Verapamil Alkaloid® 40mg obložena tableta

Profilaksa i/ili terapija:

 Angine pektoris, uključujući Prinzmetal-ovu anginu (koronarni spazam, vazospastična angina);

 Supraventrikularne tahikardije kao paroksizmalne supraventrikularne tahikardije, atrijalne fibrilacije/flater sa brzim ventrikularnim odgovorom (osim kod Wolff-Parkinson-White sindroma ili Lown-Ganong-Levine sindroma, videti odeljak „Kontraindikacije“);

 Esencijalne hipertenzije(blaga do umerena).

Dozu verapamil-hidrohlorida treba prilagoditi individualno u skladu sa težinom bolesti. Dugotrajno kliničko iskustvo pokazuje da je prosečna dnevna doza u svim indikacijama između 240 mg i 360 mg. Dnevna doza ne treba da pređe 480 mg dugoročno, mada se u kraćem vremenskom periodu mogu koristiti i veće doze. Ne postoji ograničenje u trajanju terapije. Ne sme se naglo prekinuti primena terapije verapamil-hidrohlorida nakon dugotrajne upotrebe, već se preporučuje postepeno smanjenje doze.

Lek Verapamil Alkaloid treba primeniti kod pacijenata koji su u stanju da postignu zadovoljavajući odgovor malim dozama leka (npr. pacijenti sa disfunkcijom jetre ili stariji pacijenti). Pacijenti

1 od 16

kojima su potrebne veće doze (npr. 240 mgdo 480 mgverapamil-hidrohlorida dnevno), trebalo bi da koristeformulacije sa pogodnijim sadržajem aktivne komponente leka.

Doziranje odraslih pacijenata:

Angina pektoris, uključujući Prinzmetal-ovu anginu

Uobičajena doza je do 120 mg, tri do četiri puta dnevno. Iako 80 mg 3 puta dnevno može biti efikasno kod pacijenata sa anginom u naporu, nije verovatno da će doze manje od 120 mg 3 puta dnevno biti efikasne kod pacijenata sa anginom pektoris prilikom mirovanja i kod pacijenata sa Prinzmetal-ovom anginom.

Supraventrikularna tahikardija

Uobičajena doza je 40 mg do 120 mg, tri do četiri puta dnevno, u zavisnosti od težine stanja pacijenta.

Terapija esencijalne hipertenzije

Uobičajena doza je 40 mg do 120 mg, tri do četiri puta dnevno. U dugotrajnim tretmanima maksimalna dnevna doza ne treba da bude veća od 480 mg, povećanje doze u kraćem vremenskom periodu jemogućesamo ako lekar tako propiše.

Deca (samo kod poremećaja srčanog ritma):

Kod dece uzrasta od 6 do 14 godina: preporučena doza je 80 mgdo 360 mgdnevno, primenjene u 2 do 4 pojedinačne doze.

Ne postoje iskustva o primeni leka kod dece u drugim indikacijama.

*Kod dece uzrasta od 2 do 6 godina potrebno je primeniti lekove koji sadrže verapamil kao aktivnu supstancu, u formulacijama pogodnim za primenu u ovoj populaciji.

Posebne populacije pacijenata

Doziranje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega

Farmakodinamske i farmakokinetičke osobine leka verapamil nisu značajno promenjene kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, tako da prilagođavanje doze nije potrebno.

Doziranje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre

Za pacijente sa oštećenom funkcijom jetre se preporučuju manje doze na početku terapije, u zavisnosti od stepena oštećenja funkcije jetre i težine bolesti koja se leči (npr. hipertenzivna kriza, aritmija).

Doziranje kod starijih pacijenata

Doziranje kod pacijenata starosti (>65 godina) mora se sprovoditi sa oprezom na osnovu individualnog odgovora na verapamil.

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Tablete treba uzimati u toku ili ubrzo nakon obroka sa malo tečnosti. Verapamil ne treba uzimati sa sokom od grejpfruta (videti odeljak 4.5).

- Preosetljivost na verapamil ili na bilo koju od pomoćnih supstanci, navedenih u odeljku 6.1; - Kardiovaskularni šok;

- Sindrom bolesnog sinusnog čvora (bradikardija-tahikardija sindrom) (osim kod pacijenata sa funkcionalno ugrađenim veštačkim pejsmejkerom);

- Atrioventrikularni blok II ili III stepena, osim kod pacijenata sa funkcionalno ugrađenim veštačkim pejsmejkerom);

2 od 16

- Srčana insuficijencija sa ejekcionom frakcijom manjom od 35%, i/ili plućnim okluzivnim pritiskom iznad 20 mm Hg (osim sekundarne supraventrikularne tahikardije koja reaguje na terapiju verapamilom);

- Istovremena intravenska primena beta-adrenergičkih blokatora;

- Atrijalna fibrilacija ili flater sa istovremeno prisutnim sindromom (npr. Wolff-Parkinson-White sindrom ili Lown-Ganong-Levine sindrom). Kod ovih pacijenata postoji rizik od pojave ventrikularne tahikardije, uključujući ventrikularnufibrilacijukod primene verapamila;

- Upotreba u trudnoći, osim ako se ne smatra neophodnom od strane lekara (videti odeljak 4.6); - Kombinacije sa ivabradinom (videti odeljak 4.5).

Akutni infarkt miokarda

Upotreba leka verapamil-hidrohlorida mora se sa oprezom sprovoditi kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda koji je iskomplikovan bradikardijom, izraženom hipotenzijom ili disfunkcijom leve komore.

Srčani blok/AV blok I stepena/bradikardija/asistola

Verapamil-hidrohlorid utiče na AV i SA čvorove i produžava vreme AV provodljivosti. Upotrebu verapamil-hidrohlorida treba sprovoditi sa oprezom s obzirom na to da može doći do pojave atrioventrikularnog (AV) bloka drugog ili trećeg stepena (kontraindikacija) ili unifascikularnog, bifascikularnog ili trifascikularnog bloka grane snopa što zahteva prekid terapije smanjenjem narednih doza ili ukidanjem terapije verapamil- hidrohlorida i ako je potrebno, započinjanje odgovarajuće druge terapije.

Verapamil-hidrohlorid utiče na AV i SA čvorove i retko može dovesti do atrioventrikularnog (AV) bloka drugog ili trećeg stepena, bradikardije i u krajnjem slučaju asistole. Ovo će se verovatnije dogoditi kod pacijenata sa sindromom bolesnog sinusnog čvora, koji je češći kod starijih pacijenata.

Osim kod pacijenata sa sindromom bolesnog sinusnog čvora, asistola je uglavnom kratkog trajanja (nekoliko sekundi ili manje), sa spontanim povratkom na AV nodalni ili normalni sinusni ritam. Ukoliko se to odmah ne dogodi, odmah treba započeti odgovarajuće lečenje (videti odeljak „Neželjena dejstva“).

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom ili oni koji su skloni srčanoj insuficijenciji treba da budu u potpunosti kontrolisani optimalnim dozama digitalisa, pre terapije verapamilom, jer može da dođe do pogoršanja ili nastanka srčane insuficijencije.

Poseban oprez je potreban kod pacijenata sa:

- blažim poremećajima u sprovođenju srčanog ritma (atrioventrikularni blok I stepena), bradikardijom sa manje od 50 otkucaja/minut, hipotenzijom (sistolnipritisakmanjiod 90 mmHg) i ventrikularnom tahikardijom (QRS kompleks ≥0,12 sek.).

Ako se povećaju akutni kardiovaskularni neželjeni efekti potrebno je tretirati ih kao predoziranje (videti odeljak „Predoziranje“).

Iako je u robusnim komparativnim studijama pokazano da oštećena funkcija bubrega ne utiče na farmakokinetiku verapamila kod pacijenata u terminalnom stadijumu insuficijencije bubrega, nekoliko izveštaja slučaja ukazuju da verapamil treba da se koristi oprezno i uz stalnu kontrolu pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

Antiaritmici, Beta-blokatori

Istovremena primena verapamila i drugih antiaritmijskih lekova može da dovede do potenciranja kardiovaskularnih efekata (AV blok većeg stepena, bradikardija, indukcija srčane insuficijencije i izražena hipotenzija).

3 od 16

Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju timolol (beta-adrenergički blokator) kapi za oči i oralno verapamil-hidrohlorid, uočena je asimptomatska bradikardija (36 otkucaja/min) sa lutajućim arterijskim pejsmejkerom.

Kolhicin

Objavljen je jedan postmarketinški izveštaj o paralizi (tetraparezi) koja je povezana sa istovremenom upotrebom verapamila i kolhicina. Uzrok je možda to što kolhicin prelazi krvno-moždanu barijeru kada verapamil inhibira CYP3A4 i P-gp. Kombinovana upotreba verapamila i kolhicina se ne preporučuje (videti odeljak „Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija”).

Digoksin

Ukoliko se verapamil primenjuje istovremeno sa digoksinom, potrebno je smanjiti dozu digoksina (videti odeljak „Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija”).

Srčana insuficijencija

Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i ejekcionom frakcijom većom od 35% pre započinjanja terapije verapamilom potrebna je kompenzacija, pa je potrebno adekvatno tretirati ih tokom uzimanja verapamila.

Inhibitori HMG-CoA reduktaze („Statini”) – videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Poremećaji neuromuskularne transmisije

Poseban oprez je neophodan kod primene verapamila kod pacijenata sa bolestima kojima je zahvaćena neuromišićna transmisija (mijastenija gravis, Lambert-Eaton-sindrom, progresivna Duchenne –mišićna distrofija).

Respiratorni zastoj je prijavljen kod jednog pacijenta sa progresivnom mišićnom distrofijom nakon primene verapamila.

Druge posebne grupe pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Iako u komparativnim studijama nije primećen uticaj hroničnog oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku verapamila, nekoliko izveštaja ukazuju da verapamil treba koristiti sa oprezom i uz pažljivo praćenje kod pacijenata sa oštećenjem funckije bubrega. Verapamil se ne može ukloniti hemodijalizom.

Oštećenje funkcije jetre

Koristiti sa oprezom kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (videti takođe odeljak 4.2)

Lek Verapamil Alkaloid sadrži laktozu, monohidrat i saharozu

Lek Verapamil Alkaloid sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek Verapamil Alkaloid sadrži saharozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharoza-izomaltaze, ne smeju koristiti ovajlek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma potableti, tj.suštinski je „bez natrijuma“.

4 od 16

Ozbiljne neželjene reakcije su zabeležene u retkim slučajevima, uključujući pacijente sa teškom kardiomiopatijom, kongestivnom srčanom insuficijencijom ili nedavnim infarktom miokarda, koji su intravenski primali verapamil, uz istovremenu intravensku primenu beta-blokatora i dizopiramida. Istovremena intravenska primena verapamila sa lekovima koji umanjuju adrenergičku funkciju srca, pojačava hipotenzivni efekat.

In vitro metaboličke studije ukazuju da se verapamil-hidrohlorid metaboliše pomoću citohrom P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C18. Verapamil inhibira enzime CYP3A4 i P-glikoprotein (P-gp).

Klinički značajne interakcije zabeležene su prilikom upotrebe inhibitora CYP3A4 što dovodi do povećanja koncentracije verapamil-hidrohlorida u plazmi, dok su lekovi koji indukuju CYP3A4 doveli do smanjenja koncentracije verapamil-hidrohlorida u plazmi. Zbog tih mogućih interakcija je potrebno pratiti pacijente. Istovremena primena verapamila i lekova za koje se zna da se primarno metabolišu pomoću CYP3A4 inhibitora ili je poznato da su supstrati P-gp, može biti povezana sa povećanjem koncentracije leka, što može pojačati ili produžiti i terapijske i neželjene efekte leka koji se istovremeno primenjuje.

Pri istovremenoj primeni verapamila i lekova sa inhibitornim dejstvom na impuls generisanje ili sprovođenje, npr. beta-blokatora, antiaritmika i inhalacionih anestetika, treba paziti na mogućeaditivneefekte(AVblokada, bradikardija, hipotenzija, srčana insuficijencija).

Pre svega, verapamil se ne sme primenjivati intravenski ukoliko je pacijent na terapiji beta-blokatorima (osim na intenzivnoj nezi).

Mora se imati na umu efekat verapamila na snižavanje krvnog pritiska kod pacijenata na terapiji antihipertenzivnim lekovima.

U sledećoj tabeli su navedene potencijalne interakcije sa verapamilom.

5 od 16

6 od 16

7 od 16

Interakcije sa drugim lekovima i dodatne informacije o interakcijama lekova

Antihipertenzivni lekovi, diuretici, vazodilatatori: potenciranje hipotenzivnog efekta.

Antivirusni HIV lekovi: zbog mogućeg inhibitornog potencijala nekih antivirusnih lekova inhibitora HIV proteaze, kao što je npr. ritonavir, koncentracije verapamila u plazmi mogu se povećati. Zbog toga je neophodan oprez pri primeni verapamila ili je potrebno smanjiti njegovu dozu.

Litijum: povećana neurotoksičnost litijuma je prijavljena tokom istovremene primene verapamil-hidrohlorida i litijuma sa nepromenjenim ili povećanim vrednostima litijuma u serumu. Uvođenje verapamila je međutim u pojedinim slučajevima dovela do smanjenja litijuma u serumu kod pacijenata koji su na hroničnoj, stabilnoj terapiji litijumom. Pacijente koji su na istovremenoj terapiji verapamilom i litijumom treba pažljivo pratiti.

Neuromuskularni blokatori: klinički podaci i ispitivanja na životinjama sugerišu da verapamil- hidrohlorid može potencirati aktivnost neuromuskularnih blokatora (nalik na kurare i depolarizaciju). Možda će biti neophodno smanjiti dozu verapamil-hidrohlorida i/ili dozu neuromuskularnog blokatora pri istovremenoj primeni.

Acetilsalicilna kiselina: povećava rizik od krvarenja.

Etanol (alkohol): povećanja koncentracijealkohola u plazmi.

Inhibitori NMG-SoA reduktaze („statini”)

Terapiju inhibitorima NMG-SoA reduktaze (npr. simvastatin, atorvastatin ili lovastatin) kod pacijenata koji su na terapiji verapamilom treba započeti najmanjom mogućom inicijalnom dozom a zatim pažljivo titrirati dozu do postizanja optimalnog terapijskog odgovora.

8 od 16

Ukoliko se primena verapamila započinje kod pacijenata koji su već na terapiji inhibitorima NMG- SoA reduktaze (npr. simvastatin, atorvastatin ili lovastatin), treba razmotriti mogućnost smanjenja doze statina imajući u vidu koncentraciju holesterola u serumu.

Fluvastatin, pravastatin i rosuvastatin se ne metabolišu putem enzima SYRZA4 pa je mala verovatnoća da će doći do interakcije sa verapamilom.

Dabigatran

Očekuje se da će istovremena primena verapamila i dabigatrana dovesti do povećane koncentracije dabigatrana u plazmi. Potreban je oprez zbog rizika od krvarenja. U slučaju istovremene primene dabigatran-eteksilata (150 mg) i oralno uzetog verapamila, vrednosti P-gp supstrata, Cmax i PIK-a dabigatrana bile su povećane, ali intenzitet ovih promena razlikuje se u zavisnosti od vremena primene i formulacije verapamila. Izloženost dabigatranu bila je povećana uz primenu verapamila sa produženim oslobađanjem u dozi kada je verapamil od 120 mg sa direktnim oslobađanjem istovremeno primenjen jedan sat pre pojedinačne doze dabigatran-eteksilata, Cmax dabigatrana je bila povećana za oko 180% i PIK za oko 150%. Beznačajna interakcija primećena je kada je verapamil primenjivan 2 sata posle dabigatran-eteksilata (povećanje Cmax od oko 10% i PIK- a za oko 20%).

Neprekidan klinički nadzor se preporučuje kada se verapamil kombinuje sa dabigatran-eteksilatom a posebno pri pojavi krvarenja, naročito kod pacijenata koji imaju blago do umereno oštećenje funkcije bubrega.

Lekovi koji se u velikom procentu vezuju za proteine

Pošto se verapamil-hidrohlorid u velikom procentu vezuje za proteine plazme, treba ga primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji su na terapiji drugim lekovima koji se u velikom procentuvezuju za proteine.

Inhalacioni anestetici

Kada se primenjuju istovremeno, inhalacioni anestetici i selektivni blokator kalcijumskih kanala, kao što jeinjekcija verapamil-hidrohlorida, potrebna jepažljiva titracija doza kako bi se izbegla prekomerna kardiovaskularna depresija.

Trudnoća Teratogena dejstva

Nisu sprovedene odgovarajuće, dobro kontolisane studije kod trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na postojanje direktnog ili indirektnog štetnog dejstva u smislu reproduktivne toksičnosti.

Zbog toga što reproduktivne studije sprovedene na životinjama ne mogu uvek predvideti uticaj na ljude, verapamil ne treba uzimati tokom trudnoće (posebno u prvom trimestru), osim ukoliko lekar ne proceni da je toneophodno.

Verapamil-hidrohlorid prolazi kroz placentarnu barijeru i može se detektovati u krvi pupčane vrpceprilikom porođaja.

Dojenje

Verapamil-hidrohlorid i njegovi metaboliti se izlučuju u majčino mleko. Ograničeni podaci nakon oralne primene leka kod ljudi pokazaju da je doza verapamila kod odojčadi zanemarljivo mala (0,1 –1% oralne doze majke), pa je primena verapamila kompatibilna tokom perioda dojenja.

Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/odojčad. Ipak, zbog mogućnosti pojave ozbiljnih neželjenih reakcija kod odojčadi, verapamil se tokom dojenja može primenjivati samo ako je neophodan za zdravlje majke.

U zavisnosti od individualnog odgovora na terapiju, verapamil može uticati na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. Ovo se naročito može javiti na početku terapije,

9 od 16

prilikom povećanja doze, kada se jedan lek menja drugim ili kada se istovremeno sa verapamilom konzumira alkohol. Verapamil može povećati koncentraciju alkohola u krvi i usporiti njegovu eliminaciju. Zbog toga, uticaj alkohola može biti povećan.

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena tokom kliničkih studija sa verapamilom, u postmarketiškom periodu ili fazi IV kliničkih ispitivanja i klasifikovana su prema sistemima organa.

Neželjena dejstva su klasifikovana prema organskim sistemima i učestalosti javljanja na sledeći način:

Veoma često (≥ 1/10) Često (≥ 1/100 do <1/10)

Povremeno (≥ 1/1000 do <1/100) Retko (≥ 1/10000 do <1/1000) Veoma retko (<1/10000)

Nepoznata učestalost(učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Najčešće prijavljena neželjena dejstva su: glavobolja,

vrtoglavica,

gastrointestinalni poremećaji: mučnina, konstipacija i abdominalni bol, bradikardija,

tahikardija, palpitacije, hipotenzija,

naleti crvenila praćeni osećajem vrućine, periferni edemi,

zamor.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava prijavljenihtokom kliničkih studija i u toku postmarketinškog praćenja leka:

10 od 16

1Prijavljen je jedan postmarketinški izveštaj o paralizi (tetraparezi) koji je povezan sa istovremenom upotrebom verapamila i kolhicina. Ovo je možda bila posledica prolaska kolhicina

11 od 16

kroz krvno – moždanu barijeru zbog inhibicije CYP3A4 i P-gp izazvanih od strane verapamila (videti odeljak „Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija”).

Prijavljivanjeneželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

faks: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Hipotenzija, bradikardija do nivoa AV bloka većeg stepena i sinusni zastoj, hiperglikemija, stupor, metabolička acidoza i akutni respiratorni distres sindrom. Zabeleženi su i smrtni ishodi kao posledica predoziranja.

Terapija

Neophodno je preduzeti uobičajene mere intenzivne nege. Verapamil-hidrohlorid se ne može eliminisatihemodijalizom.

Specifični antidot je kalcijum, npr. 10-20 mL u 10% rastvoru kalcijum-glukonata, primenjenog intravenski (2,25-4,5 mmol), ukoliko je neophodno ponoviti primenu ili primeniti kontinuiranu infuziju (npr. 5 mmol/sat). Takođe, mogu biti neophodne i sledeće mere:

U slučaju pojave atrioventrikularnog bloka II ili III stepena, sinusne bradikardije, asistole: atropin, izoprenalin, orciprenalin ili ugradnja pejsmejkera. Asistolu treba lečiti uobičajenim potpornim merama uključujući beta adrenergičku stimulaciju (npr. izoproterenol hidrohlorid), U slučaju hipotenzije: dopamin, dobutamin, norepinefrin.

Ukoliko postoje znaci insuficijencije miokarda: dopamin, dobutamin i ako je neophodno ponoviti primenu injekcije kalcijuma, takođe je moguća i primena drugih lekova koji povećavaju srčanu kontraktilnost u kombinaciji sa izoprenalinom.

Farmakoterapijska grupa: Selektivni blokatori kalcijumskih kanala sa direktnim efektom na srce, derivati fenilalkilamina

ATCšifra: C08DA01

Verapamil je blokator kalcijumskih kanala.

Verapamil je inhibitor transmembranskog influksa jona kalcijuma u srce i glatke mišiće krvnih sudova. Potreba za kiseonikom u miokardu se smanjuje direktno kao rezultat smanjene potrošnje energije u metaboličkim procesima u ćelijama miokarda, i indirektno zbog redukcije naknadnog opterećenja srca (afterload).

Zbog efekta na glatke mišiće krvnih sudova, verapamil povećava protok krvi kroz miokard, čak i u poststenotičkim područjima, i smanjuje spazam koronarnih arterija.

12 od 16

Ova dejstva se pripisuju antiishemijskom i antianginoznom dejstvu verapamila u svim oblicima koronarne arterijske bolesti.

Verapamil je pokazao izraženo antiaritmijsko dejstvo, naročito kod supraventrikularnih aritmija. Odlaže sprovođenje impulsa u AV čvoru. Na osnovu tog dejstva uspostavlja se sinusni ritam i normalizuje se frekvenca, u zavisnosti od vrste aritmije. Normalno, frekvenca se ne menja ili se minimalno menja.

Antihipertenzivni efekat verapamila je rezultat smanjenja perifernog vaskularnog otpora, bez povećanja srčane frekvence, kao refleksni odgovor. Do sniženja krvnog pritiska dolazi prvog dana terapije; efekat je prisutan i u dugotrajnoj terapiji.

Verapamil-hidrohlorid je racemska smeša koja sadrži jednake delove R-enantiomera i S-enantiomera. Verapamil se dobro metaboliše. Norverapamil je jedan od 12 metabolita identifikovanih u urinu, ima 10-20% farmakološke aktivnosti verapamila i predstavlja 6% izlučenog leka. U stanju dinamičke ravnoteže koncentracija norverapamila i verapamila u plazmi je slična. Stanje dinamičke ravnoteže nakon višestruke primene jedne dnevne doze postiže se nakon tri do četiri dana.

Resorpcija

Više od 90% verapamila brzo se resorbuje iz tankog creva nakon oralne primene. Srednja sistemska raspoloživost nepromenjenog spoja nakon jednokratne doze verapamila sa trenutnim oslobađanjem je 22%, a 33% nakon uzimanja jednokratne doze verapamila sa produženim oslobađanjem, zbog značajnog metabolizma prvog prolaska kroz jetru. Bioraspoloživost je skoro dva puta veća nakon ponovljene primene. Najveća koncentracija verapamila u plazmi postiže se jedan do dva sata nakon primene verapamila sa trenutnim oslobađanjem i četiri do pet sati nakon primene verapamila sa produženim oslobađanjem. Najveća koncentracija norverapamila u plazmi je postignuta jedan sat nakon primene verapamila sa trenutnim oslobađanjem i pet sati nakon primene verapamila sa produženim oslobađanjem.

Poluvreme eliminacije varira između 3 i 7 sati. Ove vrednosti su izmerene iz plazme nakon jedne intravenske ili oralne doze.

Prisustvo hrane nema efekta na bioraspoloživost verapamila.

Distribucija

Verapamil se distribuira po svim telesnim tkivima sa volumenom distribucije u rasponu 1,8-6,8 L/kgkod zdravih ispitanika. Vezivanje za proteine plazme je oko 90%.

Biotransformacija

Verapamil se metaboliše u potpunosti. In vitro metaboličke studije su pokazale da se verapamil-hidrohlorid metaboliše preko citohroma P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C18. Kod zdravih muškaraca, oralno primenjen verapamil-hidrohlorid podleže opsežnom metabolizmu u jetri, identifikovano je 12 metabolita, uglavnom samo u tragovima. Glavni metaboliti su norverapamil i primarni i sekundarni amini.

Kod studija na životinjama, samo norverapamil je pokazao farmakološko dejstvo(oko 20% matičnog leka), koji su ustanovljeni u ispitivanjima na psima, dok su ostali metaboliti neaktivni.

Kod koronarne srčane bolesti i hipertenzije, ne postoji veza između terapijskog efekta i koncentracije u plazmi; definitivno je utvrđeno postojanje veze između koncentracije verapamila u plazmi i efekta na PR interval. Kriva koncentracije verapamila u plazmi se izdužuje nakon primene oblika sa produženim oslobađanjem, i zaravnava se i više je homogena nakon primene oblika sa trenutnim oslobađanjem.

Eliminacija

Nakon primene intravenske infuzije verapamil se eliminiše bieksponencijalno sa brzom ranom distribucionom fazom (poluvreme eliminacije oko četiri minuta) i sporijom terminalnom eliminacijskom fazom (poluvreme eliminacije od dva do pet sati). Nakon oralne administracije

13 od 16

poluvreme eliminacije je od tri do sedam sati. Približno oko 50% od unete doze eliminiše se putem bubrega za 24 sata, 70% za pet dana. Do 16% se izlučuje fecesom. Oko 3% do 4% izluči se putem bubrega u nepromenjenom obliku. Ukupni klirens verapamila je skoro isti kao i hepatični protok krvi otprilike 1 L/h/kg (0,7-1,3 1 L/h/kg).

Posebne grupe pacijenata Pedijatrijska populacija

Dostupni su ograničeni farmakokinetički podaci kod pedijatrijske populacije. Nakon intravenske primene, poluvreme eliminacije verapamila je bilo 9,17 sati i srednji klirens je iznosio 30 L/sat, dok je kod odrasle osobe telesne mase od 70 kg oko 70 L/sat. Nakon oralne upotrebe verapamila stanje dinamičke ravnoteže koncentracija u plazmi u pedijatrijskoj populaciji je nešto manje u poređenju sa onom kod odraslih.

Starija populacija

Starost pacijenata može imati uticaj na farmakokinetiku verapamila koji se primenjuje kod hipertenzivnih pacijenata. Poluvreme eliminacije može biti produženo kod starijih. Antihipertenzivni efekat verapamila nije povezan sa godinama.

Oštećenje funkcije bubrega:

Oštećenje funkcije bubrega ne utiče na farmakokinetiku verapamila, kako je pokazano u komparativnim studijama kod pacijenata u terminalnoj fazi oštećenja funkcije bubrega u odnosu na pacijente sa očuvanom funkcijom bubrega. Verapamil i norverapamil se ne uklanjaju značajno hemodijalizom.

Oštećenje funkcije jetre:

Poluvreme eliminacije verapamila je produženo kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre usled smanjenja oralnog klirensa i povećanja volumena distribucije.

Dokazano je da se verapamil-hidrohlorid, primenjen intravenski, brzo metaboliše.

Reproduktivne studije o embriotoksičnosti kod kunića i pacova nisu dale nikakve dokaze za teratogenost pri primeni oralne dnevne doze od 15 mg/kg i 60 mg/kg. Međutim, smrt embriona i retardacija su primećene kod pacova. Kod pacova međutim, višestruke humane doze izazivale su embrionalna oštećenja i retardaciju fetusa, rasta i razvoja, verovatno kao posledica negativnih efekata majke, koji se ogledaju u smanjenoj otpornosti. Ove oralne doze su pokazale da uzrokuju hipotenziju kod pacova. Međutim, u istraživanjima ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije kod trudnica. Uočeni kardiovaskularni nalazi i difuzna hiperplazija gingive primećeni su kod hronične toksičnosti upotrebom verapamil-hidrohlorida.

Jezgro film tablete: Laktoza, monohidrat; Skrob, kukuruzni; Celuloza, mikrokristalna;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Natrijum-skrobglikolat (tip A);

Talk;

Magnezijum-stearat; Hidroksipropilceluloza.

Film (obloga) tablete:

14 od 16

Povidon; Makrogol 6000;

Titan-dioksid (E171); Saharoza;

Akacija, sušena raspršivanjem; Talk;

Boja Quinolineyellow Al lake(E 104) CI 47005; Opaglos white 6000.

Nema podataka o inkompatibilnosti.

5 godina.

Ovajlek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Verapamil Alkaloid, 40 mg, obložene tablete

Unutrašnje pakovanjejePVC/Alblister, sa 15 obloženih tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva blistera sa po 15 obloženih tableta (ukupno 30 obloženih tableta) i Uputstvo za lek.

Verapamil Alkaloid, 80 mg, obložene tablete

Unutrašnje pakovanjeje PVC/Alblister, sa 15 obloženih tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva blistera sa po 15 obloženih tableta (ukupno 30 obloženih tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Verapamil Alkaloid sadrži verapamil hidrohlorid kao aktivnu supstancu. Ovaj lek pripada grupi lekova poznatih kao blokatori kalcijumovih kanala. Verapamil sprečava kalcijum da uđe u srčani mišić i mišiće krvnih sudova, kojima je potreban kako bi se kontrahovali i sužavali. Ovo dovodi do relaksacije srca i krvnih sudova, omogućava srcu da pumpa manju količinu krvi prilikom svakog otkucaja i smanjuje stepen srčanog rada (puls).

Na ovaj način Verapamil Alkaloid može:

• sprečiti ili redukovati pojavu angine (bol u grudima, vratu ili ruci povezan sa fizičkom aktivnošću ili stresom);
• pomoći u lečenju nepravilnog srčanog ritma, preko usporavanja srčanog rada;
• pomoći u redukciji visokog krvnog pritiska (hipertenzija).

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na verapamil ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ukoliko je Vaš krvni pritisak izrazito nizak što je posledica ozbiljnih problema sa srcem (kao što je šok);
• ukoliko imate slabost srca ili srčani blok drugog ili trećeg stepena (poremećaj sprovođenja signala kroz srce – uzrokuje veoma spor rad srca) ili električni poremećaj srca (pretkomorno treperenje) uzrokujući periode ubrzanog rada srca (Wolff-Parkinson-White sindrom ili Lown-Ganong- Levine sindrom);
• ukoliko imate problem sa zaliscima srca ili sindrom bolesnog sinusnog čvora srca (neregularni srčani ritam) i nemate pejsmejker;
• ukoliko se lečite injekcijama beta-blokatora;
• ukoliko već uzimate lek koji sadrži ivabradin za lečenje određenih srčanih bolesti;
• ukoliko ste trudni ili planirate trudnoću.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Verapamil Alkaloid obložene tablete, ukoliko:

• ste bolovali od srčane slabosti, imali atrioventrikularni blok I stepena ili neregularni srčani ritam;
• imate veoma nizak krvni pritisak;
• ste nedavno imali srčani udar (infarkt miokarda);
• imate smanjenu funkciju jetre ili bubrega;
• imate oboljenje koje se manifestuje slabošću mišića (Mijastenija gravis , Lambert-Eaton- sindrom, Duchenne muskularna distrofija u naprednoj fazi)

Drugi lekovi i Verapamil Alkaloid

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove ili neke od navedenih:

• lekove za smanjenje krvnog pritiska, beta-blokatore npr. atenolol, metoprolol, propranolol;
• alfa blokatore - prazosin i terazosin koji se koriste za smanjivanje krvnog pritiska ili za terapiju bolesti prostate;
• lekove za visok krvni pritisak ili za terapiju nepravilnog srčanog rada (aritmija) kao što je flekanid, kvinidin, digoksin, digitoksin i dizopiramid;
• teofilin, za probleme vezane sa disanjem;
• lekove za terapiju epilepsije, npr. fenobarbital, karbamazepin, fenintoin;
• lekove koju se upotrebljavaju za terapiju depresije (uključujući biljni proizvod kantariona), nervoza ili psihoza. Ovo uključujuče imipramin, buspiron i litijum;
• gliburid, za terapiju šećerne bolesti;
• midazolam, koji se koristi kao sedativ ili anestetik;
• lekove za terapiju gihta, npr. kolhicin, sulfinpirazon;
• doksorubicin za terapiju kancera;
• cimetidin za terapiju gorušice ili čireva;
• lekove za kontrolu reakcija imunog sistema npr. ciklosporin, everolimus, sirolimus, takrolimus. Oni se upotrebljavaju za sprečavanje odbacivanja transplantata;
• lekove poznate kao „statini” koji se koriste za smanjenje vrednosti holesterola npr. simvastatin, lovastatin, atorvastatin;
• almotriptan za lečenje migrene;
• aspirin, nesteroidni antiinflamatorni lek (NSAIL) protiv bolova i zapaljenja;
• ivabradin, koristi se za lečenje srčanih oboljenja;
• rifampicin, koristi se za lečenje tuberkuloze i drugih oblika infekcija;
• eritromicin, klaritromicin i telitromicin, koriste se za lečenje određenih tipova infekcija;
• ritonavir, za lečenje HIV-a;
• dabigatran (lek koji sprečava formiranje krvnih ugrušaka). Posavetujte se sa lekarom pre nego što uzmete bilo koji lek.

Obavestite Vašeg hirurga ili stomatologa da uzimate lek Verapamil Alkaloid ukoliko se planira operacija jer može uticati na anestetik koji se koristi.

Uzimanje leka Verapamil Alkaloid sa hranom, pićima i alkoholom

Nemojte uzimati lek Verapamil Alkaloid sa sokom od grejpfruta, jer utiče na resorpciju leka. Ovo se ne javlja sa drugim voćnim sokovima kao što su sok od narandže, jabuke ili paradajza.

Nemojte piti alkoholna pića dok uzimate ovaj lek. Može se javiti povećanje neželjenih dejstava leka Verapamil Alkaloid.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne savetuje se upotreba leka Verapamil Alkaloid tokom trudnoće i dojenja, osim ako Vas lekar nije tako posavetovao.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Tokom terapije lekom Verapamil Alkaloid sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama može biti smanjena. Verapamil kod nekih ljudi može da izazove vrtoglavicu i zamor. Ovo se naročito može javiti na početaku terapije, kada se jedan lek menja drugim ili kada se istovremeno sa verapamilom konzumira alkohol.

Lek Verapamil Alkaloid sadrži laktozu i saharozu.

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Doza leka Verapamil Alkaloid zavisi od stanja koje se leči. Uobičajene doze su:

Odrasli

Angina, uključujući i Prinzmetal-ovu anginu:

Uobičajena doza je 80 mg - 120 mg leka Verapamil Alkaloid 3-4 puta dnevno. Kod nekih pacijenata doze od 80 mg tri puta dnevno mogu biti efikasne u lečenju angine u naporu.

Nepravilni otkucaji srca ili nepravilan ritam:

Uobičajena doza je 40 mg do 120 mg Verapamil Alkaloid 3-4 puta dnevno, u zavisnosti od težine bolesti.

Hipertenzija (visok krvni pritisak):

Uobičajena doza je 40 mg do 120 mg Verapamil Alkaloid 3-4 puta dnevno. Kod dugotrajnog doziranja dnevna doza ne sme preći 480 mg.

Ako imate utisak da lek Verapamil Alkaloid deluje veoma jako ili slabo, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Deca do 14 godina starosti (samo u slučajevima oštećene srčane funkcije)

Odojčad i deca do 2 godine:

Šema doziranja ne postoji, lečenje treba sprovoditi samo u bolnicama. Deca uzrasta od 3 do 6 godina

Doze 40 do 120 mg leka verapamil-hidrohlorida podeljene u dve do tri pojedinačne doze, koriste se za lečenje dece uzrasta od 3 do 6 godina.

Deca uzrasta od 6-14 godina

Preporučena doza je 80 do 360 mg verapamil-hidrohlorida dnevno, primenjeno u 2- 3 pojedinačne doze.

Ne postoje iskustva o primeni leka kod dece u drugim indikacijama.

Doziranje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre

Za pacijente sa oštećenom funkcijom jetre se preporučuju niže doze na početku terapije, u zavisnosti od stepena oštećenja funkcije jetre i ozbiljnosti bolesti koja se leči lekom (npr. hipertenzivna kriza, aritmija)

Doziranje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega

Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

Doziranje kod odraslih pacijenata

Doziranje kod odraslih pacijenata (>65 godina) mora se sprovoditi sa oprezom na osnovu individualnog odgovora na verapamil.

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Verapamil ne treba uzimati sa sokom od grejpfruta (pogledajte odeljak 4.5). Tablete treba uzimati u toku ili ubrzo nakon obroka sa malo tečnosti.

Ako ste uzeli više leka Verapamil Alkaloid nego što treba

Ako ste uzeli više leka Verapamil Alkaloid nego što je trebalo, odmah potražite medicinsku pomoć. Sa sobom treba da ponesete i kutiju leka. Lekar će odrediti mere koje treba da se preduzimaju u zavisnosti od težine intoksikacije/predoziranja.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Verapamil Alkaloid

Ako ste zaboravili da uzmete dozu leka, uzmite je čim se setite. Međutim, ako je uskoro vreme za sledeću dozu, nemojte uzeti zaboravljenu dozu, samo uzmite sledeću dozu na vreme.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Verapamil Alkaloid

Nemojte prekidati terapiju lekom Verapamil Alkaloid bez prethodne konsultacije sa Vašim lekarom. Ukoliko imate dodatnih pitanja koja se odnose na ovaj lek, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu. Lek uzimajte tačno onako kako je lekar propisao.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ukoliko osetite neka od sledećih retkih neželjenih dejstava, odmah se obratite Vašem lekaru:

• žuta prebojenost kože ili beonjača, groznicu ili nelagodnost u stomaku. Ovo su znaci da Vaša jetra ne funkcioniše kao što je uobičajeno;
• lupanje srca, bolove u grudima prvi put, ili učestalije bolove u grudima, otečene zglobove, tople i bolne šake i stopala;
• neočekivano sviranje u grudima, otežano disanje, otečena usta, usne ili jezik, pad krvnog pritiska ili težak osip na koži. Ovo su znakovi teške alergijske reakcije (anafilakse).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• vrtoglavica
• glavobolja
• usporen rad srca
• crvenilo
• nizak krvni pritisak
• konstipacija i bol u stomaku
• mučnina
• otok stopala ili zglobova

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• nepravilan ili ubrzan rad srca
• bol u stomaku
• zamor

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• pospanost
• osećaj peckanja i bockanja na koži
• tremor (nevoljno podrhtavanje)
• zujanje u ušima (tinitus)
• povraćanje
• pojačano znojenje

Ostala neželjena dejstva (nepoznato – ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• alergijske reakcije
• poremećaj pokreta
• paraliza
• epileptični napadi
• povišen nivo kalijuma u krvi
• nervoza
• vrtoglavica
• srčani udar
• srčana slabost
• nepravilan rad srca
• crvenilo lica ili vrata usled širenja krvnih sudova
• proširenje malih arterija u nogama, rukama, retko na licu, ušima, ili kolenima izazivajući osećaj povećane temperature i crvenila
• stezanje u grudima i otežano disanje
• stomačna nelagodnost
• otok gingive koji se spušta preko zuba
• otok očnih kapaka, usana, jezika i grla praćeni kožnim osipom
• osip
• gubitak kose (alopecija)
• svrab kože
• krvni izlivi na koži
• promene na koži u vidu crvenih tački koje mogu biti pojedinačne ili spojene u plake
• koprivnjača
• bol u zglobovima i/ili mišićima i slabost mišića
• oštećena funkcija bubrega
• impotencija
• povećanje grudi kod muškaraca
• veća vrednost od normalne vrednosti prolaktina (ženski hormon) u krvi koji uzrokuje stvaranje mleka u grudima
• povećanje vrednosti enzima jetre Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Verapamil Alkaloid posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je verapamil-hidrohlorid. Verapamil Alkaloid 40 mg obložene tablete:

Jedna obložena tableta sadrži 40 mg verapamil-hidrohlorida. Verapamil Alkaloid 80 mg obložene tablete:

Jedna obložena tableta sadrži 80 mg verapamil-hidrohlorida.

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; celuloza, mikrokristalna; silicijum- dioksid, koloidni, bezvodni; natrijum-skrobglikolat (tip A); talk; magnezijum-stearat; hidroksipropilceluloza.

Obloga tablete: povidon; makrogol 6000; titan-dioksid (E171); saharoza; akacija, sušena raspršivanjem; talk; Boja Quinoline yellow Al lake (E104) CI 47005; Opaglos white 6000.

Kako izgleda lek Verapamil Alkaloid i sadržaj pakovanja Verapamil Alkaloid su žute, sjajne, bikonveksne obložene tablete. Verapamil Alkaloid 40 mg obložene tablete

Unutrašnje pakovanje: Al/ PVC blister. Svaki blister sadrži 15 obloženih tableta.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva blistera sa po 15 obloženih tableta (ukupno 30 obloženih tableta) i Uputstvo za lek.

Verapamil Alkaloid 80 mg obložene tablete

Unutrašnje pakovanje: Al/PVC blister. Svaki blister sadrži 15 obloženih tableta.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva blistera sa po 15 obloženih tableta (ukupno 30 obloženih tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

ALKALOID D.O.O. BEOGRAD

Prahovska 3, Beograd

Proizvođač

ALKALOID D.O.O. BEOGRAD

Prahovska 3, Beograd, Republika Srbija;

mesto proizvodnje ALKALOID D.O.O. BEOGRAD Pančevački put br.38, Beograd, Republika Srbija

ALKALOID AD Skopje

Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, Republika Makedonija

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovaeu leka mora jasno da označi onaj EAN kod onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka tj. da navede samo EAN kod tog proizvođača a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Novembar, 2018.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Verapamil Alkaloid 40 mg obložene tablete: 515-01-04562-17-001 od 26.11.2018

Verapamil Alkaloid 80 mg obložene tablete: 515-01-04563-17-001 od 26.11.2018.