Ecansya® 500mg film tableta

Lek Ecansya je indikovana za:

• adjuvantnu terapiju pacijenata nakon operacije III stadijuma (Djuksov stadijum C) karcinoma debelog creva (videti odeljak 5.1).
• metastatski kolorektalni karcinomi (videti odeljak 5.1).
• kao terapija prve linije uznapredovalog karcinoma želuca u kombinaciji sa terapijskim režimom na bazi platine (videti odeljak 5.1).
• u kombinaciji sa docetakselom (videti odeljak 5.1) indikovana za terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspeha citotoksične hemioterapije. Prethodna terapija bi trebalo da je uključivala antraciklin.
• kao monoterapija za lečenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspeha hemioterapije sa taksanima i antraciklinima ili kod osoba kod kojih dalja terapija antraciklinima nije indikovana.

Lek Ecansya može da propisuje samo lekar koji ima iskustva u korišćenju antineoplastičnih lekova. Preporučuje se pažljivo praćenje svih pacijenata tokom prvog ciklusa terapije.

Terapiju treba prekinuti ako se primeti progresija bolesti ili nepodnošljiva toksičnost. Proračuni za

standardnu i smanjenu dozu prema površini tela dati su u tabelama 1 i 2 za početne doze leka Ecansya od 1250 mg/m2 i 1000 mg/m2.

Preporučeni režim doziranja (videti odeljak 5.1)

Monoterapija

Karcinom debelog creva, kolorektalni karcinom i karcinom dojke

Kada se daje kao monoterapija, preporučena početna doza kapecitabina u adjuvantnoj terapiji karcinoma debelog creva, u terapiji metastatskog kolorektalnog karcinoma ili lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke je 1250 mg/m2, primenjena dva puta dnevno (ujutro i uveče, što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 2500 mg/m2) tokom 14 dana, nakon čega sledi period pauze od 7 dana. Adjuvantna terapija kod pacijenata sa III stadijumom karcinoma debelog creva preporučuje se u ukupnom trajanju od 6 meseci.

Kombinovana terapija

Karcinom debelog creva, kolorektalni karcinom i karcinom želuca

U kombinovanoj terapiji preporučenu početnu dozu kapecitabina treba smanjiti na 800–1000 mg/m2 kada se primenjuje dva puta dnevno tokom 14 dana, nakon čega sledi period pauze od 7 dana, ili na 625 mg/m2 dva puta dnevno kada se primenjuje kontinuirano (videti odeljak 5.1). Kod kombinovane terapije sa irinotekanom, preporučena početna doza je 800 mg/m2 kada se primenjuje dva puta dnevno tokom 14 dana posle čega sledi sedam dana odmora kombinovano sa irinotekanom u dozi od 200 mg/m2 prvog dana.

Uključivanje bevacizumaba u kombinovani protokol nema uticaja na početnu dozu kapecitabina. Premedikaciju za održavanje adekvatne hidratacije i antiemeze u skladu sa Sažetkom karakteristika leka za cisplatin treba započeti pre primene cisplatina kod pacijenata koji dobijaju kombinaciju kapecitabina i cisplatina. Savetuje se premedikacija sa antiemeticima u skladu sa Sažetkom karakteristika leka za oksaliplatin kod pacijenata koji dobijaju kombinaciju kapecitabina i oksaliplatina.

Preporučeno trajanje adjuvantne terapije kod pacijenata sa III stadijumom karcinoma debelog creva je 6 meseci.

Karcinom dojke

U kombinaciji sa docetakselom preporučena početna doza kapecitabina u terapiji metastatskog karcinoma dojke je 1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana, nakon čega sledi period pauze od 7 dana, u kombinaciji sa docetakselom od 75 mg/m2 u obliku intravenske infuzije u trajanju od 1 sata na svake 3 nedelje. Premedikaciju nekim oralnim kortikosteroidom kao što je deksametazon u skladu sa Sažetkom karakteristika leka za docetaksel treba započeti pre primene docetaksela kod pacijenata koji dobijaju kombinaciju kapecitabina i docetaksela.

Izračunavanje doze leka Ecansya

Tabela 1: Izračunavanje standardne i redukovane doze prema površini tela za početnu dozu kapecitabina od 1250 mg/m2.

Tabela 2: Izračunavanje standardne i redukovane doze prema površini tela za početnu dozu leka Ecansya od 1000 mg/m2.

Podešavanje doze tokom terapije Opšti principi

Toksičnost nastala usled primene kapecitabina može se lečiti simptomatskom terapijom i/ili promenom doze (prekidom terapije ili smanjenjem doze). Kada se doza jednom smanji, kasnije je ne treba povećavati. Kada je u pitanju toksičnost za koju lekar smatra da najverovatnije neće postati ozbiljna ili opasna po život, npr. alopecija, promena u čulu ukusa, promene na noktima, terapija se može nastaviti sa istom dozom, bez smanjivanja ili prekida. Pacijente koji uzimaju kapecitabin treba obavestiti o potrebi da se terapija hitno prekine ako se javi umerena ili ozbiljna toksičnost. Doze kapecitabina koje su izostavljene usled pojave toksičnosti se ne nadoknađuju. U daljem tekstu su preporučene promene doze kod pojave toksičnosti.

Tabela 3: Plan smanjenja doze kapecitabina (ciklus od 3 nedelje ili kontinuirana terapija).

*Prema Opštim kriterijumima toksičnosti (verzija 1) Grupe za klinička ispitivanja kanadskog nacionalnog instituta za kancer (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group – NCIC CTG) ili Opštoj terminologiji kriterijuma za neželjena dejstva (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE) Programa za evaluaciju terapije karcinoma Nacionalnog instituta za onkologiju, SAD (Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute), verzija 4.0. Za sindrom šaka-stopalo i hiperbilirubinemiju videti odeljak 4.4.

Hematologija

Pacijentima sa početnim brojem neutrofila <1,5 x 109/L i/ili brojem trombocita <100 x 109/L ne sme se davati kapecitabin. Ako vanredne laboratorijske analize tokom terapije pokažu da je broj neutrofila pao ispod 1,0 x 109/L ili da je broj trombocita pao ispod 75 x 109/L

terapiju kapecitabinom treba prekinuti.

Promene doze kod pojave toksičnosti kada se kapecitabin koristi u ciklusu od 3 nedelje u kombinaciji sa drugim lekovima

Promene doze prilikom pojave toksičnosti kada se kapecitabin koristi u ciklusu od 3 nedelje, a u kombinaciji sa drugim lekovima, treba vršiti prema Tabeli 3 za kapecitabin i u skladu sa odgovarajućim Sažetkom karakteristika leka za drugi lek (druge lekove).

Na početku terapijskog ciklusa, ako je indikovano odlaganje terapije za lek Ecansya ili za druge lekove, onda primenu svih lekova treba odložiti dok se ne steknu uslovi za ponovno uvođenje svih lekova.

Tokom terapijskog ciklusa, za one toksičnosti koje lekar ne smatra da su povezane sa primenom kapecitabina, kapecitabin treba nastaviti, a dozu drugog leka treba prilagoditi u skladu sa odgovarajućim Uputstvima za propisivanje leka.

Ako se drugi lekovi moraju trajno ukinuti, terapija kapecitabinom se može nastaviti kada se ispune uslovi za ponovno uvođenje kapecitabina.

Ova preporuka se može primeniti na sve indikacije i na sve posebne grupe pacijenata.

Promene doze kod pojave toksičnosti kada se kapecitabin koristi kontinuirano u kombinaciji sa drugim lekovima

Promene doze prilikom pojave toksičnosti kada se kapecitabin koristi kontinuirano, a u kombinaciji sa drugim lekovima, treba vršiti prema Tabeli 3 za kapecitabin i u skladu sa odgovarajućim Sažetkom karakteristika leka za drugi lek (druge lekove).

Prilagođavanje doze za posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre: Nema dovoljno dostupnih podataka o bezbednosti i efikasnosti primene leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre koji bi mogli da posluže za preporuke o prilagođavanju doze. Nema dostupnih podataka o oštećenju funkcije jetre usled ciroze ili hepatitisa.

Oštećenje funkcije bubrega: Kapecitabin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 mL/min [Cockcroft-Gault] na početku lečenja). Incidenca pojave neželjenih reakcija gradusa 3 ili 4 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 30-50 mL/min na početku terapije) povećana je u poređenju sa opštom populacijom. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega pre početka terapije preporučuje se smanjenje doze na 75% od početne doze koja iznosi 1250 mg/m2. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega pre početka terapije nije potrebno smanjenje početne doze koja iznosi 1000 mg/m2. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 51- 80 mL/min pre početka terapije) ne savetuje se prilagođavanje početne doze. Preporučuje se pažljivo praćenje i hitan prekid terapije ako se kod pacijenta tokom terapije jave neželjene reakcije gradusa 2, 3 ili 4, a naknadno prilagođavanje doze navodi se u Tabeli 3 iznad. Ako se izračunati klirens kreatinina smanji tokom terapije na vrednost ispod 30 mL/min, treba prekinuti primenu leka Ecansya. Ove preporuke za prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega primenjuju se i kod monoterapije i kod kombinovane primene (videti odeljak „Pacijenti starijeg životnog doba“ ispod).

Pacijenti starijeg životnog doba

Tokom monoterapije kapecitabinom nije neophodno prilagođavanje početne doze. Međutim, neželjene reakcije gradusa 3 ili 4 povezane sa terapijom bile su češće kod pacijenata starosti ≥60 godina u poređenju sa mlađim pacijentima.

Kada se kapecitabin koristi u kombinaciji sa drugim lekovima, kod starijih pacijenta (≥65 godina) u poređenju sa mlađim pacijentima, javlja se više neželjenih reakcija gradusa 3 i 4, uključujući i one koji dovode do prekida terapije. Savetuje se pažljivo praćenje pacijenata starosti ≥60 godina.

- U kombinaciji sa docetakselom: primećena je povećana incidenca neželjenih reakcija gradusa 3 ili 4 i ozbiljnih neželjenih reakcija povezanih sa terapijom kod pacijenata koji imaju 60 ili više godina (videti odeljak 5.1). Za pacijente koji imaju 60 ili više godina savetuje se smanjenje početne doze kapecitabina na 75% (950 mg/m2 dva puta dnevno). Ako se ne primeti toksičnost kod pacijenata starosti ≥60 godina koji dobijaju smanjenu početnu dozu kapecitabina u kombinaciji sa docetakselom, doza kapecitabina se može oprezno povećati na 1250 mg/m2 dva puta dnevno.

Pedijatrijska populacija

Nema iskustava sa primenom leka Ecansya u pedijatrijskoj populaciji sa indikacijama karcinoma debelog creva, želuca, kolorektalnog karcinoma i karcinoma dojke.

Način primene

Film tablete Ecansya treba progutati cele, sa vodom, u roku od 30 minuta nakon obroka. Ecansya tablete se ne smeju drobiti ili seći.

• Ozbiljne i neočekivane reakcije na terapiju fluoropirimidinom u anamnezi,
• Preosetljivost na kapecitabin, na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1 ili na fluorouracil,
• Pacijenti sa poznatim potpunim odsustvom aktivnosti dihidropirimidin-dehidrogenaze (DPD) (videti odeljak 4.4),
• Trudnoća i dojenje,
• Pacijenti sa teškom leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom,
• Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre,
• Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 30 mL/min),
• Nedavna ili istovremena terapija lekom brivudin (videti odeljke 4.4 i 4.5 za interakcije lekova),
• Ako postoje kontraindikacije za bilo koji od lekova u kombinovanoj terapiji, takav lek ne treba uzimati.

Toksičnosti koje ograničavaju dozu

U toksičnosti koje ograničavaju dozu spadaju dijareja, bol u abdomenu, mučnina, stomatitis i sindrom šaka- stopalo (kožne reakcije na šakama i stopalima, palmarno-plantarna eritrodisestezija). Većina neželjenih reakcija je reverzibilna i ne zahteva trajni prekid terapije, iako se može desiti da treba prekinuti doziranje za neko vreme ili smanjiti dozu.

Dijareja. Pacijente sa teškom dijarejom treba pažljivo pratiti i davati im tečnosti i elektrolite da ne dehidriraju. Može se koristiti standardna terapija protiv dijareje (npr. loperamid). Dijareja gradusa 2 po NCIC CTC klasifikaciji definiše se kao povećanje od 4 do 6 stolica/dan ili noćne stolice, dijareja gradusa 3 je povećanje na 7 do 9 stolica/dan ili inkontinencija i malapsorpcija. Dijareja gradusa 4 predstavlja povećanje od ≥10 stolica/dan ili masivno krvava dijareja ili potreba za parenteralnom podrškom. Dozu treba smanjivati po potrebi (videti odeljak 4.2).

Dehidratacija. Dehidrataciju treba sprečiti ili korigovati na početku. Pacijenti sa anoreksijom, astenijom, mučninom, povraćanjem ili dijarejom mogu lako da dehidriraju. Dehidratacija može dovesti do akutne bubrežne insuficijencije, posebno kod pacijenta sa preegzistirajućim poremećajem bubrežne funkcije, ili kada se lek kapecitabin daje istovremeno sa nefrotoksičnim lekovima. Akutna bubrežna insuficijencija, zbog sekundarne dehidratacije može biti fatalna. Ako se javi dehidratacija gradusa 2 (ili višeg), terapiju kapecitabinom treba odmah prekinuti, a dehidrataciju korigovati. Terapija se ne sme ponovo započeti dok se pacijent ne rehidrira i dok se svi uzročnici ne koriguju ili stave pod kontrolu. Ukoliko je potrebno, dozu treba prilagoditi nastaloj neželjenoj reakciji kako je navedeno (videti odeljak 4.2).

Sindrom šaka-stopalo

Sindrom šaka-stopalo (poznat i kao kožna reakcija šaka/stopalo ili palmarno-plantarna eritrodisestezija ili akralni eritem izazvan hemioterapijom).

Sindrom šaka-stopalo gradusa 1 se definiše kao utrnulost, disestezija/parestezija, peckanje, bezbolni otok ili eritem šaka i/ili stopala i/ili neprijatnost koja ne ometa normalne aktivnosti pacijenta.

Sindrom šaka-stopalo gradusa 2 je bolan eritem i oticanje šaka i/ili stopala i/ili neprijatnost koja utiče na aktivnosti u svakodnevnom životu pacijenta.

Sindrom šaka-stopalo gradusa 3 je vlažna deskvamacija, ulceracija, pojava plikova i ozbiljan bol u šakama i/ili stopalima i/ili ozbiljna neprijatnost koja dovodi do toga da pacijent ne može da radi ili obavlja svakodnevne aktivnosti. Perzistentni ili teški sindrom šaka-stopalo (gradus 2 i više) može na kraju dovesti do gubitka otisaka prstiju koji bi mogao uticati na identifikaciju pacijenta. Ako dođe do pojave sindroma šaka- stopalo 2. ili 3. gradusa, treba prekinuti primenu kapecitabina dok se ne povuku simptomi ili dok se po intenzitetu ne smanje na gradus1. Nakon pojave sindroma šaka-stopalo 3. gradusa, naredne doze leka Ecansya treba smanjiti. Kada se kapecitabin i cisplatin koriste u kombinaciji, ne savetuje se primena vitamina B6 (piridoksina) u simptomatskoj ili sekundarnoj profilaktičkoj terapiji sindroma šaka-stopalo zbog objavljenih izveštaja da to može da smanji efikasnost cisplatina. Postoje dokazi da je dekspantenol efikasan za profilaksu šaka-stopalo sindroma kod pacijenata lečenih kapecitabinom.

Kardiotoksičnost.

Kardiotoksičnost je povezana sa terapijom fluoropirimidinom i uključuje infarkt miokarda, anginu pektoris, aritmije, kardiogeni šok, iznenadnu smrt i elektrokardiografske promene (uključujući veoma retke slučajeve produžetka QT intervala). Ove neželjene reakcije mogu biti češće kod pacijenata sa prethodnom istorijom koronarne arterijske bolesti. Kod pacijenata koji uzimaju lek kapecitabin zabeležena je pojava srčanih aritmija (uključujući ventrikularnu fibrilaciju, torsade de pointes i bradikardiju), angine pektoris, infarkta miokarda, insuficijencije srca i kardiomiopatije. Potreban je oprez kod pacijenata koji su već imali značajnija srčana oboljenja, aritmije i anginu pektoris (videti odeljak 4.8).

Hipo-ili hiperkalcemija.

Hipo-ili hiperkalcemija su zabeležene tokom terapije kapecitabinom. Potreban je oprez kod pacijenata koji su već imali hipo- ili hiperkalcemiju (videti odeljak 4.8).

Oboljenja centralnog ili perifernog nervnog sistema.

Potreban je oprez kod pacijenata sa oboljenjem centralnog ili perifernog nervnog sistema, npr. metastaze na

mozgu ili neuropatija (videti odeljak 4.8).

Dijabetes melitus ili poremećaji elektrolita.

Potreban je oprez kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili poremećajima elektrolita, jer se oni mogu pogoršati tokom terapije kapecitabinom.

Kumarinski antikoagulansi.

U ispitivanju interakcija leka sa primenom pojedinačne doze varfarina javilo se značajno povećanje srednje vrednosti PIK (+57%) S- varfarina. Ovi rezultati ukazuju na interakciju, verovatno zbog inhibicije izoenzimskog sistema citohrom P450 2C9 izazvane kapecitabinom. Kod pacijenata koji istovremeno primaju kapecitabin i oralne kumarinske antikoagulanse, treba pažljivo pratiti antikoagulacioni odgovor (INR ili protrombinsko vreme) i u skladu sa tim prilagoditi dozu antikoagulansa (videti odeljak 4.5).

Brivudin.

Brivudin se ne sme primenjivati istovremeno sa kapecitabinom. Zabeleženi su smrtni slučajevi nakon ove interakcije lekova. Između završetka terapije brivudinom i započinjanja terapije kapectabinom mora proći najmanje 4 nedelje. Terapija brivudinom se može započeti 24 sata nakon poslednje doze kapecitabina (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Ukoliko dođe do slučajne primene leka brivudin kod pacijenata na terapiji lekom kapecitabin, potrebno je preduzeti odgovarajuće mere kako bi se smanjilo trovanje kapecitabinom. Preporučuje se hitan prijem u bolnicu. Potrebno je preduzeti sve mere kako bi se sprečila pojava sistemskih infekcija i dehidratacija.

Oštećenje funkcije jetre

U odsustvu podataka o bezbednosti i efikasnosti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, primenu kapecitabina treba pažljivo pratiti kod pacijenata sa blagom do umerenom disfunkcijom jetre, nezavisno od prisustva ili odsustva metastaza na jetri. Primenu kapecitabina treba prekinuti ako dođe do terapijom izazvanog porasta bilirubina od >3,0 x od gornje granične vrednosti (GGV) ili terapijom izazvanog porasta hepatičkih aminotransferaza (ALT, AST) od >2,5 x GGV. Monoterapija kapecitabinom može se nastaviti kada se bilirubin smanji na ≤3,0 x GGV ili kada se hepatičke aminotransferaze smanje na ≤ 2,5 x GGV.

Oštećenje funkcije bubrega

Incidenca neželjenih reakcija gradusa 3 ili 4 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 30-50 mL/min) povećana je u poređenju sa opštom populacijom (videti odeljke 4.2 i 4.3).

Nedostatak dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD):

Neočekivana, ozbiljna toksičnost (npr.stomatitis, dijareja, zapaljenje sluzokože, neutropenija i neurotoksičnost) retko udružena sa fluorouracilom (5-FU) doprinosi smanjenju DPD aktivnosti.

Pacijenti sa niskom ili odsutnom DPD aktivnošću, enzimom koji je uključen u degradaciju fluorouracila, imaju povećan rizik od teških, životno ugrožavajućih ili fatalnih neželjenih reakcija izazvanih fluorouracilom. Iako nedostatak DPD-a ne može biti precizno definisan, poznato je da pacijenti sa određenim homozigotnim ili određenim višestrukim heterozigotnim mutacijama u lokusu DPYD gena (npr. varijantama DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3), koji mogu dovesti do potpunog ili skoro potpunog odsustva DPD enzimske aktivnosti (kao što je utvrđeno iz laboratorijskih analiza), imaju najveći rizik od smrtonosne ili fatalne toksičnosti i ne treba ih lečiti kapecitabinom (videti odeljak 4.3). Za pacijente sa potpunim odsustvom DPD aktivnosti nije dokazana bezbedna doza.

Pokazalo se da pacijenti sa određenim heterozigotnim oblicima gena DPYD (uključujući oblike DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3) imaju povećan rizik od ozbiljne toksičnosti kada se leče kapecitabinom.

Učestalost heterozigotnog genotipa DPYD*2A u genu DYPD kod bolesnika bele rase iznosi približno 1%, učestalost oblika c.2846A>T 1,1%, oblika c.1236G>A/HapB3 2,6-6,3%, a oblika c.1679T>G 0,07 do 0,1%. Preporučuje se genotipizacija tih alela kako bi se prepoznali pacijenti sa povećanim rizikom od ozbiljne toksičnosti. Podaci o učestalosti ovih oblika gena DPYD u drugim populacijama osim kod bele rase su

ograničeni. Ne može se isključiti da i drugi retki oblici mogu biti povezani s povećanim rizikom od teške toksičnosti.

Za pacijente sa delimičnim nedostatkom DPD-a (poput onih sa heterozigotnim mutacijama u DPYD genu) i gde se smatra da koristi od lečenja kapecitabinom prevazilaze rizik (uzimajući u obzir prikladnost alternativnog ne-fluoropirimidinskog hemoterapeutskog režima), ovi pacijenti moraju biti tretirani sa ekstremnim oprezom i čestim nadzorom uz prilagođavanje doze prema toksičnosti. Kod tih pacijenata se može razmotriti smanjenje početne doze zbog izbegavanja ozbiljne toksičnosti. Ne postoje dovoljni podaci za preporučivanje specifične doze kod pacijenata sa delimičnom DPD aktivnošću koja se meri specifičnim testom. Postoje izveštaji o tome da oblici DPYD*2A i c.1679T>G uzrokuju veće smanjenje enzimske aktivnosti nego drugi oblici, uz veći rizik od nuspojava. Posledice smanjene doze na delotvornost trenutno nisu jasne. Stoga se, ako nema ozbiljne toksičnosti, doza može povećati, uz pomno praćenje pacijenta.

Kod pacijenta sa negativnim nalazima testa na navedene alele ipak može biti prisutan rizik od teških neželjenih događaja.

Kod pacijenata lečenih kapecitabinom kod kojih nije prepoznata deficijencija DPD, kao i kod onih sa negativnim nalazima testova na specifične varijacije gena DPYD, može doći do pojave životno-ugrožavajuće toksičnosti, koja se manifestuje kao akutno predoziranje (videti odeljak 4.9). U slučaju pojave akutne toksičnosti gradusa 2-4, lečenje treba odmah prekinuti. Trajni prekid terapije može se razmotriti na osnovu kliničke procene pojave, trajanja i ozbiljnosti neželjenih reakcija.

Oftalmološke komplikacije: Pacijente bi trebalo pažljivo pratiti u pogledu oftalmoloških komplikacija kao što su keratitis i poremećaji rožnjače, naročito ukoliko imaju prethodnu istoriju očnih poremećaja. Terapiju očnih poremećaja bi trebalo započeti kao klinički prikladnu.

Teške kožne reakcije: Lek Ecansya može da izazove teške kožne reakcije kao što su Stevens-Džonsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza. Lek Ecansya treba potpuno prekinuti kod pacijenata kod kojih se tokom lečenja pojavi teška kožna reakcija.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek Ecansya sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Ecansya tablete se ne smeju drobiti ili seći. U slučaju izloženosti pacijenta ili negovatelja izdrobljenoj ili isečenoj tableti, mogu se pojaviti neželjene reakcije (videti odeljak 4.8).

Brivudin: opisane su klinički značajne interakcije između brivudina i fluoropirimidina (npr. kapecitabin, 5- fluorouracil, tegafur), koje dovode do inhibicije enzima dihidropirimidin dehidrogenaze brivudinom. Ova interakcija može dovesti do povećanja toksičnosti fluoropirimidinima, čije posledice mogu biti fatalne.

Stoga, brivudin se ne sme primenjivati istovremeno sa lekom kapecitabin (videti odeljke 4.3 i 4.4). Potrebno je da postoji vremenski interval u periodu od 4 nedelje između završetka terapije lekom brivudin i započinjanja terapije lekom kapecitabin. Terapija lekom brivudin može biti započeta 24 časa nakon poslednje doze leka kapecitabin.

Interakcije sa citohromom P-450 2C9: osim interakcije sa varfarinom, nije bilo značajnih studija o interakcijama lekova pri istovremenoj upotrebi kapecitabina i ostalih supstrata CYP2C9 (npr. fenitoin). Videti takođe interakcije sa kumarinskim antikoagulansima ispod, i odeljak 4.4.

Kumarinski antikoagulansi: Zabeleženi su izmenjeni parametri koagulacije i/ili krvarenje kod pacijenata koji su istovremeno uzimali kapecitabin i kumarinske antikoagulanse, kao što su varfarin i fenprokumon. Ove

reakcije su se javljale u roku od nekoliko dana do nekoliko meseci od započinjanja terapije kapecitabinom, a u malom broju slučajeva i u roku od mesec dana po prestanku terapije kapecitabinom.

U kliničkoj farmakokinetičkoj studiji interakcija, nakon pojedinačne doze od 20 mg varfarina, terapija kapecitabinom povećala je vrednost PIK za S-varfarin za 57% sa povećanjem od 91% vrednosti INR. Pošto nije bilo uticaja na metabolizam R-varfarina, ovi rezultati ukazuju na to da kapecitabin usporava delovanje izoenzima 2C9, ali nema dejstva na izoenzime 1A2 i 3A4. Kod pacijenata koji uzimaju kumarinske antikoagulanse istovremeno sa kapecitabinom treba redovno pratiti promene u njihovim parametrima koagulacije (PT ili INR) i u skladu sa tim prilagoditi dozu antikoagulansa.

Fenitoin: Povećana koncentracija fenitoina u plazmi koja u pojedinim slučajevima dovodi do simptoma intoksikacije fenitoinom zabeležena je kod istovremene primene kapecitabina sa fenitoinom. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju fenitoin sa kapecitabinom treba redovno pratiti povećanje koncentracije fenitoina u plazmi.

Folinska kiselina/folna kiselina: Ispitivanje kombinovane primene kapecitabina i folinske kiseline pokazalo je da folinska kiselina nema većeg uticaja na farmakokinetiku kapecitabina i njegovih metabolita. Međutim, folinska kiselina ima dejstva na farmakodinamiku kapecitabina i može pojačati njegovu toksičnost: maksimalna tolerisana doza (MTD) samog kapecitabina kada se koristi intermitentni režim iznosi

3000 mg/m2 na dan, a samo 2000 mg/m2 na dan kada se kapecitabin kombinuje sa folinskom kiselinom

(30 mg oralno dva puta dnevno). Povećanje toksičnosti može biti značajno pri prebacivanju sa 5-FU / LV na protokole koji sadrže kapecitabin. Ovo može biti važno i pri dodavanju folne kiseline kod nedostatka folata zbog sličnosti folinske i folne kiseline.

Antacid: Ispitivano je dejstvo antacida koji sadrže aluminijum-hidroksid i magnezijum-hidroksid na farmakokinetiku kapecitabina. Zabeleženo je malo povećanje koncentracije kapecitabina i jednog metabolita (5’ DFCR) u plazmi; nije bilo dejstva na 3 glavna metabolita (5’ DFUR, 5 FU i FBAL).

Alopurinol: Zabeležene su interakcije alopurinola sa 5 FU, sa mogućnošću smanjene efikasnosti 5 FU. Treba izbegavati istovremenu primenu alopurinolna sa kapecitabinom.

Interferon alfa: MTD kapecitabina je iznosila 2000 mg/m2 dnevno kada je kombinovan sa interferonom alfa 2a (3 MIU/m2 dnevno) u poređenju sa 3000 mg/m2 dnevno kada se koristi u monoterapiji.

Radioterapija: MTD kapecitabina kada se primenjuje kao monoterapija u intermitentnom režimu iznosi 3000 mg/m2 dnevno, a kada se kombinuje sa radioterapijom rektalnog karcinoma, MTD kapecitabina iznosi 2000 mg/m2 dnevno kada se primenjuje bilo kontinuirana shema ili svakodnevno od ponedeljka do petka tokom 6 nedelja radioterapije.

Oksaliplatin: Nisu zabeležene klinički značajne razlike u izloženosti kapecitabinu ili njegovim metabolitima, slobodnoj platini ili ukupnoj platini kada je kapecitabin bio primenjen u kombinaciji sa oksaliplatinom ili u kombinaciji sa oksaliplatinom i bevacizumabom.

Bevacizumab: Nije bilo klinički značajnog dejstva bevacizumaba na farmakokinetičke parametre kapecitabina ili njegovih metabolita u prisustvu oksaliplatina.

Interakcije sa hranom:

U svim kliničkim ispitivanjima pacijentima je savetovano da kapecitabin uzimaju u roku od 30 minuta nakon obroka. Pošto su postojeći podaci o bezbednosti i efikasnosti zasnovani na unošenju sa hranom, preporučuje se da se kapecitabin uzima sa hranom. Uzimanje leka sa hranom smanjuje brzinu resorpcije kapecitabina (videti odeljak 5.2).

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija

Ženama u reproduktivnom dobu treba savetovati da izbegavaju trudnoću dok su na terapiji kapecitabinom.

Ako pacijentkinja zatrudni tokom terapije kapecitabinom, moraju joj se objasniti potencijalne opasnosti po fetus. Tokom lečenja kao i 6 meseci nakon poslednje doze kapecitabina, treba koristiti efikasne mere kontracepcije.

Na osnovu nalaza genotoksičnosti, pacijenti muškog pola koji imaju partnerke koje su reproduktivnom periodu, trebalo bi da koriste efikasne mere kontracepcije tokom lečenja i 3 meseca nakon poslednje doze kapecitabina.

Trudnoća

Nisu sprovedena ispitivanja sa trudnicama koje su koristile kapecitabin, međutim, pretpostavlja se da kapecitabin može da ima štetna dejstva na fetus ako se primenjuje kod trudnica. U studijama reproduktivne toksičnosti na životinjama, primena kapecitabina dovela je do embrioletalnosti i teratogenosti. Ovi nalazi predstavljaju očekivana dejstva derivata fluoropirimidina. Kapecitabin je kontraindikovan tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se kapecitabin izlučuje u majčino mleko. Nisu sprovedena ispitivanja za procenu uticaja kapecatibina na proizvodnju mleka ili na njegovo prisustvo u ljudskom mleku. Kod ženki miševa u laktaciji značajne količine kapecitabina i njegovih metabolita bile su pronađene u mleku. Budući da je potencijalna štetnost za bebe koje doje nepoznata, dojenje treba prekinuti tokom trajanja terapije kapecatibinom i 2 nedelje nakon poslednje doze.

Fertilitet

Nema podataka o uticaju kapecitabina na plodnost. Pivotalne studije sa kapecatibinom uključivale su samo pacijente u reproduktivnom periodu koji su prihvatili metod kontrole rađanja tj. pacijentkinje koje su izbegavale trudnoću tokom trajanja studija i u razumnom roku nakon toga. U studijama na životinjama uočen je uticaj leka na fertilitet (videti odeljak 5.3).

Kapecitabin ima mali do umereni uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama. Kapecitabin može da izazove vrtoglavicu, malaksalost i mučninu.

Sažetak bezbednosnog profila

Ukupan bezbednosni profil kapecitabina zasnovan je na podacima dobijenim od preko 3000 pacijenata lečenih kapecitabinom u monoterapiji ili kapecitabinom u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u različitim indikacijama. Bezbednosni profili monoterapije kapecitabinom za populacije pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, metastatskim kolorektalnim karcinomom i adjuvantnim karcinomom debelog creva su uporedivi. Videti odeljak 5.1 za detalje velikih studija, uključujući i dizajn studija i glavne rezultate efikasnosti.

Najčešće zabeležene i/ili klinički značajne neželjene reakcije na lek (NRL) povezane sa terapijom bile su gastrointestinalni poremećaji (naročito dijareja, mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, stomatitis), sindrom šaka-stopalo (palmarno-plantarna eritrodisestezija), zamor, astenija, anoreksija, kardiotoksičnost, povećana disfunkcija bubrega kod pacijenata sa već postojećom kompromitovanom bubrežnom funkcijom i tromboza/embolija.

Tabelarni pregled neželjenih reakcija

U Tabeli 4 su prikazane sve NRL za koje su istraživači smatrali da mogu biti ili su verovatno povezane sa primenom kapecitabina u slučaju kada se ovaj lek daje kao monoterapija i u Tabeli 5 kada se kapecitabin primenjuje u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u različitim indikacijama.

Neželjene erakcije su podeljene po učestalosti na sledeči način:

- veoma česte (≥ 1/10),

- česte (≥ 1/100 do < 1/10),

- povremene (≥ 1/1.000 do < 1/100),

- retke (≥ 1/10.000 do < 1/1.000),

- veoma retke (< 1/10.000),

U okviru svake podele po učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Monoterapija kapecitabinom

U Tabeli 4 su prikazane NRL povezane sa monoterapijom kapecitabina na osnovu zbirne analize bezbednosnih podataka iz tri velike studije u koje je bilo uključeno više od 1900 pacijenata (studije M66001, SO14695 i SO14796). NRL svrstane su u odgovarajuću grupu učestalosti prema ukupnoj incidenci iz zbirne analize.

Tabela 4: Rezime NRL zabeleženih kod pacijenata lečenih monoterapijom kapecitabinom

**Na osnovu postmarketinškog iskustva, uporni ili teški sindrom palmar-plantarne eritrodisestezije može na kraju dovesti do gubitka otisaka prstiju (videti odeljak 4.4.)

Kapecitabin u kombinovanoj terapiji

U Tabeli 5 navedene su NRL povezane sa primenom kapecitabina u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u različitim indikacijama, na osnovu bezbednosnih podataka dobijenih od preko 3000 pacijenata. NRL su svrstane u odgovarajuće grupe po učestalosti pojavljivanja (veoma česte ili česte) prema najvišoj incidenci zabeleženoj u bilo kom od velikih kliničkih ispitivanja, a uključene su samo kada su zabeležene pored onih koje su primećene sa monoterapijom kapecitabinom ili kada su zabeležena uz veću učestalost u odnosu na monoterapiju kapecitabinom (videti Tabelu 4). Povremene NRL zabeležene pri primeni kapecitabina u kombinovanoj terapiji u saglasnosti su sa NRL zabeleženim u monoterapiji kapecitabinom ili zabeležene kod monoterapije drugim lekom (u literaturi i/ili u odgovarajućem Sažetku karakteristika leka).

Neke NRL predstavljaju reakcije koje se obično za lek sa kojim se terapija kombinuje (npr. periferna senzorna neuropatija sa docetakselom ili oksaliplatinom, hipertenzija zabeležena sa bevacizumabom); međutim, egzacerbacija usled terapije kapecitabinom se ne može isključiti.

Tabela 5: Rezime NRL zabeleženih kod pacijenata lečenih kapecitabinom u kombinovanoj terapiji, pored onih koje su zabeležene sa kapecitabinom kao monoterapijom ili se viđaju sa većom učestalošću nego kada se kapecitabin koristi kao monoterapija.

+ Za svaki poremećaj, učestalost javljanja procenjena je na osnovu prijavljenih NRL svih gradusa. Za poremećaje označene sa „+“, učestalost javljanja procenjena je na osnovu NRL gradusa 3-4. NRL su razvrstane prema najvišoj incidenci zabeleženoj u bilo kojoj od velikih kombinovanih studija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Sindrom šaka-stopalo (hand-foot syndrome – HFS) (videti odeljak 4.4)

Za dozu kapecitabina od 1250 mg/m2 dva puta dnevno od 1. do 14. dana na svake 3 nedelje zabeležena je učestalost od 53% do 60% HFS svih gradusa u kliničkim studijama monoterapije kapecitabina (obuhvaćene su studije adjuvantne terapije karcinoma debelog creva, terapija metastatskog kolorektalnog karcinoma i terapija raka dojke), a učestalost od 63% bila je zabeležena kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke lečenim kombinovanom terapijom kapecitabin/docetaksel. Pri primeni kapecitabina u dozi od

1000 mg/m2 dva puta dnevno od 1. do 14. dana na svake 3 nedelje zabeležena je učestalost od 22% do 30% za HFS svih gradusa u kombinovanoj terapiji sa kapecitabinom.

Meta-analiza podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata lečenih monoterapijom kapecitabina ili kapecitabinom u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima za različite indikacije (karcinom debelog creva, kolorektalni karcinom, karcinom želuca i dojke) pokazala je da se HFS (svi gradusi) javio kod 2066 (43%) pacijenata nakon prosečno 239 dana [95% CI 201, 288] od otpočinjanja terapije kapecitabinom. U svim analiziranim studijama, sledeće kovarijanse bile su statistički značajno povezane sa povećanim rizikom od razvoja HFS: povećanje početne doze kapecitabina (gram), smanjenje kumulativne doze kapecitabina (0,1*kg), povećanje intenziteta relativne doze tokom prvih šest nedelja, produžetak trajanja lečenja u studiji (nedelje), povećanje godina starosti (za po 10 godina), ženski pol, dobar ECOG status na početku studije (0 prema ≥1).

Dijareja (videti odeljak 4.4)

Kapecitabin može da izazove pojavu dijareje, koja je zabeležena kod najviše 50% pacijenta.

Rezultati meta-analize 14 kliničkih studija sa podacima od preko 4700 pacijenata lečenih kapecitabinom pokazali su da su u svim studijama sledeće kovarijanse bile statistički značajno povezane sa povećanim rizikom od pojave dijareje: povećana početna doza kapecitabina (gram), produžetak trajanja lečenja u studiji (nedelje), povećanje godina starosti (za po 10 godina) i ženski pol. Sledeće kovarijanse bile su statistički značajno povezane sa smanjenim rizikom od pojave dijareje: povećanje kumulativne doze kapecitabina (0,1*kg) i povećanje intenziteta relativne doze tokom prvih šest nedelja.

Kardiotoksičnost (videti odeljak 4.4)

Pored NRL opisanih u Tabelama 4 i 5, sledeće NRL sa incidencom manjom od 0,1% se povezuju sa primenom kapecitabin monoterapije na osnovu zbirne analize podataka o kliničkoj bezbednosti iz 7 kliničkih studija u koje je bilo uključeno 949 pacijenata (2 klinička ispitivanja faze III i 5 kliničkih ispitivanja faze II sa metastatskim kolorektalnim karcinomom i metastatskim karcinomom dojke): kardiomiopatija, srčana insuficijencija, iznenadna smrt i ventrikularne ekstrasistole.

Encefalopatija

Pored NRL opisanih u Tabelama 4 i 5, a na osnovu gore navedene zbirne analize podataka o bezbednosti iz 7 kliničkih studija, encefalopatija je takođe bila povezana sa primenom monoterapije kapecitabinom sa incidencom manjom od 0,1%.

Izloženost izdrobljenim ili isečenim tabletama:

U slučaju izloženosti izdrobljenim ili isečenim tabletama kapecitabina, zabeležene su sledeće neželjene reakcije: iritacija očiju, otok očnih kapaka, kožni osip, glavobolja, parastezija, dijareja, mučnina, iritacija želuca i povraćanje.

Posebne populacije

Stariji pacijenti (videti odeljak 4.2)

Analiza podataka o bezbednosti kod pacijenata starosti ≥ 60 godina lečenih monoterapijom kapecitabina i analiza pacijenata lečenih kombinovanom terapijom kapecitabina i docetaksela pokazala je povećanje incidence neželjenih reakcija na terapiju stepena 3 i 4 i ozbiljnih neželjenih reakcija na terapiju, u poređenju sa pacijentima starosti < 60 godina. Kod pacijenata starosti ≥ 60 godina lečenih kapecitabinom i docetakselom ranije je dolazilo i do obustave terapije usled neželjenih reakcija u poređenju sa pacijentima starosti < 60 godina.

Rezultati meta-analize 14 kliničkih studija sa podacima od preko 4700 pacijenata lečenih kapecitabinom pokazali su da je u svim analiziranim studijama povećanje godina starosti (za po 10 godina) bilo statistički značajno povezano sa povećanjem rizika od pojave HFS i dijareje kao i sa smanjenim rizikom od razvoja neutropenije.

Pol

Rezultati meta-analize 14 kliničkih studija sa podacima od preko 4700 pacijenata lečenih kapecitabinom pokazali su da je u svim analiziranim ispitivanjima ženski pol bio statistički značajno povezan sa povećanjem rizika od pojave HFS i dijareje kao i sa smanjenim rizikom od razvoja neutropenije.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2, 4.4 i 5.2)

Analiza bezbednosnih podataka kod pacijenta lečenih monoterapijom kapecitabina (kolorektalni karcinom) sa oštećenjem bubrega pre početka terapije pokazala je povećanje incidence nastanka neželjenih reakcija na terapiju gradusa 3 i 4 u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega (36% kod pacijenata bez oštećenja bubrega n=268, u odnosu na 41% kod pacijenata sa blagim oštećenjem n=257 i 54% kod pacijenata sa umerenim oštećenjem n=59, tim redosledom) (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata sa umerenim

oštećenjem bubrega došlo je do povećane stope smanjenja doze (44%) u odnosu na 33% i 32% kod pacijenata bez oštećenja ili sa blagim oštećenjem bubrega, kao i povećanu incidencu ranijeg prekida terapije (21% prekida tokom prva dva ciklusa) prema 5% i 8% kod pacijenata bez oštećenja ili sa blagim oštećenjem bubrega.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Manifestacije akutnog predoziranja uključuju mučninu, povraćanje, dijareju, mukozitis, gastrointestinalnu iritaciju i krvarenje i depresiju koštane srži. Lečenje predoziranja treba da obuhvati uobičajene terapijske i potporne medicinske intervencije koje imaju za cilj da koriguju ispoljene kliničke manifestacije i sprečavanje njihovih eventualnih komplikacija.

Farmakoterapijska grupa: antimetaboliti; analozi pirimidina

ATC šifra: L01BC06

Kapecitabin je necitotoksični fluoropirimidin-karbamat, koji funkcioniše kao oralno primenjeni prekursor citotoksičkog 5-fluorouracila (5-FU). Kapecitabin se aktivira preko nekoliko enzimskih koraka (videti odeljak 5.2). Enzim koji je uključen u finalnu konverziju do 5-FU, timidin-fosforilaze (ThyPase), nalazi se u tkivu tumora, ali i u normalnim tkivima, iako obično u nižim nivoima. U ksenograft modelima humanog tumora kapecitabin je pokazao sinergističko dejstvo u kombinaciji sa docetakselom, što može biti posledica ushodne regulacije timidin-fosforilaze putem docetaksela.

Postoje dokazi da metabolizam 5-FU u anaboličkom putu blokira reakciju metilacije deoksiuridilične kiseline do timidilične kiseline, čime se utiče na sintezu dezoksiribonukleinske kiseline (DNK).

Inkorporacija 5-FU takođe dovodi do inhibicije RNK i sinteze proteina. Pošto su DNK i RNK ključne za ćelijsku deobu i rast, dejstvo 5-FU može dovesti do timidinske deficijencije koja izaziva neuravnotežen rast i smrt ćelija. Dejstvo deprivacije DNK i RNK najizraženiji su kod onih ćelija koje se brže proliferišu i koje brže metabolišu 5-FU.

Karcinom debelog creva i kolorektalni karcinom

Adjuvantna monoterapija kapecitabinom kod karcinoma debelog creva

Podaci iz jednog multicentričnog, randomiziranog, kontrolisanog ispitivanja III faze sa pacijentima sa kancerom debelog creva III stepena (Djuksov stadijum C) podržavaju primenu kapecitabina kao adjuvantne terapije kod pacijenata sa karcinomom debelog creva (Studija XACT; M66001). U ovom ispitivanju 1987 pacijenata je randomizirano u grupe, jednu koja je primala kapecitabin (1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom 2 nedelje, nakon čega je sledila pauza od 1 nedelje i davan je u ovim 3-nedeljnim ciklusima tokom 24 nedelje) ili drugu, koja je primala 5-FU i leukovorin (protokol Klinike Mejo: 20 mg/m2 leukovorina intravenski nakon čega sledi po 425 mg/m2 intravenske doze 5-FU, od 1. do 5. dana, na svakih 28 dana tokom 24 nedelje). Primena kapecitabina je bila bar ekvivalentna učinku IV 5-FU/LV u trajanju preživljavanja bez bolesti u populaciji u ovom protokolu (odnos rizika 0,92; 95% CI 0,80-1,06). U svoj randomiziranoj populaciji, ispitivanja razlike kapecitabina prema 5-FU/LV kod preživljavanja bez bolesti i ukupnog preživljavanja pokazala su odnose rizika od 0,88 (95% CI 0,77 – 1,01; p = 0,068) i 0,86 (95% CI 0,74 – 1,01; p = 0,060), tim redosledom. Prosečno vreme praćenja u trenutku analize bilo je 6,9 godina. U prethodno osmišljenoj multivarijantnoj Koksovoj analizi dokazana je superiornost kapecitabina u poređenju sa bolusom 5-FU/LV. Sledeći faktori su bili unapred određeni u planu statističke analize za uključivanje u model: starost, vreme od operacije do randomizacije, pol, nivoi CEA pre početka terapije, limfni čvorovi na početku terapije i zemlja. U svoj randomiziranoj populaciji pokazalo se da je kapecitabin bio superioran u odnosu na 5-FU/LV kod preživljavanja bez bolesti (odnos rizika 0,849; 95% CI 0,739 - 0,976; p = 0,0212), kao i za ukupno preživljavanje (odnos rizika 0,828; 95% CI 0,705 - 0,971; p = 0,0203).

Kombinovana terapija u adjuvantnom lečenju karcinoma debelog creva

Podaci iz jednog multicentričnog, randomiziranog, kontrolisanog ispitivanja 3. faze kod pacijenata sa kancerom debelog creva III stepena (Djuksov stadijum C) podržavaju primenu kapecitabina u kombinaciji sa oksaliplatinom (XELOX) kao adjuvantnu terapiju kod pacijenata sa karcinomom debelog creva (Studija NO16968). U ovoj studiji 944 pacijenata bilo je randomizirano u grupu koja je primala kapecitabin u 3- nedeljnim ciklusima tokom 24 nedelje (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 2 nedelje, nakon čega sledi

pauza od 1 nedelje) u kombinaciji sa oksaliplatinom (130 mg/m2 intravenska infuzija tokom 2 sata 1. dana na svake 3 nedelje); 942 pacijenata su randomizirana na grupu koja je dobijala bolus 5-FU i leukovorin. U primarnoj analizi preživljavanja bez bolesti, kod pacijenata predviđenih za lečenje (ITT populacije), pokazano je da je kombinacija kapecitabin+oksaliplatin superiornija u odnosu na 5-FU/LV (HR=0,80, 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Trogodišnja stopa preživljavanja bez bolesti iznosila je 71% za protokol XELOX prema 67% za 5-FU/LV. Analiza sekundarnih ishoda za preživljavanje bez relapsa RFS (relapse free survival) podržava ove rezultate sa odnosom rizika (HR) od 0,78 (95% CI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) za XELOX prema 5-FU/LV. Kombinacija kapecitabin+oksaliplatin (XELOX) pokazala se superiornijom u pogledu ukupnog preživljavanju sa HR od 0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0,1486) što predstavlja 13% smanjenja rizika od smrti. Petogodišnja stopa ukupnog preživljavanja bila je 78% za protokol XELOX prema 74% za 5FU/LV. Podaci o efikasnosti zasnovani su na prosečnom vremenu posmatranja od 59 meseci za ukupno preživljavanje i 57 meseci za preživljavanje bez bolesti. Stopa prekida terapije usled neželjenih reakcija bila je veća u grupi sa XELOX kombinovanom terapijom (21%) u poređenju sa grupom sa monoterapijom 5-FU/LV (9%) u ITT populaciji.

Monoterapija kapecitabinom u lečenju metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci iz dva podjednako osmišljena, multicentrična, randomizirana kontrolisana klinička ispitivanja III faze (SO14695; SO14796) podržavaju primenu kapecitabina kao terapiju prve linije za metastatski kolorektalni karcinom. U ovim ispitivanjima, 603 pacijenata su randomizirana u grupu da primaju kapecitabin

(1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom 2 nedelje, nakon čega je sledila pauza od 1 nedelje, a davan je u 3- nedeljnim ciklusima), a 604 pacijenata u grupu koja je primala 5-FU i leukovorin (Mejo protokol: 20 mg/m2 leukovorina IV praćeno 425 mg/m2 IV bolusa 5-FU, od 1. do 5. dana, na svakih 28 dana). Ukupne objektivne stope odgovora u celokupnoj randomiziranoj populaciji (procena istraživača) bila je 25,7% (kapecitabin) prema 16,7% (Mejo protokol); p <0,0002. Prosečno vreme do progresije bilo je 140 dana (kapecitabin) prema 144 dana (Mejo protokol). Prosečno preživljavanje bilo je 392 dana (kapecitabin) prema 391 dan (Mejo protokol). Trenutno nema dostupnih uporednih podataka o monoterapiji kapecitabina kod kolorektalnog karcinoma u poređenju sa kombinovanim režimom kao terapije prve linije.

Kombinovana terapija u prvoj liniji terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci iz multicentričnog, randomiziranog, kontrolisanog kliničkog ispitivanja III faze (NO16966) podržavaju primenu kapecitabina u kombinaciji sa oksaliplatinom ili u kombinaciji sa oksaliplatinom i bevacizumabom kao terapiju prve linije metastatskog kolorektalnog karcinoma. Ovo ispitivanje je imalo dva dela: početni deo sa 2 grupe u kojima je 634 pacijenata bilo randomizirano u dve terapijske grupe, uključujući protokole XELOX ili FOLFOX-4, i potom faktorski deo 2x2 u kome je 1401 pacijent randomizirano u četiri različite terapijske grupe, uključujući XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab i FOLFOX-4 plus bevacizumab. Terapijski režimi su prikazani u Tabeli 6.

Tabela 6: Terapijski režimi u studiji NO16966 (mCRC)

Grupa koja je sadržala protokol XELOX nije bila inferiorna u poređenju sa grupom koja je sadržala protokol

FOLFOX-4 u ukupnom poređenju kada je u pitanju preživljavanje bez napredovanja bolesti u populaciji pacijenata podesnoj za lečenje i u populaciji pacijenata planiranih za lečenje (videti tabelu 7). Rezultati ukazuju na to da je XELOX ekvivalentan sa FOLFOX-4 kada je u pitanju ukupno preživljavanje (videti tabelu 7). Poređenje XELOX plus bevacizumab naspram FOLFOX-4 plus bevacizumab predstavljalo je unapred određenu istraživačku analizu. U poređenju ovih terapijskih podgrupa, XELOX plus bevacizumab bio je sličan u poređenju sa FOLFOX-4 plus bevacizumab kada je u pitanju preživljavanje bez progresije bolesti (odnos rizika 1,01; 97,5% CI 0,84 - 1,22). Prosečno praćenje u trenutku kada je vršena primarna analiza u populaciji pacijenata planiranih za lečenje bilo je 1,5 godina. Podaci iz analiza nakon dodatnih godinu dana praćenja takođe su uključeni u Tabelu 7. Međutim, analiza preživljavanja bez napredovanja bolesti tokom terapije nije potvrdila rezultate opšte analize preživljavanja bez napredovanja bolesti i ukupnog preživljavanja: odnos rizika za XELOX prema FOLFOX-4 bio je 1,24 sa 97,5% CI 1,07 - 1,44. Iako je analiza osetljivosti pokazala da razlike u režimu doziranja i vremenu procene tumora imaju uticaja na analizu preživljavanja bez napredovanja bolesti, puno objašnjenje ovih rezultata nije pronađeno.

Tabela 7: Ključni rezultati procene efikasnosti u analizi neinferiornosti u studiji NO16966

*EPP=populacija pacijenata koji ispunjavaju kriterijume; **ITT=populacija pacijenata koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog leka.

Podaci iz randomiziranog kontrolisanog ispitivanja III faze (CAIRO) podržavaju primenu kapecitabina sa početnom dozom od 1000 mg/m2 tokom 2 nedelje na svake 3 nedelje u kombinaciji sa irinotekanom kao terapiju prve linije za pacijente sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. Randomizirano je 820 pacijenata da dobija ili sekvencijalnu terapiju (n=410) ili kombinovanu terapiju (n=410). Sekvencijalna terapija sastojala se od terapije prve linije sa kapecitabinom (1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana), druga linija sa irinotekanom (350 mg/m2 1. dana) i treća linija sa kombinacijom kapecitabina (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana) sa oksaliplatinom (130 mg/m2 1. dana). Kombinovana terapija sastojala se od terapije prve linije sa kapecitabinom (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana) kombinovano sa irinotekanom (250 mg/m2 1. dana) i druge linije sa kapecitabinom (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana) i oksaliplatinom (130 mg/m2 1. dana). Svi terapijski ciklusi su bili primenjivani u intervalima od 3 nedelje. U terapiji prve linije prosečno preživljavanje bez progresije bolesti u populaciji pacijenata predviđenih za lečenje bila je 5,8 meseci (95% CI 5,1 - 6,2 meseca) za monoterapiju kapecitabinom i 7,8 meseci (95% CI 7,0 - 8,3 meseci; p=0,0002) za XELIRI. Međutim, to je bilo povezano sa povećanom incidencom nastanka gastrointestinalne toksičnosti i neutropenije tokom prve linije terapije sa XELIRI (26% i 11% za XELIRI i prvu liniju terapije kapecitabinom, redom).

XELIRI je upoređivan sa terapijom 5-FU + irinotekan (FOLFIRI) u tri randomizovane studije kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. XELIRI režim doziranja je uključivao kapecitabin 1000 mg/m2 dva puta dnevno od 1. do 14. dana tronedeljnog ciklusa u kombinaciji sa irinotekanom 250 mg/m2 prvog dana. U najvećoj studiji (BICC-C), pacijenti su randomizovani da primaju ili otvorenu terapiju FOLFIRI (n=144), bolus 5-FU (mIFL) (n=145) ili XELIRI (n=141) i dodatno su randomizovani da primaju ili dvostruko slepu terapiju celekoksibom ili placebo. Medijana preživljavanja bez progresije bolesti iznosilo je 7,6 meseci za FOLFIRI, 5,9 meseci za mIFL (p=0,004) (za poređenje sa FOLFIRI), i 5,8 meseci za XELIRI (p=0,015). Medijana ukupnog preživljavanja iznosilo je 23,1 mesec za FOLFIRI, 17,6 meseci za mIFL (p=0,09), i 18,9 meseci za XELIRI (p=0,27). Kod pacijenata tretiranih sa XELIRI javila se previsoka gastrointestinalna toksičnost u poređenju sa pacijentima tretiranim sa FOLFIRI (dijareja 48% i 14% za XELIRI i FOLFIRI, redom).

U EORTC studiji pacijenti su bili randomizovani da primaju ili otvorenu terapiju FOLFIRI (n=41) ili XELIRI (n=44) i dodatno randomizovani ili na duplo slepu terapiju celekoksibom ili na placebo. Medijana preživljavanja bez progresije bolesti i medijana ukupnog preživljavanja je bilo kraće za XELIRI u poređenju sa FOLFIRI (preživljavanje bez progresije 5,9 meseci u poređenju sa 9,6 meseci i ukupno preživljavanje 14,8 meseci u poređenju sa 19,9 meseci), i pritom je prijavljen prekomeran stepen pojave dijareje kod pacijenta koji su primali XELIRI terapiju (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

U studiji koju su objavili Skof i ostali, pacijenti su randomizovani da primaju ili FOLFIRI ili XELIRI. Stopa ukupnog odgovora iznosila je 49% u grani koja je primala XELIRI i 48% u grani koja je primala FOLFIRI (p=0,76). Na kraju terapije, 37% pacijenata iz grane koja je primala XELIRI i 26% pacijenata iz grane koja je primala FOLFIRI je bilo bez prisustva bolesti (p=0,56). Toksičnost između terapija je bila slična, sa izuzetkom neutropenije koja je češće prijavljivana kod pacijenata koji su primali FOLFIRI.

Montanjani i ostali su iskoristili rezultate tri gore pomenute studije kako bi sproveli sveukupnu analizu randomizovanih studija koje porede FOLFIRI i XELIRI terapijske režime u lečenju metastatskog kolorektalnog karcinoma. Značajno smanjenje rizika od progresije povezano je sa primenom FOLFIRI (HR, 0,76; 95% CI, 0,62-0.95; P<0,01), delimično usled slabe tolerancije na korišćeni XELIRI režim.

Podaci iz randomizovane kliničke studije (Suglakos i ostali, 2012) koja poredi FOLFIRI + bevacizumab sa XELIRI + bevacizumab nisu pokazali značajne razlike u preživljavanju bez progresije bolesti ili ukupnom preživljavanju između ovih tearapija. Pacijenti su randomizovani da primaju ili FOLFIRI plus bevacizumab (grana-A, n=167) ili XELIRI plus bevacizumab (grana-B, n=166).

U grani B, XELIRI režim koristi kapecitabin 1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana + irinotekan 250 mg/m2 prvog dana. Medijana preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 10,0 i 8,9 meseci; p=0,64, ukupno preživljavanje 25,7 i 27,5 meseci; p=0,55 i stopa odgovora 45,5 i 39,8%; p=0,32 za FOLFIRIbevacizumab i XELIRI-bevacizumab, redom. Pacijenti na terapiji XELIRI + bevacizumab prijavili su značajno veću incidencu pojave dijareje, febrilne neutropenije i šaka-stopalo kožnih reakcija nego pacijenti na terapiji FOLFIRI + bevacizumab sa značajno povećanim odlaganjima terapije, smanjenjima doze i prekidima terapije.

Podaci iz multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije faze II (AIO KRK 0604) podržavaju primenu kapecitabina u početnoj dozi od 800 mg/m2 tokom 2 nedelje na svake 3 nedelje u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom kao prvu liniju terapije pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. 120 pacijenata je randomizovano da prima izmenjeni XELIRI režim sa kapecitabinom (800 mg/m2 dva puta na dan tokom dve nedelje posle čega sledi period odmora od 7 dana), irinotekanom (200 mg/m2 u vidu 30-minutne infuzije prvog dana svake 3 nedelje), i bevacizumabom (7,5 mg/kg u vidu 30 do 90-minutne infuzije prvog dana svake 3 nedelje); 127 pacijenata randomizovano je da prima kapecitabin (1000 mg/m2 dva puta na dan tokom dve nedelje posle čega sledi period odmora od 7 dana), oksaliplatin (130 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedelje), i bevacizumab (7,5 mg/kg u vidu 30 do 90-minutne infuzije prvog dana svake 3 nedelje). Po završetku praćenja studijske populacije u srednjem trajanju od 26,2 meseca, odgovori na terapiju su bili kao što je prikazano u tabeli ispod:

Tabela 8. Ključni rezultati AIO KRK studije

Kombinovana terapija u drugoj liniji metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci iz multicentričnog, randomiziranog, kontrolisanog kliničkog ispitivanja III faze (NO16967) podržavaju primenu kapecitabina u kombinaciji sa oksaliplatinom kao terapiju druge linije metastatskog kolorektalnog karcinoma. U ovom ispitivanju 627 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji su dobijali prethodnu terapiju sa irinotekanom u kombinaciji sa fluoropirimidinom kao terapiju prve linije bili su randomizirani na terapiju XELOX ili FOLFOX-4. Terapijske režime u protokolima XELOX i FOLFOX-4 (bez dodavanja placeba ili bevacizumaba) videti u Tabeli 6. Pokazano je da XELOX nije bio inferioran u odnosu na FOLFOX-4 kada je u pitanju preživljavanje bez progresije bolesti u populaciji po protokolu i u populaciji planiranoj za lečenje (vidieti Tabelu 9). Rezultati ukazuju na to da je XELOX ekvivalentan sa FOLFOX-4 kada je u pitanju ukupno preživljavanje (videti tabelu 9). Prosečno praćenje u trenutku primarne analize u populaciji pacijenata planiranih za lečenje bilo je 2,1 godina. Podaci iz analiza nakon dodatnih 6 meseci praćenja takođe su uključeni u Tabelu 9.

Tabela 9: Ključni rezultati efikasnosti u analizi neinferiornosti u studiji NO16967

*PPP=populacija po protokolu; **ITT=populacija pacijenata koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog leka.

Uznapredovali karcinom želuca:

Podaci iz multicentričnog, randomiziranog, kontrolisanog ispitivanja III faze sa pacijentima sa

uznapredovalim kancerom želuca podržavaju primenu kapecitabina kao terapiju prve linije kod pacijenta sa uznapredovalim kanceromželuca (ML17032). U ovom ispitivanju 160 pacijenata je randomizirano da primaju kapecitabin (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 2 nedelje, nakon čega je sledila pauza od 7 dana) i cisplatin (80 mg/m2 u obliku infuzije u trajanju od 2 sata na svake 3 nedelje). Ukupno 156 pacijenata je randomizirano da primaju 5-FU (800 mg/m2, neprekidnom infuzijom od 1. do 5. dana svake 3 nedelje) i cisplatin (80 mg/m2 u obliku infuzije u trajanju od 2 sata na svake 3 nedelje). Kapecitabin u kombinaciji sa cisplatinom nije bio inferioran u odnosu na 5-FU u kombinaciji sa cisplatinom kada je u pitanju preživljavanje bez progresije bolesti u analizi po protokolu (odnos rizika 0,81; 95% CI 0,63 - 1,04). Prosečno vreme preživljavanja bez progresije bolesti bilo je 5,6 meseci (kapecitabin + cisplatin) prema 5,0 meseci

(5-FU + cisplatin). Odnos rizika za trajanje preživljavanja (ukupno preživljavanje) bio je sličan odnosu rizika za preživljavanje bez progresije bolesti (odnos rizika 0,85; 95% CI 0,64 - 1,13). Prosečno trajanje preživljavanja bilo je 10,5 meseci (kapecitabin + cisplatin) prema 9,3 meseca (5-FU + cisplatin).

Podaci iz randomiziranog, multicentričnog, ispitivanja III faze koji su poredili kapecitabin sa 5-FU i oksaliplatin sa cisplatinom kod pacijenata sa uznapredovalim kancerom želuca podržavaju primenu kapecitabina kao terapiju prve linije kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom želuca (REAL-2). U ovom ispitivanju 1002 pacijenta je randomizirano u 2x2 faktorskom dizajnu u jednu od sledeće 4 grupe:

• ECF: epirubicin (50 mg/m2 u obliku bolusa, 1. dana na svake 3 nedelje), cisplatin (60 mg/m2 u obliku infuzije od dva sata 1. dana na svake 3 nedelje) i 5-FU (200 mg/m2 dnevno, davan u obliku kontinuirane infuzije preko centralne linije).
• ECX: epirubicin (50 mg/m2 u obliku bolusa, 1. dana na svake 3 nedelje), cisplatin (60 mg/m2 u obliku infuzije od dva sata 1. dana na svake 3 nedelje) i kapecitabin (625 mg/m2 dva puta dnevno, kontinuirano).
• EOF: epirubicin (50 mg/m2 u obliku bolusa, 1. dana na svake 3 nedelje), oksaliplatin (130 mg/m2 u obliku infuzije od 2 sata 1. dana na svake tri nedelje) i 5--FU (200 mg/m2 dnevno, davan u obliku kontinuirane infuzije preko centralne linije).
• EOX: epirubicin (50 mg/m2 u obliku bolusa, 1. dana na svake 3 nedelje), oksaliplatin (130 mg/m2 u obliku infuzije od 2 sata 1. dana na svake tri nedelje) i kapecitabin (625 mg/m2 dva puta dnevno, kontinuirano).

Primarna analiza efikasnosti u populaciji po protokolu nije pokazala inferiornost kod ukupnog preživljavanja za protokol zasnovan na kapecitabinu naspram onog zasnovanog na 5-FU (odnos rizika 0,86; 95% CI 0,8 - 0,99) kao ni za protokol zasnovan na oksaliplatinu naspram onoga zasnovanog na cisplatinu (odnos rizika 0,92; 95% CI 0,80 - 1,1). Prosečno ukupno preživljavanje bilo je 10,9 meseci u protokolu zasnovanom na kapecitabinu i 9,6 meseci kod onog zasnovanog na 5-FU. Prosečno ukupno preživljavanje bilo je

10,0 meseci u protokolu zasnovanom na cisplatinu i 10,4 meseci kod onog zasnovanog na oksaliplatinu.

Kapecitabin je korišćen i u kombinaciji sa oksaliplatinom u terapiji uznapredovalog karcinoma želuca. Istraživanja sa monoterapijom kapecitabinom ukazuju na to da kapecitabin ima dejstvo kod uznapredovalog karcinoma želuca.

Karcinom debelog creva, kolorektalni karcinom i uznapredovali karcinom želuca: metaanaliza

Metaanaliza šest kliničkih ispitivanja (studije SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podržavaja zamenu 5-FU kapecitabinom u monoterapiji i kombinovanoj terapiji gastrointestinalnog karcinoma. Ova objedinjena analiza obuhvata 3097 pacijenata lečenih protokolom koji sadrži kapecitabin i 3074 pacijenata lečenih protokolom koji sadrži 5-FU. Prosečno ukupno vreme preživljavanja bilo je 703 dana (95% CI: 671; 745) kod pacijenata lečenih protokolima koji sadrže kapecitabin i 683 dana (95% CI: 646; 715) kod pacijenata lečenih protokolima koji sadrže 5-FU. Odnos rizika za ukupno preživljavanje bio je 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489) što pokazuje da su protokoli koji sadrže kapecitabin superiorni u odnosu na protokole koji sadrže 5-FU.

Karcinom dojke

Kombinovana terapija sa kapecitabinom i docetakselom kod lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke

Podaci iz jednog multicentričnog, randomiziranog kontrolisanog kliničkog ispitivanja faze III podržavaju primenu kapecitabina u kombinaciji sa docetakselom u terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspeha citotoksične hemioterapije, uključujući i antraciklin. U ovom ispitivanju 255 pacijenata je randomizirano da prima terapiju kapecitabinom (1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom 2 nedelje nakon čega je sledila pauza od 1 nedelje i docetaksel 75 mg/m2 u obliku intravenske infuzije tokom 1 sata na svake 3 nedelje). 256 pacijenata je randomizirano na terapiju samo docetakselom (100 mg/m2 u obliku intravenske infuzije u trajanju od 1 sata na svake 3 nedelje). Preživljavanje je bilo superiorno u grupi sa kombinacijom kapecitabin + docetaksel (p=0,0126). Prosečno preživljavanje bilo je 442 dana (kapecitabin + docetaksel) prema 352 dan (samo docetaksel). Ukupna objektivna stopa preživljavanja u celokupnoj randomiziranoj populaciji (procena istraživača) bila je 41,6% (kapecitabin + docetaksel) prema 29,7% (samo docetaksel); p =0,0058. Vreme do progresije bolesti bilo je superiornije u grupi sa kombinacijom kapecitabin + docetaksel (p<0,0001). Prosečno vreme do progresije bilo je 186 dana (kapecitabin + docetaksel) prema 128 dana (samo docetaksel).

Monoterapija sa kapecitabinom nakon neuspeha taksana, hemioterapije koja sadrži antracikline i kod kojih terapija antraciklinima nije indikovana

Podaci iz dva multicentrična klinička ispitivanja faze II podržavaju primenu monoterapije kapecitabinom u lečenju pacijenata nakon neuspeha taksana i protokola hemioterapije koji sadrži antracikline ili kod kojih dalja terapija antraciklinima nije indikovana. U ovim ispitivanjima ukupno 236 pacijenata je bilo lečeno kapecitabinom (1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom 2 nedelje, nakon čega je sledila pauza od 1 nedelje). Ukupne objektivne stope preživljavanja (procena istraživača) bile su 20% (prvo ispitivanje) i 25% (drugo ispitivanje). Prosečno vreme do progresije bilo je 93 dana i 98 dana. Prosečno preživljavanje bilo je 384 i 373 dana.

Sve indikacije

Metaanaliza 14 kliničkih ispitivanja sa podacima od preko 4700 pacijenata lečenih monoterapijom kapecitabinom ili kapecitabinom u kombinaciji sa različitim protokolima hemioterapije kod višestrukih indikacija (karcinom debelog creva, kolorektalni karcinom želuca i dojke) pokazala je da su pacijenti koji su dobijali kapecitabin, a kod kojih se javio sindrom šake-stopala (HFS), imali duže ukupno preživljavanje u poređenju sa pacijentima kod kojih se nije javio HFS: prosečno ukupno preživljavanje 1100 dana (95% CI 1007;1200) prema 691 dana (95% CI 638;754) sa odnosom rizika od 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).

Pedijatrijska populacija:

Evropska agencija za lekove je odustala od obaveze da se sprovedu studije sa kapecitabinom u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa adenokarcinomom kolona i rektuma, adenokarcinomom želuca i karcinomom dojke (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni kod pedijatrijske populacije).

Farmakokinetika kapecitabina procenjivana je u doznom rasponu od 502-3514 mg/m2/dan. Parametri kapecitabina, 5'-deoksi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) i 5'-deoksi-5-fluorouridina (5'-DFUR) mereni 1. i 14. dana bili su slični. Vrednost PIK za 5-FU bila je 30%-35% veća 14. dana. Smanjenje doze kapecitabina smanjilo je sistemsku izloženost 5-FU više nego što je proporcionalno sa dozom, zbog nelinearne farmakokinetike ovog aktivnog metabolita.

Resorpcija

Nakon oralne primene kapecitabin se veoma brzo i ekstenzivno resorbuje, nakon čega sledi ekstenzivna konverzija u aktivne metabolite, 5'-DFCR i 5'-DFUR. Primena sa hranom smanjuje brzinu resorpcije kapecitabina, ali to ima samo mali efekat na PIK vrednost metabolita 5'-DFUR i PIK narednog metabolita

5-FU. Pri dozi od 1250 mg/m2, 14. dana uz primenu nakon unosa hrane, maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax u µg/ml) za kapecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL bile su 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 i 5,46, tim redosledom. Vremena do dostizanja maksimalnih koncentracija u plazmi (Tmax u satima) bila su 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 i 3,34. Vrednosti PIK0- u mikrogramima•h/ml bile su 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 i 36,3.

Distribucija

U in vitro ispitivanjima humane plazme utvrđeno je da se kapecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR i 5-FU vezuje za proteine plazme 54%, 10%, 62% i 10%, uglavnom za albumin.

Metabolizam:

Kapecitabin se prvo metaboliše hepatičkom karboksilesterazom do 5'-DFCR, koji se onda konvertuje u 5'-DFUR citidin-deaminazom, koja se uglavnom nalazi u jetri i tkivu tumora. Zatim dolazi do dalje

katalitičke aktivacije 5'-DFUR putem timidin-fosforilaze (ThyPase). Enzimi koji su uključeni u katalitičku aktivaciju nalaze se u tkivu tumora, ali i u normalnim tkivima, iako obično u nižim nivoima. Sekvencijalna enzimska biotransformacija kapecitabina u 5-FU dovodi do veće koncentracije u tkivu tumora. U slučaju kolorektalnih tumora izgleda da je stvaranje 5-FU velikim delom lokalizovano u stromalnim ćelijama tumora. Nakon oralne primene kapecitabina kod pacijenta sa kolorektalnim karcinomom, odnos koncentracije 5-FU u kolorektalnom tumoru i u susednim tkivima bio je 3,2 (u opsegu od 0,9 do 8,0). Odnos koncentracije 5-FU u tumoru i plazmi bio je 21,4 (u opsegu do 3,9 do 59,9, n=8), dok je odnos u zdravom tkivu i plazmi bio 8,9 (u opsegu 3,0 do 25,8, n=8). Izmerena aktivnost timidin-fosforilaze bila je 4 puta veća u primarnom kolorektalnom tumoru nego u susednom normalnom tkivu. Prema imunohistohemijskim ispitivanjima izgleda da je timidin-fosforilaza velikim delom lokalizovana u stromalnim ćelijama tumora.

5-FU se dalje kataboliše enzimom dihidropirimidin-dehidrogenaze (DPD) do mnogo manje toksičnog dihidro-5-fluorouracila (FUH2). Dihidropirimidinaza deli prsten pirimidina i dobija se 5-fluoro- ureidopropionska kiselina (FUPA). Na kraju, β-ureido-propionaza deli FUPA na α-fluoro-β-alanin (FBAL) koji se izbacuje urinom. Aktivnost dihidropirimidin-dehidrogenaze (DPD) predstavlja korak koji ograničava stopu metabolizma. Deficijencija DPD može da dovede do povećane toksičnosti kapecitabina (videti odeljak 4.3 i 4.4).

Izlučivanje

Poluvreme eliminacije (t1/2 u satima) za kapecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL je 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 i 3,23, tim redosledom. Kapecitabin i njegovi metaboliti se pretežno izlučuju u urinu; 95,5% primenjene doze kapecitabina otkriveno je u urinu. Izlučivanje u fecesu je minimalno (2,6%). Glavni metabolit izlučen u urinu je FBAL i on predstavlja 57% primenjene doze. Oko 3% primenjene doze se izlučuje urinom u nepromenjenom obliku.

Kombinovana terapija: Ispitivanje I faze u kojima se procenjuje dejstvo kapecitabina na farmakokinetiku ili docetaksela ili paklitaksela i obrnuto, pokazalo je da kapecitabin nema uticaja na farmakokinetiku docetaksela ili paklitaksela (Cmax i PIK) i da docetaksel ili paklitaksel ne utiču na farmakokinetiku 5'-DFUR.

Farmakokinetika kod posebnih populacija: Populaciona farmakokinetička analiza sprovedena je nakon terapije kapecitabinom kod 505 pacijenata sa kolorektalnim karcinomom u dozi od 1250 mg/m2 dva puta dnevno. Pol, prisustvo ili odsustvo metastaza na jetri pre početka terapije, Karnofski status učinka, ukupni bilirubin, albumin u serumu, ASAT i ALAT nisu imali statistički značajno dejstvo na farmakokinetiku

5'-DFUR, 5-FU i FBAL.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre usled metastaza na jetri: Prema farmakokinetičkom ispitivanju pacijenata sa karcinomom sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre zbog metastaza na jetri, bioraspoloživost kapecitabina i izloženost 5-FU mogu da se povećaju u poređenju sa pacijentima bez oštećenja funkcije jetre. Nema farmakokinetičkih podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega: Na osnovu farmakokinetičkih ispitivanja kod pacijenata sa karcinomom sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega, nema dokaza o uticaju klirensa kreatinina na farmakokinetiku samog leka i 5-FU. Otkriveno je da klirens kreatinina utiče na sistemsku izloženost

5'-DFUR (povećanje od 35% vrednosti PIK kada je klirens kreatinina bio smanjen za 50%) i FBAL (povećanje od 114% vrednosti PIK kada je klirens kreatinina bio smanjen za 50%). FBAL je metabolit bez antiproliferativne aktivnosti.

Starije osobe: Na osnovu analiza populacione farmakokinetike koja je obuhvatala pacijente sa širokim rasponom godina (27 do 86 godina) i u kojoj je bilo 234 (46%) pacijenata starosti od 65 godina ili starijih, starost nije uticala na farmakokinetiku 5'-DFUR i 5-FU. Vrednost PIK za FBAL bila je veća sa godinama

(povećanje od 20% u starosti dovelo je do povećanja od 15% vrednosti PIK za FBAL). Ovo povećanje je verovatno posledica promene u funkciji bubrega.

Etnički faktori: Nakon oralne primene 825 mg/m2 kapecitabina dva puta dnevno tokom 14 dana, pacijenti japanskog porekla (n=18) imali su oko 36% nižu Cmax i 24% nižu PIK vrednost za kapecitabin u odnosu na pacijente bele rase (n=22). Pacijenti japanskog porekla imali su i oko 25% nižu Cmax i 34% nižu PIK vrednost za FBAL u odnosu na pacijente bele rase. Klinički značaj ovih razlika nije poznat. Nisu se javile značajne razlike u izloženosti drugim metabolitima (5'-DFCR, 5'-DFUR i 5-FU).

U studijama toksičnosti ponovljenih doza, dnevna oralna primena kapecitabina kod cinomolgus majmuna i miševa dovela je do toksičnog dejstva na gastrointestinalni, limfoidni i hematopoetski sistem, što je tipično za fluoropirimidine. Ove toksičnosti su bile reverzibilne. Sa primenom kapecitabina je bila primećena i toksičnost kože, koja se manifestovala degenerativnim/regresivnim promenama. Kapecitabin nije bio toksičan za jetru i CNS. Kardiovaskularna toksičnost (npr. PR i produženje QT intervala) mogla se otkriti kod cinomolgus majmuna nakon intravenske primene (100 mg/kg), ali ne i nakon ponovljenih oralnih doza (1379 mg/m2/dan).

Dvogodišnje studije karcinogenosti na miševima nisu dale dokaze o karcinogenosti kapecitabina.

Tokom standardnih ispitivanja dejstva na fertilitet, smanjen fertilitet je primećen kod ženki miševa koje su dobijale kapecitabin; međutim, ovo dejstvo je bilo reverzibilno nakon perioda u kome nije primenjivan lek. Osim toga, tokom ispitivanja od 13 nedelja javile su se atrofične i degenerativne promene na reproduktivnim organima kod mužjaka miševa; međutim, ovo dejstvo je bio reverzibilno nakon perioda u kome nije primenjivan lek (videti odeljak 4.6).

U ispitivanjima embriotoksičnosti i teratogenosti na miševima primećeno je dozno srazmerno povećanje fetalne resorpcije i teratogenosti. Kod majmuna, pobačaji i embrioletalnost zabeleženi su pri visokim dozama, ali nije bilo dokaza o teratogenosti.

Kapecitabin nije bio mutagen u in vitro uslovima na bakterijama (Ames test) ili ćelijama sisara (test genske mutacije V79/HPRT kod kineskog hrčka). Međutim, slično drugim nukleozidnim analozima (tj. 5-FU), kapecitabin je imao klastogeno dejstvo u humanim limfocitima (in vitro), a zabeležen je i pozitivan trend na mikronukleusnim testovima koštane srži kod miševa (in vivo).

Pomoćne supstance u jezgru tablete:

Laktoza, bezvodna

Celuloza, mikrokristalna (E460) Kroskarmeloza-natrijum Hipromeloza (E-5)

Magnezijum-stearat

Pomoćne supstance u filmu tablete:

Hipromeloza (6cps) Talk

Titan-dioksid (E171) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

Inkompatibilije nisu poznate.

3 godine.

Al//Al blister: Ne postoje posebni zahtevi čuvanja.

PVC/PVDC//Al blister: Čuvati na temperaturi do 30°C.

Unutrašnje pakovanje: Blister (Al//Al ili PVC/PVDC//Al) sa 10 film tableta.

Spoljnje pakovanje: Složiva kartonska kutija sa 12 blistera (ukupno 120 film tableta) od po 10 film tableta i Uputstvom za lek.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lek Ecansya pripada grupi lekova koji se zovu „citostatici“, a koji zaustavljaju rast ćelija karcinoma. Lek Ecansya sadrži kapecitabin, koji sam po sebi nije citostatik. Samo kada se resorbuje u organizmu on se menja u aktivnu antikarcenogenu supstancu (više u tkivu tumora nego u normalnom tkivu).

Lek Ecansya se koristi za lečenje karcinoma debelog creva, rektuma, želuca ili dojki.

Osim toga, lek Ecansya se koristi za sprečavanje ponovne pojave karcinoma debelog creva nakon potpunog uklanjanja tumora hirurškim putem.

Lek Ecansya se može koristiti ili samostalno ili u kombinaciji sa drugim lekovima.

• ako ste alergični (preosetljivi) na kapecitabin ili na neki drugi sastojak leka Ecansya (navedeni u odeljku 6). Morate obavestiti lekara ako znate da ste alergični ili preterano reagujete na kapecitabin,
• ako ste ranije imali ozbiljne reakcije na terapiju fluoropirimidinom (grupa lekova protiv karcinoma, kao što je fluorouracil),
• ako ste trudni ili ako dojite bebu,
• ako imate ozbiljno smanjenje broja belih krvnih zrnaca ili krvnih pločica (leukopenija, neutropenija ili trombocitopenija),
• ako imate ozbiljne probleme sa jetrom ili bubrezima,
• ako znate da imate nedostatak aktivnosti enzima dihidropirimidin-dehidrogenaze (DPD),
• ako trenutno primate terapiju ili ako ste u poslednje 4 nedelje bili na terapiji brivudinom kao deo terapije za lečenje herpes zoster virusa (ovčije boginje ili zoster).

Upozorenja i mere opreza

Proverite sa lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete da uzimate lek Ecansya:

• ako znate da imate delimičan nedostatak aktivnosti enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD),
• ako imate oboljenje jetre ili bubrega,
• ako imate ili ste ranije imali srčane probleme (na primer nepravilan rad srca ili bol u grudima, vilici i leđima koji se javlja usled fizičkog napora i kao posledica problema sa dotokom krvi u srce),
• ako imate oboljenje mozga (na primer karcinom koji se proširio na mozak) ili oštećenje nerava (neuropatija),
• ako imate poremećaj vrednosti kalcijuma (može se videti prilikom analize krvi),
• ako imate dijabetes (šećernu bolest),
• ako ne možete zadržati hranu ili vodu u organizmu zbog teške mučnine i povraćanja,
• ako imate proliv,
• ako ste dehidrirani ili ako postanete dehidrirani (manjak tečnosti u organizmu),
• ako imate disbalans jona u krvi (disbalans elektrolita, primećen prilikom analize),
• ako imate istoriju očnih problema, pošto može biti potrebno dodatno praćenje Vaših očiju,
• ako imate teške kožne reakcije.

Nedostatak DPD: deficijencija DPD je retko oboljenje prisutno od rođenja, koje obično ne izaziva zdravstvene probleme sem ukoliko ne koristite određene lekove. U slučaju da imate deficijenciju DPD koja nije prepoznata i koristite lek Ecansya, može doći do pojave ozbiljnih neželjenih dejstava, opisanih u odeljku

4. Moguća neželjena dejstva.

Odmah se obratite svom lekaru ako ste zabrinuti za bilo koji neželjeni efekat ili ako primetite bilo koji dodatni neželjeni efekat koji nije naveden u Uputstvu za lek (videti odeljak 4. Moguća neželjena dejstva).

Deca i adolescenti

Lek Ecansya nije indikovan za upotrebu kod dece i adolescenata. Nemojte davati lek Ecansya deci i adolescentima.

Drugi lekovi i lek Ecansya

Pre početka terapije, obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste donedavno uzimali neki drugi lek, uključujući i one koji se nabavljaju bez lekarskog recepta. Ovo je izuzetno važno zato što uzimanje više od jednog leka istovremeno može da pojača ili oslabi dejstva lekova.

Takođe, morate biti posebno oprezni ako uzimate bilo šta od sledećeg:

• lekove protiv gihta (alopurinol),
• lekove za razređivanje krvi (kumarin, varfarin),
• lekove protiv epileptičnih napada ili tremora (fenitoin),
• interferon alfa,
• primate radioterapiju i određene lekove koji se koriste u lečenju karcinoma (folna kiselina, oksaliplatin, bevacizumab, cisplatin, irinotekan),
• lekove za nadoknadu folne kiseline.

Uzimanje leka Ecansya sa hranom i pićima

Lek Ecansya treba da uzmete najkasnije 30 minuta posle obroka.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate da imate bebu, pitajte svog lekara ili farmaceuta za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Ne smete uzimati lek Ecansya ako ste trudni ili ako mislite da postoji mogućnost da ste trudni.

Ne smete da dojite dok uzimate lek Ecansya i još 2 nedelje nakon poslednje doze.

Ako ste žena, i mogli biste zatrudneti, morate koristiti efikasne mere kontracepcije tokom lečenja lekom Ecansya i 6 meseci nakon poslednje doze.

Ako ste pacijent muškog pola i Vaša partnerka bi mogla zatrudneti, morate koristiti efikasne mere kontracepcije tokom lečenja lekom Ecansya i 3 meseca nakon poslednje doze leka.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Ecansya može da izazove vrtoglavicu, mučninu ili umor. Zato postoji mogućnost da će lek Ecansya uticati na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama.

Lek Ecansya sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Ecansya uzimajte uvek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sasvim sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Kapecitabin može da propiše samo lekar specijalista u terapiji kancera.

Lekar će propisati dozu i terapijski režim koji Vam odgovara. Doza leka Ecansya se određuje na osnovu površine tela. Ona se izračunava na osnovu Vaše visine i telesne mase. Uobičajena doza za odrasle je

1250 mg/m2 površine tela, a uzima se dva puta dnevno (ujutro i uveče). Navodimo dva primera: Osoba čija je telesna masa 64 kg, a visina 1,64 m ima telesnu površinu od 1,7 m2 i treba da uzima 4 tablete od 500 mg i 1 tabletu od 150 mg dva puta dnevno. Osoba čija je telesna masa 80 kg, a visina 1,80 m ima telesnu površinu

od 2,00 m2 i treba da uzima 5 tableta od 500 mg dva puta dnevno.

Vaš lekar će Vam reći koja dozu treba uzeti, kada je uzeti i koliko dugo treba da je uzimate.

Vaš lekar možda želi da uzmete kombinaciju tableta od 150 mg i 500 mg za svaku dozu.

• Uzimajte tablete ujutro i uveče kako Vam je propisao Vaš lekar.
• Uzimajte tablete u roku od 30 minuta nakon završetka obroka (doručak i večera) i progutajte celu sa vodom. Nemojte drobiti ili seći tablete. Ako ne možete da progutate celu tabletu leka Ecansya, recite svom lekaru.
• Važno je da uzmete svu količinu leka koju Vam je propisao lekar.

Tablete leka Ecansya se obično uzimaju 14 dana, nakon čega sledi 7 dana pauze (kada se tablete ne uzimaju). Ovaj period od 21 dan predstavlja jedan terapijski ciklus.

U kombinaciji sa drugim lekovima, uobičajena doza za odrasle može biti manja od 1250 mg/m2 površine tela, i možda ćete morati da uzimate ove tablete u drugačijim vremenskim periodima (npr. svakoga dana, bez pauze).

Ako ste uzeli više leka Ecansya nego što treba

Ukoliko ste uzeli veću dozu leka Ecansya nego što bi trebalo, obratite se lekaru što je pre moguće pre nego što uzmete sledeću dozu.

Ukoliko ste uzeli više leka nego što je trebalo, može doći do pojave neželjenih dejstava: osećaj slabosti, proliv, zapaljenje ili ulceracija creva ili usta, bol ili krvarenje iz creva ili želuca, ili depresija koštane srži (smanjenje broja određenih vrsta krvnih zrnaca). Odmah recite lekaru ako osetite bilo koji od ovih simptoma.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Ecansya

Nemojte uzimati propuštenu dozu. Nemojte uzimati duplu dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Umesto toga, nastavite sa uobičajenim rasporedom doziranja i posavetujte se sa lekarom.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Ecansya

Nema neželjenih dejstva koja mogu biti izazvana prestankom terapije kapecitabinom. U slučaju da koristite kumarinske antikoagulanse (koji sadrže npr. fenprokumon), zbog prestanka terapije kapecitabinom može biti neophodno prilagođavanje doze antikoagulansa.

Ako imate bilo kakva dodatna pitanja o korišćenju ovog leka, obratite se lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah PRESTANITE da uzimate lek Ecansya i obratite se lekaru ako se jave bilo koji od sledećih simptoma:

• Proliv: ako tokom dana imate 4 ili više stolica u poređenju sa uobičajenim brojem stolica ili ako se javi proliv tokom noći.
• Povraćanje: ako povratite više od jednom tokom 24 sata.
• Mučnina: ako izgubite apetit i ako je količina hrane koju unosite dnevno mnogo manja od uobičajene.
• Stomatitis: ako se jave bolovi, crvenilo, oticanje ili rane u ustima i/ili grlu.
• Kožna reakcija šaka-stopalo: ako se jave bolovi, oticanje i crvenilo na šakama i/ili stopalima.
• Temperatura: ako imate telesnu temperaturu od 38°C ili veću.
• Infekcija: Ako imate infekciju izazvanu bakterijama, virusom ili drugim organizmima.
• Bol u grudima: ako osetite bol koji je lokalizovan u centralnom delu grudi, naročito ako se on javi tokom fizičkog vežbanja.
• Stiven-Džonson sindrom: ukoliko imate bolan ili ružičast osip koji se širi i plikove i/ili druge rane koje se javljaju na sluzokoži (npr. usta i usne), posebno ukoliko ste pre toga imali osetljivost na

svetlost, infekcije respiratornog sistema (npr. bronhitis) i/ili temperaturu.

• Deficijencija DPD: ako imate poznat nedostatak DPD-a, u većem ste riziku od akutne, rane pojave toksičnosti i ozbiljnih, životno ugrožavajućih ili fatalnih neželjenih reakcija izazvanih lekom Ecansya (npr. stomatitis, zapaljenje sluzokože, dijareja, neutropenija, i neurotoksičnost).

Ako se otkriju na vreme, ova neželjena dejstva će se obično povući u roku od 2 do 3 dana nakon prekida terapije. Ako se neželjena dejstva nastave, odmah se obratite svom lekaru. Lekar će Vam možda savetovati da ponovo počnete terapiju sa manjom dozom.

Sindrom šaka-stopalo može na kraju dovesti do gubitka otisaka prstiju koji bi mogao uticati na identifikaciju.

Pored navedenih, kada se lek Ecansya koristi kao monoterapija, veoma često može doći do pojave sledećih neželjenih dejstava (javljaju se kod više od 1 na 10 pacijenata):

• bol u stomaku,
• osip, svrab ili suva koža,
• umor,
• gubitak apetita (anoreksija).

Ove neželjene reakcije mogu biti ozbiljne, zato je važno da se odmah obratite lekaru ako primetite neku od njih. Lekar će u tom slučaju smanjiti dozu i/ili privremeno prekinuti lečenje lekom Ecansya, što će smanjiti rizik da se neželjena reakcija pogorša ili postane ozbiljna.

Druga neželjena dejstva su:

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod jednog na 10 ljudi) obuhvataju:

• smanjenje broja belih ili crvenih krvnih zrnaca (vidi se prilikom analiza krvi),
• dehidratacija (nedostatak tečnosti), smanjenje telesne mase,
• nesanica (insomnija), depresija,
• glavobolja, pospanost, vrtoglavica, preterana osetljivost kože (utrnulost ili mravinjanje), promene čula ukusa,
• iritacija očiju, pojačano lučenje suza, crvenilo očiju (konjunktivitis),
• zapaljenje vena (tromboflebitis),
• kratak dah, krvarenje iz nosa, kašalj, curenje iz nosa,
• groznica na usnama ili druge herpesne infekcije,
• infekcije pluća ili respiratornog trakta (npr. zapaljenje pluća ili bronhitis),
• krvarenje iz creva, opstipacija (zatvor), bol u gornjem delu stomaka, loša probava, preterani gasovi, suvoća usta,
• osip na koži, opadanje kose (alopecija), crvenilo na koži, suva koža, svrab (pruritus), promena boje kože, gubitak kože, zapaljenje kože, problemi na noktima,
• bol u zglobovima ili u udovima (ekstremitetima), grudima ili leđima,
• groznica, oticanje udova, osećaj slabosti,
• poremećaji funkcije jetre (mogu se primetiti u analizama krvi) i povećan bilirubin u krvi (luči ga jetra).

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod jednog na 100 ljudi)) obuhvataju:

• infekcija krvi, infekcija urinarnog trakta, infekcija kože, infekcije nosa i grla, gljivične infekcije (uključujući one u ustima), grip, gastroenteritis (infekcija i zapaljenje sluznice želuca i creva), apsces (gnojna upala) na zubima,
• čvorići ispod kože (lipom),
• smanjenje broja krvnih zrnaca, uključujući trombocite, razređivanje krvi (vidi se prilikom analiza krvi),
• alergija,
• dijabetes (šećerna bolest), smanjenje kalijuma u krvi, pothranjenost, povećanje triglicerida u krvi,
• stanje konfuzije (zbunjenost), napadi panike, depresivno raspoloženje, smanjen libido,
• otežani govor, poremećaj pamćenja, gubitak koordinacije pokreta, poremećaj ravnoteže, gubitak svesti, oštećenje nerava (neuropatija) i senzorni poremećaji,
• smanjena oštrina vida, dupla slika,
• vrtoglavica, bol u uhu,
• nepravilan rad srca i palpitacije (osećaj lupanja srca), bol u grudima i srčani udar (infarkt),
• stvaranje krvnih ugrušaka u dubokim venama, visok ili nizak krvni pritisak, naleti vrućine, hladnoća perifernih delova tela (ekstremiteta), ljubičaste tačke na koži,
• stvaranje krvnih ugrušaka u plućnim venama (plućna embolija), kolaps pluća, iskašljavanje krvi, astma, otežano disanje pri naporu,
• opstrukcija creva, nagomilavanje tečnosti u stomaku, zapaljenje tankog ili debelog creva, želuca ili jednjaka, bol u donjem delu stomaka, nelagodnost u stomaku, gorušica (vraćanje hrane iz želuca), krv u stolici,
• žutica (žuta prebojenost kože i beonjača),
• čirevi i plikovi na koži, reakcija kože na sunčevu svetlost, crvenilo dlanova, oticanje lica i bol na licu,
• oticanje ili ukočenost zglobova, bol u kostima, slabost ili ukočenost mišića,
• zadržavanje tečnosti u bubrezima, povećana učestalost mokrenja tokom noći, nemogućnost kontrole mokrenja, krv u urinu, povećan vrednost kreatinina u krvi (znak poremećaja bubrežne funkcije),
• neuobičajeno krvarenje iz vagine,
• otoci (edem), jeza i drhtavica.

Neka od ovih neželjenih dejstva su češća kada se kapecitabin koristi istovremeno sa drugim lekovima za lečenje karcinoma. Druga neželjena dejstva primećena u ovim okolnostima su sledeća:

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod jednog na 10 ljudi)) obuhvataju:

• sniženje vrednosti natrijuma, magnezijuma ili kalcijuma u krvi, povećanje vrednosti šećera u krvi,
• bol u nervima,
• zvonjenje ili zujanje u ušima (tinitus), gubitak sluha,
• zapaljenje vena,
• štucanje, promene u glasu,
• bol ili izmenjeno/neprirodno osećanje u ustima, bol u vilici,
• znojenje, noćno znojenje,
• mišićni grčevi u mišićima,
• poteškoće pri mokrenju, pojava krvi ili proteina u urinu,
• modrice ili reakcija na mestu davanja injekcije (izazvana lekovima koji se istovremeno daju putem injekcije).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu se javiti kod jednog na 1,000 ljudi)) jesu:

• sužavanje ili zatvaranje suznih kanala (stenoza suznih kanala),
• slabost jetre,
• zapaljenje koje dovodi do poremećaja ili opstrukcije lučenja žuči (holestatski hepatitis),
• specifične promene u elektrokardiogramu (produženje QT intervala),
• određene vrste aritmija (uključujući ventrikularnu fibrilaciju, torsade de pointes i bradikardiju),
• inflamacija oka koja izaziva bol u oku i moguće problem sa vidom,
• zapaljenje kože koje uzrokuje crvene pečate nalik na krljušt usled bolesti imunskog sistema,
• ozbiljne kožne reakcije kao što su kožni osip, rane i plikovi koji uključuju rane u ustima, nosu, genitalijama, šakama, stopalima i očima (crvene i otečene oči).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Nemojte koristiti lek Ecansya posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Al//Al blister: Ne postoje posebni zahtevi čuvanja.

PVC/PVDC//Al blister: Čuvati na temperaturi do 30°C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je kapecitabin.

Jedna film tableta sadrži 500 mg kapecitabina.

• Pomoćne supstance u jezgru tablete su laktoza, bezvodna; celuloza, mikrokristalna (E460); kroskarmeloza-natrijum; hipromeloza (E-5) i magnezijum-stearat. Pomoćne supstance koje ulaze u sastav filma tablete su hipromeloza (6cps); talk; titan-dioksid (E171); gvožđe(III)- oksid crveni (E172); gvožđe(III)- oksid žuti (E172).

Kako izgleda lek Ecansya i sadržaj pakovanja

Ecansya, 500 mg, film tablete: duguljaste, bikonveksne film tablete boje breskve sa utisnutom oznakom

„500“ na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje: Blister (Al//Al ili PVC/PVDC//Al) sa 10 film tableta.

Spoljnje pakovanje: Složiva kartonska kutija sa 12 blistera (ukupno 120 film tableta) od po 10 film tableta i Uputstvom za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd

Proizvođač:

• KRKA, D.D., NOVO MESTO, Šmarješka cesta 6, Novo mesto, Slovenija
• PHARMACARE PREMIUM LTD., HHF 003, Hal Far Industrial Estate, Birzebbugia, BBG 3000, Malta

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-04228-18-001 od 26.03.2020.