Ticagrelor Pharmascience 60mg film tableta

Lek Ticagrelor Pharmascience, primenjen istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (ASA), je indikovan za prevenciju aterotrombotskih događaja kod odraslih pacijenata sa:

- akutnim koronarnim sindromom (AKS) ili

- infarktom miokarda u anamnezi (IM) i visokim rizikom za razvoj aterotrombotskog događaja (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Doziranje

Pacijenti koji uzimaju lek Ticagrelor Pharmascience treba istovremeno svakodnevno da uzimaju acetilsalicilnu kiselinu u maloj dozi održavanja od 75-150 mg, osim ukoliko to nije posebno kontraindikovano.

Akutni koronarni sindromi

Terapiju lekom Ticagrelor Pharmascience treba započeti inicijalnom udarnom, pojedinačnom dozom od 180 mg (dve tablete od 90 mg), a zatim nastaviti dozom od 90 mg dva puta dnevno. Preporučeno trajanje terapije lekom Ticagrelor Pharmascience, 90 mg dva puta dnevno, je 12 meseci kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom, osim ukoliko prekid primene leka nije klinički indikovan (videti odeljak 5.1).

Kod pacijenata s ACS-om podvrgnutih perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary intervention, PCI) koji su izloženi povećanom riziku od krvarenja, može se razmotriti prekid primene acetilsalicilne kiseline nakon 3 meseca. U tom je slučaju potrebno nastaviti antitrombocitnu terapiju samo tikagrelorom tokom 9 meseci (videti odeljak 4.4).

Infarkt miokarda u anamnezi

Kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi u periodu od najmanje godinu dana i visokim rizikom od aterotrombotskih događaja potrebno je produženo lečenje, preporučena doza je 60 mg leka Ticagrelor Pharmascience dva puta dnevno (videti odeljak 5.1). Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom sa

1 od 24

visokim rizikom od aterotrombotskog događaja, lečenje se može započeti bez prekida lečenja kao nastavak terapije nakon početnog jednogodišnjeg lečenja lekom Ticagrelor Pharmascience od 90 mg ili drugim inhibitorom receptora adenozin difosfata (ADP). Lečenje se takođe može započeti do 2 godine nakon infarkta miokarda, ili unutar jedne godine nakon prekida prethodnog lečenja inhibitorom ADP receptora. Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti tikagrelora nakon 3 godine produženog lečenja.

Ukoliko je potrebna promena terapije, prvu dozu leka Ticagrelor Pharmascience treba primeniti 24 sata nakon poslednje doze prethodne antitrombocitne terapije.

Propuštena doza

Privremene prekide terapije takođe treba izbegavati. Pacijent koji propusti neku dozu leka Ticagrelor Pharmasciencetreba da uzme samo jednu tabletu (svoju narednu dozu) u predviđeno vreme.

Posebne populacije Starija populacija

Prilagođavanje doze nije potrebno kod starijih osoba (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze(videti odeljak5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Tikagrelor nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, zbog toga je njegova upotreba kod ovih pacijenata kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Za pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije jetre dostupni su samo ograničeni podaci. Prilagođavanje doze se ne preporučuje, ali tikagrelor treba primenjivati sa oprezom (videti odeljke 4.4 i 5.2). Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost tikagrelora kod dece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema relevantne primene tikagrelora kod dece sa oboljenjem srpastih ćelija (videte odeljke 5.1 i 5.2).

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Lek Ticagrelor Pharmasciencese može uzimati sa hranom ili bez nje.

Za pacijente koji ne mogu da progutaju cele tablete, tablete mogu smrviti do finog praška i razmutiti u pola čaše vode koju treba popiti odmah. Čašu je potrebno isprati sa još pola čaše vode i popiti. Takođe, dobijena mešavina se može primeniti preko nazogastrične sonde (CH8 ili veće). Važno je isprati nazogastričnu sondu vodom nakon primene mešavine.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 (videti odeljak 4.8).

• Aktivno patološko krvarenje.

• Intrakranijalno krvarenje u anamnezi (videti odeljak 4.8).

• Teško oštećenje jetre(videti odeljke4.2, 4.4 i5.2).

• Istovremena primena tikagrelora sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol, klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir) je kontraindikovana, s obzirom na to da istovremena primena može da dovede do značajnog povećanja izloženosti tikagreloru (videti odeljak 4.5).

Rizik od krvarenja

Upotrebu tikagrelora kod pacijenata sa poznatim rizikom od krvarenja treba uskladiti u odnosu na koristi od prevencije aterotrombotskih događaja (videti odeljke 4.8 i 5.1). Ukoliko je primena klinički indikovana, tikagrelor treba oprezno primenjivati kod sledećih grupa pacijenata:

2 od 24

• Pacijenti skloni krvarenju (npr. usled nedavne traume, nedavne hirurške intervencije, poremećaja koagulacije, aktivnog ili nedavnog gastrointestinalnog krvarenja) ili kod pacijenata sa povećanim rizikom od traume. Upotreba tikagrelora je kontraindikovana kod pacijenata sa aktivnim patološkim krvarenjem, kod pacijenata sa ranijom intrakranijalnom hemoragijom i kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

• Pacijenti kod kojih se istovremeno primenjuju lekovi koji mogu da povećaju rizik od krvarenja (npr. nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), oralni antikoagulansi i/ili fibrinolitici) unutar 24 sata od primene tikagrelora.

U dve randomizovane, kontrolisane studije (TICO i TWILIGHT) sprovedene kod pacijenata s ACS-om koji su podvrgnuti PCI-u uz ugradnju stenta koji otpušta lek, pokazano je da prekid primene acetilsalicilne kiseline nakon 3 meseca dvojne antitrombocitne terapije tikagrelorom i acetilsalicilnom kiselinom (engl. dual antiplatelet therapy, DAPT) i nastavak antitrombocitne terapije samo tikagrelorom (engl. single antiplatelet therapy, SAPT) tokom 9 meseci odnosno 12 meseci smanjuje rizik od krvarenja bez opaženog povećanja rizika od velikih kardiovaskularnih štetnih događaja (engl. major adverse cardiovascular events, MACE) u odnosu na nastavak DAPT-a. Odluku o prekidu primene acetilsalicilne kiseline nakon 3 meseca i nastavku antitrombocitne terapije samo tikagrelorom tokom 9 meseci kod pacijenata izloženih povećanom riziku od krvarenja treba doneti na temelju kliničke procene uzimajući u obzir rizik od krvarenja u odnosu na rizik od trombotskih događaja (videti odeljak4.2).

Transfuzija trombocita nije poništila antitrombotsko dejstvo kod zdravih ispitanika i malo je verovatno da bi bila od kliničke koristi kod pacijenata sa krvarenjem. S obzirom na to da istovremena primena tikagrelora i dezmopresina nije smanjila vreme krvarenja određeno standardizovanim metodama, nije verovatno da će dezmopresin biti efikasan u zbrinjavanju kliničkih događaja krvarenja (videti odeljak 4.5).

Antifibrinolitička terapija (aminokapronska kiselina ili traneksaminska kiselina) i/ili rekombinantni faktor VIIa mogu da povećaju hemostazu. Terapija tikagrelorom može ponovo da se primenjuje pošto se uzrok krvarenja identifikuje i stavi pod kontrolu.

Hirurška intervencija

Pacijentima treba savetovati da obaveste lekare i stomatologe da uzimaju tikagrelor pre nego što se zakaže bilo kakva hirurška intervencija i pre nego što uzmu bilo koji novi lek.

Kod pacijenata u PLATO studiji koji su bili podvrgnuti premošćavanju koronarne arterije bajpas graftom (CABG, engl. coronary artery bypass graft), tikagrelor je dovodio do većeg krvarenja nego klopidogrel kada je primena leka prekinuta 1 dan pre hirurškog zahvata, ali je stopa velikih (engl. major) krvarenja bila slična u poređenju sa onom zabeleženom kod klopidogrela pošto je terapija prekinuta dva ili više dana pre hirurškog zahvata (3idete odeljak 4.8). Ukoliko pacijent treba da se podvrgne elektivnom hirurškom zahvatu, a antikoagulantno dejstvo nije poželjno, primenu tikagrelora treba prekinuti 5 dana pre hirurške intervencije (videti odeljak 5.1).

Pacijenti sa prethodnim ishemijskim moždanim udarom

Pacijenti sa akutnim koronarnim sindromom koji su prethodno imali ishemijski moždani udar mogu biti lečeni tikagrelorom najduže tokom 12 meseci (studija PLATO).

U studiju PEGASUS nisu bili uključeni pacijenti sa infarktom miokarda u anamnezi i prethodnim ishemijskim moždanim udarom. Zbog toga se kod ovih pacijenata, zbog nedostatka podataka, ne preporučuje terapija u trajanju dužem od godinu dana.

Oštećenje funkcije jetre

Primena tikagrelora je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.3). Iskustvo sa tikagrelorom kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre je ograničeno, zbog toga se kod ovih pacijenata preporučuje oprez (videti odeljke 4.2 i 5.2).

3 od 24

Pacijenti kod kojih postoji rizik od bradikardijskih događaja

Praćenje EKG-a pomoću holtera pokazalo je povećanu učestalost uglavnom asimptomatskih ventrikularnih pauza tokom lečenja tikagrelorom u poređenju sa klopidogrelom. Pacijenti sa povećanim rizikom od bradikardijskih događaja (npr. pacijenti bez pejsmejkera (engl. pacemaker) koji imaju sindrom bolesnog sinusa (engl. sick sinus syndrome), AV blok drugog i trećeg stepena ili sinkopu povezanu sa bradikardijom) su isključeni iz glavnih studija u kojoj su procenjivani bezbednost i efikasnost tikagrelora. Zbog toga, usled ograničenog kliničkog iskustva, tikagrelor treba primenjivati sa oprezom kod ovih pacijenata (videti odeljak 5.1).

Osim toga, treba biti oprezan pri istovremenoj primeni tikagrelora sa lekovima za koje se zna da izazivaju bradikardiju. Međutim, u PLATO studiji nisu zabeleženi bilo kakvi dokazi o klinički značajnim neželjenim reakcijama nakon istovremene primene jednog ili više lekova za koje se zna da izazivaju bradikardiju (npr. 96% beta blokatori, 33% blokatori kalcijumovih kanala diltiazem i verapamil i 4% digoksin) (videti odeljak 4.5).

Tokom Holter podstudije u okviru PLATO studije, više pacijenata je imalo ventrikularne pauze >3 sekunde sa tikagrelorom nego sa klopidogrelom tokom akutne faze AKS. Povećanje ventrikularne pauze utvrđeno Holterom pri primeni tikagrelora bilo je veće kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom (CHF, engl. Chronic heart failure) nego kod opšte ispitivane populacije tokom akutne faze AKS, ali ne i posle mesec dana primene tikagrelora ili u poređenju sa klopidogrelom. Nije bilo neželjenih kliničkih posledica povezanih sa ovim poremećajem (uključujući sinkopu ili ugradnju pejsmejkera) kod ove populacije pacijenata (videti odeljak 5.1).

Događaji bradiaritmije i AV bloka prijavljeni su nakon stavljanja leka u promet kod pacijenata koji uzimaju tikagrelor (videti odeljak 4.8), prvenstveno kod pacijenata s ACS-om, pri čemu su ishemija srca i istovremeno primenjivani lekovi koji smanjuju srčanu frekvenciju ili utiču na provodljivost srca potencijalni ometajući faktori. Potrebno je proceniti kliničko stanje pacijenta i istovremeno uzimanje drugih lekova kao moguće uzroke pre prilagođavanja terapije.

Dispneja

Dispneja je zabeležena kod pacijenata lečenih tikagrelorom. Dispneja je obično blagog do umerenog intenziteta i često se povlači bez potrebe za prekidom terapije. Kod pacijenata sa astmom/HOBP može postojati povećani apsolutni rizik od javljanja dispneje pri primeni tikagrelora. Tikagrelor treba propisivati sa oprezno kod pacijenata koji su ranije imali astmu i/ili HOBP. Ovaj mehanizam još uvek nije objašnjen. Ukoliko pacijent prijavi novonastalu, produženu ili pogoršanu dispneju to treba potpuno ispitati i ukoliko je pacijent ne podnosi, terapiju lekom tikagrelorom treba prekinuti. Za više detalja videti odeljak 4.8.

Centralna apneja u snu

Kod pacijenata koji su uzimali ticagrelor u postmarketinškom period zabeležena je centralna apneja u snu, uključujući Cheyne-Stouks-ovo disanje. Ukoliko se posumnja na centralnu apneju u snu, neophodna su dodatna klinička ispitivanja.

Povećanje koncentracije kreatinina

Tokom terapije tikagrelorom može doći do povećanja koncentracije kreatinina. Ovaj mehanizam još uvek nije objašnjen. Bubrežnu funkciju treba proveravati u skladu sa uobičajenom medicinskom praksom. Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (AKS) preporučuje se provera bubrežne funkcije mesec dana nakon započinjanja terapije tikagrelorom, posvećujući posebnu pažnju pacijentima ≥ 75 godina, pacijentima sa umerenim/teškim oštećenjem funkcije bubrega, kao i onima koji istovremeno primaju terapiju antagonistima angiotenzinskih receptora (ARB, engl. angiotensin receptor blocker).

Povećanje koncentracije mokraćne kiseline

Hiperurikemija se može javiti kod pacijenata na terapiji tikagrelorom (videti odeljak 4.8). Preporučuje se oprez prilikom primene tikagrelora kod pacijenata sa hiperurikemijom ili uričnim artritisom (gihtom) u anamnezi. Iz predostrožnosti, upotreba tikagrelora kod pacijenata sa nefropatijom izazvanom mokraćnom kiselinom se ne preporučuje.

4 od 24

Trombotična trombocitopenijska purpura (engl. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP)) (TTP) Trombotična trombocitopenijska purpura (TTP) zabeležena je veoma retko nakon primene tikagrelora. Karakterišu je trombocitopenija i mikroangiopatske, hemolitičke anemije povezane sa neurološkim nalazimaili disfunkcijom bubrega ili groznicom-povišenom telesnom temperaturom. TTP je potencijalno životno ugrožavajuće stanje koje zahteva hitno lečenje, uključujući i plazmaferezu.

Interferencija sa testovima za funkciju trombocita radi dijagnoze trombocitopenije indukovane heparinom (engl. Heparin induced thrombocytopenia, HIT)

U testu aktivacije trombocita indukovane heparinom (engl. heparin induced platelet activation - HIPA), koji se koristi za dijagnostikovanje heparinom indukovane trombocitopenije (HIT), antitela na kompleks trombocitnog faktora 4 i heparina u serumu pacijenta aktiviraju trombocite zdravih donora u prisustvu heparina. Kod pacijenata koji su primali tikagrelor prijavljeni su lažno negativni rezultati testova za određivanje funkcijetrombocita (što uključuje, ali ne mora biti ograničeno samo na test HIPA) koji se koristi za dijagnostikovanje HIT-a. To je povezano sa inhibicijom receptora P2Y12 na trombocitima zdravih donora u testu usled delovanja tikagrelora u serumu/plazmi pacijenta. Za tumačenje nalaza testova za određivanje funkcije trombocita koji se koriste za dijagnostikovanje HIT-a potrebne su informacije o istovremenom lečenju tikagrelorom.

Kod pacijenata kod kojih se razvije HIT potrebno je oceniti odnos koristi i rizika nastavka lečenja tikagrelorom, uzimajući u obzir i protrombotsko stanje kod HIT-a i povećan rizik od krvarenja tokom istovremene primene antikoagulansa i tikagrelora.

Ostalo

Na osnovu odnosa zabeleženog u studiji PLATO između doze održavanja ASA i relativne efikasnosti tikagrelora u poređenju sa klopidogrelom, istovremena primena tikagrelora i visoke doze održavanja ASA (>300 mg) se ne preporučuje (videti odeljak 5.1).

Prevremeni prekid terapije

Prevremeni prekid antitrombocitne terapije, uključujući i tikagrelor, može dovesti do povećanog rizika od nastanka kardiovaskularne smrti ili infarkta miokarda zbog postojeće bolesti. Zbog toga, prevremeni prekid terapije treba izbegavati.

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je ,,bez natrijuma”.

Tikagrelor je primarno supstrat CYP3A4 i blagi inhibitor CYP3A4. Tikagrelor je takođe supstrat P-glikoproteina (P-gp) i slab inhibitor P-gp i on može da poveća izloženost supstratima P-gp.

Uticaj lekova i drugih proizvoda na tikagrelor

Inhibitori CYP3A4

• Snažni inhibitori CYP3A4 – Istovremena primena ketokonazola i tikagrelora povećala je vrednosti Cmax i PIK tikagrelora za 2,4 puta odnosno 7,3 puta. Vrednosti Cmax i PIK aktivnog metabolita bile su smanjene za 89%, odnosno 56% respektivno. Može se očekivati da drugi snažni inhibitori CYP3A4 (klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir) imaju slično dejstvo, pa je istovremena primena snažnih inhibitora CYP3A4 sa tikagrelorom kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

• Umereni inhibitori CYP3A4 – Istovremena primena diltiazema sa tikagrelorom povećala je vrednosti Cmax tikagrelora za 69% i PIK 2,7 puta, a smanjila je vrednosti Cmax aktivnog metabolita za 38%, dok je vrednost PIK-a ostala nepromenjena. Tikagrelor nije imao nikakav uticaj na koncentracije diltiazema u plazmi. Može se očekivati da drugi umereni inhibitori CYP3A4 (npr. amprenavir, aprepitant, eritromicin i flukonazol) imaju slično dejstvo i da se isto tako mogu istovremeno primenjivatisa tikagrelorom.

• Primećeno je dvostruko povećanje izloženosti tikagreloru nakon dnevnog unosa velikih količina soka od grejpfruta (3 x 200 mL). Ne očekuje se da ovaj opseg povećane izloženosti klinički relevantan za većinu pacijenata.

5 od 24

Induktori CYP3A

Istovremena primena rifampicina sa tikagrelorom smanjila je vrednosti Cmax i PIK tikagrelora za 73% odnosno 86%. Vrednost Cmax aktivnog metabolita je bila nepromenjena, a vrednost PIK-a je bila smanjena za 46%. Može se očekivati da ostali induktori CYP3A (npr. fenitoin, karbamazepin i fenobarbital) takođe smanje izloženost tikagreloru. Istovremena primena tikagrelora sa snažnim induktorima CYP3A može da smanji izloženost i efikasnost tikagrelora, pa se ne proporučuje njihova istovremena primena.

Ciklosporin (P-gp iCYP3A inhibitor)

Istovremena primena ciklosporina (600 mg) sa tikagrelorom povećala je Cmax tikagrelora 2,3 puta, a njegov PIK 2,8 puta. Vrednost PIK-a aktivnog metabolita je bila povećana za 32% i vrednost Cmax je bila smanjena za 15% u prisustvu ciklosporina.

Nema dostupnih podataka o istovremenoj primeni tikagrelora sa ostalim lekovima koji su takođe snažni inhibitori P-glikoproteina i umereni inhibitori CYP3A4 (npr. verapamil i hinidin) koji takođe mogu da povećaju izloženost tikagreloru. Ako se kombinacija ovih lekova ne može izbeći, potreban je oprez prilikom njihove istovremene primene.

Drugi lekovi

Kliničke farmakološke studije interakcija su pokazale da istovremena primena tikagrelora sa heparinom, enoksaparinom i acetilsalicilnom kiselinom ili dezmopresinom nema nikakav uticaj na farmakokinetiku tikagrelora ili njegovog aktivnog metabolita, kao ni na agregaciju trombocita izazvanu sa ADP u poređenju sa samim tikagrelorom. Ukoliko je klinički indikovano, lekove koji menjaju hemostazu treba sa oprezom uzimati u kombinaciji sa tikagrelorom.

Odložena i smanjena izloženost oralnim inhibitorima P2Y12 receptora, uključujući tikagrelor i njegove aktivne metabolite, zapažena je kod pacijenata sa AKS lečenih morfinom (35% smanjenje izloženosti tikagreloru). Ova interakcija može biti povezana sa smanjenim gastrointestinalnim motilitetom i važi i za druge opioide. Klinički značaj je nepoznat, ali podaci pokazuju potencijal smanjenja efikasnosti tikagrelora kod pacijenata koji su istovremeno uzimali tikagrelor i morfin. Kod pacijenata sa AKS kod kojih se morfin ne može prekinuti i u kojih se brzi inhibitori P2Y12 receptora smatraju neophodnim, može se razmotriti upotreba parenteralnih inhibitora P2Y12 receptora.

Uticaj tikagrelora na druge lekove

Lekovi koje metabolišeCYP3A4

• Simvastatin – Istovremena primena tikagrelora i simvastatina povećala je vrednosti Cmax simvastatina za 81%, a PIK za 56% i povećala je vrednosti Cmax simvastatinske kiselineza 64%, a PIK za 52%, a u nekim individualnim slučajevima došlo je do povećanja za 2 do 3 puta. Istovremena primena tikagrelora sa dozama simvastatina većim od 40 mg na dan može da izazove neželjena dejstva simvastatina i njih treba odmeriti u odnosu na potencijalne koristi. Simvastatin nije imao nikakav uticaj na koncentracije tikagrelora u plazmi. Tikagrelor bi mogao da ima sličan uticaj na lovastatin. Istovremena primena tikagrelora sa simvastatinom ili lovastatinom u dozama većim od 40 mg se ne preporučuje.

• Atorvastatin – Istovremena primena atorvastatina i tikagrelora povećala je vrednosti Cmax atorvastatinske kiseline za 23% i PIK za 36%. Slična povećanja vrednosti PIK i Cmax su zabeležena za sve metabolite atorvastatinske kiseline. Ova povećanja sene smatraju klinički značajnim.

• Sličan uticaj na druge statine koji se metabolišu putem CYP3A4 se ne može isključiti. Pacijenti iz PLATO studije koji su dobijali tikagrelor uzimali su različite statine, bez zabrinutosti da je to moglo da utiče na bezbednost statina u 93% kohorte PLATO studije koja je uzimala ove lekove.

Tikagrelor je blagi inhibitor CYP3A4. Istovremena primena tikagrelora i supstrata CYP3A4 sa malim terapijskim indeksima (tj. cisaprida ili ergot alkaloida) se ne preporučuje, s obzirom na to da tikagrelor može da poveća izloženost ovim lekovima.

Supstrati P-glikoproteina (P-gp) (uključujući digoksin, ciklosporin)

6 od 24

Istovremena primena tikagrelora povećala je vrednosti Cmax digoksina za 75%, a PIK za 28%. Medijana vrednosti koncentracija digoksina neposredno pred primenu sledeće doze su se povećale za oko 30% pri istovremenoj primeni tikagrelora, sa individualnim maksimalnim povećanjima do 2 puta. U prisustvu digoksina nije bilo uticaja na vrednosti Cmax i PIK tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita. Zbog toga se preporučuje odgovarajuće kliničko i/ili laboratorijsko praćenje kada se propisuju P-gp zavisni lekovi sa malim terapijskim indeksom, kao što su digoksin ili ciklosporin, istovremeno sa tikagrelorom.

Nije bilo uticaja tikagrelora na koncentracije ciklosporina u krvi. Dejstvotikagrelora na ostale supstrate P-gp nije ispitivano.

Lekovi koji se metabolišu putem CYP2C9

Istovremena primena tikagrelora sa tolbutamidom nije dovela do promene koncentracije u plazmi bilo kog od ovih lekova, što ukazuje na to da tikagrelor nije inhibitor CYP2C9 i da nije verovatno da može da promeni metabolizam lekova kao što su varfarin i tolbutamid koji je posredovan sa CYP2C9.

Rosuvastatin

Tikagrelor može uticati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od nakupljanja rosuvastatina. Iako tačan mehanizam nije poznat, u nekim je slučajevima istovremena primena tikagrelora i rosuvastatina dovela do smanjenja funkcije bubrega, povećanja koncentracije CPK.,kreatin fosfokinaze i rabdomiolize.

Orani kontraceptivi

Istovremena primena tikagrelora i levonorgestrela i etinilestradiola povećala je izloženost etinilestradiolu za približno 20%, ali nije promenila farmakokinetiku levonorgestrela. Ne očekuje se bilo kakav klinički značajan uticaj na efikasnost oralnih kontraceptiva kada se levonorgestrel i etinilestradiol istovremeno primenjuju sa tikagrelorom.

Lekovi za koje je poznato da izazivaju bradikardiju

Zbog primećenih uglavnom asimptomatskih ventrikularnih pauza i bradikardije, treba biti oprezan kada se tikagrelor primenjuje istovremeno sa lekovima za koje se zna da izazivaju bradikardiju (videti odeljak 4.4). Međutim, u PLATO studiji nisu zabeleženi bilo kakvi dokazi o klinički značajnim neželjenim reakcijama nakon istovremene primene jednog ili više lekova za koje se zna da izazivaju bradikardiju (npr. 96% beta blokatori, 33% blokatori kalcijumovih kanala diltiazem i verapamil i 4% digoksin).

Druge istovremene terapije

U kliničkim studijama, tikagrelor se obično primenjivao istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom, inhibitorima protonske pumpe, statinima, beta blokatorima, inhibitorima angiotenzin-konvertujućeg enzima i antagonistima angiotenzinskih receptora po potrebi, u zavisnosti od istovremeno prisutnih stanja, dugotrajno kao i heparin, niskomolekularni heparin i intravenski inhibitori GpIIb/IIIa tokom kraćeg perioda (videti odeljak 5.1). Nisu zabeleženi bilo kakvi dokazi o klinički značajnim neželjenim interakcijama sa ovim lekovima.

Istovremena primena tikagrelora sa heparinom, enoksaparinom ili dezmopresinom nije imala nikakav uticaj na aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT), aktivirano vreme koagulacije (ACT) ili određivanje faktora Xa. Međutim, zbog potencijalnih farmakodinamskih interakcija, treba biti oprezan pri istovremenoj primeni tikagrelora i lekova za koje se zna da menjaju hemostazu.

Zbog prijavljenih abnormalnih kožnih krvarenja prilikom primene lekova iz grupe selektivni inhibitori preuzimanja serotonina, SSRI, (npr. paroksetin, sertralin i citalopram), savetuje se oprez kada se SSRI primenjuju sa tikagrelorom budući da to može da poveća rizik od krvarenja.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće metode kontracepcije kako bi izbegle trudnoću tokom terapije tikagrelorom.

7 od 24

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni tikagrelora kod trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Ne preporučuje se primena tikagrelora tokom trudnoće.

Dojenje

Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama pokazuju da se tikagrelor i njegovi aktivni metaboliti izlučuju u mleko (videti odeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija lekom tikagrelorom mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu.

Plodnost

Tikagrelor nije imao uticaj na plodnost kod mužjaka i ženki u studijamna sprovedenim na životinjama (videti odeljak5.3).

Tikagrelor nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Tokom lečenja tikagrelorom prijavljena je vrtoglavica i stanje konfuzije. Zbog toga, pacijenatkod koji se jave ovi simptomi treba da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil tikagrelora procenjivan je u dve studije 3. faze (PLATO i PEGASUS) na više od 39000 pacijenata (videti odeljak 5.1).

U studiji PLATO, incidenca prekida lečenja zbog neželjenih događaja bila je viša kod pacijenata koji su primali tikagrelor nego kod onih koji su primali klopidogrel (7,4% u odnosu na 5,4%). U studiji PEGASUS, incidenca prekida lečenja zbog neželjenih događaja bila je veća kod pacijenata koji su primali tikagrelor nego kod onih koji su primali samo acetilsalicilnu kiselinu (16,1% za tikagrelol od 60 mg u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom u odnosu na 8,5% za terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom). Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata lečenih tikagrelorom bile su krvarenje i dispneja (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije u vezi sa tikagrelorom su identifikovane nakon sprovedenih studija ili su prijavljenepostmarketinški (Tabela 1).

Neželjene reakcije su navedene prema MedRA klasifikaciji sistema organa (SOC, engl. System Organ Class). Unutar svake SOC grupe, neželjene reakcije su navedene prema kategoriji učestalosti i prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti. Neželjene reakcije su prema učestalosti definisane na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do 1/10), povremeno (≥1/1000 do 1/100), retko (≥1/10000 do 1/1000), veoma retko(<1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela1 Neželjene reakcije na lek prema učestalosti i klasisistema organa(SOC)

8 od 24

9 od 24

a

b

c

d

e

f

g

h

i

j

k

l

m

npr. krvarenje izazvano kancerommokraćne bešike, želuca ili kancera debelog creva

npr. povećana sklonost ka stvaranju modrica, spontanom hematomu, hemoragijskoj dijatezi Identifikovano postmarketinški

Učestalosti dobijene iz laboratorijskih analiza (koncentracija mokraćne kiseline se povećava do > gornje granice normale (ULN; engl. upper limit of normal) u odnosu na početnu vrednost koja je ispod ili unutar referentnog raspona. Koncentracija kreatinina se povećava do >50% od početne vrednosti), a ne učestalost prijava neželjenih događaja

npr. konjunktivalno, retinalno, intraokularno krvarenje npr. epistaksa, hemoptiza

npr. gingivalno krvarenje, rektalno krvarenje, krvarenje gastričnog ulkusa npr. ekhimoza, kožno krvarenje, petehija

npr. hemartroza, krvarenje mišića npr. hematurija, hemoragijski cistitis

npr. vaginalno krvarenje, hematospermija, postmenopauzalno krvarenje

npr. kontuzija, traumatski hematom, traumatsko krvarenje

tj. spontano, traumatsko intrakranijalno krvarenje ili intrakranijalno krvarenje vezano za proceduru

Opis odabranih neželjenih reakcija

Krvarenje

Nalazi vezani za krvarenje iz studije PLATO

Ukupni ishodi učestalosti krvarenja u PLATO studiji prikazani su u Tabeli2.

Tabela2 Analiza sveukupnih događaja krvarenja, Kaplan-Meier-ovaprocena nakon12 meseci (PLATO)

10 od 24

Definicije kategorije krvarenja:

Velika fatalna/opasna po život krvarenja: Klinički vidljiva sa smanjenjem hemoglobina >50 g/Lili

transfuzijom ≥4 jedinice eritrocita; ili životno ugrožavajuća; ili intrakranijalna; ili intraperikardijalna sa srčanom tamponadom;ili sa hipovolemijskim šokom ili teškom hipotenzijom koja iziskuje presore ili hiruršku intervenciju. Velika ostala krvarenja: Klinički vidljiva sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/Lili transfuzijom 2-3 jedinice eritrocita; ili značajno onesposobljujuća.

Malakrvarenja: Zahtevaju medicinsku intervenciju za prekid ili terapiju krvarenja.

TIMI Velika krvarenja: Klinički vidljiva sa smanjenjem hemoglobina >50 g/Lili intrakranijalnom hemoragijom.

TIMI Mala krvarenja: Klinički vidljiva sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/L.

*p-vrednost izračunata iz Coxovog modela proporcionalnih hazarda sa terapijskom grupom kao jedinom eksplanatornom varijablom.

Tikagrelor i klopidogrel se nisu razlikovali po stopi PLATO velikih životno ugrožavajućih /opasnih po život krvarenja, PLATO ukupno velikih krvarenja, TIMI velikih krvarenja ili TIMI malih krvarenja (Tabela 2). Međutim, veći broj PLATO kombinovanih velikih + malih krvarenja se javio sa tikagrelorom u poređenju sa klopidogrelom. Nekoliko pacijenata iz PLATO studije je imalo fatalna krvarenja: 20 (0,2%) koji su dobijali tikagrelor i 23 (0,3%) koji su dobijali klopidogrel (videti odeljak 4.4).

Na osnovu starosti, pola, telesne mase, rase, geografske oblasti, istovremenih stanja, istovremene terapije i medicinske istorije, uključujući i prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak, nisu mogla da se predvide ukupna ili neproceduralna velika krvarenja u PLATO studiji. Tako nijedna grupa nije identifikovana kao posebno rizična za bilo koju podgrupu krvarenja.

Krvarenje povezano sa CABG:

U PLATO studiji, 42% od 1584 pacijenta (12% kohorte) koji su podvrgnuti hirurškoj intervenciji koronarnog arterijskog bajpasa sa graftom (CABG) imalo je PLATO veliko fatalno/opasno po život krvarenje bez bilo kakve razlike između terapijskih grupa. Fatalno CABG krvarenje se javilo kod 6 pacijenata iz svake terapijske grupe (videti odeljak 4.4).

Krvarenje koje nije u vezi sa CABG i krvarenje koje nije u vezi sa procedurom:

Tikagrelor i klopidogrel se nisu razlikovali u pogledu PLATO-definisanim velikim fatalnim/po život opasnim krvarenjima koja nisu bila u vezi sa CABG, ali PLATO-definisana ukupna velika, TIMI velika i TIMI velika + mala krvarenja su bila češća sa tikagrelorom. Slično tome, pošto su eliminisana sva krvarenja koja su bila u vezi sa procedurom, veći broj krvarenja se javio kod grupe koja je primala tikagrelor nego kod grupe koja je primala klopidogrel (Tabela 2). Prekid terapije zbog krvarenja koje nije bilo u vezi sa procedurom bio je češći kod grupe koja je primala tikagrelor (2,9%) nego kod grupe koja je primala klopidogrel (1,2%; p<0,001).

Intrakranijalno krvarenje:

Broj intrakranijalnih krvarenja koja nisu bila u vezi sa procedurom bio je veći kod grupe koja je primala tikagrelor (n=27 krvarenja kod 26 pacijenata, 0,3%) nego kod grupe koja je primala klopidogrel (n=14 krvarenja, 0,2%), od čega je 11 krvarenja u grupi koja je primala tikagrelor i 1 u grupi koja je primala klopidogrel bilo fatalno. Nije bilo razlike u ukupnim fatalnim krvarenjima.

Zaključci u vezi sa krvarenjem iz studije PEGASUS

Ukupni ishodi učestalosti krvarenja u PEGASUS studiji prikazani su u Tabeli3.

11 od 24

Tabela3 Analiza sveukupnih događaja krvarenja, Kaplan-Meire-ova procena nakon36 meseci (PEGASUS)

Definicije kategorija krvarenja:

TIMI Velika: Fatalno krvarenje, ILI bilo koje intrakranijalno krvarenje, ILI klinički jasni znaci krvarenja povezanog sa smanjenjem hemoglobina (Hgb) od ≥50 g/L, ili, kada Hgb nije dostupan, smanjenjem hematokrita (Hct) od 15%. Fatalna: Događaj krvarenja koji je direktno doveo do smrti unutar 7 dana.

ICH: Intrakranijalno krvarenje

Ostala TIMI Velika: Ne-fatalna, ne-ICH TIMI velika krvarenja.

TIMI Mala: Klinički vidljiva, sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/L.

TIMI koja zahtevaju medicinsku pažnju: Koja zahtevaju intervenciju, ILI koja su dovela do hospitalizacije, ILI koja zahtevaju hitnu medicinsku procenu.

PLATO Velika fatalna/opasna po život: Fatalna krvarenja, ILI bilo koje intrakranijalno krvarenje, ILI intraperikardijalno krvarenje sa srčanom tamponadom, ILI sa hipovlemijskim šokom ili teškom hipotenzijom koja zahteva lekove za povišenje krvnog pritiska ili operaciju, ILI klinički vidljivo sa smanjenjem hemoglobina od >50 g/L ilitransfuzijom ≥4 jedinice eritrocita.

Ostala PLATO Velika krvarenja: Značajno onesposobljavankje osobe, ILI klinički vidljiva sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/L, ILI transfuzijom 2-3 jedinice eritrocita.

PLATO Malakrvarenja: Zahtiva medicinsku intervenciju za zaustavljanje ili lečenje krvarenja.

U studiji PEGASUS, TIMI velika krvarenja su bila češća za tikagrelor od 60 mg dva puta dnevno, nego kod primene samo acetilsalicilne kiseline. Nije primećen povećan rizik od fatalnih krvarenja, dok je kod intrakranijalnih krvarenja primećeno samo malo povećanje, u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom. Bilo je nekoliko fatalnih događaja krvarenja tokom studije, 11 (0,3%) kod terapije tikagrelorom od 60 mg i 12 (0,3%) kod terapije samo acetilsalicilnom kiselinom. Primećeni povećani rizik od TIMI velikih krvarenja kod terapije tikagrelorom od 60 mg bio je primarno posledica veće učestalosti drugih TIMI velikih krvarenja, nastalih kao posledica događaja u gastrointestinalnom sistemu.

Uzorci povećanih krvarenja sličnih kategoriji TIMI velika krvarenja, primećeni su i za kategorije TIMI velika ili manja krvarenja te PLATO velika i PLATO velika ili manja krvarenja (videti Tabelu 3). Prekid lečenja zbog krvarenja bio je češći kod terapije tikagrelorom od 60 mg, u poređenju sa terapijom samo

12 od 24

acetilsalicilnom kiselinom (6,2% odnosno 1,5%). Većina ovih krvarenja bila je blaža (klasifikovana kao TIMI krvarenja koja zahtevaju medicinski nadzor), npr. epistaksa, stvaranje modrica i hematom.

Profil krvarenja kod terapije tikagrelorom od 60 mg bio je isti u višestrukim prethodno definisanim podgrupama (npr. po starosti, polu, telesnoj masi, rasi, geografskoj regiji, po prisutnim stanjima i primenjivanim lekovima i po anamnezi) za krvarenja u kategorijama TIMI velika, TIMI velika ili mala i PLATO velika krvarenja.

Intrakranijalno krvarenje:

Slične stope spontanih intrakranijalnih krvarenja prijavljene su kod terapije tikagrelorom od 60 mg i kod terapije samo acetilsalicilnom kiselinom (n=13, 0,2% u obe terapijske grupe). Učestalost pojave traumatskih i proceduralnih intrakranijalnih krvarenja bila je nešto veća kod terapije tikagrelorom od 60 mg (n=15, 0,2%), u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom (n=10, 0,1%). Zabeleženo je 6 fatalnih intrakranijalnih krvarenja kod terapije tikagrelorom od 60 mg i 5 fatalnih intrakranijalnih krvarenja kod terapije samo acetilsalicilnom kiselinom. Učestalost intrakranijalnih krvarenja bila je mala u obe terapijske grupe, uzevši u obzir značajne faktore komorbiditeta i kardiovaskularne rizične faktoreispitivane populacije.

Dispneja

Dispneja, osećaj nedostatka vazduha, je zabeležena kod pacijenata lečenih tikagrelorom. U PLATO studiji, neželjeni događaji u vidu dispneje (dispneja, dispneja pri mirovanju, dispneja pri fizičkom naporu, paroksizmalna noćna dispneja i noćna dispneja) su kada su rezultati kombinovani, zabeležene kod 13,8% pacijenata lečenih tikagrelorom i kod 7,8% pacijenata lečenih klopidogrelom. Kod 2,2% pacijenata koji su uzimali tikagrelor i kod 0,6% koji si uzimali klopidogrel istraživači su smatrali da je dispneja uzročno povezana sa terapijom u PLATO studiji, a kod malog broja pacijenata ona je bila ozbiljna (0,14% tikagrelor; 0,02% klopidogrel) (videti odeljak 4.4). Većina zabeleženih simptoma dispneje je bila blagog do umerenog intenziteta i u većini slučajeva jezabeležena kao pojedinačna epizoda ubrzo nakon započinjanja terapije.

U poređenju sa pacijentima lečenim klopidogrelom, pacijenti sa astmom/HOBP lečeni tikagrelorom mogu da imaju povećan rizik od javljanja dispneje koja nije ozbiljna (3,29% tikagrelor u odnosu na 0,53% klopidogrel) i ozbiljne dispneje (0,38% tikagrelor u odnosu na 0,00% klopidogrel). Sveukupno, ovaj rizik je bio veći neko kod ukupne PLATO populacije. Tikagrelor treba oprezno koristiti kod pacijenata sa astmom i/ili HOBP u anamnezi(videti odeljak 4.4).

Oko 30% epizoda je rešeno u roku od 7 dana. PLATO studija je uključivala pacijente sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, hroničnom opstruktivnom bolešću pluća ili astmom na početku studije; kod ovih pacijenata, kao i kod starijih pacijenata, postojala je veća verovatnoća za javljanje dispneje. Što se tiče grupe koja je primala tikagrelor, kod 0,9% pacijenata je prekinuta primena ovog leka zbog dispneje u odnosu na 0,1% pacijenata koji su primali klopidogrel. Viša incidenca dispneje pri primeni tikagrelora nije bila udružena sa novim ili pogoršanim bolestima srca ili pluća (videti odeljak 4.4). Tikagrelor ne utiče na rezultate testa funkcijepluća.

U studiji PEGASUS, dispneja je prijavljena kod 14,2% pacijenata koji su uzimali tikagrelor od 60 mg dva puta dnevno i kod 5,5% pacijenata koji su uzimali samo acetilsalicilnu kiselinu. Kao i u studiji PLATO, najviše prijavljenih događaja dispneje bilo je blage do umerene jačine (videti odeljak 4.4). Pacijentii koji su prijavljivalidispneju češće su bili stariji i češće su na početku ispitivanja imali dispneju, HOPB ili astmu.

Ispitivanja

Povećanje koncentracije mokraćne kiseline: U PLATO studiji koncentracija mokraćne kiseline u serumu povećala se preko gornje granice normale kod 22% pacijenata koji su primali tikagrelor u odnosu na 13% pacijenata koji su primali klopidogrel. Odgovarajuće vrednosti u studiji PEGASUS bile su 9,1%, 8,8% odnosno 5,5% za tikagrelor u dozi od 90 mg ili 60 mg, odnosno za placebo. Srednja koncentracija mokraćne kiseline u serumu se povećala za približno 15% posle primene tikagrelora u odnosu na približno 7,5% posle primene klopidogrela, a posle prekida lečenja se smanjila na približno 7% kod grupe koja je primala tikagrelor, ali smanjenje nije zabeleženo kod grupe koja je primala klopidogrel. U studiji PEGASUS, zapaženo je reverzibilno povećanje srednje koncentracije mokraćne kiseline u serumu od 6,3% odnosno 5,6% za tikagrelor od 90 mg odnosno 60 mg, u poređenju sa smanjenjem od 1,5% u grupi koja je primala

13 od 24

placebo. U studiji PLATO, učestalost uričnog artritisa bila je 0,2% za tikagrelor u odnosu na 0,1% za klopidogrel. Odgovarajuće vrednosti za giht/urični artritis u studiji PEGASUS bile su 1,6%, 1,5% i 1,1% za tikagrelor od 90 mg ili 60 mg, odnosno za placebo.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Tikagrelor se dobro podnosi u pojedinačnim dozama do 900 mg. Gastrointestinalna toksičnost je bila dozno ograničavajuća u studiji sa pojedinačnim dozama koje su povećavane. Druge klinički značajne neželjene reakcije koje mogu da se jave pri predoziranju uključuju dispneju i ventrikularne pauze (videti odeljak 4.8).

U slučaju predoziranja, treba voditi računa o ovim potencijalnim neželjenim reakcijama i razmotriti praćenje EKG-a.

Trenutno nije poznat antidot koji bi poništio dejstva tikagrelora, a ne očekuje se da tikagrelor može da se eliminiše hemodijalizom (videti odeljak 5.2). Pri lečenju predoziranja se treba pridržavati lokalne standardne medicinske prakse. Očekivano dejstvo prekomerne primene doze tikagrelora je produženo trajanje rizika od krvarenja povezanog sa inhibicijom trombocita. Malo je verovatno da će transfuzija trombocita biti od kliničkog značaja kod pacijenata koji krvare (videti odeljak 4.4). Ukoliko dođe do krvarenja treba primeniti odgovarajuće suportivne mere.

Farmakoterapijska grupa: Inhibitori agregacije trombocita, isključujućiheparin

ATC šifra: B01AC24

Mehanizam delovanja

Lek Ticagrelor Pharmascience sadrži tikagrelor, koji pripada hemijskoj grupi ciklopentiltriazolopirimidina (CPTP), on je oralni, direktno delujući, selektivni i reverzibilni antagonista P2Y12 receptora koji sprečava adenozin difosfatom (ADP) posredovanu P2Y12 zavisnu aktivaciju i agregaciju trombocita. Tikagrelor ne sprečava vezivanje ADP, već kada se veže sa P2Y12 receptorom sprečava ADP indukovano prenošenje signala. Pošto trombociti učestvuju u nastanku i/ili razvoju trombotičkih komplikacija aterosklerotskih bolesti, pokazano je da inhibicija funkcije trombocita smanjuje rizik od kardiovaskularnih događaja kao što su smrt, infarkt miokarda ili moždani udar.

Tikagrelor, takođe povećava lokalni endogeni nivo adenozina inhibicijom ekvilibrativnog nukleozidnog transportera-1 (ENT-1).

Dokumentovano je da tikagrelor povećava sledeće adenozinom indukovane efekte kod zdravih ispitanika i kodpacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (AKS): vazodilataciju (mereno kao povećanje koronarnog

14 od 24

protoka krvi kod zdravih ispitanika i pacijenata sa AKS; glavobolja), inhibiciju funkcije trombocita (u humanoj punoj krvi in vitro) i dispneu. Međutim, veza između primećenog povećanja koncentracije adenozina i kliničkih ishoda (npr. morbiditeta-mortaliteta) nije u potpunosti razjašnjena.

Farmakodinamska dejstva Početak dejstva

Kod pacijenata sa stabilnim oboljenjem koronarnih arterija koji dobijaju ASA, farmakološko dejstvo tikagrelora se brzo javlja što se dokazuje srednjom vrednošću inhibicije agregacije trombocita (IPA, engl. Inhibition Platelet Aggregation) za tikagrelor pola sata posle udarne doze od 180 mg od oko 41%, gde se maksimalno IPA dejstvo od 89% dostiže 2-4 sata posle primene doze i održava između 2-8 sati. Devedeset procenata pacijenata je imalo finalnu vrednost IPA >70%, 2 sata posle primene doze.

Prestanak dejstva

Ukoliko se planira CABG postupak, rizik od krvarenja je kod tikagrelora povećan u odnosu na klopidogrel kada se primena leka prekine manje od 96 sati pre postupka.

Podaci o prelasku sa jednog leka na drugi

Prelazak sa terapije klopidogrelom u dozi od 75 mg na tikagrelor u dozi od 90 mg dva puta dnevno dovodi do apsolutnog povećanja IPA od 26,4%, a prelazak sa tikagrelora na klopidogrel dovodi do apsolutnog smanjenja IPA od 24,5%. Pacijenti se mogu prebacivati sa terapije klopidogrelom na terapiju tikagrelorom bez prekidanja antiagregacionog dejstva (videti odeljak 4.2).

Klinička efikasnost i bezbednost

Klinički dokazi o efikasnosti i bezbednosti tikagrelora dobijeni su iz dva klinička ispitivanja faze 3:

Studija PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], poređenje tikagrelora i klopidogrela, oba primenjena u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom i drugom standardnom terapijom.

Studija PEGASUS TIMI-54 [engl. PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], poređenje kombinacije tikagrelora i acetilsalicilne kiseline sa samostalnom terapijom acetilsalicilnom kiselinom.

Studija PLATO (akutni koronarni sindromi)

PLATO studija je uključivala 18624 pacijenta koji su se javili u roku od 24 sata nakon javljanja simptoma nestabilne angine (UA), infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta (NSTEMI) ili infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI), koji su inicijalno zbrinuti medikamentozno ili uz pomoć perkutane koronarneintervencije (PCI) ili premošćavanjem koronarne arterije graftom (CABG).

Klinička efikasnost

Nakon prethodne svakodnevne primene ASA, tikagrelor u dozi od 90 mg dva puta na dan se pokazao superiornijim od klopidogrela koji je primenjivan u dozi od 75 mg na dan u prevenciji složenog parametra praćenja ishoda koji se sastoji od kardiovaskularne [KV] smrti, infarkta miokarda [IM] ili moždanog udara, sa razlikama koje su u vezi sa kardiovaskularnom smrću i infarktom miokarda. Pacijenti su primali udarnu dozu klopidogrela od 300 mg (moguće i 600 mg ukoliko su podvrgnuti PCI) ili 180 mg tikagrelora.

Rezultat se pojavio rano (smanjenje apsolutnog rizika – absolute risk reduction [ARR] 0,6% i smanjenje relativnog rizika – Relative Risk Reduction [RRR] od 12% posle 30 dana), sa konstantnim terapijskim efektom tokom celokupnog perioda od 12 meseci, što je dovelo do smanjenja apsolutnog rizika (ARR) od 1,9% godišnje i relativnog rizika (RRR) od 16%. Ovo ukazuje da je odgovarajuće lečiti pacijente tikagrelorom u dozi od 90 mg dva puta dnevno do 12 meseci (videti odeljak 4.2). Lečenje 54 pacijenta sa AKS tikagrelorom umesto klopidogrelom će sprečiti 1 aterotrombotski događaj; lečenje 91 pacijenta će sprečiti jednu kardiovaskularnu smrt KV (videti Sliku 1 i Tabelu 4).

Terapijski efekat tikagrelora u odnosu na klopidogrel izgleda konzistentan kod mnogih podgrupa, uključujući one podeljene na osnovu telesne mase; pola; dijabetes melitus, tranzitorni ishemijski atak ili nehemoragijski moždani udar ili revaskularizaciju u anamnezi; istovremene terapije koje su uključivale heparine, GpIIb/IIIa inhibitore i inhibitore protonske pumpe (videti odeljak 4.5); završni indeks događaja po dijagnozi (STEMI, NSTEMI, ili UA); i načinlečenja planiran pri randomizaciji (invazivna ili medikamentozna).

15 od 24

Slabo značajne terapijske interakcije zabeležene su po regionima, gde je HR (engl. Hazard Ratio) za primarni parametar praćenja ishoda bio povoljniji za tikagrelor u celom svetu, osim u Severnoj Americi, što je predstavljalo približno 10% ukupne ispitivane populacije, gde je bio povoljniji za klopidogrel (p-vrednost interakcije = 0,045). Eksplorativne analize su ukazale na moguću povezanost sa dozom ASA, tako da je smanjena efikasnost zabeležena kada je tikagrelor primenjivan zajedno sa povećanim dozama ASA. Hronične dnevne doze ASA uz tikagrelor trebalo bi da iznose 75-150 mg (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Slika 1 pokazuje procenu rizika za prvu pojavu bilo kog događaja u kompozitnoj krajnjoj tački efikasnosti.

Slika1 Analiza primarnog kliničkog složenog parametra praćenja ishoda koji se sastoji od KV smrti, infarkta miokarda i moždanog udara (PLATO)

Tikagrelor (T) Klopidogrel (K)

p-vrednost T naspram K

Broj dana nakon randomizacije N pod rizikom

T

K

Tikagrelor je smanjio pojavljivanje primarnog složenog parametra praćenja ishoda u poređenju sa klopidogrelom kako kod UA/NSTEMI tako i kod STEMI populacije (Tabela 4). Prema tome, tikagrelor u dozi od 90 mg primenjen dva puta dnevno zajedno sa malom dozom acetilsalicilne kiseline može se primenjivati kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (nestabilna angina, infarkt miokarda bez ST elevacije [NSTEMI] ili infarkt miokarda sa ST elevacijom [STEMI]); uključujući pacijente koji su lečeni lekovima kao i one koji su lečeni perkutanom koronarnom intervencijom (PCI) ili premošćavanjem koronarne arterijegraftom (CABG).

Tabela4 Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenja efikasnosti (PLATO)

16 od 24

a ARR = smanjenje apsolutnog rizika; RRR = smanjenje relativnog rizika = (1-HR) x 100%. Negativno RRR ukazuje na povećanje relativnog rizika.

b isključuje asimptomatski (tihi) infarkt miokarda.

c SRI = ozbiljna rekurentna ishemija; RI = rekurentna ishemija; TIA = tranzitorni ishemijski atak; ATE = arterijski trombotski događaj. Ukupni IM uključuju i asimptomatski (tihi) IM, gde se datum otkrivanja događaja smatra datumom događaja.

d nominalna vrednost značajnosti; sve druge su formalno statistički značajne prema prethodno definisanim hijerarhijskim testovima.

Genetska PLATO substudija

CYP2C19 i ABCB1 genotipizacija 10285 pacijenata u PLATO studiji omogućila je da se utvrdi povezanost grupa genotipova sa ishodima PLATO studije. Na superiornost tikagrelora u odnosu na klopidogrel u smanjenju velikih kardiovaskularnih događaja nije značajno uticao CYP2C19 ili ABCB1 genotip pacijenata. Slično kao i u ukupnoj PLATO studiji, ukupna velika krvarenja u PLATO studiji nisu se značajno razlikovala za tikagrelor i klopidogrel, bez obzira na CYP2C19 ili ABCB1 genotip. Ne-CABG PLATO veliko krvarenje je bilo povećano sa tikagrelorom u poređenju sa klopidogrelom kod pacijenata sa gubitkom jednog ili više funkcionalnih alela CYP2C19, ali je bilo slično kao i kod klopidogrela kod pacijenata bez gubitka funkcionalnih alela.

Kombinovani složeni parametar praćenja efikasnosti i bezbednosti

Kombinovani složeni parametar praćenja efikasnosti i bezbednosti (KV smrt, IM, moždani udar, ili PLATO definisana ,,ukupna velika” krvarenja) ukazuje da korist u efikasnosti tikagrelora u poređenju sa klopidogrelom nije umanjena događajima sa velikim krvarenjima (ARR 1,4%, RRR 8%, HR 0,92; p=0,0257) tokom perioda od 12 meseci posle AKS.

17 od 24

Klinička bezbednost

Holter substudija:

Da bi ispitali javljanje ventrikularne pauze i drugih aritmijskih epizoda tokom PLATO studije, istraživači su sproveli praćenje uz pomoć Holtera kod jedne podgrupe koja je uključivala skoro 3000 pacijenata, od kojih su kod približno 2000 zabeleženi nalazi kako u akutnoj fazi AKS, tako i posle jednog meseca. Primarna varijabla od interesa bila je pojava ventrikularnih pauza ≥3 sekunde. Više pacijenata je imalo ventrikularne pauze sa tikagrelorom (6,0%) nego sa klopidogrelom (3,5%) u akutnoj fazi, a 2,2% odnosno 1,6% ih je imalo posle mesec dana (videti odeljak 4.4). Povećanje ventrikularne pauze u akutnoj fazi AKS bilo je izraženije kod pacijenata koji su primali tikagrelor sa CHF u anamnezi (9,2% u odnosu na 5,4% kod pacijenata bez CHF u anamnezi); kodpacijenata koji su primali klopidogrel, 4,0% kod onih kojisu imali CHF u anamnezi u odnosu na 3,6% onih bez CHF u anamnezi. Ovakav disbalans se nije javio nakon mesec dana: 2,0% u odnosu 2,1% pacijenata koji su primali tikagrelor sa odnosno bez CHF u anamnezi; i 3,8% u odnosu na 1,4% pacijenata koji su primali klopidogrel. Nije bilo neželjenih kliničkih posledica povezanih sa ovim disbalansom (uključujući ugradnju pejsmejkera) u ovoj populaciji pacijenata.

Studija PEGASUS (infarkt miokarda u anamnezi)

Studija PEGASUS TIMI-54 je bila događajima uslovljena, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana, međunarodna, multicentrična studija sa paralelnim grupama koja je uključivala 21162 pacijenata, za procenu prevencije aterotrombotskih događaja sa tikagrelorom primenjivanim u 2 doze (ili 90 mg dva puta dnevno ili 60 mg dva puta dnevno) u kombinaciji sa malom dozom acetilsalicilne kiseline (75-150 mg), u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi idodatnim faktorima rizika za aterotrombozu.

Za učestvovanje u studiji bili su pogodni pacijenti starosti od 50 ili više godina, sa IM u anamnezi (1 do 3 godine pre randomizacije) i koji su imali najmanje jedan od sledećih faktora rizika za aterotrombozu: starost ≥65 godina, dijabetes melitus koji jepotrebno lečiti, drugi prethodni IM, dokazanu bolesti koronarnih arterija koja zahvata višestruke krvne sudove ili hronično oštećenje funkcije bubrega koje nije u završnom stadijumu.

Pacijenti nisu bili pogodni za učešće ako je postojala planirana primena antagonista P2Y12 receptora, dipiridamola, cilostazola ili antikoagulantne terapije tokom perioda ispitivanja; ako su imali poremećaj krvarenja ili istoriju ishemijskog moždanog udara ili intrakranijalnog krvarenja, tumor centralnog nervnog sistema ili abnormalnost intrakranijalnih krvnih sudova; ako su imali gastrointestinalno krvarenje tokom prethodnih 6 meseci ili veliku hiruršku intervenciju tokom prethodnih 30 dana.

18 od 24

Klinička efikasnost

Slika2 Analiza primarnog kliničkog složenog parametra praćenja ishoda koji se sastoji od KV smrti, infarkta miokarda i moždanog udara (PEGASUS)

_____ Tikagrelor 60 mg bd N 7045

------ Placebo 7067

Pacijenti sa događajem KM% nakon 36 meseci Hazard ratio (95% Cl)

p-vrednost

487 (6,9%) 7,8%

0,84 (0,74, 0,95) 0,0043

578 (8,2%) 9,0%

N pod rizikom

Tabela5

Broj dana nakon randomizacije

Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenja efikasnosti (PEGASUS)

19 od 24

Odnos rizika (engl.Hazard ratio) i p-vrednosti su izračunate odvojeno za tikagrelor u odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom iz Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda sa terapijskom grupom kao jedinom eksplanatornom varijablom.

KM procenat izračunat nakon 36meseci.

Napomena: broj prvih događaja za komponente KV smrt, IM i moždani udar su stvarni broj prvih događaja za svaku komponentu i nesabiraju se u broj događaja u složenom ishodu.

(s) označava statističku značajnost

CI = interval pouzdanosti; KV = kardiovaskularni; HR = hazard ratio; KM = Kaplan-Meier; IM = infarkt miokarda; N = brojpacijenta.

Oba režima tikagrelora, 60 mg dva puta dnevno i 90 mg dva puta dnevno, u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom bili su superiorni u odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom u prevenciji aterotrombotskih događaja (složeni ishod: KV smrt, IM i moždani udar), uz konzistentan terapijski efekat tokom celog perioda ispitivanja, dovodeći do 16% RRR i 1,27% ARR za tikagrelor 60 mg, odnosno 15% RRR i 1,19% ARR za tikagrelor 90 mg.

Iako su profili efikasnosti za doze od 90 mg i 60 mg bili slični, postoje dokazi da se manja doza bolje podnosi i ima bolji bezbednosni profil s obzirom na rizik od krvarenja i dispneje. Stoga se za prevenciju aterotrombotskih događaja (KV smrt, IM i moždani udar) kod pacijenata sa IM u anamnezi i visokim rizikom za razvoj aterotrombotskih događaja preporučuje samo prmena tikagrelora od 60 mg dva puta dnevno u kombinacijisa acetilsalicilnom kiselinom.

U odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom, uzimanje tikagrelora u dozi od 60 mg dva puta dnevno značajno je smanjio primarni složeni parametar praćenja ishoda koji se sastoji od KV smrti, IM i moždanog udara. Svaka od komponenti doprinela je smanjenju primarnog složenog parametra praćenja ishoda (KV smrt 17% RRR, IM 16%RRR i moždani udar 25% RRR).

Smanjenje relativnog rizika RRR za složeni parametar praćenja ishoda bilo je slično tokom prve godine od 1. do 360. dana (17% RRR) u odnosu na period od 361. dana nadalje (16% RRR) bio je sličan. Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti primene tikagrelora nakon 3 godine produženog lečenja.

Nije bilo dokaza o koristi (bez smanjenja primarnog složenog parametra praćenja ishoda koji se sastoji od KV smrti, IM i moždanog udara, ali povećanje velikog krvarenja) kada se tikagrelor u dozi od 60 mg dva puta dnevno primenjivao kod klinički stabilnih pacijenata koji su imali IM pre >2 godine, ili više od godinu dana nakon prekida lečenja prethodnim inhibitorom ADP receptora (takođe videti odeljak 4.2).

Klinička bezbednost

Stopa prekida lečenja tikagrelorom u dozi od 60 mg zbog krvarenja i dispneje bila je veća kod pacijenata starostiod >75 godina (42%) nego kod mlađih pacijenata (raspon: 23 –31%), uz razliku u odnosu na placebo veću od10% (42% u odnosu na 29%) kod pacijenata starijih od 75 godina.

20 od 24

Pedijatrijska populacija

U randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji faze III sa paralelnim grupama (HESTIA 3), 193 pedijatrijska pacijenta (starosti od 2 do manje od 18 godina) sa oboljenjem srpastih ćelija, bila su randomizovana za primanje placeba ili tikagrelora u dozama od 15 mg do 45 mg dva puta dnevno, u zavisnosti od telesne mase. Tikagrelor je doveo do medijane inhibicije trombocita od 35% pre primene doze, odnosno 56%, 2 sata nakon primene doze u stanju dinamičke ravnoteže.

Nije zabeležen koristan učinak terapijetikagrelorom na stopu vazookluzivnih kriza u poređenju sa placebom.

Evropska agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja tikagrelora u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa akutnim koronarnim sindromom (AKS) i infarktom miokarda (IM) u anamnezi(videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Tikagrelor pokazuje linearnu farmakokinetiku, a izloženost tikagreloru i aktivnom metabolitu (AR-C124910XX) je približno proporcionalna dozi do 1260 mg.

Resorpcija

Resorpcija tikagrelora je brza, sa medijanom tmax od približno 1,5 sati. Stvaranje glavnog cirkulišućeg metabolita AR-C124910XX (takođe aktivnog) tikagrelora je brzo sa medijanom tmax od približno 2,5 sata. Nakon oralne primene tikagrelora u pojedinačnoj dozi od 90 mg na prazan stomak (natašte), kod zdravih ispitanika vrednost Cmax iznosi 529 nanograma/mL, a vrednost PIK-a iznosi 3451 nanograma*h/mL. Odnos metabolita i osnovnog jedinjenja je 0,28 za vrednost Cmax i 0,42 za vrednost PIK-a. Farmakokinetike tikagrelora i AR-C124910XX kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi bile su uglavnom slične onoj u populaciji pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize u studiji PEGASUS, medijana tikagrelora vrednost Cmax iznosila je 391 nanograma/mL, a vrednost PIK-a 3801 nanograma*h/mL u stanju ravnoteže za tikagrelor u dozi od 60 mg. Za tikagrelor u dozi od 90 mg, vrednost Cmax je bila 627 nanograma/mL, a vrednost PIK-a 6255 nanograma*h/mL u stanju dinamičke ravnoteže.

Procenjeno je da srednja apsolutna biološka raspoloživost tikagrelora iznosi 36%. Uzimanje obroka sa visokim sadržajem masti dovelo je do 21% povećanja vrednosti PIK tikagrelora i 22% smanjenja vrednosti Cmax aktivnog metabolita, ali to nije imalo nikakav uticaj na vrednost Cmax tikagrelora ili vrednost PIK aktivnog metabolita. Smatra se da ove male promene imaju minimalan klinički značaj, pa se zbog toga tikagrelor može uzimati sa hranom ili bez nje.Tikagrelor kao i njegov aktivan metabolit su supstrati P-gp.

Tikagrelor u obliku smrvljenih tableta razmućenih u vodi, kada se primeni oralno ili preko nazogastrične sonde u želudac, ima bioraspoloživost koja odgovara celim tabletama u smislu vrednosti Cmax i PIK tikagrelora i aktivnog metabolita. Inicijalna izloženost leku (0,5 i 1 sat nakon uzimanja doze) smrvljenih tableta razmućenih u vodi bila je veća u odnosu na cele tablete, sa identičnim profilom koncentracije nakon toga (2 do 48 sati).

Distribucija

Volumen distribucije tikagrelora u stanju ravnoteže je 87,5 L. Tikagrelor i njegov aktivni metabolit se u velikoj meri vezuju za proteine humane plazme (>99,0%).

Biotransformacija

CYP3A4 je glavni enzim odgovoran za metabolizam tikagrelora i stvaranje aktivnog metabolita, a njihove interakcije sa drugim CYP3A supstratima se kreću od aktivacije do inhibicije.

Glavni metabolit tikagrelora je AR-C124910XX, koji je takođe aktivan, što je procenjeno na osnovu in vitro vezivanja za P2Y12 ADP receptor trombocita. Sistemska izloženost aktivnom metabolitu iznosi približno 30-40% izloženosti tikagreloru.

21 od 24

Eliminacija

Primarni put eliminacije tikagrelora je metabolizam u jetri. Kada se daje radioobeleženi tikagrelor, srednja vrednost izlučene radioaktivnosti iznosi približno 84% (57,8% u fecesu, 26,5% u urinu). Količine tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita izlučene urinom su bile manje od 1% doze. Primarni put eliminacije aktivnog metabolita je najverovatnije bilijarna sekrecija. Srednja vrednost t1/2 je bila približno 7 sati za tikagrelor i 8,5 sati za njegov aktivni metabolit.

Posebnepopulacije

Stariji pacijenti

Više izloženosti tikagreloru (približno 25%, kako za vrednost Cmax tako i za vrednosti PIK-a) i njegovog aktivnog metabolita su zabeležene kod starijih pacijenata (≥ 75 godina) sa AKS u poređenju sa mlađim pacijentima, što je utvrđeno na osnovu populacione farmakokinetičke analize. Ove razlike se ne smatraju klinički značajnim (videtiodeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Dostupni su ograničeni podacio primeni kod dece sa oboljenjem srpastih ćelija (videti odeljke 4.2 i 5.1).

U studijiHESTIA 3, pacijenti uzrasta od 2 do manje od 18 godina i telesne težine ≥ 12 do ≤ 24 kg, > 24 do ≤ 48 kg odnosno > 48 kg primali su tikagrelor u obliku disperzibilnihtableta za decu jačine 15 mg, a u dozi od 15 mg, 30 mg odnosno 45 mg dva puta dnevno. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize srednji PIK kretao se u rasponu od 1095 ng*h/mL do 1458 ng*h/mL, a srednja vrednost Cmax u rasponu od 143 ng/mL do 206 ng/mL u stanju dinamičke ravnoteže.

Pol

Veća izloženost tikagreloru i njegovom aktivnom metabolitu je zabeležena kod žena u odnosu na muškarce. Ove razlike nisu smatrane klinički značajnim.

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost tikagreloru bila je približno 20% manja, a izloženost aktivnom metabolitu približno 17% veća kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata koji su u terminalnom stadijumu bolesti bubrega i koji su na hemodijalizi, vrednosti PIK-a i Cmax nakon primene tikagrelora u dozi od 90 mg primenjenog na dan kada nije sprovedena dijaliza bilesu za 38% odnosno 51% veći u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom bubrega. Slično povećanje izloženosti primećeno je i kada se tikagrelor primenio neposredno pre hemodijalize (49%, odnosno 61% respektivno), što ukazuje na činjenicu da se tikagrelor ne može ukloniti hemodijalizom. Izloženost aktivnom metabolitu povećana je u manjoj mjeri (povećanje vrednosti PIK-a 13-14% i Cmax 17-36%). Dejstvo tikagrelora na inhibiciju agregacije trombocita (engl. inhibition of platelet aggregation, IPA) nije zavisila od hemodijalize kod pacijenata u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti i bilo je slično efektu koji se postiže kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Vrednosti Cmax i PIK tikagrelora su bile 12% odnosno 23% veće kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na usklađene zdrave ispitanike, međutim IPA učinak tikagrelora bio je sličan između dve grupe. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Tikagrelor nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre i ne postoje podaci o farmakokinetici kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata koji su na početku studije imali umereno ili teško povećanje u jednoj ili više analiza funkcije jetre, koncentracije tikagrelora u plazmi bile su u proseku slične ili veće od onih kod pacijenata bez početnog povećanja. Ne preporučuje se prilagođavanje doze kodpacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Etnička pripadnost

Pacijenti azijskog porekla imaju 39% veću srednju biološku raspoloživost u odnosu na pacijente bele rase. Pacijenti koji su se sami izjasnili kao pripadnici crne rase imali su 18% manju biološku raspoloživost

22 od 24

tikagrelora u poređenju sa pacijentima bele rase. U kliničkim farmakološkim studijama izloženost (vrednosti Cmax i PIK) tikagreloru je kod ispitanika japanskog porekla bila približno 40% (20% nakon prilagođavanja u odnosu na telesne mase) viša u poređenju sa onom kod ispitanika bele rase. Izloženost kod ispitanika koji se smatraju hispanskog ili latino porekla bila je slična onoj kod ispitanika bele rase.

Pretklinički podaci o tikagreloru i njegovom glavnom metabolitu nisu pokazali neprihvatljiv rizik od neželjenih dejstava za ljude na osnovu konvencionalnih farmakoloških studija bezbednosti, toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza i genotoksičnog potencijala.

Gastrointestinalna iritacija je zabeležena kod nekoliko životinjskih vrsta pri klinički relevantnim nivoima izloženosti (videti odeljak 4.8).

Kod ženki pacova su velike doze tikagrelora dovele do povećane incidence tumora materice (adenokarcinoma), kao i do povećane incidence adenoma jetre. Mehanizam nastanka tumora materice je verovatno hormonski disbalans koji može da dovede do tumora na pacovima. Mehanizam nastanka adenoma jetre je verovatno posledica indukcije enzima u jetri koji su specifični za glodare. To znači da se smatra malo verovatnim da ovi nalazi vezani za karcinogenost mogu da budu relevantni kod ljudi.

Na pacovima su zabeležene manje razvojne anomalije pri primeni maternalnih toksičnih doza (granica bezbednosti 5,1). Na kunićima je zabeleženo blago kašnjenje u sazrevanju jetre i razvoju skeleta na fetusima ženki koje su dobijale velike doze bez ispoljavanja toksičnosti za majku (granica bezbednosti 4,5).

Studije sprovedene na pacovima i kunićima su pokazale reproduktivnu toksičnost sa blago smanjenim povećanjem telesne mase majki i smanjenom neonatalnom vijabilnošću i telesnom masom na rođenju i usporenimrazvojem. Tikagrelor je dovodio do neredovnih ciklusa (uglavnom produženih ciklusa) kod ženki pacova, ali nije uticao na ukupni fertilitet kod mužjaka i ženki pacova. Farmakokinetičke studije sprovedene sa radioobeleženim tikagrelorom su pokazale da se osnovno jedinjenje i njegovi metaboliti izlučuju u mleko pacova (videti odeljak 4.6).

Manitol (E421);

Kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat; Natrijum-skrobglikolat; Hipromeloza;

Magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: Hipromeloza;

Titan-dioksid; Makrogol;

Gvožđe-oksid, crveni; Gvožđe-oksid, crni.

Nije primenljivo.

23 od 24

3 godine.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC-Aluminijumski blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Šta je lekTicagrelor Pharmascience

Lek Ticagrelor Pharmascience sadrži aktivnu supstancu koja se naziva tikagrelor. Tikagrelor pripada grupi lekova koji senazivaju antitrombocitni lekovi.

Kada se lekTicagrelor Pharmascience koristi

Lek Ticagrelor Pharmascience se propisuje samo kod odraslih pacijenata u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (još jednim antitrombocitnim lekom). Dobili ste ovaj lekzato što ste imali:

srčani udar, pre više od godinu dana.

Lek Ticagrelor Pharmascience smanjuje verovatnoću za ponovnu pojavu srčanog ili moždanog udara ili smrti usled bolesti kojesu u vezi sa Vašim srcem ili krvnim sudovima.

Kako lekTicagrelor Pharmascience deluje

Lek Ticagrelor Pharmascience deluje na ćelije koje se nazivaju ,,krvne pločice” (takođe i trombociti). Ove veoma male krvne ćelije pomažu da se zaustavi krvarenje tako što se nakupljaju-začepljuju kako bi popunile sitne otvore na krvnimsudovima koji su isečeni ili oštećeni.

Međutim, trombociti takođe mogu da stvore krvne ugruške u obolelim krvnim sudovima srca i mozga. To može da bude veoma opasno zato što:

ugrušak može da zaustavi dotok krvi u potpunosti – to može da izazove srčani udar (infarkt miokarda) ili moždani udar, ili

ugrušak može delimično da blokira krvne sudove koji vode ka srcu, a to smanjuje protok krvi do srca i može da izazove bol u grudima koji se vraća s vremena na vreme (što se naziva ,,nestabilna angina”).

Lek Ticagrelor Pharmascience pomaže da se spreči nakupljanje trombocita. Time se smanjuje verovatnoća za stvaranje krvnogugruška koji može da smanji protok krvi.

LekTicagrelor Pharmascience ne smete uzimati ukoliko:

- ste alergični (preosetljivi) na tikagrelor ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6.),

- trenutno imate krvarenje,

- ste imali moždani udar izazvan krvarenjem u mozgu, - imate teško oboljenje jetre,

- uzimate bilo koji od sledećih lekova:

ketokonazol (koristi se za lečenje gljivičnih infekcija),

klaritromicin (koristi se za lečenje bakterijskih infekcija), nefazodon (antidepresiv),

ritonavir i atazanavir (koristi se za lečenje HIV infekcije i AIDS-a (SIDA)).

Nemojte uzimati lek Ticagrelor Pharmascience ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas. Ukoliko niste sigurni, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu pre nego što počnete da uzimate ovaj lek.

Upozorenjai mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete da uzimate lek Ticagrelor Pharmascienceukoliko:

imate povećan rizik od krvarenja zbog: - nedavne ozbiljne povrede

- nedavne hirurške intervencije (uključujući i stomatološke; obavestite svog stomatologa pre intervencije da ste na terapiji ovimlekom)

- nekogstanja koje utiče na zgrušavanje krvi

- nedavnog krvarenja iz želuca ili creva (kao što su čir na želucu ili polipi na debelom crevu).

Ukoliko treba da se podvrgnete hirurškom zahvatu (uključujući i stomatološki) u bilo koje vreme dok ste na terapiji lekom Ticagrelor Pharmascience. To je potrebno zbog povećanog rizika od krvarenja. Vaš

2 od 8

lekar će možda proceniti da je potrebno da prekinete terapiju ovim lekom 5 dana pre hirurške intervencije.

Ukoliko je brzina otkucaja Vašeg srca neuobičajeno mala (obično manja od 60 otkucaja u minutu) i nije Vamugrađen uređaj za stimulaciju ritma Vašeg srca (pejsmejker).

Ukoliko imate astmu ili neki drugi problem sa plućima ili otežano disanje.

Ukoliko se kod Vas javi bilo koji oblik nepravilnog disanja kao što je ubrzano disanje, usporeno disanje ili kratke pauze u disanju. Vaš lekar će odlučiti da li vam je potrebno dodatno ispitivanje.

Ukoliko ste ikada imali problema sa jetrom ili ste prethodno imali neko oboljenje koje je moglo da utiče na jetru.

Ukoliko ste radili analizu krvi koja je pokazala da su koncentracije mokraćne kiseline veće od uobičajenihvrednosti.

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmeteovaj lek.

Ukoliko uzimate lekTicagrelor Pharmascience istovremeno sa heparinskim derivatima:

Ukoliko Vaš lekar posumnja na redak poremećaj trombocita uzrokovan heparinom, možda će mu trebati uzorak Vaše krvi za dijagnostičke testove. Važno je da obavestite Vašeg lekara da uzimate i lek Ticagrelor Pharmascience i heparin, jer Ticagrelor Pharmascience može uticati na rezultate dijagnostičkog testa.

Deca i adolescenti

Lek Ticagrelor Pharmasciencese ne preporučuje za primenu kod dece iadolescenata mlađih od18 godina.

Drugilekovii lek Ticagrelor Pharmascience

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. To je potrebno zato što lek Ticagrelor Pharmascience može da utiče na način na koji neki lekovi deluju ili neki lekovi mogu da utiču na lek Ticagrelor Pharmascience.

Recite svom lekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate neki od sledećih lekova: - rosuvastatin (koristi se za lečenje povećanih vrednostiholesterola)

- više od 40 mg dnevno simvastatina ili lovastatina (lekovi koji se koriste za lečenje povećanih vrednosti holesterola)

- rifampicin (antibiotik)

- fenitoin, karbamazepin i fenobarbital (koriste se za kontrolu epileptičnih napada) - digoksin (lek koji se koristi za lečenje srčane insuficijencije)

- ciklosporin (lek koji se propisuje kod transplantacije organa a ima funkciju da smanji imunski odgovor kod odbacivanja organa)

- hinidin i diltiazem (lekovi koji se koriste za lečenje poremećaja srčanog ritma)

- beta blokatore i verapamil (lekovi koji se koriste za lečenje visokog krvnog pritiska) - morfin i drugi opioidi (lekovi koji se koriste u terapiji jakog bola).

Posebno recite Vašem lekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate neki od sledećih lekova koji povećavaju rizik od krvarenja:

,,oralni antikoagulansi” često se nazivaju i ,,lekovi koji sprečavaju zgrušavanja krvi” u koje spada i varfarin,

nesteroidni antiinflamatorni lekovi (skraćeno NSAIL) koji se često uzimaju kao lekovi protiv bolova, kao što su ibuprofen i naproksen,

selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (skraćeno SSRI) koji se uzimaju kao antidepresivi kao što su paroksetin, sertralin i citalopram,

drugi lekovi kao što su ketokonazol (koristi se za lečenje gljivičnih infekcija), klaritromicin (koristi se za lečenje bakterijskih infekcija), nefazodon (antidepresiv), ritonavir i atazanavir (koriste se za lečenje HIV infekcije i AIDS-a (SIDA)), cisaprid (koristi se za lečenje gorušice), ergot alkaloidi (koriste se za lečenje migrena i glavobolja).

3 od 8

Takođe recite svom lekaru da uzimate lek Ticagrelor Pharmascience zbog toga što možete biti izloženi većim rizikom od krvarenja ukoliko Vam lekar propiše fibrinolitike, koji se često nazivaju lekovima ,,koji rastvaraju krvni ugrušak”, kao što su streptokinaza ili alteplaza.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, OBRATITE SE Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Nemojte koristiti Ticagrelor Pharmascience ako ste trudni ili biste mogli da zatrudnite. Žene treba da koriste odgovarajuće metode kontracepcije kako bi izbegle trudnoću dok uzimaju ovaj lek.

Konsultujte se sa svojim lekarom pre nego što uzmete ovaj lek ukoliko dojite. Vaš lekar će porazgovarati sa Vama o koristima i rizicima uzimanja leka Ticagrelor Pharmasciencetokom perioda dojenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nije verovatno da lek Ticagrelor Pharmascience utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Ukoliko osećate vrtoglavicu ili zbunjenost tokom uzimanja ovog leka, budite oprezni tokom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Ticagrelor Pharmascience sadrži natrijum

Lek Ticagrelor Pharmasciencesadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je ,,bez natrijuma”.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka treba uzeti

Uobičajena doza je jedna tableta od 60 mg dva puta na dan. Nastavite sa primenom leka Ticagrelor Pharmascience onoliko dugo koliko Vam je lekar propisao.

Ovaj lek uzimajte otprilike u isto vreme svakoga dana (na primer, jednu tabletu ujutru i jednu tabletu uveče).

Uzimanje lekaTicagrelor Pharmascience sa drugim lekovima koji sprečavaju zgrušavanje krvi

Vaš lekar će Vam takođe obično reći da uzimate i acetilsalicilnu kiselinu. To je supstanca koja je prisutna u mnogim lekovima koji se koriste za sprečavanje zgrušavanja krvi. Vaš lekar će Vam reći koliko ovog leka treba da uzimate (obično između 75-150 mg na dan) i koliko dugo.

Kako se uzima lekTicagrelor Pharmascience

Tabletu možete da uzmete sa hranom ili bez nje.

Možete proveriti kada ste zadnji put uzeli tabletu leka Ticagrelor Pharmasciencetako što ćete da pogledate blister. Na njemu se nalazi simbol sunca (za jutro) i simbol meseca (za veče). Na taj način ćete videti da li ste već uzeli određenu dozu.

Ako ne možete da progutate tabletu

Ukoliko ne možete da progutate tabletu možete jesmrviti i pomešati sa vodom na sledeći način: Smrvite tabletu do finog praška.

Sipajte prašak u pola čaše vode. Promešajte i popijte odmah.

Da biste bili sigurni da nema zaostalog leka, isperite praznu čašu sa još pola čaše vode i popijte. Ukoliko ste u bolnici, možda će Vam dati ovu tabletu u kombinaciji sa malo vode pomoću sonde koja ide kroz nos (nazogastrična sonda).

Ako ste uzeli više lekaTicagrelor Pharmascience nego što treba

Ukoliko ste uzeli više leka Ticagrelor Pharmascience nego što treba, recite to svom lekaru ili odmah idite u bolnicu. Pakovanje leka ponesite sa sobom. Možete biti izloženi povećanom riziku od krvarenja.

4 od 8

Ako ste zaboravili da uzmete lekTicagrelor Pharmascience

Ukoliko stezaboravili da uzmete neku dozu ovog leka, samo uzmite svoju sledeću dozu u uobičajeno vreme.

Ne uzimajte duplu dozu (dve doze u isto vreme) da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lekTicagrelor Pharmascience

Nemojte prekidati uzimanje leka Ticagrelor Pharmascience bez prethodnog razgovora sa Vašim lekarom. Uzimajte ovaj lek redovno i onoliko dugo koliko Vam ga Vaš lekar propisuje. Prestanak uzimanja ovog leka može da poveća verovatnoću javljanja još jednog srčanog ili moždanog udara ili smrti usled bolesti kojesu u vezi sa Vašim srcem ili krvnim sudovima.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata kojiuzimaju ovajlek. Ovaj lek može da prouzrokuje sledeća neželjena dejstva:

Lek Ticagrelor Pharmascience utiče na zgrušavanje krvi, zbog toga je većina neželjenih događaja povezana sa krvarenjem. Do krvarenja može doći u bilo kom delu tela. Neka krvarenja su česta (poput stvaranja modrica ili krvarenja iz nosa). Teško krvarenje je povremeno, ali može biti opasno po život.

Odmah se obratite lekaru ukoliko primetite bilo šta od navedenog u nastavku – možda Vam je potrebno hitno medicinsko lečenje:

- Krvarenje u mozgu ili unutar lobanje je povremeno neželjeno dejstvo, a može da uzrokuje znake moždanog udara kao što su:

iznenadna utrnulost ili slabost ruke, noge, lica, posebno ako je samo sa jedne strane tela iznenadna zbunjenost (stanje konfuzije), otežan govor ili razumevanje drugih

iznenadno otežan hod ili gubitak ravnoteže ili koordinacije

iznenadna vrtoglavica ili teška glavobolja nepoznatog uzroka

- Znaci krvarenja kao što su:

teško krvarenje ili krvarenje koje ne možete kontrolisati neočekivano ili dugotrajno krvarenje

promena boje urina uroze, crvenu ili smeđu boju

povraćanje crvene krvi ili sadržaj koji ste povratiliizgleda kao „talog mlevene kafe” crvena ili crna stolica (izgleda kao katran)

iskašljavanje ili povraćanje krvnih ugrušaka.

- Nesvestica(sinkopa)

Privremeni kratkotrajni gubitak svesti zbog iznenadnog smanjenja dotoka krvi u mozak (često).

- Znaci poteškoća u zgrušavanju krvi nazvani trombotična trombocitopenijska purpura (TTP) kao što su:

groznica-povišena telesna temperatura ilicrveno-ljubičaste tačkice na koži ili u ustima (purpura), sa ili bez žute prebojenosti kože, sluzokože ili beonjače u oku (žutica), neobjašnjivog teškog umora ili zbunjenosti (stanje konfuzije).

Porazgovarajte sa Vašimlekarom ukoliko primetite bilo šta od sledećeg:

- Osećaj nedostatka vazduha – ovo je veoma često. To može da bude posledica bolesti srca ili drugih uzroka ili može da predstavlja neželjeno dejstvo ovog leka. Nedostatak vazduha povezan sa primenom leka Ticagrelor Pharmascience je generalno blag i karakteriše se kao iznenadna glad za vazduhom koja se obično javlja u mirovanju i može se javiti u prvim nedeljama lečenja i kod mnogih može spontano nestati. Ukoliko primetite da se osećaj nedostatka vazduha pogoršava ili traje duži

5 od 8

vremenski period, recite to svom lekaru. Vaš lekar će odlučiti da li Vam je potrebna terapija ili dodatni pregledi.

Druga moguća neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

- velika koncentracija mokraćne kiseline u Vašoj krvi(dijagnostikuje se laboratorijskim analizama krvi) - krvarenje uzrokovano poremećajima krvi.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10pacijenata koji uzimaju lek) - modrice

- glavobolja

- osećaj vrtoglavice ili osećaj da se soba okreće - proliv ili otežano varenje

- mučnina

- otežano pražnjenje creva (konstipacija) - osip

- svrab

- jak bol i oticanje zglobova – ovo su znaci gihta

- osećaj vrtoglavice ili ošamućenosti ili zamućen vid – ovo su znaci niskog krvnog pritiska - krvarenje iz nosa

- krvarenje nakon hirurške intervencije ili usledposekotina (na primer tokom brijanja) i u slučaju rana kada su krvarenja veća u odnosu na očekivana

- krvarenje iz sluzokože želuca (čir) - krvarenje desni.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) - alergijske reakcije – osip, svrab, otok lica ili otokusana/jezika mogu biti znaci alergijske

reakcije

- zbunjenost (stanje konfuzije)

- smetnje vida uzrokovane prisustvom krvi u oku

- vaginalno krvarenje koje je obilnije ili se događa izvan normalnog menstrualnog ciklusa - krvarenje u zglobovima i mišićima koje uzrokuje bolno oticanje

- krv u uhu

- unutrašnje krvarenje koje može uzrokovati vrtoglavicu ili ošamućenost.

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti(učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka) - neuobičajeno usporen puls (broj otkucaja obično ispod60 otkucaja u minuti)

Ako neko od neželjenih dejstava postane ozbiljno ili ako primetite bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, obavestite o tome Vašeg lekara ili farmaceuta, ali nemojte prestati sa uzimanjem ovog leka dok ne porazgovarate sa njim.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjenereakcije možete da prijavite Agencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: [email protected]

6 od 8

Čuvatilekvan vidokruga idomašaja dece.

Ne smete koristiti lek Ticagrelor Pharmascience posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivilekovisepredaju apoteciu kojojjeistaknuto obaveštenje da seu tojapoteciprikupljaju neupotrebljivilekoviod građana. Neupotrebljivilekovi senesmeju bacatiu kanalizaciju ilizajednosa komunalnimotpadom. Ove mere ćepomoćiu zaštitiživotnesredine.

ŠtasadržilekTicagrelor Pharmascience Aktivna supstanca je tikagrelor.

Jedna filmtableta sadrži60 mg tikagrelora.

Pomoćnesupstance:

Jezgro tablete: manitol (E421), kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat, natrijum-skrobglikolat, hipromeloza, magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: hipromeloza, titan-dioksid, makrogol , gvožđe-oksid, crveni, gvožđe-oksid, crni.

Kako izgledalekTicagrelor Pharmascience isadržaj pakovanja

Okrugle, bikonveksne film tablete ružičaste boje sa utisnutim„60“ na jednoj strani tablete prečnika 8 mm.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC-Aluminijumski blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole iproizvođač

Nosilac dozvole:

EVROPA LEK PHRAMA D.O.O. BEOGRAD Bore Stankovića 2, Beograd

Proizvođač:

LABORMED-PHARMA S.A.,

Bd. Theodor Palladynr.44B, sector 3, Bukurešt, Rumunija

ili

ADALVO LIMITED,

Malta Life Sciences Park, Building 1, Level 4, Sir Temi Zammit, Buildings, San Gwann, Malta

Napomena: U štampanom Uputstvu za lek mora jasno biti naveden proizvođač konkretne serije leka (tj. da se navede samo proizvođač date serije leka, a ostali da se izostave).

7 od 8

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno

Novembar, 2024.

Režimizdavanjaleka:

Lek se izdajeuz lekarski recept.

Broj idatumdozvole: 000461517 2023od 05.11.2024.

8 od 8