

Proizvođač:

HEMOFARM AD VRŠAC, Beogradski put bb, Vršac, Republika Srbija u saradnji sa ATNAHS PHARMA UK LIMITED, Leigh carr, 12 Helmet Row, London, Velika Britanija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-01656-18-001 od 15.03.2019.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek Zodol je indikovan za kratkotrajnu primenu u terapiji umerenog do teškog akutnog postoperativnog bola.

Lečenje treba započeti u bolnici. Maksimalno trajanje terapije je dva dana.

Doziranje i način primene

Lek Zodol je namenjen za intramuskularnu primenu ili za primenu bolus intravenskom injekcijom. Bolus intravenske doze treba davati tokom najmanje 15 sekundi.

Lek Zodol se ne sme koristiti za epiduralnu ili spinalnu primenu.

Vreme početka analgetičkog dejstva nakon i.m. ili i.v. primene je slično, i iznosi približno 30 minuta, gde maksimalna analgezija nastaje u roku od jednog do dva sata. Srednje vreme trajanja analgezije je obično četiri do šest sati.

Dozu treba uskladiti sa težinom bola i odgovorom pacijenta na terapiju.

Primena kontinuiranih višestrukih dnevnih doza ketorolaka intramuskularno ili intravenski ne treba da prekorači dva dana, jer posle duže upotrebe može doći do povećane pojave neželjenih događaja. Iskustvo sa dužom primenom je ograničeno, jer većina pacijenata prelazi na oralne lekove, ili im posle tog vremena više nije potrebna analgetska terapija.

Pojava neželjenih dejstava se može smanjiti upotrebom najmanje efektivne doze potrebne da se u najkraćem mogućem roku kontrolišu simptomi (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Odrasli

Preporučena inicijalna doza leka Zodol je 10 mg, posle čega sledi 10 do 30 mg na svakih četiri do šest sati, po potrebi. U inicijalnom postoperativnom periodu, lek Zodol se može davati čak i na svaka dva sata, ako je to potrebno. Treba dati najmanju efektivnu dozu. Ne sme se prekoračiti ukupna dnevna doza od 90 mg za negerijatrijske pacijente i 60 mg za gerijatrijske pacijente, pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega i pacijente sa manje od 50 kg telesne mase. Maksimalno trajanje terapije ne treba da pređe dva dana.

Dozu treba smanjiti kod pacijenata koji imaju manje od 50 kg telesne mase.

Opioidni analgetici (npr. morfin, petidin) se mogu koristiti istovremeno, i mogu biti potrebni za postizanje optimalnog analgetičkog dejstva u ranom postoperativnom periodu kada je bol najjači. Ketorolak ne interferira sa vezivanjem opijata i ne pogoršava respiratornu depresiju ili sedaciju koji su povezani sa opijatima. Kada se koriste u kombinaciji sa lekom Zodol i.m./i.v., dnevna doza opijata je obično manja nego što je to uobičajeno potrebno. Međutim, i dalje treba imati u vidu neželjena dejstva opijata, posebno kada se operacija radi u dnevnoj bolnici.

Stariji pacijenti

Stariji pacijenti su pod povećanim rizikom od pojave ozbiljnih posledica neželjenih reakcija. Ukoliko je neophodna terapija NSAIL, treba ih primenjivati u najmanjoj efektivnoj dozi i što je kraće moguće. Pacijente treba redovno pratiti tokom primanja NSAIL-a zbog mogućnosti razvijanja gastrointestinalnog krvarenja. Ne treba prekoračiti ukupnu dnevnu dozu od 60 mg (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Deca

Bezbednost i efikasnost primene leka Zodol kod dece nisu utvrđeni. Prema tome, Zodol se ne preporučuje kod dece mlađe od 16 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Primena leka Zodol je kontraindikovana u slučajevima umerenog do teškog oštećenja funkcije bubrega. U slučaju blažeg oštećenja funkcije bubrega, preporučuje se smanjenje doze (ne preko 60 mg/dan i.v. ili i.m.) (videti odeljak Kontraindikacije).

Kontraindikacije

Ketorolak je kontraindikovan kod pacijenata sa prethodno ustanovljenom preosetljivošću na ketorolak- trometamol, na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci ili na druge NSAIL i kod pacijenata kod kojih acetilsalicilna kiselina ili drugi inhibitori sinteze prostaglandina indukuju alergijske reakcije (kod ovih pacijenata su zabeležene i teške reakcije poput anafilaktičkih). Ove reakcije uključuju astmu, rinitis, angioedem ili urtikariju.

Ketorolak je takođe kontraindikovan kod:

• pacijenata sa astmom u istoriji bolesti
• dece mlađe od 16 godina.

Ketorolak je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim peptičkim ulkusom ili prethodnim gastrointestinalnim krvarenjem, ulceracijom ili perforacijom.

Kao i ostali NSAIL, ketorolak je kontraindikovan kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom, insuficijencijom jetre i bubrega (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Ketrolak je kontraindikovan kod pacijenata sa umerenim ili teškim bubrežnim oštećenjem (vrednost kreatinina u serumu >160 mikromol/L) ili kod pacijenata sa rizikom od nastanka bubrežne insuficijencije zbog gubitka volumena ili dehidratacije.

Ketorolak je kontraindikovan tokom trudnoće, trudova, porođaja ili dojenja (videti odeljak Plodnost, trudnoća i dojenje).

Ketorolak je kontraindikovan kao profilaktička analgezija pre operacije zbog inhibicije agregacije trombocita i kontraindikovan je intraoperativno zbog povećanog rizika od krvarenja.

Ketorolak inhibira funkciju trombocita, te je stoga kontraindikovan kod pacijenata sa suspektnim ili potvrđenim cerebrovaskularnim krvarenjem, kod pacijenata koji su podvrgnuti operacijama sa velikim rizikom od krvarenja ili nekompletne hemostaze, kao i onih sa velikim rizikom od krvarenja, kao što su pacijenti sa hemoragijskom dijatezom, uključujući poremećaje koagulacije.

Ketorolak je takođe kontraindikovan kod pacijenata na terapiji antikoagulansima, uključujući varfarin i male doze heparina (2500 - 5000 jedinica na 12 sati).

Ketorolak je kontraindikovan kod pacijenata koji trenutno primaju acetilsalicilnu kiselinu ili druge NSAIL (uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2).

Ketorolak, rastvor za injekciju je kontraindikovan za neuroaksijalnu (epiduralnu ili intratekalnu) primenu, zbog sadržaja alkohola.

Kombinacija ketorolaka i pentoksifilina je kontraindikovana.

Kontraindikovana je istovremena primena ketorolaka i probenecida ili soli litijuma.

Ketorolak je kontraindikovan kod pacijenata sa kompletnim ili parcijalnim sindromom nazalnih polipa, angioedemom ili bronhospazmom.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Ketorolak: epidemiološki dokazi ukazuju da primena ketorolaka može biti povezana sa povećanim rizikom od ozbiljne gastrointestinalne toksičnosti, u odnosu na neke druge NSAIL, naročito kada se koristi van odobrenih indikacija i/ili tokom dužeg perioda (videti odeljke Terapijske indikacije, Doziranje i način primene i Kontraindikacije).

Lekari treba da imaju na umu da kod nekih pacijenata do ublažavanja bola može doći tek pošto prođe 30 minuta od i.m. ili i.v. primene.

Treba izbegavati primenu ketorolaka istovremeno sa drugim NSAIL, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2.

Rizik od pojave neželjenih dejstava se može smanjiti primenom najmanje efektivne doze potrebne da se u najkraćem mogućem roku kontrolišu simptomi (videti odeljak Doziranje i način primene i gastrointestinalne i kardiovaskularne rizike navedene u nastavku).

Gastrointestinalne ulceracije, krvarenje i perforacije

Gastrointestinalno krvarenje, ulceracije ili perforacije, koji mogu biti fatalni, prijavljene su tokom lečenja sa svim NSAIL uključujući ketorolak, u bilo kom trenutku tokom terapije, sa ili bez upozoravajućih simptoma ili ozbiljnih gastrointestinalnih događaja u istoriji bolesti.

U nerandomizovanoj, bolničkoj postmarketinškoj studiji praćenja, povećanje stope ozbiljnog kliničkog gastrointestinalnog krvarenja zabeleženo je kod pacijenata < 65 godina koji su primali prosečnu dnevnu dozu

> 90 mg ketorolaka intramuskularno, u poređenju sa onima koji su primali opioide parenteralnim putem.

Kod starijih osoba je povećana učestalost nastanka neželjenih reakcija na NSAIL, posebno gastrointestinalno krvarenje i perforacije, koji mogu biti fatalni (videti odeljak Doziranje i način primene).

Rizik od nastanka gastrointestinalnog krvarenja, ulceracija ili perforacija je veći sa povećanjem doze NSAIL, uključujući ketorolak i.v., kod pacijenata sa postojećom istorijom ulkusa, posebno ukoliko je bio komplikovan hemoragijom ili perforacijom (videti odeljak Kontraindikacije), kao i kod starijih osoba. Rizik od pojave klinički ozbiljnog gastrointestinalnog krvarenja zavisi od doze. Ovi pacijenti treba da započnu terapiju sa najmanjom mogućom dozom. Kod ovih pacijenata treba razmotriti primenu kombinovane terapije sa protektivnim lekovima (npr. misoprostol ili inhibitori protonske pumpe), kao i kod pacijenata koji zahtevaju istovremenu primenu malih doza acetilsalicilne kiseline ili drugih lekova koji mogu da povećaju rizik od nastanka gastrointestinalnih događaja (videti u nastavku i odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija). Rizik od pojave gastrointestinalnih krvarenja i perforacija koji zavisi od godina je zajednički za sve NSAIL. U poređenju sa mlađim odraslim osobama, starije osobe imaju produženo poluvreme eliminacije ketorolaka i smanjeni klirens iz plazme. Preporučuje se duži interval doziranja (videti odeljak Doziranje i način primene).

NSAIL treba davati sa oprezom pacijentima koji imaju inflamatornu bolest creva u istoriji bolesti (ulcerozni kolitis, Kronova bolest), jer se ova stanja mogu pogoršati (videti odeljak Neželjena dejstva). Pacijenti sa istorijom GI toksičnosti, posebno stariji, treba da prijave sve neuobičajene abdominalne simptome (posebno

GI krvarenje), naročito u inicijalnim stadijumima lečenja. Kada se GI krvarenje ili ulceracija javi kod pacijenata koji primaju ketorolak i.v., lečenje treba obustaviti.

Oprez treba savetovati pacijentima koji istovremeno dobijaju terapiju koja može povećati rizik od nastanka ulceracija ili krvarenja, kao što su oralni kortikosteroidi, selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina ili inhibitori agregacije trombocita kao što je acetilsalicilna kiselina (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Primena kod pacijenata koji uzimaju antikoagulanse kao što je varfarin je kontraindikovana (videti odeljak Kontraindikacije).

Kao i kod drugih NSAIL, incidencija i težina gastrointestinalnih komplikacija se mogu povećati sa povećanjem doze i trajanjem terapije sa ketorolakom i.v. Rizik od nastanka klinički ozbiljnog gastrointestinalnog krvarenja zavisi od doze. To je naročito značajno kod starijih pacijenata koji primaju prosečnu dnevnu dozu veću od 60 mg/dan ketorolaka i.v. Prisustvo peptičkog ulkusa u istoriji bolesti povećava mogućnost da se razviju ozbiljne gastrointestinalne komplikacije tokom terapije ketorolakom.

Hematološka dejstva

Pacijenti sa poremećajima koagulacije ne smeju da primaju lek Zodol. Pacijenti na antikoagulacionoj terapiji mogu biti izloženi većem riziku od krvarenja ako im se istovremeno daje lek Zodol. Istovremena upotreba ketorolaka i profilaktičkih malih doza heparina (2500 - 5000 jedinica na 12 sati) i dekstrana nije opsežnije ispitivana i takođe može biti povezana sa povećanim rizikom od krvarenja. Pacijenti koji već primaju antikoagulanse ili kojima su neophodne male doze heparina ne treba da primaju ketorolak. Pacijente koji primaju drugu medikamentoznu terapiju koja utiče na hemostazu treba pažljivo pratiti ako im se primeni Zodol. U kontrolisanim kliničkim studijama, incidencija klinički značajnog postoperativnog krvarenja bila je manja od 1%.

Ketorolak inhibira agregaciju trombocita i produžava vreme krvarenja. Kod pacijenata sa normalnom hemostazom, dolazi do produženja vremena krvarenja, ali u granicama normalnih vrednosti od dva do jedanaest minuta. Za razliku od produženog dejstva acetilsalicilne kiseline, po prekidu primene ketorolaka funkcija trombocita se normalizuje u roku od 24 do 48 sati.

Tokom postmarketinškog praćenja, prijavljeno je postoperativno krvarenje rane, udruženo sa perioperativnom primenom ketorolaka i.m./i.v. Prema tome, ketorolak ne treba koristiti kod pacijenata koji su podvrgavani operacijama sa velikim rizikom od hemoragije ili nepotpune hemostaze. Treba biti oprezan kada je potpuna hemostaza od ključnog značaja, npr. kada se radi kozmetička hirurgija ili operacije u dnevnoj bolnici, resekcija prostate ili tonzilektomija. Prijavljena je pojava hematoma i drugih znakova hemoragije rane i epistaksa nakon primene ketorolaka. Lekari treba da imaju u vidu farmakološku sličnost ketorolaka i drugih nestereoidnih antiinflamatornih lekova koji inhibiraju ciklooksigenazu i rizik od krvarenja, posebno kod pacijenata starijeg životnog doba.

Reakcije na koži

Ozbiljne reakcije na koži, od kojih su neke bile fatalne, uključujući eksfolijativni dermatitis, Stevens- Johnson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, prijavljeni su veoma retko pri primeni NSAIL (videti odeljak Neželjena dejstva). Izgleda da su pacijenti u najvećem riziku za nastanak ovakvih reakcija na početku terapije: početak reakcija javio se u većini slučajeva tokom prvog meseca terapije. Primenu leka Zodol treba prekinuti pri prvoj pojavi osipa na koži, lezija na sluzokoži ili bilo kog drugog znaka preosetljivosti.

SLE i mešovite bolesti vezivnog tkiva

Kod pacijenata sa sistemskim eritemskim lupusom (engl. systemic lupus erythematosus, SLE) i mešovitim poremećajima vezivnog tkiva može postojati povećani rizik od nastanka aseptičnog meningitisa (videti odeljak Neželjena dejstva).

Retencija natrijuma/tečnosti kod kardiovaskularnih oboljenja i perifernog edema

Potreban je oprez kod pacijenata sa hipertenzijom i/ili srčanom insuficijencijom u istoriji bolesti, jer su zadržavanje tečnosti i pojava edema prijavljivani tokom terapije NSAIL.

Kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji NSAIL, uključujući i ketorolak, primećeno je zadržavanje tečnosti, nastanak hipertenzije i perifernog edema, pa ovaj lek treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa srčanom dekompenzacijom, hipertenzijom ili sličnim stanjima.

Kardiovaskularni i cerebrovaskularni efekti

Odgovarajuće praćenje i savetovanje neophodno je za pacijente sa postojećom hipertenzijom i/ili blagom do umerenom kongestivnom srčanom insuficijencijom, jer su zadržavanje tečnosti i edem prijavljeni povezani sa NSAIL terapijom.

Kliničko ispitivanje i epidemiološki podaci ukazuju na to da primena koksiba i nekih NSAIL (posebno u velikim dozama) može biti povezana sa malim povećanjem rizika od arterijskih trombotičnih događaja (na primer infarkta miokarda ili šloga). Iako nije pokazano da ketorolak povećava rizik od trombotičnih događaja, kao što je infarkt miokarda, ne postoje dovoljni podaci da se isključi ovakav rizik pri primeni ketorolaka.

Pacijenti sa nekontrolisanom hipertenzijom, kongestivnom srčanom insuficijencijom, utvrđenom ishemijskom bolesti srca, bolesti perifernih arterija i/ili cerebrovaskularnom bolešću treba da budu na terapiji ketorolakom samo nakon pažljive procene. Slično treba razmotriti pre početka terapije pacijentima sa faktorima rizika za kardiovaskularna oboljenja (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, dijabetes melitus i pušenje).

Kardiovaskularno, oštećenje funkcije bubrega i jetre

Treba biti posebno oprezan kod pacijenata čije stanje dovodi do smanjenja volumena krvi i/ili cirkulacije kroz bubrege, tamo gde bubrežni prostaglandini imaju potpornu ulogu u održavanju bubrežne perfuzije. Kod ovih pacijenata, primena NSAIL može da dovede do dozno zavisnog smanjenja u stvaranju bubrežnih prostaglandina i može da precipitira nastanak bubrežne insuficijencije. Najvećem riziku su izloženi oni pacijenti čiji je volumen smanjen zbog gubitka krvi ili teške dehidratacije, pacijenti sa oštećenom bubrežnom funkcijom, srčanom insuficijencijom, poremećajem funkcije jetre, starije osobe, kao i oni koji uzimaju diuretike. Bubrežnu funkciju treba pratiti kod ovih pacijenata. Po obustavljanju terapije NSAIL, po pravilu dolazi do oporavka na stanje pre uvođenja ove terapije. Neodgovarajuća nadoknada tečnosti/krvi tokom operacije dovodi do hipovolemije, i može da dovede do poremećaja funkcije bubrega, koja se dodatno pogoršava kada se primeni Zodol. Prema tome, treba korigovati depleciju tečnosti i pažljivo pratiti vrednosti uree u serumu i kreatinina, kao i izlučivanje urina, sve dok pacijent ne postane euvolemičan. Kod pacijenata na bubrežnoj dijalizi, klirens ketorolaka je smanjen približno na pola od normalne brzine, a terminalno poluvreme je produženo približno tri puta (videti odeljak Kontraindikacije).

Dejstva na bubrege

Kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom ili istorijom bubrežnih bolesti ketorolak, kao i druge NSAIL, treba koristiti sa oprezom, jer je ovaj lek snažan inhibitor sinteze prostaglandina. Potreban je oprez jer je kod primene ketorolaka i drugih NSAIL primećeno toksično dejstvo na bubrege kod pacijenata kod kojih postoji smanjeni volumen krvi i/ili protok krvi kroz bubrege, i kod kojih bubrežni prostaglandini imaju suportivnu ulogu u održavanju perfuzije bubrega.

Kod ovih pacijenata primena ketorolaka ili drugih NSAIL može dovesti do dozno zavisnog smanjenja u stvaranju bubrežnih prostaglandina i može dovesti do očigledne dekompenzacije ili insuficijencije bubrega. Pacijenti u najvećem riziku od pojave ovih reakcija su oni sa oštećenom funkcijom bubrega, hipovolemijom, srčanom insuficijencijom, poremećajem funkcije jetre, pacijenti na terapiji diureticima i starije osobe. Prekid terapije ketorolakom ili drugim nesteroidnim antiinflamatornim lekom obično dovodi do oporavka pacijenta na stanje pre uvođenja terapije.

Kao i sa upotrebom drugih lekova koji inhibiraju sintezu prostaglandina, i posle samo jedne doze ketorolak- trometamola prijavljeno je povećanje koncentracije uree u serumu, kreatinina i kalijuma.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega: budući da se ketorolak-trometamol i njegovi metaboliti izlučuju prvenstveno preko bubrega, pacijenti sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (kreatinin u serumu veći od 160 mikromol/L) ne treba da primaju lek Zodol. Pacijenti sa manjim bubrežnim oštećenjem treba da primaju smanjenu dozu ketorolaka (ne preko 60 mg/dan i.m. ili i.v.), a njihovo stanje bubrežne funkcije treba pažljivo pratiti.

Primena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre: pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre usled ciroze nemaju nikakvih klinički značajnih promena u klirensu ketorolaka ili njegovom terminalnom poluvremenu eliminacije.

Može doći do pojave graničnog porasta vrednosti jednog ili više funkcionalnih testova jetre. Ove promene mogu biti prolazne, mogu ostati neizmenjene, ili mogu da se pojačavaju tokom terapije. Do značajnih povećanja (veća od trostrukih normalnih vrednosti) glutamat piruvat transaminaze u serumu (SGPT/ALT) ili glutamat oksaloacetat transaminaze u serumu (SGOT/AST) dolazilo je kod manje od 1% ispitanika tokom kontrolisanih kliničkih ispitivanja. Ako se razviju klinički znaci i simptomi koji ukazuju na oboljenje jetre ili ako dođe do sistemskih manifestacija, terapiju lekom Zodol treba obustaviti.

Anafilaktičke (anafilaktoidne) reakcije

Anafilaktičke (anafilaktoidne) reakcije (uključujući, ali nisu ograničene na anafilaksu, bronhospazam, nalete crvenila praćene osećajem vrućine, osip, hipotenziju, edem larinksa i angioedem) mogu se javiti kod pacijenata koji su ranije imali ili nikada nisu imali reakcije preosetljivosti na acetilsalicilnu kiselinu, druge NSAIL ili ketorolak primenjen i.v. Ovo se takođe može javiti kod osoba koje u istoriji bolesti imaju pojavu angioedema, bronhospastičnu reaktivnost (npr. astma) i nazalne polipe. Anafilaktoidne rakcije, kao što je anafilaksa mogu da imaju smrtni ishod. Stoga, ketorolak ne treba koristiti kod pacijenata sa astmom u istoriji bolesti i kod pacijenata sa kompletnim ili parcijalnim sindromom nazalnih polipa, angioedemom i bronhospazmom (videti odeljak Kontraindikacije).

Mere opreza vezane za plodnost

Primena leka Zodol, kao i bilo kog drugog leka koji inhibira sintezu ciklooksigenaze/prostaglandina, može da utiče na plodnost i ne preporučuje se kod žena koje pokušavanju da zatrudne. Kod žena koje imaju problema sa začećem ili su podvrgnute ispitivanjima plodnosti, treba razmotriti obustavu leka Zodol.

Retencija tečnosti i edemi

Retencija tečnosti, hipertenzija i edemi su prijavljeni sa primenom ketorolaka, pa ga treba oprezno koristiti kod pacijenata sa srčanom dekompenzacijom, hipertenzijom ili sličnim stanjima.

Savetuje se oprez kada se metotreksat primenjuje istovremeno, jer je prijavljeno da neki lekovi koji inhibiraju sintezu prostaglandina smanjuju klirens metotreksata, i na taj način možda povećavaju njegovu toksičnost.

Zloupotreba lekova i zavisnost

Ketorolak ne izaziva zavisnost. Nisu primećeni apstinencijalni simptomi nakon naglog prestanka primene ketorolaka i.v.

Lek Zodol sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Ovaj lek sadrži 12,4 vol. % etanola (alkohola), odnosno 100 mg po dozi, što odgovara 2,4 mL piva, odnosno 1 mL vina. Štetan je za osobe koje boluju od alkoholizma. Mora se obratiti pažnja u lečenju trudnica i dojilja, dece i visoko-rizičnih grupa kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Ketorolak se u velikoj meri vezuje za proteine humane plazme (srednja vrednost 99,2%) i ovo vezivanje ne zavisi od koncentracije.

Sledeći lekovi NE smeju se primenjivati istovremeno sa lekom Zodol:

Lek Zodol ne sme da se primenjuje sa acetilsalicilnom kiselinom ili drugim NSAIL, uključujući i selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2, jer može biti povećan rizik od pojave ozbiljnih neželjenih događaja povezanih sa primenom NSAIL (videti odeljak Kontraindikacije).

Ketorolak inhibira agregaciju trombocita, smanjuje koncentraciju tromboksana i produžava vreme krvarenja. Za razliku od produženog dejstva acetilsalicilne kiseline, funkcija trombocita se normalizuje u roku 24 – 48 sati nakon prestanka primene ketorolaka.

Zodol je kontraindikovan u kombinaciji sa antikoagulansima, kao što je varfarin, jer istovremena primena NSAIL i antikoagulanasa može da dovede do pojačanog antikoagulantnog dejstva (videti odeljak Kontraindikacije).

Iako u studijama nije pokazana značajna interakcija ketorolaka i varfarina ili heparina, istovremena primena ketorolaka i terapije koja utiče na hemostazu, uključujući i terapijske doze antikoagulantne terapije (varfarina), profilaktičke male doze heparina (2500 - 5000 jedinica na 12 sati) i dekstrana može biti povezana sa povećanim rizikom od krvarenja.

Kod primene nekih lekova koji inhibiraju sintezu prostaglandina, prijavljena je inhibicija bubrežnog klirensa litijuma, što dovodi do povećane koncentracije litijuma u plazmi. Prijavljivani su slučajevi povećane koncentracije litijuma u plazmi i tokom terapije ketorolakom.

Probenecid se ne sme primenjivati istovremeno sa ketorolakom jer povećava koncentracije ketorolaka u plazmi i produžava njegovo poluvreme eliminacije.

NSAIL ne treba primenjivati osam do dvanaest dana nakon primene mifepristona, jer NSAIL mogu da smanje efekte mifepristona.

Kada se ketorolak primenjuje istovremeno sa pentoksifilinom postoji povećani rizik od krvarenja.

Sledeće lekove u kombinaciji sa lekom Zodol treba primenjivati uz oprez:

Kao i sa svim ostalim NSAIL, treba biti oprezan kada se istovremeno primenjuju kortikosteroidi zbog povećanog rizika od gastrointestinalnih ulceracija ili krvarenja (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Postoji povećani rizik od gastrointestinalnog krvarenja (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka) kada se inhibitori agregacije trombocita i selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina daju u kombinaciji sa NSAIL.

Prijavljeno je da neki lekovi koji inhibiraju sintezu prostaglandina smanjuju klirens metotreksata, i na taj način možda povećavaju njegovu toksičnost.

Ketorolak-trometamol ne menja vezivanje digoksina za proteine. In vitro studije su pokazale da pri terapijskim koncentracijama salicilata (300 mikrograma/mL), vezivanje ketorolaka se smanjuje sa otprilike 99,2% na 97,5%, što odgovara potencijalnom dvostrukom povećanju koncentracije slobodnog ketorolaka u plazmi. Terapijske koncentracije digoksina, varfarina, ibuprofena, naproksena, piroksikama, acetaminofena, fenitoina i tolbutamida nisu uticale na vezivanje ketorolaka za proteine.

Kod euvolemičnih zdravih ispitanika, ketorolak, rastvor za injekciju smanjuje diuretički odgovor na furosemid za približno 20%, tako da se mora posebno voditi računa kod pacijenata sa srčanom dekompenzacijom.

Istovremena primena sa diureticima može da dovede do smanjenog diuretičnog dejstva i povećanog rizika od nefrotoksičnosti NSAIL.

Kao i kod ostalih NSAIL, savetuje se oprez kod istovremene primene sa ciklosporinom zbog povećanog rizika od nefrotoksičnosti.

Postoji mogući rizik od nefrotoksičnosti kada se NSAIL daju sa takrolimusom.

NSAIL mogu da smanje dejstvo diuretika i antihipertenziva. Kod nekih pacijenata sa ugroženom funkcijom bubrega (npr. dehidrirani ili stariji pacijenti) rizik od nastanka akutne bubrežne insuficijencije, koja je obično reverzibilna, se može povećati ako se kombinuju ACE inhibitori i/ili antagonisti angiotenzin II receptora sa NSAIL. Stoga, ova kombinacija treba da se primenjuje sa oprezom, naročito kod starijih osoba. Doza mora biti adekvatno titrirana, i treba pratiti bubrežnu funkciju po uvođenju ove kombinovane terapije i periodično nakon toga.

NSAIL mogu da pogoršaju srčanu insuficijenciju, smanje brzinu glomerularne filtacije i povećaju koncentracije kardiotoničnih glikozida u plazmi kada se primenjuju istovremeno sa kardiotoničnim glikozidima.

Pokazalo se da ketorolak smanjuje potrebu za istovremenom primenom opioidnih analgetika, kada se primenjuje da ublaži postoperativni bol.

Podaci dobijeni primenom kod životinja ukazuju na to da primena NSAIL može da poveća rizik od nastanka konvulzija povezanih sa primenom hinolonskih antibiotika. Pacijenti koji uzimaju NSAIL i hinolone mogu imati povećani rizik od razvoja konvulzija.

NSAIL primenjeni sa zidovudinom povećavaju rizik od nastanka hematološke toksičnosti. Postoji dokazano povećanje rizika za nastanak hemartroze i hematoma kod HIV (+) hemofiličara koji su primali istovremeno zidovudin i ibuprofen.

Nema dokaza iz studija sprovedenih na životinjama ili ljudima koje bi ukazale na to da ketorolak-trometamol indukuje ili inhibira enzime jetre koji mogu da metabolizuju ovaj lek ili druge lekove. Zbog toga se ne očekuje da lek Zodol izmeni farmakokinetiku drugih lekova zbog indukcije ili inhibicije enzimskih mehanizama.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Imajući u vidu poznate efekte NSAIL na fetalni kardiovaskularni sistem (rizik od zatvaranja ductus arteriosus-a), ketorolak je kontraindikovan tokom trudnoće, porođaja ili dojenja.

Trudnoća

Nije utvrđena bezbednost primene leka Zodol tokom trudnoće. Nema dokaza o teratogenosti ketorolaka u ispitivanjima kod pacova ili kunića, pri dozama koje ispoljavaju maternalnu toksičnost. Produženje perioda gestacije i/ili odloženi porođaj zabeleženi su kod pacova. Kod ljudi je prijavljena pojava kongenitalnih malformacija povezana sa primenom NSAIL, ali je učestalost mala i nisu imale neki određen obrazac javljanja. Imajući u vidu poznate efekte NSAIL na fetalni kardiovaskularni sistem (rizik od zatvaranja ductus arteriosus-a), ketorolak je kontraindikovan tokom trudnoće, porođaja ili dojenja.

Inhibicija sinteze prostaglandina može negativno da utiče na trudnoću i/ili na razvoj embriona/fetusa. Podaci iz epidemioloških studija ukazuju na povećanje rizika od pobačaja i srčanih malformacija i gastroshize nakon primene inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj trudnoći. Apsolutni rizik za kardiovaskularne malformacije je bio povećan sa manje od 1% do približno 1,5%. Veruje se da se rizik povećava sa dozom i dužinom trajanja terapije. Primena inhibitora sinteze prostaglandina kod životinja pokazala je da dolazi do povećanja preimplantacionog i postimplantacionog gubitka i smrti embriona/fetusa. Dodatno, povećana incidenca različitih malformacija, uključujući kardiovaskularne bolesti, prijavljena je kod životinja kojima su davani inhibitori sinteze prostaglandina tokom perioda organogeneze.

Tokom trudnoće, svi inhibitori sinteze prostaglandina kod fetusa mogu prouzrokovati:

• kardiopulmonalnu toksičnost (sa preranim zatvaranjem ductus arteriosus-a i pulmonalnom hipertenzijom),
• poremećaj funkcije bubrega koji može dovesti do bubrežne insuficijencije sa oligohidramnionom;

kod majke i novorođenčeta, na kraju trudnoće mogu da izazovu:

• moguće produženje vremena krvarenja, antiagregaciono dejstvo koje se može javiti čak i kod veoma malih doza,
• inhibiciju kontrakcija uterusa koja dovodi do odloženog ili produženog porođaja.

Videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u vezi plodnosti kod žena. Ketorolak prolazi kroz placentu u količini od oko 10%.

Porođaj

Ketorolak je kontraindikovan tokom porođaja zbog toga što preko inhibitornog efekta na sintezu prostaglandina može negativno da utiče na cirkulaciju fetusa i inhibira kontrakcije uterusa i tako povećava rizik od krvarenja u uterusu.

Može postojati povećana sklonost ka krvarenju i kod majke i kod deteta (videti odeljak Kontraindikacije). Dojenje

Pokazano je da ketorolak i njegovi metaboliti prolaze u fetus i mleko kod ispitivanih životinja. Ketorolak se

u malim koncentracijama izlučuje u mleko dojilja, i zato je njegova primena kontraindikovana kod majki koje doje.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Kod nekih pacijenata lek Zodol može da izazove vrtoglavicu, pospanost, zamor, poremećaje vida, glavobolju, vertigo, nesanicu ili depresiju. Ako pacijenti osete ovo ili druga slična neželjena dejstva, pacijent ne treba da upravlja vozilima i rukuju mašinama.

Neželjena dejstva Postmarketinško praćenje

Sledeća neželjena dejstva mogu da se jave kod pacijenata koji primaju ketorolak i.v.; učestalost prijavljenih

događaja je nepoznata, zato što su prijavljeni dobrovoljno (spontano) iz populacije čiji broj nije pouzdan.

Gastrointestinalni poremećaji: najčešće uočeni neželjeni događaji su se odnosili na gastrointestinalni sistem. Mogu se ispoljiti peptički ulkusi, ulkus, perforacija ili gastrointestinalno krvarenje, ponekad sa smrtnim ishodom, posebno kod starijih osoba (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Nakon primene leka prijavljeni su: mučnina, povraćanje, dijareja, konstipacija, dispepsija, abdominalni bol/nelagodnost, melena, hematemeza, stomatitis, ulcerozni stomatitis, eruktacija, flatulencija, ezofagitis, gastrointestinalne ulceracije, rektalno krvarenje, pankreatitis, suva usta, nadutost, pogoršanje kolitisa i Kronove bolesti (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Nešto ređe, uočen je gastritis.

Infekcije i infestacije: aseptični meningitis (posebno kod pacijenata sa postojećim autoimunskim poremećajima, kao što su sistemski eritemski lupus, mešovita bolest vezivnog tkiva), sa simptomima kao što su ukočen vrat, glavobolja, mučnina, povraćanje, groznica ili dezorijentacija (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Poremećaji krvi i limfnog sistema: trombocitopenija.

Dodatno primećeni su purpura, neutropenija, agranulocitoza, aplastična anemija i hemolitička anemija.

Poremećaji imunskog sistema: anafilaksa, anafilaktoidne reakcije, anafilaktoidne reakcije poput anafilakse mogu imati smrtni ishod, reakcije preosetljivosti kao što su bronhospazam, naleti crvenila, osip, hipotenzija, laringealni edem.

Ovi događaji se takođe mogu pojaviti kod osoba koje u istoriji bolesti imaju pojavu angioedema i bronhospastične reaktivnosti (npr. astma i nazalni polipi).

Poremećaji metabolizma i ishrane: anoreksija, hiperkalemija, hiponatremija.

Psihijatrijski poremećaji: neuobičajeno razmišljanje, depresija, nesanica, anksioznost, nervoza, psihotične reakcije, noćne more, halucinacije, euforija, poremećaj koncentracije, pospanost.

Primećeni su konfuzija i razdražljivost.

Poremećaji nervnog sistema: glavobolja, vrtoglavica, konvulzije, parestezija, hiperkinezija, poremećaj čula ukusa.

Poremećaji oka: poremećaj vida, smetnje, neuritis optičkog nerva.

Poremećaji uha i labirinta: tinitus, gubitak sluha, vertigo.

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema: akutna bubrežna insuficijencija, povećana učestalost mokrenja, intesticijalni nefritis, nefrotski sindrom, retencija urina, oligurija, hemolitički uremijski sindrom, bol u predelu bubrega (sa hematurijom ili bez nje, uz azotemiju ili bez nje). Kao i sa drugim lekovima koji inhibiraju sintezu prostaglandina bubrega, znaci oštećenja funkcije bubrega kao što su povećanje vrednosti kreatinina i kalijuma (ali ne ograničavajući se samo na njih), mogu se javiti nakon jedne doze ketorolaka i.v.

Kardiološki poremećaji: palpitacije, bradikardija, srčana insuficijencija.

Vaskularni poremećaji: hipertenzija, hipotenzija, pojava hematoma, naleti crvenila, bledilo lica, krvarenje postoperativnih rana.

Kliničke studije i epidemiološki podaci ukazuju na to da primena koksiba i nekih NSAIL (posebno u velikim dozama) može biti povezana sa malo povećanim rizikom od nastanka arterijske tromboze (na primer infarkt miokarda ili moždani udar). Iako nije pokazano da ketorolak može da poveća rizik od trombotičnih događaja, kao što je infarkt miokarda, nema dovoljno podataka da bi se isključila mogućnost pojave takvog rizika pri primeni ketorolaka.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki: poremećaj plodnosti kod žena.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: astma, dispnea, pulmonalni edem. Dodatno primećena je epistaksa.

Hepatobilijarni poremećaji: hepatitis, holestatska žutica, insuficijencija jetre.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: eksfolijativni dertmatitis, makulopapularni osip, pruritus, urtikarija, purpura, angioedem, preznojavanje, bulozne reakcije uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu (veoma retko).

Dodatno, primećeni su multiformni eritem i fotosenzitivnost kože.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva: mialgija, funkcionalni poremećaj.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene: pojačana žeđ, astenija, edem, reakcije na mestu primene i bol, groznica, bol u grudima.

Dodatno primećeni su osećaj slabosti, zamor i porast telesne mase.

Ispitivanja: produženo vreme krvarenja, povećanje vrednosti uree i kreatinina u serumu, poremećaj testova funkcije jetre.

Videti odeljak Postmarketinško praćenje (Neželjena dejstva). Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na naželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

Fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje

Simptomi i znaci

Predoziranje ketorolakom sa jednokratnom dozom u različitom stepenu se ispoljavalo kao bol u abdomenu, mučnina, povraćanje, hiperventilacija, peptički ulkus i/ili erozivni gastritis i poremećaj funkcije bubrega, i simptomi su se povlačili nakon prekida terapije.

Može se javiti gastrointestinalno krvarenje. Hipertenzija, akutna bubrežna insuficijencija, depresija disanja i koma mogu se, retko, javiti nakon oralne primene NSAIL.

Takođe su primećeni glavobolja, bol u epigastrijumu, dezorijentacija, ekscitacija, pospanost, vrtoglavica, tinitus i gubitak svesti.

Retko su prijavljivani slučajevi dijareje i povremenih konvulzija.

Anafilaktoidne reakcije su prijavljene nakon oralne primene terapijskih doza NSAIL i mogu se javiti i nakon predoziranja.

Terapija

Nakon predoziranja NSAIL, pacijente treba lečiti simptomatskim i suportivnim merama. Ne postoje specifični antidoti. Dijaliza ne utiče značajno na uklanjanje ketorolaka iz krvotoka.

U toku jednog sata od uzimanja potencijalno toksične količine, treba razmotriti davanje aktivnog uglja. Kao alternativu, kod odraslih osoba, treba razmotriti ispiranje želuca u toku jednog sata od uzimanja doze potencijalo opasne po život.

Treba omogućiti dobru ekskreciju urina. Funkciju bubrega i jetre treba pažljivo pratiti. Pacijente treba pratiti najmanje četiri sata nakon uzimanja potencijalno toksične količine. Česte ili produžene konvulzije treba lečiti intravenski primenjenim diazepamom. Ostale mere mogu biti indikovane na osnovu kliničkog stanja pacijenta.

Lista pomoćnih supstanci

Etanol 96%

Natrijum-hlorid Natrijum hidroksid

Hlorovodonična kiselina, koncentrovana Voda za injekcije

Inkompatibilnost

Lek Zodol se ne sme mešati u malim zapreminama (npr. u špricu) sa morfin-sulfatom, petidin- hidrohloridom, prometazin-hidrohloridom ili hidroksizin-hidrohloridom, jer može doći do precipitacije ketorolak-trometamola.

Rok upotrebe

Rok upotrebe pre prvog otvaranja: 2 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: odmah upotrebiti.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zašite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je ampula od bezbojnog stakla I hidrolitičke grupe.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 ampula upakovanih u PVC blister (intermedijerno pakovanje) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Zodol, rastvor za injekciju je kompatibilan sa 0,9% natrijum-hloridom, 5% glukozom i Ringerovim rastvorom.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.