Corace® Plus 2.5mg+12.5mg tableta

Terapija hipertenzije.

Ova fiksna kombinacija je indikovana kod pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan pojedinačnom primenom ramiprila ili hidrohlortiazida.

Doziranje

Preporučuje se primena leka Corace Plus jednom dnevno, uvek u isto vremeu toku dana, obično ujutro.

Lek Corace Plus se može uzimati pre, za vreme ili posle obroka, zbog toga što hrana nema uticaj na njegovu bioraspoloživost (videti odeljak 5.2).

Lek CoracePlus treba popiti sa vodom. Tableta se ne sme žvakati ili lomiti.

Odrasli

Dozu treba individualno prilagoditi profilu pacijenta (videti odeljak 4.4) na osnovu kontrole krvnog pritiska. Primena fiksne kombinacije ramiprila i hidrohlortiazida se obično preporučuje nakon titracije doze jednom pojedinačnom komponentom.

Terapiju lekom Corace Plus treba započeti najnižom dostupnom dozom. Ako je potrebno, doza se može postepeno povećati da bi se dostigla ciljna vrednost krvnog pritiska; maksimalna dozvoljena doza je 10 mg ramiprila i 25 mg hidrohlortiazida dnevno.

Posebne populacije pacijenata

Pacijenti koji su na terapiji diureticima

Potreban je poseban oprez kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji diureticima, jer se može javiti hipotenzija nakon započinjanja terapije. Potrebno je razmotriti smanjenje doze diuretika ili prekid terapije diureticima pre započinjanja terapije lekom CoracePlus.

Ukoliko prekid terapije nije moguć, preporučuje se da se terapija započne najmanjom mogućom dozom ramiprila (1,25 mg dnevno) kao pojedinačnom komponentom u kombinaciji,. Nakon toga preporučuje se prelazak na inicijalnu dnevnu dozu ne veću od 2,5 mg ramiprila i 12,5 mg hidrohlortiazida.

Pacijenti sa oštećenom funkcijombubrega

Ovaj lek je kontraindikovan kod pacijenata sa teškom renalnom insuficijencijom zbog komponente hidrohlorotiazid (klirens kreatinina <30 mL / min) (videti odeljak 4.3).

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega može biti potrebno smanjenje doze leka. Pacijenti sa klirensom kreatinina između 30 i 60 mL/min treba da se leče sa najnižom dozom fiksne kombinacije ramiprila i hidrohlorotiazida nakon primene samo ramiprila. Maksimalna dozvoljena doza je5 mg ramiprila i 25 mg hidrohlorotiazida dnevno.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjemfunkcije jetre, lečenje ovim lekom se mora započeti samo pod strogim medicinskim nadzorom, sa maksimalnim dnevnim dozama od 2,5 mg ramiprila i 12,5 mg hidrohlortiazida.

Lek Corace Plus je kontraindikovan kod pacijenata sa teškimoštećenjemfunkcije jetre(videti odeljak 4.3).

Stariji pacijenti

Početna doza treba da bude niža i potrebno je da naknadna titracija doze bude postepena zbog veće verovatnoće za pojavu neželjenih dejstava, posebno kod veoma starih i nemoćnih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Ovaj lek se ne preporučuje za upotrebu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti.

Način primene

Za oralnu upotrebu.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koji drugi ACE inhibitor (inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima), hidrohlortiazid, druge tiazidne diuretike, sulfonamide ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1

• Angioedem u anamnezi (nasledni, idiopatski ili angioedem izazvan prethodnom terapijom ACE inhibitorima ili antagonistima receptora angiotenzin II-AIIRA);

Istovremena primena sa lekom sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.4 i 4.5);

• Ekstrakorporalna terapija kod koje krv dolazi u kontakt sa negativno naelektrisanim površinama (videti odeljak 4.5);

• Značajna bilateralna stenoza renalne arterije ili stenoza renalne arterije kod pacijenata sa jednim funkcionalnim bubregom;

• Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke4.4 i 4.6);

• Dojenje (videti odeljak 4.6);

• Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega sa klirensom kreatinina manjim od 30 mL/min, koji nisu na dijalizi;

• Klinički značajan poremećaj elektrolita koji se može pogoršati nakon terapije lekom Corace Plus (videti odeljak 4.4);

• Teško oštećenje funkcije jetre;

• Hepatička encefalopatija;

Istovremena primena sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Trudnoća

Terapiju ACE inhibitorima kao što je ramipril ili blokatorima receptora angiotenzina II (eng. Angiotensin II Receptor Antagonists - AIIRAs) ne treba započinjati tokom trudnoće. Osim u slučajevima u kojima se kontinuirana terapija ACE inhibitorima/blokatorima angiotenzin II receptora smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na drugu antihipertenzivnu terapijsku opciju koja ima ustanovljen bezbednosni profil za primenu u trudnoći. Kada se trudnoća ustanovi, terapiju ACE inhibitorima/blokatorima angiotenzin II receptora treba odmah prekinuti i započeti drugu odgovarajuću terapiju, ukoliko je to potrebno (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Pacijenti sa posebnim rizikom za pojavu hipotenzije

Pacijenti sa izrazito aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron sistemom

Kod pacijenata sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron sistemom, postoji povećan rizik za pojavu akutnog, izrazitog pada krvnog pritiska i pogoršanja funkcije bubrega kao posledica inhibicije angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), posebno kada su ACE inhibitor ili istovremeno uzet diuretik primenjeni prvi put ili pri prvom povećanju doze.

Značajna aktivacija sistema renin–angiotenzin-aldosteron se može očekivati i neophodan je medicinski nadzor koji uključuje i praćenje vrednosti krvnog pritiska kod:

–pacijenata sa teškom hipertenzijom,

–pacijenata sa dekompenzovanom kongestivnom srčanom insuficijencijom,

–pacijenata sa hemodinamski značajnom opstrukcijom protoka kroz levu komoru (npr. stenoza aortnog ili mitralnog zaliska),

–pacijenata sa unilateralnom stenozom renalne arterije kod kojih je drugi bubreg funkcionalan,

–pacijenata kod kojih postoji ili se može pojaviti gubitak soli i/ili tečnosti (uključujući pacijente koji su na terapiji diureticima)

–pacijenata sa cirozom jetre i/ili ascitesom

–pacijenata koji će biti podvrgnuti većem hirurškom zahvatu ili tokom anestezije izazvane lekovima koji dovode do hipotenzije.

Uopšteno, preporučuje se korekcija dehidratacije, hipovolemije ili gubitka soli pre početka terapije (međutim, kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom takve korektivne mere se moraju pažljivo odmeriti u odnosu na rizik od preopterećenja volumenom).

Pacijenti sa rizikom od pojave srčane ili cerebralne ishemije u slučaju akutne hipotenzije

Početna faza terapije zahteva specijalni medicinski nadzor.

Primarni hiperaldosteronizam

Kombinacija ramiprila i hidrohlortiazida ne predstavlja terapiju izbora kod pacijenata sa primarnim hiperaldosteronizmom. Ako se kombinacija ramiprila i hidrohlortiazida propisuje kod pacijenata sa primarnimhiperaldosteronizmom, potrebno je pažljivo praćenje koncentracije kalijuma u plazmi.

Stariji pacijenti

Videti odeljak 4.2.

Pacijenti sa oboljenjem jetre

Poremećaji elektrolita zbog terapije diureticima uključujući i hidrohlortiazid može dovesti do hepatičke encefalopatije kod pacijenata sa oboljenjem jetre.

Hirurške intervencije

Preporučuje se da se terapija ACE inhibitorima kao što je ramipril obustavi, ukoliko je to moguće, jedan dan pre hirurške intervencije.

Praćenje funkcije bubrega

Funkciju bubrega treba proceniti pre i tokom terapije i prilagoditi dozu, posebno u prvim nedeljama terapije. Posebno je potrebno pažljivo praćenje pacijenata sa oštećenjemfunkcije bubrega (videti odeljak 4.2). Postoji rizik od oštećenja funkcije bubrega, posebno kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom ili nakon transplantacije bubrega ili kod pacijenata sa renovaskularnom bolešću uključujući pacijente sa hemodinamski relevantnom unilateralnom stenozom bubrežne arterije.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oboljenjem bubrega, tiazidi mogu dovesti do uremije. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcijebubrega može doći do kumulativnog dejstva aktivne supstance. Ako progresivno oštećenje bubrežne funkcije postane evidentno na šta ukazuje porast neproteinskog azota, neophodna je pažljiva ponovna procena terapije uz razmatranje mogućnosti prekida terapije diureticima (videti odeljak 4.3).

Poremećaj ravnoteže elektrolita

Kao i kod svakog pacijenta na terapiji diureticima, treba periodično sprovoditi kontrolu koncentracije elektrolita u serumu u određenim vremenskim intervalima. Tiazidi, uključujući i hidrohlortiazid mogu izazvati poremećaj ravnoteže tečnosti i elektrolita (hipokalemija, hiponatremija i hipohloremijska alkaloza). Iako se hipokalemija može razviti primenom tiazidnih diuretika, istovremena terapija ramiprilom može smanjiti hipokalemiju izazvanu primenom diuretika. Rizik za nastanak hipokalemije je najveći kod pacijenata sa cirozom jetre, kod pacijenata sa ubrzanom diurezom, kod pacijenata koji ne primaju adekvatnu nadoknadu elektrolita, kao i kod pacijenata na istovremenoj terapiji kortikosteroidima ili ACTH (videti odeljak 4.5). Prva merenja koncentracije kalijuma u plazmi treba sprovesti tokom prve nedelje nakon početka terapije. Ako su koncentracije kalijuma niske, potrebna je korekcija. Može se javiti i diluciona hiponatremija. Smanjenje koncentracije natrijuma može biti asimptomatsko u početku i redovne kontrole su neophodne. Analize treba sprovoditi češće kod starijih pacijenata i kod pacijenata sa cirozom jetre. Takođe, dokazano je da tiazidi povećavaju urinarnu ekskreciju magnezijuma, što može dovesti do hipomagnezemije.

Praćenje elektrolita: Hiperkalemija

Hiperkalemija je zapažena kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i ovaj lek. Pacijenti kodkojihpostojirizik odrazvoja hiperkalemijesu onisa renalnominsuficijencijom, pacijentistariji od70 godina, pacijenti sa nekontrolisanim dijabetesom, pacijenti kojiuzimaju kalijumove soli, diuretike koji štede kalijum, ili ostale aktivne supstance kojepovećavaju koncentraciju kalijuma u plazmi, ilistanja kao što su dehidratacija, akutna srčana dekompenzacija i metabolička acidoza.

Ukoliko se istovremena upotreba navedenih supstanci smatra prikladnom, preporučuje se redovno praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak4.5).

Praćenje elektrolita: Hiponatremija

Sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona (SIADH) i prateća hiponatremija zabeleženi su kod nekih pacijenata lečenih ramiprilom. Preporučuje se redovno praćenje koncentracije natrijuma u serumu kod starijih pacijenata kao i kod drugih pacijenata kod kojih postoji rizik od hiponatremije.

Hepatična encefalopatija

Poremećaji elektrolita uzrokovani terapijom diureticima, uključujući i hidrohlortiazidom, mogu dovesti do hepatične encefalopatije kod pacijenata sa oboljenjem jetre. U slučaju hepatične encefalopatije, potrebno je odmah prekinuti terapiju.

Hiperkalcemija

Hidrohlortiazid stimuliše reasorpciju kalcijuma u bubrezima i može izazvati hiperkalcemiju. Takođe, može uticati na rezultate testova funkcije paratiroidne žlezde.

Angioedem

Kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući ramipril, prijavljeni su slučajeviangioedema (videti odeljak 4.8).

Rizik od pojave angioedema (npr. otok disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) može biti povećan kod pacijenata koji istovremeno uzimaju lekove koji mogu uzrokovati pojavu angioedema kao što su mTOR (engl. mammalian target of rapamicin) inhibitori (npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptin i neprilizin (NEP) inhibitori(kao što je racekadotril).

Kontraindikovana je istovremena primena ACE inhibitora i sakubitril/valsartana usled povećanog rizika od pojaveangioedema (videtiodeljke4.3 i4.5).

Ukoliko se u toku terapije pojavi angioedem, primena leka Corace Plus se mora odmah prekinuti i hitna terapija se mora brzo sprovesti. Pacijent mora biti pod lekarskim nadzorom najmanje 12 do 24 sati, a otpušta se tek nakon potpunog povlačenja simptoma.

Intestinalni angioedem je zabeležen kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima uključujući i ramipril (videti odeljak 4.8). Kod ovih pacijenata javio se bol u abdomenu (sa ili bez mučnine ili povraćanja). Simptomi intestinalnog angioedema povukli su se nakon prestanka uzimanja ACE inhibitora.

Anafilaktičke reakcije tokom terapije desenzitizacije

Verovatnoća i težina pojave anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija na ubod insekata i druge alergene je povećana tokom terapije ACE inhibitorima. Treba razmotriti privremeniprekid terapije pre desenzitizacije.

Akutna respiratorna toksičnost

Veoma retki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) prijavljeni su nakon uzimanja hidrohlortiazida. Plućni edem se obično razvija u roku od nekoliko minuta do nekolikosati nakon primene hidrohlortiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, povećanu

telesnu temperaturu, pogoršanje funkcije pluća i hipotenziju. Ukoliko se sumnja na ARDS, treba obustaviti primenu leka Corace Plus i započeti odgovarajući tretman. Hidrohlortiazid ne treba propisivati pacijentima koji su ranije imali ARDS nakon primene hidrohlortiazida.

Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija/agranulocitoza javljale su se u retkim slučajevima, depresija koštane srži je takođe prijavljena. Preporučuje se praćenje broja belih krvnih ćelija kako bi se detektovala moguća leukopenija. Češće praćenje i kontrola su potrebni u početnoj fazi terapije kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i sa istovremeno prisutnom bolešću vezivnog tkiva (npr. lupus erythematosus ili scleroderma) kao i kod pacijenata koji su na terapiji lekovima koji mogu da dovedu do promene krvne slike(videti odeljke4.5 i 4.8).

Horoidalna efuzija, akutna miopija i akutni glaukom zatvorenog ugla

Hidrohlortiazid, sulfonamid, može izazvati idiosinkrazijsku reakciju, što dovodi do horoidalne efuzije sa defektom vidnog polja, akutne prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutno smanjenje oštrine vida i bol u oku i obično se javljaju samo nekoliko sati do nekoliko nedelja nakon početka terapije. Nelečeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarna terapija je prekid primene hidrohlorotiazida što je pre moguće. Potrebno je razmotriti brzo medicinsko ili hirurško lečenje ukoliko očni pritisak ne može da se stavi pod kontrolu. Faktori rizika za razvoj glaukoma zatvorenog ugla mogu uključivati poznatu alergiju na sulfonamide i penicilineu anamnezi.

Etničke razlike

Angioedem izazvan primenom ACE inhibitora češće se javlja kod pacijenata crne rase nego kod pripadnka drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, tako i ramipril može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pripadnika crne rase nego kod pripadnika drugih rasa, verovatno zbog veće prevalence hipertenzije sa niskom koncentracijom renina u populaciji hipertenzivnih pacijenata crne rase.

Sportisti

Hidrohlortiazid može pokazati pozitivan rezultat na anti-doping testu.

Metabolički i endokrini efekti

Terapija tiazidima može dovesti do poremećaja tolerancije na glukozu. Kod pacijenata sa dijabetesom potrebno je prilagoditi dozu insulina ili oralnih hipoglikemika. Latentni dijabetes mellitus se može manifestovati tokom terapije tiazidima.

Tokom terapije tiazidnim diureticima može doći dopovećanja nivoa holesterola i triglicerida.

Kod nekih pacijenata koji su na terapiji tiazidima može se javiti hiperurikemija ili se može ubrzati razvoj klinički evidentnoggihta.

Kašalj

Kod primene ACE inhibitora zabeležena je pojava kašlja. Karakterističan je suvi, neproduktivan, perzistentan kašalj koji prestaje nakon prekida terapije. Kašalj izazvan ACE inhbitorima treba posmatrati kao deo diferencijalne dijagnoze kašlja.

Ostalo

Reakcije preosetljivosti se mogu javiti kod pacijenata sa ili bez alergije i bronhijalne astme u anamnezi. Prijavljena je mogućnost egzacerbacije ili aktivacije sistemskog eritematoznog lupusa.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik za pojavu hipotenzije, hiperkalemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS kombinovanom upotrebom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se stoga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, treba je sprovoditi samo uz stručni nadzor lekara specijaliste i uz strogo i često praćenje bubrežne funkcije, koncentracije elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora, ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Nemelanomski karcinom kože

Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (eng. non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelularni karcinom (eng. basal cell carcinoma, BCC) i planocelularni karcinom (eng. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlorotiazidu zabeležen je u dve epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može da predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.

Pacijente koji uzimaju hidrohlorotiazid potrebno je informisati o riziku od NMSC-a i savetovati da redovno proveravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijente treba posavetovati o mogućim preventivnim merama, kao što je ograničena izloženost sunčevoj svetlosti i UV zracima i, u slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Takođe može da bude potrebno da se razmotri opravdanost primene hidrohlorotiazida kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (takođe videti odeljak 4.8).

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek Corace Plus sadrži pomoćnu supstancu laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti tj. suštinski je “bez natrijuma”.

Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomoću kombinovane upotrebe ACE inhibitora, blokatora angiotenzina II receptora ili aliskirena udružena sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemije i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa upotrebom bilo kog pojedinačnog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Kontraindikovane kombinacije

Istovremena upotreba ACE inhibitora i sakubitril/valsartana je kontraindikovana s obzirom na to da dovodi do povećanog rizika od pojave angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4). Terapija sakubitril/valsartanom se ne sme započeti pre nego što prođe 36 sati nakon uzimanja poslednje doze ramiprila. Terapija ramiprilom ne sme se započeti dok ne prođe 36 sati nakon uzimanja poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan.

Ekstrakorporalna terapija kod koje dolazi do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama, kao što je dijaliza ili hemofiltracija pomoću visoko propustljivih membrana (npr. poliakrilonitrilnih membrana) i afereze lipoproteina male gustine pomoću dekstran sulfata zbog povećanog rizika za pojavu teških

anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3). Ukoliko je takvo lečenje neophodno, treba razmotriti upotrebu drugih tipova membrana za dijalizu ili drugu klasu antihipertenzivnih lekova.

Mere opreza pri upotrebi

Soli kalijuma, heparin, diuretici koji štede kalijum i druge aktivne supstance koje povećavaju koncentraciju kalijuma u plazmi (uključujući antagoniste receptora za angiotenzin II, trimetoprim sam i u fiksnim kombinacijama sa sulfametoksazolom, takrolimus, ciklosporin): Može doći do razvoja hiperkalemije; u skladu sa tim, potrebno je pažljivo praćenje koncentracijekalijuma u plazmi.

Antihipertenzivni lekovi (npr. diuretici) i ostale supstance koje mogu sniziti krvni pritisak (npr. nitrati, triciklični antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): Može se očekivati povećani rizik od hipotenzije (videti odeljak 4.2 o diureticima).

Vazopresorni simpatomimetici i druge supstance (epinefrin) koje mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ramiprila: Preporučuje se često merenje i kontrola krvnog pritiska. Takođe, efekat vazopresornih simpatomimetika može biti oslabljen hidrohlortiazidom.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i ostale supstance koje mogu da dovedu do promene u krvnoj slici: Povećana je verovatnoća za pojavu hematoloških reakcija (videti odeljak 4.4).

Soli litijuma: Ekskrecija litijuma može biti smanjena tokom primene ACE inhibitora i zbog toga može biti povećana toksičnost litijuma. Mora se pratiti koncentracija litijuma u krvi. Istovremena upotreba tiazidnih diuretika može povećati rizik za nastanak toksičnosti litijuma i pojačati već povećan rizik od ispoljavanja toksičnosti litijuma uzrokovan uzimanjem ACE inhibitora. Zbog toga se ne preporučuje istovremena upotreba ramiprila i hidrohlortiazida sa litijumom.

Antidijabetici uključujući insulin: Može doći do hipoglikemijske reakcije. Hidrohlortiazid može smanjiti dejstvo antidijabetika. Preporučuje se praćenje koncentracije glukoze u krvi u početnoj fazi istovremene primene.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) i acetilsalicilna kiselina: Može se očekivati smanjenje antihipertenzivnog dejstva leka Corace Plus. Takođe, istovremena upotreba ACE inhibitora i NSAIL može povećatirizik od daljeg narušavanja funkcije bubrega i povećanja koncentracije kalijuma u serumu, kalemije.

Oralni antikoagulansi: Istovremena upotreba hidrohlortiazida može smanjiti antikoagulantni efekat.

Kortikosteroidi, ACTH, amfotericin B, karbenoksolon, velike količine korena sladića (Glycyrrhiza glabra radix), laksativi (u slučaju duže upotrebe), i druge supstance koje smanjuju koncentraciju kalijuma u plazmi: Povećavaju rizik od nastanka hipokalemije.

Preparati digitalisa, aktivne supstance za koje je potvrđeno da utiču na produžavanje QT intervala i antiaritmici: Moguća je pojačana proaritmijska toksičnost ili smanjen antiaritmijski efekat u slučaju poremećaja koncentracije elektrolita (npr. hipokalemija, hipomagnezemija).

Metildopa: Moguća hemoliza.

Holestiramin ili drugi enteralno primenjeni jonski izmenjivači: Smanjena resorpcija hidrohlortiazida. Sulfonamidnediuretiketreba primenitinajmanje jedansatpreili4 do6 satinakonprimene ovihlekova.

Mišićni relaksansi tipakurare: Moguće je pojačano i produženo mišićno-relaksantno dejstvo.

Kalcijumove solii supstance koje povećavaju koncentraciju kalcijuma u plazmi: Možese očekivatipovećana koncentracija kalcijuma u plazmi u slučaju istovremene primene sa hidrohlortiazidom. Preporučuje se pažljivopraćenje koncentracije kalcijuma u serumu.

Karbamazepin: Povećava serizik odnastanka hiponatremije zbogaditivnogdejstva sa hidrohlortiazidom.

Kontrastna sredstva koja sadrže jod: U slučaju dehidratacije indukovane diureticima, uključujući i hidrohlortiazid, postoji povećan rizik za akutno oštećenje funkcije bubrega, posebno pri upotrebi većih doza kontrastnihsredstava koja sadržejod.

Penicilin: Hidrohlortiazidseizlučujeu distalnimtubulima ismanjuje ekskreciju penicilina.

Hinin: Hidrohlortiazidsmanjuje ekskreciju hinina.

Heparin: Može se razviti hiperkalemija kod istovremene upotrebe ACE inhibitora i heparina.

mTOR inhibitori i vildagliptin: Istovremena upotreba ACE inhibitora sa lekovima kao što su mTOR inhibitori (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ili vildagliptina može dovesti do povećanog rizika od pojaveangioedema. Terapiju trepa započetiuz oprez (videti odeljak4.4).

Neprilizin (NEP) inhibitori: Priistovremenojprimeni ACE inhibitora iNEP inhibitora kaoštojeracekadotril zabeležen jepovećanrizikodnastanka angioedema (videtiodeljak4.4).

Sakubitril/valsartan:

Istovremena upotreba ACE inhibitora i sakubitril/valsartana je kontraindikovana zbog povećanog rizika od pojaveangioedema.

Upotreba ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4) i kontraindikovana je tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljak 4.3).

Epidemiološki podaci o riziku od teratogenog dejstva ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće nisu relevantni za donošenje definitivnih zaključaka. Međutim, mali porast rizika se ipak ne može isključiti. Osim ako se nastavak terapije ACE inhibitorima smatra neophodnim, terapiju ACE inhibitorima kod pacijentkinja koje planiraju trudnoću treba zameniti drugom antihipertenzivnom terapijom koja ima utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Terapiju ACE inhibitorima treba prekinuti odmah nakon utvrđivanja trudnoće i, ako je potrebno, započeti drugu adekvatnu terapiju.

Poznato je da izloženost ACE inhibitorima/antagonistima receptora za angiotenzin II (AIIRA) tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće uzrokuje fetotoksičnost kod ljudi (smanjenje funkcije bubrega, oligohidramnion, usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3). Ukoliko je izloženost ACE inhibitorima nastupila u drugom ili trećem trimestru trudnoće preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i kostiju lobanje. Stanje novorođenčadi, čije majke su uzimale ACE inhibitore, treba pažljivo pratiti zbog mogućnosti pojave hipotenzije, oligurije i hiperkalemije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Hidrohlortiazid, u slučaju produžene primene tokom trećeg trimestra trudnoće, može dovesti do feto-placentalne ishemije i povećanog rizika od zaostatka u rastu. Prijavljeni su i retki slučajevi hipoglikemije i trombocitopenije kod novorođenčadi koja su bila izložena leku pre termina porođaja. Hidrohlortiazid može dovesti do smanjenja volumena plazme i smanjenja uteroplacentarnog protoka krvi.

Dojenje

Ovaj lek je kontraindikovan u periodu dojenja.

Ramipril i hidrohlortiazid se u terapijskim dozama izlučuju u majčino mleko u koncentracijama u kojima će verovatno imati uticaj na odojče. Ne postoji dovoljno podataka u vezi sa upotrebom ramiprila tokom dojenja pa se preporučuje prelazak na drugu adekvatnu terapiju sa dobro utvrđenim bezbednosnim profilom, a naročito ukoliko je reč o novorođenčetu ili prevremeno rođenom detetu.

Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mleko. Upotreba tiazida u periodu dojenja se povezuje sa smanjenjem ili čak prestankom izlučivanja mleka kod majki koje doje. Može se javiti preosetljivost na sulfonamide, hipokalemija i nuklearni ikterus. Zbog mogućih ozbiljnih reakcija odojčeta na obe aktivne supstance, treba doneti odluku da li da se prekine dojenje ili terapija, uzimajući u obzir važnost ove terapije za majku.

Pojedina neželjena dejstva (npr. simptomi smanjenja krvnog pritiska kao što je vrtoglavica) mogu uticati na koncentraciju i smanjiti sposobnost pacijenta da reaguje i zbog toga predstavljaju opasnost u situacijama u kojima su ove sposobnosti od posebnog značaja (npr. upravljanje vozilom ilirukovanje mašinama).

To se naročito može dogoditi na početku terapije ili prilikom prelaska sa terapije drugim lekovima na lek Corace Plus. Ne preporučuje se upravljanje vozilima niti rukovanje mašinama nekoliko sati posle primene prve doze ili nakon povećanja doze.

Sažetak bezbednosnogprofila

Bezbednosni profil ramiprila i hidrohlortiazida uključuje neželjena dejstva koja se javljaju u sklopu hipotenzije i/ili gubitka tečnosti zbog povećane diureze. Aktivna supstanca ramipril, može indukovati dugotrajni suvi kašalj, dok hidrohlortiazid može dovesti do pogoršanja metabolizma glukoze, lipida i mokraćne kiseline. Ove dve aktivne supstance imaju suprotno dejstvo na koncentraciju kalijuma u plazmi. Ozbiljna neželjena dejstva uključuju angioedem ili anafilaktične reakcije, oštećenje funkcije bubrega ili jetre, pankreatitis, teške reakcije na koži i neutropeniju/agranulocitozu.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava leka

Učestalost neželjenih reakcija u tabeli definisana jesledećom konvencijom:

Veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznate učestalosti(ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po težini (od težih ka lakšim oblicima).

Klasa sistema Česta organa

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Povremena Veoma retka

Smanjenje broja belih i crvenih krvnih ćelija, smanjena koncentracija hemoglobina, hemolitička anemija, smanjenje broja trombocita

Nepoznata učestalost Insuficijencija koštane srži, neutropenija uključujući agranulocitozu, pancitopenija, eozinofilija, hemokoncentracija u kontekstu gubitka tečnosti Anafilaktičke ili anafilaktoidne reakcije uzrokovane ramiprilomili hidrohlortiazidom, povećanje antinuklearnih antitela

Endokrini poremećaji

Sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog

Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Poremećaji uha i centra za ravnotežu

Poremećaj u kontroli dijabetesa, smanjenje tolerancije na glukozu, povećanje koncentracije glukoze u krvi, povećanje koncentracije mokraćne kiseline u krvi, pogoršanje gihta, povećane vrednosti holesterola i/ili triglicerida zbog hidrohlortiazida

Glavobolja, vrtoglavica

Anoreksija, smanjenje apetita, smanjenje koncentracije kalijuma u krvi, žeđ zbog hidrohlortiazida

Depresija, apatija, anksioznost, nervoza, poremećaji sna uključujući i somnolenciju Vertigo, parestezije, tremor, poremećaj ravnoteže, osećaj peckanja, disgeuzija, ageuzija

Poremećaj vida uključujući zamagljen vid, konjunktivitis

Tinitus

Povećanje koncentracije kalijuma u krvi zbog ramiprila

hormona (SIADH) Smanjena koncentracija natrijuma u krvi, glikozurija, metabolička alkaloza, hipohloremija, hipomagnezemija, hiperkalcemija, dehidratacija zbog hidrohlortiazida

Stanje konfuzije, psihomotorni nemir, poremećaj pažnje

Cerebralna ishemija uključujući ishemijski moždani udar i tranzitorni ishemijskiatak, poremećaj psihomotorne funkcije, parosmija Ksantopsija, smanjenje lakrimacije uzrokovane hidrohlortiazidom, horoidalna efuzija, sekundarni akutni glaukom zatvorenog ugla i/ili akutna miopija uzrokovana hidrohlortiazidom Oštećenjesluha

Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

Ishemija miokarda uključujući anginu pektoris, tahikardija, aritmija, palpitacije, periferni edem Hipotenzija, ortostatska

Infarkt miokarda

Tromboza kao posledica

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Neproduktivni, nadražajni kašalj, bronhitis

hipotenzija, sinkopa, naleti crvenila praćeni osećajem vrućine

Sinuzitis, dispneja, nazalna kongestija

Zapaljenje gastrointestinalnog trakta, poremećaj varenja, nelagodnost u abdomenu, dispepsija, gastritis, mučnina, konstipacija, gingivitis zbog hidrohlortiazida

Holestatski ili citolitički hepatitis (veoma retko sa smrtnim ishodom), povećanje vrednosti enzima jetre i/ili konjugovanog bilirubina, kalkulozni holecistitis zbog hidrohlortiazida Angioedem (veoma retko opstrukcija disajnih puteva uzrokovana angioedemom može imatismrtni ishod), psorijazni dermatitis, hiperhidroza, osip, naročito makulopapulozni, pruritis, alopecija

Akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (videti odeljak 4.4)

Povraćanje, aftozni stomatitis, glositis, dijareja, bol u gornjem delu abdomena, suva usta

značajnog gubitka tečnosti, vaskularna stenoza, hipoperfuzija, Raynaud-ov fenomen, vaskulitis Bronhospazam uključujući i pogoršanje astme, alergijski alveolitis, ne-kardiogeni pulmonalni edem uzrokovan upotrebom hidrohlortiazida Pankreatitis (izuzetno retko prijavljeni su i slučajevi sa smrtnim ishodom, udruženi sa upotrebomACE inhibitora), povećana koncentracija enzima pankreasa, angioedem tankog creva, sijaloadenitis zbog hidrohlortiazida Akutna insuficijencija jetre, holestatska žutica, hepatocelularno oštećenje

Toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnson-ov sindrom, erythema multiforme, pemfigus, pogoršanje psorijaze, eksfolijativni dermatitis, reakcije fotosenzitivnosti, oniholiza, pemfigoidniili lihenoidni

egzantem ili enantem, urtikarija, sistemski eritematozni lupus zbog hidrohlortiazida

Poremećaji mišićno-koštanog, sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Poremećaj reproduktivnog sistema i dojki Neoplazme –benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Opšti poremećaji i Zamor, astenija reakcije na mestu

primene

Mijalgija

Oštećenjefunkcije bubrega uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju, povećano izlučivanje urina, povećana koncentracija uree i kreatinina u krvi Prolazna erektilna impotencija

Bol u grudima, pireksija

Artralgija, spazam mišića,

slabost mišića, mišićnoskeletna ukočenost, tetanija zbog hidrohlortiazida Pogoršanje postojeće proteinurije, intersticijalni nefritis zbog hidrohlortiazida

Smanjen libido, ginekomastija

Nemelanomski karcinom kože (bazocelularni karcinom i planocelularni karcinom)*

Opis odabranih neželjenih reakcija

* Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze (takođe videti odeljke 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

Simptomi

Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima uključuju izraženu perifernu vazodilataciju (sa izraženom hipotenzijom i šokom), bradikardiju, poremećaje elektrolita, oštećenjefunkcijebubrega, aritmije, poremećaj svesti uključujući i komu, cerebralne konvulzije, parezu i paralitički ileus.

Kod predisponiranih pacijenata (npr. hiperplazija prostate) predoziranje hidrohlortiazidom može dovesti do akutne urinarne retencije.

Postupak kod predoziranja

Pacijente treba pažljivo pratiti i primeniti simptomatsku i potpornu terapiju. Upreporučene mere spadaju detoksikacija (gastrična lavaža, primena adsorbenata) i mere za povratak hemodinamske stabilnosti, uključujući i primenu alfa 1 adrenergičnih agonista ili primenu angiotenzina II (angiotenzinamid). Aktivni metabolit ramiprila, ramiprilat, se iz cirkulacije slabo uklanja hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem; inhibitori ACE i diuretici, ramiprilidiuretici

ATC šifra: C09BA05

Mehanizam dejstva

Ramipril

Ramiprilat, aktivni metabolit prekursora ramiprila, inhibira enzim dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: angiotenzin konvertujući enzim (ACE); kininaza II). U plazmi i tkivu ovaj enzim katalizuje konverziju angiotenzina I u aktivnu vazokonstriktornu supstancu angiotenzin II, kao i razgradnju aktivnog vazodilatatora bradikinina. Smanjenje stvaranja angiotenzina II i inhibicija razgradnje bradikinina dovode do vazodilatacije.

S obzirom na to da angiotenzin II takođe stimuliše oslobađanje aldosterona, ramiprilat izaziva smanjenje sekrecije aldosterona. Prosečan odgovor na monoterapiju ACE inhibitorom je slabije izražen kod pacijenata crne rase (Afro-Karipskog porekla) sa hipertenzijom (populacije sa hipertenzijom koja uobičajeno ima nisku koncentraciju renina) u odnosu na pacijente drugih etničkih grupa.

Hidrohlortiazid

Hidrohlortiazid je tiazidni diuretik. Mehanizam antihipertenzivnog delovanja tiazidnih diuretika nije u potpunosti poznat. Oni inhibiraju reapsorpciju natrijuma i hlorida u distalnim tubulima. Povećano izlučivanje ovih jona je udruženo sa povećanim izlučivanjem urina (zbog osmotskog vezivanja vode). Povećano je i izlučivanje kalijuma i magnezijuma, dok je izlučivanje mokraćne kiseline smanjeno. Mogući mehanizmi antihipertenzivnog delovanja hidrohlortiazida uključuju promenu ravnoteže natrijuma, smanjenje ekstracelularne tečnosti i volumena plazme, promene u renalnom vaskularnom otporu i smanjen odgovor na noradrenalin i angiotenzin II.

Farmakodinamski efekti

Ramipril

Primena ramiprila izaziva značajno smanjenje perifernog arterijskog otpora. Uopšteno, ne postoje velike promene u protoku plazme kroz bubrege i brzini glomerularne filtracije. Primena ramiprila kod pacijenata sa hipertenzijom dovodi do smanjenja krvnog pritiska u ležećem i stojećem položaju, bez kompenzatornog povećanja frekvence srčanih otkucaja. Antihipertenzivno dejstvo je vidljivo za 1-2 sata nakon uzimanja leka; maksimalni efekat pojedinačne doze se javlja 3-6 sati posle oralnoguzimanja leka. Antihipertenzivno dejstvo pojedinačne doze obično traje 24 sata. Maksimalni antihipertenzivni efekat je obično vidljiv posle 3 do 4 nedelje kontinuiranog lečenja ramiprilom. Pokazano je da se antihipertenzivno dejstvo održava tokom

dugotrajne dvogodišnje terapije. Nagli prestanak uzimanja ramiprila ne dovodi do brzog i prekomernog skoka krvnog pritiska.

Hidrohlortiazid

Posle primene hidrohlortiazida diureza nastupa nakon2 sata, dok se maksimalno dejstvo postiže nakon 4 sata i trajeu proseku od 6 do 12 sati.

Antihipertenzivni efekat se vidi nakon 3 do 4 dana i može trajati do nedelju dana nakon prekida terapije ovim lekom. Efekat na smanjenje krvnog pritiska je povezan sa blagim povećanjem filtracione frakcije, renalnog vaskularnogotpora i aktivnostirenina u plazmi.

Klinička efikasnost i bezbednost primene

Istovremena primena ramiprila i hidrohlortiazida

U kliničkim studijama, ova kombinacija je dovela do većeg smanjenja krvnog pritiska u odnosu na primenu svake od aktivnih supstanci u monoterapiji. Blokadom renin-angiotenzin-aldosteron sistema, primena ramiprila uz hidrohlortiazid omogućava smanjenje gubitka kalijuma izazvanog ovim diuretikom. Kombinacija ACE inhibitora sa tiazidnim diuretikom ima sinergistički efekat i istovremeno smanjuje rizik od hipokalemije koju može izazvati sama upotreba diuretika.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

U dve velike randomizovane, kontrolisane studije ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and incombination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl.The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes) ispitivana je primena kombinacije ACE inhibitora sa blokatorima angiotenzin II receptora.

ONTARGET studija je sprovedena na pacijentima koji su u anamnezi imali kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti ili sa dijabetes melitusom tip 2 koji su praćeni dokazanim organskim oštećenjem ciljnih organa. VA NEPHRON-D studija je sprovedena na pacijentima sa dijabetes melitusom tip 2 i dijabetesnom nefropatijom.

Ove studije nisu pokazale značajan pozitivan efekat u poređenju sa monoterapijom, na razvoj oštećenja bubrega i /ili kardiovaskularne smrtnosti ali je uočen povećan rizik za pojavu hipokalemije, akutne bubrežne insuficijencije i /ili hipotenzije u odnosu na monoterapiju. S obzirom na to da su njihova farmakodinamska svojstva slična, ti rezultati su takođe primenljivi za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora. Upravo zbog ovoga ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se ne smeju istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Studija ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) sprovedena je kako bi se procenila korist dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorima ili blokatorima angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i hroničnom bubrežnom insuficijencijom, sa ili bez kardiovaskularnih poremećajima. Studija je bila prekinuta pre vremena zbog povećanog rizika od neželjenih dejstava. Kardiovaskularna smrt i moždani udar bili su češći u grupi koja je uzimala aliskiren nego u placebo grupi. Ista neželjena dejstva i ozbiljna neželjena dejstva od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i disfunkcija bubrega) prijavljena su češće u aliskiren grupi nego u placebo grupi.

Nemelanomski karcinom kože

Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlorotiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71533 slučaja bazocelularnog karcinoma (BCC) i 8629 slučajeva planocelularnog karcinoma (SCC), uparenih sa 1430833, odnosno 172462 kontrole u populaciji. Velika upotreba hidrohlorotiazida (≥50 000 mg kumulativno) bila je povezana sa prilagođenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i izlaganja hidrohlorotiazidu: 633 slučaja karcinoma usana upareno je sa 63067 kontrola u populaciji, primenom strategije uzorkovanja iz rizične grupe (eng. risk-set sampling). Pokazana je povezanost odgovora i kumulativne doze sa prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) sa povećanjem na OR

3,9 (3,0-4,9) za veliku upotrebu hidrohlorotiazida (~25000 mg) i na OR 7,7 (5,7-10,5) za najveću kumulativnu dozu (~100000 mg) (takođe videti odeljak 4.4).

Ramipril

Resorpcija

Ramipril se posle oralne primene brzo resorbuje iz gastrointestinalnog trakta; maksimalne koncentracije u plazmi ramipril dostiže za jedan sat. Na osnovu analiza izlučivanja urinom, može se zaključiti da je obim resorpcije najmanje 56% i da na njega značajno ne utiče prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu. Bioraspoloživost aktivnog metabolita ramiprilata posle oralne primene doze od 2,5 mg i 5 mg ramiprila je 45%.

Maksimalne koncentracije ramiprilata, jedinog aktivnog metabolita ramiprila u plazmi postižu se za 2–4 sata nakon uzimanja ramiprila. Koncentracije ramiprilata u plazmi u stanju ravnoteže (steady-state) posle primene uobičajenih doza u režimu doziranja jednom dnevno, postižu se otprilike četvrtog dana terapije.

Distribucija

Vezivanje ramiprila za proteineu serumu je oko 73%, a ramiprilata je oko 56%.

Biotransformacija

Ramipril se skoro u potpunosti metaboliše do ramiprilata i do estra diketopiperazina, diketopiperazinske kiseline i glukuronida ramiprila i ramiprilata.

Eliminacija

Izlučivanje metabolita se odvija prvenstveno preko bubrega. Koncentracije ramiprilata u plazmi opadaju polifazno. Zbog njegovog snažnog saturirajućeg vezivanja za ACE i spore disocijacije od enzima, ramiprilat pokazuje produženu terminalnu fazu eliminacije pri veoma niskim koncentracijama u plazmi.

Efektivno poluvreme eliminacije ramiprilata posle ponovljene primene ramiprila jednom dnevno iznosi 13–17 sati pri primeni 5–10 mg ramiprila i značajno duže pri primeni nižih doza od 1,25 – 2,5mg ramiprila. Ova razlika je u vezi sa saturabilnimkapacitetomenzima za vezivanje ramiprilata.

Primena jednokratne doze ramiprila nije dovela do prisutnosti ramiprila i njegovih metabolita u koncentraciji u kojoj bi se mogli otkriti u majčinom mleku. Ipak, efekat ponovljenih doza je nepoznat.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega(videti odeljak 4.2)

Izlučivanje ramiprilata je smanjeno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, a klirens ramiprilata je proporcionalan klirensu kreatinina. Ovo dovodi do povećane koncentracije ramiprilata u plazmi. Samim tim je i smanjenje ovih koncentracija sporije, nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljak 4.2)

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, metabolizam ramiprila u ramiprilat je usporen zbog smanjene aktivnosti enzima esteraze i koncentracija ramiprila u plazmi je povećana kod tih pacijenata. Međutim, maksimalne koncentracije ramiprilata kod ovih pacijenata se ne razlikuju od onih koje se javljaju kod pacijenata sa očuvanom funkcijom jetre.

Hidrohlortiazid Resorpcija

Posle oralne primene oko 70% hidrohlortiazida se resorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Maksimalne koncentracije u plazmi hidrohlortiazida se postižu za 1,5 do 5 sati.

Distribucija

Vezivanje hidrohlortiazida za proteine plazme je 40%.

Biotransformacija

Metabolizam hidrohlortiazid u jetri je zanemarljiv.

Eliminacija

Hidrohlortiazid seskoro u potpunostieliminiše u nepromenjenom obliku ( >95%)putem bubrega; 50 do 70% pojedinačne oralne doze se eliminiše za 24 sata. Poluvreme eliminacije iznosi5 do 6 sati.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2)

Izlučivanje hidrohlortiazida je smanjeno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Renalni klirens hidrohlortiazida je sličan klirensu kreatinina. Ovo dovodi do povećanja koncentracije hidrohlortiazida u plazmi, koja sesmanjujeznatno sporije nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljak 4.2)

Kod pacijenata sa cirozom jetre farmakokinetika hidrohlorotiazida nije značajno promenjena. Farmakokinetika hidrohlortiazida nije ispitivana kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.

Ramipril i hidrohlortiazid

Istovremeno uzimanje ramiprila i hidrohlortiazida ne utiče na njihovu bioraspoloživost. Bioraspoloživost obe aktivne supstance pri primeni fiksne kombinacije se može smatrati ekvivalentnom primenjenim monokomponentnim lekovima.

Kod pacova i miševa, kombinacija ramiprila i hidrohlortiazida ne pokazuje akutno toksično delovanje do 10000 mg/kg. Studije ponovljenih doza na pacovima i majmunima pokazale su samo poremećaje ravnoteže elektrolita.

Reproduktivne studije na pacovima i kunićima pokazale su da je kombinacija nešto toksičnija u odnosu na pojedinačne komponente, ali ni jedna od studija nije pokazala teratogeni efekat kombinacije.

Studije mutagenosti i kancerogenosti nisu sprovođene za ovu kombinaciju. Ramipril

Opsežna ispitivanja mutagenosti korišćenjem nekoliko sistema ispitivanja nisu dala nikakve indikacije da ramipril poseduje mutagena ili genotoksična svojstva.

Dugoročne studije na pacovima i miševima nisu dale nikakve indikacije o bilo kakvom tumorogenom efektu. Bubrežni tubuli sa oksifilnim ćelijama i tubuli sa oksifilnom ćelijskom hiperplazijom kod pacova smatraju se odgovorom na funkcionalne promene i morfološke promene, a ne kao neoplastični ili pre-neoplastični odgovor.

Hidrohlortiazid

Hidrohlortiazid nije bio genotoksičan u in vitro Ames-ovom testu mutagenosti sojeva Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 i TA 1538, kao ni u testu jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese Hamster Ovary - CHO) za ispitivanje hromozomskih aberacija, niti u in vivo testovima kod kojih su korišćeni hromozomi geminalnih ćelija miševa, hromozoma koštane srži kineskog hrčka polno vezani recesivni gen za letalnu osobinu i sex-linked recessive lethal trait gene (SLRL) Drosophila (vinske mušice). Pozitivni rezultati testa dobijeni su samo u in vitro testovima za klastogenost (engl. CHO Sister Chromatid Exchange) i u testovima za mutagenost (engl. Mouse Lymphoma Cell asssays), korišćenjem koncentracija hidrohlortiazida od 43 do 1300 mikrograma/mL i u testu hromatidnog nerazdvajanja (engl. non-disjunction) na Aspergillus nidulansu neodređenoj koncentraciji.

Dvogodišnje studije hranjenja miševa i pacova sprovedene pod okriljem američkog Nacionalnog toksikološkog programa (engl. National Toxicology Program, NTP) nisu otkrile nikakve dokaze o kancerogenom potencijalu hidrohlortiazida kod ženki miševa (u dozama do približno 600 mg/kg/dan) ili kod

mužjaka i ženki pacova (u dozama do približno 100 mg/kg/dan). NTP je međutim, pronašao dvosmislene dokaze o hepatokarcinogenosti kod mužjaka miševa.

natrijum-hidrogenkarbonat laktoza, monohidrat kroskarmeloza-natrijum skrob, preželatinizovan natrijum-stearilfumarat

Nije primenljivo.

2 godine

Čuvati na temperaturi do 25°C. Čuvati u originalnom pakovanju.

Unutrašnje pakovanjeje perforirani Al/Al blister (Al/OPA/PVC- aluminijumski blister).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera sa po 7 tableta (ukupno 28 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka iliotpadnog materijala nakonnjegoveupotrebetreba ukloniti, u skladu sa važećimpropisima.