Tritace® comp LS 2.5mg+12.5mg tableta

Terapija hipertenzije.

Ova fiksna kombinacija je indikovana kod pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan pojedinačnom primenom ramiprila ili hidrohlortiazida

Doziranje

Preporuka je da se lek uzima jednom dnevno, u isto vreme u toku dana, obično ujutru.

Ovaj lek se može uzeti pre, uz obrok ili posle obroka, jer hrana ne utiče na bioraspoloživost leka (videti odeljak 5.2).

Tabletu treba progutati sa dosta tečnosti. Ne sme se žvakati ili lomiti.

Odrasli

Dozu treba individualno prilagoditi profilu pacijenta (videti odeljak 4.4) na osnovu kontrole krvnog pritiska. Primena fiksne kombinacije ramiprila i hidrohlortiazida se obično preporučuje nakon titracije doze sa jednom pojedinačnom komponentom.

Terapiju lekom Tritace comp LS treba započeti najnižom dostupnom dozom. Ako je potrebno, doza se može progresivno povećavati da bi se dostigla ciljna vrednost krvnog pritiska; maksimalna dozvoljena doza je 10 mg ramiprila i 25 mg hidrohlortiazida dnevno.

Posebne populacije pacijenata

Pacijenti koji su na terapiji diureticima

Potreban je poseban oprez kod pacijenata koji su na istovremeno na terapiji diureticima, jer se može javiti hipotenzija nakon započinjanja terapije. Pre započinjanja terapije ovim lekom treba razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije diureticima.

Ukoliko prekid terapije nije moguć, preporučuje se da se terapija započne s najmanjom mogućom dozom ramiprila (1,25 mg dnevno) u slobodnoj kombinaciji. Nakon toga preporučuje se promena na inicijalnu dnevnu dozu ne veću od 2,5 mg ramiprila + 12,5 mg hidrohlortiazida.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Ovaj lek je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega zbog hidrohlortiazidne komponente leka (klirens kreatinina <30 mL / min) (videti odeljak 4.3).

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega može biti potrebno smanjenje doze leka Tritace comp LS. Pacijenti sa klirensom kreatinina između 30 i 60 mL/min treba da se leče sa najmanjom dozom fiksne kombinacije ramiprila i hidrohlortiazida nakon uzimanja ramiprila u monoterapiji. Maksimalne terapijske doze su 5 mg ramiprila i 25 mg hidrohlortiazida dnevno.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, terapija ovim lekom se mora započeti samo pod strogom medicinskom kontrolom, sa maksimalnim dnevnim dozama od 2,5 mg ramiprila i 12,5 mg hidrohlortiazida.

Lek Tritace comp LS je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Stariji pacijenti

Početna inicijalna doza treba da bude manja a kasnija titracija doza postepenija zbog veće verovatnoće za pojavu neželjenih dejstava, posebno kod veoma starih i iscrpljenih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Ovaj lek se ne preporučuje za upotrebu kod dece i adolescenata ispod 18 godina zbog nedovoljnih podataka o bezbednosti i efikasnosti.

Način primene

Za oralnu upotrebu.

• preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koji drugi ACE inhibitor (inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima), hidrohlortiazid, druge tiazidne diuretike, sulfonamide ili na bilo koje druge pomoćne supstance leka navedene u odeljku 6.1,.
• angioedem u anamnezi (nasledni, idiopatski ili angioedem izazvan prethodnom terrapijom ACE inhibitorima ili antagonistima receptora angiotenzin II -AIIRA),
• istovremena upotreba u terapiji sa lekom sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.4 i 4.5)
• ekstrakorporalna terpija pri kojoj dolazi do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (videti odeljak 4.5),
• izražena bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne arterije u jednom funkcionalnom bubregu,
• drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6),
• dojenje (videti odeljak 4.6),
• pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega sa klirensom kreatinina manjim od 30mL/min, kod pacijenata koji se ne podvrgavaju dijalizi,
• klinički značajan poremećaj elektrolita koji se može pogoršati nakon teapije lekom Tritace comp LS (videti odeljak 4.4),
• teško oštećenje funkcije jetre,
• hepatična encefalopatija,
• istovremena terapija sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR< 60 mL/ min/1.73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Posebne populacije

• Trudnoća: Terapiju ACE inhibitorima kao što je ramipril ili blokatorima receptora angiotenzina II (engl. Angiotensin II Receptor Antagonists - AIIRAs) ne treba započinjati tokom trudnoće, osim u slučajevima u kojima se kontinuirana terapija ACE inhibitorima/blokatorima angiotenzin II

receptora smatra neophodnom. Žene koje planiraju trudnoću treba da pređu na alternativnu antihipertenzivnu terapiju, koja ima ustanovljen bezbednosni profil za primenu u trudnoći. Kada se trudnoća ustanovi, terapiju ACE inhibitorima/ blokatorima angiotenzin II receptora treba odmah prekinuti i ukoliko je potrebno započeti alternativnu terapiju (videti odeljke 4.3 i 4.6).

• Pacijenti sa posebnim rizikom za pojavu hipotenzije
• Pacijenti sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron sistemom

Kod pacijenata sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron sistemom, postoji povećan rizik od izraženog akutnog pada krvnog pritiska i poremećaja funkcije bubrega kao posledica inhibicije angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), naročito kada su ACE inhibitor ili istovremeno uzet diuretik primenjeni prvi put ili pri prvom povećanju doze.

Može se očekivati značajna aktivacija renin–angiotenzin-aldosteron sistema i u skladu sa tim neophodno je osigurati medicinski nadzor koji uključuje intenzivno praćenje vrednosti krvnog pritiska kod:

• pacijenata sa teškom hipertenzijom,
• pacijenata sa dekompenzovanom kongestivnom srčanom insuficijencijom,
• pacijenata sa hemodinamski značajnom opstrukcijom protoka kroz levu komoru (npr. stenoza aorte ili mitralne valvule),
• pacijenti sa unilateralnom stenozom renalne arterije kod kojih je drugi bubreg funkcionalan,
• pacijenti kod kojih postoji ili se može pojaviti gubitak soli i/ili tečnosti (uključujući i pacijente koji su na terapiji diureticima),
• pacijenti sa cirozom jetre i/ili ascitesom,
• pacijenta koji će biti podvrgnut većem hirurškom zahvatu ili tokom anestezije agensima koji izazivaju hipotenziju.

Generalno, preporučuje se korigovanje dehidratacije, hipovolemije ili gubitka soli pre započinjanja terapije (međutim, kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, potrebno je posebno proceniti korist korektivne mere u odnosu na mogući rizik od opterećenja volumenom).

-Pacijenti sa rizikom od srčane ili cerebralne ishemije u slučaju akutne hipotenzije

Početna faza terapije zahteva poseban medicinski nadzor.

• Primarni hiperaldosteronizam

Kombinacija ramiprilat i hidrohlortiazida ne predstavlja teapiju izbora kod pacijenata sa primarnim hiperaldosteronizmom. Ukoliko se kombinacija ramiprilat i hidrohlortiazida propisuju kod pacijenata sa primarnim hiperalodsteronizmom, potrebno je pažljivo praćenje koncentracije kalijuma u plazmi.

• Starije osobe

Videti odeljak 4.2.

• Pacijenti sa oboljenjem jetre

Poremećaji elektrolita zbog terapije diureticima uključujući i hidrohlortiazid mogu prouzrokovati hepatičnu encefalopatiju kod pacijenata sa oboljenjem jetre.

Hirurške intervencije

Preporučuje se da se terapija inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, kao što je ramipril, obustavi tamo gde je to moguće jedan dan pre hirurške intervencije.

Praćenje funkcije bubrega

Potrebno je proceniti funkcijububrega pre i tokom terapije i prilagođavanja doze, posebno u prvim nedeljama terapije. Posebno je potrebno pažljivo praćenje pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2). Postoji rizik od oštećenja funkcije bubrega, posebno kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom ili nakon transplantacije bubrega ili kod pacijenata sa renovaskularnom bolešću uključujući pacijente sa hemodinamski relevantnom unilateralnom stenozom bubrežne arterije.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oboljenjem bubrega, tiazidi mogu dovesti do uremije. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega može doći do kumulativnog dejstva aktivne supstance. Ako progresivno oštećenje funkcije bubrega postane evidentno na šta ukazuje povećanje neproteinskog azota, neophodna je pažljiva ponovna procena terapije uz razmatranje mogućnosti prekida terapije diureticima (videti odeljak 4.3).

Poremećaj ravnoteže elektrolita

Kao i kod svakog pacjenta na terapiji diureticima, potrebno je periodično sprovoditi kontrolu koncentracije elektrolita u serumu u određenim vremenskim intervalima. Tiazidi, uključujući i hidrohlortiazid mogu izazvati poremećaj ravnoteže tečnosti i elektrolita (hipokalemija, hiponatremija i hipohloremijska alkaloza). Iako se hipokalemija može razviti primenom tiazidnih diuretika, istovremena terapija ramiprilom može smanjiti hipokalemiju izazvanu primenom diuretika. Rizik za nastanak hipokalemije je najveći kod pacijenata sa cirozom jetre, kod pacijenata sa ubrzanom diurezom, kod pacijenata koji ne primaju adekvatnu nadoknadu elektrolita, 4a oi kod pacijenata na istovremenoj terapiji kortikosteroidima ili ACTH (videti odeljak 4.5). Prva merenja koncentracije kalijuma u plazmi treba sprovesti tokom prve nedelje nakon započinjanja terapije. Ukoliko se utvrdi mala koncentracije kalijuma u plazmi potrebna je korekcija. Takođe može se javiti i diluciona hiponatremija. Smanjenje koncentracije natrijuma u krvi inicijalno može biti asimptomatsko, tako da se redovne kontrole smatraju neophodnim. Analize treba sprovoditi češće kod starijih i kod pacijenata sa cirozom jetre.

Takođe, dokazano je da tiazidi povećavaju urinarnu ekskreciju magnezijuma, što može dovesti do hipomagnezemije.

Praćenje elektrolita: Hiperkalemija

Hiperkalemija je zapažena kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i ovaj lek. Pacijenti kod kojih postoji rizik od razvoja hiperkalemije su oni kod kojih je prisutno oštećenje funkcije bubrega, pacijenti stariji od 70 godina, sa nekontrolisanim dijabetesom, pacijenti koji uzimaju kalijumove soli, diuretike koji štede kalijum, ili ostale aktivne supstance koje povećavaju koncentraciju kalijum u plazmi ili stanja kao što je dehidratacija, akutna srčana dekompenzacija i, metabolička acidoza. Ukoliko se istovremena upotreba navedenih agenasa smatra pogodnom, preporučuje se redovno praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

Praćenje elektrolita: Hiponatremija

Sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona (SIADH) i prateća hiponatremija zabeleženi su kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji ramiprilom. Preporučuje se redovno praćenje koncentracije natrijuma u serumu kod starijih pacijenata kao i kod drugih pacijenata kod kojih postoji rizik od hiponatremije.

Hepatična encefalopatija

Poremećaji elektrolita uzrokovani terapijom diureticima, uključujući i uzimanje hidrohlortiazida, mogu dovesti do hepatične encefalopatije kod pacijenata sa oboljenjem jetre. U slučaju hepatične encefalopatije, potrebno je odmah prekinuti terapiju.

Hiperkalcemija

Hidrohlortiazid stimuliše resorpciju kalcijuma u bubrezima i može izazvati hiperkalcemiju. Takođe, može uticati na rezultate testova funkcije paratiroidne žlezde.

Angioedem

Kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući ramipril prijavljeni su slučajevi angioedema (videti odeljak 4.8). Ovaj rizik od angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez teškoća pri disanju) može biti povećan kod pacijenata koji su istovremeno uzimali lekove, kao što su inhibitori mTOR (rapaminsko mesto vezivanja kod sisara (engl. mammalian target of rapamicin)) inhibitori (npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus) ili vildagliptin, ili inhibitori neprilizina (NEP inhibitori) kao što je racekadotril.

Istovremena upotreba ramiprila u kombinaciji sa valsartanom i sakubitrilom je kontraindikovana zbog povećanog rizika od pojave angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Ukoliko se u toku terapije pojavi angioedem upotreba leka Tritace comp LS se mora odmah prekinuti. Hitna terapija se mora brzo sprovesti. Pacijent mora biti pod lekarskim nadzorom najmanje 12 do 24 sata, a otpušta se iz bolnice tek nakon kompletnog povlačenja simptoma.

Intestinalni angioedem je zabeležen kod pacijenta koji su bili na terapiji ACE inhibitorima uključujući i lek Tritace comp LS (videti odeljak 4.8). Kod ovih pacijenata je prisutan bol u abdomenu (sa ili bez mučnine i/ili povraćanja). Simptomi intestinalnog angioedema povlače se nakon obustavljanja terapije ACE inhibitora.

Anafilaktične reakcije tokom terapije desenzitizacije

Verovatnoća razvoja kao i težina anafilaktičnih i anafilaktoidnih reakcija na ubod insekta i na druge alergene povećana je kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima. Treba razmotriti privremeni prekid terapije pre

desenzitizacije.

Akutna respiratorna toksičnost

Veoma retki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) prijavljeni su nakon uzimanja hidrohlortiazida. Plućni edem se obično razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon primene hidrohlortiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, povećanu telesnu temperaturu, pogoršanje funkcije pluća i hipotenziju. Ukoliko se sumnja na ARDS, treba obustaviti primenu leka Tritace comp i započeti odgovarajući tretman. Hidrohlortiazid ne treba propisivati pacijentima koji su ranije imali ARDS nakon primene hidrohlortiazida.

Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija/agranulocitoza se retko javljaju, a takođe je prijavljena i supresija koštane srži. Preporučuje se praćenje broja belih krvnih ćelija kako bi se detektovala moguća leukopenija. Češće praćenje i kontrola potrebni su u početnoj fazi terapije kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, i istovremeno prisutnom bolešću vezivnog tkiva (npr. lupus erythematosus tili scleroderma) kao i kod svih pacijenata lečenih drugim lekovima koji mogu dovesti do promena krvne slike (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Horioidalna efuzija, akutna miopija i glaukom zatvorenog ugla

Hidrohlortiazid, kao derivate sulfonamida, može izazvati idiosinkrazijsku reakciju, koja dovodi do efuzije horioidee sa defektom vidnog polja, akutne prolazne miopije i glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutno smanjenje oštrine vida i bol u oku i obično se javljaju samo nekoliko sati do nekoliko nedelja nakon započinjanja terapije. Nelečeni akutni glaukom zatvorenog ugla može da dovede do trajnog gubitka vida.

Primarna terapija podrazumeva obustavljanje terapije hidrohlortiazidom što je moguće pre. Može biti potrebno da se razmisli o brzoj medikamentoznoj ili hirurškoj terapiji ukoliko se intraokularni pritisak ne stavi pod kontrolu. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu da uključe alergije na sulfonamide i penicilin u anamnezi.

Etničke razlike

Angioedem izazvan primenom ACE inhibitora češće se javlja kod pacijenata crne rase nego kod pripadnka drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, tako i ramipril može biti manje efikasan u snižavanju krvog pritiska kod pripadnika crne rase nego kod pripadnika drugih rasa, verovatno zbog veće prevalence hipertenzije sa malom koncentracijom renina u populaciji hipertenzivnih pacijenata crne rase.

Sportisti

Hidrohlortiazid može pokazati pozitivni rezultat na anti-doping testu.

Metabolički i endokrini efekti

Terapija tiazidima može dovesti do poremećaja tolerancije na glukozu. Kod pacijenata sa dijabetesom potrebno je prilagoditi dozu insulina ili oralnih hipoglikemika. Latentni dijabetes mellitus se može manifestovati tokom terapije tiazidima.

Tokom terapije tiazidnim diureticima može doći do povećanja vrednosti holesterola i triglicerida.

Kod nekih pacijenata koji su na terapiji tiazidima može se javiti hiperurikemija ili se može ubrzati razvoj klinički evidentnog gihta.

Kašalj

Tokom uzimanja terapije ACE inhibitora zabeležena je pojava kašlja. Karakterističan je suvi, perzistentan, neproduktivni, uporan kašalj, koji nestaje tek na kon prekida terapije. Kašalj izazvan ACE inhibitorima treba razmotriti kao deo diferencijalne dijagnoze kašlja.

Ostalo

Reakcije preosetljivosti se mogu javiti kod pacijenata sa ili bez alergije i bronhijalne astme u anamnezi. Prijavljena je mogućnost egzacerbacije ili aktivacije sistemskog lupusa erithematosusa.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik za pojavu hipotenzije, hiperkalemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS kombinovanom upotrebom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se stoga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).Ako se terapija dvostrukom blokadom

smatra apsolutno neophodnom, treba je sprovoditi samo uz stručni nadzor lekara specijaliste i strogim i čestim praćenjem bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora, ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Nemelanomski karcinom kože

Povećan rizik od nemelanomskog kancera kože (engl. Non-Melanoma Skin Cancer, NMSC) [bazocelularni kancer (engl. Basal Cell Carcinoma, BCC) i planocelularni kaNCER (engl. Squamous Cell Carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu zabeležen je u dve epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može da predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.

Pacijente koji uzimaju hidrohlortiazid potrebno je informisati o riziku od NMSC-a i savetovati da redovno proveravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijente treba posavetovati o mogućim preventivnim merama, kao što je ograničena izloženost sunčevoj svetlosti i UV zracima i u slučaju izloženosti, korišćenju odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja rizika od kancera kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Takođe može da bude potrebno da se razmotriti opravdanost primene hidrohlortiazida kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (takođe videti odeljak 4.8).

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti tj.suštinski je “bez natrijuma”.

Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomoću kombinovane upotrebe ACE inhibitora, blokatora angiotenzina II receptora ili aliskirena udružena sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemije i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa upotrebom bilo kog pojedinačnog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Kontraindikovane kombinacije

Istovremena upotreba ACE inhibitora u kombinaciji sa valsartanom, sakubitrilom je kontraindikovana s obzirom na to da povećava rizik od pojave angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4). Terapija ramiprilom ne sme se započeti pre isteka 36 sati od uzimanja poslednje doze kombinacije valsartan, sakubitril. Terapija sakubitril/valsartanom se ne sme započeti pre isteka 36 sati od uzimanja poslednje doze leka Tritace comp LS.

Ekstrakorporalna terpija kod koje krv dolazi u kontakt sa negativno naelektrisanim površinama, kao što je dijaliza ili hemofiltracija pomoću visokopropustljivih membrana (npr. poliakronitrilnih membrana) i afereze lipoproteina male gustine sa dekstran sulfatom, zbog povećanog rizika od pojave teških anafilaktičkih reakcija (videti odeljak 4.3). Ukoliko je takva terapija neophodna, treba razmotirti upotrebu drugih tipova membrana za dijalizu ili druge vrste klasu antihipertenzivnih lekova.

Mere opreza pri upotrebi

Kalijumove soli, heparin, diuretici koji štede kalijum i druge aktivne supstance koje povećavaju koncentraciju kalijuma u plazmi (uključujući antagoniste angiotenzina II, trimetroprim sam i u fiksnim kombinacijama sa sulfametoksazolom, takrolimus, ciklosporin): Može se javiti hiperkalemija pa je zbog toga potrebno pažljivo praćenje koncentracije kalijuma u plazmi.

Antihipertenzivni lekovi (diuretici) i ostale supstance koje mogu smanjiti krvni pritisak (npr. nitrati, triciklični antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin: može se očekivati povećani rizik od hipotenzije. (videti odeljak 4.2 za diuretike)

Vazopresorni simpatomimetici i druge supstance (epinefrin) koje mogu smanjiti antihipertenzivni efekat ramiprila: Preporučuje se često merenje i kontrola krvnog pritiska. Takođe, efekat vazopresornih simpatomimetika može biti oslabljen hidrohlortiazidom.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i ostali lekovi koji mogu dovesti do promena

u krvnoj slici: Povećava se verovatnoća ispoljavanja hematoloških reakcija (videti odeljak 4.4).

Soli litijuma: Ekskrecija litijuma se može smanjiti upotrebom ACE inhibitora i zbog toga može biti povećana toksičnost litijuma. Koncentracija litijuma u serumu se mora kontrolisati. Istovremena upotreba tiazidnih diuretika može povećati rizik od toksičnosti litijuma i pojačati već povećan rizik od ispoljavanja toksičnosti litijuma uzrokovan uzimanjem ACE inhibitora. Zbog toga se ne preporučuje istovremena upotreba ramiprila i hidrohlortiazida sa litijumom.

Antidijabetici uključujući insulin

Može doći do hipoglikemijske reakcije. Hidrohlortiazid može smanjiti dejstvo antidijabetika. Zbog toga se preporučuje česta kontrola koncentracije glukoze u krvi tokom inicijalne faze istovremene primene.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi i acetilsalicilna kiselina

Može se očekivati smanjenje antihipertenzivnog dejstva leka Tritace comp LS. Takođe, istovremena terapija ACE inhibitorima i nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL) može povećati rizik od daljeg narušavanja funkcije bubrega i povećane koncentracije kalijuma u serumu, kalemije.

Oralni antikoagulansi: Istovremena upotreba hidrohlortiazida može smanjiti antikoagulantni efekat.

Kortikosteroidi, ACTH, amfotericin B, karbenoksolon, velike količine korena sladića (Glycyrrhiza glabra radix), laksativa (u slučaju produžene upotrebe), i drugI lekovi koji smanjuju koncentraciju kalijuma u plazmi: povećavaju rizik od nastanka hipokalemije.

Preparati digitalisa, aktivne supstance za koje je potvrđeno da utiču na produžavaje QT intervala i antiaritmici: Moguća je pojačana proaritmijska toksičnost ili smanjen antiaritmijsk efekat u slučaju poremećaja koncentracije elektrolita (npr. hipokalemija, hipomagnezemija).

Metildopa: Moguća hemoliza

Holestiramin ili drugi enteralno primenjeni jonski izemnjivači: Smanjena resorpcija hidrohlortiazida. Diuretike na bazi sulfonamida treba primeniti najmanje jedan sat pre ili četiri do šest sati nakon primene ovih lekova.

Mišićni relaksansi tipa kurare: Moguće je pojačano i produženo dejstvo mišićnih-relaksanasa

Kalcijumove soli i lekovi koji povećavaju koncentraciju kalcijuma u plazmi:

Može se očekivati povećana koncentracija kalcijuma u plazmi u slučaju istovremene primene sa hidrohlortiazidom; u skladu sa tim preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije kalcijuma u serumu.

Karbamazepin: Upotrebom karbamazepina povećava se rizik od nastanka hiponatremije zbog aditivnog dejstva sa hidrohlortiazidom.

Kontrastna sredstva koja sadrže jod: U slučaju dehidratacije indukovane diureticima, uključujući i hidrohlortiazid, postoji povećan rizik za akutno oštećenje funkcije bubrega, posebno prilikom upotrebe većih doza kontrastnih sredstva koja sadrže jod.

Penicilin: Hidrohlortiazid se izlučuje u distalnim tubulima i smanjuje izlučivanje penicilina.

Hinin: Hidrohlortiazid smanjuje ekskreciju hinina.

Heparin: Moguće je povećanje koncentacije kalijuma u serumu.

mTOR inhibitori ili vildagliptin: Povećan rizik od pojave angioedema je moguć kod pacijenata koji istovremeno uzimaju mTOR inhibitore (npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus) ili vildagliptin. Oprez je posebno potreban kod započinjanja terapije (videti odeljak 4.4)

Neprilizin (NEP) inhibitori: Povećan rizik od pojave angioedema prijavljen je kod istovremene upotrebe ACE inhibitora i NEP inhibitora kao što je racekadotril (vidi odeljak 4.4)

Sacubitril/valsartan

Istovremena upotreba ACE inhibitora sa sacubitrilom/valsartanom je kontraindikovana i povećava rizik od pojave angioedema.

Trudnoća

Terapija ovim lekom se ne preporučuje u prvom trimestru trudnoće (videti odeljak 4.4) i kontraindikovano je u drugom i trećem trimestru trudnoće (videti odeljak 4.3).

Epidemiološki podaci o riziku od teratogenog dejstva kod primene ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće nisu relevantni za donošenje definitivnih zaključaka. Međutim, ne može se isključiti izvesno malo povećanje rizika. Ukoliko se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba savetovati da pređu na alternativnu antihipertzenzivnu terapiju sa dobro poznatim bezbednosnim profilom u trudnoći. Kada se utvrdi trudnoća, potrebno je odmah prekinuti terapiju ACE inhibitorima i ukoliko je neophodno, započeti alternativnu terapiju.

Poznato je da izlaganje terapiji ACE inhibitorima/antagonistima receptora za angiotenzina II (AIIRA) tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće uzrokuje fetotoksičnost kod ljudi (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporena osifikacija lobanje i neonatalne toksičnosti (slabost bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3).

Ukoliko je izloženost ACE inhibitorima nastupila od drugog trimestra trudnoće nadalje preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i kostiju lobanje. Novorođenčad, čije su majke uzimale ACE inhibitore, treba posebno pratiti zbog mogućnosti pojave hipotenzije, oligurije i hiperkalemije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Hidrohlortiazid može u slučaju dugotrajnog izlaganja tokom trećeg trimestra trudnoće prouzrokovati feto- placentalnu ishemiju i povećati rizik od zaostatka u rastu. Prijavljeni su i retki slučajevi hipoglikemije i trombocitopenije kod novorođenčadi u slučaju izlaganja leku pre termina porođaja. Hidrohlortiazid može dovesti do smanjenja volumena plazme kao i smanjenja uteroplacentarnog protoka krvi.

Dojenje

Lek Tritace comp LS je kontraindikovan tokom perioda dojenja.

Ramipril i hidrohlortiazid se u terapijskim dozama izlučuju u majčino mleko u koncentracijama koje će verovatno imati uticaj na odojče. Ne postoji dovoljno podataka u vezi sa upotrebom ramiprila tokom dojenja pa se preporučuju prelaz na alternativnu terapiju sa dobro utvrđenim bezbednosnim profilom, pogotovu ukoliko je reč o novorođenčetu ili prevremeno rođenom detetu.

Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mleko. Uzimanje tiazida tokom dojenja može dovesti do smanjenja ili čak prestanka izlučivanja mleka. Kod majki koje doje Mogu se javiti preosetljivost na aktivne supstance derivate sulfonamida, hipokalemija i nuklearni ikterus. Zbog mogućih ozbiljnih reakcija odojčeta na obe aktivne supstance treba doneti odluku da li prekinuti dojenje ili prekinuti terapiju, uzimajući u obzir važnost ove terapije za majku.

Pojedina neželjena dejstva (npr. simptomi smanjenja krvnog pritiska kao što je vrtoglavica) mogu oslabiti sposobnost koncentracije i brzinu reagovanja kod pacijenta i prema tome, mogu predstavljati rizik u situacijama u kojima su ove sposobnosti posebno važne (npr. upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama). Pomenuti simptomi se naročito mogu javiti na početku lečenja, ili prilikom prelaska sa terapije drugim lekovima na lek Tritace comb LS. Ne preporučuje se upravljanje vozilima niti rukovanje mašinama nekoliko sati nakom primene prve doze ili nakon povećanja doza.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil ramiprila i hidrohlortiazida uključuje neželjena dejstva koja se javljaju u sklopu hipotenzije i/ili gubitka tečnosti usled povećane diureze. Aktivna supstanca ramipril, može indukovati dugotrajni suvi kašalj, dok hidrohlortiazid može dovesti do pogoršanja metabolizma glukoze, lipida i mokraćne kiseline. Ove dve aktivne supstance imaju suprotnI uticaj na koncentraciju kalijum u plazmi. Ozbiljna neželjena dejstva uključuju angioedem ili anafilaktične reakcije, oštećenje funkcije bubrega ili jetre, pankreatitis, teške reakcije na

koži i neutropeniju/agranulocitozu.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava leka

Učestalost nežljenih dejstava je definisana sledećom konvencijom:

Veoma često ≥1/10; Često <1/100 do <1/10; Povremeno ≥1/1000 do <1/100; Retko ≥1/10000 do <1/1000; Veoma retko <1/10000, Nepoznata učestalost (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva po težini (od težih ka lakšim oblicima)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati preteranu perifernu vazodilataciju (sa izraženom hipotenzijom i šokom), bradikardiju, disbalans elektrolita, oštećenje funkcije bubrega, srčanu aritmiju, poremećaj svesti uključujući i komu, cerebralne konvulzije, pareze i paralitički ileus.

Kod predisponiranih pacijenata (npr. hiperplazija prostate) predoziranje hidrohlortiazidom može dovesti do akutne urinarne retencije.

Postupak kod predoziranja

Pacijente treba pažljivo pratiti i primeniti simptomatsku i potpornu terapiju. Preporučene mere uključuju detoksikaciju (gastričnu lavažu, primena adsorbenata) i mere za ponovno uspostavljanje hemodinamske stabilnosti, uključujući i primenu alfa 1 adrenergičnih agonista ili primenu angiotenzina II (angiotenzinamid). Aktivni metabolit ramiprila, ramiprilat, se iz cirkulacije slabo uklanja hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem, ACE inhibitori i diuretici

ATC šifra: C09BA05 Mehanizam delovanja:

Ramipril

Ramiprilat, aktivni metabolit proleka ramiprila, inhibira enzim dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: angiotenzin-konvertujući enzim (ACE); kininaza II). U plazmi i tkivu ovaj enzim katalizuje konverziju angiotenzina I u aktivnu vazokonstriktornu supstancu angiotenzin II, kao i razgradnju aktivnog vazodilatatora bradikinina. Smanjenjo stvaranja angiotenzina II i inhibicija razgradnje bradikinina dovodi do vazodilatacije.

S obzirom na to da angiotenzin II takođe stimuliše oslobađanje aldosterona, ramiprilat uzrokuje smanjenje izlučivanja aldosterona. Uobičajeni odgovor na monoterapiju ACE inhibitorom je slabije izražen kod hipertenzivnih pacijenata crne rase (Afro-Karipskog porekla) – populacija hipertenzivnih pacijenata koji uobičajeno imaju malu koncentraciju renina u odnosu na pacijente drugih etničkih grupa.

Hidrohlortiazid

Hidrohlortiazid je tiazidni diuretik. Mehanizam antihipertenzivnog delovanja tiazidnih diuretika nije u potpunosti poznat. Oni inhibiraju reapsorpciju natrijuma i hlorida u distalnim tubulima. Povećano izlučivanje ovih jona je udruženo sa povećanim izlučivanjem urina (zbog osmotskog vezivanja vode). Povećano je i izlučivanje kalijuma i magnezijuma, dok je izlučivanje mokraćne kiseline smanjeno. Mogući mehanizmi antihipertenzivnog delovanja hidrohlortiazida uključuje modifikovan balans natrijuma, smanjenje ekstracelularnog volumena vode i volumena plazme, promenu u renalnog vaskularnog otpora kao i smanjen odgovor na noradrenalin i angiotenzin II.

Farmakodinamski efekti:

Ramipril

Primena ramiprila izaziva značajno smanjenje perifernog arterijskog otpora. Uopšteno, ne postoje velike promene u protoku plazme kroz bubrege i brzini glomerularne filtracije. Primena ramiprila kod pacijenata sa hipertenzijom dovodi do smanjenja krvnog pritiska u ležećem i stojećem položaju, bez kompenzatornog povećanja frekvence srčanih otkucaja.

Antihipertenzivno dejstvo je vidljivo za jedan do dva sata nakon uzimanja leka; maksimalni efekat pojedinačno uzete doze se javlja 3 do 6 sati nakon oralnog uzimanja leka. Antihipertenzivno dejstvo obično traje 24 sata.

Maksimalni antihipertenzivni efekat kontinuiranog lečenja ramiprilom je obično vidljiv posle 3 do 4 nedelje. Pokazano je da se antihipertenzivno dejstvo održava tokom dugotrajne dvogodišnje terapije. Nagli prestanak uzimanja ramiprila ne dovodi do brzog i prekomernog skoka krvnog pritiska

Hidrohlortiazid

Uzimanjem hidrohlortiazida, početak diuretskog delovanja nastupa nakon dva sata, dok se maksimalno dejstvo

postiže nakon 4 sata i traje u proseku od 6 do 12 sati.

Antihipertenzivni efekat se vidi nakon 3 do 4 dana i može trajati do nedelju dana nakon prekida terapije ovim lekom. Efekat na smanjenje krvnog pritiska je povezan sa blagim povećanjem filtracione frakcije, renalnog vaskularnog otpora i aktivnosti renina u plazmi.

Klinička efikasnost i bezbednost primene

Istovremena primena ramiprila i hidrohlortiazida

U kliničkim studijama, ova kombinacija je dovela do većeg smanjenja krvnog pritiska u odnosu na primenu svake od aktivnih komponenti u monoterapiji. Blokadom renin-angiotenzin-aldosteron sistema, istovremena primena ramiprila i hidrohlortiazida ima obrnuti efekat na koncentraciju kalijuma koji je u vezi sa primenom diuretika iz ove grupe. Kombinacija ACE inhibitora sa tiazidnim diuretikom dovodi do sinergističkog delovanja i takođe smanjuje rizik od hipokalemije provocirane diureticima u monoterapiji.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

U dve velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primenu kombinacije ACE inhibitora sa blokatorima angiotenzin II receptora ONTARGET studija je sprovedena na pacijentima koji u anamnezi imaju kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti ili sa dijabetesom tipa 2 koji su praćeni dokazanim organskim oštećenjem ciljnih organa. Studija VA NEPHRON-D je sprovedena na pacijentima sa dijabetesom tipa 2 i dijabetesnom nefropatijom.

Ove studije nisu pokazale značajan pozitivan efekat u poređenju sa monoterapijom, na razvoj oštećenja bubrega i

/ ili kardiovaskularne smrtnosti ali je uočen povećan rizik za pojavu hipokalemije, akutne bubrežne insuficijencije i / ili hipotenzije u odnosu na monoterapiju. S obzirom na to da su njihova farmakodinamska svojstva slična ti rezultati su takođe primenljivi i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotensin II receptora. Upravo zbog ovoga ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se ne smeju istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Studija ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) sprovedena je kako bi se procenila korist dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorima ili blokatorima angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i hroničnom bubrežnom insuficijencijom, sa ili bez kardiovaskularnih poremećaja. Ova studija je bila privremeno prekinuta zbog povećanog rizika od neželjenih dejstava. Kardiovaskularna smrt i moždani udar bili su češći u grupi koja je uzimala aliskiren nego u placebo grupi; Ista neželjena dejstva i neka ozbiljna neželjena dejstva (hiperkalemija, hipotenzija i disfunkcija bubrega) prijavljena su češće u aliskiren grupi nego u placebo grupi

Nemelanomski kancer kože:

Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog kancera kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71 533 slučaja bazocelularnog kancera (BCC) i 8 629 slučajeva planocelularnog kancera (SCC), uparenih sa 1 430 833, odnosno 172 462 slučaja u kontrolnoj populaciji. Velika upotreba hidrohlortiazida (≥50

000 mg kumulativno) bila je povezana sa prilagođenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i izlaganja hidrohlortiazidu: 633 slučaja kancera usne upareno je sa 63 067 ispitanika iz kontrolne populacije, primenom strategije uzorkovanja iz rizične grupe (engl. Risk-Set Sampling). Pokazana je povezanost odgovora i kumulativne doze sa prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) sa povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku upotrebu hidrohlortiazida (~25 000 mg) i na OR 7,7 (5,7-10,5) za najveću kumulativnu dozu (~100 000 mg) (takođe videti odeljak 4.4).

Ramipril

Resorpcija

Ramipril se posle oralne primene brzo resorbuje iz gastrointestinalnog trakta; maksimalna koncentracija leka u plazmi se dostiže za jedan sat. Na osnovu analiza urina utvrđeno je da obim resorpcije iznosi najmanje 56% i da na njega ne utiče značajno prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu. Bioraspoloživost aktivnog metabolita ramiprilata nakon oralne primene doze od 2,5 mg i 5 mg ramiprila iznosi 45%.

Maksimalne koncentracije ramiprilata, jedinog aktivnog metabolita ramiprila u plazmi postižu se za 2 – 4 sata nakon uzimanja ramiprila. Koncentracije ramiprilata u plazmi u stanju ravnoteže (steady-state) nakon uzimanja uobičajenih doza ramiprila u režimu doziranja jednom dnevno, postižu se otprilike četvrtog dana terapije.

Distribucija

Vezivanje ramiprila za proteine u serumu iznosi oko 73%, a za ramiprilat oko 56%.

Biotransformacija

Ramipril se skoro u potpunosti metaboliše do ramiprilata i do estra diketopiperazina, diketopiperazinske kiseline i glukuronida ramiprila i ramiprilata.

Eliminacija

Izlučivanje metabolita se odvija prvenstveno preko bubrega. Koncentracije ramiprilata u plazmi smanjuju se polifazno. Zbog snažnog saturirajućeg vezivanja za ACE inhibitore enzima, kao i spore disocijacije, ramiprilat pokazuje produženu terminalnu fazu eliminacije pri veoma malim koncentracijama u plazmi.

Efektivno poluvreme eliminacije ramiprilata nakon višestruke primene ramiprila jednom dnevno iznosilo je 13 – 17 sati pri dozi 5 – 10 mg ramiprila i značajno duže pri uzimanju manjih doza od 1,25 do 2,5mg ramiprila. Ova razlika je u vezi sa saturabilnim kapacitetom enzima da veže ramiprilat.

Primena jednokratne doze ramiprila nije dovela do prisutnosti ramiprila i njegovih metabolita u koncentraciji u kojoj bi se mogli otkriti u majčinom mleku. Ipak, efekat višestrukih doza je nepoznat.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2)

Izlučivanje ramiprilata je smanjeno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, a klirens ramiprilata je proporcionalan klirensu kreatinina. Ovo dovodi do povećane koncentracije ramiprilata u plazmi. Samim tim je i smanjenje ovih koncentracija sporije, nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljak 4.2)

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, metabolizam ramiprila u ramiprilat je odložen zbog smanjene aktivnosti esteraza-enzima jetre i koncentracije ramiprila u plazmi kod tih pacijenata su povećane. Međutim, maksimalne koncentracije ramiprilata kod ovih pacijenata se ne razlikuju od onih koje se javljaju kod pacijenata sa očuvanom funkcijom jetre.

Hidrohlortiazid

Resorpcija

Nakon oralnog uzimanja oko 70% hidrohlortiazida se resorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Maksimalne koncentracije hidrohlortiazida u plazmi se postižu za 1,5 do 5 sati.

Distribucija

Vezivanje hidrohlortiazida za proteine plazme je 40%.

Biotransformacija

Hidrohlortiazid se zanemarljivo malo metaboliše pri prolazu kroz jetru.

Eliminacija

Hidrohlortiazid se gotovo u potpunosti (> 95%) eliminiše u neizmenjenom obliku preko bubrega; 50 do 70% pojedinačno uzete oralne doze koja se eliminiše u toku 24 sata. Poluvreme eliminacije iznosi 5 do 6 sati.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2)

Izlučivanje hidrohlortiazida je smanjeno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Renalni klirens hidrohlortiazida proporcionalno je povezan s klirensom kreatinina. Ovo dovodi do povećanja koncentracije hidrohlortiazida u plazmi, koja se smanjuje sporije nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljak 4.2)

Kod pacijenata sa cirozom jetre farmakokinetika hidrohlortiazida nije značajno izmenjena. Farmakokinetika hidrohlortiazida nije ispitivana kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.

Ramipril i hidrohlortiazid

Istovremeno uzimanje ramiprila i hidrohlortiazida ne utiče na njihovu bioraspoloživost. Kombinacija fiksne doze može se smatrati bioekvivalentnom lekovima koji sadrže pojedinačne komponente.

Ramipril, Hidrohlortiazid

Kod pacova i miševa, istovremena primena ramiprila i hidrohlortiazida ne pokazuje akutno toksično delovanje do 10000 mg/kg. Studije ponovljenih doza na pacovima i majmunima pokazale su samo poremećaje ravnoteže elektrolita.

Reproduktivne studije na pacovima i kunićima pokazale su da je kombinacija nešto toksičnija u odnosu na pojedinačne komponente, ali ni jedna od studija nije pokazala teratogeni efekat kombinacije.

Studije mutagenosti i kancerogenosti nisu sprovođene za ovu kombinaciju.

Ramipril

Opsežna ispitivanja mutagenosti korišćenjem nekoliko sistema ispitivanja nisu dala nikakve indikacije da ramipril poseduje mutagena ili genotoksična svojstva.

Dugoročne studije na pacovima i miševima nisu dale nikakve indikacije o bilo kakvom tumorogenom efektu. Bubrežni tubuli sa oksifilnim ćelijama i tubuli sa oksifilnom ćelijskom hiperplazijom kod pacova smatraju se odgovorom na funkcionalne promene i morfološke promene, a ne kao neoplastični ili pre-neoplastični odgovor.

Hidrohlortiazid

Hidrohlortiazid nije bio genotoksičan u in vitro Ames-ovom testu mutagenosti sojeva Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 i TA 1538, kao ni u testu jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese Hamster Ovary - CHO) za ispitivanje hromozomskih aberacija, niti u in vivo testovima kod kojih su korišćeni hromozomi geminalnih ćelija miševa, hromozomi koštane srži kineskog hrčka polno vezani recesivni gen za letalnu osobinu i sex-linked recessive lethal trait gene (SLRL) Drosophila (vinske mušice). Pozitivni rezultati testa dobijeni su samo u in vitro testovima za klastogenost (engl.CHO Sister Chromatid Exchange) i u testovima za mutagenost (engl. Mouse Lymphoma Cell assays), korišćenjem koncentracija hidrohlortiazida od 43 do 1300 mikrograma/mL i u testu hromatidnog nerazdvajanja (engl. non-disjunction) na Aspergillus nidulans u.

Dvogodišnje studije hranjenja na miševima i pacovima sprovedene pod okriljem američkog Nacionalnog toksikološkog programa (NTP) nisu otkrile nikakve dokaze o kancerogenom potencijalu hidrohlortiazida kod ženki miševa (u dozama do približno 600 mg/kg/dan) ili kod mužjaka i ženki pacova (u dozama do približno 100 mg/kg/dan). NTP je, međutim, pronašao dvosmislene dokaze o hepatokarcinogenosti kod mužjaka miševa.

Hipromeloza;

Skrob, kukuruzni, preželatinizovan; Celuloza, mikrokristalna;

Natrijum-stearilfumarat.

Nema podataka o inkompatibilnosti.

3 godine

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/aluminijumski blister u kome se nalazi 14 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva blistera sa po 14 tableta (ukupno 28 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Tritace comp LS tablete, predstavljaju kombinaciju dve aktivne supstance ramiprila i hidrohlortiazida.

Ramipril pripada grupi lekova koji se nazivaju „ACE inhibitori“ (Angiotensin Converting Enzyme -inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima). Ramipril deluje na sledeći način:

• smanjuju stvaranje supstanci u organizmu koje mogu da povećaju krvni pritisak,
• opušta i širi krvne sudove,
• omogućava da srce lakše pumpa krv kroz telo.

Hidrohlortiazid pripada grupi lekova koji se nazivaju „tiazidni diuretici“ ili lekovi za izbacivanje tečnosti. Deluje tako što povećava količinu mokraće (urina) koja se izbacuje iz Vašeg organizama. Na ovaj način se snižava krvni pritisak.

Lek Tritace comp LS tablete se propisuje za lečenje povišenog krvnog pritiska. Ove dve aktivne supstance deluju zajedno i koriste se ako prethodno lečenje pojedinačnim aktivnim supstancama (ramipril ili hidrohlortiazid) nije dalo dovoljno dobre rezultate. Propisuju se skupa onda kada lečenje samo jednom od njih nije bilo efikasno.

 ukoliko ste alergični (preosetljivi) na ramipril, hidrohlortiazid ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka Tritace comp LS treba da uzmete Doziranje kod sledećih indikacija:

Terapija povišenog krvnog pritiska:

Preporučuje se uzimanje leka Tritace comp LS jednom dnevno svakog dana u isto vreme, obično ujutru. Lek Tritace comp LS se može uzimati pre, za vreme i nakon obroka, zbog toga što hrana nema uticaj na njegovu bioraspoloživost. Vaš lekar će odrediti doziranje na osnovu Vašeg statusa dok krvni pritisak ne bude pod

kontrolom.

Stariji pacijenti

Dozu je potrebno individualno prilagoditi prema profile pacijenta, na osnovu kontrole krvnog pritiska. Primena fiksne kombinacije ramiprila i hidrohlortiazida obično se preporučuje nakon titracije doze sa jednom od pojedinačnih komponenti ovog leka.

Terapiju lekom Tritace comp LS, treba započeti najmanjim dostupnim dozama. Ukoliko je potrebno doza se može postepeno povećavati dok se ne postigne ciljna vrednost krvnog pritiska: maksimalna dozvoljena doza je 10 mg ramiprila i 25 mg hidrohlortiazida dnevno.

Posebne populacije pacijenata Pacijenti koji su na terapiji diureticima

Potreban je poseban oprez kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji diureticima, jer se može javiti hipotenzija nakon započinjanja terapije. Pre započinjanja terapije lekom Tritace comp LS mora se razmotriti smanjenje doze diuretika ili prekid primene diuretika.

Ukoliko prekid terapije diuretikom nije moguć, preporučuje se da se terapija započne najmanjom mogućom dozom ramiprila (1,25 mg dnevno), u slobodnoj kombinaciji. Nakon toga, preporučuje se promena na inicijalnu dnevnu dozu, ne veću od 2,5 mg ramiprila + 12,5 mg hidrohlortiazida.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Lek Tritace comp LS je kontraindikovan kod teškog oštećenja funkcije bubrega zbog hidrohlortiazidne komponente leka (klirens kreatinina <30 mL/min).

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega može biti potrebno smanjenje doze leka Tritace comp LS. Pacijenti sa vrednostima klirensa kreatinina između 30 i 60 mL/min treba da se leče isključivo najmanjim dozama fiksne kombinacije ramiprila i hidrohlortiazida, nakon primene samo ramiprila. Maksimalne dozvoljene doze su 5 mg ramiprila i 25 mg hidrohlortiazida dnevno.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, lečenje lekom Tritace comp LS mora se započeti isključivo pod strogim medicinskim nadzorom, a maksimalne dnevne doze iznose 2,5 mg ramiprila i 12,5 mg hidrohlortiazida.

Lek Tritace comp LS je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Lek Tritace comp LS se ne preporučuje za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina, zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti.

Način uzimanje leka Tritace comp LS

• Za oralnu upotrebu.Uzimajte lek Tritace comp LS oralno, svakoga dana u isto vreme, uobičajeno ujutru.
• Lek progutajte sa dovoljno tečnosti.
• Nemojte žvakati i drobiti tabletu.

Ako ste uzeli više leka Tritace comp LS nego što treba

Odmah se javite Vašem lekaru, farmaceutu ili idite što je pre moguće do najbliže medicinske ustanove. Nemojte sami voziti već zamolite nekoga da Vas odveze ili pozovite hitnu pomoć. Ponesite sa sobom pakovanje leka koji ste uzeli. Ovo je potrebno da bi lekar znao koji lek ste uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Tritace comp LS

• Ukoliko ste propustili da uzmete dozu, uzmite sledeću dozu prema uobičajenom rasporedu.
• Nikada ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili to što ste propustili da uzmete lek.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Tritace comp LS

Važno je da nastavite da uzimate lek Tritace comp LS, sve dok Vam lekar ne kaže da prekinete sa terapijom.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah prestanite sa uzimanjem leka Tritace comp LS tableta i obratite se Vašem lekaru ukoliko primetite bilo koje od navedenih neželjenih dejstava – možda će Vam biti potrebna hitna medicinska pomoć:

• Otok lica, usana ili grla, što može izazvati poteškoće sa disanjem ili gutanjem kao i pojavom svraba i osipa. Ovo može biti znak teške alergijske reakcije na lek Tritace comp LS.
• Teška reakcije na koži koja uključuje osip, čireve-ulceracije u ustima, pogoršanje već postojećeg oboljenja kože, crvenilo, pojavu plikova ili ljušćenje kože (kao što je Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza ili erythema multiforme).
• Akutni respiratorni distress (znaci uključuju ozbiljan nedostatak vazduha, povišenu telesnu temperaturu, slabost i stanje konfuzije) (učestalost: veoma retko).

Odmah se obratite svom lekaru ukoliko primetite neku od navedenih ozbiljnih neželjenih reakcija:

• Ubrzan srčani rad, neujednačeno ili snažno lupanje srca (palpitacije), bol u grudima, stezanje i teskoba u grudima ili ozbiljne probleme koji uključuju srčani napad ili moždani udar (šlog).
• Otežano disanje, povišena telesna temperatura praćena kašljem koji traje od 2 do 3 dana i gubitak apetita. Ovi simptomi mogu biti znaci problema sa plućima, uključujući i zapaljenje pluća.
• Lakše nastajanje modrica, krvarenje koje traje duže od uobičajenog, bilo koji znak krvarenja (npr. krvarenje desni), crvene tačkice na koži ili mrlje na koži, veća sklonost ka infekcijama nego što je to uobičajeno, bol u grlu i povišena telesna temperatura, osećaj umora, nesvestice, vrtoglavica ili bledilo kože. Ovo mogu biti znaci oboljenja krvi ili koštane srži.
• Intenzivan bol u stomaku koji se može proširiti prema leđima. Ovo može biti znak zapaljenja gušterače (pankreatitis).
• Povišena telesna temperatura, jeza, umor, gubitak apetita, bol u stomaku, osećaj mučnine, žuta prebojenost kože ili beonjača (žutica). Ovo mogu biti simptomi problema sa jetrom kao što su hepatitis (zapaljenje jetre) ili oštećenje funkcije jetre.
• Slabljenje vida ili bol u oku usled visokog krvnog pritiska (mogući znaci zadržavanja tečnosti u vaskularnom omotaču oka (horioidalna efuzija) ili akutni glaukom zatvorenog ugla).

Ostala neželjena dejstva uključuju:

Molimo Vas obavestite Vašeg lekara ukoliko bilo koje od neželjenih dejstava postane ozbiljno ili traje duže od nekoliko dana.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja, slabost, malaksalost ili zamor,
• osećaj vrtoglavice; pojava ovog simptoma verovatnija je tokom započinjanja terapije ili tokom titracije povećanja doze,
• suv, nadražajni kašalj ili bronhitis,
• laboratorijski testovi pokazuju povećanu koncentraciju šećera u krvi, u odnosu na uobičajene vrednosti. Ukoliko bolujete od dijabetesa, ovo može pogoršati Vašu bolest,
• laboratorijski testovi krvi pokazuju povećanu koncentraciju mokraćne kiseline ili vrednosti masnoće u krvi koje su veće od uobičajenih,
• bolni, crveni i otečeni zglobovi,
• pogoršanje stanja gihta.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• osip na koži praćen otokom ili bez njega,
• naleti crvenila, nesvestica, hipotenzija (izuzetno nizak krvni pritisak), naročito prilikom naglog ustajanja ili sedanja,
• verigo, poremećaj ravnoteže,
• svrab i neuobičajene senzacije na koži kao što je trnjenje, mravinjanje, bockanje, žarenje ili pečenje (parestezija),
• nevoljno podrhtavanje (tremor),
• gubitak ili promene osećaja čula ukusa,
• poremećaj sna,
• depresivno raspoloženje, nedostatak interesovanja, nervoza ili uznemirenost,
• zapušen nos, zapaljenje sluzokože sinusa (sinuzitis), otežano disanje,
• zapaljenje desni (gingivitis), otečena usta,
• crvenilo, svrab, otok u predelu oka ili pojačano suzenje,
• zujanje u ušima,
• poremećaj vida, zamućen vid i konjunktivitis,
• gubitak kose (alopecija),
• bol u grudima,
• bolovi u mišićima,
• otežano pražnjenje creva (konstipacija), bol u želucu ili crevima,
• problemi sa varenjem ili mučnina,
• poremećaj varenja, zapaljenje sluzokože želuca-gastritis,
• zapaljenje žučne kese sa pojavom kalkulusa i začepljenjem izlaznih kanala,
• pojačano izlučivanje mokraće tokom dana,
• pojačano znojenje i osećaj žeđi,
• problem sa bubrezima uključujući insuficijenciju bubrega (simptomi mogu biti bol u donjem delu leđa i smanjeno izlučivanje mokraće),
• gubitak ili smanjenje apetita (anoreksija), smanjen osećaj gladi,
• ubrzan ili nepravilan srčani rad (palpitacije), tahikardija, aritmije, slaba prokrvljenost srčanog mišića i srčani napad,
• otok ruku I nogu, ovo mogu biti znaci zadržavanja veće količine tečnosti u organizmu od uobičajenog,
• povišena telesna temperature,
• prolazna seksualna disfunkcija kod muškaraca,
• laboratorijske analize krvi koje pokazuju smanjenje broja crvenih krvnih ćelija, belih krvnih ćelija ili krvnih pločica- trombocita ili smanjenje vrednosti hemoglobina,
• laboratorijske analize krvi koje pokazuju promene u radu jetre, pankreasa i bubrega,
• laboratorijske analize krvi koje pokazuju smanjenje koncentracije kalijuma u krvi.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek)

• mučnina, proliv ili gorušica,
• crven i otečen jezik kao I sluzokoža usne duplje ili suva usta,
• laboratorijski testovi krvi pokazuju povećanje koncentracije kalijuma,
• akutni respiratorni distres sindrom (znaci uključuju plitko disanje, povišenu telesnu temperature-groznicu, slabost i stanje konfuzije).

Druga neželjena dejstva:

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• Problem sa koncentracijom, osećaj nesigurnosti ili zbunjenosti, stanje konfuzije,
• prsti na rukama i nogama menjaju boju kao da Vam je hladno uz osećaj peckanja ili bola kada se zagrejete (Raynaud-ov fenomen),
• uvećanje dojki kod muškaraca,
• stvaranje krvnih ugrušaka,
• depresija koštane srži,
• poremećaji sluha,
• smanjeno stvaranje suzne tečnosti,
• žuta prebojenost svih predmeta u vidnom polju,
• dehidratacija,
• otok, bolovi i crvenilo u predelu obraza (zapaljenje pljuvačnih žlezda),
• bol u stomaku, proliv ili povraćanje: može biti znak da imate bolest pod nazivom „intestinalni angioedem“,
• povećana preosetljivost na sunčevu svetlost i UV zračenje,
• izraženo perutanje ili ljušćenje kože, svrab, osip pojava plikova ili druge reakcije na koži kao što je crveni osip na licu i čelu,
• osip na koži ili formiranje modrica,
• tamna prebojenost kože i hladni ekstremiteti,
• problem sa noktima (labavljenje ili odvajanje noktiju od nokatne ploče),
• mišićno-skeletna ukočenost ili nemogućnost pomeranja vilice (tetanija),
• slabost ili grčevi mišica,
• smanjen libido kod muškaraca i žena,
• pojava krvi u mokraći: može biti znak oštećenja bubrega (intersticijalni nefritis),
• povećana koncentracija šećera u mokraći,
• laboratorijske analize krvi pokazuju povećan broj jedne vrste belih krvnih ćelija (eozinofilija),
• laboratorijske analize krvi pokazuju smanjen broj krvnih ćelija (pancitopenija),
• laboratorijske analize krvi pokazuju manju koncentraciju soli kao npr. natrijuma, kalcijuma, magnezijuma i hlorida,
• tamna prebojenost urina, osećate se umorno, imate grčeve u mišićima, stanje konfuzije što može biti posledica nedostatka ADH (anti-diuretskog hormona). Ako se kod Vas jave ovi simptomi, odmah se javite lekaru,
• usporena ili narušena sposobnost reagovanja,
• poremećaj osećaja čula mirisa,
• otežano disanje ili pogoršanje astme,
• rak kože i usana (nemelanomski kancer kože).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van domašaja i vidokruga dece.

Ne smete koristiti lek Tritace comp LS posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon ("Važi do"). Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance leka Tritace comp LS:

ramipril i hidrohlortiazid

Jedna tableta sadrži 2,5 mg ramiprila i 12,5 mg hidrohlortiazida

Pomoćne supstance: hipromeloza; skrob, kukuruzni, preželatinizovani; celuloza, mikrokristalna; natrijum- stearilfumarat.

Kako izgleda lek Tritace comp LS i sadržaj pakovanja

Duguljaste tablete, bele do skoro bele boje, sa obostranom utisnutom podeonom linijom, oznakom “HNV” i zaštićenim znakom proizviđača, sa obe strane tablete.

Tableta se može podeliti po podeonoj liniji na dve jednake doze.

Unutrašnje pakovanje je PVC/aluminijumski blister u kome se nalazi 14 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva PVC/aluminijumska blistera sa po 14 tableta (ukupno 28 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

AMICUS SRB D.O.O.

Milorada Jovanovića 9, Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept

Broj i datum dozvole:

000456239 2023 59010 007 000 515 002 04 001 od 04.01.2024.