Capecitabine PharmaSwiss 500mg film tableta

Lek Capecitabine PharmaSwiss je indikovan za adjuvantno lečenje pacijenata nakon operacije stadijuma III (Djuksov stadijum C) karcinoma debelog creva (videti odeljak 5.1).

Lek Capecitabine PharmaSwiss je indikovan za lečenje metastatskog kolorektalnog karcinoma (videti odeljak5.1).

Lek Capecitabine PharmaSwiss je indikovan za prvu liniju terapije uznapredovalog karcinoma želuca u kombinaciji sa terapijskim režimima na bazi platine (videti odeljak5.1).

Lek Capecitabine PharmaSwiss u kombinaciji sa docetakselom (videti odeljak 5.1) je indikovan za terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspeha citotoksične hemioterapije. Prethodna terapija bi trebalo da je uključivala antraciklin.

Lek Capecitabine PharmaSwiss je takođe indikovan kao monoterapija za lečenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspeha terapije taksanima ili hemioterapijskog režima koji sadrži antracikline ili za koje dalja terapija antraciklinima nije indikovana.

Lek Capecitabine PharmaSwiss treba da propisuje lekar specijalista koji ima iskustva u primeni antineoplastičnih lekova. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata tokom prvog ciklusa lečenja.

Terapiju treba prekinuti ako se uoči progresija bolesti ili nepodnošljiva toksičnost.

1 od 27

Izračunavanja standardnih i smanjenih doza na osnovu površine tela prikazana su u Tabeli 1 za početnu dozu leka Capecitabine PharmaSwiss od 1250 mg/m2 i u Tabeli 2 za početnu dozu od 1000 mg/m2.

Doziranje

Preporučeno doziranje (videti odeljak 5.1):

Monoterapija

Karcinom kolona, kolorektalni karcinom i karcinom dojke

Kada se primenjuje kao monoterapija, preporučena početna doza leka Capecitabine PharmaSwiss u adjuvantnoj terapiji karcinoma kolona, za lečenje metastatskog kolorektalnog karcinoma ili lečenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke je 1250 mg/m2 i primenjuje se dva puta dnevno (ujutru i uveče, što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 2500 mg/m2) tokom 14 dana nakon čega sledi pauza od 7 dana. Adjuvantna terapija kod pacijenata sa karcinomom kolona u III stadijumu se preporučuje u ukupnom trajanju od 6 meseci.

Kombinovana terapija

Karcinom kolona, kolorektalni karcinom i karcinom želuca

U kombinovanoj terapiji, preporučena početna doza kapecitabina treba da se smanji na 800-1000 mg/m2 kada se primenjuje dva puta dnevno tokom 14 dana, nakon čega sledi pauza od 7 dana, ili na 625 mg/m2 kada se primenjuje dva puta dnevno u kontinuitetu (videti odeljak 5.1). Kada se primenjuje u kombinaciji sa irinotekanom, preporučena početna doza je 800 mg/m² kada se primenjuje dva puta dnevno tokom 14 dana, nakon čega sledi pauza od 7 dana kombinovano sa irinotekanom u dozi od 200 mg/m2 prvog dana. Uključivanje bevacizumaba u kombinovani režim nema uticaja na početnu dozu kapecitabina. Premedikaciju treba započeti pre davanja cisplatina kod pacijenata koji primaju kombinaciju leka Capecitabine PharmaSwiss i cisplatina, da bi se održala adekvatna hidratacija i sprečilo povraćanje, u skladu sa Sažetkom karakteristika leka za cisplatin. Kod pacijenata koji primaju kombinaciju kapecitabina i oksaliplatina, preporučuje se premedikacija antiemeticima u skladu sa Sažetkom karakteristika leka za oksaliplatin. Kod pacijenata sa karcinomom kolona adjuvantna terapija u III stadijumu se preporučuje u trajanju od 6 meseci.

Karcinom dojke

U kombinaciji sa docetakselom, preporučena početna doza kapecitabina u lečenju metastatskog karcinoma dojke je 1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana, nakon čega sledi pauza od 7 dana, u kombinaciji sa 75 mg/m2 docetaksela u vidu jednočasovne intravenske infuzije na svake 3 nedelje. Premedikacija oralnim kortikosteroidima kao što je deksametazon, u skladu sa Sažetkom karakteristika leka za docetaksel, treba da se započne pre primene docetaksela kod pacijenata koji primaju kombinaciju kapecitabina i docetaksela.

Izračunavanje doze leka Capecitabine PharmaSwiss:

Tabela 1. Izračunavanje standardne i smanjene doze kapecitabina na osnovu površine tela, za početnu dozu od 1250 mg/m2

2 od 27

Tabela 2. Izračunavanje standardne i smanjene doze kapecitabina na osnovu površine tela, za početnu dozu od 1000 mg/m2

Prilagođavanje doze tokom terapije: Opšti principi

Toksičnost usled primene kapecitabina može da se reguliše simptomatskom terapijom i/ili promenom doze (prekid terapije ili smanjenje doze). Kada se doza jednom smanji, kasnije je ne treba povećavati. Kada se radi o toksičnostima za koje lekar smatra da je malo verovatno da će postati ozbiljne ili životno ugrožavajuće, npr. alopecija, poremećaj čula ukusa, promene na noktima, lečenje se može nastaviti u istoj dozi bez smanjenja doze ili prekida terapije. Pacijenti koji uzimaju kapecitabin treba da budu informisani o potrebi da se odmah prekine terapija ako se pojave znaci umerene ili teže toksičnosti. Doze kapecitabina preskočene usled toksičnosti se ne nadoknađuju. U nastavku su preporučene izmene doze zbog toksičnosti:

Tabela 3. Šema smanjenja doze kapecitabina (tronedeljni ciklus ili kontinuirana terapija)

3 od 27

* Po Grupi za klinička ispitivanja Kanadskog nacionalnog instituta za karcinom (engl. National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group - NCIC CTG) korišćeni su uobičajeni kriterijumi toksičnosti (verzija 1) ili uobičajeni terminološki kriterijumi za neželjene događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events – (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute) programa procene terapije kancera Američkog nacionalnog instituta za karcinom, verzija 4.0. Za sindrom šaka-stopalo i hiperbilirubinemiju, videti odeljak 4.4.

Hematologija

Pacijenti kod kojih je broj neutrofila pre uključivanja terapije < 1,5 x 109/L i/ili broj trombocita < 100 x 109/L ne treba da primaju kapecitabin. Ako vanredni laboratorijski testovi tokom terapijskog ciklusa pokažu da je broj neutrofila pao ispod 1,0 x 109/L ili da je broj trombocita pao ispod 75 x 109/L, terapiju kapecitabinomtreba prekinuti.

Prilagođavanje doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin primenjuje u tronedeljnom ciklusu u kombinaciji sa drugim lekovima:

Prilagođavanje doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin primenjuje u tronedeljnom ciklusu u kombinaciji sa drugim lekovima treba vršiti u skladu sa gore navedenom Tabelom 3 za kapecitabin i u skladu sa odgovarajućim Sažetkom karakteristika leka za drugi lek (druge lekove).

Na početku terapijskog ciklusa, ako je bilo indikovano odlaganje lečenja kapecitabinom ili drugim lekom (drugim lekovima), primenu kombinovane terapije treba odložiti sve dok se ne steknu uslovi za započinjanje terapije svim lekovima.

Ako se tokom terapijskog ciklusa razviju toksične reakcije za koje ordinirajući lekar ne smatra da su povezane sa primenom kapecitabina, primenu kapecitabina treba nastaviti, a dozu drugog leka podesiti u skladu sa odgovarajućim Uputstvima za propisivanje tog leka.

Ako je lečenje drugim lekom (drugim lekovima) potrebno trajno prekinuti, terapija kapecitabinom se može nastaviti kada se ispune uslovi za ponovno uvođenje kapecitabina.

Ovaj savet važi za sve indikacije i sve posebne grupe pacijenata.

Prilagođavanje doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin primenjuje kontinuirano u kombinaciji sa drugim lekovima:

Prilagođavanje doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin primenjuje kontinuirano u kombinaciji sa drugim lekovima treba vršiti u skladu sa gore navedenom Tabelom 3 za kapecitabin i u skladu sa odgovarajućim Sažetkom karakteristika leka za drugi lek (druge lekove).

Prilagođavanje doze kod posebnih grupa pacijenata: Oštećenje funkcije jetre

Nema dovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti primene leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre da bi se mogle dati preporuke za prilagođavanje doze. Nema informacija o oštećenju funkcije jetre usled ciroze ili hepatitisa.

Oštećenje funkcije bubrega

Primena kapecitabina je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 mL/min [Cockcroft-Gault] na početku lečenja). Incidenca pojave neželjenih reakcija

4 od 27

gradusa 3 ili 4 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-50 mL/min na početku lečenja) je veća u odnosu na ukupnu populaciju. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega na početku lečenja, preporučuje se smanjenje doze na 75% početne doze od 1250 mg/m2. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega na početku lečenja, nije potrebno smanjenje doze kada je početna doza 1000 mg/m2. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 51-80 mL/min na početku lečenja) ne preporučuje se prilagođavanje početne doze. Ukoliko tokom terapije dođe do pojave neželjenih reakcija gradusa 2, 3 ili 4, preporučuje se pažljivo praćenje i brz prekid terapije, a nakon toga prilagođavanje doze kako je navedeno u Tabeli 3 (gore). Ako se izračunate vrednosti klirensa kreatinina tokom terapije smanje na vrednost ispod 30 mL/min, terapiju kapecitabinom treba prekinuti. Ove preporuke za prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega se odnose i na monoterapiju i na kombinovanu terapiju (videti ispod i odeljak „ Pacijenti starijeg životnog doba“).

Pacijenti starijeg životnog doba

Tokom monoterapije kapecitabinom nije potrebno prilagođavanje početne doze. Ipak, neželjene reakcije gradusa 3 ili 4 povezane sa terapijom, češće se javljaju kod pacijenata ≥ 60 godina starosti, u odnosu na mlađe pacijente.

Kada se kapecitabin primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, kod starijih pacijenata (≥ 65 godina) se, u odnosu na mlađe pacijente, javlja više neželjenih reakcija gradusa 3 i 4, uključujući i one koje dovode do prekida terapije. Savetuje se pažljivo praćenje pacijenata starijih od 60 godina starosti.

- U kombinaciji sa docetakselom: uočena je povećana incidenca neželjenih reakcija gradusa 3 ili 4 i ozbiljnih neželjenih reakcija povezanih sa terapijom kod pacijenata ≥ 60 godina starosti (videti odeljak 5.1). Kod pacijenata ≥ 60 godina starosti preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na 75% (950 mg/m2 dva puta dnevno). Ako se ne uoči nikakva toksičnost kod pacijenata ≥ 60 godina starosti koji uzimaju smanjenu početnu dozu kapecitabina u kombinaciji sa docetakselom, doza kapecitabina se može oprezno povećavati do 1250 mg/m2 dva puta dnevno.

Pedijatrijska populacija

Nema iskustava sa primenom leka u pedijatrijskoj populaciji u terapiji karcinoma kolona, kolorektalnog karcinoma, karcinoma želuca i dojke.

Način primene

Film tabletu treba progutati celu sa vodom, najkasnije 30 minuta nakon obroka. Film tablete ne treba drobitiniti lomiti.

Napomena:

Capecitabine PharmaSwiss, film tablete nisu dostupne u jačini od 150 mg i ukoliko je potrebno, koristiti dostupne tablete odgovarajuće jačine drugih proizvođača.

- teškei neočekivane reakcije na terapiju fluoropirimidinom u anamnezi;

- preosetljivost na kapecitabin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 ili na fluorouracil;

- poznat potpuni nedostatak dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) (videti odeljak 4.4); - tokom trudnoće i dojenja;

- kod pacijenata sa teškom leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom; - kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre;

- kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 mL/min);

- nedavna ili istovremena terapija brivudinom(videti odeljke 4.4 i 4.5za interakcije sa drugim lekovima);

- ako postoje kontraindikacije na bilo koji od lekova koji se primenjuju u kombinovanom režimu, taj lek se ne sme primenjivati.

Toksičnost koja ograničava dozu

5 od 27

U toksičnosti koje ograničavaju dozu spadaju dijareja, bol u abdomenu, mučnina, stomatitis i sindrom šaka-stopalo (kožna reakcija šaka-stopalo, palmarno-plantarna eritrodizestezija). Većina neželjenih reakcija je reverzibilna i ne zahteva trajni prekid terapije, iako se može desiti da treba privremeno prekinuti terapiju ili smanjiti dozu.

Dijareja: Pacijente sa teškom dijarejom treba pažljivo pratiti i davati im tečnost i elektrolite ako dehidriraju. Može se koristiti standardna terapija protiv dijareje (npr. loperamid). Dijareja gradusa 2 po NCIC CTC definiše se kao povećanje broja stolica na 4 do 6 dnevno ili pojava noćnih stolica, a dijareja gradusa 3 kao povećanje broja stolica na 7 do 9 dnevno ili inkontinencija ili malapsorpcija. Dijareja gradusa 4 je povećanje broja stolica na ≥ 10 dnevno ili masivno krvava dijareja ili potreba za parenteralnom podrškom. Dozu treba smanjivati po potrebi (videti odeljak 4.2).

Dehidracija:Dehidraciju treba sprečiti ili korigovati na samom početku. Pacijenti sa anoreksijom, astenijom, mučninom, povraćanjem ili dijarejom lako mogu da dehidriraju. Dehidracija može dovesti do akutne bubrežne insuficijencije, posebno kod pacijenta koji su od ranije imali kompromitovanu bubrežnu funkciju ili kada se kapecitabin primenjuje istovremeno sa lekovima za koje se zna da su nefrotoksični. Akutna bubrežna insuficijencija, zbog sekundarne dehidracije može biti sa smrtnim ishodom. Ako dođe do dehidracije gradusa 2 (ili teže), terapiju kapecitabinom treba odmah prekinuti i korigovati dehidraciju. Terapija se ne sme ponovo započinjati dok se pacijent ne rehidrira i svi uzročnici dehidracije koriguju ili stave pod kontrolu. Ukoliko je potrebno, dozu treba prilagoditi nastaloj neželjenoj reakciji kako je navedeno (videti odeljak 4.2).

Sindrom šaka-stopalo: (poznat i kao reakcija šaka-stopalo ili palmarno-plantarna eritrodizestezija ili hemioterapijski izazvan akralni eritem). Sindrom šaka-stopalo gradusa 1 definiše se kao utrnulost, dizestezija/parestezija, peckanje, bezbolni otok ili eritem šaka i/ili stopala i/ili neprijatnost koja ne utiče na aktivnosti pacijenta u njegovom svakodnevnom životu.

Sindrom šaka-stopalo gradusa 2 definiše se kao bolni otok ili eritem šaka i/ili stopala i/ili neprijatnost koja utiče na aktivnosti pacijenta u njegovom svakodnevnom životu. Sindrom šaka-stopalo gradusa 3 odlikuje se pojavom vlažnih deskvamacija, ulceracija, pojavom plikova i jake boli u šakama i/ili stopalima i/ili težom neprijatnošću koja pacijenta onemogućava da obavlja aktivnosti u njegovom svakodnevnom životu. Uporan ili težak sindrom šaka-stopalo (gradusa 2 i većeg), može da dovede do gubitka vidljivosti otiska prsta, što može da utiče na mogućnost identifikacije pacijenta. Ako dođe do pojave sindroma šaka-stopalo gradusa 2 ili 3, terapija kapecitabinom mora biti prekinuta dok se tegobe ne otklone ili dok ne dođe do smanjenja intenziteta do gradusa 1. Kada se pojavi sindrom šaka-stopalo gradusa 3, naredne doze kapecitabina treba smanjiti. Kada se kapecitabin i cisplatin primenjuju u kombinaciji, primena vitamina B6 (piridoksin) se ne savetuje za simptomatsku ili sekundarnu profilaktičku terapiju sindroma šaka-stopalo zbog objavljenih izveštaja da to može da smanji efikasnost cisplatina. Postoje podaci da je deksapantenol efikasan u profilaksi sindroma šaka-stopalo kod pacijenata lečenih kapecitabinom.

Kardiotoksičnost:Kardiotoksičnost je povezana sa terapijom fluoropirimidinom i uključuje infarkt miokarda, anginu pektoris, disritmije, kardiogeni šok, iznenadnu smrt i elektrokardiografske promene (uključujući i veoma retke slučajeve produženja QT intervala). Ove neželjene reakcije mogu biti češće kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću u anamnezi. Kod pacijenata koji primenjuju kapecitabin zabeležena je pojava srčanih aritmija (uključujući ventrikularnu fibrilaciju, torsade de pointes i bradikardiju), angine pektoris, infarkta miokarda, srčane insuficijencije i kardiomiopatije. Potreban je poseban oprez kod pacijenata koji su već imali značajnija srčana oboljenja, aritmije i anginu pektoris (videti odeljak 4.8).

Hipokalcemija ili hiperkalcemija. Hipokalcemija ili hiperkalcemija su zabeležene tokom terapije kapecitabinom. Potreban je poseban oprez kod pacijenata koji su već imali hipokalcemiju ili hiperkalcemiju (videti odeljak 4.8).

Oboljenja centralnog ili perifernog nervnog sistema: Potreban je oprez kod pacijenata sa oboljenjima centralnog ili perifernog nervnog sistema, npr. metastazama na mozgu ili neuropatijom (videti odeljak 4.8).

6 od 27

Dijabetes melitus ili poremećaji elektrolita: Potreban je oprez kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili poremećajima elektrolita, jer se oni mogu pogoršati tokom terapije kapecitabinom.

Antikoagulantna terapija derivatima kumarina: U jednom ispitivanju interakcije lekova sa primenom pojedinačne doze varfarina, došlo je do značajnog povećanja srednje vrednosti PIK (+57%) S-varfarina. Ovi rezultati ukazuju na interakciju, verovatno zbog inhibicije sistema izoenzima citohroma P450 2C9 izazvane kapecitabinom. Kod pacijenata koji istovremeno primaju kapecitabin i oralne antikoagulanse derivate kumarina, neophodno je pratiti antikoagulacioni odgovor (INR ili protrombinsko vreme) i u skladu sa tim prilagoditi dozu antikoagulansa (videti odeljak 4.5).

Brivudin: Brivudin se ne sme primenjivati istovremeno sa kapecitabinom. Zabeleženi su smrtni slučajevi kao posledica ove interakcije. Mora postojati barem četiri nedelje pauze između završetka terapije brivudinom i početka terapije kapecitabinom. Terapija brivudinom može se započeti 24 sata nakon primene poslednje doze kapecitabina (videti odeljke 4.3 i 4.5). Ukoliko dođe do slučajne primene brivudina kod pacijenata na terapiji kapecitabinom, potrebno je preduzeti efektivne mere u cilju smanjenja toksičnosti kapecitabina. Preporučuje se hitan prijem u bolnicu. Potrebno je preduzeti sve mere kako bi se sprečilesistemske infekcije i dehidratacija.

Oštećenje funkcije jetre: U odsustvu podataka o bezbednosti i efikasnosti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, lečenje kapecitabinom treba pažljivo pratiti kod pacijenata sa blagim do umerenim poremećajem funkcije jetre, nezavisno od prisustva ili odsustva metastaza na jetri. Primenu kapecitabina treba prekinuti ako dođe do terapijom izazvanog povećanja koncentracije bilirubina od > 3,0 x GGN (gornje granice normale) ili terapijom izazvanog povećanja hepatičkih aminotransferaza (ALT, AST) od > 2,5 x GGN. Monoterapija kapecitabinom može se ponovo započeti kada se bilirubin smanji na ≤ 3 x GGN ili se hepatičke aminotransferaze smanje na ≤ 2,5 x GGN.

Oštećenje funkcije bubrega: Incidenca neželjenih reakcija gradusa 3 ili 4 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-50 mL/min) je povećana u poređenju sa ukupnom populacijom (videti odeljke4.2 i 4.3).

Nedostatak dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD):

Aktivnost DPD-a je faktor koji ograničava brzinu katabolizma 5-fluorouracila (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa nedostatkom DPD-a stoga imaju povećan rizik od toksičnosti povezane s primenom fluoropirimidina, uključujući, na primer: stomatitis, dijareju, zapaljenje sluznica, neutropeniju i neurotoksičnost.

Toksičnost povezana sa nedostatkom DPD-a obično se javlja u toku prvog ciklusa terapije ili nakon povećanja doze.

Potpuni nedostatak DPD-a

Potpuni nedostatak DPD-a je redak (javlja se kod 0,01 - 0,5% belaca). Pacijenti sa potpunim nedostatkom DPD-a izloženi su visokom riziku od po život opasne ili smrtonosne toksičnosti i ne smeju se lečiti kapecitabinom (videti odeljak 4.3).

Delimičan nedostatak DPD-a

Procenjuje se da se delimičan nedostatak DPD-a javlja kod 3 - 9% belaca. Pacijenti sa delimičnim nedostatkom DPD-a imaju povećan rizik od teške i potencijalno po život opasne toksičnosti. Radi ograničenja te toksičnosti potrebno je razmotriti smanjenje početne doze. Nedostatak DPD-a parametar je koji treba uzeti u obzir zajedno s drugim rutinskim merenjima za smanjenje doze. Smanjenje početne doze može uticati na efikasnost terapije. Ukoliko ne dođe do ozbiljne toksičnosti, naredne doze se mogu povećavati uz intenzivnopraćenje.

Testiranje radi utvrđivanja nedostatka DPD-a

Preporučuje se fenotipsko i/ili genotipsko testiranje pre uvođenja terapije kapecitabinom uprkos nedoumicama oko optimalne metodologije testiranja pre početka terapije. Potrebno je uzeti u obzir odgovarajuće kliničke smernice.

7 od 27

Genotipska karakterizacija nedostatka DPD-a

Testiranjem na retke mutacije gena DPYD pre početka terapije mogu se utvrditi pacijenti sa nedostatkom DPD-a.

Četiri varijante gena DPYD: c.1905+1G>A [poznata i kao DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3, mogu uzrokovati potpuni nedostatak ili smanjenje enzimske aktivnosti DPD-a. Druge retke varijantetakođe mogu biti povezane sa povećanim rizikom od teške ili po život opasne toksičnosti.

Poznato je da određene homozigotne i višestruke heterozigotne mutacije u lokusu gena DPYD (npr. kombinacije četiri varijante sa najmanje jednim alelom c.1905+1G>A ili c.1679T>G) uzrokuju potpuni ili gotovo potpuninedostatakenzimske aktivnosti DPD-a.

Pacijenti sa određenim heterozigotnim varijantama gena DPYD (uključujući varijante c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3) imaju povećan rizik od teške toksičnosti kad se leče fluoropirimidinima. Učestalost heterozigotnog genotipa c.1905+1G>A u genu DYPD kod pacijenata bele rase iznosi približno 1%, učestalost varijante c.2846A>T 1,1%, varijante c.1236G>A/HapB3 2,6 - 6,3%, a varijante c.1679T>G 0,07 - 0,1%.

Podaci o učestalosti ove četiri varijante gena DPYD u drugim populacijama osim belaca su ograničeni. Trenutno se smatra da navedene četiri varijante gena DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3) gotovo uopšte nisu prisutne u populacijama afričkog (afroameričkog) ili azijskog porekla.

Fenotipska karakterizacija nedostatka DPD-a

Za fenotipsku karakterizaciju nedostatka DPD-a, preporučuje se merenje koncentracija uracila (U) u plazmi, koji je endogeni supstrat za DPD, pre početka terapije.

Povećane koncentracije uracila pre početka terapije povezane su sa povećanim rizikom od toksičnosti. Uprkos nedoumicama oko graničnih vrednosti uracila koje znače potpun ili delimičan nedostatak DPD-a, treba smatrati da vrednosti uracila u krvi ≥ 16 nanograma/mL i < 150 nanograma/mL ukazuju na delimičan nedostatak DPD-a i povezane su sa povećanim rizikom od toksičnosti fluoropirimidina, a da vrednosti uracila u krvi ≥ 150 nanograma/mL ukazuju na potpun nedostatak DPD-a i povezane su sa rizikom od po život opasne ili smrtonosne toksičnosti fluoropirimidina.

Oftalmološke komplikacije: Pacijente bi trebalo pažljivo pratiti zbog moguće pojave oftalmoloških komplikacija, poput keratitisa i poremećaja rožnjače, posebno ako imaju prethodnu istoriju očnih poremećaja.

Terapiju očnih poremećaja bi trebalo započeti prema kliničkoj potrebi.

Teške kožne reakcije: Kapecitabin može da izazove teške kožne reakcije kao što su Stevens-Džonsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza. Primenu kapecitabina treba potpuno prekinuti kod pacijenata kod kojih se tokom lečenja razvije teška kožna reakcija.

Laktoza

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijomne smeju koristiti ovaj lek.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Lek Capecitabine PharmaSwiss, film tablete ne treba drobiti niti lomiti. U slučaju izlaganja pacijenta ili negovatelja zdrobljenim ili prelomljenim film tabletama mogu se javiti neželjene reakcije (videti odeljak 4.8).

8 od 27

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Interakcije sa drugim lekovima

Brivudin: opisana je klinički značajna interakcija između brivudina i fluoropirimidina (npr. kapecitabin, 5-fluorouracil, tegafur), koja je posledica inhibicije dihidropirimidin dehidrogenaze od strane brivudina. Ova interakcija, koja dovodi do pojačane toksičnosti fluoropirimidina, može biti sa smrtnim ishodom. Stoga se brivudin ne sme primenjivati istovremeno sa kapecitabinom (videti odeljke 4.3 i 4.4). Mora postojati barem četiri nedelje pauze između završetka terapije brivudinom i početka terapije kapecitabinom. Terapija brivudinom može se započeti 24 sata nakon primene poslednje doze kapecitabina.

Supstrati citohroma P-450 2C9 izoenzima: osim interakcija sa varfarinom, nije bilo zvaničnih ispitivanja interakcija između kapecitabina i drugih supstrata CYP2C9. Istovremenu primenu kapecitabina i 2C9 supstrata (npr.fenitoin) treba pažljivo pratiti. Videti takođe interakcije sa kumarinskim antikoagulansima ispod i odeljak 4.4.

Antikoagulansi derivati kumarina: kod pacijenata koji istovremeno uzimaju kapecitabin i antikoagulanse koji su derivati kumarina kao što su varfarin i fenprokumon, zabeleženi su izmenjeni parametri koagulacije i/ili krvarenje. Ove reakcije su se javljale nekoliko dana ili do nekoliko meseci nakon započinjanja terapije kapecitabinom i, u nekim slučajevima, u roku od mesec dana po prestanku terapije ovim lekom. U kliničkoj farmakokinetičkoj studiji interakcija, nakon pojedinačne doze varfarina od 20 mg, primena kapecitabina dovodi do povećanja PIK vrednosti S-varfarina za 57% i povećanja vrednosti INR za 91%. Budući da nema uticaja na metabolizam R-varfarina, ovi rezultati ukazuju na to da kapecitabin usporava delovanje izoenzima 2C9, ali nema dejstva na izoenzime 1A2 i 3A4. Kod pacijenata koji uzimaju antikoagulanse koji su derivati kumarina istovremeno sa kapecitabinom, treba pažljivo pratiti promene parametara koagulacije (PT ili INR) i u skladu sa tim prilagoditi dozu antikoagulansa.

Fenitoin: povećane koncentracije fenitoina u plazmi koje dovode do simptoma intoksikacije fenitoinom zabeležene su u izolovanim slučajevima istovremene upotrebe fenitoina i kapecitabina. Pacijente koji istovremeno primenjuju fenitoin i kapecitabina treba pažljivo pratiti, da se identifikuje porast koncentracije fenitoina u plazmi.

Folinska/Folna kiselina: ispitivanje kombinacije kapecitabina i folinske kiseline pokazalo je da folinska kiselina nema većeg uticaja na farmakokinetiku kapecitabina i njegovih metabolita. Međutim, folinska kiselina ima dejstva na farmakodinamiku kapecitabina i može pojačati njegovu toksičnost: maksimalna podnošljiva doza (engl. maximum tolerated dose, MTD) samog kapecitabina kada se koristi intermitentni režim iznosi 3000 mg/m2 na dan, dok je samo 2000 mg/m2 na dan kada se kapecitabin kombinuje sa folinskom kiselinom (30 mg oralno dva puta dnevno). Povećanje toksičnosti može biti značajno pri prebacivanju sa 5-FU/LV na kapecitabin. Ovo može biti važno i pri dodavanju folne kiseline kod nedostatka folata zbog sličnosti između folinske i folne kiseline.

Antacidi: ispitivano je dejstvo antacida koji sadrži aluminijum-hidroksid i magnezijum-hidroksid na farmakokinetiku kapecitabina. Zabeleženo je malo povećanje koncentracije kapecitabina i jednog metabolita (5’- DFCR) u plazmi; nije bilo uticaja na tri glavna metabolita (5’-DFUR, 5-FU i FBAL).

Alopurinol:zabeležene su interakcije alopurinola sa 5-FU, sa mogućnošću smanjene efikasnosti 5-FU. Treba izbegavati istovremenu primenu alopurinola sa kapecitabinom.

Interferon alfa:MTD kapecitabina je iznosila 2000 mg/m2 dnevno kada je kombinovan sa interferonom alfa-2a (3 MIU/m2 dnevno) u poređenju sa 3000 mg/m2 dnevno kada se koristi u monoterapiji.

Radioterapija:MTD kapecitabina kada se primenjuje kao monoterapija u intermitentnom režimu iznosi 3000 mg/m2 dnevno, dok u kombinaciji sa radioterapijom rektalnog kancera, MTD kapecitabina iznosi 2000

9 od 27

mg/m2 dnevno kada se primenjuje bilo kontinuirana šema ili svakodnevno od ponedeljka do petka tokom šestonedeljnog ciklusa radioterapije.

Oksaliplatin: Nisu zabeležene klinički značajne razlike u izloženosti kapecitabinu ili njegovim metabolitima, slobodnoj platini ili ukupnoj platini kada je kapecitabin primenjivan u kombinaciji sa oksaliplatinom ili u kombinaciji sa oksaliplatinom i bevacizumabom.

Bevacizumab: Nije bilo klinički značajnog uticaja bevacizumaba na farmakokinetičke parametre kapecitabina ili njegovih metabolita u prisustvu oksaliplatina.

Interakcije sa hranom

U svim kliničkim ispitivanjima pacijentima je savetovano da kapecitabin uzimaju u roku od 30 minuta nakon obroka. Budući da su svi tekući podaci o bezbednosti i efikasnosti bazirani na unošenju sa hranom, preporučuje se da se kapecitabin uzima sa hranom. Uzimanje leka sa hranom smanjuje brzinu resorpcije kapecitabina (videti odeljak 5.2).

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Ženama u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju trudnoću dok su na terapiji kapecitabinom. Ako pacijentkinja zatrudni tokom terapije kapecitabinom, mora joj se objasniti potencijalna opasnost po fetus. Tokom terapije se moraju primenjivati efikasne mere kontracepcije, kao i 6 meseci nakon poslednje doze kapecitabina.

S obzirom na genotoksične uticaje leka, pacijenti muškog pola koji imaju partnerke u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasne mere kontracepcije tokom terapije kao i 3 meseca nakon poslednje doze kapecitabina.

Trudnoća

Nisu sprovedene studije primene kapecitabina kod trudnica; ipak, pretpostavlja se da kapecitabin može da šteti fetusu ako se daje trudnicama. U studijama reproduktivne toksičnosti na životinjama, primena kapecitabina je dovela do embrioletalnosti i teratogenosti. Ovi nalazi su očekivana dejstva derivata fluoropirimidina.

Kapecitabin je kontraindikovan tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se kapecitabin izlučuje u majčino mleko. Nisu sprovedena ispitivanja kako bi se procenio uticaj kapecitabina na stvaranje mleka ili njegovo prisustvo u majčinom mleku. Kod ženki miševa su u mleku nađene znatne količine kapecitabina i njegovih metabolita. Budući da mogućnost štetnog uticaja na odojče nije poznata, dojenje treba prekinuti tokom trajanja terapije kapecitabinom kao i 2 nedelje nakon poslednje doze.

Plodnost

Nema podataka o uticaju kapecitabina na plodnost. Pivotalne studije sa kapecitabinom uključivale su žene u reproduktivnom periodu i muškarcesamo akosu prihvatili metod kontrole rađanja tokom trajanja studija i u razumnom roku nakon toga. U studijama na životinjama uočeni su uticaji leka na plodnost (videti odeljak 5.3).

Kapecitabin može imati mali do umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Primena ovog leka može da izazove vrtoglavicu, zamor i mučninu.

Sažetak bezbednosnog profila

10 od 27

Ukupan bezbednosni profil kapecitabina zasnovan je na podacima od preko 3000 pacijenata lečenih ovim lekom kao monoterapijom ili u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u različitim indikacijama. Bezbednosni profili monoterapije kapecitabinom kod populacije pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, metastatskim kolorektalnim karcinomom i adjuvantnim karcinomom kolona su uporedivi. Videti odeljak 5.1 za detalje velikih studija, uključujući dizajn studija i glavne rezultate efikasnosti.

Najčešće prijavljene i/ili klinički značajne neželjene reakcije na lek (engl. Adverese Drug Reaction, ADR) povezane sa terapijom bile su gastrointestinalni poremećaji (naročito dijareja, mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, stomatitis), sindrom šaka-stopalo (palmarno-plantarna eritrodizestezija), zamor, astenija, anoreksija, kardiotoksičnost, pogoršanje bubrežne funkcije kod pacijenata sa već postojećom kompromitovanom bubrežnom funkcijom, i tromboza/embolija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije na lek za koje su istraživači smatrali da su moguće, verovatno ili slabo povezane sa primenom kapecitabina prikazane su u Tabeli 4 u slučaju kada je kapecitabin davan kao monoterapija i u tabeli 5 kada je kapecitabin primenjivan u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u različitim indikacijama. Sledeći naslovi korišćeni su za razvrstavanje neželjenih reakcija po učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000). Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije prikazane su po opadajućojozbiljnosti.

Monoterapijakapecitabinom

U Tabeli 4 su prikazane neželjene reakcije povezane sa primenom monoterapije kapecitabinom, a na osnovu objedinjene analize bezbednosnih podataka iz tri velike studije koje su obuhvatile preko 1900 pacijenata (studije M66001, SO14695, i SO14796). Neželjene reakcije svrstane su u odgovarajuću grupu učestalosti na osnovu ukupne incidence iz objedinjeneanalize.

Tabela 4. Sažetak neželjenih reakcija zabeleženih kod pacijenata lečenih kapecitabinom u monoterapiji

11 od 27

12 od 27

**Na osnovu postmarketinškog iskustva, uporni ili teški sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije može dovesti do gubitka otiska prsta (videti odeljak4.4.)

Kapecitabin u kombinovanoj terapiji:

U Tabeli 5 prikazane su neželjene reakcije na lek povezane sa primenom kapecitabina u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u različitim indikacijama, na osnovu bezbednosnih podataka dobijenih od preko 3000 pacijenata. Neželjene reakcije na lek svrstane su u odgovarajuće grupe po učestalosti pojavljivanja (vrlo česte ili česte) na osnovu najveće incidence zabeležene u bilo kojoj od velikih kliničkih studija, dodate su jedino ukoliko se javljaju pored onih koje se viđaju sa kapecitabinom kao monoterapijom ili se viđaju sa većom učestalošću nego kada se kapecitabin koristi kao monoterapija (videti tabelu 4). Povremene neželjene reakcije prijavljene pri primeni kombinovane terapije sa kapecitabinom su u skladu sa neželjenim reakcijama prijavljenim za monoterapiju kapecitabinom ili prijavljenim za monoterapiju drugim lekom koji je u kombinaciji (u literaturi i/ili odgovarajućem Sažetku karakteristika leka).

Neke od neželjenih reakcija su reakcije uobičajeno zabeležene na lek sa kojim se terapija kombinuje (npr. periferna senzorna neuropatija sa docetakselom ili oksaliplatinom, hipertenzija zabeležena sa bevacizumabom); ipak, egzacerbacija primenom kapecitabina ne može se isključiti.

13 od 27

Tabela 5. Sažetak neželjenih reakcija prijavljenih kod pacijenata lečenih kapecitabinom u kombinovanoj terapiji, a koje se dodatno javljaju pored onih koje se viđaju sa kapecitabinom kao monoterapijom ili se viđaju sa većom učestalošćunego kada se kapecitabin koristi kao monoterapija

14 od 27

+Za svaki poremećaj, učestalost javljanja procenjena je na osnovu prijavljenih neželjenih reakcija svih gradusa. Za poremećaje označene sa „+“, učestalost javljanja procenjena je na osnovu neželjenih reakcija gradusa 3-4. Neželjene reakcije beležene su na osnovu najviše incidence prijavljene u bilo kojoj od velikih kombinovanih studija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Sindrom šaka-stopalo (videti odeljak 4.4):

Pri primeni kapecitabina u dozi od 1250 mg/m2 dva puta dnevno od 1. do 14. dana svake 3 nedelje, učestalost od 53% do 60% sindroma šaka-stopalo svih gradusa prijavljena je u kliničkim studijama monoterapije kapecitabinom (obuhvaćene su studije adjuvantne terapije karcinoma kolona, lečenja metastatskog kolorektalnog karcinoma i karcinoma dojke), a učestalost od 63% prijavljena je kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke lečenih kombinovanom terapijom kapecitabin/docetaksel. Pri primeni kapecitabina u dozi od 1000 mg/m2 dva puta dnevno od prvog do 14. dana svake 3 nedelje, učestalost od 22% do 30% sindroma šaka-stopalo svih gradusa prijavljena je pri primeni kapecitabina u kombinovanoj terapiji.

Meta-analiza podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata lečenih kapecitabinom u monoterapiji ili kapecitabinom u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u različitim indikacijama (karcinom kolona, kolorektualni karcinom, karcinom želuca i karcinom dojke) pokazala je da se sindrom šaka-stopalo (svih gradusa) javio kod 2066 (43%) pacijenata nakon medijane vremena od 239 dana [95% CI 201, 288] nakon početka terapije kapecitabinom. U svim analiziranim studijama, sledeći parametri bili su statistički značajno povezani sa povećanim rizikom od nastanka sindroma šaka-stopalo: povećanje početne doze kapecitabina (u gramima), smanjenje kumulativne doze kapecitabina (0,1*kg), povećanje intenziteta

15 od 27

relativne doze tokom prvih šest nedelja, produženo trajanje lečenja u studiji (u nedeljama), povećanje godina starosti (za po 10 godina), ženski pol, dobar ECOG status na početku studije (0 prema ≥ 1).

Dijareja (videti odeljak4.4):

Primena kapecitabina može da izazove pojavu dijareje, koja je zabeležena kod najviše 50% pacijenata. Rezultati meta-analize podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata lečenih kapecitabinom pokazali su da su u svimanaliziranim studijama sledeći parametri statistički značajno povezani sa povećanim rizikom od nastanka dijareje: povećanje početne doze kapecitabina (u gramima), produženo trajanje lečenja u studiji (u nedeljama), povećanje godina starosti (za po 10 godina) i ženski pol. Sledeći parametri bili su statistički značajno povezani sa smanjenjem rizika od nastanka dijareje: povećanje kumulativne doze kapecitabina (0,1*kg) i povećanje intenziteta relativne doze tokom prvih šest nedelja.

Kardiotoksičnost (videti odeljak4.4):

Osim neželjenih reakcija opisanih u tabelama 4 i 5, sledeće neželjene reakcije sa incidencom manjom od 0,1% se povezuju sa kapecitabinom u monoterapiji, na osnovu objedinjene analize podataka o kliničkoj bezbednosti iz 7 kliničkih studija sa 949 pacijenata (2 kliničke studije faze III i 5 studija II kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom i metastatskim karcinomom dojke): kardiomiopatija, srčana insuficijencija, iznenadna smrt i ventrikularne ekstrasistole.

Encefalopatija:

Osim neželjenih reakcija opisanih u tabelama 4 i 5, a na osnovu gore navedene objedinjene analize podataka o kliničkoj bezbednosti iz 7 kliničkih studija, encefalopatija se takođe povezuje sa kapecitabinom u monoterapiji sa incidencom manjom od 0,1%.

Izlaganje zdrobljenim ili prelomljenim tabletama kapecitabina:

Prilikom izlaganja zdrobljenim ili prelomljenim tabletama kapecitabina prijavljene su sledeće neželjene reakcije: iritacija oka, oticanje oka, osip na koži, glavobolja, parestezija, proliv, mučnina, iritacija želuca i povraćanje.

Posebnepopulacijepacijenata

Stariji pacijenti (videti odeljak4.2):

Analiza bezbednosnih podataka kod pacijenata starosti ≥ 60 godina lečenih kapecitabinom u monoterapiji i analiza podataka pacijenata lečenih kombinovanom terapijom kapecitabina i docetaksela pokazala je povećanje incidence neželjenih reakcija na terapiju gradusa 3 i 4 i ozbiljnih neželjenih reakcija na terapiju u poređenju sa pacijentima starosti< 60 godina. Pacijenti starosti ≥ 60 godina lečeni kombinovanom terapijom kapecitabina i docetaksela imali su takođe i više ranijih prekida terapije zbog neželjenih reakcija u poređenju sa pacijentima starosti < 60 godina.

Rezultati meta-analize podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata lečenih kapecitabinom pokazali su da je u svim analiziranim studijama povećanje godina starosti (za po 10 godina) bilo statistički značajno povezano sa povećanim rizikom od nastanka sindroma šaka-stopalo i dijareje i sa smanjenim rizikom od nastanka neutropenije.

Pol

Rezultati meta-analize podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata lečenih kapecitabinom pokazali su da je u svim analiziranim studijama ženski pol bio statistički značajno povezan sa povećanim rizikom od nastanka sindroma šaka-stopalo i dijareje i sa smanjenim rizikom od nastanka neutropenije.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.2):

Analiza bezbednosnih podataka kod pacijenata lečenih kapecitabinom kao monoterapijom (kolorektalni karcinom), sa postojećim oštećenjem funkcije bubrega, pokazala je povećanje incidence nastanka neželjenih reakcija gradusa 3 i 4 povezanih sa primenom terapije, u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega (36% kod pacijenata bez oštećenja funkcije bubrega n=268, u odnosu na 41% kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega n=257 i 54% kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega n=59) (videti odeljak 5.2). Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega ispoljili su povećan stepen

16 od 27

smanjenja doze (44%) u odnosu na 33% i 32% kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega ili bez njega, kao i povećanu incidencu ranijeg prekida terapije (21% prekida terapije tokom prva dva ciklusa) u odnosu na 5% i 8% kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega ili bez njega.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Manifestacije akutnog predoziranja uključuju: mučninu, povraćanje, dijareju, mukozitis, gastrointestinalnu iritaciju i krvarenje i depresiju koštane srži. Lečenje predoziranja treba da obuhvati uobičajene terapijske i suportivne medicinske intervencije sa ciljem da se koriguju kliničke manifestacije i spreče njihove eventualne komplikacije.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici; analozi pirimidina ATC šifra: L01BC06

Kapecitabin je necitotoksični fluoropirimidin karbamat koji deluje kao oralno primenjeni prekursor citotoksičnog 5-fluorouracila (5-FU). Kapecitabin se aktivira preko nekoliko enzimskih koraka (videti odeljak 5.2). Enzim koji je uključen u finalnu konverziju do 5-FU, timidin fosforilaza (ThyPase), nalazi se u tumorskim tkivima, ali i u normalnim tkivima, iako u nižim nivoima. U ksenograft modelu humanog karcinoma kapecitabin je pokazao sinergističko dejstvo u kombinaciji sa docetakselom, što može biti posledica ushodne regulacije timidin fosforilaze docetakselom.

Postoje dokazi da metabolizam 5-FU u anaboličkom putu blokira reakciju metilacije dezoksiuridilične kiseline u timidiličnu kiselinu, na taj način utičući na sintezu dezoksiribonukleinske kiseline (DNK). Inkorporacija 5-FU dovodi i do inhibicije RNK i sinteze proteina. Budući da su DNK i RNK presudni za ćelijsku deobu i rast, dejstvo 5-FU može da dovede do timidinske deficijencije koja izaziva neuravnoteženi rast i smrt ćelija. Dejstvo deprivacije DNK i RNK najizraženije je na onim ćelijama koje brže proliferišu i koje brže metabolizuju 5-FU.

Karcinom kolona i kolorektalni karcinom

Adjuvantna monoterapija kapecitabinomkod karcinoma kolona

Podaci iz jedne multicentrične randomizovane, kontrolisane kliničke studije faze III kod pacijenata sa stadijumom III (Djuksov stadijum C) karcinoma kolona podržavaju primenu kapecitabina kao adjuvantne terapije za lečenje pacijenata sa karcinomom kolona (studija XACT; M66001). U ovoj studiji, 1987 pacijenata je randomizovano u grupe, jednu koja je primala kapecitabin (1250 mg/m2 dva puta dnevno u trajanju od 2 nedelje posle čega sledi nedelju dana pauze, što se u vidu tronedeljnog ciklusa ponavlja tokom 24 nedelje) ili drugu, koja je primala 5-FU i leukovorin (režim klinike Mejo (Mayo Clinic regimen): 20 mg/m2 leukovorina i.v.praćeno 425 mg/m2 i.v.bolus 5-FU, od prvog do petog dana, svakih 28 dana u trajanju

17 od 27

od 24 nedelje). Primena kapecitabina je bila bar ekvivalentna učinku i.v. 5-FU/LV u trajanju preživljavanja bez bolesti u populacijama u ovom protokolu (hazard ratio 0,92; 95%CI 0,80-1,06). Kod ukupne randomizovane populacije, testiranje za razliku između kapecitabina i 5-FU/LV kada se radi o preživljavanju bez bolesti i ukupnom preživljavanju pokazalo je hazard ratio od 0,88 (95%CI 0,77 – 1,01; p=0,068) odnosno 0,86 (95%CI 0,74 – 1,01; p=0,060). Medijana vremena praćenja u trenutku analize iznosila je 6,9 godina. U prethodno planiranoj multivarijatnoj Koks analizi, pokazana je superiornost kapecitabina u poređenju sa bolus primenom 5-FU/LV. Za uključivanje u ovaj model sledeći faktori su bili prethodno određeni za statističku analizu: godine starosti, vreme od operacije do randomizacije, pol, nivoi CEA na početku terapije, status limfnih čvorova na početku terapije i država. Kod ukupne randomizovane populacije pokazano je da je kapecitabin superiorniji od 5-FU/LV kada se radi o preživljavanju bez bolesti [hazard ratio 0,849; 95%CI 0,739 – 0,976; p=0,0212)], kao i za ukupno preživljavanje [hazard ratio 0,828 (95% CI 0,705 – 0,971; p=0,0203)].

Kombinovana terapija u adjuvantnom lečenju karcinoma kolona

Podaci iz jedne multicentrične randomizovane, kontrolisane kliničke studije faze III kod pacijenata sa stadijumom III (Djuksov stadijum C) karcinoma kolona podržavaju primenu kapecitabina u kombinaciji sa oksaliplatinom (XELOX) u adjuvantnom lečenju pacijenata sa karcinomom kolona (studija NO16968). U ovoj studiji, 944 pacijenta je randomizovano u grupu koja je primala kapecitabin u tronedeljnim ciklusima tokom 24 nedelje (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 2 nedelje nakon čega sledi nedelju dana pauze) u kombinaciji sa oksaliplatinom (130 mg/m2 putem intravenske infuzije u trajanju od 2 sata, prvog dana ciklusa, na svake 3 nedelje); 942 pacijenta su randomizovana na grupu koja je dobijala bolus 5-FU i leukovorin. U primarnoj analizi preživljavanja bez bolesti, kod populacije pacijenata predviđenih za lečenje (ITT populacije), XELOX se pokazao superiornijim od 5-FU/LV (hazard ratio 0,80, 95%CI=[ 0,69; 0,93]; p=0,0045). Trogodišnja stopa preživljavanja bez bolesti je iznosila 71% za XELOX u odnosu na 67% u grupi koja je dobijala 5-FU/LV. Analiza sekundarnog parametra praćenja ishoda ispitivanja, preživljavanje bez relapsa (engl. relapse free survival, RFS) podržava ove rezultate sa hazard ratio od 0,78 (95 % CI=[0,67; 0,92];p=0,0024) za XELOX u odnosu na 5-FU/LV. XELOX se pokazao superiornijim u pogledu ukupnog preživljavanja sa hazard ratio od 0,87 (95% CI=[0,72;1,05]; p=0,1486) što predstavlja 13% smanjenja rizika od smrti. Petogodišnja stopa ukupnog preživljavanja je iznosila 78% za XELOX u odnosu na 74% za 5-FU/LV. Podaci o efikasnosti se zasnivaju se na medijani vremena praćenja od 59 meseci po pitanju ukupnog preživljavanja i 57 meseci preživljavanja bez bolesti. Stopa prekida terapije usled neželjenih reakcija je bila veća u XELOX grupi (21%) u odnosu na grupu koja je dobijala 5-FU/LV monoterapiju (9%) kod ITT populacije.

Monoterapija kapecitabinom u lečenju metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci iz dve identično dizajnirane, multicentrične, randomizovane, kontrolisane kliničke studije III faze (SO14695; SO14796) podržavaju primenu kapecitabina kao terapije prvog reda metastatskog kolorektalnog karcinoma. U ovim studijama, 603 pacijenta su randomizovana u grupu da primaju terapiju kapecitabinom (1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom 2 nedelje posle čega sledi nedelju dana pauze, u ciklusima od tri nedelje), a 604 pacijenta u grupu koja je dobijala 5-FU i leukovorin (režim klinike Mejo: 20 mg/m2 leukovorina i.v. praćeno 425 mg/m2 i.v. bolus 5-FU, od prvog do petog dana, svakih 28 dana). Ukupne objektivne stope odgovora u celokupnoj randomizovanoj populaciji (procena istraživača) iznosile su 25,7% (kapecitabin) prema 16,7% (režim klinike Mejo); p<0,0002. Medijana vremena do progresije bolesti iznosila je 140 dana (kapecitabin) prema 144 dana (režim klinike Mejo). Medijana vremena preživljavanja iznosila je 392 dana (kapecitabin) prema 391 dan (režim klinike Mejo). U ovom trenutku nema uporednih podataka o monoterapiji kapecitabinom kod kolorektalnog karcinoma u poređenju sa kombinovanim režimom kao terapijom prvog reda.

Kombinovana terapija u prvoj liniji terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci iz jedne multicentrične, randomizovane, kontrolisane kliničke studije faze III (NO16966) podržavaju primenu kapecitabina u kombinaciji sa oksaliplatinom ili u kombinaciji sa oksaliplatinom i bevacizumabom kao terapije prvog reda metastatskog kolorektalnog karcinoma. Ova studija je imala dva dela: prvi deo u dve grupe u kome je 634 pacijenata randomizovano u dve različite terapijske grupe, uključujući kombinaciju kapecitabin + oksaliplatin (XELOX) ili FOLFOX-4, i potom faktorski deo 2x2 u kome je 1401 pacijenata randomizirano u četiri različite terapijske grupe, uključujući kombinaciju XELOX + placebo, FOLFOX-4 +

18 od 27

placebo, kombinaciju XELOX + bevacizumab, i FOLFOX-4 + bevacizumab. Terapijski režimi su prikazani u Tabeli 6.

Tabela 6. Terapijski režimi u studiji NO16966 (mCRC)

Neinferiornost u grupama koje su primale XELOX u poređenju sa onima koji su primali FOLFOX-4 u ukupnom poređenju pokazana je u smislu preživljavanja bez progresije bolesti kod pacijenata koji su ispunjavali kriterijume i u ITT populaciji (videti Tabelu 7). Rezultati pokazuju ekvivalenciju terapija XELOX i FOLFOX-4 u smislu ukupnog preživljavanja (videti Tabelu 7). Poređenje XELOX + bevacizumab sa jedne strane i FOLFOX-4 + bevacizumab sa druge bila je prethodno definisana eksploratorna analiza. U poređenju ovih terapijskih podgrupa XELOX+bevacizumab je bila slična kombinaciji FOLFOX-4 + bevacizumab u smislu preživljavanja bez progresije bolesti (hazard ratio 1,01; 97,5% CI 0,84-1,22). Medijana vremena praćenja u trenutku primarne analize u (ITT) populaciji iznosilo je 1,5 godina; podaci iz analiza posle još jedne godine praćenja takođe su uključeni u Tabelu 7. Međutim analiza preživljavanja bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) tokom terapije nije potvrdila rezultate opšte analize preživljavanja bez progresije bolesti i ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS): hazard ratio za XELOX u poređenju sa terapijom FOLFOX-4 iznosio je 1,24 gde je 97,5% CI: 1,07- 1,44. Iako analiza osetljivosti pokazuje da razlika u režimima doziranja i vremenu procene tumora imaju uticaja na analizu preživljavanja bez progresije bolesti(PFS) tokom terapije, nije nađeno puno objašnjenje ovog rezultata.

Tabela 7. Ključni rezultati procene efikasnosti u analizi neinferiornosti u studiji NO 16966

19 od 27

*EPP= populacija pacijenata koji ispunjavaju kriterijume; **ITT=populacija predviđena za lečenje

U randomizovanoj, kontrolisanoj studiji faze III (CAIRO) proučavan je uticaj upotrebe kapecitabina u početnoj dozi od 1000 mg/m2 tokom 2 nedelje na svake 3 nedelje u kombinaciji sa irinotekanom u prvojliniji lečenja pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. Randomizovano je 820 pacijenata da prima ili sekvencijalnu terapiju (n=410) ili kombinovanu terapiju (n=410). Sekvencijalna terapija se sastojala od prve linije terapije kapecitabinom (1250 mg/m2 dva puta na dan tokom 14 dana), druge linije terapije irinotekanom (350 mg/m2 prvog dana), i treće linije kombinacije kapecitabina (1000 mg/m2 dva puta na dan tokom 14 dana) sa oksaliplatinom (130 mg/m2 prvog dana). Kombinovana terapija se sastojala od prve linije terapije kapecitabinom (1000 mg/m2 dva puta na dan tokom 14 dana) u kombinaciji sa irinotekanom (250 mg/m2 prvog dana) (XELIRI) i druge linije terapije kapecitabinom (1000 mg/m2 dva puta na dan tokom 14 dana) plus oksaliplatin (130 mg/m2 prvog dana). Svi terapijski ciklusi su davani u intervalima od 3 nedelje. U prvoj liniji terapije medijana vremena preživljavanja bez progresije u populaciji pacijenata predviđenih za lečenje iznosilo je 5,8 meseci (95% CI, 5,1 -6,2 meseca) za monoterapiju kapecitabinom i 7,8 meseci (95% CI, 7,0-8,3 meseci; p=0,0002) za XELIRI. Međutim, to je bilo povezano sa povećanom incidencom nastanka gastrointestinalne toksičnosti i neutropenije tokom prve linije terapije sa XELIRI (26% za XELIRI i 11% za prvu liniju terapije kapecitabinom,).

XELIRI je upoređivan sa terapijom 5-FU + irinotekan (FOLFIRI) u tri randomizovane studije kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. XELIRI režim doziranja je uključivao primenu kapecitabina 1000 mg/m2 dva puta dnevno od 1. do 14. dana tronedeljnog ciklusa u kombinaciji sa irinotekanom 250 mg/m2 prvog dana. U najvećoj studiji (BICC-C), pacijenti su randomizovani da primaju ili otvorenu terapiju FOLFIRI (n=144), bolus 5-FU (mIFL) (n=145) ili XELIRI (n=141) i dodatno su randomizovani da primaju ili dvostruko slepu terapiju celekoksibom ili placebo. Medijana vremena preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 7,6 meseci za FOLFIRI, 5,9 meseci za mIFL (p=0,004) (za poređenje sa FOLFIRI), i 5,8 meseci za XELIRI (p=0,015). Medijana ukupnog preživljavanja iznosilo je 23,1 mesec za FOLFIRI, 17,6 meseci za mIFL (p=0,09), i 18,9 meseci za XELIRI (p=0,27). Kod pacijenata lečenih sa XELIRI javila se previsoka gastrointestinalna toksičnost u poređenju sa pacijentima lečenim sa FOLFIRI (dijareja 48% za XELIRI i 14% za FOLFIRI).

U EORTC studiji pacijenti su bili randomizovani da primaju ili otvorenu terapiju FOLFIRI (n=41) ili XELIRI (n=44) i dodatno randomizovani ili na duplo slepu terapiju celekoksibom ili na placebo. Medijana vremena preživljavanja bez progresije bolesti i medijana ukupnog preživljavanja je bilo kraće za XELIRI u poređenju sa FOLFIRI (preživljavanje bez progresije 5,9 meseci u poređenju sa 9,6 meseci i ukupno

20 od 27

preživljavanje 14,8 meseci u poređenju sa 19,9 meseci), i pritom je prijavljen znatno veći stepen pojave dijareje kodpacijenta koji su primali XELIRI terapiju (41% za XELIRI, 5,1% za FOLFIRI).

U studiji koju su objavili Skof i ostali, pacijenti su randomizovani da primaju ili FOLFIRI ili XELIRI. Stopa ukupnog odgovora iznosila je 49% u grani koja je primala XELIRI i 48% u grani koja je primala FOLFIRI (p=0,76). Na kraju terapije, 37% pacijenata iz grane koja je primala XELIRI i 26% pacijenata iz grane koja je primala FOLFIRI je bilo bez prisustva bolesti (p=0,56). Toksičnost između terapija je bila slična, sa izuzetkom neutropenije koja je češće prijavljivana kod pacijenata koji su primali FOLFIRI.

Montanjani i ostali su iskoristili rezultate tri gore pomenute studije kako bi sproveli sveukupnu analizu randomizovanih studija koje porede FOLFIRI i XELIRI terapijske režime u lečenju metastatskog kolorektalnog karcinoma. Značajno smanjenje rizika od progresije povezano je sa primenom FOLFIRI (HR, 0,76; 95% CI, 0,62-0,95; P< 0,01), delimično usled slabe tolerancije na korišćeni XELIRI režim.

Podaci iz randomizovane kliničke studije (Suglakos i ostali, 2012) koja poredi FOLFIRI + bevacizumab sa XELIRI + bevacizumab nisu pokazali značajne razlike u preživljavanju bez progresije bolesti ili ukupnom preživljavanju između ovih terapija. Pacijenti su randomizovani da primaju ili FOLFIRI plus bevacizumab (grana-A, n=167) ili XELIRI plus bevacizumab (grana-B, n=166). U grani B, XELIRI režim koristi kapecitabin 1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana + irinotekan 250 mg/m2 prvog dana. Medijana vremena preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 10,0 i 8,9 meseci; p=0,64, ukupno preživljavanje 25,7 i 27,5 meseci; p=0,55 i stopa odgovora 45,5 i 39,8%; p=0,32 za FOLFIRI-bevacizumab i XELIRI-bevacizumab, redom. Pacijenti na terapiji XELIRI + bevacizumab prijavili su značajno veću incidencu pojave dijareje, febrilne neutropenije i kožnih reakcija šaka-stopalo nego pacijenti na terapiji FOLFIRI + bevacizumab sa značajno povećanim odlaganjima terapije, smanjenjima doze i prekidima terapije.

Podaci iz multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije faze II (AIO KRK 0604) podržavaju primenu kapecitabina u početnoj dozi od 800 mg/m2 tokom 2 nedelje na svake 3 nedelje u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom kao prvu liniju terapije pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. 120 pacijenata je randomizovano da prima izmenjeni XELIRI režim sa kapecitabinom (800 mg/m2 dva puta na dan tokom dve nedelje posle čega sledi pauza od 7 dana ), irinotekanom (200 mg/m2 u vidu 30-minutne infuzije prvog dana svake 3 nedelje), i bevacizumabom (7,5 mg/kg u vidu 30 do 90-minutne infuzije prvog dana svake 3 nedelje); 127 pacijenata randomizovano je da prima kapecitabin (1000 mg/m2 dva puta na dan tokom dve nedelje posle čega sledi pauza od 7 dana), oksaliplatin (130 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedelje), i bevacizumab (7,5 mg/kg u vidu 30 do 90-minutne infuzije prvog dana svake 3 nedelje). Po završetku praćenja studijske populacije u srednjem trajanju od 26,2 meseca, odgovori na terapiju su bili kao što je prikazano u tabeli ispod:

Tabela 8. Ključni podaci o efikanosti AIO KRK studije

Kombinovana terapija u drugoj liniji lečenja metastatskog kolorektalnog karcinoma

21 od 27

Podaci iz jedne multicentrične, randomizovane kontrolisane studije faze III (NO16967) podržavaju primenu kapecitabina u kombinaciji sa oksaliplatinom u drugoj liniji terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma. U ovoj studiji, 627 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim kancerom koji su prethodno primali irinotekan u kombinaciji sa režimom sa fluoropirimidinom kao terapiju prvog reda randomizovani su da primaju XELOX ili FOLFOX-4. U Tabeli 6 prikazani su terapijski režimi XELOX i FOLFOX-4 (bez dodavanja placeba ili bevacizumaba). Pokazano je da XELOX nije inferioran u odnosu na FOLFOX-4 u smislu preživljavanja bez progresije bolesti u populaciji po protokolu i u ITT populaciji (videti Tabelu 9). Rezultati pokazuju da je XELOX ekvivalentan terapiji FOLFOX-4 u smislu ukupnog preživljavanja (videti Tabelu 9 ). Medijana vremena praćenja u trenutku primarne analize u ITT populaciji iznosilo je 2,1 godinu. Podaci iz analiza posle dodatnih 6 meseci praćenja uključeni su u Tabelu 9.

Tabela 9. Ključni podaci o efikasnosti u analizi neinferiornosti u studiji NO 16967

*PPP=populacija po protokolu; **ITT=populacija pacijenata predviđenih za lečenje (engl. intent-to-treat, ITT)

Uznapredovali karcinom želuca

Podaci iz jedne multicentrične, randomizovane, kontrolisane kliničke studije faze III kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom želuca podržavaju primenu kapecitabina kao terapije prve linije uznapredovalog karcinoma želuca (ML17032). U ovoj studiji, 160 pacijenata je randomizovano da prima kapecitabin (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 2 nedelje posle čega sledi pauza od 7 dana) i cisplatin (80 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije svake tri nedelje). Ukupno je 156 pacijenata randomizovano da prima terapiju 5-FU (800 mg/m2 dnevno, kontinuirana infuzija od prvog do petog dana svake tri nedelje) i cisplatin (80 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake tri nedelje). Kombinacija kapecitabin + cisplatin nije bila inferiornija od kombinacije 5-FU + cisplatin u smislu preživljavanja bez progresije bolesti u analizi po protokolu (hazard ratio 0,81; 95% CI 0,63-1,04). Medijana vremena preživljavanja bez progresije bolesti iznosilo je 5,6 meseci (kapecitabin+ cisplatin) u poređenju sa 5,0 meseci (5-FU+ cisplatin). Hazard ratio za trajanje preživljavanja (ukupno preživljavanje) bio je sličan hazard ratio za preživljavanje bez progresije bolesti (hazard ratio 0,85; 95% CI 0,64-1,13). Medijana vremena preživljavanja iznosila je 10,5 meseci (kapecitabin+ cisplatin) u poređenju sa 9,3 meseca (5-FU+ cisplatin).

Podaci iz jedne randomizovane, multicentrične studije faze III u kojoj je upoređen kapecitabin sa 5-FU i oksaliplatin sa cisplatinom kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom želuca podržavaju primenu

22 od 27

kapecitabina kao terapije prve linije uznapredovalog karcinoma želuca (REAL-2). U ovoj studiji, 1002 pacijenata je randomizovano u faktorijalnomdizajnu 2x2 u jednu od sledeće četiri grupe:

- ECF: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus prvog dana svake 3 nedelje), cisplatin (60 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedelje) i 5-FU (200 mg/m2 dnevno u kontinuiranoj infuziji preko centralne linije),

- ECX: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus prvog dana svake 3 nedelje), cisplatin (60 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedelje) i kapecitabin (625 mg/m2 dva puta dnevno, kontinuirano);

- -EOF: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus prvog dana svake 3 nedelje), oksaliplatin (130 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedelje) i 5-FU (200 mg/m2 dnevno u kontinuiranoj infuziji preko centralne linije),

- EOX: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus prvog dana svake 3 nedelje), oksaliplatin (130 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedelje) i kapecitabin (625 mg/m2 dva puta dnevno, kontinuirano).

Primarne analize efikasnosti u populaciji po protokolu pokazale su da u ukupnom preživljavanju režimi bazirani na kapecitabinu nisu inferiorni u poređenju sa 5-FU (hazard ratio 0,86; 95%CI 0,8 -0,99), kao ni režimi bazirani na oksaliplatinu u poređenju sa cisplatinom (hazard ratio 0,92; 95%CI 0,80 -1,1). Medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 10,9 meseci u režimima baziranim na kapecitabinu, a 9,6 meseci u režimima baziranim na 5-FU. Medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 10,0 meseci u režimima baziranim na cisplatinu, a 10,4 meseca u režimima baziranim na oksaliplatinu.

Kapecitabin je korišćen i u kombinaciji sa oksaliplatinom za lečenje uznapredovalog karcinoma želuca. Studije sa kapecitabinom u monoterapiji ukazuju na to da kapecitabin ima dejstvo kod uznapredovalog karcinoma želuca.

Karcinom kolona, kolorektalni karcinom i uznapredovali karcinom želuca: meta-analiza

Meta-analiza šest kliničkih studija (studije SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podržava zamenu 5-FU kapecitabinom u monoterapiji i kombinovanoj terapiji gastrointestinalnih karcinoma. Ova objedinjena analiza uključuje 3097 pacijenata koji su primali režime koji sadrže kapecitabin i 3074 pacijenata koji su primali režime koji sadrže 5-FU. Medijana ukupnog vremena preživljavanja iznosila je 703 dana (95% CI: 671; 745) kod pacijenata koji su primali režime koji sadrže kapecitabin , odnosno 683 dana (95% CI: 646; 715) kod pacijenata koji su primali režime koji sadrže 5-FU. Hazard ratio za ukupno preživljavanje iznosio je 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489) što govori da su režimi koji sadrže kapecitabin superiorni u odnosu na one koji sadrže 5-FU.

Karcinom dojke:

Kombinovana terapija kapecitabinom i docetakselom kod lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke

Podaci iz jedne multicentrične, randomizovane, kontrolisane kliničke studije faze III podržavaju primenu kapecitabina u kombinaciji sa docetakselom za lečenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspeha citotoksične hemioterapije, uključujući antraciklin. U ovoj studiji, 255 pacijenata je randomizovano da prima kapecitabin (1250 mg/m2 dva puta dnevno u trajanju od dve nedelje posle čega sledi nedelju dana pauzei docetaksel 75 mg/m2 kao jednočasovna intravenska infuzija svake tri nedelje), a 256 pacijenata je randomizovano da prima samo docetaksel (100 mg/m2 kao jednočasovnu intravensku infuziju svake tri nedelje). Preživljavanje je superiornije u grupi koja je primala kombinaciju kapecitabin + docetaksel (p=0,0126). Medijana vremena preživljavanja iznosila je 442 dana (kapecitabin + docetaksel) u odnosu na 352 dana (samo docetaksel). Ukupne objektivne stope preživljavanja u celokupnoj randomizovanoj populaciji (procena istraživača) iznosile su 41,6% (kapecitabin + docetaksel) prema 29,7% (samo docetaksel ); p = 0,0058. Vreme do progresije bolesti je bilo superiornije u grupi koja je primala kombinaciju kapecitabin + docetaksel (p < 0,0001). Medijana vremena do progresije bolesti iznosilo je 186 dana (kapecitabin + docetaksel) prema 128 dana (samo docetaksel).

Monoterapija kapecitabinom posle neuspeha terapije taksanima, hemioterapije koja sadrži antraciklin, i kod pacijenata kod kojih antraciklinska terapija nije indikovana

23 od 27

Podaci iz dve multicentrične kliničke studije faze II podržavaju primenu kapecitabina u monoterapiji za lečenje pacijenata nakon neuspeha taksana i hemioterapije koja sadrži antraciklin ili za koje dalja antraciklinska terapija nije indikovana. U ovim studijama ukupno 236 pacijenata dobijalo je kapecitabin (1250 mg/m2 dva puta dnevno u trajanju od dve nedelje posle čega sledi nedelju dana pauze). Ukupne objektivne stope preživljavanja (procena istraživača) iznosile su 20% (prva studija) i 25% (druga studija). Medijana vremena do progresije bolesti iznosilo je 93, odnosno 98 dana. Medijana vremena preživljavanja iznosila je 384 i 373 dana.

Sve indikacije

Meta-analiza 14 kliničkih studija sa podacima na preko 4700 pacijenata lečenih kapecitabinom u monoterapiji ili u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u više indikacija (karcinom kolona, kolorektuma, želuca i dojke) pokazala je da pacijenti lečeni kapecitabinom koji razviju sindrom šaka-stopalo imaju duže ukupno preživljavanje u poređenju sa pacijentima koji nisu razvili sindrom šaka-stopalo: medijana ukupnog preživljavanja 1100 dana (95% CI 1007; 1200) u odnosu na 691 dana (95% CI 638; 754) uz hazard ratio od 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze da se sprovedu studije sa kapecitabinom u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa adenokarcinomom kolona i rektuma, adenokarcinomom želuca i karcinomom dojke (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni kod pedijatrijske populacije).

Farmakokinetika kapecitabina procenjivana je u doznom rasponu od 502 – 3514 mg/m2 dnevno. Parametri kapecitabina, 5'-deoksi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) i 5'-deoksi-5-fluorouridina (5'-DFUR) mereni 1. i 14. dana bili su slični. PIK (vrednosti površine ispod krive koncentracije u funkciji vremena) 5-FU bio je 30-35% veća 14. dana. Smanjenje doze kapecitabina smanjuje sistemsku izloženost 5-FU više nego srazmerno dozi, zbog nelinearne farmakokinetike ovog aktivnog metabolita.

Resorpcija

Nakon oralne primene, kapecitabin se brzo i u velikoj meri resorbuje, posle čega sledi ekstenzivna konverzija u metabolite, 5'-DFCR i 5'-DFUR. Primena sa hranom smanjuje brzinu resorpcije kapecitabina, ali to ima samo malo dejstvo na PIK 5'-DFUR, kao i na PIK narednog metabolita, 5-FU. Pri dozi od 1250 mg/m2 14. dana po unosu hrane, maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax u mikrogram/mL) kapecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL iznosile su 4,67; 3,05; 12,1; 0,95, odnosno 5,46. Vreme do postizanja maksimalne koncetracije u plazmi (Tmax u satima) iznosilo je 1,50; 2,00; 2,00; 2,00, odnosno 3,34 sati. Vrednosti PIK0- u mikrogram•h/mLiznosile su 7,75; 7,24; 24,6; 2,03, odnosno 36,3.

Distribucija

In vitro ispitivanja humane plazme pokazala su da se kapecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR i 5-FU vezuju za proteine plazme 54%, 10%, 62% odnosno 10%, i to uglavnom za albumin.

Biotransformacija

Kapecitabin se prvo metaboliše hepatičnom karboksilesterazom u 5'-DFCR koji se onda konvertuje u 5'-DFUR citidin deaminazom, koja je uglavnom locirana u jetri i tumorskom tkivu. Dalja katalitička aktivacija 5'-DFUR se onda odvija pomoću timidin fosforilaze (ThyPase). Enzimi koji su uključeni u katalitičku aktivaciju nalaze se u tumorskom tkivu, ali i u zdravim tkivima, iako obično u nižim koncentracijama. Sekvencijalna enzimska biotransformacija kapecitabina u 5-FU dovodi do većih koncentracija u tumorskim tkivima. U slučaju kolorektalnih tumora, generisanje 5-FU je izgleda u velikoj meri lokalizovano u stromalnim tumorskim ćelijama. Po oralnom davanju kapecitabina pacijentima sa kolorektalnim karcinomom, odnos koncentracije 5-FU u kolorektalnom tumoru i onoga u okolnom tkivu iznosio je 3,2 (u rasponu od 0,9 do 8,0). Odnos koncentracije 5-FU u tumoru i plazmi iznosio je 21,4 (raspon 3,9 do 59,9, n=8), dok je odnos u zdravim tkivima prema plazmi bio 8,9 (raspon od 3,0 do 25,8, n=8). Aktivnost timidin fosforilaze je merena i pokazala se 4 puta većom u primarnom kolorektalnom tumoru nego u okolnom

24 od 27

zdravom tkivu. Po imunohistohemijskim ispitivanjima, izgleda da je timidin fosforilaza u velikoj meri lokalizovana u tumorskim stromalnim ćelijama.

5-FU se dalje katabolizuje enzimom dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) u daleko manje toksični dihidro-5-fluorouracil (FUH2). Dihidropirimidinaza cepa pirimidinski prsten i dobija se 5-fluoro-ureidopropionska kiselina (engl. fluoro-ureidopropionic acid, FUPA). Konačno, beta-ureido-propionaza cepa FUPA u alfa-fluoro-beta-alanin (FBAL) koji se izbacuje urinom. Aktivnost dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) je korak koji ograničava stopu metabolizma. Deficijencija DPD može da dovede do pojačane toksičnosti kapecitabina (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Eliminacija

Poluvreme eliminacije (t½ u satima) kapecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL iznosi 0,85; 1,11; 0,66; 0,76, odnosno 3,23 sata. Kapecitabin i njegovi metaboliti se pretežno izlučuju urinom: 95,5% primenjene doze kapecitabina izluči se urinom. Izlučivanje putem fecesa je minimalno (2,6%). Glavni metabolit koji se izlučuje urinom je FBAL, koji čini 57% primenjene doze. Oko 3% primenjene doze se izlučuje urinom u nepromenjenom obliku.

Kombinovana terapija

Ispitivanja faze I kojima se procenjuje dejstvo kapecitabina na farmakokinetiku bilo docetaksela ili paklitaksela i obrnuto, nisu pokazala dejstvo kapecitabina na farmakokinetiku docetaksela ili paklitaksela (Cmax i PIK), niti su docetaksel ili paklitaksel uticali na farmakokinetiku 5'-DFUR.

Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata:

Populaciona farmakokinetička analiza obavljena je nakon terapije kapecitabinom kod 505 pacijenata sa kolorektalnim karcinomom u dozi od 1250 mg/m2 dva puta dnevno. Pol, prisustvo ili odsustvo metastaza na jetri na početku terapije, Karnofski performans status, ukupni bilirubin, albumin u serumu, ASAT i ALAT nisu imali statistički značajno dejstvo na farmakokinetiku 5'-DFUR, 5-FUi FBAL.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre zbog metastaza na jetri: Na osnovu farmakokinetičkih studija kod pacijenata obolelih od karcinoma sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre zbog metastaza na jetri, pokazalo se da se bioraspoloživost kapecitabina i izloženost 5-FU mogu povećati u poređenju sa pacijentima koji nemaju oštećenje funkcije jetre. Nema farmakokinetičkih podataka o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega: Na osnovu farmakokinetičkih studija kod pacijenata obolelih od karcinoma sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega, nema dokaza o uticaju klirensa kreatinina na farmakokinetiku intaktnog leka i 5-FU. Pokazano je da klirens kreatinina utiče na sistemsku izloženost 5'-DFUR (35% povećanje PIK vrednosti kada se klirens kreatinina smanji za 50%) i FBAL (114% povećanje PIK vrednosti kada se klirens kreatinina smanji za 50%). FBAL je metabolit bez antiproliferativnog dejstva.

Pacijenti starijeg životnog doba: Na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je uključila pacijente različite starosti (27 do 86 godina) i obuhvatila 234 pacijenta (46%) ≥ 65 godina, starosno doba nema uticaja na farmakokinetiku 5'-DFUR i 5-FU. PIK vrednost FBAL povećava se povećanjem godina pacijenta (20% povećanje starosti dovodi do 15% povećanja PIK FBAL). Ova promena je verovatno uzrokovana promenama bubrežne funkcije.

Etnički faktori: Nakon oralne primene 825 mg/m2 kapecitabina dva puta dnevno u trajanju od 14 dana, japanski pacijenti (n=18) su imali oko 36% niži Cmax i 24% nižu PIK vrednost za kapecitabin od pacijenata bele rase (n=22). Japanski pacijenti su imali oko 25% niži Cmax i 34% nižu PIK vrednost za FBAL od pacijenata bele rase. Klinički značaj ovih razlika nije poznat. U izloženosti drugim metabolitima (5'-DFCR, 5'-DFUR i 5-FU) nema značajnih razlika.

25 od 27

U ispitivanjima toksičnosti nakon ponovljenih doza, dnevna oralna primena kapecitabina cinomolgus majmunima i miševima dovelo je do toksičnog dejstva na gastrointestinalni, limfoidini i hematopoetski sistem, tipično za fluoropirimidine. Ove toksičnosti su bile reverzibilne. Toksičnost kože, koja se odlikuje degenerativnim/regresivnim promenama, zabeležena je pri primeni kapecitabina. Kapecitabin nije imao toksično dejstvo na jetru i CNS. Kardiovaskularna toksičnost (npr. produženje intervala PR i QT) bila je uočena kod cinomolgus majmuna nakon intravenske primene (100 mg/kg), ali ne i nakon ponovljene oralne doze (1379 mg/m2 dnevno).

Dvogodišnje ispitivanje karcinogenosti na miševima nije dalo nikakve dokaze o karcinogenosti kapecitabina.

Tokom standardnog ispitivanja dejstva na plodnost, primećena je smanjena plodnost ženki miševa koje su primale kapecitabin. Međutim, ovo dejstvo je bilo reverzibilno nakon perioda bez primanja leka. Pored toga, tokom ispitivanja koje je trajalo 13 nedelja, atrofične i degenerativne promene pojavile su se na reproduktivnim organima mužjaka miševa. Međutim, ovi efekti su bili reverzibilni nakon perioda bez primanja leka (videti odeljak 4.6.).

U ispitivanjima embriotoksičnosti i teratogenosti kod miševa, primećeno je dozno srazmerno povećanje fetalne resorpcije i teratogenosti. Kod majmuna, pobačaji i embrioletalnost zabeleženi su pri korišćenju visokih doza, ali nije bilo dokaza o teratogenosti.

Kapecitabin nije imao mutageno dejstvo na bakterije in vitro (Ames test) ili ćelije sisara (test genske mutacije V79/HPRT kineskog hrčka). Međutim, slično drugim analozima nukleozida (tj. 5-FU), kapecitabin je imao klastogeno dejstvo na humane limfocite (in vitro), a pozitivan trend je zabeležen i u mikronukleusnom testu koštane srži kod miševa (in vivo).

Jezgro tablete: Laktoza, bezvodna;

Celuloza, mikrokristalna; Kroskarmeloza-natrijum; Hipromeloza; Magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: Hipromeloza;

Talk;

Titan-dioksid (E 171); Gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172).

Nije primenljivo.

26 od 27

3 godine

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC-Alu blister ili Alu/Alu blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 12 blistera (ukupno 120 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Capecitabine PharmaSwiss pripada grupi lekova koji se nazivaju „citostatici“ koji zaustavljaju rast ćelija karcinoma. Lek Capecitabine PharmaSwiss sadrži aktivnu supstancu kapecitabin, koja sama po sebi nije citostatik. Tek pošto se resorbuje u organizmu, kapecitabin se menja u aktivni antikancerski lek (više u tumorskom tkivu nego u zdravom tkivu).

Lek Capecitabine PharmaSwiss se koristi za lečenje karcinoma debelog creva, rektuma, želuca ili dojke. Pored toga, lek Capecitabine PharmaSwiss se koristi da bi se sprečila ponovna pojava karcinoma debelog creva nakon potpunog hirurškog uklanjanja tumora.

Lek Capecitabine PharmaSwiss može da se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim lekovima.

• ako ste alergični (preosetljivi) na kapecitabin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedenih u odeljku 6). Morate obavestiti lekara ako znate da ste alergični ili preosetljivi na lek Capecitabine PharmaSwiss,
• ako ste ranije imali ozbiljne reakcije na terapiju fluoropirimidinima (grupa antikancerskih lekova, kao što je fluorouracil),
• ako ste trudni ili dojite,
• ako imate ozbiljno smanjenje broja leukocita ili trombocita u krvi (leukopenija, neutropenija ili trompocitopenija),
• ako imate teško oboljenje jetre ili bubrega,
• ako Vam je poznato da imate potpuni nedostatak aktivnosti enzima dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD),
• ako se lečite ili ste se u poslednje četiri nedelje lečili brivudinom, sorivudinom ili sličnim lekovima kao deo terapije herpes zoster virusa (ovčije boginje ili osip).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Capecitabine PharmaSwiss:

• ako imate delimični nedostatak aktivnosti enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD),
• ako imate oboljenje jetre ili bubrega,
• ako imate ili ste imali problem sa srcem (kao što je nepravilan rad srca ili bol u grudima, vilici ili leđima pri fizičkom naporu zbog problema sa protokom krvi do srca),
• ako imate neko oboljenje mozga (npr. karcinom koji se proširio na mozak ili oštećenje nerava (neuropatija),
• ako imate poremećaj nivoa kalcijuma (primećen prilikom analize krvi),
• ako imate dijabetes (šećernu bolest),
• ako ne možete da zadržite vodu ili hranu zbog mučnine i povraćanja,
• ako imate dijareju (proliv),
• ako ste dehidrirali, ili Vam se to može desiti,
• ako imate poremećaj koncentracije jona u krvi (disbalans elektrolita, primećen prilikom analize krvi).
• ako ste ranije imali tegobe sa očima, pošto može biti potrebno dodatno praćenje Vaših očiju
• ako imate teške kožne reakcije

Nedostatak DPD enzima: Nedostatak DPD enzima je retko oboljenje prisutno od rođenja, koje obično ne izaziva zdravstvene probleme sem ukoliko koristite određene lekove. Ukoliko ne znate da imate nedostatak DPD enzima i uzmete lek Capecitabine PharmaSwiss, imate povećan rizik od pojave teških oblika akutnih ranih neželjenih dejstava koja su navedena u odeljku 4. “Moguća neželjena dejstva. Obratite se Vašem lekaru bez odlaganja ako ste zabrinuti zbog bilo kojeg neželjenog dejstva ili ako primetite dodatna neželjena dejstva koja nisu pomenuta u ovom uputstvu (vidi odeljak 4. “Moguća neželjena dejstva”).

Deca i adolescenti

Lek Capecitabine PharmaSwiss nije indikovan za primenu kod dece i adolescenata. Nemojte davati kapecitabin deci i adolescentima.

Drugi lekovi i Capecitabine PharmaSwiss

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo je izuzetno važno, jer uzimanje više od jednog leka istovremeno može da pojača ili oslabi njihovo dejstvo. Morate biti posebno oprezni ako uzimate:

• lekove protiv gihta (alopurinol),
• lekove za razređivanje krvi (kumarin, varfarin),
• neke antivirusne lekove (sorivudin i brivudin),
• lekove protiv napada ili tremora (fenitoin),
• interferon-alfa,
• primate radioterapiju ili određene lekove koji se koriste u lečenju kancera (folinska kiselina, oksaliplatin, bevacizumab, cisplatin, irinotekan),
• lekove koji se primenjuju u slučaju nedostatka folne kiseline.

Uzimanje primena leka Capecitabine PharmaSwiss sa hranom, pićima

Lek Capecitabine PharmaSwiss treba da uzimate najkasnije 30 minuta posle obroka.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Lek Capecitabine PharmaSwiss ne smete uzimati ako ste trudni ili mislite da postoji mogućnost da ste trudni. Ne smete dojiti ako uzimate lek Capecitabine PharmaSwiss.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Primena leka Capecitabine PharmaSwiss može da izazove vrtoglavicu, mučninu ili umor. Prema tome, moguće je da primena leka može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Capecitabine PharmaSwiss sadrži laktozu, bezvodnu

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom .

Lek Capecitabine PharmaSwiss treba da propiše lekar specijalista koji ima iskustva u primeni antikancerskih lekova.

Lekar će Vam propisati dozu i terapijski režim koji Vama odgovaraju. Doza leka Capecitabine PharmaSwiss se određuje na osnovu površine tela koja se izračunava na osnovu Vaše visine i telesne mase.

Uobičajena doza za odrasle je 1250 mg/m2 površine tela, dva puta dnevno (ujutru i uveče). Navodimo dva primera:

• osoba čija je telesna masa 64 kg, a visina 1,64 m ima površinu tela od 1,7 m2 i treba da uzima 4 tablete od 500 mg i jednu tabletu od 150 mg dva puta dnevno.
• osoba čija je telesna masa 80 kg, a visina 1,80 m ima površinu tela od 2,00 m2 i treba da uzima 5 tableta od 500 mg dva puta dnevno.

Lekar će Vam reći koju dozu treba da uzimate, kada da je uzimate i koliko dugo treba da je uzimate. Lekar će možda želeti da uzimate kombinaciju tableta od 150 mg i 500 mg za svaku dozu.

• Uzimajte tablete ujutru i uveče kao što Vam je propisao Vaš lekar.
• Uzimajte tablete najkasnije 30 minuta po završetku obroka (doručak i večera) i progutajte ih cele sa vodom.
• Važno je da lek uzimate tačno onako kako Vam je propisao Vaš lekar.

Tablete Capecitabine PharmaSwiss se obično uzimaju tokom 14 dana, posle čega sledi pauza od 7 dana (kada se tablete ne uzimaju). Ovaj period od 21 dan se naziva terapijskim ciklusom.

U kombinaciji sa drugim lekovima, uobičajena doza za odrasle može da bude manja od 1250 mg/m2 površine tela, i može se desiti da treba da uzimate tablete tokom drugačije definisanih vremenskih perioda (npr. svakoga dana, bez pauze).

Ako ste uzeli više leka Capecitabine PharmaSwiss nego što treba

Ukoliko ste uzeli veću dozu leka Capecitabine PharmaSwiss nego što bi trebalo, posavetujte se sa lekarom pre uzimanja sledeće doze.

U slučaju da ste uzeli više leka nego što je trebalo, može doći do pojave neželjenih dejstava: mučnina ili povraćanje, proliv, upala ili ulceracije (zagnojene ranice) u crevima i usnoj duplji, bol i krvarenje u crevima i želucu, depresija koštane srži (smanjenje broja pojedinih vrsta krvnih ćelija). Obratite se svom lekaru ako primetite bilo koji od ovih simptoma.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Capecitabine PharmaSwiss

Ukoliko zaboravite da popijete lek, nikada ne uzimajte propuštenu dozu naknadno.

Ne uzimajte dvostruku dozu leka da bi nadoknadili propuštenu. Umesto toga, nastavite sa uobičajenim režimom doziranja i posavetujte se sa lekarom.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Capecitabine PharmaSwiss

Prestanak terapije lekom Capecitabine PharmaSwiss nije povezan ni sa kakvim neželjenim reakcijama. U slučaju da uzimate kumarinske antikoagulanse (npr. fenprokumon), prestanak uzimanja leka Capecitabine PharmaSwiss može da iziskuje da lekar prilagodi dozu ovog antikoagulansa.

Ako imate bilo kakvih drugih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

ODMAH PREKINITE da uzimate lek Capecitabine PharmaSwiss i obratite se lekaru ako se pojavi bilo koji od sledećih simptoma:

• proliv: ako svakoga dana imate povećanje učestalosti pražnjenja creva za 4 ili više u odnosu na Vaš normalan broj pražnjenja creva svakog dana ili ako se proliv pojavi tokom noći;
• povraćanje: ako povraćate više od jednom u roku od 24 sata;
• mučnina: ako izgubite apetit i količina hrane koju uzimate svakog dana je daleko manja nego obično;
• stomatitis: ako imate bol, crvenilo, otoke ili rane u ustima i/ili grlu;
• kožna reakcija šaka-stopalo: ako imate bol, otok, crvenilo ili peckanje na šakama i/ili stopalima;
• povišena temperatura: ako imate temperaturu 38°C ili veću;
• infekcija: ako imate infekciju izazvanu bakterijama, virusom ili drugim organizmima;
• bol u grudima: ako osetite bol lokalizovan u sredini grudnog koša, posebno ako se on pojavljuje tokom fizičke aktivnosti;
• Stiven-Džonsonov sindrom: ukoliko imate bolan crveni ili ružičast osip koji se širi i plikove i/ili druge rane koje se javljaju na sluzokoži (npr. usta i usne), posebno ukoliko ste pre toga imali osetljivost na svetlost, infekcije respiratornog sistema (npr. bronhitis) i/ili povišenu telesnu temperaturu;
• nedostatak DPD enzima: ukoliko imate nedostatak DPD enzima, izloženi ste povećanom riziku od pojave akutnih ranih reakcija toksičnosti i ozbiljnih, životno ugrožavajućih ili fatalnih neželjenih

reakcija izazvanih kapecitabinom (npr. stomatitis, upala sluzokože, proliv, neutropenija i neurotoksičnost).

Ako se primete rano, ove neželjena dejstva se obično povuku u roku od 2 do 3 dana po prestanku terapije. Ako se, međutim, neželjena dejstva nastave, odmah se obratite lekaru. Lekar će Vam možda savetovati da ponovo počnete terapiju sa nižom dozom.

Kožna reakcija šaka-stopalo može dovesti do gubitka otiska prsta što može uticati na Vašu identifikaciju skeniranjem otisaka prstiju.

Dodatno, uz prethodno navedeno, kada se lek Capecitabine PharmaSwiss koristi kao monoterapija, veoma često može doći do pojave sledećih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• bol u trbuhu,
• osip, svrab ili suva koža,
• umor,
• gubitak apetita (anoreksija).

Ova neželjena dejstva mogu postati ozbiljna, zato je važno da se odmah obratite lekaru ako primetite neka od njih. Lekar će u tom slučaju smanjiti dozu i/ili privremeno prekinuti lečenje lekom Capecitabine PharmaSwiss, što će smanjiti rizik da se neželjeno dejstvo pogorša ili postane ozbiljno.

Ostale neželjena dejstva su:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjenje broja belih i crvenih krvnih zrnaca (može se uočiti pri analizi krvi),
• dehidratacija, smanjenje telesne mase,
• nesanica, depresija,
• glavobolja, pospanost, vrtoglavica, preterana osetljivost kože (utrnulost ili peckanje), izmenjeno čulo ukusa,
• iritacija oka, pojačano suzenje, crvenilo oka (konjunktivitis),
• upala vena (tromboflembitis),
• kratak dah, krvarenje i curenje iz nosa, kašalj,
• pojava plikova u ustima i na usnama izazvani virusom herpes simplex,
• upala pluća i respiratornih organa (npr. pneumonija i bronhitis),
• krvarenje iz creva, zatvor, bol u gornjem delu trbuha, loše varenje, prekomerna pojava gasova, suvoća usta,
• osip na koži, gubitak kose (alopecija), crvenilo kože, suva koža, svrab (pruritus), promena boje kože, gubitak i zapaljenski procesi na koži, promene na noktima,
• bolovi u zglobovima, ekstremitetima (rukama i nogama), grudima ili leđima,
• groznica, oticanje ekstremiteta (ruku i nogu), osećaj slabosti,
• poremećaji funkcije jetre (primećeni prilikom analize krvi) i povećan nivo bilirubina u krvi (koji se izlučuje preko jetre).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcije krvi, urinarnog trakta, kože, nosa i ždrela, gljivične infekcije (uključujući i one u ustima), grip, gastroenteritis (infekcija i zapaljenje sluzokože želuca i creva), apces (gnojna upala) zuba,
• čvorići ispod kože (lipom),
• smanjenje broja krvnih ćelija uključujući krvne pločice (trombocite), razređivanje krvi (primećeno prilikom analize krvne slike),
• alergija,
• dijabetes (šećerna bolest), snižen nivo kalijuma u krvi, neuhranjenost, povišen nivo triglicerida u krvi,
• stanje konfuzije, napadi panike, depresivno raspoloženje, smanjen libido,
• poteškoće u govoru, poremećaj pamćenja, gubitak koordinacije pokreta, poremećaj ravnoteže, nesvestica, oštećenje nerava (neuropatija) i senzorni poremećaji,
• smanjena oštrina vida, dupla slika,
• vrtoglavica, bol u ušima,
• nepravilan rad srca i palpitacije (aritmije), bol u grudima i srčani udar (infarkt),
• stvaranje krvnih ugrušaka u dubokim venama, visok ili nizak krvni pritisak, naleti vrućine, hladnoća perifernih delova tela (ekstremiteta), purpurne tačke na koži,
• stvaranje krvnih ugrušaka u plućnim venama (plućna embolija), kolaps pluća, iskašljavanje krvi, astma, otežano disanje pri naporu,
• opstrukcija (začepljenje) creva, nagomilavanje tečnosti u stomaku, zapaljenje tankog i debelog creva, želuca i jednjaka, bol u donjem delu trbuha, nelagodnost u trbuhu, gorušica (refluks hrane iz želuca), krv u stolici,
• žutica (žuta obojenost kože i beonjača očiju),
• ulceracije (zagnojene ranice) na koži i plikovi, reakcija kože na sunčevu svetlost, crvenilo dlanova, otok i bol lica,
• oticanje ili ukočenost zglobova, bol u kostima, slabost ili ukočenost mišića,
• zadržavanje tečnosti u bubrezima, povećana učestalost mokrenja u toku noći, nemogućnost kontrole mokrenja, krv u urinu, povišen nivo kreatinina u krvi (znak poremećaja bubrežne funkcije),
• neuobičajeno krvarenje iz vagine,
• otok (edem), jeza i drhtavica.

Neka od navedenih neželjenih dejstava su češća kada se kapecitabin primenjuje istovremeno sa drugim lekovima u terapiji karcinoma. Ostala neželjena dejstva u ovom slučaju su sledeća:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):-

• sniženje nivoa natrijuma, magnezijuma i kalcijuma u krvi, povišen nivo šećera,
• bol u nervima,
• zvonjenje i zujanje u ušima (tinitus), gubitak sluha,
• upala vena,
• štucanje, promene u glasu,
• bol ili izmenjen osećaj u ustima, bol u vilici,
• znojenje, noćno znojenje,
• spazam (grčevi) mišića,
• otežano mokrenje, krv i belančevine u urinu,
• modrice ili reakcija na mestu primene (kada se istovremeno injekciono daju drugi lekovi).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• sužavanje ili zatvaranje suznog kanala (stenoza suznog kanala),
• insuficijencija (slabost) jetre,
• zapaljenje koje dovodi do poremećaja i opstrukcije (prekida) izlučivanja žuči (holestatski hepatitis),
• specifične promene u elektrokardiogramu (produženje QT intervala),
• određene vrste aritmije (ventrikularna fibrilacija, uključujući torsade de pointes i bradikardiju),
• zapaljenje oka koje uzrokuje bol u oku i moguće probleme sa vidom,
• zapaljenje kože koje uzrokuje crvene pečate nalik na krljušt usled bolesti imunskog sistema.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• teške kožne reakcije kao što su kožni osip, rane i plikovi koji uključuju rane u ustima, nosu, genitalijama, šakama, stopalima i očima (crvene i otečene oči).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem

neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Capecitabine PharmaSwiss posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i blisteru nakon „Važi do“ odnosno ,,EXP“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Jedna film tableta sadrži 500 mg kapecitabina.

Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: laktoza, bezvodna; celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza-natrijum; hipromeloza; magnezijum stearat.

Film omotač: hipromeloza; talk; titan-dioksid (E 171); gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172); gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172).

Kako izgleda lek Capecitabine PharmaSwiss i sadržaj pakovanja

Film tablete.

Duguljaste, bikonveksne tablete ružičaste boje sa utisnutom oznakom „500“ sa jedne strane.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC-Alu blister ili Alu/Alu blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 12 blistera (ukupno 120 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PHARMASWISS D.O.O., BEOGRAD,

Beograd, Batajnički drum 5 A

Proizvođač:

PHARMASWISS D.O.O., BEOGRAD,

Republika Srbija, Beograd, Batajnički drum 5 A

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-00410-18-002 od 07.03.2019.