Kapecitabin Zentiva® 150mg film tableta

Lek Kapecitabin Zentiva je indikovan:

- za adjuvantno lečenje pacijenata nakon operacije kancera kolona stadijuma III (Dukes-ovstadijum C) (videti odeljak 5.1).

- za lečenje metastatskog kolorektalnog kancera (videti odeljak 5.1).

- za prvu liniju lečenja uznapredovalog kancera želuca u kombinaciji sa terapijskimrežimom na bazi platine (videti odeljak 5.1).

- u kombinaciji sa docetakselom (videti odeljak 5.1) za lečenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim kancerom dojke nakon neuspeha citotoksične hemioterapije. Prethodna terapija bitrebalo da jeuključivala antraciklin.

- kao monoterapija za lečenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim kancerom dojke nakon neuspeha terapije taksanima i hemioterapijskog protokola koji sadržiantracikline, ili kod kojih dalja terapija antraciklinima nije indikovana.

Lek Kapecitabin Zentiva treba da propisuje samo lekar specijalista koji ima iskustva u primeni antineoplastičnih lekova. Preporučuje se pažljivo praćenje svih pacijenata tokom prvog ciklusa terapije.

Terapiju treba prekinuti ako se primeti progresija bolesti ili nepodnošljiva toksičnost. Izračunavanja standardne doze i smanjene doze prema površini tela prikazane su u Tabeli 1 za početnu dozu leka Kapecitabin Zentiva od 1250 mg/m2 i u Tabeli 2 za početnu dozu od 1000 mg/m2 .

Doziranje

Preporučeno doziranje (videti odeljak 5.1):

Monoterapija

Kancer kolona, kolorektalni kancer ikancer dojke

Kada se daje kao monoterapija, preporučena početna doza kapecitabina za adjuvantno lečenje kancera kolona, za lečenje metastatskog kolorektalnog kancera ili za lečenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog kancera dojke iznosi 1250 mg/m2 i primenjuje se dva puta dnevno (ujutru i uveče; što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 2500 mg/m2) tokom 14 dana nakon čega sledi period pauze (tj. neuzimanja leka) od 7 dana. Kod pacijenata sa kancerom kolona u stadijumu III preporučuje se adjuvantna terapija u ukupnom trajanju od 6 meseci.

Kombinovana terapija

Kancer kolona, kolorektalni kancer ikancer želuca

U kombinovanoj terapiji, preporučena početna doza kapecitabina treba da se smanji na 800-1000 mg/m2 kada se primenjuje dva puta dnevno tokom 14 dana, nakon čega sledi period pauze od 7 dana, ili na 625 mg/m2 dva puta dnevno kada se primenjuje kontinuirano (videti odeljak 5.1). Kada se primenjuje u kombinaciji sa irinotekanom, preporučena početna doza je 800 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana, nakon čega sledi period pauze od 7 dana, uz primenu irinotekana u dozi od 200 mg/m2 1. dana. Primena bevacizumaba u kombinovanom režimu ne utiče na početnu dozu kapecitabina. Kod pacijenata koji primaju kapecitabin u kombinaciji sa cisplatinom, pre primene cisplatina treba započeti premedikaciju kako bi se održala adekvatna hidratacija i sprečilo povraćanje, u skladu sa Sažetkom karakteristika leka za cisplatin. Kod pacijenata koji primaju kombinaciju kapecitabina i oksaliplatina preporučuje se premedikacija antiemeticima u skladu sa sažetkom karakteristika leka za oksaliplatin. Kod pacijenata sa kanceromkolona u stadijumu III preporučeno trajanje adjuvantnog lečenja je 6 meseci.

Kancer dojke

U kombinaciji sa docetakselom, preporučena početna doza kapecitabina za lečenje metastatskog kancera dojke iznosi 1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana nakon čega sledi period pauze od 7 dana, u kombinaciji sa docetakselom u dozi od 75 mg/m2 koji se daje svake 3 nedelje u jednosatnoj infuziji. Premedikacija oralnim kortikosteroidom kao što je deksametazon treba da se započne pre primene docetaksela kod pacijenata koji primaju kapecitabin u kombinaciji sa docetakselom, prema Sažetku karakteristika leka za docetaksel.

Izračunavanje doze leka Kapecitabin Zentiva

Tabela 1 Izračunavanje standardne i smanjene doze na osnovu površinetela za početnu dozu kapecitabina

od 1250 mg/m2

Doza od1250 mg/m2 (dva puta dnevno)

Puna doza

1250 mg/m2

Broj tableta od 150 mg i/ili 500 mgposvakom uzimanju leka

(uzima se ujutruiuveče)

Smanjena doza (75%)

950 mg/m2

Smanjena doza (50%)

625 mg/m2

Površina tela

(m2) ≤ 1,26

1,27-1,38 1,39-1,52 1,53-1,66 1,67-1,78 1,79-1,92 1,93-2,06 2,07-2,18 ≥ 2,19

Doza pojednom 150 mg 500 mg uzimanju (mg)

1500 - 3 1650 1 3 1800 2 3 2000 - 4 2150 1 4 2300 2 4 2500 - 5 2650 1 5 2800 2 5

Doza pojednom uzimanju (mg)

1150 1300 1450 1500 1650 1800 1950 2000 2150

Doza pojednom uzimanju (mg)

800 800 950 1000 1000 1150 1300 1300 1450

Tabela 2 Izračunavanje standardne i smanjene doze na osnovu površinetela za početnu dozu kapecitabina

od 1000 mg/m2

Doza od1000 mg/m2 (dva puta dnevno)

Puna doza

1000 mg/m2

Broj tableta od 150 mg i/ili500 mgpo svakom uzimanju leka

(uzima se ujutruiuveče)

Smanjena doza (75%)

750 mg/m2

Smanjena doza (50%)

500 mg/m2

Površina tela (m)

≤ 1,26 1,27-1,38 1,39-1,52 1,53-1,66 1,67-1,78 1,79-1,92 1,93-2,06 2,07-2,18 ≥ 2,19

Doza pojednom uzimanju (mg) 1150 1300 1450 1600 1750 1800 2000 2150 2300

150 mg 500 mg

1 2 2 2 3 2 4 2 5 2 2 3 - 4 1 4 2 4

Doza pojednom uzimanju (mg) 800 1000 1100 1200 1300 1400 1500 1600 1750

Doza pojednom uzimanju (mg) 600 600 750 800 800 900 1000 1050 1100

Prilagođavanjedoze tokom terapije:

Opšti principi

Toksičnost usled primene kapecitabina može se kontrolisatisimptomatskomterapijomi/ili modifikacijom doze (prekidomterapije ili smanjenjem doze). Kada se doza jednom smanji, kasnije je ne treba povećavati. Kada se radi o toksičnostima za koje ordinirajući lekar smatra da je malo verovatno će postati ozbiljne ili opasne po život, npr. alopecija, promena čula ukusa, promene na noktima, terapija se može nastaviti istom dozom bez smanjivanja ili prekida. Pacijenti koji uzimaju kapecitabin treba da budu obavešteni o potrebi da se terapija odmah prekine ako se pojave znaci umerene ili teške toksičnosti. Doze kapecitabina koje se

izostave zbog pojave toksičnosti se ne nadoknađuju. U daljem tekstu su preporučene modifikacije doze usledpojave toksičnosti:

Tabela 3 Šema smanjenja doze kapecitabina (ciklus od 3 nedelje ili kontinuirana terapija)

Stepen toksičnosti*

• Gradus 1

• Gradus 2

-1. pojavljivanje -2. pojavljivanje -3. pojavljivanje -4. pojavljivanje

• Gradus 3

-1. pojavljivanje

-2. pojavljivanje

-3. pojavljivanje

• Gradus 4

Promene doze tokom terapijskog ciklusa

Održati istu dozu

Prekinuti dok se ne vrati na gradus 0-1

Trajno prekinuti terapiju

Prekinuti dok se ne vrati na gradus 0-1

Trajno prekinuti terapiju

Trajno prekinuti terapiju

ili

Prilagođavanje doze za sledeći ciklus/dozu

(% od početne doze)

Održati istu dozu

100%

75%

50%

Nije primenljivo

75%

50%

Nije primenljivo

-1. pojavljivanje ako lekar smatra da je nastavak lečenja 50% u najboljem interesu pacijenta, prekinuti

dok se ne vrati na gradus 0-1

-2. pojavljivanje Trajno prekinuti terapiju Nije primenljivo

* Prema Opštim kriterijumima za toksičnost Grupe za klinička ispitivanja nacionalnog instituta Kanade za kancer (engl. National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group, NCIC CTG) (verzija 1) ili prema Opštim kriterijumima za terminologiju neželjenih događaja (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) programa za evaluaciju terapije kancera Nacionalnog instituta za kancer SAD (engl. Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute), verzija 4.0. Za sindrom šaka-stopalo i hiperbilirubinemiju videti odeljak 4.4.

Hematologija

Pacijenti kod kojih je broj neutrofila pre početka terapije < 1,5 x 109/L i/ili broj trombocita < 100 x 109/L ne smeju da se leče kapecitabinom. Ako vanredni laboratorijski testovi tokom terapijskog ciklusa pokažu smanjenje broja neutrofila ispod 1,0 x 109/L ili smanjenje broja trombocita ispod 75 x 109/L, terapiju kapecitabinom treba prekinuti.

Prilagođavanje doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin primenjuje u ciklusima od 3 nedelje u kombinaciji sa drugim lekovima

Prilagođavanje doze zbogtoksičnosti kada se kapecitabin koristi u ciklusima od 3 nedelje u kombinaciji sa drugim lekovima treba vršiti prema prethodno navedenoj Tabeli 3 za kapecitabin i u skladu sa odgovarajućimsažetkom karakteristika leka za drugi lek (druge lekove).

Ako je na početku terapijskog ciklusa indikovano odlaganje lečenja bilo kapecitabiom ili drugim lekom (drugim lekovima), onda primenu svih lekova treba odložiti sve dok se ne steknu uslovi za ponovno uvođenjesvihlekova.

Ako se tokom terapijskog ciklusa pojave toksične reakcije za koje ordinirajući lekar smatra da nisu povezane sa primenom kapecitabina, lečenje kapecitabinom treba nastaviti, a dozu drugog leka treba prilagoditiu skladu sa odgovarajućim uputstvima za propisivanje tog leka.

Ako drugi lek (lekovi) mora biti trajno ukinut, terapija kapecitabinom se može nastaviti kada se ispune uslovi za ponovno uvođenje kapecitabina.

Ova preporuka se primenjuje na sve indikacije i na sve posebne populacije.

Prilagođavanje doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin primenjuje kontinuirano u kombinaciji sa drugim lekovima:

Prilagođavanje doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin koristi kontinuirano u kombinaciji sa drugim lekovima treba vršiti prema prethodno navedenoj Tabeli 3 za kapecitabin i u skladu sa odgovarajućim sažetkom karakteristika leka za drugi lek (druge lekove).

Prilagođavanjedoze za posebne populacije:

Oštećenje funkcije jetre

Nema dovoljno dostupnih podataka o bezbednosti i efikasnosti primene leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre da bi se mogle dati preporuke za prilagođavanje doze. Nema dostupnih podataka o oštećenju funkcije jetre usled ciroze ili hepatitisa.

Oštećenje funkcije bubrega

Kapecitabin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 mL/min [prema Cockroft-Gault-u] na početku lečenja). Incidenca pojave neželjenih reakcija gradusa 3 ili 4 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (početni klirens kreatinina 30-50 mL/min) je povećana u poređenju sa ukupnom populacijom. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega na početku lečenja, preporučuje se smanjenje doze na 75% ako je početna doza iznosila 1250 mg/m2. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega na početku lečenja, nije potrebno smanjenje doze ako je početna doza iznosila 1000 mg/m2. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (početni klirens kreatinina 51-80 mL/min) ne preporučuje se prilagođavanje početne doze. Ako se kod pacijenta tokom terapije pojavi neželjeni događaj gradusa 2, 3 ili 4, preporučuje se pažljivo praćenje i blagovremeni prekid terapije, nakon čega slediprilagođavanje naredne doze kako je prethodno navedeno u Tabeli 3. Ako se izračunati klirens kreatinina tokom terapije smanji na vrednost manju od 30 mL/min, terapiju kapecitabinom treba prekinuti. Ove preporuke za prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega se odnose i na monoterapiju i na kombinovanu terapiju (videti i odeljak „Starije osobe“ u nastavku).

Starije osobe

Tokom monoterapije kapecitabinom, nije potrebno prilagođavati početnu dozu. Ipak, neželjene reakcije gradusa 3 ili 4 povezane sa terapijom se češće javljaju kod pacijenata starosti ≥ 60 godina, u poređenju sa mlađim pacijentima.

Kada se kapecitabin primenjivao u kombinaciji sa drugim lekovima stariji pacijenti (> 65 godina) su imali više neželjenih reakcija na lek gradusa 3 i 4 nego mlađi, uključujući i one koje dovode do prekida terapije. Savetuje se pažljivo praćenje pacijenata starosti ≥ 60 godina.

U kombinaciji sa docetakselom: primećena je povećana incidenca neželjenih reakcija gradusa 3 ili 4 i ozbiljnih neželjenih reakcija povezanih sa terapijom kod pacijenata starosti 60 godina ili više (videti odeljak 5.1). Za pacijente koji imaju 60 ili više godina, preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na 75% (950 mg/m2 dva puta dnevno). Ako se kod pacijenata starosti≥ 60 godina koji se leče smanjenom početnom dozom kapecitabina u kombinaciji sa docetakselom ne primeti toksičnost, doza kapecitabina se može oprezno povećati do 1250 mg/m2 dva puta dnevno.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantnih podataka o primeni kapecitabina kod pedijatrijske populacije u indikacijama kancera kolona, kolorektalnog kancera, kancera želuca i dojke.

Načinprimene

Tablete kapecitabina treba progutati cele sa vodom u roku od 30 minuta nakon obroka. Tablete kapecitabina se ne smeju drobiti ili seći.

Teške i neočekivane reakcije na fluoropirimidinsku terapiju u anamnezi;

preosetljivost na kapecitabin, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 ili na fluorouracil;

kod pacijenata sa poznatim potpunim nedostatkom dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) (videti odeljak 4.4);

tokom trudnoće i dojenja;

kod pacijenata sa teškom leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom; kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre;

kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 mL/min); nedavna ili istovremena terapija brivudinom (videti odeljke 4.4 i 4.5 za interakcije sa

lekovima);

ako postoje kontraindikacije za bilo koji od lekova koji se primenjuju u kombinovanom režimu, taj lek se ne sme primenjivati.

Toksičnosti koje ograničavaju dozu obuhvataju dijareju, bol u abdomenu, mučninu, stomatitis i sindrom šaka-stopalo (kožna reakcija šaka-stopalo, palmarno-plantarna eritrodizestezija). Većina neželjenih reakcija je reverzibilna i ne zahteva trajni prekid terapije, iako može biti potrebno izostaviti ili smanjiti doze.

Dijareja. Pacijente sa teškom dijarejom treba pažljivo pratiti i davati im nadoknadu tečnosti i elektrolita ako postanu dehidrirani. Može se koristiti standardna terapija protiv dijareje (npr. loperamid). Dijareja gradusa 2 prema NCIC CTC klasifikaciji definiše se kao povećanje broja stolica na 4 do 6 dnevno ili pojava noćnih stolica, a dijareja gradusa 3 kao povećanje broja stolica na 7 do 9 stolica dnevno ili inkontinencija i malapsorpcija. Dijareja gradusa 4 je povećanje broja stolica na ≥ 10 stolica dnevno ili pojava izrazito krvave dijareje ili potreba za parenteralnom nadoknadom tečnosti. Dozu treba smanjivati po potrebi (videti odeljak 4.2).

Dehidratacija. Dehidrataciju treba sprečiti ili korigovati čim se pojavi. Pacijenti sa anoreksijom, astenijom, mučninom, povraćanjem ili dijarejom mogu brzo da postanu dehidrirani. Dehidratacija može izazvati akutnu bubrežnu insuficijenciju, posebno kod pacijenta koji su od ranije imali kompromitovanu funkciju bubrega, ili kada se kapecitabin primenjuje istovremeno sa nefrotoksičnim lekovima. Akutna bubrežna insuficijencija kao posledica dehidratacije može biti potencijalno smrtonosna. Ako dođe do dehidratacije gradusa 2 (ili većeg) terapiju kapecitabinom treba odmah prekinuti i korigovati dehidrataciju.

Terapija se ne sme ponovo započinjati dok se pacijent ne rehidrira i dok se svi uzročnici ne koriguju ili stave pod kontrolu. Ako je potrebno, dozu treba prilagoditi zavisno od nastalog neželjenog događaja (videti odeljak 4.2).

Sindrom šaka-stopalo (engl. hand-foot syndrome, HFS) je poznat i kao kožna reakcija šaka-stopalo ili palmarno-plantarna eritrodizestezija ili akralni eritem izazvan hemioterapijom). Sindrom šaka-stopalo gradusa 1 definiše se kao utrnulost, dizestezija/parestezija, peckanje, bezbolni otok ili eritem šaka i/ili stopala i/ili nelagodnost koja ne ometa pacijenta u svakodnevnimaktivnostima.

Sindrom šaka-stopalo gradusa 2 se ispoljava kao bolni otok ili eritem šaka i/ili stopala i/ili nelagodnost koja utiče na svakodnevne aktivnosti pacijenta.

Sindrom šaka-stopalo gradusa 3 se ispoljava kao vlažna deskvamacija, pojava ulceracija, plikova i jakog bola u šakama i/ili stopalima i/ili teška nelagodnost koja pacijenta onemogućava da radi ili obavlja svakodnevne aktivnosti. Uporan ili težak sindrom šaka-stopalo (gradusa 2 i većeg) može na kraju da dovede do gubitka otisaka prstiju što bi moglo uticatina identifikaciju pacijenta. Ako se javisindrom šaka-stopalo gradusa 2 ili 3, primena kapecitabina se mora prekinuti dok se događajne povuče ili dok se njegov intenzitet ne smanji na gradus 1.

Ako se nakon pojave sindroma šaka-stopalo gradusa 3 nastavi lečenje kapecitabinom, naredne doze treba smanjiti. Kada se kapecitabin i cisplatin primenjuju u kombinaciji, uzimanje vitamina B6 (piridoksin) se ne savetuje za simptomatsko lečenje ili sekundarnu profilaksu sindroma šaka-stopalo zbog objavljenih izveštaja da se tako može smanjiti efikasnost cisplatina. Postoje dokazi o tome da je deksapantenol efikasan za profilaksu sindroma šaka-stopalo kod pacijenata koji se leče kapecitabinom.

Kardiotoksičnost. Kardiotoksičnost je povezana sa fluoropirimidinskom terapijom i uključuje infarkt miokarda, anginu pektoris, disritmije, kardiogeni šok, iznenadnu smrt i elektrokardiografske promene (uključujući i veoma retke slučajeve produženja QT intervala). Ove neželjene reakcije mogu biti češće kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću u anamnezi. Kod pacijenata koji su primali kapecitabin zabeležene su srčane aritmije (uključujući ventrikularnu fibrilaciju, torsade de pointes i bradikardiju), angina pektoris, infarkt miokarda, srčana insuficijencija i kardiomiopatija. Potreban je oprez kod pacijenata koji u anamnezi imaju značajnu srčanu bolest, aritmije i anginu pektoris (videti odeljak 4.8).

Hipokalcemija ili hiperkalcemija. Hipokalcemija ili hiperkalcemija su zabeležene tokom terapije kapecitabinom. Potreban je oprez kod pacijenata koji su već imali hipokalcemiju ili hiperkalcemiju (videti odeljak 4.8).

Bolest centralnog ili perifernog nervnog sistema. Potreban je oprez kod pacijenata sa oboljenjem centralnog ili perifernog nervnog sistema, npr. sa metastazama na mozgu ili neuropatijom (videti odeljak 4.8).

Dijabetes melitus ili poremećaji elektrolita. Potreban je oprez kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili poremećajima elektrolita, jer se oni mogu pogoršati tokom terapije kapecitabinom.

Antikoagulantna terapijaderivatima kumarina. U studiji interakcije lekova sa primenom pojedinačne doze varfarina, došlo je do značajnog povećanja srednje vrednosti PIK (+57%) S-varfarina. Ovi rezultati ukazuju na interakciju, verovatno zbog inhibicije sistema izoenzima citohroma P450 2C9 izazvane kapecitabinom. Kod pacijenata koji istovremeno primaju kapecitabin i oralnu antikoagulantnu terapiju derivatima kumarina, treba pažljivo pratiti antikoagulacioni odgovor (INR (engl. International normalised Ratio) ili protrombinsko vreme (engl. prothrombin time, PT)) i u skladu sa tim prilagoditi dozu antikoagulansa (videti odeljak 4.5).

Brivudin. Brivudin se ne sme primenjivati istovremeno sa kapecitabinom. Nakon interakcije ova dva leka prijavljeni su smrtni slučajevi. Između završetka terapije brivudinom i početka terapije kapecitabinom mora da se sačeka da prođe period od najmanje 4 nedelje. Terapija brivudinom može da se započne 24 sata nakon primene poslednje doze kapecitabina (videti odeljke 4.3 i 4.5). Ako se brivudin slučajno primeni

pacijentima koji se leče kapecitabinom, potrebno je preduzeti efikasne mere da se smanji toksičnost kapecitabina. Preporučuje se hitan prijem u bolnicu. Potrebno je da se preduzmu sve mere kako bi se sprečile sistemske infekcije i dehidratacija.

Oštećenje funkcije jetre. Zbog toga što nema podataka o bezbednosti i efikasnosti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, primenu kapecitabina treba pažljivo pratiti kod pacijenata sa blagom do umerenom disfunkcijom jetre, bez obzira da li pacijent ima metastaze na jetri ili ne. Primenu kapecitabina treba prekinuti ako uzimanje leka izazove povećanje vrednosti bilirubina od > 3,0 x GGN (gornja granica normalnih vrednosti, GGN) ili izazove povećanje vrednosti aminotransferaza jetre (ALT, AST) od > 2,5 x GGN. Monoterapija kapecitabinom može se ponovo započeti kada sevrednost bilirubina smanji na ≤ 3 x GGN ili kada se vrednosti aminotransferaze jetre smanje na ≤ 2,5 x GGN.

Oštećenje funkcije bubrega. Incidenca neželjenih reakcija gradusa 3 ili 4 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-50 mL/min) je povećana u poređenju sa ukupnom populacijom (videti odeljke 4.2 i 4.3).

Nedostatak dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD):

Aktivnost DPD je faktor koji ograničava brzinu katabolizma 5-fluorouracila (videti odeljak 5.2). Zbog toga su pacijenti sa nedostatkom DPD pod povećanim rizikom od toksičnosti povezane sa fluoropirimidinima, uključujući na primer stomatitis, dijareju, zapaljenje sluzokože, neutropeniju i neurotoksičnost.

Toksičnost povezana sa nedostatkom DPD obično se javlja tokom prvog ciklusa terapije ili nakon povećanja doze.

Potpun nedostatak DPD

Potpun nedostatak DPD je redak (kod 0,01-0,5% belaca). Pacijenti sa potpunim nedostatkom DPD su pod visokim rizikom od po život opasne ili smrtonosne toksičnosti i ne smeju se lečiti kapecitabinom (videti odeljak 4.3).

Delimičan nedostatak DPD

Procenjuje se da delimičan nedostatak DPD pogađa 3-9% pripadnika bele populacije. Pacijenti sa delimičnim nedostatkom DPD su pod povećanim rizikom od teške i potencijalno po život opasne toksičnosti. Radi ograničavanja te toksičnosti potrebno je razmotriti smanjenje početne doze. Nedostatak DPD treba smatrati parametrom koji je potrebno uzeti u obzir zajedno sa drugim rutinskim merilima za smanjenje doze. Smanjenje početne doze može uticati na efikasnost terapije. Ako se ne pojavi ozbiljna toksičnost, naredne doze mogu se povećati uz pažljivo praćenje.

Ispitivanje na nedostatak DPD

Pre početka terapije kapecitabinom preporučuje se fenotipsko i/ili genotipsko testiranje uprkos tome što postoje nedoumice u pogledu optimalnih metodologija testiranja pre terapije. Treba uzeti u obzir kliničke smernice koje se primenjuju.

Oštećena funkcija bubrega može dovesti do povećanih koncentracija uracila u krvi sa rizikom od postavljanja pogrešne dijagnoze nedostatka DPD kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kapecitabin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak4.3).

Genotipska karakterizacija nedostatka DPD

Testiranjem na retke mutacije DPYD gena pre terapije mogu se identifikovati pacijenti sa nedostatkom DPD.

Četiri DPYD varijante c.1905+1G > A [poznate i kao DPYD*2A], c.1679T > G [DPYD*13], c.2846A> T i c.1236G > A/HapB3 mogu da izazovu potpuni izostanak ili smanjenje enzimske aktivnosti DPD. Ostale retke varijante takođe mogu da budu povezane sa povećanim rizikom od teške ili po život opasne toksičnosti.

Poznato je da određene homozigotne i kompleksne heterozigotne mutacije u lokusu DPYD gena (npr. kombinacija četiri varijante sa najmanje jednim alelom od c.1905+1G > A ili c. 1679T ˃ G) mogu da izazovu potpuno ili skoro potpuno odsustvo enzimske aktivnosti DPD.

Pacijenti sa određenim heterozigotnim varijantama gena DPYD (uključujući c.1905+1G > A, c.1679T > G, c.2846A > T i c.1236G > A/HapB3 varijante) imaju povećan rizik od teške toksičnosti kada se leče fluoropirimidinima.

Učestalost heterozigota c.1905+1G > A genotipa u genu DPYD kod pacijenata bele rase je oko 1%, 1,1% za c.2846A>T, 2,6-6,3% za c.1236G >A/HapB3 varijante i 0,07 do 0,1% za c.1679T >G.

Podaci o učestalosti ove četiri varijante gena DPYD u drugim populacijama osim belaca su ograničeni. Sada se smatra da četiri navedene varijante gena DPYD (c.1905+1G > A, c.1679T > G, c.2846A>T i c.1236G >A/HapB3) praktično nisu prisutne u populacijama afričkog (afroameričkog) ili azijskog porekla.

Fenotipska karakterizacija nedostatka DPD

Za fenotipsku karakterizaciju nedostatka DPD se pre početka lečenja preporučuje merenje vrednosti endogenog DPD supstrata uracila (U) u plazmi.

Povećane koncentracije uracila pre početka lečenja su povezane sa povećanim rizikom od toksičnosti. Uprkos nedoumicama oko graničnih vrednosti uracila koje znače potpun ili delimičan nedostatak DPD, treba smatrati da vrednost uracila u krvi ≥ 16 nanograma/mL i < 150 nanograma/mL ukazuje na delimičan nedostatak DPD i da je povezana sa povećanim rizikom od toksičnosti fluoropirimidina. Treba smatrati da vrednosti uracila u krvi ≥ 150 nanograma/mL ukazuju na potpun nedostatak DPD i da su povezane sa rizikom od po život opasne ili smrtonosne toksičnosti fluoropirimidina. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega koncentracije uracila u krvi potrebno je tumačiti sa oprezom (videti prethodno „Ispitivanje na nedostatak DPD”).

Oftalmološke komplikacije: Pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih oftalmoloških komplikacija kao što su keratitis i poremećaji rožnjače, naročito ako imaju poremećaje oka u anamnezi. Lečenje poremećaja oka treba započeti prema kliničkoj potrebi.

Teške kožne reakcije: Kapecitabin može da izazove teške kožne reakcije kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza. Primenu kapecitabina treba potpuno prekinuti kod pacijenata kod kojih se tokom lečenja javiteška kožna reakcija.

Kako ovaj lek sadrži laktozu kao pomoćnu supstancu, pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju uzimati ovaj lek.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Laktoza

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Tablete kapecitabina se ne smeju drobiti ili seći. U slučaju izlaganja pacijenta ili negovatelja izdrobljenim ili isečenimtabletama kapecitabina, mogu se pojaviti neželjene reakcije na lek (videti odeljak 4.8).

Studijeinterakcija su sprovedenesamo kod odraslih osoba.

Interakcije sa drugim lekovima:

Brivudin: opisana je klinički značajna interakcija između brivudina i fluoropirimidina (npr. kapecitabina, 5-fluorouracila, tegafura), koja nastaje zbog toga što brivudin inhibira dihidropirimidin dehidrogenazu. Ta

interakcija koja dovodi do povećane fluoropirimidinske toksičnosti je potencijalno smrtonosna. Zbog toga se brivudin ne sme primenjivati istovremeno sa kapecitabinom (videti odeljke 4.3 i 4.4). Između završetka terapije brivudinom i početka terapije kapecitabinom mora da se sačeka da prođe period od najmanje 4 nedelje. Terapija brivudinom može da se započne 24 sata nakon poslednje doze kapecitabina.

Supstrati citohrom P-450 2C9: izuzev sa varfarinom, nisu sprovedene formalne studije interakcije između kapecitabina i drugih suspstrata CYP2C9. Potrebno je obratiti pažnju kada se kapecitabin primenjuje istovremeno sa supstratima 2C9 (npr. fenitoin). Videti i interakcije sa kumarinskim antikoagulansima u nastavku, i odeljak 4.4.

Antikoagulansi derivati kumarina: prijavljena je promena parametara koagulacije i/ili krvarenje kod pacijenata koji su uzimali kapecitabin istovremeno sa antikoagulansima koji su derivati kumarina kao što su varfarin i fenprokumon. Ove reakcije su se javljale u roku od nekoliko dana i do nekoliko meseci po započinjanju terapije kapecitabinom, a u nekoliko slučajeva u roku od jednog meseca nakon prestanka primene kapecitabina. U kliničkoj studiji farmakokinetičkih interakcija, nakon pojedinačne doze varfarina od 20 mg, terapija kapecitabinom je povećala vrednost PIK S-varfarina za 57%, sa povećanjem vrednosti INR za 91%. Pošto nije bilo uticaja na metabolizam R-varfarina, ovi rezultati ukazuju na to da kapecitabin smanjuje delovanje izoenzima 2C9, ali ne utiče na izoenzime 1A2 i 3A4. Kod pacijenata koji kapecitabin uzimaju istovremeno sa kumarinskim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti promene parametara koagulacije (PT ili INR) i u skladu sa tim prilagoditidozu antikoagulansa.

Fenitoin: tokom istovremene upotrebe fenitoina sa kapecitabinom prijavljena je povećana koncentracija fenitoina u plazmi koja je u pojedinimslučajevima dovela do simptoma intoksikacije fenitoinom. Pacijente koji istovremeno uzimaju fenitoin i kapecitabin treba redovno pratiti zbog mogućeg povećanja koncentracije fenitoina u plazmi.

Folinska kiselina/folna kiselina: ispitivanje kombinovane primene kapecitabina i folinske kiseline pokazalo je da folinska kiselina nema većeg uticaja na farmakokinetiku kapecitabina i njegovih metabolita. Međutim, folinska kiselina deluje na farmakodinamiku kapecitabina i može pojačati njegovu toksičnost: maksimalna podnošljiva doza (engl. maximum tolerated dose, MTD) kapecitabina u monoterapiji i intermitentnom režimu je 3000 mg/m2 dnevno, dok je ona samo 2000 mg/m2 dnevno kada se kapecitabin kombinuje sa folinskom kiselinom (30 mg oralno dva puta dnevno). Povećana toksičnost može biti značajna pri prebacivanju sa 5-FU/LV na režim koji sadrži kapecitabin. Ovo može biti od značaja i u slučaju suplementacije folnom kiselinom kod nedostatka folata, zbog sličnosti između folinske i folne kiseline.

Antacidi: ispitivano je dejstvo antacida koji sadrži aluminijum-hidroksid i magnezijum-hidroksid na farmakokinetiku kapecitabina. Zabeleženo je malo povećanje koncentracije kapecitabina i jednog metabolita (5'-DFCR) u plazmi; nije bilo uticaja na tri glavna metabolita (5'-DFUR, 5-FU i FBAL).

Alopurinol: zabeležene su interakcije alopurinola sa 5-FU, sa mogućom smanjenom efikasnošću 5-FU. Treba izbegavati istovremenu primenu alopurinola sa kapecitabinom.

Interferon alfa: MTD kapecitabina je iznosila 2000 mg/m2 na dan kada se kombinujesa interferonom alfa-2a (3 MIU/m2 na dan) u poređenju sa 3000 mg/m2 na dan kada se kapecitabin koristiosamostalno.

Radioterapija: MTD kapecitabina u monoterapijiu intermitentnom režimu iznosi 3000 mg/m2 dnevno, a u kombinaciji sa radioterapijom kod rektalnog kancera, MTD kapecitabina iznosi 2000 mg/m2 dnevno pri kontinuiranoj primeniili ako se daje od ponedeljka do petka tokom šestonedeljnog ciklusa radioterapije.

Oksaliplatin: nisu zabeležene klinički značajne razlike u izloženosti kapecitabinu ili njegovim metabolitima, slobodnoj platini ili ukupnoj platini kada je kapecitabin bio primenjen u kombinaciji sa oksaliplatinom ili u kombinaciji sa oksaliplatinom i bevacizumabom.

Bevacizumab: nije bilo klinički značajnog uticaja bevacizumaba na farmakokinetičke parametre kapecitabina ili njegovih metabolita u prisustvu oksaliplatina.

Interakcije sa hranom

U svim kliničkim ispitivanjima pacijentima je savetovano da kapecitabin uzimaju u roku od 30 minuta nakon obroka. Pošto su postojeći podaci o bezbednosti i efikasnosti zasnovani na primeni sa hranom, preporučuje se da se kapecitabin uzima sa hranom. Primena sa hranom smanjuje brzinu resorpcije kapecitabina (videti odeljak 5.2).

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Ženama u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju trudnoću dok su na terapiji kapecitabinom. Ako pacijentkinja zatrudni dok uzima kapecitabin, mora joj se objasniti potencijalna opasnost po fetus. Potrebno je primenjivati efikasnu metodu kontracepcije tokom lečenja i još 6 meseci nakon primene poslednje doze kapecitabina.

Na osnovu nalaza genotoksičnosti, pacijenti muškog pola koji imaju partnerke u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom lečenja i još 3 meseca nakon primene poslednje doze kapecitabina.

Trudnoća

Nisu sprovedene studije primene kapecitabina kod trudnica; ipak, pretpostavlja se da kapecitabin može da šteti fetusu ako se daje trudnicama. U studijama reproduktivne toksičnosti na životinjama, primena kapecitabina je delovala embrioletalno i teratogeno. Ovi nalazi su očekivana dejstva derivata fluoropirimidina. Kapecitabin je kontraindikovan tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se kapecitabin izlučuje u majčino mleko. Nisu sprovedene studije koje bi procenile uticaj kapecitabina na stvaranje mleka ili na njegovo prisustvo u majčinom mleku. Kod ženki miševa su u mleku nađene znatne količine kapecitabina i njegovih metabolita. Kako je potencijal za štetno delovanje na dojeno odojče nepoznat, dojenje treba prekinuti za tokom lečenja kapecitabinom i još 2 nedelje nakon primene poslednje doze.

Plodnost

Nema podataka o uticaju kapecitabina na plodnost. Pivotalne studije sa kapecitabinom uključivale su žene u reproduktivnom periodu i muškarce samo ako su se oni složili da koriste prihvatljivu metodu kontrole začeća kako bi izbeglitrudnoću tokom trajanja studijei u razumnomperiodu nakon toga.

U studijama na životinjama uočeni su uticajileka na plodnost (videti odeljak5.3).

Kapecitabin ima mali ili umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Kapecitabin može da izazove vrtoglavicu, umor i mučninu.

Sažetak bezbednosnog profila

Ukupan bezbednosni profil kapecitabina zasnovan je na podacima dobijenim od preko 3000 pacijenata lečenih kapecitabinom kao monoterapijom ili kapecitabinom u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u različitim indikacijama. Bezbednosni profili monoterapije kapecitabinom su uporedivi kod populacija pacijenata sa metastatskim kancerom dojke, metastatskim kolorektalnim kanceromi adjuvantno lečenih pacijenata sa kancerom kolona. Za detalje o glavnim studijama, uključujući njihov dizajn i glavne rezultate o efikasnosti, videti odeljak 5.1.

Najčešće prijavljene i/ili klinički značajne neželjene reakcije leka povezane sa terapijom bile su gastrointestinalni poremećaji (naročito dijareja, mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, stomatitis), sindrom šaka-stopalo (palmarno-plantarna eritrodizestezija), umor, astenija, anoreksija, kardiotoksičnost, pogoršanje oštećenja funkcije bubrega kod pacijenata sa već postojećom kompromitovanom funkcijom bubrega i tromboza/embolija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije za koje je istraživač smatrao da su moguće, verovatno ili indirektno povezane sa primenom kapecitabina prikazane su u Tabeli 4 kada se kapecitabin daje kao monoterapija i u Tabeli 5 kada se kapecitabin daje u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u različitim indikacijama. Sledeći nazivi korišćeni su za razvrstavanje neželjenih reakcija prema učestalosti: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000). Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije prikazane su u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Kapecitabinu monoterapiji:

U Tabeli 4 se nalazi lista neželjenih reakcija povezanih sa primenom kapecitabina u monoterapiji koja se zasniva na objedinjenojanalizipodataka o bezbednosti iz tri glavnestudije koje su obuhvatile više od 1900 pacijenata (studije M66001, SO14695 i SO14796). Neželjene reakcije svrstane su u odgovarajuće grupe učestalosti na osnovu ukupne incidence iz objedinjene analize.

Tabela 4 Sažetak neželjenih reakcija prijavljenihkod pacijenata lečenih kapecitabinom u

monoterapiji

Sistem organa

Infekcije i infestacije

Veoma često

Svi gradusi

-

Često Svi gradusi

Infekcija herpes virusom, nazofaringitis, infekcijedonjeg respiratornog trakta

Povremeno

Teške i/ili po život Retko/veomaretko opasne reakcije (gradus (postmarketinško 3-4) ili koje se smatraju iskustvo)

medicinski značajnim

Sepsa, infekcijeurinarnog trakta, celulitis, tonzilitis, faringitis, oralna kandidijaza, grip, gastroenteritis, gljivična infekcija, infekcija, apsces zuba

Neoplazme – - - Lipom benigne, maligne i

neodređene(uključujući ciste i polipe)

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Poremećaji uha i labirinta

Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

-

-

Anoreksija

-

-

-

-

-

-

-

Neutropenija, anemija

-

Dehidratacija, smanjenjetelesne mase

Nesanica, depresija

Glavobolja, letargija, vrtoglavica, parestezija, disgeuzija

Pojačano suzenje, konjunktivitis, iritacija oka

-

-

Tromboflebitis

Dispneja, epistaksa, kašalj, rinoreja

Febrilna neutropenija, pancitopenija, granulocitopenija, trombocitopenija, leukopenija, hemolitička anemija, povećanjeINR (engl. International normalised Ratio)/ produženje protrombinskog vremena

Preosetljivost

Dijabetes, hipokalemija, poremećaj apetita, neuhranjenost, hipertrigliceridemija Stanjekonfuzije, napadi panike, depresivno raspoloženje, oslabljen libido

Afazija, poremećaj pamćenja, ataksija, sinkopa, poremećaj ravnoteže, senzorni poremećaj, periferna neuropatija

Smanjena oštrina vida, diplopija

Vrtoglavica, boluuhu

Nestabilna angina, angina pektoris, ishemija miokarda/infarkt, atrijalna fibrilacija, aritmija, tahikardija, sinusna tahikardija, palpitacije

Tromboza dubokih vena, hipertenzija, petehije, hipotenzija, naleti vrućine, hladnoća perifernih delova tela Plućna embolija, pneumotoraks, hemoptiza, astma, dispneja pri naporu

Angioedem (retko)

Toksična leuko-encefalopatja (veoma retko)

Stenoza suznog kanala (retko), poremećaji rožnjače (retko), keratitis (retko), tačkasti keratitis (retko)

Ventrikularna fibrilacija

(retko), produženje QT ntervala (retko), Torsade

de pointes (retko), bradikardija

(retko), vazospazam (retko)

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Dijareja, povraćanje, mučnina, stomatitis, bol u abdomenu

-

Gastrointestinalno

krvarenje,

konstipacija, bol u gornjem

delu abdomena, dispepsija, flatulencija, suva usta

Hiperbilirubine-mija, odstupanja u vrednostima testova funkcije

Opstrukcija creva, ascites, enteritis, gastritis, disfagija, bolu donjemdelu abdomena, ezofagitis, nelagodnost u abdomenu, gastroezofagealni refluks, kolitis, krvu stolici

Žutica

Insuficijencija jetre (retko), holestatski hepatitis (retko)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Sindrom palmarno-plantarne

eritrodizestez ije**

jetre od normalnih vrednosti

Osip, alopecija, eritem, suva koža, pruritus, hiperpigmentacija kože, makularni osip, deskvamacija kože, dermatitis, poremećaj pigmentacije, poremećaj noktiju

Plikovi, ulceracijekože, osip, urtikarija,

reakcija osetljivostina svetlost, eritem dlana, otok lica, purpura, sindromnakonobustave zračenja

Kožnilupus erythematosus (retko), ozbiljne neželjene reakcije na kožikaoštosu Stevens-Johnson Syndrome i toksična epidermalna nekroliza (veoma retko) (videti odeljak4.4)

Poremećaji mišićno-koštanog

sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

-

-

-

Umor, astenija

Bol u ekstremitetima, bolu leđima, artralgija

-

-

Pireksija, periferni edem, malaksalost, bol u grudima

Oticanje zglobova, bol u kostima, bolnolice, koštano-mišićna ukočenost, mišićna slabost

Hidronefroza, urinarna inkontinencija, hematurija, nokturija, povećana vrednost kreatinina u krvi Vaginalno krvarenje

Edem, jeza,

bolest slična gripu, drhtavica, povišena telesna temperatura

**Na osnovu postmarketinškog iskustva, uporan ili težak sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije može na kraju dovesti do gubitka otisaka prstiju (videti odeljak4.4).

Kapecitabin u kombinovanoj terapiji:

U Tabeli 5 se nalazi lista neželjenih reakcija povezanih sa primenom kapecitabina u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u različitim indikacijama, koja se zasniva na podacima o bezbednosti dobijenih od više od 3000 pacijenata. Neželjene reakcije na lek svrstane su u odgovarajuće grupe učestalosti (veoma česte ili česte) prema najvećoj incidenci primećenoj u bilo kojoj od glavnih kliničkih studija i navedene su samo ako se javljaju pored onih koje su primećene kod monoterapije

kapecitabinom ili se javljaju sa većom učestalošću nego kada se kapecitabin koristi u monoterapiji (videti Tabelu 4). Povremene neželjene reakcije prijavljene pri primeni kapecitabina u kombinovanoj terapiji su u skladu sa neželjenim reakcijama prijavljenim za kapecitabin u monoterapiji, ili sa onima prijavljenim u monoterapiji lekom sa kojim se kapecitabin kombinuje (u literaturi i/ili odgovarajućem sažetku karakteristika leka).

Neke od neželjenih reakcija su reakcije koje se često zapažaju pri primeni leka sa kojim se terapija kombinuje (npr. periferna senzorna neuropatija kod docetaksela ili oksaliplatina, hipertenzija zabeležena kodbevacizumaba); ipak, egzacerbacija toga zbog terapije kapecitabinomse ne može isključiti.

Tabela 5 Sažetak neželjenih reakcija prijavljenihkod pacijenata lečenih kapecitabinomu kombinovanoj

terapiji koje se javljaju pored onihzapaženihpri primeni kapacetabina u monoterapiji ili se

javljaju sa većom učestalošćunego kada se kapecitabin koristi u monoterapiji

Sistemorgana

Infekcije i infestacije

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Poremećaji uha i labirinta

Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

Veomačesto Svi gradusi

-

+Neutropenija, +leukopenija

+anemija,

+neutropenijska groznica, trombocitopenija

-

Smanjenjeapetita

-

Parestezija, dizestezija, periferna neuropatija, periferna senzorna neuropatija, disgeuzija, glavobolja Pojačanosuzenje

-

-

Edem donjih ekstremiteta,

Često Svi gradusi

Herpes zoster, infekcije urinarnog trakta, oralna kandidijaza, infekcije gornjeg dela respiratornog

trakta, rinitis,

grip,+infekcija, oralni herpes

Depresija koštanesrži,

+febrilna neutropenija

Preosetljivost

Hipokalemija, hiponatremija, hipomagnezemija, hipokalcemija, hiperglikemija Poremećaj spavanja, anksioznost

Neurotoksičnost, tremor, neuralgija, reakcija preosetljivosti, hipoestezija

Poremećaji vida, suvoća oka, bolu oku, oštećenje vida, zamućenvid

Tinitus, hipoakuzija

Atrijalna fibrilacija, srčana ishemija/infarkt

Crvenilo, hipotenzija, hipertenzivna kriza, naleti

Retko/veomaretko (postmarketinško iskustvo)

Respiratorni, torakalni

i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji Poremećaji kože i potkožnog tkiva Poremećaji mišićno-

koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnogsistema

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Povrede, trovanjai proceduralne komplikacije

hipertenzija, +embolija i tromboza Bolu grlu,

dizestezija farinksa

Konstipacija, dispepsija

-

Alopecija, poremećaj noktiju Mijalgija, artralgija, bolu ekstremitetima

-

Pireksija, slabost,

+letargija, nepodnošenje promene temperature

-

vrućine, flebitis

Štucanje, faringolaringealnibol, disfonija

Krvarenjeu gornjemdelu gastrointestinalnog trakta, ulceracijeu ustima, gastritis, abdominalna distenzija, gastroezofagealna refluksna bolest, bol u ustima, disfagija, rektalno krvarenje, bolu donjem delu abdomena, oralna dizestezija, oralna parestezija, oralna hipoestezija, nelagodnost u abdomenu

Poremećaji funkcijejetre

Hiperhidroza, eritemskiosip, urtikarija, noćnoznojenje Bol u vilici, grčevi u mišićima, trizmus, slabost mišića

Hematurija, proteinurija, smanjenje renalnog klirensa kreatinina, dizurija

Zapaljenjesluzokože, bol u ekstremitetima, bol, jeza, bolu grudima, bolest slična gripu, povišena telesna temperatura, reakcija povezana sa primenom infuzije, reakcija na mestu primene injekcije, bolna mestu primene infuzije, bol na mestu primene injekcije

Kontuzija

Akutna bubrežna insuficijencija kao posledica dehidratacije (retko)

+ Za svaki termin, učestalost javljanja je izračunata na osnovu neželjenih reakcija svih gradusa. Za termine označene sa “+”, učestalost javljanja je izračunata na osnovu neželjenih reakcija gradusa 3-4. Neželjene reakcije su razvrstane na osnovu najveće incidence primećene u bilo kom od glavnih kombinovanih ispitivanja.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Sindrom šaka-stopalo (HFS) (videti odeljak 4.4):

Pri primeni kapecitabina u dozi od 1250 mg/m2 dva puta dnevno od 1. do 14. dana svake 3 nedelje, zabeležena je učestalost svih gradusa HFS od 53% do 60% u ispitivanjima kapecitabina u monoterapiji (obuhvaćene su studije adjuvantne terapije kancera kolona, terapije metastatskog kolorektalnog kancera i kancera dojke), a učestalost od 63% bila je zabeležena u grupi lečenoj kombinovanom terapijom kapecitabin/docetaksel zbog metastataskog kancera dojke. Pri primeni kapecitabina u dozi od 1000 mg/m2 dva puta dnevno od 1. do 14. dana svake 3 nedelje, zabeležena je učestalost svih gradusa HFS od 22% do 30% u kombinovanoj terapiji kapecitabinom.

Meta-analiza 14 kliničkih ispitivanja kod više od 4700 pacijenata lečenih kapecitabinom u monoterapiji ili kapecitabinom u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u različitim indikacijama (kancer kolona, kolorektalni kancer, kancer želuca i kancer dojke) pokazala je da se HFS (svih gradusa) javio kod 2066 (43%) pacijenata nakon medijane vremena od 239 [95% CI 201, 288] dana od početka lečenja kapecitabinom. U svim studijama, sledeće kovarijanse su bile statistički značajno povezane sa povećanim rizikom od nastanka HFS: povećana početna doze kapecitabina (u gramima), smanjena kumulativna doza kapecitabina (0,1*kg), povećanje intenziteta relativne doze u prvih šest nedelja, produženjetrajanja lečenja u studiji (nedelje), povećanje godina starosti (u intervalima od po 10 godina), ženski pol, dobar ECOG status na početku studije (0 prema ≥ 1).

Dijareja (videti odeljak 4.4):

Primena kapecitabina može da izazove pojavu dijareje, koja je zabeležena kod najviše50% pacijenata.

Rezultati meta-analize 14 kliničkih ispitivanja kod više od 4700 pacijenata lečenih kapecitabinom su pokazali da su u svim studijama sledeći parametri bili statistički značajno povezani sa povećanim rizikom od nastanka dijareje: povećana početna doza kapecitabina (u gramima), produženje trajanja lečenja u studiji (nedelje), povećanje godina starosti (u intervalima od 10 godina) i ženski pol. Sledeće kovarijanse su bile statistički značajno povezane sa smanjenjem rizika od nastanka dijareje: povećana kumulativna doza kapecitabina (0,1*kg) i povećanje intenziteta relativne doze u prvih šest nedelja.

Kardiotoksičnost (videti odeljak4.4):

Pored neželjenih reakcija opisanih u tabelama 4 i 5, sledeće neželjene reakcije sa incidencom manjom od 0,1% su bile povezane sa primenom kapecitabina u monoterapiji, na osnovu objedinjene analize podataka o kliničkoj bezbednosti iz 7 kliničkih ispitivanja sa 949 pacijenata (2 klinička ispitivanja faze III i 5 kliničkih ispitivanja faze II kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim kancerom i metastatskim kanceromdojke): kardiomiopatija, srčana insuficijencija, iznenadna smrt i ventrikularne ekstrasistole.

Encefalopatija:

Osim neželjenih reakcija opisanih u tabelama 4 i 5, a na osnovu prethodno navedene objedinjene analize podataka o kliničkoj bezbednosti iz 7 kliničkih ispitivanja, encefalopatija je takođe bila povezana sa primenom kapecitabina u monoterapiji, sa incidencom manjom od 0,1%.

Izlaganje izdrobljenim ili isečenim tabletama kapecitabina:

U slučaju izlaganja izdrobljenim ili isečenim tabletama kapecitabina prijavljene su sledeće neželjene reakcije na lek: iritacija oka, oticanje oka, osip na koži, glavobolja, parestezija, dijareja, mučnina, iritacija želuca i povraćanje.

Posebne populacijepacijenata

Stariji pacijenti (videti odeljak 4.2):

Analiza podataka o bezbednosti kod pacijenata starosti ≥ 60 godina lečenih kapecitabinomu monoterapiji i analiza pacijenata lečenih kapecitabinom i docetakselom u kombinovanoj terapiji, pokazala je povećanje incidence neželjenih reakcija gradusa 3 i 4 povezanih sa terapijom i ozbiljnih neželjenih reakcija povezanih sa terapijom, u poređenju sa pacijentima starosti < 60 godina. Pacijenti starosti ≥ 60 godina koji

su lečeni kombinacijom kapecitabina i docetaksela imali su takođe više ranih prekida terapije zbog neželjenih reakcija u poređenju sa pacijentima starosti < 60 godina.

Rezultati meta-analize podataka 14 kliničkih ispitivanja sa više od 4700 pacijenata lečenih kapecitabinom pokazali su da je u svim studijama povećanje broja godina starosti (u intervalima od 10 godina) bilo statistički značajno povezanosa povećanim rizikom od nastanka HFS i dijareje, i sa smanjenim rizikom od nastanka neutropenije.

Pol

Rezultati meta-analize 14 kliničkih ispitivanja sa više od 4700 pacijenata lečenih kapecitabinom pokazali su da je u svim studijama ženski pol bio statistički značajno povezan sa povećanim rizikom od nastanka HFS i dijareje, i sa smanjenim rizikom od nastanka neutropenije.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.2):

Analiza podataka o bezbednosti kod pacijenata lečenih kapecitabinomu monoterapiji (kolorektalni kancer) koji su pre početka terapije već imali oštećenje funkcije bubrega, pokazala je veću incidencu neželjenih reakcija gradusa 3 i 4 povezanih sa terapijom, u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega (36% kod pacijenata bez oštećenja funkcije bubrega n=268, prema 41% kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega n=257, i 54% kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega n=59, redom) (videti odeljak 5.2). Pacijenati sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega imali su povećanu stopu redukovanja doze (44%) u odnosu na 33% i 32% kod pacijenata bez oštećenja ili sa blagim oštećenjem funkcije bubrega i češće su prekidali terapiju ranije (21% prekida terapije tokom prva dva ciklusa) u odnosu na 5% i 8% kod pacijenata bez oštećenja ili sa blagim oštećenjem funkcijebubrega.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Manifestacije akutnog predoziranja uključuju mučninu, povraćanje, dijareju, mukozitis, gastrointestinalnu iritaciju i krvarenje i depresiju koštane srži. Lečenje predoziranja treba da obuhvati uobičajene terapijske i potporne medicinske intervencije sa ciljem da se koriguju kliničke ispoljene manifestacije i spreče njihove eventualne komplikacije.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici; antimetaboliti

ATCšifra: L01BC06

Kapecitabin je necitotoksični fluoropirimidin karbamat koji deluje kao oralno primenjeni prekursor citotoksičnog 5-fluorouracila (5-FU). Kapecitabin se aktivira putem nekoliko enzimskih koraka (videti odeljak 5.2). Enzim koji je uključen u završnu konverziju do 5-FU, timidin fosforilaza (ThyPase), nalazi se u tumorskim tkivima, ali i u zdravim tkivima, iako obično u nižim koncentracijama. Na ksenografskim modelima humanog kancera kapecitabin je pokazao sinergističko dejstvo u kombinaciji sa docetakselom, što se može dovesti u vezu sa ushodnomregulacijomtimidin fosforilaze izazvanom docetakselom.

Postoje dokazi da metabolizam 5-FU u anaboličkom putu blokira reakciju metilacije deoksiuridilične kiseline u timidiličnu kiselinu, čime se utiče na sintezu deoksiribonukleinske kiseline (DNK). Ugradnja 5-FU takođe dovodi do inhibicije RNK i sinteze proteina. Pošto su DNK i RNK ključne za ćelijsku deobu i rast, delovanje 5-FU može stvoriti nedostatak timidina što izaziva neuravnoteženi rast i smrt ćelija. Efekti deprivacije DNK i RNK najizraženiji su na onim ćelijama koje brže proliferišu i kojebržemetabolišu 5-FU.

Kancer kolona i kolorektalni kancer

Monoterapija kapecitabinom u adjuvantnom lečenjukancera kolona

Podaci iz jednog multicentričnog randomizovanog, kontrolisanog kliničkog ispitivanja faze III kod pacijenata sa kancerom kolona stadijuma III (Dukes-ov stadijum C) podržavaju primenu kapecitabina kao adjuvantne terapije za lečenje pacijenata sa kancerom kolona (Studija XACT; M66001). U ovom ispitivanju, 1987 pacijenata je randomizovano na terapiju kapecitabinom (1250 mg/m2 dva puta dnevno u trajanju od 2 nedelje nakon čega je sledio period pauze od 1 nedelje i koja se primenjivala u tronedeljnim ciklusima tokom24 nedelje), ili na terapiju 5-FU i leukovorinom(režim klinike (Mayo Clinic regimen)): 20 mg/m2 leukovorina intravenski nakon čega sledi 425 mg/m2 intravenski 5-FU u bolusu, od 1. do 5. dana, svakih 28 dana tokom 24 nedelje). Primena kapecitabina je bila najmanje ekvivalentna dejstvu intravenski primenjenog 5-FU/LV u pogledu preživljavanja bez bolesti (engl. disease free survival, DFS) u populaciji po protokolu ((hazard ratio, (HR) 0,92; 95% CI 0,80-1,06). U ukupnoj randomizovanoj populaciji, testovi za utvrđivanje razlike između kapecitabina i 5-FU/LV u preživljavanju bez bolesti i ukupnom preživljavanju (engl. overall survival, OS) pokazali su hazard ratio od 0,88 (95% CI 0,77 – 1,01; p=0,068), odnosno 0,86 (95% CI 0,74 – 1,01; p=0,060). Medijana vremena praćenja u vreme analize iznosila je 6,9 godina. Prethodno planirana multivarijatna Cox analiza je pokazala superiornost kapecitabina u poređenju sa bolusom 5-FU/LV. Sledeći faktori su bili prethodno određeni za statističke analize za uključivanje u model: starost, vreme od hirurškog zahvata do randomizacije, pol, vrednosti CEA pre početka terapije, status limfnih čvorova na početku i zemlja porekla. U ukupnojrandomizovanojpopulacijipokazalo se da je kapecitabin superiorniji u odnosu na 5-FU/LV za preživljavanje bez bolesti [hazard ratio 0,849 (95% CI 0,739 – 0,976; p=0,0212)], kao i za ukupno preživljavanje [hazard ratio 0,828 (95% CI 0,705 – 0,971; p=0,0203)].

Kombinovanaterapija u adjuvantnomlečenjukancerakolona

Podaci iz jednog multicentričnog, randomizovanog, kontrolisanog kliničkog ispitivanja faze III kod pacijenata sa kancerom kolona stadijuma III (Dukes-ov stadijum C) podržavaju primenu kapecitabina u kombinaciji sa oksaliplatinom (XELOX) u adjuvantnom lečenju pacijenata sa kancerom kolona (studija NO16968). U ovom ispitivanju, 944 pacijenta je randomizovano na lečenje kapecitabinom u tronedeljnim ciklusima tokom 24 nedelje (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 2 nedelje nakon čega sledi period pauze od 1 nedelje) u kombinaciji sa oksaliplatinom (130 mg/m2 u intravenskoj infuziji tokom 2 sata 1. dana ciklusa, svake 3 nedelje); 942 pacijenta je randomizovano na lečenje bolusom 5-FU i leukovorinom. U primarnoj analizi za preživljavanje bez bolesti (DFS) u populaciji pacijenata predviđenih za lečenje (engl. intent-to treat, ITT), XELOX terapija se pokazala značajno superiornijom u odnosu na 5-FU/LV (HR=0,80; 95% CI= [0,69; 0,93]; p=0,0045). Trogodišnja stopa DFS bila je 71% za XELOX prema 67% za 5-FU/LV. Analiza sekundarnog ishoda ispitivanja, preživljavanje bez relapsa (engl. relapse free survival, RFS) podržava ove rezultate sa vrednošću HR od 0,78 (95% CI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) za XELOX prema 5-FU/LV. XELOX terapija je pokazala trend prema superiornijem ukupnom preživljavanju (OS) sa vrednošću HR od 0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0,1486), što znači smanjenje rizika od smrti za 13%. Petogodišnja stopa OS iznosila je 78% za XELOX prema 74% za 5-FU/LV. Podaci o efiksnosti zasnivaju

se na medijani vremena praćenja od 59 meseci za OS i 57 meseci za DFS. Stopa prekida terapije usled neželjenih reakcija bila je veća u grupi koja je primala XELOX kombinovanu terapiju (21%) u poređenju sa grupom koja je primala 5-FU/LV monoterapiju (9%) uITT populaciji.

Monoterapija kapecitabinomkodmetastatskog kolorektalnog kancera

Podaci iz dve identično dizajnirane, multicentrične, randomizovane, kontrolisane kliničke studije faze III (SO14695; SO14796) podržavaju primenu kapecitabina kao prve linije terapije metastatskog kolorektalnog kancera. U ovim ispitivanjima, 603 pacijenta su randomizovana na terapiju kapecitabinom (1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom 2 nedelje nakon čega je sledio period pauze od 1 nedelje i koja se primenjivala u tronedeljnim ciklusima), a 604 pacijenta su randomizovana na terapiju 5-FU i leukovorinom(režim klinike Mayo: 20 mg/m2 leukovorina intravenskinakon čega sledi425 mg/m2 intravenski5-FUu bolusu , od 1. do 5. dana, svakih 28 dana). Ukupne stope objektivnog odgovora u celokupnoj randomizovanoj populaciji (procena istraživača) iznosile su 25,7% (kapecitabin) prema 16,7% (režim klinike Mayo); p<0,0002. Medijana vremena do progresije bolesti iznosila je 140 dana (kapecitabin) prema 144 dana (režim klinike Mayo). Medijana preživljavanja iznosila je392 dana (kapecitabin) prema 391 dan (režim klinike Mayo). Za sada nema uporednih podataka o monoterapiji kapecitabinom kod kolorektalnog kancera u poređenju sa kombinovanim režimima u prvoj liniji lečenja.

Kombinovana terapijau prvoj liniji lečenja metastatskog kolorektalnog kancera

Podaci iz multicentrične, randomizovane, kontrolisane kliničke studije faze III (NO16966) podržavaju primenu kapecitabina u kombinaciji sa oksaliplatinom ili u kombinaciji sa oksaliplatinom i bevacizumabom u prvoj liniji lečenja metastatskog kolorektalnog kancera. Ova studija se sastojala iz dva dela: prvi deo u kome je 634 pacijenata randomizovano u dve različite terapijske grupe, koje su uključivale protokole XELOX ili FOLFOX-4, i zatim faktorski deo 2x2 u kome je 1401 pacijent randomizovan u jednu od četiri različite terapijske grupe, koje su uključivale XELOX+placebo, FOLFOX-4+placebo, XELOX+bevacizumab, i FOLFOX-4+bevacizumab.Za prikazterapijskihrežima videti Tabelu 6.

Tabela 6 Terapijskirežimiu studijiNO16966(metastatski kolorektalni kancer)

FOLFOX-4 ili

FOLFOX-4 + bevacizumab

XELOX ili XELOX +

bevacizumab

Terapija

Oksaliplatin

Leukovorin

5-fluorouracil

Placeboili

bevacizumab

Oksaliplatin

Kapecitabin

Placeboili

bevacizumab

Početnadoza

85 mg/m2 intravenski2 sata

200 mg/m2 intravenski 2 sata

400 mg2/m intravenskibolus, nakončega sledi 600 mg/m2 intravenski22 sata

5mg/kg intravenski 30-90 minuta

130 mg/m2 intravenski 2 sata

1000 mg2/m oralno dva puta dnevno

7,5 mg/kg intravenski 30-90 minuta

Režim Oksaliplatin 1. dana, svake 2 nedelje

Leukovorin1. i 2. dana, svake2 nedelje

5-fluorouracil intravenski bolus/infuzija, svaka 1. i 2. dana, svake 2 nedelje

1. dana, preprotokola FOLFOX-4, svake2 nedelje

Oksaliplatin1. dana svake 3 nedelje, kapecitabin oralno dva puta dnevno tokom2 nedelje (nakon čega sledi1 nedelja bez terapije)

1. dana pre protokola XELOX, svake3 nedelje

5-fluorouracil:intravenska bolus injekcija odmahnakonleukovorina

Pokazalo se da lečenje u grupama koje su primale XELOX nije bilo inferiorno u poređenju sa lečenjem u grupama koje su primaleFOLFOX-4 u pogledu preživljavanja bez progresijebolesti, u populaciji pogodnih pacijenata i u populaciji predviđenoj za lečenje (videti Tabelu 7). Rezultati ukazuju na to da je protokol XELOX ekvivalentan protokolu FOLFOX-4 u pogledu ukupnog preživljavanja (videti Tabelu 7). Poređenje kombinacije XELOX+bevacizumab sa kombinacijom FOLFOX-4+bevacizumab je bilo unapred određeno za istraživačku analizu. Pri tom poređenju terapijskih podgrupa kombinacija XELOX+bevacizumab je bila slična kombinaciji FOLFOX-4+bevacizumab u pogledu preživljavanja bez progresije bolesti (hazard ratio 1,01 [97,5% CI 0,84; 1,22]). Medijana praćenja u vreme primarne analize u populaciji predviđenoj za lečenje iznosila je 1,5 godina; podaci iz analize nakon još jedne godine praćenja takođe su uključeni u Tabelu 7. Međutim, analiza preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) tokom terapije nije potvrdila rezultate opšte analize PFS i ukupnog preživljavanja (OS): hazard ratio za XELOX prema FOLFOX-4 bio je 1,24 sa 97,5% CI: 1,07 do 1,44. Iako su analize osetljivosti pokazale da razlike u režimima doziranja i u izboru vremena za procenu tumorskog delovanja utiču na analizu PFS tokom terapije, nije pronađeno potpuno objašnjenje togrezultata.

Tabela 7 Ključni rezultati efikasnostiiz analizeneinferiornosti u studiji NO16966

PRIMARNA ANALIZA

XELOX/XELOX+P/XELOX+BV (EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV (EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

Populacija Medijana vremena do pojave događaja (dani) HR (97,5% CI)

Parametar: Preživljavanje bez progresije bolesti

EPP 241 259 ITT 244 259

1,05 (0,94; 1,18) 1,04 (0,93; 1,16)

Parametar: Ukupno preživljavanje

EPP 577 549 ITT 581 553

0,97 (0,84; 1,14) 0,96 (0,83; 1,12)

DODATNA 1 GODINA PRAĆENJA

Populacija Medijana vremena do pojave događaja (dani) HR (97,5% CI)

Parametar: Preživljavanje bez progresije bolesti

EPP 242 259 ITT 244 259

1,02 (0,92; 1,14) 1,01 (0,91; 1,12)

Parametar: Ukupno preživljavanje

EPP 600 594 ITT 602 596

1,00 (0,88; 1,13) 0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=populacija pogodnih pacijenata (engl. eligible patient population, EPP); **ITT=populacija predviđena za lečenje

U randomizovanoj kontrolisanoj studiji faze III (CAIRO) ispitivano je dejstvo upotrebe kapecitabina u početnoj dozi od 1000 mg/m2 u trajanju od 2 nedelje svake 3 nedelje u kombinaciji sa irinotekanom u prvoj liniji lečenja pacijenata sa metastatskim kolorektalnim kancerom. Randomizovano je 820 pacijenata da prima ili sekvencijalnu terapiju (n=410) ili kombinovanu terapiju (n=410). Sekvencijalna terapija se sastojala od primene kapecitabina (1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana) u prvoj liniji lečenja, primene irinotekana (350 mg/m2 1. dana) u drugoj liniji i primene kombinacije kapecitabina (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana) sa oksaliplatinom (130 mg/m2 1. dana) u trećoj liniji lečenja. Kombinovana terapija se sastojala od primene kapecitabina (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana) u kombinaciji sa irinotekanom (250 mg /m2 1. dana) (XELIRI protokol) u prvoj liniji lečenja, a zatim od primene kapecitabina (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana) i oksaliplatina (130 mg/m2 1. dana) u drugoj liniji lečenja. Svi terapijski ciklusi su primenjivani u intervalima od 3 nedelje. U prvoj liniji lečenja medijana vremena preživljavanja bez progresije bolesti u populaciji pacijenata predviđenih za lečenje iznosila je 5,8 meseci (95% CI, 5,1-6,2 meseca) za monoterapiju kapecitabinom i 7,8 meseci (95% CI, 7,0-8,3 meseca; p=0,0002) za XELIRI protokol . Međutim, to je bilo povezano sa povećanom incidencom

gastrointestinalne toksičnosti i neutropenije tokom lečenja u prvoj liniji XELIRI protokolom (26% uz XELIRI i 11% kod lečenja kapecitabinom u prvoj liniji).

XELIRI je upoređen sa kombinacijom 5-FU+irinotekan (FOLFIRI protokol) u tri randomizovane studije kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim kancerom. XELIRI režim je uključivao primenu kapecitabina 1000 mg/m2 dva puta dnevno od 1. do 14. dana tronedeljnog ciklusa u kombinaciji sa irinotekanom u dozi od 250 mg/m2 1. dana. U najvećoj studiji (BICC-C), pacijenti su randomizovani da primaju ili otvorenu terapiju FOLFIRI protokolom (n=144), bolus 5-FU (mIFL) (n=145) ili XELIRI protokol (n=141), a dodatno su randomizovani da primaju dvostruko slepu terapiju celekoksibom ili placebom. Medijana vremena preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) je bila 7,6 meseci za FOLFIRI, 5,9 meseci za mIFL (p=0,004) (za poređenje sa FOLFIRI režimom), i 5,8 meseci za XELIRI (p=0,015). Medijana ukupnog preživljavanja (OS) je bila 23,1 mesec za FOLFIRI, 17,6 meseci za mIFL (p=0,09), i 18,9 meseci za XELIRI (p=0,27). Kod pacijenata lečenih XELIRI režimom pojavila se prekomerna gastrointestinalna toksičnost u poređenju sa FOLFIRIrežimom (dijareja 48%i14% za XELIRI i FOLFIRI, redom).

U EORTC studiji pacijenti su bili randomizovani da otvoreno primaju režime FOLFIRI (n=41) ili XELIRI (n=44) sa dodatnom randomizacijom na dvostuko slepu terapiju celekoksibom ili na placebom. Medijane PFS i OS su bile kraće kod primene XELIRI režima u poređenju sa FOLFIRI (PFS 5,9 meseci prema 9,6 meseci i OS 14,8 meseci prema 19,9 meseci), a pored toga je prijavljena prekomerna stopa dijareje kod pacijenta kojisu primali režim XELIRI (41% XELIRI; 5,1% FOLFIRI).

U studiji koju su objavili Skof et al, pacijenti su randomizovani da primaju režime FOLFIRI ili XELIRI. Ukupna stopa odgovora iznosila je 49% u grupi koja je primala XELIRI i 48% u grupi koja je primala FOLFIRI (p=0,76). Na kraju lečenja, 37% pacijenata u grupi koja je primala XELIRI i 26% pacijenata u grupi koja je primala FOLFIRI nisu imali dokaze bolesti (p=0,56). Toksičnost između terapija je bila slična, sa izuzetkom neutropenije koja je češće prijavljivana kod pacijenata koji su primaliFOLFIRI.

Montagnani et al su iskoristili rezultate tri prethodno navedene studije kako bi sproveli sveukupnu analizu randomizovanih studija koje porede terapijske režime FOLFIRI i XELIRI u lečenju metastatskog kolorektalnog kancera. Značajno smanjenje rizika od progresije bolesti povezano je sa primenom režima FOLFIRI (HR, 0,76; 95% CI, 0,62-0,95; P < 0,01), rezultat koji je delimično posledica slabe podnošljivosti korišćenog režima XELIRI.

Podaci iz randomizovane kliničke studije (Souglakos et al, 2012) u kojoj je poređeno lečenje protokolom FOLFIRI+bevacizumab sa protokolom XELIRI+bevacizumab nisu pokazali značajne razlike u preživljavanju bez progresije bolesti (PFS) ili ukupnom preživljavanju (OS) između ta dva režima. Pacijenti su randomizovani da primaju ili FOLFIRI+bevacizumab (grupa-A, n=167) ili XELIRI+bevacizumab (grupa-B, n=166). U grupi B, XELIRI režim je obuhvatio primenu kapecitabina u dozi od1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana uz primenu irinotekana u dozi od 250 mg/m2 1. dana. Medijana PFS je bila 10,0 i 8,9 meseci; p=0,64, OSje bilo25,7i27,5 meseci; p=0,55istopa odgovora iznosila je 45,5%i 39,8%; p=0,32 za FOLFIRI+bevacizumab i za XELIRI+bevacizumab, redom. Pacijenti lečeni protokolom XELIRI+bevacizumab prijavili su značajno veću incidencu dijareje, febrilne neutropenije i šaka-stopalo kožnih reakcija nego pacijenti koji su primali FOLFIRI+bevacizumab, sa značajno više odlaganja lečenja, smanjenja dozeiprekida terapije.

Podaci iz multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije faze II (AIO KRK 0604) podržavaju upotrebu kapecitabina u početnoj dozi od 800 mg/m2 tokom 2 nedelje svake 3 nedelje u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom kao terapije prve linije kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim kancerom. Randomizovano je 120 pacijenata da prima modifikovani XELIRI režim koji je obuhvatao kapecitabin (800 mg/m2 dva puta dnevno tokom dve nedelje nakon čega sledi period pauze od 7 dana), irinotekan (200 mg/m2 u vidu 30-minutne infuzije 1. dana svake 3 nedelje), i bevacizumabom(7,5 mg/kg u vidu 30 do 90-minutne infuzije 1. dana na svake 3 nedelje); 127 pacijenata je randomizovano da prima kapecitabin (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom dve nedelje nakon čega sledi period pauze od 7 dana), oksaliplatin (130 mg/m2 u vidu dvosatne infuzije 1. dana svake 3 nedelje) i bevacizumab (7,5 mg/kg u vidu

30 do 90-minutne infuzije 1. dana svake 3 nedelje). Nakon završetka praćenja studijske populacije u srednjem trajanju od 26,2 meseca, odgovori na terapiju su bili kao što je prikazano u tabeli u nastavku:

Tabela 8Ključni rezultati efikasnostiu studijiAIO KRK

XELOX+bevacizumab (ITT: N=127)

Preživljavanje bez progresije bolesti nakon 6 meseci

Modifikovani XELIRI+bevacizumab (ITT: N= 120)

Hazard ratio 95% CI

P-vrednost

ITT 76% 95% CI 69-84%

84% -

77-90%

Medijana preživljavanjabezprogresije bolesti

ITT 10,4meseci 95% CI 9,0 –12,0

12,1meseci

10,8-13,2

0,93

0,82-1,07

P=0,30

Medijana ukupnog preživljavanja

ITT 24,4 meseci 95% CI 19,3-30,7

25,5meseci

21,0-31,0

0,90

0,68-1,19

P=0,45

Kombinovana terapija u drugojliniji lečenjametastatskog kolorektalnog kancera

Podaci iz multicentrične, randomizovane, kontrolisane kliničke studije faze III (NO16967) podržavaju primenu kapecitabina u kombinaciji sa oksaliplatinom u drugoj liniji lečenja metastatskog kolorektalnog kancera. U ovom ispitivanju, 627 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim kancerom koji su prethodno primali irinotekan u kombinaciji sa režimom sa fluoropirimidinom u prvoj liniji lečenja randomizovani su da primaju terapije XELOX ili FOLFOX-4. Za šemu doziranja režima XELOX i FOLFOX-4 (bez dodatka placeba ili bevacizumaba) videti Tabelu 6. Pokazalo se da XELOX nije bio inferioran u odnosu na FOLFOX-4 u pogledu preživljavanja bez progresije bolesti u populaciji po protokolu i u populaciji predviđenoj za lečenje (videti Tabelu 9). Rezultati ukazuju na to da je terapija XELOX ekvivalentna terapiji FOLFOX-4 u pogledu ukupnog preživljavanja (videti Tabelu 9). Medijana praćenja u vreme primarne analize u populaciji predviđenoj za lečenje iznosila je 2,1 godinu; podaci iz analiza nakon dodatnih6 mesecipraćenja su takođe uključeniuTabelu 9.

Tabela 9 Ključni rezultati efikasnostiiz analizeneinferiornosti u studiji NO16967

PRIMARNAANALIZA

XELOX

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

FOLFOX-4

(PPP*: N=252; ITT**: N=314)

Populacija Medijanavremenado pojave događaja(dani) HR (95% CI)

Parametar: Preživljavanje bezprogresije bolesti

PPP 154 168 ITT 144 146

Parametar: Ukupno preživljavanje

1,03 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14)

PPP 388 401 ITT 363 382

1,07 (0,88; 1,31) 1,03 (0,87; 1,23)

DODATNIH 6 MESECI PRAĆENJA

Populacija Medijana vremena do pojave događaja (dani) HR (95% CI) Parametar: Preživljavanje bez progresije bolesti

PPP 154 166 ITT 143 146

1,04 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14)

Parametar: Ukupno preživljavanje

PPP 393 402 ITT 363 382

1,05 (0,88; 1,27) 1,02 (0,86;1,21)

*PPP= populacija poprotokolu (engl. per-protocol population, PPP); **ITT=populacija predviđena za lečenje

Uznapredovali kancer želuca

Podaci iz multicentričnog, randomizovanog, kontrolisanog kliničkog ispitivanja faze III kod pacijenata sa uznapredovalim kancerom želuca podržavaju primenu kapecitabina u prvoj liniji lečenja uznapredovalog kancera želuca (ML17032). U ovom ispitivanju, 160 pacijenata je randomizovano da prima kapecitabin (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 2 nedelje nakon čega sledi period pauze od 7 dana) i cisplatin (80 mg/m2 u vidu dvosatne infuzije svake 3 nedelje). Ukupno je 156 pacijenata randomizovano da prima 5-FU (800 mg/m2 dnevno u kontinuiranoj infuziji od 1. do 5. dana svake 3 nedelje) i cisplatin (80 mg/m2 u vidu dvosatne infuzije 1. dana svake 3 nedelje). Kapecitabin u kombinaciji sa cisplatinom nije bio inferioran u odnosu na kombinaciju 5-FU sa cisplatinom u pogledu preživljavanja bez progresije bolesti u analizi po protokolu (hazard ratio 0,81; 95% CI 0,63-1,04). Medijana preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 5,6 meseci (kapecitabin+cisplatin) prema 5,0 meseci (5-FU+cisplatin). Hazard ratio za trajanje preživljavanja (ukupno preživljavanje) bio je sličan hazard ratio za preživljavanje bez progresije bolesti (hazard ratio 0,85; 95% CI 0,64-1,13). Medijana trajanja preživljavanja iznosila je 10,5 meseci (kapecitabin+cisplatin) prema 9,3meseca (5-FU+cisplatin).

Podaci iz randomizovane, multicentrične studije faze III u kojoj je upoređen kapecitabin sa 5-FU i oksaliplatin sa cisplatinom kod pacijenata sa uznapredovalim kancerom želuca, podržavaju primenu kapecitabina u prvoj liniji lečenja uznapredovalog kancera želuca (REAL-2). U ovom ispitivanju, 1002 pacijenta je randomizovano u 2x2 faktorijalnomdizajnu u jednu od sledeće četirigrupe:

ECF: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus 1. dana svake 3 nedelje), cisplatin (60 mg/m2 u vidu dvosatne infuzije 1. dana svake 3 nedelje) i 5-FU (200 mg/m2 dnevno u kontinuiranoj infuziji preko centralne linije).

ECX: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus 1. dana svake 3 nedelje), cisplatin (60 mg/m2 u vidu dvosatne infuzije 1. dana svake 3 nedelje) i kapecitabin (625 mg/m2 dva puta dnevno, kontinuirano).

EOF: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus 1. dana svake 3 nedelje), oksaliplatin (130 mg/m2 u vidu dvosatne infuzije 1. dana svake 3 nedelje) i 5-FU (200 mg/m2 dnevno u kontinuiranoj infuziji preko centralne linije).

EOX: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus 1. dana na svake 3 nedelje), oksaliplatin (130 mg/m2 u vidu dvosatneinfuzije 1. dana svake 3 nedelje) i kapecitabin (625 mg/m2 dva puta dnevno, kontinuirano).

Primarne analize efikasnosti u populaciji po protokolu su pokazale da u ukupnom preživljavanju režimi bazirani na kapecitabinu nisu inferiorni u odnosu na režime na bazi 5-FU (hazard ratio 0,86; 95% CI 0,8 -0,99), kao ni režimi na bazi oksaliplatina u odnosu na režime na bazi cisplatina (hazard ratio 0,92; 95% CI 0,80 - 1,1). Medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 10,9 meseci u režimima na bazi kapecitabina, a 9,6 meseci u režimima na bazi5-FU.

Medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 10,0 meseci u režimima na bazi cisplatina, a 10,4 meseci u režimima na bazioksaliplatina.

Kapecitabin je korišćen i u kombinaciji sa oksaliplatinom za lečenje uznapredovalog kancera želuca. Studije sa kapecitabinomu monoterapiji ukazuju da kapecitabin ima aktivnost kod uznapredovalog kancera želuca.

Kancer kolona, kolorektalni kancer i uznapredovali kancer želuca: meta-analiza

Meta-analiza šest kliničkih ispitivanja (studije SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podržava zamenu 5-FU kapecitabinom u monoterapiji i kombinovanoj terapiji gastrointestinalnog kancera. Ova objedinjena analiza obuhvata 3097 pacijenata koji su lečeni režimima koji su sadržavali kapecitabin i 3074 pacijenata koji su lečeni režimima koji su sadržavali 5-FU. Medijana ukupnog vremena preživljavanja iznosila je 703 dana (95% CI: 671; 745) kod pacijenata koji su lečeni režimima koji su sadržavali kapecitabin, odnosno 683 dana (95% CI: 646; 715) kod pacijenata koji lečeni režimima koji su sadržavali 5-FU. Hazard ratio za ukupno preživljavanje iznosio je 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00; p=0,0489) što značida režimikoji sadrže kapecitabinnisu inferiorniuodnosu na onekojisadrže5-FU.

Kancer dojke

Kombinovana terapija kapecitabinom i docetakselom kod lokalno uznapredovalog ili metastatskog kancera dojke

Podaci iz jednog multicentričnog, randomizovanog, kontrolisanog kliničkog ispitivanja faze III podržavaju primenu kapecitabina u kombinaciji sa docetakselom za lečenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim kancerom dojke nakon neuspešne citotoksične hemioterapije koja je uključivala antraciklin. U ovom ispitivanju, 255 pacijenata je randomizovano da prima kapecitabin (1250 mg/m2 dva puta dnevno u trajanju od 2 nedelje nakon čega sledi period pauze od 1 nedelje, i docetaksel 75 mg/m2 u jednosatnoj intravenskoj infuziji svake 3 nedelje), a 256 pacijenata je randomizovano da prima samo docetaksel (100 mg/m2 kao jednosatnu intravensku infuziju svake 3 nedelje). Preživljavanje je bilo superiorno u grupi koja je primala kombinaciju kapecitabin+docetaksel (p=0,0126). Medijana vremena preživljavanja iznosila je 442 dana (kapecitabin+docetaksel) prema 352 dana (samo docetaksel). Ukupne stope objektivnog odgovora u celokupnoj randomizovanoj populaciji (procena istraživača) iznosile su 41,6% (kapecitabin+docetaksel) prema 29,7% (samo docetaksel ); p = 0,0058. Vreme do progresije bolesti je bilo superiornou grupi koja je primala kombinaciju kapecitabin+docetaksel (p<0,0001). Medijana vremena do progresije bolesti iznosila je186dana (kapecitabin+docetaksel) prema 128dana (samodocetaksel).

Monoterapija kapecitabinom nakon neuspeha taksana, hemioterapije koja sadrži antracikline i kod pacijenata kod kojih antraciklinska terapija nije indikovana

Podaci iz dva multicentrična klinička ispitivanja faze II podržavaju primenu kapecitabina u monoterapiji za lečenje pacijenata nakon neuspešnog lečenja taksanima i hemioterapijskim protokolom koji sadrži antraciklin ili kod kojih dalja terapija antraciklinima nije indikovana. U ovim ispitivanjima ukupno 236 pacijenata je lečeno kapecitabinom (1250 mg/m2 dva puta dnevno u trajanju od 2 nedelje nakon čega sledi period pauze od 1 nedelje). Ukupne stope objektivnog odgovora na terapiju (procena istraživača) su bile 20% (prvo ispitivanje) i 25% (drugo ispitivanje). Medijana vremena do progresije bolesti iznosila je 93 i 98 dana. Medijana preživljavanja iznosila je 384 i 373 dana.

Sve indikacije

Meta-analiza 14 kliničkih ispitivanja sa više od 4700 pacijenata lečenih kapecitabinom u monoterapiji ili kapecitabinom u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima, u različitim indikacijama (kancer kolona, kolorektuma, želuca i dojke) pokazala je da su pacijenti lečeni kapecitabinom kod kojih se javio sindrom šaka-stopalo (HFS) imali duže ukupno preživljavanje u poređenju sa pacijentima kod kojih se nije javio HFS: medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 1100 dana (95% CI 1007; 1200) prema 691 dana (95% CI 638; 754) sa vrednošću hazard ratiood0,61(95%CI0,56;0,66).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obavezepodnošenja rezultata ispitivanja leka sa kapecitabinom u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa adenokarcinomom kolona i rektuma, adenokarcinomom želuca i kanceromdojke(videtiodeljak4.2za informacijeoprimenikodpedijatrijskepopulacije).

Farmakokinetika kapecitabina procenjivana je u rasponu dnevne doze od 502–3514 mg/m2. Parametri kapecitabina, 5'-deoksi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) i 5'-deoksi-5-fluorouridina (5'-DFUR) mereni 1. i 14. dana bili su slični. PIK vrednost 5-FU bila je 30%-35% veća 14. dana. Smanjenje doze kapecitabina smanjuje sistemsku izloženost 5-FU više nego proporcionalno dozi, zbog nelinearne farmakokinetike aktivnog metabolita.

Resorpcija

Nakon oralne primene, kapecitabin se brzo i obimno resorbuje, nakon čega sledi ekstenzivna konverzija u metabolite, 5’-DFCR i 5’-DFUR. Primena sa hranom smanjuje stopu resorpcije kapecitabina, ali to ima samo mali uticaj na PIK 5’-DFUR, kao i na PIK narednog metabolita, 5-FU. Pri dozi od 1250 mg/m2 14. dana primenjenoj nakon unosa hrane, maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax u mikrogram/mL) za kapecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU i FBAL bile su 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 i 5,46, redom. Vreme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax u satima) biloje 1,50; 2,00; 2,00;2,00i3,34. Vrednosti PIK0-∞ u mikrogram·h/mL bilesu 7,75; 7,24; 24,6; 2,03i 36,3.

Distribucija

U studijama humane plazme in vitro utvrđeno je da se kapecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR i 5-FU vezuju za proteine54%, 10%, 62%i 10%, uglavnomza albumin.

Biotransformacija

Kapecitabin se prvo metabolizuje hepatičnom karboksilesterazom u 5'-DFCR koji se zatim konvertuje u 5'-DFUR citidin deaminazom, koja se uglavnom nalazi u jetri i tumorskom tkivu. Dalja katalitička aktivacija 5'-DFUR se zatim odvija pomoću timidin fosforilaze (ThyPase). Enzimi koji su uključeni u katalitičku aktivaciju nalaze se u tumorskom tkivu, ali i u zdravim tkivima, iako obično u nižim koncentracijama. Sekvencijalna enzimska biotransformacija kapecitabina u 5-FU dovodi do većih koncentracija u tumorskim tkivima. U slučaju kolorektalnih tumora, stvaranje 5-FU je u velikoj meri lokalizovano u stromalnim tumorskim ćelijama. Nakon oralne primene kapecitabina pacijentima sa kolorektalnim kancerom, odnos koncentracije 5-FU u kolorektalnom tumoru i okolnim tkivima bio je 3,2 (u rasponu od 0,9 do 8,0). Odnos koncentracije 5-FU u tumoru i plazmi bio je 21,4 (raspon od 3,9 do 59,9, n=8), dok je odnos u zdravim tkivima prema plazmi bio 8,9 (raspon od 3,0 do 25,8, n=8). Merena je aktivnost timidin fosforilaze i utvrđeno je da je 4 puta veća u primarnom kolorektalnom tumoru nego u okolnom zdravom tkivu. Prema imunohistohemijskim ispitivanjima, izgleda da je timidin fosforilaza velikim delom lokalizovana u stromalnim tumorskim ćelijama.

5-FU se dalje katabolizuje enzimom dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) u mnogo manje toksični dihidro-5-fluorouracil (FUH2). Dihidropirimidinaza razlaže pirimidinski prsten da se dobije 5-fluoro-ureidopropionska kiselina (engl. fluoro-ureidopropionic acid, FUPA). Konačno, β-ureido-propionaza razlaže FUPA u α-fluoro-β-alanin (FBAL) koji se izbacuje urinom. Aktivnost dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) je faktor koji ograničava brzinu ovog procesa. Nedostatak DPD može da dovede do povećanetoksičnosti kapecitabina (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Eliminacija

Poluvreme eliminacije (t½ u satima) za kapecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL je bilo0,85; 1,11; 0,66; 0,76 i 3,23, redom. Kapecitabin i njegovi metaboliti se pretežno izlučuju urinom: 95,5% primenjene doze kapecitabina se ponovo nalazi u urinu. Izlučivanje fecesom je minimalno (2,6%). Glavni metabolit koji se izlučuje urinom je FBAL, koji čini 57% primenjene doze. Oko 3% primenjene doze se izlučuje urinom u nepromenjenom obliku.

Kombinovana terapija

Studije faze I u kojima se procenjuje dejstvo kapecitabina na farmakokinetiku docetaksela ili paklitaksela i obrnuto su pokazale da kapecitabin nema dejstvo na farmakokinetiku docetaksela ili paklitaksela (Cmax i PIK) i da docetaksel ili paklitakselneutiču na farmakokinetiku 5'-DFU.

Farmakokinetika kodposebnihpopulacija

Populaciona farmakokinetička analiza sprovedena je kod 505 pacijenata sa kolorektalnim kancerom nakon terapije kapecitabinom u dozi od 1250 mg/m2 dva puta dnevno. Pol, postojanje ili nepostojanje metastaza u jetri na početku terapije, Karnofsky status performansi, ukupni bilirubin, albumin u serumu, AST i ALT nisu imali statistički značajno dejstvona farmakokinetiku 5'-DFUR, 5-FU i FBAL.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre usled metastaza u jetri: Prema farmakokinetičkoj studiji kod pacijenata sa kancerom i sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre zbog metastaza u jetri, bioraspoloživost kapecitabina i izloženost 5-FU se mogu povećati u poređenju sa pacijentima koji nemaju oštećenje funkcije jetre. Nema farmakokinetičkih podataka o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega: Na osnovu farmakokinetičkestudije kod pacijenata sa kancerom i sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega, nema dokaza o uticaju klirensa kreatinina na farmakokinetiku samog leka i 5-FU. Utvrđeno je da klirens kreatinina utiče na sistemsku izloženost metabolitu 5'- DFUR (vrednost PIK se poveća za 35% kada se klirens kreatinina smanji za 50%) i FBAL (vrednost PIK se poveća za 114% kada se klirens kreatinina smanji za 50%). FBAL je metabolit bez antiproliferativneaktivnosti.

Starije osobe: Na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je obuhvatila pacijente sa širokim rasponom godina starosti (od 27 do 86 godina) i uključila 234 pacijenta (46%) od 65 godina ili starijih, ustanovljeno je da starost ne utiče na farmakokinetiku 5'-DFUR i 5-FU. Vrednost PIK FBAL se povećava sa godinama starosti pacijenta (povećanje od 20% u godinama starosti dovodi do povećanja od 15% vrednosti za PIK FBAL). Ovo povećanje je verovatno posledica promene u funkcijibubrega.

Faktori etničke pripadnosti: Nakon oralne primene kapecitabina u dozi od 825 mg/m2 dva puta dnevno u trajanju od 14 dana, pacijenti japanskog porekla (n=18) su imali oko 36% manju vrednost Cmax i 24% manju vrednost PIK za kapecitabin od pacijenata pripadnika bele rase (N=22). Japanski pacijenti su imali i oko 25% manju vrednost Cmax i 34% manju vrednost PIK za FBAL od pacijenata pripadnika bele rase. Klinički značaj ovih razlika nije poznat. U izloženosti drugim metabolitima (5'- DFCR, 5'- DFUR i 5-FU) nisu se javileznačajnerazlike.

U studijama toksičnosti ponovljenih doza, dnevna oralna primena kapecitabina cynomolgus majmunima i miševima dovela je do toksičnog dejstva na gastrointestinalni, limfoidini i hematopoetski sistem, što je tipično za fluoropirimidine. Ove toksičnosti su bile reverzibilne. Pri primeni kapecitabina je zabeležena toksičnost na koži koja se manifestovala degenerativnim/regresivnim promenama. Kapecitabin nije pokazivao toksično dejstvo na jetru i CNS. Kardiovaskularna toksičnost (npr. PR- i produženje QT intervala) se mogla detektovati kod cynomolgus majmuna nakon intravenske primene (100 mg/kg), ali ne i nakon ponovljenihoralnihdoza (1379 mg/m2/na dan).

Dvogodišnja studija karcinogenostina miševima nije dala nikakvedokaze o karcinogenostikapecitabina.

Tokom standardnih studija uticaja na plodnost, primećena je smanjena plodnost ženki miševa koje su primale kapecitabin; međutim, ovaj uticaj je bio reverzibilan nakon perioda u kome lek nije primenjivan. Osim toga, tokom studije koja je trajala 13 nedelja, javile su se atrofične i degenerativne promene na

reproduktivnim organima mužjaka miševa; međutim, ovi uticaji su bili reverzibilni nakon perioda u kome lek nije primenjivan(videti odeljak 4.6).

U studijama embriotoksičnosti i teratogenosti kod miševa, primećeno je dozno zavisno povećanje fetalne resorpcije i teratogenosti. Kod majmuna, pobačaji i embrioletalnost su zabeleženi pri visokim dozama, ali nijebilodokaza oteratogenosti.

Kapecitabin in vitro nije bio mutagen na bakterijama (Ames test) ili na ćelijama sisara (test genske mutacije V79/HPRT kod kineskog hrčka). Međutim, slično drugim analozima nukleozida (tj. 5-FU), kapecitabin je imao klastogeno dejstvo u humanimlimfocitima (in vitro), a pozitivan trend se javioi na mikronukleusnim testovima koštane srži kod miševa (in vivo).

Jezgro tablete: Laktoza

Celuloza, mikrokristalna (Avicel PH 101) Kroskarmeloza-natrijum(Ac di sol) Hipromeloza 2910

Magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete: Hipromeloza 2910 Talk

Titan-dioksid (E171) Gvožđe(III)-oksid, crveni(E172) Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

Nije primenljivo.

4 godine

Čuvatina temperaturido25°C.

Kapecitabin Zentiva, 150 mg, film tablete:

Unutrašnje pakovanje je providni PVC/PVDC-aluminijum blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lek.

Kapecitabin Zentiva, 500 mg, film tablete:

Unutrašnje pakovanje je providni PVC/PVDC-aluminijum blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 12 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 120 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima