Xalvobin® 500mg film tableta

Lek Xalvobin je indikovan za adjuvantnu terapiju pacijenata nakon operacije stadijuma III (Djuksov stadijum C) karcinoma debelog creva (videti odeljak 5.1).

LekXalvobinjeindikovan za terapiju metastatskog kolorektalnog karcinoma (videti odeljak 5.1).

Lek Xalvobin je indikovan za prvu liniju terapije uznapredovalog karcinoma želuca u kombinaciji sa terapijskimrežimima na bazi platine (videti odeljak 5.1).

Lek Xalvobin u kombinaciji sa docetakselom (videti odeljak 5.1) je indikovan za terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspeha citotoksične hemioterapije. Prethodna terapija bi trebalo da je uključila antraciklin.

Lek Xalvobin je takođe indikovan kao monoterapija za lečenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspeha hemioterapijskog protokola koji se sastoji od primene taksana iantraciklina ili za koje dalja terapija antraciklinom nije indikovana.

Lek Xalvobin treba da propisuje lekar specijalista koji ima iskustva u primeni antineoplastičnih lekova. Preporučuje se pažljivopraćenje pacijenatatokomprvogciklusa lečenja.

Terapiju treba prekinuti ako se primeti progresija bolesti ili nepodnošljiva toksičnost. Izračunavanja standardnih i smanjenih doza na osnovu površine tela prikazana su u Tabeli 1 za početnu dozu leka Xalvobin od1250 mg/m2 i u Tabeli 2 za početnu dozu od 1000mg/m2.

Doziranje

Preporučeno doziranje (videti odeljak 5.1):

Monoterapija

1 od 28

Karcinom kolona, kolorektalni karcinom, karcinom dojke

Kada se primenjuje kao monoterapija, preporučena početna doza leka Xalvobin u adjuvantnojterapiji karcinoma kolona, za terapiju metastatskog kolorektalnog karcinoma ili lečenje lokalno uznapredovalogili metastatskog karcinoma dojke je 1250 mg/m2 i uzima se dva puta na dan (ujutru i uveče; što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 2500 mg/m2) tokom 14 dana posle čega sledi sedam dana pauze. Adjuvantna terapija kod pacijenata sa karcinomom kolona trećeg stadijuma preporučuje se u ukupnom trajanju od 6 meseci.

Kombinovanaterapija

Karcinom kolona, kolorektalni karcinom, karcinom želuca

U kombinovanoj terapiji, preporučena početna doza kapecitabina treba da se smanji na 800-1000 mg/m2

kada seprimenjuje dva puta dnevno tokom 14 dana, nakon čega sledi pauza od 7 dana, ili na 625 mg/m2 kada se

primenjuje dva puta dnevno u kontinuitetu (videti odeljak 5.1). Kada se primenjuje u kombinaciji sa

irinotekanom, preporučena početna doza je 800 mg/m2 kada se primenjuje dva puta dnevno tokom 14 dana

posle čega sledi sedam dana pauze kombinovano sa irinotekanom u dozi od 200 mg/m2 prvog dana. Uključivanjebevacizumaba ukombinovanirežimnema uticaja na početnu dozu kapecitabina.

Premedikaciju treba započeti pre davanja cisplatina pacijentima koji primaju kombinaciju kapecitabina i cisplatina, da bi se održala adekvatna hidratacija, i sprečilo povraćanje, u skladu sa Sažetkom karakteristika leka za cisplatin. Kod pacijenata koji primaju kombinaciju kapecitabina sa oksaliplatinom preporučuje se premedikacija antiemeticima u skladu sa Sažetkomkarakteristika leka za oksaliplatin.

Adjuvantna terapija kod pacijenata sa karcinomom kolona trećeg stadijuma preporučuje se u ukupnom trajanju od6 meseci.

Karcinomdojke

U kombinaciji sa docetakselom, preporučena početna doza kapecitabina za lečenje metastatskog karcinoma dojke je 1250 mg/m2 dva puta na dan tokom 14 dana posle čega sledi sedam dana pauze, u kombinaciji sa 75 mg/m2 docetaksela u vidu jednosatne infuzije na svake tri nedelje. Premedikacija oralnim kortikosteroidima kao što je deksametazon, u skladu sa Sažetkom karakteristika leka za docetaksel, treba da se započne pre davanja docetaksela pacijentima koji primaju kombinaciju kapecitabina i docetaksela.

IzračunavanjedozelekaXalvobin

Tabela 1: Izračunavanje standardne i smanjene doze kapecitabina na osnovu površine tela, za početnu dozu

kapecitabina od 1250 mg/m2

2 od 28

Tabela 2: Izračunavanje standardne i smanjene doze kapecitabina na osnovu površine tela, za početnu dozu

kapecitabina od 1000 mg/m2

Prilagođavanjedozetokomterapije:

Opšti principi

Toksičnost zbog uzimanja kapecitabina može da se reguliše simptomatskom terapijom i/ili promenom doze (prekid terapije ili smanjenje doze). Kada se doza jednom smanji, kasnije je ne treba povećavati. Kada se radi o toksičnostima za koje ordinirajući lekar smatra da je malo verovatno da mogu da postanu ozbiljne ili opasne po život, npr. alopecija, poremećaj čula ukusa, promene na noktima, terapija se može nastaviti sa istom dozom bez smanjivanja ili prekida. Pacijenti koji uzimaju kapecitabin treba da budu obavešteni o potrebi da se terapija odmah prekine ako se pojave znaci umerene ili ozbiljne toksičnosti. Doze kapecitabina preskočene zbog toksičnosti se ne zamenjuju i ne nadoknađuju. U nastavku su date preporučene izmene doze usled toksičnosti:

3 od 28

Tabela 3:Šema smanjenja doze kapecitabina (tronedeljni ciklus ili kontinuirana terapija)

* Po Grupi za klinička ispitivanja Kanadskog nacionalnog instituta za karcinom (engl. National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group, NCIC CTG) korišćeni su uobičajeni kriterijumi toksičnosti (verzija 1) ili uobičajeni terminološki kriterijumi za neželjene događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events – (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute) programa procene terapije kancera Američkog nacionalnog instituta za karcinom, verzija 4.0. Za sindrom šaka-stopalo i hiperbilirubinemiju videti odeljak 4.4.

Hematologija

Pacijenti kod kojih je broj neutrofila pre uključivanja terapije < 1,5 x 109/L i/ili broj trombocita < 100 x

109/L ne treba da primaju kapecitabin. Ako neplanirane laboratorijske procene tokom terapijskog ciklusa pokažu pad broja neutrofila ispod 1,0 x 109/L ili pad broja trombocita ispod 75 x 109/L, terapiju kapecitabinom treba prekinuti.

Prilagođavanje doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin koristi u tronedeljnom ciklusu u kombinaciji sa drugim lekovima:

Prilagođavanje doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin koristi u tronedeljnom ciklusu u kombinaciji sa drugim lekovima treba vršiti u skladu sa gore navedenom Tabelom 3 za kapecitabin i u skladu sa odgovarajućimSažetkom karakteristika leka za drugi lek (druge lekove).

Na početku terapijskog ciklusa, ako je indikovano odlaganje lečenja bilo za kapecitabin ili drugi lek (druge lekove), primenu kombinovane terapije treba odložiti sve dok se ne steknu uslovi za istovremeno davanje svih lekova.

Ako se tokom terapijskog ciklusa razviju toksične reakcije za koje ordinirajući lekar ne smatra da su povezane sa primenom kapecitabina, davanje kapecitabina treba nastaviti, a dozu drugog leka podesiti u skladu sa odgovarajućimUputstvima za propisivanje togleka.

Ako je lečenje drugim lekom (drugim lekovima) potrebno trajno prekinuti, terapija kapecitabinom se može nastavitikada seispuneusloviza ponovnouvođenje kapecitabina.

Ovaj savet važi za sve indikacije i sve posebne grupe pacijenata.

4 od 28

Prilagođavanja doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin primenjuje kontinuirano u kombinaciji sa drugim lekovima:

Izmene doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin primenjuje kontinuirano u kombinaciji sa drugim lekovima treba vršiti u skladu sa gore navedenom Tabelom 3 za kapecitabin i u skladu sa odgovarajućim Sažetkom karakteristika leka za drugilek(drugelekove).

Prilagođavanjedoziranjazaposebnegrupepacijenata

Oštećenje funkcije jetre

Nema dovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti primene leka kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre da bi se mogle dati preporuke za prilagođavanje doze. Nema informacija o oštećenju funkcije jetre usled ciroze ilihepatitisa.

Oštećenje funkcije bubrega

Kapecitabin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 mL/min [Cockroft-Gault] na početku lečenja). Incidenca pojave neželjenih reakcija stepena 3 ili 4 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-50 mL/min na početku lečenja) je veća u odnosu na ukupnu populaciju. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega na početku lečenja, preporučuje se smanjenje doze na 75% početne doze od 1250 mg/m2. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega na početku lečenja, nije potrebno smanjenje doze kada je početna doza 1000 mg/m2. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 51-80 mL/min na početku lečenja) ne preporučuje se prilagođavanje početne doze. Ukoliko tokom terapije dođe do pojave neželjenih reakcija stepena 2, 3 ili 4, preporučuje se pažljivo praćenje i brz prekid terapije, a nakon toga prilagođavanje doze kako je navedeno u Tabeli3. (gore). Ako se izračunate vrednosti klirensa kreatinina tokom terapije smanje na vrednost ispod 30 mL/min, terapiju kapecitabinom treba prekinuti. Ove preporuke za prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega se odnose i na monoterapiju i na kombinovanu terapiju (videti ispod i deo„Pacijenti starijeg životnog doba“).

Pacijenti starijeg životnog doba

Tokom monoterapije kapecitabinom, nije potrebno prilagođavanje početne doze. Ipak, neželjene reakcije stepena 3 ili 4 povezane sa terapijom, češće se javljaju kod pacijenata ≥ 60 godina starosti, u odnosu na mlađepacijente.

Kada se kapecitabin primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, kod starijih pacijenata (> 65 godina) se, u odnosu na mlađe pacijente, javlja više neželjenih reakcija stepena 3 i 4, uključujući i one koje dovode do prekida terapije. Savetuje se pažljivo praćenje pacijenata starijih od 60 godina starosti.

- U kombinaciji sa docetakselom: uočena je povećana incidenca neželjenih reakcija stepena 3 ili 4 i ozbiljnih neželjenih reakcija povezanihsa terapijom kodpacijenata ≥ 60 godina starosti (videti odeljak 5.1). Kod pacijenata ≥ 60 godina starosti, preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na 75% (950 mg/m2 dva puta dnevno). Ako se ne uoči nikakva toksičnost kod ovih pacijenata koji uzimaju smanjenu početnu dozu kapecitabina u kombinaciji sa docetakselom, doza kapecitabina se može oprezno povećavati do 1250 mg/m2 dva puta dnevno.

Pedijatrijska populacija

Nema iskustava sa primenom leka u pedijatrijskoj populaciji u terapiji karcinoma kolona, kolorektalnog karcinoma, karcinoma želuca idojke.

Načinprimene

Filmtabletu treba progutatisa malo vode, najkasnije30 minuta nakon obroka.

Napomena:

Lek Xalvobin, film tablete nisu dostupne u jačini od 150 mg i ukoliko je potrebno, koristiti dostupne tablete odgovarajuće jačine drugih proizvođača.

teškeineočekivanereakcije na terapiju fluoropirimidinomu anamnezi;

preosetljivost na kapecitabin, ilina bilokoju odpomoćnih supstancinavedenihu odeljku 6.1 ili na fluorouracil;

5 od 28

kodpacijenata sa poznatimpotpunim nedostatkom dihidropirimidindehidrogenaze(DPD) (videti odeljak 4.4);

tokomtrudnoće idojenja;

kodpacijenata sa teškomleukopenijom, neutropenijomilitrombocitopenijom; kod pacijenata sa teškim oštećenjemfunkcije jetre;

kodpacijenata sa teškim oštećenjemfunkcijebubrega (klirens kreatinina manji od30 mL/min); nedavna ili istovremena terapija brivudinom (videti odeljke 4.4 i 4.5 za interakcije sa drugim

lekovima);

akopostoje kontraindikacijeza bilokojiodlekova kojiseprimenjuju u kombinovanomrežimu, taj lek senesmeprimenjivati.

Toksičnostkojaograničavadozu

U toksičnosti koje ograničavaju dozu spadaju dijareja, bol u abdomenu, mučnina, stomatitis i sindrom šaka-stopalo (kožna reakcija šaka-stopalo, palmarno-plantarna eritrodizestezija). Većina neželjenih reakcija je reverzibilna i ne zahteva trajni prekid terapije, iako se može desiti da treba prekinuti terapiju na neko vreme ili smanjitidozu.

Dijareja. Pacijente sa teškom dijarejom treba pažljivo pratiti, i davati im tečnosti i elektrolite ako dehidriraju. Može se koristiti standardna terapija protiv dijareje (npr. loperamid). Dijareja stepena 2 po NCIC CTC definiše se kao povećanje broja stolica na 4 do 6 dnevno ili pojavu noćnih stolica, a dijareja stepena 3 kao povećanje broja stolica na 7 do 9 dnevno ili inkontinencija ili malapsorpcija. Dijareja stepena 4 je povećanje broja stolica na ≥ 10 dnevno ili masivno krvava dijareja ili potreba za parenteralnom podrškom. Dozu treba smanjivati po potrebi (videti odeljak 4.2).

Dehidracija. Dehidraciju treba sprečiti ili korigovati na samom početku. Pacijenti sa anoreksijom, astenijom, mučninom, povraćanjem ili dijarejom lako mogu da dehidriraju. Dehidratacija može dovesti do akutne bubrežne insuficijencije, posebno kod pacijenta koji su od ranije imali kompromitovanu bubrežnu funkciju, ili kada se kapecitabin primenjuje istovremeno sa lekovima za koje je poznato da su nefrotoksični. Akutna bubrežna insuficijencija, kao posledica dehidratacije može biti sa smrtnim ishodom. Ako dođe do dehidracije stepena 2 (ili teže) terapiju kapecitabinom treba odmah prekinuti i korigovati dehidraciju. Terapija se ne sme ponovo započinjati dok se pacijent ne rehidrira i svi uzročnici dehidratacije koriguju ili stave pod kontrolu. Ukoliko je potrebno, dozu treba prilagoditi nastaloj neželjenoj reakciji kako je navedeno (videti odeljak 4.2).

Sindrom šaka-stopalo (poznat i kao reakcija šaka-stopalo ili hemioterapijski izazvan akralni eritem). Sindrom šaka-stopalo

palmarno-plantarna eritrodizestezija ili stepena 1 definiše se kao utrnulost,

dizestezija/parestezija, peckanje, bezbolni otok ili eritem šaka i/ili stopala i/ili neprijatnost koja ne utiče na aktivnostipacijenta u njegovomsvakodnevnomživotu.

Sindrom šaka-stopalo stepena 2 definiše se kao bolni otok ili eritem šaka i/ili stopala i/ili neprijatnost koja utičena aktivnostipacijenta u njegovomsvakodnevnomživotu.

Sindrom šaka-stopalo stepena 3 odlikuje se pojavom vlažnih deskvamacija, ulceracija, pojavom plikova i jakog bola u šakama i/ili stopalima i/ili težom neprijatnošću koja pacijenta onemogućava da obavlja aktivnosti u njegovom svakodnevnom životu. Uporan ili težak sindrom šaka-stopalo (stepena 2 i većeg), može da dovede do gubitka vidljivosti otiska prsta, što može da utiče na mogućnost identifikacije pacijenta.

Ako dođe do pojave sindroma šaka-stopalo stepena 2 ili 3, terapija kapecitabinom mora biti prekinuta dok se tegobe ne otklone ili dok ne dođe do smanjenja intenziteta do stepena 1. Kada se pojavi sindrom šaka-stopalo stepena 3, naredne doze kapecitabina treba smanjiti. Kada se kapecitabin i cisplatin primenjuju u kombinaciji, primena vitamina B6 (piridoksin) se ne savetuje za simptomatsku ilisekundarnu profilaktičku terapijusindroma šaka-stopalo zbog objavljenih izveštaja da to može da smanji efikasnost cisplatina. Postoje podaci da je deksapantenol efikasan u profilaksisindroma šaka-stopalo kod pacijenata lečenih kapecitabinom.

Kardiotoksičnost. Kardiotoksičnost je povezana sa terapijom fluoropirimidinom i uključuje infarkt miokarda, anginu pektoris, disritmije, kardiogeni šok, iznenadnu smrt i elektrokardiografske promene (uključujući i veoma retke slučajeve produženja QT intervala). Ove neželjene reakcije mogu biti češće kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću u anamnezi. Kod pacijenata koji uzimaju kapecitabin zabeležena je pojava srčanih aritmija (uključujući ventrikularnu fibrilaciju, torsade de pointes i bradikardiju), angine pektoris, infarkta miokarda,

6 od 28

srčane insuficijencije i kardiomiopatije. Potreban je poseban oprez kod pacijenata koji su već imali značajnija srčana oboljenja, aritmije i anginu pektoris (videti odeljak 4.8).

Hipokalcemija ili hiperkalcemija. Hipokalcemija ili hiperkalcemija su zabeležene tokom terapije kapecitabinom. Potreban je poseban oprez kod pacijenata koji su već imali hipokalcemiju ili hiperkalcemiju (videti odeljak 4.8).

Oboljenja centralnog ili perifernog nervnog sistema. Potreban je oprez kod pacijenata sa oboljenjima centralnog ili perifernog nervnog sistema, npr. metastazama na mozgu ili neuropatijom (videti odeljak 4.8).

Dijabetes melitus ili poremećaji elektrolita. Potreban je oprez kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili poremećajima elektrolita, jer seoni mogu pogoršatitokomterapije kapecitabinom.

Antikoagulantna terapija derivatima kumarina. U jednom ispitivanju interakcije lekova sa primenom pojedinačne doze varfarina, došlo je do značajnog povećanja srednje vrednosti PIK (+57%) S-varfarina. Ovi rezultati ukazuju na interakciju, verovatno zbog inhibicije sistema izoenzima citohroma P450 2C9 izazvane kapecitabinom. Kod pacijenata koji istovremeno primaju kapecitabin i oralne antikoagulanse derivate kumarina, neophodno je pratiti antikoagulacioni odgovor (INR ili protrombinsko vreme) i u skladu sa tim prilagoditi dozu antikoagulansa (videti odeljak 4.5).

Brivudin. Brivudin se ne sme primenjivati istovremeno sa kapecitabinom. Nakon interakcije ova dva leka prijavljeni su smrtni slučajevi. Između završetka terapije brivudinom i početka terapije kapecitabinom mora da se sačeka da prođe period od najmanje 4 nedelje. Terapija brivudinom može da se započne 24 sata nakon primene poslednje doze kapecitabina (videti odeljke 4.3 i 4.5). Ako se dogodi da se brivudin slučajno primeni pacijentima koji se leče kapecitabinom, potrebno je preduzeti efikasne mere da se smanji toksičnost kapecitabina. Preporučuje se da se pacijenti odmah prime u bolnicu. Potrebno je da se preduzmu sve mere kako bi se sprečile sistemske infekcije i dehidratacija.

Oštećenje funkcije jetre. U odsustvu podataka o bezbednosti i efikasnosti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, lečenje kapecitabinom treba pažljivo pratiti kod pacijenata sa blagim do umerenim poremećajem funkcije jetre, nezavisno od prisustva ili odsustva metastaza na jetri. Primenu kapecitabina treba prekinuti ako dođe do terapijom izazvanog povećanja koncentracije bilirubina od > 3,0 x GGN (gornje granice normale) ili terapijom izazvanog povećanja hepatičkih aminotransferaza (ALT, AST) od > 2,5 x GGN. Monoterapija kapecitabinom može se ponovo započeti kada se bilirubin smanji na ≤ 3 x GGN ili se hepatičke aminotransferazesmanjena ≤ 2,5 x GGN.

Oštećenje funkcije bubrega. Incidenca neželjenih reakcija stepena 3 ili 4 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-50 mL/min) je povećana u poređenju sa ukupnom populacijom (videti odeljke 4.2 i 4.3).

Nedostatak dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD):

Aktivnost DPD je faktor koji ograničava brzinu katabolizma 5-fluorouracila (videti odeljak 5.2). Stoga su pacijenti sa nedostatkom DPD pod povećanim rizikom od toksičnosti povezane sa fluoropirimidinima, uključujući na primer stomatitis, dijareju, zapaljenje sluzokože, neutropeniju i neurotoksičnost.

Toksičnost koja je povezana sa nedostatkom DPD obično se javlja tokom prvog ciklusa terapije ili nakon povećanja doze.

Potpuni nedostatak DPD

Potpuni nedostatak DPD je redak (kod 0,01- 0,5 % belaca). Pacijenti sa potpunim nedostatkom DPD su pod visokim rizikom od po život opasne ili smrtonosne toksičnosti i ne smeju se lečiti kapecitabinom (videti odeljak 4.3).

Delimičan nedostatak DPD

7 od 28

Procenjuje se da 3-9% bele populacije ima delimičan nedostatak DPD. Pacijenti sa delimičnim nedostatkom DPD imaju povećan rizik od teške i potencijalno po život opasne toksičnosti. Radi ograničavanja te toksičnosti potrebno je razmotriti smanjenje početne doze. Nedostatak DPD treba smatrati parametrom koji se uzima u obzir zajedno sa drugim rutinskim merama za smanjenje doze. Smanjenje početne doze može uticati na efikasnost terapije. Ako se ne pojavi ozbiljna toksičnost, naredne doze mogu se povećati uz pažljivo praćenje.

Ispitivanje na nedostatak DPD

Pre početka terapije kapecitabinom preporučuje se određivanje fenotipa i/ili genotipa uprkos tome što postoje nedoumice u pogledu optimalnih metodologija ispitivanja pre terapije. Treba uzeti u obzir primenljive kliničke smernice.

Genotipska karakterizacija nedostatka DPD

Testiranje na retke mutacije DPYD gena pre terapije može da identifikuje pacijente sa nedostatkom DPD.

Četiri DPYD varijante c.1905+1G > A [poznat i kao DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A > T i c.1236G > A/HapB3 mogu da izazovu potpuno odsustvo ili smanjenje enzimske aktivnosti DPD. Ostale retke varijante takođe mogu da budu povezane sa povećanim rizikom od teške ili po život opasne toksičnosti.

Poznato je da određene homozigotne i višestruke heterozigotne mutacije u lokusu DPYD gena (npr. kombinacija četiri varijante sa najmanje jednim alelom od c.1905+1G > A ili c. 1679T ˃ G) mogu da izazovu potpuno ili skoro potpuno odsustvo enzimske aktivnosti DPD.

Pacijenti sa određenim heterozigotnim DPYD varijantama (uključujući c.1905+1G > A, c.1679T >G, c.2846A>T i c.1236G >A/HapB3 varijante) imaju povećan rizik od teške toksičnosti kada se leče fluoropirimidinima.

Učestalost heterozigota c.1905+1G> A genotipa u genu DPYD kod pacijenata bele rase je oko 1%, 1,1% za c.2846A>T, 2,6-6,3% za c.1236G>A/HapB3 varijante i 0,07 do 0,1% za c.1679T > G.

Podaci o učestalosti ove četiri DPYD varijante kod drugih populacija koje nisu bela rasa su ograničeni. Sada se smatra da su četiri DPYD varijante (c.1905+1G >A, c.1679T >G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3) praktično odsutne kod populacije Afrikanaca (-Amerikanaca) ili populacije poreklom iz Azije.

Fenotipska karakterizacija nedostatka DPD

Za fenotipsku karakterizaciju nedostatka DPD se pre početka lečenja preporučuje merenje koncentracije endogenog DPD supstrata uracila (U) u plazmi.

Povećane koncentracije uracila pre početka lečenja su povezane sa povećanim rizikom od toksičnosti. Uprkos nedoumicama oko graničnih vrednosti uracila koje znače potpuni ili delimičan nedostatak DPD, treba smatrati da vrednosti uracila u krvi ≥ 16 nanograma/mL i < 150 nanograma/mL ukazuju na delimični nedostatak DPD i da su povezane sa povećanim rizikom od toksičnosti fluoropirimidina. Za vrednosti uracila u krvi ≥150 nanograma/mL treba smatrati da ukazuju na potpuni nedostatak DPD i da su povezane sa rizikom od po život opasne ili smrtonosne toksičnosti fluoropirimidina.

Oftalmološkekomplikacije. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave oftalmoloških komplikacija kao što su keratitis i poremećaji rožnjače, posebno ukoliko imaju prethodnu istoriju očnih poremećaja. Terapiju očnih poremećaja bitrebalozapočetiprema kliničkoj potrebi.

Teške kožne reakcije. Kapecitabin može da izazove teške kožne reakcije kao što su Stevens-Džonsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza. Primenu kapecitabina treba potpuno prekinuti kod pacijenata kod kojihsetokomlečenja razvijeteška kožna reakcija.

Natrijum

8 od 28

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Ispitivanja interakcija rađena susamo kod odraslih.

Interakcijesadrugimlekovima

Brivudin: opisana je klinički značajna interakcija između brivudina i fluoropirimidina (npr. kapecitabina, 5-fluorouracila, tegafura), koja nastaje zbog toga što brivudin inhibira dihidropirimidin dehidrogenazu. Ta interakcija koja dovodi do povećane fluoropirimidinske toksičnosti je potencijalno smrtonosna.

Stoga se brivudin ne sme primenjivati istovremeno sa kapecitabinom (videti odeljke 4.3 i 4.4). Između završetka terapije brivudinom i početka terapije kapecitabinom mora da se sačeka da prođe period od najmanje 4 nedelje. Terapija brivudinom može da se započne 24 sata nakon poslednje doze kapecitabina.

Citohrom P-450 2C9 supstrati: izuzev sa varfarinom, nema sprovedenih studija ispitivanja interakcija između kapecitabina i drugih CYP2C9 supstrata. Potreban je oprez kada se kapecitabin primenjuje u kombinaciji sa 2C9 supstratima (npr. fenitoin). Videti takođe interakcije sa antikoagulansima koji su derivati kumarina navedene u nastavku i odeljak 4.4.

Antikoagulansi derivati kumarina: kod pacijenata koji uzimaju kapecitabin istovremeno sa antikoagulansima koji su derivati kumarina kao što su varfarin i fenprokumon, zabeleženi su izmenjeni parametri koagulacije i/ili krvarenja. Ove reakcije su se javljale nekoliko dana ili do nekoliko meseci nakon započinjanja terapije kapecitabinom i, u nekoliko slučajeva, u roku od mesec dana po obustavi primene kapecitabina. U kliničkoj farmakokinetičkoj studiji interakcija, nakon pojedinačne doze varfarina od 20 mg, primena kapecitabina dovodi do povećanja PIK vrednosti S-varfarina za 57%, a vrednost INR raste 91%. Budući da metabolizam R-varfarina nije promenjen, ovi rezultati govore da kapecitabin suprimira izoenzim 2C9, ali nema dejstva na izoenzime 1A2 i 3A4. Pacijente koji uzimaju antikoagulanse koji su derivati kumarina istovremeno sa kapecitabinom, treba pažljivopratiti da se identifikuju izmene u njihovimparametrima koagulacije (PT ili INR) i u skladu sa timprilagodidoza antikoagulansa.

Fenitoin: povećane koncentracije fenitoina u plazmi koje dovode do simptoma intoksikacije fenitoinom zabeležene su u izolovanim slučajevima istovremene upotrebe fenitoina i kapecitabina. Pacijente koji istovremeno primenjuju fenitoin i kapecitabin treba pažljivo pratiti, da se identifikuje porast koncentracije fenitoina uplazmi.

Folinskakiselina/folnakiselina: ispitivanje kombinovane primene kapecitabina i folinske kiseline pokazalo je da folinska kiselina nema većeg uticaja na farmakokinetiku kapecitabina i njegovih metabolita. Međutim, folinska kiselina ima dejstvo na farmakodinamiku kapecitabina i može pojačati njegovu toksičnost: maksimalna podnošljiva doza (engl. maximum tolerated dose, MTD) samog kapecitabina kada se koristi intermitentni režim iznosi 3000 mg/m2 na dan, dok je samo 2000 mg/m2 na dan kada se kapecitabin kombinuje sa folinskom kiselinom (30 mg oralno dva puta dnevno). Povećanje toksičnosti može biti značajno pri prebacivanju sa 5-FU/LV na protokole koji sadrže kapecitabin. Ovo može biti važno i pri dodavanju folne kiseline kod nedostatka folata zbogsličnostiizmeđu folinske kiselineifolnekiseline.

Antacidi: ispitivano je dejstvo antacida sa sadržajem aluminijum hidroksida i magnezijum hidroksida na farmakokinetiku kapecitabina. Zabeleženo je malo povećanje koncentracije kapecitabina i jednog metabolita (5'-DFCR) u plazmi; nije bilo dejstva na tri glavna metabolita (5'-DFUR, 5-FUiFBAL).

Alopurinol:zabeležene su interakcije alopurinola sa 5-FU, sa mogućnošću smanjene efikasnosti5-FU. Treba izbegavatiistovremenu primenu alopurinola sa kapecitabinom.

Interferonalfa:MTDkapecitabina je iznosila 2000 mg/m2 na dan kada je kombinovan sa interferonom alfa-

2a (3 MIU/m2 na dan) u poređenju sa 3000 mg/m2 na dankada sekapecitabinkoristisam.

Radioterapija: MTD kapecitabina kada se primenjuje kao monoterapija u intermitentnom režimu iznosi 3000 mg/m2 na dan, dok u kombinaciji sa radioterapijom rektalnog kancera, MTD kapecitabina iznosi 2000 mg/m2

9 od 28

dnevno kada se primenjuje bilo kontinuirana šema ili svakodnevno od ponedeljka do petka tokom šestonedeljnogciklusa radioterapije.

Oksaliplatin:nisu zabeleženekliničkiznačajnerazlike u izlaganju kapecitabinu ilinjegovimmetabolitima, slobodnoj platini ili ukupnoj platini kada je kapecitabin davan u kombinaciji sa oksaliplatinom ili u kombinaciji sa oksaliplatinomibevacizumabom.

Bevacizumab: nije bilo klinički značajnog dejstva bevacizumaba na farmakokinetičke parametre kapecitabina ili njegovih metabolita u prisustvu oksaliplatina.

Interakcijesahranom

U svim kliničkim ispitivanjima pacijentima je savetovano da kapecitabin uzimaju u roku od 30 minuta nakon obroka. Budući da su svi tekući podaci o bezbednosti i efikasnosti bazirani na unošenju sa hranom, preporučuje se da se kapecitabin uzima sa hranom. Uzimanje sa hranom usporava brzinu resorpcije kapecitabina (videti odeljak 5.2).

Ženeureproduktivnomperiodu/Kontracepcijazamuškarceižene

Ženama u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju trudnoću dok su na terapiji kapecitabinom. Ako pacijentkinja zatrudni tokom terapije kapecitabinom, moraju joj se objasniti potencijalne opasnosti po fetus. Potrebno je primenjivati efikasnu metodu kontracepcije tokom lečenja i još 6 meseci nakon poslednje doze kapecitabina.

Na osnovu nalaza genotoksičnosti leka, pacijenti muškog pola koji imaju partnerke u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokomlečenja i još 3 meseca nakon poslednje doze kapecitabina.

Trudnoća

Nisu sprovedene studije primene kapecitabina kod trudnica; ipak, pretpostavlja se da kapecitabin može da šteti fetusu ako se daje trudnicama. U studiji reproduktivne toksičnosti na životinjama, primena kapecitabina je delovala embrioletalno i teratogeno. Ovi nalazi su očekivana dejstva derivata fluoropirimidina. Kapecitabin je kontraindikovantokomtrudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se kapecitabin izlučuje u majčino mleko. Nisu sprovedene studije koje bi procenile uticaj kapecitabina na stvaranje mleka ili na njegovo prisustvo u majčinom mleku. Kod ženki miševa su u mleku nađene znatne količine kapecitabina i njegovih metabolita. Budući da moguća štetna dejstva na odojče koje doji nisu poznata, dojenje treba prekinuti dok se prima terapija kapecitabina i još 2 nedelje nakon poslednje doze.

Plodnost

Nema podataka o uticaju kapecitabina na plodnost. Pivotalne studije sa kapecitabinom uključivale su žene u reproduktivnom periodu i muškarce samo ako su se složili da koriste prihvatljivu metodu kontrole rađanja kako bi izbegli trudnoću tokom trajanja studije i u razumnom roku nakon toga. U studijama na životinjama uočen je uticaj leka na plodnost (videti poglavlje 5.3).

Kapecitabin ima mali do umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Kapecitabin može da izazovevrtoglavicu, umor imučninu.

Sažetakbezbednosnogprofila

Ukupan bezbednosni profil kapecitabina zasnovan je na podacima od preko 3000 pacijenata lečenih kapecitabinom kao monoterapijom ili kapecitabinom u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u različitim indikacijama. Bezbednosni profili monoterapije kapecitabinom su uporedivi za populacije pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, metastatskim kolorektalnim karcinomom i na adjuvantnoj terapiji

10 od 28

karcinoma kolona. Videti odeljak 5.1 za detalje velikih studija, uključujući dizajn studija i glavne rezultate efikasnosti.

Najčešće prijavljene i/ili klinički značajne neželjene reakcije povezane sa terapijom bili su gastrointestinalni poremećaji (naročito dijareja, mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, stomatitis), sindrom šaka-stopalo (palmarno-plantarna eritrodizestezija), zamor, astenija, anoreksija, kardiotoksičnost, pogoršanje bubrežne disfunkcije kodpacijenata sa već postojećom kompromitovanom bubrežnom funkcijom, i tromboza/embolija.

Tabelarniprikazneželjenihreakcija

Neželjene reakcije na lek za koje su istraživači smatrali da mogu biti ili su verovatno povezane sa primenom kapecitabina prikazane su u tabeli 4 u slučaju kada je kapecitabin davan kao monoterapija i u tabeli 5 kada je kapecitabin primenjivan u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u različitim indikacijama. Sledeći naslovi korišćeni su za razvrstavanje neželjenih reakcija po učestalosti: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000). Unutarsvakegrupeučestalosti, neželjenereakcijeprikazanesu poredu opadajuće ozbiljnosti.

Monoterapijakapecitabinom

U Tabeli 4. su prikazane neželjene reakcije povezane sa primenom kapecitabina u monoterapiji, a na osnovu zbirne analize bezbednosnih podataka iz tri velike studije koje su obuhvatile preko 1900 pacijenata (studije M66001, SO14695, i SO14796). Neželjene reakcije svrstane su u odgovarajuću grupu učestalosti na osnovu ukupne incidence iz zbirne analize.

11 od 28

Tabela 4.Sažetakneželjenih reakcija zabeleženih kod pacijenata lečenihkapecitabinomu monoterapiji

12 od 28

13 od 28

**Na osnovu postmarketinškog iskustva, perzistentan ili težak sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije može dovestido gubitka otiska prstiju (videtipoglavlje 4.4).

Kapecitabinukombinovanojterapiji

U Tabeli 5 prikazane su neželjene reakcije na lek povezane sa primenom kapecitabina u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u različitim indikacijama, na osnovu bezbednosnih podataka dobijenih od preko 3000 pacijenata. Neželjene reakcije na lek svrstane su u odgovarajuće grupe po učestalosti pojavljivanja (veoma česte ili česte) na osnovu najviše incidence zabeležene u bilo kojoj od velikih kliničkih studija i navode se samo ako su dodatno primećene uz one koje su već zabeležene kod monoterapije kapecitabinom ili se viđaju sa većom učestalošću nego kada se kapecitabin koristi kao monoterapija (videti tabelu 4). Povremene neželjene reakcije prijavljene pri primeni kombinovane terapije sa kapecitabinom su u skladu sa neželjenim reakcijama prijavljenim za kapecitabin u monoterapiji ili prijavljenim za monoterapiju drugim lekom koji se može primenjivati u kombinaciji sa kapecitabinom (u literaturi i/ili odgovarajućem Sažetku karakteristika leka).

Neke od neželjenih reakcija su reakcije uobičajeno zabeležene na lek sa kojim se terapija kombinuje (npr. periferna senzorna neuropatija kod docetaksela ili oksaliplatina, hipertenzija zabeležena kod bevacizumaba); ipak, egzacerbacija primenomkapecitabina ne možeseisključiti.

Tabela 5. Sažetak neželjenih reakcija na lek prijavljenih kod pacijenata lečenih kapecitabinom u kombinovanoj terapiji koje se javljaju pored onih koje se viđaju sa kapecitabinom kao monoterapijom ili se viđaju sa većom učestalošću negokada sekapecitabin koristi kao monoterapija

14 od 28

15 od 28

+ Za svaki poremećaj, učestalost javljanja procenjena je na osnovu prijavljenih neželjenih reakcija svih stepena. Za poremećaje označene sa “+”, učestalost javljanja procenjena je na osnovu neželjenihreakcija stepena 3-4. Neželjene reakcije beležene su na osnovu najviše incidence prijavljene u bilo kom od velikih ispitivanja kombinovaneterapije.

Opisodabranihneželjenihreakcija

Sindrom šaka-stopalo(videti odeljak4.4)

Pri primeni kapecitabina u dozi od 1250 mg/m2 dva puta dnevno od 1. do 14. dana svake 3 nedelje, učestalost od 53% do 60% sindroma šaka-stopalo svih stepena prijavljena je u kliničkim studijama pri primeni kapecitabina u monoterapiji (obuhvaćene su studije adjuvantne terapije karcinoma kolona, lečenja metastatskog kolorektalnog karcinoma i karcinoma dojke), a učestalost od 63% prijavljena je kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke lečenih kombinovanom terapijom kapecitabin/docetaksel. Pri primeni kapecitabina u dozi od 1000 mg/m2 dva puta dnevno od prvog do 14. dana svake 3 nedelje, učestalost od22% do30% sindroma šaka-stopalo svih stepena prijavljena je pri primeni kapecitabina u kombinovanoj terapiji.

Meta-analiza podataka iz 14 kliničkihstudija sa preko 4700 pacijenata lečenih kapecitabinom monoterapijom ili kapecitabinom u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u različitim indikacijama (karcinom kolona, kolorektualni karcinom, karcinom želuca i karcinom dojke) pokazala je da se sindrom šaka-stopalo (svih stepena) javio kod 2066 (43%) pacijenata nakon medijane vremena od 239 dana [95% CI 201, 288] nakon početka terapije kapecitabinom. U svim analiziranim studijama, sledeći parametri bili su statistički značajno povezani sa povećanim rizikom od nastanka sindroma šaka-stopalo: povećanje početne doze kapecitabina (u gramima), smanjenje kumulativne doze kapecitabina (0,1*kg), povećanje intenziteta relativne doze tokom prvih šest nedelja, produženo trajanje lečenja u studiji (nedelje), povećanje godina starosti (za po 10 godina), ženski pol, dobar ECOG status na početku studije(0 prema ≥1).

Dijareja(videtiodeljak 4.4)

Primena kapecitabina možeda izazovepojavu dijareje, koja je zabeležena kod najviše 50% pacijenata.

Rezultati meta-analize podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata lečenih kapecitabinom pokazali su da su u svim analiziranim studijama sledeći parametri statistički značajno povezani sa povećanim

16 od 28

rizikom od nastanka dijareje: povećanje početne doze kapecitabina (gram), produženo trajanje lečenja u studiji (nedelje), povećanje godina starosti (za po 10 godina) i ženski pol. Sledeći parametri bili su statistički značajno povezani sa smanjenjem rizika od nastanka dijareje: povećanje kumulativne doze kapecitabina (0,1*kg) ipovećanje intenziteta relativne doze tokom prvih šest nedelja.

Kardiotoksičnost(videtiodeljak4.4):

Osim neželjenih reakcija opisanih u tabelama 4 i 5, i sledeće neželjene reakcije sa incidencom manjom od 0,1% su bile povezane sa kapecitabinom u monoterapiji, na osnovu zbirne analize podataka o kliničkoj bezbednosti iz 7 kliničkih studija sa 949 pacijenata (2 kliničke studije faze III i 5 studija faze II kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom i metastatskim karcinomom dojke): kardiomiopatija, srčana insuficijencija, iznenadna smrt iventrikularneekstrasistole.

Encefalopatija:

Osim neželjenih reakcija opisanih u tabelama 4 i 5, a na osnovu gore navedene zbirne analize podataka o kliničkoj bezbednosti iz 7 kliničkih studija, encefalopatija je takođe bila povezana sa monoterapijom kapecitabinomsa incidencommanjomod0,1%.

Izlaganje zdrobljenim ili prelomljenim tabletama kapecitabina:

Prilikom izlaganja zdrobljenim ili prelomljenim tabletama kapecitabina prijavljene su sledeće neželjene reakcije na lek: iritacija oka, oticanje oka, osip na koži, glavobolja, parestezija, dijareja, mučnina, iritacija želuca i povraćanje.

Posebnepopulacije pacijenata

Stariji pacijenti (videti odeljak 4.2):

Analiza bezbednosnih podataka kod pacijenata starosti ≥ 60 godina lečenih monoterapijom kapecitabinom i analiza podataka kod pacijenata lečenih kombinovanom terapijom kapecitabina i docetaksela pokazala je povećanje incidence neželjenih reakcija na terapiju stepena 3 i 4, i ozbiljnih neželjenih reakcija na terapiju u poređenju sa pacijentima starosti < 60 godina. Pacijenti starosti ≥ 60 godina lečeni kombinovanom terapijom kapecitabina i docetaksela imali su takođe više ranijih prekida terapije zbog neželjenih reakcija u poređenju sa pacijentima starosti< 60godina.

Rezultati meta-analizepodataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata lečenih kapecitabinom pokazali su da je u svim analiziranim studijama starija životna dob (za po 10 godina) bila statistički značajno povezana sa povećanim rizikom od nastanka sindroma šaka-stopalo i dijareje, i sa smanjenim rizikom od nastanka neutropenije.

Pol

Rezultati meta-analizepodataka iz 14 kliničkih studija sa preko4700 pacijenata lečenih kapecitabinom pokazali su da je u svim analiziranim studijama ženski pol bio statistički značajno povezan sa povećanim rizikom od nastanka sindroma šaka-stopaloi dijareje, isa smanjenimrizikomodnastanka neutropenije.

Pacijenti sa oštećenjem funkcijebubrega (videtiodeljke 4.2, 4.4i5.2):

Analiza bezbednosnih podataka kod pacijenata lečenih monoterapijom kapecitabinom (kolorektalni karcinom), sa postojećim oštećenjem bubrežne funkcije, pokazala je povećanje incidence nastanka neželjenih reakcija na terapiju stepena 3 i 4, u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega (36% kod pacijenata bez oštećenja bubrežne funkcije n=268, u odnosu na 41% kod pacijenata sa blagim oštećenjem n=257 i 54% kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrežne funkcije n=59) (videti poglavlje 5.2). Pacijenti sa umerenim oštećenjem bubrežne funkcije ispoljili su povećanu stopu smanjenja doze (44%) u odnosu na 33% i 32% kod pacijenata bez oštećenja ili sa blagim oštećenjem bubrežne fubkcije, kao i povećanu incidencu ranijeg prekida terapije (21% prekida terapije tokom prva dva ciklusa) u odnosu na 5% i 8% kod pacijenata bez oštećenja ili sa blagim oštećenjembubrežne funkcije.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

17 od 28

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website:www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Manifestacije akutnog predoziranja uključuju mučninu, povraćanje, dijareju, mukozitis, gastrointestinalnu iritaciju i krvarenje, depresiju koštane srži. Lečenje predoziranja treba da obuhvati uobičajene terapijske i suportivne medicinske intervencije sa ciljem da se koriguju kliničke manifestacije i spreči njihove eventualne komplikacije.

Farmakoterapijskagrupa: antineoplastici; analozi pirimidina

ATC šifra: L01BC06

Kapecitabin je necitotoksični fluoropirimidin karbamat koji deluje kao oralno primenjeni prekursor citotoksičnog 5-fluorouracila (5-FU). Kapecitabin se aktivira preko nekoliko enzimskih koraka (videti odeljak 5.2). Enzim koji je uključenu završnu konverziju do 5-FU, timidin fosforilaza (ThyPase), nalazi se u tumorskim tkivima, ali i u normalnim tkivima, iako u nižim nivoima. U ksenograft modelu humanog karcinoma kapecitabin je pokazao sinergističko dejstvo u kombinaciji sa docetakselom, što može biti posledica ushodne regulacije timidin fosforilazeuzrokovane docetakselom.

Postoje dokazi da metabolizam 5-FU u anaboličkom putu blokira metilacionu reakciju dezoksiuridilične kiseline u timidiličnu kiselinu, na taj način utičući na sintezu dezoksiribonukleinske kiseline (DNK). Inkorporacija 5-FU dovodi i do inhibicije RNK i sinteze proteina. Budući da su DNK i RNK presudni za ćelijsku deobu i rast, dejstvo 5-FU može da dovede do timidinske deficijencije koja izaziva neuravnoteženi rast i smrt ćelija. Dejstvo deprivacije DNK i RNK najizraženije je na onim ćelijama koje brže proliferišu i koje brže metabolizuju 5-FU.

Karcinomkolona i kolorektalni karcinom:

Adjuvantna monoterapija kapecitabinom kod karcinoma kolona

Podaci iz jedne multicentrične randomizovane, kontrolisane kliničke studije faze III kod pacijenata sa stadijumom III (Djuksov stadijum C) karcinoma kolona podržava primenu kapecitabina kao adjuvantne terapije za lečenje pacijenata sa karcinomom kolona (Studija XACT; M66001). U ovom ispitivanju, 1987 pacijenata je randomizovano u grupe, jednu koja je primala kapecitabin (1250 mg/m2 dva puta dnevno u trajanju od 2 nedelje posle čega sledi nedelju dana pauze, što se u vidu tronedeljnog ciklusa ponavlja tokom 24 nedelje) ili drugu, koja je primala 5-FU i leukovorin (režim klinike Mejo (Mayo Clinic regimen): 20 mg/m2 leukovorina i.v. praćeno 425 mg/m2 i.v. bolus 5-FU, od prvog do petog dana, svakih 28 dana u trajanju od 24 nedelje). Primena kapecitabina je bila bar ekvivalentna učinku i.v. 5-FU/LV u trajanju preživljavanja bez bolesti u populacijama u ovom protokolu (hazard ratio 0,92; 95%CI 0,80-1,06). Kod ukupne randomizovane populacije, testiranje za razliku između kapecitabina i 5-FU/LV kada se radi o preživljavanju bez bolesti i ukupnom preživljavanju pokazalo je hazard ratio od 0,88 (95% CI 0,77 – 1,01; p=0,068) odnosno 0,86 (95% CI 0,74 – 1,01; p=0,060). Medijana vremena praćenja u trenutku analize iznosila je 6,9 godina. U prethodno planiranoj multivarijatnoj Cox analizi, pokazana je superiornost kapecitabina u poređenju sa bolus primenom 5-FU/LV. Za uključivanje u ovaj model sledeći faktori su bili prethodno određeni za statističku

18 od 28

analizu: godine starosti, vreme od operacije do randomizacije, pol, nivoi CEA na početku terapije, status limfnih čvorova na početku terapije, i država. Kod ukupne randomizovane populacije pokazano je da je kapecitabin superiorniji od 5-FU/LV kada se radi o preživljavanju bez bolesti [hazard ratio 0,849; 95% CI 0,739 – 0,976; p=0,0212)], kao i za ukupno preživljavanje [hazard ratio 0,828; 95% CI 0,705 – 0,971; p=0,0203)].

Kombinovanaterapijauadjuvantnomlečenjukarcinomakolona

Podaci iz jedne multicentrične randomizovane, kontrolisane kliničke studije faze III kod pacijenata sa stadijumom III (Djuksov stadijum C) karcinoma kolona podržavaju primenu kapecitabina u kombinaciji s oksaliplatinom (XELOX) u adjuvantnom lečenju pacijenata sa karcinomom kolona (Studija NO16968). U

ovom ispitivanju, 944 pacijenta je randomizovano u grupu koja je primala kapecitabin u tronedeljnim

ciklusima tokom 24 nedelje (1000 mg/m2 dva puta dnevno u trajanju od 2 nedelje nakon čega sledi nedelju

dana pauze) u kombinaciji sa oksaliplatinom (130 mg/m2 u intravenskoj infuziji u toku 2 sata prvog dana ciklusa, na svake 3 nedelje); 942 pacijenta su randomizovana na grupu koja je dobijala bolus 5-FU i leukovorin. U primarnoj analizi preživljavanja bez bolesti, kod populacije pacijenata predviđenih za lečenje (ITT populacije), XELOX se pokazao značajno superiornijim od 5-FU/LV (hazard ratio 0,80; 95% CI= [0,69; 0,93]; p=0,0045). Trogodišnja stopa preživljavanja bez bolesti bila je 71% za XELOX u odnosu na 67% u grupi koja je dobijala 5-FU/LV. Analiza sekundarnog parametra praćenja ishoda ispitivanja, preživljavanje bez relapsa (engl. relapse free survival, RFS) podržava ove rezultate sa hazard ratio od 0,78 (95% CI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) za XELOX u odnosu na 5-FU/LV. XELOX se pokazao superiornijim u pogledu ukupnog preživljavanja sa hazard ratio od 0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0,1486), što predstavlja 13% smanjenja rizika od smrti. Petogodišnja stopa ukupnog preživljavanja iznosila je 78% za XELOX u odnosu na 74% za 5-FU/LV. Podaci o efikasnosti zasnivaju se na medijani vremena praćenja od 59 meseci za ukupno preživljavanje i 57 meseci za preživljavanje bez bolesti. Stopa prekida terapije usled neželjenih reakcija bila je veća u XELOX grupi kombinovane terapije (21%) u odnosu na grupu koja je dobijala 5-FU/LV monoterapiju (9%) kod ITT populacije.

Monoterapijakapecitabinomulečenjumetastatskogkolorektalnogkarcinoma

Podaci iz dve identično dizajnirane, multicentrične, randomizovane, kontrolisane kliničke studije III faze (SO14695; SO14796) podržavaju primenu kapecitabina kao terapije prvog reda metastatskog kolorektalnog karcinoma. U ovim ispitivanjima, 603 pacijenta su randomizovana u grupu za terapiju kapecitabinom (1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom 2 nedelje posle čega sledi nedelju dana pauze, u ciklusima od tri nedelje), a 604 pacijenta u grupu koja je dobijala 5-FU i leukovorin (režim klinike Mejo: 20 mg/m2 leukovorina i.v. i zatim 425 mg/m2 i.v. bolus 5-FU, od prvog do petog dana, svakih 28 dana). Ukupne objektivne stope odgovora u celokupnoj randomizovanoj populaciji (procena istraživača) iznosile su 25,7% (kapecitabin) prema 16,7% (režim klinike Mejo); p<0,0002. Medijana vremena do progresije bolesti iznosila je 140 dana (kapecitabin) prema 144 dana (režim klinike Mejo). Medijana vremena preživljavanja iznosila je 392 dana (kapecitabin) prema 391 dan (režim klinike Mejo). U ovom trenutku nema uporednih podataka o monoterapiji kapecitabinom kod kolorektalnog karcinoma u poređenju sa kombinovanim režimom kao terapijom prvog reda.

Kombinovanaterapijauprvojlinijiterapijemetastatskogkolorektalnogkarcinoma

Podaci iz jedne multicentrične, randomizovane, kontrolisane kliničke studije faze III (NO16966) podržavaju primenu kapecitabina u kombinaciji sa oksaliplatinom ili u kombinaciji sa oksaliplatinomplus bevacizumab kao terapije prvog reda metastatskog kolorektalnog karcinoma. Ova studija je imala dva dela: prvi deo u kome je 634 pacijenata randomizovano u dve različite terapijske grupe, jedna grupa primala je XELOX protokol , a druga grupa FOLFOX-4 protokol, i naknadnog 2x2 faktorijalnog dela u kome je 1401 pacijent randomizovan u četiri različite terapijske grupe, uključujući XELOX + placebo, FOLFOX-4+ placebo, XELOX+ bevacizumab, i FOLFOX-4+bevacizumab. Terapijskirežimisu prikazaniuTabeli6.

Tabela 6.Terapijskirežimiu studijiNO16966 (mCRC)

19 od 28

20 od 28

Neinferiornost u grupama koje su primale XELOX u poređenju sa onima koji su primali FOLFOX-4 u ukupnom poređenju pokazana je u smislu preživljavanja bez progresije bolesti kod pacijenata koji su ispunjavali kriterijume i u ITT populaciji (videti Tabelu 7). Rezultati pokazuju ekvivalenciju terapija XELOX i FOLFOX-4 u smislu ukupnog preživljavanja (videti Tabelu 7). Poređenje XELOX+bevacizumab sa jedne strane i FOLFOX-4+ bevacizumab sa druge bila je unapred definisana istraživačka analiza. U poređenju ovih terapijskih podgrupa kombinacija XELOX+bevacizumab je bila slična kombinaciji FOLFOX-4+bevacizumab u smislu preživljavanja bez progresije bolesti (hazard ratio 1,01; 97,5% CI 0,84; 1,22). Medijana vremena praćenja u trenutku primarne analize u (ITT) populaciji iznosila je 1,5 godine; podaci iz analiza posle još jedne godine praćenja takođe su uključeni u Tabelu 7. Međutim, analiza preživljavanja bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) tokom terapije nije potvrdila rezultate opšte analize preživljavanja bez progresije bolesti i ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS): hazard ratio za XELOX u poređenju sa terapijom FOLFOX-4 iznosio je 1,24 gde je 97,5% CI: 1,07 do 1,44. Iako analiza osetljivosti pokazuje da razlika u režimima doziranja i vremenu procene tumora imaju uticaja na analizu preživljavanja bez progresije bolesti tokomterapije, nije nađenopunoobjašnjenje ovogrezultata.

Tabela 7. Ključni rezultati procene efikasnosti u analizi neinferiornosti u studiji NO

16966

*EPP= populacija pacijenata koji ispunjavaju kriterijume; **ITT populacija predviđena za lečenje

U randomizovanoj, kontrolisanoj studiji faze III (CAIRO) ispitivano je dejstvo primene kapecitabina sa početnom dozom od 1000 mg/m2 tokom dve nedelje na svake 3 nedelje u kombinaciji sa irinotekanom kao terapijom prvog reda kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. Randomizovano je 820 pacijenata da prima ili sekvencijalnu terapiju (n=410) ili kombinovanu terapiju (n=410). Sekvencijalna

21 od 28

terapija se sastojala od terapije prvog reda kapecitabinom (1250 mg/m2 dva puta na dan tokom 14 dana), terapije drugog reda irinotekanom (350 mg/m2 prvog dana), i trećeg reda terapije kombinacijom kapecitabina (1000 mg/m2 dva puta na dan tokom 14 dana) sa oksaliplatinom (130 mg/m2 prvog dana). Kombinovana terapija se sastojala od terapije prvog reda kapecitabinom (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana) u kombinaciji sa irinotekanom (250 mg /m2 prvog dana) (XELIRI) i terapije drugog reda kapecitabinom (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana) plus oksaliplatin (130 mg/m2 prvog dana). Svi terapijski ciklusi su davani u intervalima od 3 nedelje. U terapiji prvog reda medijana vremena preživljavanja bez progresije u populaciji pacijenata predviđenih za lečenje iznosila je 5,8 meseci (95% CI, 5,1 -6,2 meseca) za monoterapiju kapecitabinom i 7,8 meseci (95% CI, 7,0-8,3 meseca; p=0,0002) za XELIRI. Međutim, to je bilo povezano sa povećanom incidencom nastanka gastrointestinalne toksičnosti i neutropenije tokom prve linije terapije sa XELIRI (26%za XELIRI i11% za prvu liniju terapijekapecitabinom).

XELIRI je upoređivan sa terapijom 5-FU+ irinotekan (FOLFIRI) u tri randomizovane studije kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. XELIRI režim doziranja je uključivao primenu kapecitabina 1000 mg/m2 dva puta dnevno od 1. do 14. dana tronedeljnog ciklusa u kombinaciji sa irinotekanomu doziod 250 mg/m2 prvog dana. U najvećoj studiji (BICC-C), pacijenti su randomizovani da primaju ili otvorenu terapiju FOLFIRI (n=144), bolus 5-FU (mIFL) (n=145) ili XELIRI (n=141) i dodatno su randomizovani da primaju ili dvostruko slepu terapiju celekoksibom ili placebo. Medijana vremena preživljavanja bez

progresije bolesti iznosila je 7,6 meseci za FOLFIRI, 5,9 meseci za mIFL (p=0,004) (za poređenje sa FOLFIRI), i 5,8 meseci za XELIRI (p=0,015). Medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 23,1 mesec za kombinaciju FOLFIRI, 17,6 meseci za mIFL (p=0,09), i 18,9 meseci za XELIRI (p=0,27). Kod pacijenata lečenih sa XELIRI javila se previsoka gastrointestinalna toksičnost u poređenju sa pacijentima lečenim sa FOLFIRI (dijareja 48% i14% za XELIRI iFOLFIRI, redom).

U EORTC studiji pacijenti su bili randomizovani da primaju ili otvorenu terapiju FOLFIRI (n=41) ili XELIRI (n=44) i dodatno randomizovani ili na duplo slepu terapiju celekoksibom ili na placebo. Medijana vremena preživljavanja bez progresije bolesti i medijana ukupnog preživljavanja je bila kraća za XELIRI u poređenju sa FOLFIRI (preživljavanje bez progresije 5,9 meseci u poređenju sa 9,6 meseci i ukupno preživljavanje 14,8 meseci u poređenju sa 19,9 meseci), i pritom je prijavljena znatno veća stopa pojave dijareje kodpacijenta kojisu primaliXELIRI (41% XELIRI; 5,1%FOLFIRI).

U studiji koju su objavili Skof i ostali, pacijenti su randomizovani da primaju ili FOLFIRI ili XELIRI. Ukupna stopa odgovora iznosila je 49% u grupi koja je primala XELIRI i 48% u grani koja je primala FOLFIRI (p=0,76). Na kraju terapije, 37% pacijenata iz grupe koja je primala XELIRI i 26% pacijenata iz grupe koja je primala FOLFIRI je bilo bez prisustva bolesti (p=0,56). Toksičnost između terapija je bila slična, sa izuzetkom neutropenije koja je češće prijavljivana kod pacijenata koji su primaliFOLFIRI.

Montanjani i ostali su iskoristili rezultate tri gore pomenute studije kako bi sproveli sveukupnu analizu randomizovanih studija koje porede terapijske režime FOLFIRI i XELIRI u lečenju metastatskog kolorektalnog karcinoma. Značajno smanjenje rizika od progresije povezano je sa primenom FOLFIRI (HR, 0,76; 95% CI, 0,62-0,95;P<0,01), delimičnousledslabetolerancijena korišćenirežimXELIRI.

Podaci iz randomizovane kliničke studije (Suglakos i ostali, 2012) koja poredi FOLFIRI + bevacizumab sa XELIRI + bevacizumab nisu pokazali značajne razlike u preživljavanju bez progresije bolesti ili ukupnom preživljavanju između ova dva režima lečenja. Pacijenti su randomizovani da primaju ili FOLFIRI plus bevacizumab (grupa-A, n=167) ili XELIRI plus bevacizumab (grupa-B, n=166). U grupi B, XELIRI se koristi u režimu kapecitabin 1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana + irinotekan 250 mg/m2 prvog dana. Medijana preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 10,0 za FOLFIRI-Bev i 8,9 meseci za XELIRI-Bev; p=0,64, medijana ukupnog preživljavanja 25,7 i 27,5 meseci; p=0,55 i stopa odgovora 45,5 i 39.8%; p=0,32. Pacijenti na terapiji XELIRI +bevacizumab prijavili su značajno veću incidencu pojave dijareje, febrilne neutropenije i šaka-stopalo kožnih reakcija nego pacijenti na terapiji FOLFIRI + bevacizumab sa značajno većimodlaganjima terapije, smanjenjima dozeiprekidima terapije.

Podaci iz jedne multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije faze II (AIO KRK 0604) podržavaju upotrebu kapecitabina u početnoj dozi od 800 mg/m2 tokom 2 nedelje na svake 3 nedelje u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom kao terapije prvog reda kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. Randomizovano je 120 pacijenata da primaju terapiju prema izmenjenom XELIRI protokolu, koji je obuhvatao primenu kapecitabina u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom: kapecitabin (800

22 od 28

mg/m2 dva puta dnevno tokom dve nedelje nakon čega sledi 7 dana pauze), irinotekan (200 mg/m2 u vidu 30-minutne infuzije prvog dana svake 3 nedelje), i bevacizumab (7,5 mg/kg u vidu 30 do 90-minutne infuzije prvog dana svake 3 nedelje); ukupno je 127 pacijenata randomizovano da prima kapecitabin u kombinaciji sa oksaliplatinom+bevacizumab: kapecitabin (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom dve nedelje posle čega sledi period od 7 dana pauze), oksaliplatin (130 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedelje), i bevacizumab (7,5 mg/kg u vidu 30 do 90-minutne infuzije prvog dana svake 3 nedelje). Nakonzavršetka praćenja studijske populacije u srednjem trajanju od 26,2 meseca, odgovori na terapiju su bili kao što je prikazano u tabeli ispod:

Tabela 8. Ključnipodacio efikasnosti AIO KRK studije

Kombinovanaterapijaudrugojlinijilečenjametastatskogkolorektalnogkarcinoma

Podaci iz jedne multicentrične, randomizovane kontrolisane studije faze III (NO16967) podržavaju primenu kapecitabina u kombinaciji sa oksaliplatinom u drugoj liniji terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma. U ovom ispitivanju, 627 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim kancerom koji su prethodno primali irinotekan u kombinaciji sa režimom sa fluoropirimidinom kao terapiju prvog reda randomizovani su da primaju XELOX ili FOLFOX-4. U Tabeli 6. prikazani su terapijski režimi XELOX i FOLFOX-4 (bez dodavanja placeba ili bevacizumaba). Pokazano je da XELOX nije inferioran u odnosu na FOLFOX-4 u smislu preživljavanja bez progresije bolesti u populaciji po protokolu i u ITT populaciji (videti Tabelu 9.). Rezultati pokazuju da je XELOX ekvivalentan terapiji FOLFOX-4 u smislu ukupnog preživljavanja (videti Tabelu 9). Medijana vremena praćenja u trenutku primarne analize u ITT populaciji iznosila je 2,1 godinu. Podaci iz analiza posledodatnih6 mesecipraćenja uključenisu uTabelu 9.

23 od 28

Tabela 9. Ključni podaci o efikasnostiu analizineinferiornosti u studiji NO 16967

*PPP=populacija po protokolu; **ITT= populacija pacijenata predviđenihza lečenje(engl. intent-to-treat, ITT)

Uznapredovalikarcinomželuca:

Podaci iz jednog multicentričnog, randomizovanog, kontrolisanog kliničkog ispitivanja treće faze kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom želuca podržavaju upotrebu kapecitabina kao terapije prve linije

uznapredovalog karcinoma želuca (ML17032). U ovom ispitivanju, 160 pacijenata je randomizovano da

prima terapiju kapecitabinom (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 2 nedelje posle čega sledi sedmodnevna pauza) i cisplatinom (80 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije svake tri nedelje). Ukupno je 156 pacijenata randomizovano da prima terapiju 5-FU (800 mg/m2 dnevno, kontinuirana infuzija od prvog do

petog dana svake tri nedelje) i cisplatin (80 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake tri nedelje). Kombinacija kapecitabin+cisplatin nije bila inferiornija od kombinacije 5-FU+ cisplatin u smislu preživljavanja bez progresije bolesti u analizi po protokolu (hazard ratio 0,81; 95% CI 0,63-1,04). Medijana vremena preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 5,6 meseci (kapecitabin+cisplatin) u poređenju sa 5,0 meseci (5-FU+cisplatin). Hazard ratio za trajanje preživljavanja (ukupno preživljavanje) bio je sličan hazard ratio za preživljavanje bez progresije bolesti (hazard ratio 0,85; 95% CI 0,64-1,13). Medijana vremena preživljavanja iznosila je 10,5 meseci (kapecitabin+cisplatin) u poređenju sa 9,3 meseca (5-FU+cisplatin).

Podaci iz jedne randomizovane, multicentrične studije treće faze u kojoj je upoređen kapecitabin sa 5-FU i oksaliplatin sa cisplatinom kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom želuca podržavaju primenu kapecitabina kao terapije prve linije uznapredovalog karcinoma želuca (REAL-2). U ovom ispitivanju, 1002 pacijenata je randomizovano u faktorijalnomdizajnu 2x2 u jednu odsledećečetirigrupe:

- ECF: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus prvog dana svake 3 nedelje), cisplatin (60 mg/m2 u vidu dvočasovne

infuzije prvog dana svake 3 nedelje) i 5-FU (200 mg/m2 dnevno u kontinuiranoj infuziji preko centralne linije).

- ECX: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus prvog dana svake 3 nedelje), cisplatin (60 mg/m2 u vidu dvočasovne

infuzijeprvogdana svake3 nedelje) i kapecitabin(625mg/m2 dva puta dnevno, kontinuirano).

- EOF: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus prvog dana svake 3 nedelje), oksaliplatin (130 mg/m2 u vidu

dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedelje) i 5-FU (200 mg/m2 dnevno u kontinuiranoj infuziji preko centralnelinije).

24 od 28

- EOX: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus prvog dana svake 3 nedelje), oksaliplatin (130 mg/m2 u vidu

dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedelje) i kapecitabin (625 mg/m2 dva puta dnevno, kontinuirano).

Primarne analize efikasnosti u populaciji po protokolu pokazale su da u ukupnom preživljavanju nisu inferiorni režimi bazirani na kapecitabinu u poređenju sa 5-FU (hazard ratio 0,86; 95% CI 0,8 - 0,99), kao ni režimi bazirani na oksaliplatinu u poređenju sa cisplatinom (hazard ratio 0,92; 95% CI 0,80 - 1,1). Medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 10,9 meseci u režimima baziranim na kapecitabinu, a 9,6 meseci u režimima baziranim na 5-FU. Medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 10,0 meseci u režimima baziranim na cisplatinu, a 10,4meseca urežimima baziranimna oksaliplatinu.

Kapecitabin je korišćen i u kombinaciji sa oksaliplatinom za lečenje uznapredovalog karcinoma želuca. Studije sa kapecitabinom u monoterapiji ukazuju da kapecitabin ima dejstvo kod uznapredovalog karcinoma želuca.

Karcinomkolona, kolorektalnikarcinomi uznapredovali karcinomželuca: meta-analiza

Jedna meta-analiza šest kliničkih ispitivanja (studije SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podržava zamenu 5-FU kapecitabinom u monoterapiji i kombinovanoj terapiji gastrointestinalnih karcinoma. Ova objedinjena analiza uključuje3097 pacijenata kojisu primalirežime kojisadrže kapecitabin i 3074 pacijenata koji su primali režime koji sadrže 5-FU. Medijana ukupnog vremena preživljavanja iznosila je 703 dana (95% CI: 671; 745) kod pacijenata koji su primali režime koji sadrže kapecitabin, odnosno 683 dana (95% CI: 646; 715) kod pacijenata koji su primali režime koji sadrže 5-FU. Hazard ratio za ukupno preživljavanje iznosio je 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00; p=0,0489) što govori da režimi koji sadrže kapecitabin nisu inferiorniu odnosu na one kojisadrže5- FU.

Karcinom dojke:

Kombinovana terapija kapecitabinom i docetakselom kod lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinomadojke

Podaci iz jedne multicentrične, randomizovane, kontrolisane kliničke studije faze III podržavaju primenu kapecitabina u kombinaciji sa docetakselom za lečenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspeha citotoksične hemioterapije, uključujući antraciklin. U ovom ispitivanju, 255 pacijenata je randomizovano da prima kapecitabin (1250 mg/m2 dva puta dnevno u trajanju od dve nedelje posle čega sledi jednonedeljna pauza, i docetaksel 75 mg/m2 kao jednočasovna intravenska infuzija svake tri nedelje), a 256 pacijenata je randomizovano da prima samo docetaksel (100 mg/m2 kao jednočasovnu intravensku infuziju svake tri nedelje). Preživljavanje je bilo superiornije u grupi koja je primala kombinaciju kapecitabin+docetaksel (p=0,0126). Medijana vremena preživljavanja iznosila je 442 dana (kapecitabin + docetaksel) prema 352 dana (samo docetaksel). Ukupne objektivne stope preživljavanja u celokupnoj randomizovanoj populaciji (procena istraživača) iznosile su 41,6% (kapecitabin + docetaksel) prema 29,7% (samo docetaksel ); p = 0,0058. Vreme do progresije bolesti je bilo superiornije u grupi koja je primala kombinaciju kapecitabin+docetaksel (p < 0,0001). Medijana vremena do progresije bolesti iznosila je186 dana (kapecitabin+ docetaksel) prema 128 dana (samo docetaksel).

Monoterapija kapecitabinom posle neuspeha hemioterapije taksanima,hemioterapije koja sadržiantraciklin, i kod pacijenatakodkojihantraciklinskaterapijanije indikovana

Podaci iz dve multicentrične kliničke studije faze II podržavaju primenu kapecitabina u monoterapiji za lečenje pacijenata nakon neuspeha taksana i hemioterapije koja sadrži antraciklin ili za koje dalja antraciklinska terapija nije indikovana. U ovim ispitivanjima ukupno 236 pacijenata dobijalo je kapecitabin (1250 mg/m2 dva puta dnevno u trajanju od dve nedelje posle čega sledi nedelju dana pauza). Ukupan terapijski odgovor (procena istraživača) iznosio je 20% (prva studija) i 25% (druga studija). Medijana vremena do progresije bolesti iznosila je 93, odnosno 98 dana. Medijana preživljavanja iznosila je 384 i 373 dana.

Sveindikacije:

Meta-analiza 14 kliničkih studija sa podacima na preko 4700 pacijenata lečenih kapecitabinom u monoterapiji ili u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u više indikacija (karcinom kolona, kolorektalni karcinom, karcinom želuca i karcinom dojke) pokazala je da pacijenti lečeni kapecitabinom koji razviju sindrom šaka-stopalo imaju duže ukupno preživljavanje u poređenju sa pacijentima koji nisu razvili

25 od 28

sindromšaka-stopalo: medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 1100 dana (95% CI 1007; 1200) u odnosu na 691 dan (95% CI 638; 754) uz hazard ratiood0,61(95% CI0,56;0,66).

Pedijatrijskapopulacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja kapecitabina u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa adenokarcinomom kolona i rektuma, adenokarcinomom želuca i karcinomom dojke(videtiodeljak4.2 za informacijeoprimenikodpedijatrijskepopulacije).

Farmakokinetika kapecitabina procenjivana je u doznom rasponu od 502 – 3514 mg/m2/dan. Parametri kapecitabina, 5'-deoksi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) i 5'-deoksi-5-fluorouridina (5'-DFUR) mereni 1. i 14. dana bili su slični. PIK (vrednosti površine ispod krive koncentracije u funkciji vremena) 5-FU bila je 30-35% veća 14. dana. Smanjenje doze kapecitabina smanjuje sistemsku izloženost 5-FU više nego proporcionalnodozi, zbog nelinearne farmakokinetike aktivnog metabolita.

Resorpcija

Nakon oralne primene, kapecitabin se brzo i ekstenzivno resorbuje, posle čega sledi ekstenzivna konverzija u metabolite, 5'-DFCR i 5'-DFUR. Primena sa hranom smanjuje brzinu resorpcije kapecitabina, ali to ima samo malo dejstvo na PIK 5'-DFUR, kao i na PIK narednog metabolita, 5-FU. Pri dozi od 1250 mg/m2 četrnaestog dana uzetoj nakon unosa hrane, maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax u mikrogram/mL) kapecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL iznosile su 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 i 5,46. Vreme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax u satima) iznosilo je 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 i 3,34 sata. Vrednosti PIK0-∞ u mikrogram·h/mL iznosile su 7,75; 7,24; 24,6; 2,03i 36,3.

Distribucija

In vitro ispitivanja humane plazme pokazala su da se kapecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR i 5-FU vezuju za proteineplazme54%, 10%, 62% i10%, itouglavnomza albumin.

Biotransformacija

Kapecitabin se prvo metaboliše hepatičnom karboksilesterazom u 5'-DFCR koji se onda konvertuje u 5'-DFUR citidin deaminazom, koja je uglavnom locirana u jetri i tumorskom tkivu. Dalja katalitička aktivacija 5'-DFUR se onda odvija pomoću timidin fosforilaze (ThyPase). Enzimi koji su uključeni u katalitičku aktivaciju nalaze se u tumorskom tkivu, ali i u zdravim tkivima, iako obično u nižim koncentracijama. Sekvencijalna enzimska biotransformacija kapecitabina u 5-FU dovodi do većih koncentracija u tumorskim tkivima. U slučaju kolorektalnih tumora, generisanje 5-FU je izgleda u velikoj meri lokalizovano u stromalnim tumorskim ćelijama. Po oralnom davanju kapecitabina pacijentima sa kolorektalnim karcinomom, odnos koncentracije 5-FU u kolorektalnom tumoru i onoga u okolnom tkivu iznosio je 3,2 (u rasponu od 0,9 do 8,0). Odnos koncentracije 5-FU u tumoru i plazmi iznosio je 21,4 (raspon 3,9 do 59,9, n=8), dok je odnos u zdravim tkivima prema plazmi bio 8,9 (raspon od 3,0 do 25,8, n=8). Aktivnost timidin fosforilaze bila je merena i pokazala se 4 puta većom u primarnom kolorektalnom tumoru nego u okolnom zdravom tkivu. Po imunohistohemijskim ispitivanjima, izgleda da je timidin fosforilaza u velikoj meri lokalizovana u tumorskimstromalnimćelijama.

5-FU se dalje katabolizuje enzimom dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) u daleko manje toksičnidihidro-

5- fluorouracil (FUH2). Dihidropirimidinaza cepa pirimidinski prsten i dobija se 5-fluoro-ureidopropionska kiselina (engl. fluoro-ureidopropionic acid, FUPA). Konačno, beta-ureido-propionaza cepa FUPA u alfa-fluoro-beta-alanin (FBAL) koji se izbacuje urinom. Aktivnost dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) je korak koji ograničava stopu metabolizma. Deficijencija DPD može da dovede do pojačane toksičnosti kapecitabina (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Eliminacija

Poluvreme eliminacije (t½ u satima) kapecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL iznosi 0,85; 1,11;

0,66; 0,76, odnosno 3,23 sata. Kapecitabin i njegovi metaboliti se pretežno izlučuju urinom: 95,5% date doze kapecitabina izluči se urinom. Izlučivanje putem fecesa je minimalno (2,6%). Glavni metabolit koji se izlučuje urinom je FBAL, koji čini 57% primenjene doze. Oko 3% primenjene doze se izlučuje urinom u nepromenjenom obliku.

26 od 28

Kombinovana terapija

Ispitivanja faze I kojima se procenjuje dejstvo kapecitabina na farmakokinetiku bilo docetaksela ili paklitaksela i obrnuto nisu pokazala dejstvo kapecitabina na farmakokinetiku docetaksela ili paklitaksela (Cmax i PIK), niti su docetaksel ili paklitaksel uticali na farmakokinetiku 5'-DFUR.

Farmakokinetika kodposebnihgrupapacijenata

Populaciona farmakokinetička analiza sprovedena je nakon terapije kapecitabinom kod 505 pacijenata sa kolorektalnim karcinomom koji je primenjivan u dozi od 1250 mg/m2 dva puta na dan. Pol, prisustvo ili odsustvo metastaza u jetri na početku terapije, Karnofski performans status, ukupni bilirubin, albumin u serumu, AST i ALT nisu imali statističkiznačajno dejstvo na farmakokinetiku 5'- DFUR, 5-FUiFBAL.

Pacijenti sa oštećenjom funkcije jetre zbog metastaza na jetri: na osnovu farmakokinetičkih studija kod pacijenata obolelih od karcinoma sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre zbog metastaza na jetri, pokazano je da bioraspoloživost kapecitabina i izlaganje 5-FU mogu biti veći u poređenju sa pacijentima koji nemaju oštećenje funkcije jetre. Nema farmakokinetičkih podataka o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcijejetre.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega: na osnovu farmakokinetičkih studija kod pacijenata obolelih od karcinoma sa umerenim do teškim oštećenjem funkcijebubrega, nema dokaza o dejstvu klirensa kreatinina na farmakokinetiku intaktnog leka i 5-FU. Pokazano je da klirens kreatinina utiče na sistemsku izloženost 5'-DFUR (35% povećanje PIK kada se klirens kreatinina smanji za 50%) i FBAL (114% povećanje PIK kada se klirenskreatinina smanjiza 50%). FBAL je metabolit bez antiproliferativnogdejstva.

Pacijenti starijeg životnog doba: na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je uključila pacijente različite starosti (27 do 86 godina) i obuhvatila 234 pacijenta (46%) ≥ 65 godina, ustanovljeno je da ovaj parametar nema uticaja na farmakokinetiku 5'-DFUR i 5-FU. PIK FBAL povećava se sa povećanjem godina pacijenta (20% povećanje starosti dovodi do 15% povećanja PIK FBAL). Ova promena je verovatno uzrokovana promenama bubrežnefunkcije.

Etnički faktori: Nakon oralne primene 825 mg/m2 kapecitabina dva puta dnevno u trajanju od 14 dana, japanski pacijenti (n=18) su imali oko 36% niži Cmax i 24% niži PIK za kapecitabin od pacijenata bele rase (N=22). Japanski pacijenti su imali oko 25% niži Cmax i 34% niži PIK za FBAL od pacijenata bele rase. Klinička relevantnost ovih razlika nije utvrđena. U izloženosti drugim metabolitima nema većih razlika (5'-DFCR, 5'- DFURi5-FU).

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza, dnevna oralna primena kapecitabina cinomolgus majmunima i miševima dovodila je do toksičnog dejstva na gastrointestinalni, limfoidini i hematopoetski sistem, što je tipično za fluoropirimidine. Ove toksičnosti su bile reverzibilne. Toksičnost kože, koja se odlikuje degenerativnim/ regresivnim promenama, zabeležena je sa kapecitabinom. Kapecitabin nije imao toksično dejstvo na jetru i CNS. Kardiovaskularna toksičnost (npr. produženje intervala PR- i QT) bila je merljiva kod cinomolgus majmuna nakon intravenske primene (100 mg/kg), ali ne i nakon ponovljene oralne doze (1379 mg/m2/dan).

Dvogodišnje ispitivanje karcinogenosti na miševima nije dalo nikakve dokaze o karcinogenosti kapecitabina.

Tokom standardnog ispitivanja dejstva na plodnost, primećena je smanjena plodnost ženki miševa koje

su

primale kapecitabin. Međutim, ovo dejstvo je bilo reverzibilno nakon perioda bez primanja leka. Pored toga, tokom ispitivanja koje je trajalo 13 nedelja, atrofične i degenerativne promene pojavile su se na reproduktivnim organima mužjaka miševa. Međutim, i ova dejstva su bila reverzibilna nakon određenog perioda bez uzimanja leka (videti odeljak 4.6).

U ispitivanjima embriotoksičnosti i teratogenosti kod miševa, primećeno je dozno srazmerno povećanje fetalne resorpcije i teratogenosti. Kod majmuna, pobačaji i embrioletalnost zabeleženi su pri korišćenju visokihdoza, alinijebilodokaza oteratogenosti.

27 od 28

Kapecitabin nije imao mutageno dejstvo na bakterije in vitro (Ames test) ili ćelije sisara (test genske mutacije V79/HPRT kineskog hrčka). Međutim, slično drugim analozima nukleozida (t.j. 5-FU), kapecitabin je imao klastogeno dejstvo na humane limfocite (in vitro), a pozitivan trend je zabeležen i kod miševa u mikronukleusnom testu koštane srži (in vivo).

Jezgro tablete:

Kroskarmeloza-natrijum (E466); Celuloza, mikrokristalna (E460); Hipromeloza (E464);

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: Hipromeloza (E464); Titan-dioksid(E171); Talk(E553); Makrogol 400;

Gvožđe(III)-oksid, crveni(E172); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Nijeprimenljivo.

3 godine.

Lekčuvatina temperaturido30°C.

Unutrašnjepakovanje je Al//PVC/PVDC ili Al//PVC/PE/PVDC blister koji sadrži10 film tableta. Spoljašnje pakovanje jesloživa kartonska kutija u kojoj senalazi12 blistera (ukupno120 filmtableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećimpropisima.

Lek Xalvobin pripada grupi lekova koji se nazivaju „citostatici“, koji zaustavljaju rast ćelija karcinoma.

Lek Xalvobin sadrži aktivnu supstancu kapecitabin, koji sam po sebi nije citostatik. Tek pošto se resorbuje u organizmu, on se menja u aktivnu antikancerogenu supstancu (više u tumorskom tkivu nego u zdravom tkivu).

Lek Xalvobin se koristi za lečenje karcinoma debelog creva, rektuma, želuca ili dojke. Pored toga, lek Xalvobin se koristi da bi se sprečila ponovna pojava karcinoma debelog creva nakon potpunog hirurškog uklanjanja tumora.

Lek Xalvobin može da se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim lekovima.

• ako ste alergični (preosetljivi) na kapecitabin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Morate obavestiti svog lekara ako znate da ste alergični ili preosetljivi na lek Xalvobin,
• ako ste ranije imali ozbiljne reakcije na terapiju fluoropirimidinima (grupa antikancerogenih lekova kao što je fluorouracil),
• ako ste trudni ili dojite,
• ako imate nizak nivo belih krvnih zrnaca i trombocita u krvi (leukopenija, neutropenija i trombocitopenija),
• ako imate teško oboljenje jetre ili bubrega
• ako Vam je poznato da imate potpuni nedostatak aktivnosti enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD)
• ako se lečite ili ste se u poslednje četiri nedelje lečili brivudinom, sorivudinom ili sličnim lekovima kao deo terapije herpes zoster virusa (ovčije boginje ili osip).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Xalvobin

• ako Vam jepoznato da imate delimičan nedostatak aktivnosti enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD)
• ako imate oboljenje jetre ili bubrega,
• ako imate ili ste imali problema sa srcem (kao što je nepravilan rad srca ili bol u grudima, vilici ili leđima pri fizičkom naporu ili zbog problema sa protokom krvi do srca),
• ako imate neko oboljenje mozga (na primer, karcinom koji se proširio na mozak, ili oštećenje nerava (neuropatija)),
• ako imate poremećaj nivoa kalcijuma (primećen prilikom analize krvi),
• ako imate dijabetes (šećernu bolest),
• ako ne možete da zadržite vodu ili hranu zbog mučnine i povraćanja,
• ako imate proliv,
• ako ste dehidrirali, ili Vam se to može desiti,
• ako imate poremećaj koncentracije jona u krvi (disbalans elektrolita, primećen prilikom analize krvi),
• ako ste ranije imali trgobe sa očima, pošto može biti potrebno dodatno praćenje Vaših očiju
• ako imate teške kožne reakcije.

Nedostatak enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD):

Nedostatak DPD je retko, urođeno stanje koje obično nije povezano sa zdravstvenim problemima, osim ukoliko ne uzimate određene lekove. Ukoliko ne znate da imate DPD nedostatak i uzmete lek Xalvobin,

imate povećan rizik od pojave teških oblika akutnih ranih neželjenih dejstava koja su navedena u odeljku 4 “Moguća neželjena dejstva”. Obratite se Vašem lekaru bez odlaganja ako ste zabrinuti zbog bilo kojeg neželjenog dejstva ili ako primetite dodatna neželjena dejstva koja nisu pomenuta u ovom uputstvu (vidi odeljak 4. “Moguća neželjena dejstva”).

Deca i adolescenti

Lek Xalvobin nije indikovan za terapiju kod dece i adolescenata. Lek Xalvobin se ne sme davati deci i adolescentima.

Drugi lekovi i Xalvobin

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo je izuzetno važno, jer uzimanje više od jednog leka istovremeno može da pojača ili oslabi njihovo dejstvo. Morate biti posebno oprezni ako uzimate:

• lekove protiv gihta (alopurinol),
• lekove za razređivanje krvi (kumarin, varfarin),
• neke antivirusne lekove (sorivudin i brivudin),
• lekove protiv napada ili tremora (fenitoin),
• interferon alfa,
• primate radioterapiju i određene lekova koji se koriste u terapiji karcinoma (folinska kiselina, oksaliplatin, bevacizumab, cisplatin i irinotekan),
• lekove koji se primenjuju u slučaju nedostatka folne kiseline.

Uzimanje leka Xalvobin sa hranom ili pićima

Lek Xalvobin treba da uzimate najkasnije 30 minuta posle jela.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Lek Xalvobin ne smete uzimati ako ste trudni ili mislite da ste trudni.

Ne smete dojiti ukoliko uzimate lek Xalvobin.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Xalvobin može da izazove vrtoglavicu, mučninu ili zamor. Prema tome, moguće je da lek Xalvobin umanji Vašu sposobnost da upravljate motornim vozilom ili da rukujete mašinama.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek Xalvobin treba da propiše lekar specijalista koji ima iskustva u primeni lekova protiv karcinoma. Tablete leka Xalvobin treba progutati cele, sa dovoljno vode, najkasnije 30 minuta posle jela.

Lekar će Vam propisati dozu i terapijski režim koji odgovaraju vama. Doza leka Xalvobin se određuje na osnovu površine tela koja se izračunava na osnovu Vaše visine i telesne mase. Uobičajena doza za odrasle je 1250 mg/m2 površine tela, dva puta dnevno (ujutru i uveče).

Navodimo dva primera: osoba čija je telesna masa 64 kg, a visina 1,64 m ima površinu tela od 1,7 m2 i treba da uzima 4 tablete od 500 mg i jednu tabletu od 150 mg dva puta dnevno. Osoba čija je telesna masa 80 kg, a visina 1,80 m ima površinu tela od 2,00 m2 i treba da uzima 5 tableta od 500 mg dva puta dnevno.

Lekar će Vam reći koju dozu treba da uzimate, kada da je uzimate i koliko dugo treba da je uzimate.

Lekar će možda želeti da uzimate kombinaciju tableta od 150 mg i 500 mg za svaku dozu.

• Uzimajte tablete izjutra i uveče kako Vam je propisao Vaš lekar
• Uzimajte tablete najkasnije 30 minuta po završetku obroka (doručak i večera) i tabletu progutajte celu, s vodom.
• Važno je da lek uzimate tačno onako kako Vam je propisao lekar.

Tablete Xalvobin se obično uzimaju tokom 14 dana, posle čega sledi pauza od 7 dana (kada se tablete ne uzimaju). Ovaj period od 21 dan naziva se terapijskim ciklusom.

U kombinaciji sa drugim lekovima, uobičajena doza za odrasle može da bude manja od 1250 mg/m2 površine tela, i može se desiti da treba da uzimate tablete tokom drugačije definisanih vremenskih perioda (npr. svakoga dana, bez pauze).

Ako ste uzeli više leka Xalvobin nego što treba

Ukoliko ste uzeli veću dozu leka Xalvobin nego što bi trebalo, odmah razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom, pre uzimanja sledeće doze!

U slučaju da ste uzeli više leka nego što je trebalo, može doći do pojave neželjenih dejstava: mučnina, povraćanje, proliv, upala ili ulceracije (zagnojene ranice) u crevima i usnoj duplji, bol i krvarenje u crevima i želucu, depresija koštane srži (smanjenje broja pojedinih vrsta krvnih ćelija). Obratite se svom lekaru ako primetite bilo koji od ovih simptoma.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Xalvobin

Nemojte uzeti propuštenu dozu. Nemojte uzeti duplu dozu da bi nadoknadili propušten dozu leka. Umesto toga nastavite da uzimate lek po propisanom rasporedu doziranja i konsultujte se sa Vašim lekarom.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Xalvobin

Prestanak terapije lekom Xalvobin nije povezan ni sa kakvim neželjenim dejstvima. U slučaju da uzimate kumarinske antikoagulanse (npr. fenprokumon), prestanak uzimanja leka Xalvobin može da iziskuje da lekar prilagodi dozu ovog antikoagulansa.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

ODMAH PREKINITE da uzimate lek Xalvobin i obratite se lekaru ako se pojavi bilo koji od sledećih simptoma:

• Dijareja (proliv): ako se pražnjenje creva poveća za 4 ili više pražnjenja creva u odnosu na Vaš normalni broj pražnjenja creva svakog dana ili ako se proliv pojavi tokom noći.
• Povraćanje: ako povraćate više od jednom u roku od 24 sata.
• Mučnina: ako izgubite apetit i količina hrane koju uzimate svakog dana je daleko manja nego obično.
• Stomatitis: ako imate bol, crvenilo, otoke ili rane u ustima.
• Kožna reakcija na šakama i stopalima: ako imate bol, otok, crvenilo i peckanje na šakama i/ili stopalima.
• Groznica: ako imate temperaturu 38oC ili veću.
• Infekcija: ako primetite znake infekcije izazvane bakterijama ili virusima, ili drugim organizmima.
• Bol u grudima: ako osetite bol lokalizovan u sredini grudnog koša, posebno ako se on pojavljuje tokom fizičke aktivnosti.
• Stiven-Džonson sindrom: ukoliko imate bolan ili ružičast osip koji se širi i plikove i/ili druge rane koje se javljaju na sluzokoži (npr. usta i usne), posebno ukoliko ste ranije bili osetljivi na svetlost, ili ste imali infekcije respiratornog sistema (npr. bronhitis) i/ili temperaturu.
• Nedostatak DPD-a: ako imate nedostatak DPD-a, imate povećan rizik od akutne rane pojave toksičnosti i teških, po život opasnih ili smrtonosnih neželjenih reakcija koje uzrokuje lek Xalvobin (npr. stomatitis, upala sluzokože, proliv, neutropenija i neurotoksičnost).

Ako se rano primete, ova neželjena dejstva se obično povuku u roku od 2 do 3 dana po prestanku terapije. Ako se, međutim, neželjena dejstva nastave, odmah se obratite lekaru. Vaš lekar će Vam možda savetovati da ponovo počnete terapiju sa nižom dozom.

Kožna reakcija na šakama i stopalima može dovesti do gubitka otisaka prstiju, što može uticati na Vašu identifikaciju skeniranjem otisaka prstiju.

Dodatno uz prethodno navedeno, kada se lek Xalvobin primenjuje samostalno, veoma često može doći do pojave sledećih neželjena dejstva (javljaju se kod više od 1 na 10 pacijenata):

• bol u trbuhu
• osip, suva koža ili svrab
• zamor
• gubitak apetita (anoreksija).

Ova neželjena dejstva mogu da postanu teška. Prema tome, veoma je važno da se uvek, bez odlaganja obratite lekaru čim primetite neko od navedenih neželjenih dejstava. Vaš lekar Vas može posavetovati da smanjite dozu i/ili da privremeno prekinete sa uzimanjem leka Xalvobin. Ovo će pomoći da se smanji verovatnoća da se ta neželjena dejstva nastave i da postanu ozbiljna.

Ostala neželjena dejstva:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjenje broja belih i crvenih krvnih zrnaca (može se uočiti pri analizi krvi),
• dehidratacija, smanjenje telesne mase,
• nesanica (insomnija), depresija,
• glavobolja, pospanost, vrtoglavica, preterana osetljivost kože (utrnulost ili peckanje), izmenjeno čulo ukusa,
• iritacija oka, pojačano suzenje, crvenilo oka (konjunktivitis),
• upala vena (tromboflembitis),
• kratak dah, krvarenje i curenje iz nosa, kašalj,
• herpes na usnama (pojava plikova u ustima i na usnama) i druge infekcije herpes virusom,
• upala pluća i respiratornih organa (npr. pneumonija i bronhitis),
• krvarenje iz creva, zatvor, bol u gornjem delu trbuha, loše varenje, prekomerna pojava gasova, suvoća usta,
• osip na koži, gubitak kose (alopecija), crvenilo kože, suva koža, svrab (pruritus), promena boje kože, gubitak i zapaljenski procesi na koži, promene na noktima
• bolovi u zglobovima, ekstremitetima (rukama i nogama), grudima ili leđima,
• groznica, oticanje ekstremiteta (ruku i nogu), osećaj slabosti,
• poremećaji funkcije jetre (primećeni prilikom analize krvi) i povećan nivo bilirubina u krvi (koji se izlučuje preko jetre).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcije krvi, urinarnog trakta, kože, nosa i ždrela, gljivične infekcije (uključujući i one u ustima), grip, gastroenteritis (infekcija i zapaljenje sluzokože želuca i creva), apces (gnojna upala) zuba,
• čvorići ispod kože (lipom),
• smanjenje broja krvnih ćelija uključujući krvne pločice (trombocite), razređivanje krvi (primećeno prilikom analize krvi),
• alergija,
• dijabetes (šećerna bolest), snižen nivo kalijuma u krvi, neuhranjenost, povišen nivo triglicerida u krvi,
• stanje konfuzije, napadi panike, depresivno raspoloženje, smanjen libido,
• poteškoće u govoru, poremećaj pamćenja, gubitak koordinacije pokreta, poremećaj ravnoteže, nesvestica, oštećenje nerava (neuropatija) i senzorni poremećaji,
• zamagljen vid, duple slike,
• vrtoglavica, bol u ušima,
• nepravilan rad srca i palpitacije (aritmije), bol u grudima i srčani udar (infarkt),
• stvaranje krvnih ugrušaka u dubokim venama, visok ili nizak krvni pritisak, naleti vrućine, hladnoća perifernih delova tela (ekstremiteta), purpurne tačke na koži,
• stvaranje krvnih ugrušaka u plućnim venama (plućna embolija), kolaps pluća, iskašljavanje krvi, astma, otežano disanje pri naporu,
• opstrukcija (začepljenje) creva, nagomilavanje tečnosti u stomaku, zapaljenje tankog i debelog creva, želuca ili jednjaka, bol u donjem delu trbuha, nelagodnost u trbuhu, gorušica (refluks hrane iz želuca), krv u stolici,
• žutica (žuta obojenost kože i beonjača očiju)
• ulceracija (zagnojene ranice) na koži i plikovi, reakcije kože na sunčevu svetlost, crvenilo dlanova, otok ili bol lica,
• oticanje ili ukočenost zglobova, bol u kostima, slabost ili ukočenost mišića,
• zadržavanje tečnosti u bubrezima, povećana učestalost mokrenja u toku noći, nemogućnost kontrole mokrenja, krv u mokraći, povišen nivo kreatinina u krvi (znak poremećaja bubrežne funkcije),
• neuobičajeno krvarenje iz vagine,
• otok (edem), jeza i drhtavica.

Neka od ovih neželjenih dejstava se češće javljaju kada se kapecitabin uzima u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje karcinoma. Ostala neželjena dejstva prijavljena kada se kapecitabin primenjuje u kombinovanoj terapiji su:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• sniženje nivoa natrijuma, magnezijuma i kalcijuma u krvi, povišen nivo šećera,
• bol u nervima,
• zvonjenje ili zujanje u ušima (tinitus), gubitak sluha,
• upala vena,
• štucanje, promene u glasu,
• bol ili izmenjen osećaj u ustima, bol u vilici,
• znojenje, noćno znojenje,
• spazam (grčevi) mišića,
• otežano mokrenje, krv ili proteini u urinu,
• modrice ili reakcija na mestu primene injekcije (kada se istovremeno putem injekcije daju drugi lekovi).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• sužavanje ili zatvaranje suznog kanala (stenoza suznog kanala),
• insuficijencija (slabost) jetre,
• zapaljenje koje dovodi do poremećaja i opstrukcije (prekida) izlučivanja žuči (holestatski hepatitis),
• specifične promene u elektrokardiogramu (produženje QT intervala),
• određene vrste aritmije (ventrikularna fibrilacija, uključujući torsade de pointes i bradikardija),
• zapaljenje oka koje uzrokuje bol u oku i moguće probleme sa vidom,
• zapaljenje kože koje uzrokuje crvene pečate nalik na krljušt usled bolesti imunog sistema.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• teške kožne reakcije kao što su kožni osip, čirevi i plikovi koji mogu uključivati i čireve u ustima, nosu, na genitalijama, šakama, stopalima i očima (crvene i otečene oči).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti ovaj lek posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji, blisteru i foliji, nakon oznake

„Važi do”.

Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Lek čuvati na temperaturi do 30˚C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je kapecitabin.

Xalvobin 500 mg: 1 film tableta sadrži 500 mg kapecitabina.

Pomoćne supstance su:

Tabletno jezgro: Kroskarmeloza-natrijum (E466); Celuloza, mikrokristalna (E460); Hipromeloza (E464); Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat.

Film obloga tablete: Hipromeloza (E464); Titan-dioksid (E171); Talk (E553); Makrogol 400; Gvožđe (III)- oksid, crveni (E172); Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lek Xalvobin i sadržaj pakovanja

Xalvobin 500 mg: Duguljaste film tablete, oblika kapsule, ružičaste boje (svetla boja breskve), sa utisnutom oznakom 500 na jednoj strani, dimenzija 17,1mm x 8,1mm.

Xalvobin 500 mg

Unutrašnje pakovanje: Al//PVC/PVDC ili Al//PVC/PE/PVDC blister u kome se nalazi 10 film tableta.

Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 12 blistera (ukupno 120 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

ALVOGEN PHARMA D.O.O.,

Barice, Plandište, Pašnjačka bb.

Proizvođač

• ALVOGEN PHARMA D.O.O., Republika

Srbija, Barice, Plandište, Pašnjačka bb

• REMEDICA LTD, Kipar, Limassol, Aharnon Street, Limassol Industrial Estate

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača,a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Xalvobin, 500 mg, 12 x 10 film tableta: 515-01-01284-18-001 od 26.02.2019.