Tilobrastil 60mg film tableta

Lel Tilobrastil, primenjen istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (ASA) je indikovan za prevenciju aterotrombotskihdogađaja kod odraslih pacijenata sa:

akutnim koronarnim sindromima (engl. acute coronary syndromes, ACS) ili

infarktom miokarda u anamnezi (IM) i visokim rizikom za razvoj aterotrombotskog događaja (videti odeljke4.2 i 5.1).

Doziranje

Pacijenti koji uzimaju lek Tilobrastil treba takođe svakodnevno da uzimaju acetilsalicilnu kiselinu u niskoj dozi održavanja od 75 – 150 mg, osim ukoliko to nije kontraindikovano.

Akutni koronarni sindromi(Acute coronary syndromes, ACS)

Terapiju lekom Tilobrastil treba započeti jednokratnom udarnom pojedinačnom dozom od 180 mg (dve tablete od 90 mg), a zatim nastaviti sa dozom od 90 mg dva puta na dan. Preporučuje se da terapija lekom Tilobrastil 90 mg dva puta dnevno traje 12 meseci kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom, osim ukoliko prekid primene leka nije klinički indikovan (videti odeljak5.1).

Kodpacijenata sa ACS-om podvrgnutih perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary intervention, PCI) koji su izloženi povećanom riziku od krvarenja može se razmotriti prekid primene acetilsalicilne kiseline nakon 3 meseca. U tom je slučaju potrebno nastaviti antitrombocitnu terapiju samo tikagrelorom tokom 9 meseci (videti odeljak4.4).

Infarkt miokarda u anamnezi

Kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi u periodu od najmanje godinu dana i visokim rizikom od aterotrombotskih događaja potrebna produžena terapija, preporučena doza je 60 mg leka Tilobrastil dva puta dnevno (videti odeljak 5.1). Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom sa visokim rizikom od aterotrombotskog događaja, terapija se može započeti bez prekida lečenja kao nastavak terapije nakon početne jednogodišnje terapije lekom Tilobrastil u dozi od 90 mg ili drugim inhibitorom receptora adenozin difosfata (ADP). Terapija takođe može da se započne do 2 godine nakon infarkta miokarda ili unutar jedne godine nakon prekida prethodne terapije inhibitorom ADP receptora. Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednostitikagrelora nakon 3 godine produženeterapije.

Ukoliko je potrebna promena terapije, prva doza leka Tilobrastil mora da se primeni 24 sata nakon poslednje primenjene doze drugog antitrombocitnog leka.

Propuštena doza

Privremene prekide terapije takođe treba izbegavati. Pacijent koji propusti da uzme dozu leka Tilobrastil treba da uzme samo jednu tabletu (svoju narednu dozu) u predviđeno vreme.

Posebne populacije Starija populacija

Nije potrebnoprilagođavanje doze kod starijih osoba (videti odeljak5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata saoštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Tikagrelor nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, zbog toga je njegova upotreba kod ovih pacijenata kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre dostupni su samo ograničeni podaci. Prilagođavanje doze se ne preporučuje, ali tikagrelor treba primenjivati sa oprezom (videti odeljke 4.4 i 5.2). Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagimoštećenjem funkcije jetre (videti odeljak5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost tikagrelora kod dece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Nema relevantne primene tikagrelora kod dece sa oboljenjemsrpastih ćelija (videti odeljke5.1 i 5.2).

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Lek Tilobrastil se može uzimatisa hranom ili bez nje.

Za pacijente koji ne mogu da progutaju celu tabletu (tablete), tablete mogu biti smrvljene u fini prašak i razmućene u pola čaše vode koju treba odmah popiti. Čašu je potrebno isprati sa još pola čaše vode i popiti. Takođe, dobijena mešavina se može primeniti pomoću nazogastrične sonde (CH8 ili veće). Važno je isprati nazogastričnu sondu vodom nakon primene mešavine.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 (videti odeljak 4.8).

Aktivno patološko krvarenje.

Intrakranijalno krvarenje u anamnezi (videti odeljak 4.8). Teško oštećenje jetre (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.2).

Istovremena primena tikagrelora sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol, klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir), s obzirom na to da istovremena primena može da dovede do značajnog povećanja izloženosti tikagreloru (videti odeljak4.5).

Rizik od krvarenja

Upotreba tikagrelora kod pacijenata sa poznatim povećanim rizikom od krvarenja treba uskladiti u odnosu na korist od prevencije aterotrombotskih događaja (videti odeljke 4.8 i 5.1). Ukoliko je primena klinički indikovana, tikagrelor treba oprezno primenjivati kod sledećih grupa pacijenata:

Pacijenti skloni krvarenju (npr. usled nedavne traume, hirurške intervencije, poremećaja koagulacije, aktivnog ili nedavnog gastrointestinalnog krvarenja) ili kod pacijenata sa povećanim rizikom od traume. Upotreba tikagrelora je kontraindikovana kod pacijenata sa aktivnim patološkim krvarenjem, kod pacijenata sa ranijom intrakranijalnom hemoragijom i kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Pacijenti kod kojih se istovremeno primenjuju lekovi koji mogu da povećaju rizik od krvarenja (npr. nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), oralni antikoagulansi i/ili fibrinolitici) unutar 24 sata od uzimanja tikagrelora.

U dverandomizovane, kontrolisanestudije(TICO i TWILIGHT) sprovedene kodpacijenata sa ACS-om koji su podvrgnuti PCI-u uz ugradnju stenta koji otpušta lek, pokazalesu da prekid primene acetilsalicilne kiseline nakon 3 meseca dvojne antitrombocitne terapije tikagrelorom i

acetilsalicilnom kiselinom (engl. dual antiplatelet therapy, DAPT) i nastavak antitrombocitne terapije samo tikagrelorom (engl. single antiplatelet therapy, SAPT) tokom 9 meseci odnosno

12 meseci smanjuje rizik od krvarenja bez zapaženog povećanja rizika od velikih kardiovaskularnih štetnih događaja (engl. major adverse cardiovascular events, MACE) u odnosu na nastavak DAPT-a. Odluku o prekidu primene acetilsalicilne kiseline nakon 3 meseca i nastavku antitrombocitne

terapije samo tikagreloromtokom 9 meseci kod pacijenata izloženih povećanom riziku od krvarenja treba doneti na osnovu kliničke procene, uzimajući u obzir rizik od krvarenja u odnosu na rizik od trombotskih događaja (videti odeljak4.2).

Transfuzija trombocita nije poništila antitrombotsko dejstvo tikagrelora kod zdravih ispitanika i malo je verovatno da bi bila od kliničke koristi kod pacijenata sa krvarenjem. S obzirom na to da istovremena primena tikagrelora sa dezmopresinom nije smanjila vreme krvarenja određenostandardizovanim metodama, nije verovatno da će dezmopresin biti efikasan u zbrinjavanju kliničkih događaja krvarenja (videti odeljak 4.5).

Antifibrinolitička terapija (aminokapronska ili traneksaminska kiselina) i/ili terapija rekombinantnim faktorom VIIa mogu da povećaju hemostazu. Terapija tikagrelorom može da se nastavi nakon što se uzrok krvarenja identifikuje i stavi pod kontrolu.

Hirurška intervencija

Pacijente treba savetovati da odmah obaveste lekare i stomatologe da uzimaju tikagrelor pre nego što se zakaže bilo kakva hirurška intervencija i pre nego što uzmu bilo koji novi lek.

Kod pacijenata u PLATO studiji koji su bili podvrgnuti premošćavanju koronarne arterije bajpas graftom (CABG, engl. coronary artery bypass graft), tikagrelor je dovodio do većeg krvarenja nego klopidogrel kada je primena leka prekinuta 1 dan pre hirurškog zahvata, ali je stopa velikih krvarenja (engl. major) bila slična u poređenju sa onom zabeleženom kod klopidogrela pošto je terapija prekinuta dva ili više dana pre hirurškog zahvata (videti odeljak 4.8). Ukoliko pacijent treba da se podvrgne elektivnom hirurškom zahvatu, a antiagregaciono dejstvo nije poželjno, primenu tikagrelora treba prekinuti 5 dana pre hirurške intervencije (videti odeljak5.1).

Pacijenti sa prethodnim ishemijskim moždanim udarom

Pacijenti sa akutnim koronarnim sindromom koji su prethodno imali ishemijski moždani udar mogu biti lečeni tikagrelorom najduže tokom 12 meseci (studija PLATO).

U studiju PEGASUS nisu bili uključeni pacijenti sa infarktom miokarda u anamnezi i prethodnim ishemijskim moždanim udarom. Zbog toga se kod ovih pacijenata, usled nedostatka podataka, ne preporučuje terapija u trajanju dužem od godinu dana.

Oštećenje funkcije jetre

Primena tikagrelora kontraindikovana je kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.3). Iskustvo sa tikagrelorom kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre je ograničeno, zbog toga se kod ovih pacijenata preporučuje oprez (videti odeljke4.2 i 5.2).

Pacijenti sa rizikom od bradikardijskih događaja

Praćenje EKG-a pomoću holtera (engl. Holter ECG monitoring) pokazalo je povećanu učestalost pretežno asimptomatskih ventrikularnih pauza tokom lečenja tikagrelorom u poređenju sa klopidogrelom. Pacijenti sa povećanim rizikom od bradikardijskih događaja (npr. pacijentibez elektrostimulatora srca-pejsmejkera (engl. pacemaker) koji imaju sindrom bolesnog sinusa (engl. sick sinus syndrome), AV blok 2. ili 3. stepena ili sinkopu povezanu sa bradikardijom) bili su isključeni iz glavnih ispitivanja u kojima se procenjivala bezbednost primene i efikasnost tikagrelora. Zbog toga kod ovih pacijenata tikagrelor treba primenjivati sa oprezom zbog ograničenog kliničkog iskustva (videti odeljak5.1).

Pored toga, potreban je oprez prilikom istovremene primene tikagrelora sa lekovima za koje se zna da uzrokuju bradikardiju. Međutim, nisu primećeni nikakvi dokazi za klinički značajna neželjena dejstva u studiji PLATO nakon istovremene primene jednog ili više lekova za koje se zna da izazivaju bradikardiju (npr. 96% beta blokatori, 33% blokatori kalcijumovih kanala diltiazem i verapamil i 4% digoksin) (videti odeljak4.5).

U podstudiji Holter studije PLATO, više je pacijenata imalo ventrikularne pauze ≥3 sekunde sa tikagrelorom nego s klopidogrelom za vreme akutne faze njihovih akutnih koronarnih sindroma. Povećanje ventrikularnih pauza detektovanih Holterom za vreme primene tikagrelora je bilo veće kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom (CHF, engl. chronic heart failure) nego u ukupnoj populaciji studije za vreme akutne faze akutnih koronarnih sindroma, ali ne nakon mesec dana primene tikagrelora ili u poređenju sa klopidogrelom. Nije bilo neželjenih kliničkih posledica povezanih sa tim poremećajem (uključujući sinkopu ili ugradnju pejsmejkera ) u toj populaciji pacijenata (videti odeljak5.1).

Događaji bradiaritmije i AV bloka prijavljeni su nakon stavljanja leka u promet kodpacijenata koji uzimaju tikagrelor (videti odeljak4.8), prvenstveno kod pacijenata s ACS-om, pri čemu su ishemija srca i istovremenoprimenjivani lekovi koji smanjuju srčanu frekvenciju ili utiču na provodljivost srca potencijalni ometajući faktori. Potrebno je proceniti kliničko stanjepacijenta i istovremeno

uzimanje drugih lekova kao moguće uzroke pre prilagođavanja terapije.

Dispnea

Dispnea je prijavljena kod ispitanika koji su primali tikagrelor. Dispnea je obično blagog do umerenog intenziteta i često nestaje bez potrebe za prestankom terapije. Pacijenti sa astmom/hroničnom opstruktivnom bolesti pluća (HOBP) mogu da imaju povećan apsolutni rizik od dispneje tokom lečenja tikagrelorom. Tikagrelor treba propisivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju u anamnezi astmu i/ili HOBP. Ovaj mehanizam još uvek nije razjašnjen. Ukoliko pacijent prijavi novonastalu, produženu ili pogoršanu dispneu, to treba u potpunosti istražiti i ukoliko je ne podnosi, terapiju tikagrelorom treba prekinuti. Za dodatne informacije, videti odeljak4.8.

Centralna apneja u snu

Kod pacijenata lečenih tikagrelorom je u razdoblju nakon stavljanja leka u promet zabeležena

centralna apneja u snu, uključujući Cheyne-Stokes-ovo disanje. Ukolikose posumnja na centralnu apneju u snu, treba razmotriti dodatnu kliničku procenu.

Povećanje koncentracije kreatinina

Tokom lečenja tikagrelorom može doći do povećanja koncentracije kreatinina. Ovaj mehanizam još uvek nije u potpunosti razjašnjen. Bubrežnu funkciju treba proveriti u skladu sa rutinskom medicinskom praksom. Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom preporučeno je da se bubrežna funkcija takođe proveri

mesec dana nakon započinjanja terapije tikagrelorom, sa posebnom pažnjom prema pacijentima ≥75 godina, pacijentima sa umerenim/teškim oštećenjem funkcije bubrega i onima koji istovremeno primaju terapiju blokatorima angiotenzinskih receptora (ARB, engl. angiotensin receptor blocker).

Povećanje koncentracije mokraćne kiseline

Tokom terapije tikagrelorom može doći do hiperurikemije (videti odeljak 4.8.). Preporučuje se oprez kod pacijenata sa hiperurikemijom ili uričnim artritisom (gihtom) u anamnezi. Iz predostrožnosti, upotreba tikagrelora kod pacijenata sa nefropatijom izazvanom mokraćnom kiselinom se ne preporučuje.

Trombotična trombocitopenijska purpura (engl. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP))

Trombotična trombocitopenična purpura (TTP) zabeležena je veoma retko nakon primene tikagrelora. Karakterišu je trombocitopenija i mikroangiopatska hemolitička anemija povezane sa neurološkim nalazima ili disfunkcijom bubrega ili groznicom-povišenom telesnom temperaturom. TTP je potencijalno životno ugrožavajuće stanje koje zahteva hitno lečenje, uključujući i plazmaferezu.

Interferencija sa testovima za funkciju trombocita radi dijagnoze trombocitopenije indukovane heparinom (engl. Heparin induced thrombocytopenia, HIT)

U testu aktivacije trombocita indukovane heparinom (engl. heparin induced platelet activation, HIPA), koji se koristi za dijagnostikovanje heparinom indukovane trombocitopenije (HIT), antitela na kompleks trombocitnog faktora 4 i heparina u serumu pacijenata aktiviraju trombocite zdravih donatora u prisustvu heparina.

Kod pacijenata koji su primali tikagrelor prijavljeni su lažno negativni rezultati testa za određivanje funkcije trombocita (što uključuje, ali ne mora biti ograničeno samo na test HIPA) koji se koristi za dijagnostikovanje HIT-a. To je povezano sa inhibicijom receptora P2Y12 na trombocitima zdravih donatora u testu usled delovanja tikagrelora u serumu/plazmi pacijenta. Za tumačenje nalaza testova za određivanje funkcije trombocita koji se koriste za dijagnostikovanje HIT-a potrebna je informacija o istovremenom lečenju tikagrelorom.

Kod pacijenata kod kojih se razvije HIT potrebno je oceniti odnos koristi i rizika nastavka lečenja tikagrelorom, uzimajući u obzir i protrombotsko stanje kod HIT-a i povećan rizik od krvarenja kod istovremeneterapijeantikoagulansima i tikagrelorom.

Ostalo

Prema odnosu uočenom u studiji PLATO između doze održavanja acetilsalicilne kiseline i relativne efikasnosti tikagrelora u poređenju sa klopidogrelom, istovremena primena tikagrelora i velike doze održavanja acetilsalicilne kiseline (> 300 mg) se ne preporučuje (videti odeljak 5.1).

Prevremeni prekid terapije

Prevremeni prestanak uzimanja antitrombocitne terapije, uključujući i lek Tilobrastil, može da rezultira povećanim rizikom od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara zbog postojeće bolesti. Zbog toga, prevremeni prekid terapije treba izbegavati.

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je ,,bez natrijuma”.

Tikagrelor je primarno supstrat CYP3A4 i blagi inhibitor CYP3A4. Tikagrelor je takođe supstrat P-glikoproteina (P-gp) i slabi inhibitor P-gp-a, imože da poveća izloženost supstratima P-gp-a.

Tikagrelor je inhibitor proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP).

Uticajlekova i drugih proizvoda na tikagrelor

Inhibitori CYP3A4

Snažni inhibitori CYP3A4 - istovremena primena ketokonazola sa tikagrelorom je povećala vrednosti Cmax i PIK tikagrelora za 2,4 puta, odnosno 7,3 puta. Vrednosti Cmax i PIK aktivnog metabolita smanjene su za 89%, odnosno 56%. Može se očekivati da drugi snažni inhibitori CYP3A4 (klaritromicin, nefazodon,

ritonavir i atazanavir) imaju slično dejstvo, pa je istovremena primena snažnih inhibitora CYP3A4 sa tikagrelorom kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Umereni inhibitori CYP3A4 - istovremena primena diltiazema sa tikagrelorom je povećala vrednosti Cmax tikagrelora za 69% i PIK tikagrelora 2,7 puta, i smanjila je vrednosti Cmax aktivnog metabolita za 38%, dok je vrednost PIK-a ostala nepromenjena. Tikagrelor nije imao nikakav uticaj na koncentraciju diltiazema u plazmi. Može se očekivati da drugi umereni inhibitori CYP3A4 (npr. amprenavir, aprepitant, eritromicin i flukonazol) imaju slično dejstvo i da se isto tako mogu istovremeno primenjivati sa tikagrelorom.

Primećeno je dvostruko povećanje izloženosti tikagreloru nakon dnevnog unosa velikih količina soka od grejpfruta (3 x 200 mL). Ne očekuje se da ovaj opseg povećane izloženosti klinički relevantanza većinu pacijenata.

Induktori CYP3A

Istovremena primena rifampicina sa tikagrelorom je smanjila vrednosti Cmax i PIK tikagrelora za 73%, odnosno za 86%. Vrednost Cmax aktivnog metabolita je bila nepromenjena a vrednost PIK-a je bila smanjena za 46%. Očekuje se da bi drugi induktori CYP3A (npr. fenitoin, karbamazepin i fenobarbital) takođe smanjili izloženost tikagreloru. Istovremena primena tikagrelora sa snažnim induktorima CYP3A može da smanjiefikasnost tikagrelora, zbog čega se njihova istovremena primena ne preporučuje.

Ciklosporin (P-gp iCYP3A inhibitor)

Istovremena primena ciklosporina (600 mg) sa tikagrelorom povećala je vrednost Cmax tikagrelora 2,3 puta, a njegov PIK 2,8 puta. Vrednost PIK-a aktivnog metabolita je povećana za 32% i vrednost Cmax je bila smanjena za 15%u prisustvu ciklosporina.

Nema dostupnih podataka o istovremenoj primeni tikagrelora sa ostalim aktivnim supstancama koje su takođesnažni inhibitori P-gp-a i umereni inhibitori CYP3A4 (npr. verapamil i hinidin) koji takođe mogu da povećaju izloženost tikagreloru. Ako se kombinacija ovih lekova ne može izbeći, potreban je oprez prilikom njihove istovremene primene.

Drugi lekovi

Kliničke farmakološke studije interakcija su pokazale da istovremena primena tikagrelora sa heparinom, enoksaparinom i acetilsalicilnom kiselinom ili dezmopresinom nije imala nikakav uticaj na farmakokinetiku tikagrelora ili aktivnog metabolita, kao ni na agregaciju trombocita izazvanu sa ADP u poređenju sa samim tikagrelorom. Ukoliko je klinički indikovano, lekove koji menjaju hemostazu treba sa oprezomuzimati u kombinaciji sa tikagrelorom.

Odložena i smanjena izloženost oralnim inhibitorima P2Y12 receptora, uključujući tikagrelor i njegove aktivne metabolite, zapažena je kod pacijenata sa ACS-om lečenih morfinom (35% smanjenje izloženosti tikagreloru). Ova interakcija može biti povezana sa smanjenim gastrointestinalnim motilitetom i važi i za druge opioide. Klinički značaj je nepoznat, ali podaci pokazuju potencijal smanjenja efikasnosti tikagrelora kod pacijenata koji su istovremeno uzimali tikagrelor i morfin. Kod pacijenata sa ACS-om kod kojih se primena morfina ne može prekinuti i kod kojih se brzi inhibitori P2Y12 receptora smatraju neophodnim, može se razmotriti upotreba parenteralnih inhibitora P2Y12 receptora.

Uticajtikagrelora na druge lekove

Lekovi koje metaboliše CYP3A4

Simvastatin – istovremena primena tikagrelora sa simvastatinom je povećala vrednosti Cmax simvastatina za 81% i vrednosti PIK simvastatina za 56%, i povećala je vrednoati Cmax simvastatinske kiseline za 64% i vrednosti PIK simvastatinske kiseline za 52% sa nekim pojedinačnim povećanjima od 2 do 3 puta. Istovremena primena tikagrelora sa dozama simvastatina koje prelaze 40 mg dnevno može uzrokovati neželjene reakcije uzrokovane simvastatinom i njih treba odmeriti u odnosu na potencijalne prednosti. Simvastatin nije imao nikakv uticaj na koncentraciju tikagrelora u plazmi. Tikagrelor bi mogao imati slično dejstvo na

lovastatin. Istovremena primena tikagrelora sa dozama simvastatina ili lovastatina većim od 40 mg se ne preporučuje.

Atorvastatin – istovremena primena atorvastatina i tikagrelora povećala je vrednosti Cmax atorvastatinske kiseline za 23% i vrednosti PIK atorvastatinske kiseline za 36%. Slična su povećanja vrednosti PIK-a i Cmax uočena za sve metabolite atorvastatinske kiseline. Ova povećanja ne smatraju se klinički značajnima.

Ne može se isključiti sličan uticaj na druge statine koje metaboliše CYP3A4. Pacijenti u studiji PLATO koji su primali tikagrelor uzimali su različite statine, bez zabrinutosti o povezanosti sa bezbednošću primene statina kod93% kohorte PLATO-a koja je uzimala ove lekove.

Tikagrelor je blagi inhibitor CYP3A4. Ne preporučuje se istovremena primena tikagrelora i supstrata CYP3A4 sa uskom terapijskom širinom (npr. cisaprid ili ergot alkaloidi), s obzirom na to da tikagrelor može da poveća izloženost ovim lekovima.

Supstrati P- glikoproteina (P-gp) (uključujući digoksin, ciklosporin)

Istovremena primena tikagrelora povećala je vrednosti Cmax digoksina za 75% i PIK digoksina za 28%. Medijana vrednosti najmanjih koncentracija digoksina neposredno pred primenu sledeće doze su se povećale za oko 30% pri istovremenoj primeni tikagrelora sa pojedinim individualnim maksimalnim povećanjima do dva puta. Prisutnost digoksina nije imala uticaja na vrednosti Cmax i PIK tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita. Zbog toga se preporučuje odgovarajuće kliničko i/ili laboratorijsko praćenje kada se propisuju P-gp zavisni lekovi uske terapijske širine kao što su digoksin ili ciklosporin, istovremeno sa tikagrelorom.

Nije bilo uticaja tikagrelora na koncentracije ciklosporina u krvi. Uticaj tikagrelora na ostale supstrate P-gp nije ispitivano.

Lekovi koji semetabolišu putem CYP2C9

Istovremena primena tikagrelora sa tolbutamidom je rezultirala u nepromenjenim koncentracijama oba leka u plazmi, što upućuje na to da tikagrelor nije inhibitor CYP2C9 i da je malo verovatno da menja metabolizam lekova posredovan CYP2C9 kaošto su npr. za varfarin ili tolbutamid.

Rosuvastatin

Pokazalo se da tikagrelor može uticati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od nakupljanja rosuvastatina. Iako tačan mehanizam nije poznat, u nekim je slučajevima istovremena primena tikagrelora i rosuvastatina dovela do smanjenja funkcije bubrega, povećanja koncentracije CPK.,kreatin fosfokinaze i rabdomiolize.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primena tikagrelora i levonorgestrela i etinilestradiola je povećala izloženost etinilestradiolu za približno 20%, ali nije promenila farmakokinetiku levonorgestrela. Ne očekuje se klinički značajno dejstvo na efikasnost oralnih kontraceptiva kada se levonorgestrel i etinilestradiol istovremeno primenjuju sa tikagrelorom.

Lekovi za koje je poznato da podstiču bradikardiju

S obzirom da su primećene većinom asimptomatske ventrikularne pauze i bradikardija, potreban je oprez pri primeni tikagrelora istovremeno sa lekovima za koje je poznato da podstiču bradikardiju (videti odeljak4.4). Međutim, nisu uočeni dokazi o klinički značajnim neželjenim reakcijama tokom studije PLATO nakon istovremene primene sa jednim ili više lekova za koje se zna da podstiču bradikardiju (npr. 96% beta blokatori, 33% blokatori kalcijumovihkanala diltiazem i verapamil i 4% digoksin).

Druge istovremene terapije

U kliničkim studijama, tikagrelor se obično primenjivao istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom, inhibitorima protonske pumpe, statinima, beta blokatorima, inhibitorima angiotenzin-konvertujućeg enzima i antagonistima angiotenzinskih receptora po potrebi, u zavisnosti od istovremeno prisutnih stanja, dugotrajno kao i heparin, niskomolekularni heparin i intravenski inhibitori GpIIb/IIIa tokom kraćeg perioda (videti odeljak 5.1). Nisu zabeleženi bilo kakvi dokazi o klinički značajnim neželjenim interakcijama sa ovim lekovima.

Istovremena primena tikagrelora sa heparinom, enoksaparinom ili dezmopresinom nije imala uticaj na ispitivanja: aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT), aktivirano vreme koagulacije (engl. activated coagulation time - ACT) ili određivanje faktora zgrušavanja Xa. Ipak, zbog mogućih farmakodinamskih interakcija potreban je oprez pri istovremenoj primeni tikagrelora sa lekovima za koje se zna da menjaju hemostazu.

Zbog prijavljenih kožnih krvarenja prilikom primene lekova iz grupe selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina SSRI (npr. paroksetin, sertralin i citalopram), potreban je oprez pri primeni ovih lekova sa tikagrelorom s obzirom da tomože povećati rizik od krvarenja.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće mere kontracepcije kako bi izbegle trudnoću tokom terapije tikagrelorom.

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi tikagrelora kod trudnica ili su oni ograničeni. Studije sprovedene na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Primena tikagrelora se ne preporučuje tokom trudnoće.

Dojenje

Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama pokazuju da se tikagrelor i njegovi aktivni metaboliti izlučuju u majčino mleko (za detalje videti odeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče. Potrebno je doneti odluku o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija tikagrelorom, uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu.

Plodnost

Tikagrelor nije imao uticajna plodnost kod mužjaka i ženki u studijamna sprovedenim na životinjama (videti odeljak5.3).

Tikagrelor nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Tokom lečenja tikagrelorom prijavljena je vrtoglavica i stanje konfuzije. Zbog toga, pacijenti kod kojih se jave ovi simptomi treba da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil tikagrelora procenjen je u dva velika ispitivanja ishoda faze 3 (PLATO i PEGASUS), uključujući više od 39000 pacijenata (videti odeljak5.1).

U studiji PLATO, incidenca prekida terapije zbog neželjenih događaja bila je veća kod pacijenata koji su primali tikagrelor nego kod onih koji su primali klopidogrel (7,4% prema 5,4%). U studiji PEGASUS, incidenca prekida terapije zbog neželjenih događaja bila je veća kod pacijenata koji su primali tikagrelor nego kod onih koji su primali samo acetilsalicilnu kiselinu (16,1% za tikagrelor od 60 mg u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom prema 8,5% za terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom). Najčešće prijavljivane neželjene reakcije kod pacijenata lečenih tikagrelorom bile su krvarenje i dispnea (videti odeljak4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Nakon sprovedenih studija, i nakon stavljanja tikagrelora u promet uočene su sledeće neželjene reakcije (Tabela 1).

Neželjene reakcije su klasifikovane prema MedRA klasifikaciji sistema organa (SOC, engl. System Organ Class). Unutar svake SOC grupe, neželjene reakcije su navedene prema kategoriji učestalosti i prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti. Kategorije učestalosti su definisane prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do 1/10), povremeno (≥1/1000 do 1/100), retko (≥1/10000 do 1/1000), veoma retko (1/10000), nepoznateučestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1 – Neželjene reakcije na lek prema učestalosti i klasisistema organa (SOC)

a npr. krvarenje izazvano kancerom mokraćnebešike, želuca ili kancera debelog creva

b npr. povećana sklonost stvaranju modrica, spontanom hematomu, hemoragijskoj dijatezi c Identifikovano nakon stavljanja leka u promet

d Učestalosti dobijene iz laboratorijskih analiza (koncentracija mokraćne kiseline se povećava do >gornje granice normale u odnosu na početnu vrednost koja je ispod ili unutar referentnog raspona. Koncentracija kreatinina se povećava do >50% od početne vrednosti), a ne učestalost prijave neželjenih događaja.

e npr. konjunktivalno, retinalno, intraokularno krvarenje f npr. epistaksa, hemoptiza

g npr. gingivalno krvarenje, rektalno krvarenje, krvarenje ulkusa na želucu h npr. ekhimoza, kožno krvarenje, petehija

i npr. hemartroza, krvarenje mišića

j npr. hematurija, hemoragijski cistitis

k npr. vaginalno krvarenje, hematospermija, postmenopauzalno krvarenje l npr. kontuzija, traumatski hematom, traumatsko krvarenje

m tj. spontano, traumatsko intrakranijalno krvarenje ili intrakranijalno krvarenje vezano za proceduru

Opis odabranih neželjenih reakcija

Krvarenje

Zaključci o krvarenju iz studije PLATO

Ukupni ishodiučestalosti krvarenja u PLATOstudiji prikazani su u Tabeli2.

Tabela 2 – Analiza sveukupnih događaja krvarenja, Kaplan-Meier-ovaprocena nakon 12 meseci (PLATO)

Definicije kategorija krvarenja:

Velika fatalna/krvarenja opasna po život: Klinički vidljiva, sa smanjenjem hemoglobina >50 g/L ili transfuzijom ≥4 jedinice eritrocita; ili životno ugrožavajuća; ili intrakranijalna; ili intraperikardijalna sa srčanom tamponadom; ili sa hipovolemijskim šokom ili teškom hipotenzijom koja iziskuje presore ili hiruršku intervenciju.

Ostala velika krvarenja: Klinički vidljiva, sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/L ili transfuzijom 2-3 jedinice eritrocita; iliznačajno onesposobljujuća.

Mala krvarenja: Zahtevaju medicinsku intervenciju za zaustavljanje ili terapiju krvarenja.

TIMI Velika (Thrombolysis in Myocardial Infarction) krvarenje: Klinički vidljiva, sa smanjenjem hemoglobina >50 g/L iliintrakranijalnim krvarenjem.

TIMI mala krvarenje: Klinički vidljiva, sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/L.

*p-vrednost izračunata iz Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda sa terapijskom grupom kao jedinom eksplanatornom varijablom

Tikagrelor i klopidogrel se nisu razlikovali u pogledu učestalosti krvarenja za PLATO velika fatalna/krvarenja opasna po život, PLATO ukupna velika krvarenja, TIMI velika krvarenja, ili TIMI mala krvarenja (Tabela 2). Međutim, veći broj PLATO kombinovanih velikih + malih krvarenja se javio sa tikagrelorom u poređenju sa klopidogrelom. Nekoliko pacijenata u PLATO studiji je imalo fatalna krvarenja: 20 (0,2%) sa tikagrelorom i 23 (0,3%) sa klopidogrelom (videti odeljak 4.4).

Na osnovu starosti, pola, telesne mase, rase, geografske oblasti, istovremenih stanja, istovremene terapije i medicinske istorije, uključujući i prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak, nisu mogla da se predvide ukupna ili neproceduralna velika krvarenja u PLATO studiji. Tako nijedna grupa nije identifikovana kao posebno rizična za bilo koju podgrupu krvarenja.

Krvarenje povezano s CABG:

U studiji PLATO, 42% od 1584 pacijenata (12% kohorte) koji su bili podvrgnuti hirurškoj intervenciji koronarnog arterijskog bajpasa sa graftom (engl. coronary artery bypass graft, CABG) imali su PLATO veliko fatalno/krvarenje opasno po život bez razlike između terapijskih grupa. Fatalno CABG krvarenje se javilo kod 6 pacijenata iz svake terapijske grupe (videti odeljak 4.4).

Krvarenje koje nije povezano sa CABG i krvarenje koje nije povezano s procedurama:

Tikagrelor i klopidogrel se nisu razlikovali PLATO-definisanim velikim fatalnim/po život opasnim krvarenjima koja nisu bila u vezi sa CABG, ali su PLATO-definisana ukupna velika, TIMI velika i TIMI velika + mala krvarenja bila češća sa tikagrelorom. Slično tome, kada se otklone sva krvarenja povezana sa procedurama, više krvarenja se dogodilo primenom tikagrelora nego sa primenom klopidogrela (Tabela 2). Prekid terapije zbog krvarenja koje nije bilo u vezi sa procedurom bio je češći kod grupe koja je primala tikagrelor (2,9%) nego kod grupe koja je primala klopidogrel (1,2%; p0,001).

Intrakranijalno krvarenje:

Broj intrakranijalnih krvarenja koja nisu bila u vezi sa procedurom bio je veći kod grupe koja je primala tikagrelor (n=27 krvarenja kod 26 pacijenata, 0,3%) nego kod grupe koja je primala klopidogrel (n=14 krvarenja, 0,2%), od čega je 11 krvarenja u grupi koja je primala tikagrelor i 1 u grupi koja je primala klopidogrel bilo fatalno. Nije bilo razlike u ukupnim fatalnim krvarenjima.

Zaključci o krvarenju iz studije PEGASUS

Ukupni ishodiučestalosti krvarenja u studiji PEGASUS prikazani su u Tabeli3.

Tabela3 – Analiza sveukupnih događaja krvarenja, Kaplan-Meier-ovaprocena nakon 36 meseci (PEGASUS)

Definicije kategorija krvarenja:

TIMI Velika: Fatalno krvarenje, ILI bilo koje intrakranijalno krvarenje, ILI klinički jasni znaci krvarenja povezanog sa smanjenjem hemoglobina (Hgb) od ≥50 g/L, ili, kada Hgb nije dostupan, smanjenjem hematokrita (Hct) od 15%

Fatalna: Događaj krvarenja koji je direktnodoveo do smrti unutar 7 dana ICH: Intrakranijalno krvarenje

Ostala TIMI Velika: Ne-fatalna, ne-ICH TIMI velika krvarenja

TIMI Mala: Klinički vidljiva, sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/L

TIMI koja zahtevaju medicinsku pažnju: Koja zahtevaju intervenciju, ILI koja su dovela do hospitalizacije, ILI koja zahtevaju hitnu medicinsku procenu.

PLATO Velika Fatalna/opasna po život: Fatalna krvarenja, ILI bilo koje intrakranijalno krvarenje, ILI intraperikardijalno krvarenje sa srčanom tamponadom, ILI sa hipovolemijskim šokom ili teškom hipotenzijom koja zahteva lekove za povišenje krvnog pritiska ili operaciju, ILI klinički vidljivo sa smanjenjem hemoglobina od >50 g/L ili transfuzijom ≥4 jedinice eritrocita

Ostala PLATO Velika krvarenja: Značajno onesposobljenje osobe, ILI klinički vidljiva sa smanjenjem hemoglobina od 30- 50 g/L, ILI transfuzijom 2-3 jedinice eritrocita.

PLATO Mala krvarenja: Zahteva medicinsku intervenciju za zaustavljanje ili lečenje krvarenja.

U studiji PEGASUS, TIMI velika krvarenja bila su češća za tikagrelor od 60 mg dvaput dnevno nego kod primene samo acetilsalicilne kiseline. Nije primećen povećan rizik od fatalnih krvarenja, dok je za intrakranijalna krvarenja primećeno samo malo povećanje, u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom. Bilo je nekoliko fatalnih događaja krvarenja tokom studije, 11 (0,3%) za tikagrelor od 60 mg i 12 (0,3%) za terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom. Uočeni povećani rizik od TIMI velikih krvarenja kod terapije tikagrelorom u dozi od 60 mg bio je primarno posledica veće učestalosti drugih TIMI velikih krvarenja, nastalih kao posledica događaja u gastrointestinalnomsistemu.

Uzorci povećanih krvarenja sličnih kategoriji TIMI velika krvarenja, primećeni su i za kategorije TIMI velika ili mala krvarenja iPLATO velika i PLATO velika ili mala krvarenja (videti Tabelu 3). Prekid lečenja zbog krvarenja bio je češći kod terapije tikagrelorom u dozi od 60 mg, u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom (6,2% odnosno 1,5%). Većina ovih krvarenja bila je blaža (klasifikovana kao TIMI krvarenja koja zahtevaju medicinski nadzor), npr. epistaksa, stvaranje modrica ihematom.

Profil krvarenja kod terapije tikagrelorom u dozi od 60 mg bio je dosledan u višestrukim prethodno definisanim podgrupama (npr. po starosti, polu, telesnoj masi, rasi, geografskoj regiji, po prisutnim stanjima i istovremeno primenjivanim lekovima i po anamnezi) za događaje krvarenja u kategorijama TIMI velika, TIMI velika ili mala iPLATO velika krvarenja.

Intrakranijalno krvarenje:

Slične stope spontanih intrakranijalnih krvarenja prijavljene su kod terapije tikagrelorom od 60 mg i kod terapije samo acetilsalicilnom kiselinom (n=13, 0,2% u obe terapijske grupe). Učestalost pojave traumatskih i proceduralnih intrakranijalnih krvarenja bila je nešto veća kod terapije tikagrelorom od 60 mg (n=15, 0,2%), u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom (n=10, 0,1%). Zabeleženo je 6 fatalnih intrakranijalnih krvarenja kod terapije tikagrelorom od 60 mg i 5 fatalnih intrakranijalnih krvarenja kod terapije samo acetilsalicilnom kiselinom. Učestalost intrakranijalnih krvarenja bila je mala u obe terapijske grupe, uzevši u obzir značajne faktore komorbiditeta i kardiovaskularne rizične faktoreispitivane populacije.

Dispnea

Dispneu, osećaj nedostatka daha, su prijavili pacijenti lečeni tikagrelorom. U studiji PLATO, neželjeni događaj dispneu (dispnea, dispnea u mirovanju, dispnea pri fizičkom naporu, paroksizmalna noćna dispnea i noćna dispnea), su kada su rezultati kombinovani, zabeležene kod 13,8% pacijenata lečenih tikagrelorom i kod 7,8% pacijenata lečenih klopidogrelom. Kod 2,2% pacijenata koji su uzimali tikagrelor i kod 0,6% koji si uzimali klopidogrel istraživači su smatrali da je dispneja uzročno povezana sa terapijom u PLATO studiji, a kod malog broja pacijenata ona je bila ozbiljna (0,14% tikagrelor; 0,02% klopidogrel) (videti odeljak 4.4). Većina zabeleženih simptoma dispneje je bila blagog do umerenog intenziteta i u većini slučajeva je zabeležena kao pojedinačna epizoda ubrzo nakon započinjanja terapije.

U poređenju sa pacijentima lečenim klopidogrelom, pacijenti sa astmom/HOBP lečeni tikagrelorom mogu da imaju povećan rizik od pojave dispnee koja nije ozbiljna (3,29% tikagrelor u odnosu na 0,53% klopidogrel) i ozbiljne dispnee (0,38% tikagrelor u odnosu na 0,00% klopidogrel). Sveukupno, ovaj je rizik bio veći nego kod ukupne populacije u studiji PLATO. Tikagrelor treba koristiti s oprezom kod pacijenata koji imaju u anamnezi astmu i/ili HOBP (videti odeljak4.4).

Oko 30% epizoda je razrešeno unutar 7 dana. Studija PLATO je uključivala pacijente sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, hroničnom opstruktivnom bolešću pluća HOBP-om ili astmom; kod ovih pacijenata, kao i kod starijih pacijenata postojala je veća verovatnoća za javljanje dispnee. Što se tiče grupe koja je primala tikagrelor, kod 0,9% pacijenata je prekinuta primena ovog leka zbog dispneje u odnosu na 0,1% pacijenata koji su primali klopidogrel. Viša incidenca dispneje pri primeni tikagrelora nije bila udružena sa novim ili pogoršanim bolestima srca ili pluća (videti odeljak 4.4). Tikagrelor ne utiče na rezultate testa funkcijepluća.

U studiji PEGASUS, dispnea je prijavljena kod 14,2% pacijenata koji su uzimali tikagrelor u dozi od 60 mg dva puta dnevno i kod 5,5% pacijenata koji su uzimali samo acetilsalicilnu kiselinu. Kao i u studiji PLATO, najviše prijavljenih događaja dispnee bilo je blage do umerene jačine (videti odeljak 4.4). Pacijenti koji su prijavljivali dispneu češće su bili starijii češće su na početku ispitivanja imali dispneu, HOBP ili astmu.

Ispitivanja

Povećanje koncentracije mokraćne kiseline: u PLATO studiji, koncentracija mokraćne kiseline u serumu povećala se iznad gornje granice normale kod 22% pacijenata koji su primali tikagrelor u odnosu na 13% pacijenata koji su primali klopidogrel. Odgovarajuće vrednosti u studiji PEGASUS bile su 9,1%, 8,8% odnosno 5,5% za tikagrelor u dozi od 90 mg ili 60 mg, odnosno za placebo. Srednja koncentracija mokraćne kiseline u serumu povećana je za oko 15% sa tikagrelorom u odnosu na oko 7,5% nakon primene klopidogrela, a nakon prekida terapije smanjena je na oko 7% za tikagrelor, ali smanjenje nije primećeno za klopidogrel. U studiji PEGASUS, zapaženo je reverzibilno povećanje srednje koncentracije mokraćne kiseline u serumu od 6,3% odnosno 5,6% za tikagrelor od 90 mg odnosno 60 mg, u poređenju sa smanjenjem od 1,5% u grupi koja je primala placebo. U studiji PLATO, učestalost uričnog artritisa bila je 0,2% za tikagrelor u odnosu na 0,1% za klopidogrel. Odgovarajuće vrednosti za giht/urični artritis u studiji PEGASUS bile su 1,6%;1,5% i 1,1% za tikagrelor od 90 mg ili 60 mg, odnosno za placebo.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Tikagrelor se dobro podnosi u pojedinačnim dozama do 900 mg. Gastrointestinalna toksičnost je bila dozno ograničavajuća u studiji sa pojedinačnim dozama koje su povećavane. Druge klinički relevantne neželjene reakcije koje mogu da se jave pri predoziranju uključuju dispneu i ventrikularne pauze (videti odeljak 4.8).

U slučaju predoziranja, gore navedene potencijalne neželjene reakcije mogu da se jave, zbog čega je potrebno razmotriti praćenjeEKG-a.

Trenutno nije poznat antidot koji bi poništio dejstva tikagrelora, a ne očekuje se da tikagrelor može da se eliminiše hemodijalizom (videti odeljak 5.2). Pri lečenju predoziranja treba se pridržavati lokalne standardne medicinske prakse. Očekivano dejstvo prekomerne primene doze tikagrelora je produženo trajanje rizika od krvarenja povezanog sa inhibicijom trombocita. Malo je verovatno da će transfuzija trombocita biti od kliničkog značaja kod pacijenata koji krvare (videti odeljak 4.4). Ukoliko dođe do krvarenja treba primeniti druge odgovarajuće suportivne mere.

Farmakoterapijska grupa: Inhibitori agregacije trombocita, isključujući heparin

ATC šifra: B01AC24

Mehanizam dejstva

Lek Tilobrastil sadrži tikagrelor, koji pripada hemijskoj grupi ciklopentiltriazolopirimidina (CPTP) i on je oralni, direktno delujući, selektivni i reverzibilni antagonista P2Y12 receptora koji sprečava adenozin difosfatom (ADP) posredovanu P2Y12 zavisnu aktivaciju i agregaciju trombocita. Tikagrelor ne sprečava vezivanje ADP, već kada se veže sa P2Y12 receptorom sprečava ADP indukovano prenošenje signala. Pošto trombociti učestvuju u nastanku i/ili razvoju trombotičkih komplikacija aterosklerotskih bolesti, pokazano je da inhibicija funkcije trombocita smanjuje rizik od kardiovaskularnih (KV) događaja kao što su smrt, infarkt miokarda ili moždani udar.

Tikagrelor, takođe povećava lokalni endogeni nivo adenozina inhibicijom ekvilibrativnog nukleozidnog transportera-1 (ENT-1).

Zabeleženo je da tikagrelor povećava sledeća adenozinom indukovana dejstva kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (AKS): vazodilataciju (mereno kao povećanje koronarnog protoka krvi kod zdravih ispitanika i pacijenata sa AKS; glavobolja), inhibiciju funkcije trombocita (u humanoj punoj krvi in vitro) i dispneu. Međutim, veza između primećenog povećanja koncentracije adenozina i kliničkih ishoda (npr. morbiditeta-mortaliteta) nije u potpunosti razjašnjena.

Farmakodinamska dejstva Početak dejstva

Kod pacijenata sa stabilnim oboljenjem koronarnih arterija (engl. coronary artery disease, CAD) koji dobijaju acetilsalicilnu kiselinu (ASA), farmakološko dejstvo tikagrelora se brzo javlja što se dokazuje srednjom vrednošću inhibicije agregacije trombocita (engl. Inhibition of Platelet Aggregation, IPA) za tikagrelor pola sata posle udarne doze od 180 mg od oko 41%, gde se maksimalno IPA dejstvo od 89%

dostiže 2-4 sata posle primene doze i održava između 2-8 sati. Devedeset procenata pacijenata je imalo finalnu vrednost IPA >70% 2 sata posle primene doze.

Prestanak delovanja

Ukoliko se planira CABG postupak, rizik od krvarenja je kod tikagrelora povećan u odnosu na klopidogrel kada se primena leka prekine manje od 96 sati pre procedure.

Podaci o prelasku sa jednog na drugi lek

Prelazak sa terapije klopidogrelom u dozi od 75 mg na tikagrelor u dozi od 90 mg dva puta dnevno dovodi do apsolutnog povećanja IPA od 26,4%, a prelazak sa tikagrelora na klopidogrel dovodi do apsolutnog smanjenja IPA od 24,5%. Pacijenti se mogu prebacivati sa terapije klopidogrelom na terapiju tikagrelorom bez prekidanja antiagregacionog dejstva (videti odeljak 4.2).

Klinička efikasnost i bezbednost

Klinički dokazi o efikasnosti i bezbednosti tikagrelora dobijeni su iz dva klinička ispitivanja faze 3:

Studija PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], poređenje tikagrelora i klopidogrela, oba primenjena u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (ASA) i drugom standardnom terapijom.

Studija PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], poređenje kombinacije tikagrelora i acetilsalicilne kiseline sa samostalnom terapijom acetilsalicilnom kiselinom.

Studija PLATO (akutni koronarni sindromi)

PLATO studija je uključivala 18624 pacijenta koji su se javili u roku od 24 sata nakon javljanja simptoma nestabilne angine (engl. unstable angina, UA), infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta (engl. non ST elevation myocardial infarction, NSTEMI) ili infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (engl. ST elevation myocardial infarction, STEMI), koji su inicijalno zbrinuti medikamentozno ili uz pomoć perkutane koronarne intervencije (PCI) ili premošćavanjem koronarne arterije graftom (CABG).

Klinička efikasnost

Nakon prethodne svakodnevne primene ASA, tikagrelor u dozi od 90 mg dva puta na dan se pokazao superiornijim od klopidogrela koji je primenjivan u dozi od 75 mg na dan u prevenciji složenog parametra praćenja ishoda koji se sastoji od kardiovaskularne [KV] smrti, infarkta miokarda [IM] ili moždanog udara, sa razlikama koje su u vezi sa kardiovaskularnom smrću i infarktom miokarda. Pacijenti su primali udarnu dozu klopidogrela od 300 mg (moguće i 600 mg ukoliko su podvrgnuti PCI) ili 180 mg tikagrelora.

Rezultat se pojavio rano (smanjenje apsolutnog rizika – Absolute Risk Reduction [ARR] 0,6% i smanjenje relativnog rizika- Relative Risk Reduction [RRR] od 12% posle 30 dana), sa konstantnim terapijskim efektom tokom celokupnog perioda od 12 meseci, što je dovelo do smanjenja apsolutnog rizika ARR od 1,9% i relativnog rizika RRR od 16%. Ovo ukazuje da je adekvatno lečiti pacijente tikagrelorom 90 mg dva puta dnevno do 12 meseci (videti odeljak 4.2). Lečenje 54 pacijenta sa AKS tikagrelorom umesto klopidogrelom će sprečiti jedan aterotrombotski događaj; lečenje 91 pacijenta će sprečiti jednu kardiovaskularnu smrt (videti Sliku 1 i Tabelu 4).

Terapijski efekat tikagrelora u odnosu na klopidogrel izgleda konzistentan kod mnogih podgrupa, uključujući one podeljene na osnovu telesne mase, pola, medicinske istorije dijabetes melitusa, tranzitornog ishemijskog ataka ili nehemoragijskog moždanog udara ili revaskularizacije, istovremenih terapija koje su uključivale heparine, GpIIb/IIIa inhibitore i inhibitore protonske pumpe (videti odeljak 4.5); završni indeks događaja po dijagnozi (STEMI, NSTEMI, ili UA); i načinu lečenja planiranom pri randomizaciji (invazivno ili medikamentozno).

Slabo značajne terapijske interakcije zabeležene su po regionima, gde je odnos rizika (engl. hazard ratio, HR) za primarni parametar praćenja ishoda bio povoljniji za tikagrelor u ostatku sveta, ali povoljniji za klopidogrel u Severnoj Americi, što je predstavljalo približno 10% ukupne ispitivane populacije (p-vrednost interakcije =0,045). Eksplorativne analize su ukazale na moguću povezanost sa dozom ASA, tako da je smanjena efikasnost zabeležena kada je tikagrelor primenjivan zajedno sa povećanim dozama ASA.

Hronične dnevne doze ASA koje treba primenjivati istovremeno sa tikagrelorom trebalo bi da iznose 75-150 mg (videti odeljke4.2 i 4.4).

Slika 1 pokazuje procenu rizika za prvu pojavu bilo kog događaja u kompozitnoj krajnjoj tački efikasnosti.

Slika 1 – Analiza primarnog kliničkog složenog parametra praćenja ishoda koji se sastoji od KV smrti, infarkta miokarda i moždanog udara (PLATO)

Tikagrelor je smanjio pojavljivanje primarnog složenog parametra praćenja ishoda u poređenju sa klopidogrelom kako kod UA/NSTEMI tako i kod STEMI populacije (Tabela 4). Prema tome, lek Tilobrastil u dozi od 90 mg primenjen dva puta dnevno zajedno sa malom dozom acetilsalicilne kiseline može se primenjivati kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (nestabilna angina, infarkt miokarda bez ST elevacije [NSTEMI] ili infarkt miokarda sa ST elevacijom [STEMI]); uključujući pacijente koji su lečeni lekovima kao i one koji su lečeni perkutanom koronarnom intervencijom (PCI) ili premošćavanjem koronarne arterije graftom (CABG).

Tabela 4 – Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenja efikasnosti (PLATO)

a ARR = smanjenje apsolutnog rizika; RRR = smanjenje relativnog rizika= (1-HR) x 100%. Negativno RRR ukazuje na povećanje relativnog rizika,

b isključuje asimptomatski (tihi) infarkt miokarda,

c SRI = ozbiljna rekurentna ishemija; RI = rekurentna ishemija; TIA = tranzitorni ishemijski atak; ATE = arterijski trombotski događaj. Ukupni IM uključuju i (tihi) IM, gde se datum otkrivanja događaja smatra datumom događaja,

d nominalna vrednost značajnosti; sve druge su formalno statistički značajne prema prethodno definisanim hijerarhijskim testovima.

Genetska PLATO substudija

CYP2C19 i ABCB1 genotipizacija 10285 pacijenata u PLATO studiji omogućila je da se utvrdi povezanost grupa genotipova sa ishodima PLATO studije. Na superiornost tikagrelora u odnosu na klopidogrel u smanjenju velikih kardiovaskularnih događaja nije značajno uticao CYP2C19 ili ABCB1 genotip pacijenata. Slično kao i u ukupnoj PLATO studiji, ukupna velika krvarenja u PLATO studiji nisu se značajno razlikovala za tikagrelor i klopidogrel, bez obzira na CYP2C19 ili ABCB1 genotip. Ne-CABG PLATO veliko krvarenje je bilo povećano sa tikagrelorom u poređenju sa klopidogrelom kod pacijenata sa gubitkom jednog ili više funkcionalnih alela CYP2C19, ali je bilo slično kao i kod klopidogrela kod pacijenata bez gubitka funkcionalnih alela.

Kombinovani složeni parametar praćenja efikasnosti i bezbednosti

Kombinovani složeni parametar praćenja efikasnosti i bezbednosti (KV smrt, IM, moždani udar, ili PLATO definisana „ukupna velika“ krvarenja) ukazuje da korist u efikasnosti tikagrelora u poređenju sa klopidogrelom nije umanjena događajima sa velikim krvarenjima (ARR 1,4%, RRR 8%, HR 0,92; p=0,0257) tokom perioda od 12 meseci posle AKS.

Klinička bezbednost

Holter podstudija:

Da bi ispitali javljanje ventrikularne pauze i drugih aritmijskih epizoda tokom PLATO studije, istraživači su sproveli praćenje uz pomoć Holtera kod jedne podgrupe koja je uključivala skoro 3000 pacijenata, od kojih su kod približno 2000 zabeleženi nalazi kako u akutnoj fazi AKS, tako i posle mesec dana. Primarna varijabla od interesa bila je pojavljivanje ventrikularnih pauza ≥3 sekunde. Više pacijenata je imalo ventrikularne pauze sa tikagrelorom (6,0%) nego sa klopidogrelom (3,5%) u akutnoj fazi, a 2,2% odnosno 1,6% ih je imalo posle mesec dana (videti odeljak 4.4). Povećanje ventrikularne pauze u akutnoj fazi AKS bilo je izraženije kod pacijenata koji su primali tikagrelor sa CHF u anamnezi (9,2% u odnosu na 5,4% kod pacijenata bez CHF u anamnezi); kod pacijenata koji su primali klopidogrel, 4,0% kod onih koji su imali CHF u anamnezi u odnosu na 3,6% onih bez CHF u anamnezi. Ovakav disbalans se nije javio nakon mesec dana: 2,0% u odnosu 2,1% pacijenata koji su primali tikagrelor sa odnosno bez CHF u anamnezi; i 3,8% u odnosu na 1,4% pacijenata koji su primali klopidogrel. Nije bilo neželjenih kliničkih posledica povezanih sa ovim disbalansom (uključujući ugradnju pejsmejkera) u ovoj populaciji pacijenata.

Studija PEGASUS (infarkta miokarda u anamnezi)

Studija PEGASUS TIMI-54 je bila događajima uslovljena, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana, međunarodna, multicentrična studija sa paralelnim grupama koja je uključivala 21162 pacijenta, za procenu prevencije aterotrombotskih događaja sa tikagrelorom primenjivanim u 2 doze (ili 90 mg dva puta dnevno ili 60 mg dva puta dnevno) u kombinaciji sa malom dozom acetilsalicilne kiseline (75 –150 mg), u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi i dodatnim faktorima rizika za aterotrombozu.

Za učešće u studiji bili su pogodni pacijenti starosti od 50 ili više godina, sa IM u anamnezi (1 do 3 godine pre randomizacije) i koji su imali najmanje jedan od sledećih faktora rizika za aterotrombozu: starost ≥65 godina, dijabetes mellitus koji zahteva lečenje, drugi prethodni IM, dokazanu bolest koronarnih arterija koja zahvata višestruke krvne sudove ili hronično oštećenje funkcije bubrega koje nije u završnom stadijumu.

Pacijenti nisu bili pogodni za učešće ako je postojala planirana primena antagonista P2Y12 receptora, dipiridamola, cilostazola ili antikoagulantne terapije tokom perioda ispitivanja; ako su imali poremećaj krvarenja ili istoriju ishemijskog moždanog udara ili intrakranijalnog krvarenja, tumor centralnog nervnog sistema ili abnormalnost intrakranijalnih krvnih sudova; ako su imali gastrointestinalno krvarenje tokom prethodnih 6 meseci ili veliku hiruršku intervenciju tokom prethodnih 30 dana.

Klinička efikasnost

Slika 2 – Analiza primarnog kliničkog složenog parametra praćenja ishoda koji se sastoji od KV smrti, infarkta miokardai moždanog udara (PEGASUS)

Tabela 5 – Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenja efikasnosti (PEGASUS)

Odnos rizika (engl.Hazard ratio) i p-vrednosti su izračunate odvojeno za tikagrelor u odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom iz Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda sa terapijskom grupom kao jedinom eksplanatornom varijablom.

KM procenat izračunat nakon 36 meseci.

Napomena: broj prvih događaja za komponente KV smrt, IM i moždani udar su stvarni broj prvih događaja za svaku komponentu i ne sabiraju se u broj događaja u složenom ishodu.

(s) označava statističku značajnost

CI = interval pouzdanosti; KV = kardiovaskularni; HR = odnos rizika; KM = Kaplan-Meier; IM = infarkt miokarda; N = broj pacijenta

Oba režima tikagrelora, pri primeni doze od 60 mg dva puta dnevno i 90 mg dva puta dnevno, u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom bili su superiorni u odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom u prevenciji aterotrombotskih događaja (složeni ishod: KV smrt, IM i moždani udar), uz konzistentan terapijski efekat tokom celog perioda ispitivanja, dovodeći do16% RRR i1,27% ARR za tikagrelor 60 mg i15% RRR i 1,19% ARR za tikagrelor 90 mg.

Iako su profili efikasnosti za doze od 90 mg i 60 mg bili slični, postoje dokazi da se manja doza bolje podnosi i ima bolji bezbednosni profil s obzirom na rizik od krvarenja i dispnee. Zbog toga se za prevenciju aterotrombotskih događaja (KV smrt, IM i moždani udar) kod pacijenata sa IM u anamnezi i visokim rizikom za razvoj aterotrombotskih događaja preporučuje samo primena leka Tilobrastil od 60 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom.

U odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom, uzimanje tikagrelora u dozi od 60 mg dva puta dnevno značajno je smanjio primarni složeni parametar praćenja ishoda koji se sastoji od KV smrti, IM i moždanog udara. Svaka od komponenti doprinela je smanjenju primarnog složenog parametra praćenja ishoda (KV smrt 17% RRR, IM 16% RRR i moždani udar 25% RRR).

Smanjenje relativnog rizika (RRR) za složeni parametar praćenja ishoda bilo je slično tokom prve godine od 1. do 360. dana (17% RRR)u odnosu na period od 361. dana nadalje (16% RRR) bio je sličan. Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti tikagrelora nakon 3 godine produženog lečenja.

Nije bilo dokaza o koristi (bez smanjenja primarnog složenog parametra praćenja ishoda koji se sastoji od KV smrti, IM i moždanog udara, ali povećanje velikog krvarenja) kada se tikagrelor u dozi od 60 mg dva puta dnevno primenjivao kod klinički stabilnih pacijenata koji su imali IM pre >2 godine, ili više od godinu dana nakon prekida lečenja prethodnim inhibitorom ADP receptora (videti takođe odeljak 4.2).

Klinička bezbednost

Stopa prekida lečenja tikagrelorom u dozi od 60 mg zbog krvarenja i dispnee bila je veća kod pacijenata starosti od >75 godina (42%) nego kod mlađih pacijenata (raspon: 23 –31%), uz razliku u odnosu na placebo veću od 10% (42% u odnosu na 29%) kod pacijenata starijih od 75 godina.

Pedijatrijska populacija

U randomizovanoj, dvostruko slepojstudijifaze III sa paralelnim grupama (HESTIA 3),

193 pedijatrijska pacijenta (starostiod 2 do manje od 18 godina) sa oboljenjem srpastih ćelija bila su randomizirana za primanje placeba ili tikagrelora u dozama od 15 mg do 45 mg dvaput dnevno, u zavisnosti odtelesne mase. Tikagrelor je doveo do medijana inhibicije trombocita od 35% pre primene doze,

odnosno 56% 2 sata nakon primene doze u stanju dinamičke ravnoteže.

Nije zabeležen koristan učinak lečenja tikagrelorom na odnos vazookluzivnih kriza u poređenju sa placebom.

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja referentnog leka koji sadrži tikagrelor u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa akutnim koronarnim sindromom (AKS) ili infarktom miokarda (IM) u anamnezi (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Tikagrelor pokazuje linearnu farmakokinetiku, a izloženost tikagreloru i aktivnom metabolitu (AR-C124910XX) je približno proporcionalna dozi do 1260 mg.

Resorpcija

Resorpcija tikagrelora je brza, sa medijanom tmax od približno 1,5 sat. Stvaranje glavnog cirkulišućeg metabolita AR-C124910XX (takođe aktivnog) iz tikagrelora je brzo sa medijanom tmax od približno 2,5 sata. Nakon oralne upotrebe tikagrelora u pojedinačnoj dozi od 90 mg na prazan stomak, kod zdravih ispitanika vrednost Cmax iznosi 529 nanograma/mL, a vrednost PIK-a iznosi 3451 nanograma*h/mL. Odnos metabolita i osnovnog jedinjenja je 0,28 za vrednost Cmax i 0,42 za vrednost PIK-a. Farmakokinetike tikagrelora i AR-C124910XX kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi bile su uglavnom slične onoj u populaciji pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize u studiji PEGASUS, medijana tikagrelora vrednost Cmax iznosila je 391 nanograma/mL, a vrednost PIK-a 3801 nanograma*h/mL u stanju ravnoteže za tikagrelor u dozi od 60 mg. Za tikagrelor u dozi od 90 mg, vrednost Cmax je bila 627 nanograma/mL, a vrednost PIK-a 6255 nanograma*h/mL u stanju dinamičke ravnoteže.

Procenjeno je da srednja apsolutna biološka raspoloživost tikagrelora iznosi 36%. Uzimanje obroka sa visokim sadržajem masti dovelo je do 21% povećanja vrednosti PIK tikagrelora i 22% smanjenja vrednosti Cmax aktivnog metabolita, ali to nije imalo nikakav uticaj na vrednost Cmax tikagrelora ili vrednost PIK aktivnog metabolita. Smatra se da ove male promene imaju minimalan klinički značaj, pa se zbog toga tikagrelor može uzimatisa hranom ili bez nje. Tikagrelor kao i njegov aktivan metabolit su supstrati P-gp.

Tikagrelor u obliku smrvljenih tableta razmućenih u vodi, kada se primeni oralno ili preko nazogastrične sonde u želudac, ima bioraspoloživost koja odgovara celim tabletama u smislu Cmax i PIK tikagrelora i aktivnog metabolita. Inicijalna izloženost (0,5 i 1 sat nakon uzimanja doze) smrvljenih tikagrelor tableta razmućenih u vodi bila je veća u odnosu na cele tablete, sa generalno identičnim profilom koncentracije nakon toga (2 do 48 sati).

Distribucija

Volumen distribucije tikagrelora u stanju ravnoteže je 87,5 L. Tikagrelor i njegov aktivni metabolit se u velikoj meri vezuju za proteine humane plazme (>99,0%).

Biotransformacija

CYP3A4 je glavni enzim odgovoran za metabolizam tikagrelora i stvaranje aktivnog metabolita, a njihove interakcije sa drugim CYP3A supstratima se kreću od aktivacije do inhibicije.

Glavni metabolit tikagrelora je AR-C124910XX, koji je takođe aktivan što je procenjeno na osnovu in vitro vezivanja za P2Y12 ADP receptor trombocita. Sistemska izloženost aktivnom metabolitu iznosi približno 30 -

40% izloženosti tikagreloru.

Eliminacija

Primarni put eliminacije tikagrelora je metabolizam u jetri. Kada se daje radioobeleženi tikagrelor, srednja vrednost izlučene radioaktivnosti iznosi približno 84% (57,8% u fecesu, 26,5% u urinu). Količine tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita izlučene urinom su bile manje od 1% doze. Primarni put eliminacije aktivnog metabolita je najverovatnije bilijarna sekrecija. Srednja vrednost t1/2 je bila približno 7 sati za tikagrelor i 8,5 sati za njegov aktivni metabolit.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Više izloženosti tikagreloru (približno 25%, kako za vrednost Cmax tako i za vrednosti PIK-a) i njegovog aktivnog metabolita su zabeležene kod starijih pacijenata (≥ 75godina) sa AKS u poređenju sa mlađim pacijentima, što je utvrđeno na osnovu populacione farmakokinetičke analize. Ove razlike se ne smatraju klinički značajnim (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Dostupni su ograničeni podaci kod dece s bolešću srpastih ćelija (videti odeljke4.2 i 5.1).

U studijiHESTIA 3, pacijenti uzrasta od 2 do manje od 18 godina i telesne mase≥ 12 do

≤ 24 kg, > 24 do ≤ 48 kg odnosno > 48 kg primali su tikagrelor u obliku disperzibilnih tableta za decu jačine 15 mg, a u dozi od 15 mg, 30 mg odnosno 45 mg dvaput dnevno. Na osnovu populacijske

farmakokinetičke analize srednja vrednost PIK-a kretala se u rasponu od 1095 nanogram*h/mL do 1458 nanogram*h/mL, a srednja vrednost Cmax u rasponu od 143 nanogram/mL do 206 nanograma/mL u stanju dinamičke ravnoteže.

Pol

Veća izloženost tikagreloru i njegovom aktivnom metabolitu je zabeležena kod žena u odnosu na muškarce. Ove razlike nisu smatrane klinički značajnim.

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost tikagreloru bila je približno 20% manja, a izloženost aktivnom metabolitu približno 17% veća kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30 mL/min) u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega.

Kod pacijenata u terminalnom stadijumu bolesti bubrega koji su na hemodijalizi, vrednosti PIK-a i Cmax nakon primene tikagrelora u dozi od 90 mg primenjenog u danu kada nije sprovedena dijaliza bile su za 38% odnosno 51% veći u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Slično povećanje izloženosti uočeno je kada je tikagrelor primenjen neposredno pre hemodijalize (49% odnosno 61% respektivno), što ukazuje na to da se tikagrelor ne može ukliniti hemodijalizom. Izloženost aktivnom metabolitu povećana je u manjoj meri (povećanje vrednosti PIK-a 13-14% i Cmax 17-36%). Dejstvo tikagrelora na inhibiciju agregacije trombocita (engl. inhibition of platelet aggregation, IPA) bilo je nezavisno od hemodijalize kod pacijenata u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti i bilo je slično efektu koji se postiže kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Vrednosti Cmax i PIK tikagrelora su bile 12% odnosno 23% veće kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na usklađene zdrave ispitanike, međutim IPA dejstvo tikagrelora bilo je slično između dve grupe. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Tikagrelor nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre i ne postoje podaci o farmakokinetici kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata koji su na početku studije imali umereno ili teško povećanje za jednu ili više analiza funkcije jetre, koncentracije tikagrelora u plazmi bile su u proseku slične ili nešto veće od onih kod pacijenata bez početnog povećanja. Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Etnička pripadnost

Pacijenti azijskog porekla imaju 39% veću srednju biološku raspoloživost u odnosu na pacijente bele rase. Pacijenti koji su se sami izjasnili kao pripadnici crne rase imali su 18% manju biološku raspoloživost tikagrelora u poređenju sa pacijentima bele rase. U kliničkim farmakološkim studijama izloženost (vrednosti Cmax i PIK) tikagreloru je kod ispitanika japanskog porekla bila približno 40% (20% nakon prilagođavanja u odnosu na telesnu masu) veće u poređenju sa onom kod ispitanika bele rase. Izloženost kod ispitanika koji se smatraju hispanskog ili latino porekla bila je slična onoj kod ispitanika bele rase.

Pretklinički podaci o tikagreloru i njegovom glavnom metabolitu nisu pokazali neprihvatljiv rizik od neželjenih dejstava za ljude na osnovu konvencionalnih farmakoloških studija bezbednosti, toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza i genotoksičnog potencijala.

Gastrointestinalna iritacija je zabeležena kod nekoliko životinjskih vrsta pri klinički relevantnim nivoima izloženosti (videti odeljak 4.8).

Kod ženki pacova su velike doze tikagrelora pokazale povećanu incidencu tumora materice (adenokarcinoma), kao i do povećane incidence adenoma jetre. Mehanizam nastanka tumora materice je verovatno hormonski disbalans koji može da dovede do tumora na pacovima. Mehanizam nastanka adenoma

jetre je verovatno posledica indukcije enzima u jetri koji su specifični za glodare. To znači da se smatra malo verovatnim da ovi nalazi vezani za karcinogenost mogu da budu relevantni kod ljudi.

Na pacovima su zabeležene manje razvojne anomalije pri primeni maternalnih toksičnih doza (granica bezbednosti 5.1). Na kunićima je zabeleženo blago kašnjenje u sazrevanju jetre i razvoju skeleta na fetusima ženki koje su dobijale velike doze bez ispoljavanja toksičnosti za majku (granica bezbednosti 4,5).

Studije sprovedene na pacovima i kunićima su pokazale reproduktivnu toksičnost sa blago smanjenim povećanjem telesne mase majki i smanjenom neonatalnom vijabilnošću i telesnom masom na rođenju i usporenim razvojem. Tikagrelor je dovodio do neredovnih ciklusa (uglavnom produženih ciklusa) kod ženki pacova, ali nije uticao na ukupni fertilitet kod mužjaka i ženki pacova. Farmakokinetičke studije sprovedene sa radioobeleženim tikagrelorom su pokazale da se osnovno jedinjenje i njegovi metaboliti izlučuju u mleko pacova (videti odeljak 4.6).

Jezgrotablete Manitol (E421)

Kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat Skrob, kukuruzni

Skrob, kukuruzni preželatinizovan Talk (E553b)

Natrijum-stearilfumarat.

Film (obloga) tablete Polivinilalkohol(E1203) Talk (e553b)

Titan-dioksid (E171) Glicerolmonokaprilokaprat Natrijum-laurilsulfat Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) Gvožđe(III)-oksid, crni (E172)

Nije primenljivo

3 godine.

Lek Tilobrastil ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je aluminijum-OPA/Alu/PVC i aluminijum-PVC/PE/PVDC blister obeležen sa simbolima sunca i simbolima meseca koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Tilobrastil

Lek Tilobrastil sadrži aktivnu supstancu koja se naziva tikagrelor. Tikagrelor pripada grupi lekova koji se nazivaju antitrombocitni lekovi.

Kada se lek Tilobrastil koristi

Lek Tilobrastil, se propisuje kod odraslih pacijenata u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (još jednim antitrombocitnim lekom). Ovaj lek Vam je propisan zbog toga što ste imali:

srčani udar, pre više od godinu dana.

Lek Tilobrastil smanjuje verovatnoću za ponovnu pojavu srčanog ili moždanog udara ili smrti usled bolesti koje su u vezi sa Vašim srcem ili krvnim sudovima.

Kako deluje lek Tilobrastil

Lek Tilobrastil deluje na ćelije koje se nazivaju ,,krvne pločice” (ili trombociti). Ove veoma male krvne ćelije pomažu da se zaustavi krvarenje tako što se nakupljaju-začepljuju kako bi popunile sitne otvore na krvnim sudovima kojisu isečeni ili oštećeni.

Međutim, krvne pločice takođe mogu da stvorekrvne ugruške u obolelim krvnim sudovima srca ili mozga. To može da bude veoma opasno iz sledećih razloga:

ugrušak može da zaustavidotok krvi u potpunosti; tomože da uzrokuje srčani udar (infarkt miokarda) ili moždani udar, ili

ugrušak može delimično da blokira krvne sudove koji vode ka srcu, a to smanjuje protok krvi prema srcu i može da izazove bol u grudnomkošu koji se vraća s vremena na vreme (tose naziva „nestabilna angina“).

Lek Tilobrastil pomaže da se spreči nakupljanje trombocita. Time se smanjuje verovatnoća za formiranje krvnog ugruška koji može da smanjiprotok krvi.

LekTilobrastil ne smete uzimati ukoliko:

ste alergični (preosetljivi) na tikagrelor ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),

trenutno krvarite,

ste imali moždani udar izazvan krvarenjem u mozgu, imate teškooboljenjejetre,

uzimate bilo koji od sledećih lekova:

ketokonazol (lek koji se propisuje za lečenje gljivičnih infekcija),

klaritromicin (lek koji se propisuje za lečenje bakterijskih infekcija), nefazodon (antidepresiv)

ritonavir i atazanavir (lekovi koji se propisuju za lečenje HIV infekcije i AIDS-a (SIDA))

Nemojte uzimati lek Tilobrastil ukoliko se bilo što od prethodno navedenog odnosi na Vas. Ukoliko niste sigurni, obratite se svom lekaru ili farmaceutu pre nego što počnete da uzimate ovaj lek.

Upozorenjai mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekaromili farmaceutom pre nego što počnete da uzimate lek Tilobrastil ukoliko: imate povećanrizik od krvarenja zbog:

nedavne ozbiljne povrede,

nedavne hirurške intervencije(uključujući i stomatološke, obavestite svog stomatologa pre intervencije da ste na terapiji ovim lekom),

nekogstanja koje utiče na zgrušavanje krvi,

nedavnog krvarenja iz želuca ili creva (kao što su čir na želucu ili polipina debelom crevu).

Ukoliko treba da se podvrgnete hirurškom zahvatu (uključujući i stomatološki) u bilo koje vreme dok ste na terapiji lekomTilobrastil. Ovo je potrebno zbog povećanog rizika od krvarenja. Vaš lekar će možda proceniti da je potrebno da prekinete upotrebu ovog leka 5 dana pre hirurške intervencije.

Ukoliko je brzina otkucaja Vašeg srca neuobičajeno mala (obično manja od 60 otkucaja u minutu), a nemate već ugrađen uređaj za stimulaciju ritma Vašeg srca (pejsmejker).

Ukoliko imate astmu ili neki drugiproblem sa plućima ili otežano disanje.

Ukoliko se kod Vas javi bilo koji oblik nepravilnog disanja kao što jeubrzano disanje, usporeno disanje ili kratkepauze u disanju. Vaš lekar će odlučiti da li Vam je potrebno dodatno ispitivanje.

Ukoliko ste ikada imali problema sa jetrom ili ste prethodno imali neko oboljenje kojeje moglo da utiče na jetru.

Ukoliko ste radili analizu krvi koja je pokazala da su koncentracije mokraćne kiseline veće od uobičajenihvrednosti.

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete ovaj lek.

Ukolikouzimate i lek Tilobrastil istovremeno sa heparinom:

ukoliko Vaš lekar posumnja na redak poremećaj trombocita uzrokovan heparinom, možda će mu trebati uzorak Vaše krvi za dijagnostičke analize. Važno je da obavestite Vašeg lekara da uzimate i lek Tilobrastil i heparin, jer lek Tilobrastil može uticati na rezultate dijagnostičkog testa.

Deca i adolescenti

Lek Tilobrastil se ne preporučuje za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugilekovii lek Tilobrastil

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. To je potrebno zato što lek Tilobrastil može da utiče na način na koji neki lekovi deluju ili neki lekovi mogu da utiču na lekTilobrastil.

Recite Vašem lekaru ili farmaceutu ukolikouzimate neki od sledećih lekova:

rosuvastatin (lek koji se propisuje za lečenje povećanih vrednostiholesterola),

više od 40 mg dnevno simvastatina ili lovastatina (lekovi koji se propisuju za lečenje povećanih vrednosti holesterola),

rifampicin (antibiotik),

fenitoin, karbamazepin i fenobarbital (lekovikoji se propisuju za kontrolu epileptičkih napada), digoksin (lek koji se propisuje za lečenje srčane insuficijencije),

ciklosporin (lek koji se propisuje kod transplantacije organa a ima funkciju da smanji imunski odgovor kod odbacivanja organa),

hinidin i diltiazem (lekovi koji se propisuju za lečenje poremećaja srčanog ritma),

beta blokatore i verapamil (lekove koji se propisuju za lečenje visokog krvnog pritiska), morfin i drugi opioidi (lekovi koji se propisuju za terapiju jakogbola).

Posebno recite svom lekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate neki od sledećih lekova koji povećavaju rizik od krvarenja:

„oralni antikoagulansi“, često se nazivaju „ lekovi koji sprečavaju zgrušavanje krvi “, što uključuje varfarin,

nesteroidni antiinflamatorni lekovi (skraćeno NSAIL) koji se često uzimaju kao lekovi protiv bolova, kao što su ibuprofen i naproksen,

selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (skraćeno SSRI) koji se uzimaju kao antidepresivi, kao što su paroksetin, sertralin i citalopram,

drugi lekovi kao što su ketokonazol (lekovi koji se propisuju za lečenje gljivičnih infekcija), klaritromicin (lek koji se propisuje za lečenje bakterijskih infekcija), nefazodon (antidepresiv), ritonavir i atazanavir koriste se za lečenje HIV infekcije i AIDS-a (SIDA)), cisaprid (lek koji se propisuje za lečenje gorušice), ergot alkaloidi (lek koji se propisuje za lečenje migrenei glavobolje).

Takođe recite svom lekaru da uzimate lek Tilobrastil zbog toga što možete biti izloženi većem riziku od krvarenja, ukoliko Vam lekar propiše fibrinolitike, koji se često nazivaju lekovima „koji rastvaraju krvni ugrušak”, kao što su streptokinaza ili alteplaza.

Trudnoćai dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne preporučuje se uzimanje leka Tilobrastil ukoliko ste trudni ili biste mogli da zatrudnite. Tokom uzimanja ovog leka, žene treba da koriste odgovarajuće metode kontracepcije kako bi izbegle trudnoću dok uzimaju ovaj lek.

Konsultujte se sa svojim lekarom pre nego što uzmete ovaj lek ukoliko dojite. Vaš lekar će porazgovarati sa Vama o koristima i rizicima uzimanja leka Tilobrastil tokom perioda dojenja.

Upravljanje vozilima irukovanje mašinama

Nije verovatno da lek Tilobrastil utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Ukoliko osećate vrtoglavicu ili zbunjenost tokom uzimanja ovog leka, budite oprezni tokom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Lek Tilobrastil sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od1 mmol(23 mg) natrijuma po dozi, tj.suštinski je ,,bez natrijuma”.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka treba uzeti

Uobičajena doza je jedna tableta od 60 mg dva puta na dan. Nastavite da uzimate lek Tilobrastil onolikodugo koliko Vam je propisao lekar.

Uzimajte ovaj lek otprilike u isto vreme svakog dana (na primer, jednu tabletu ujutru i jednu tabletu uveče).

Uzimanje leka Tilobrastil sa drugim lekovima koji sprečavaju zgrušavanje krvi

Vaš lekar će Vam takođe obično reći da uzimate i acetilsalicilnu kiselinu. To je supstanca koja je prisutna u mnogim lekovima koji se koriste za sprečavanje zgrušavanja krvi. Vaš lekar će Vam reći koliko ovog leka treba da uzimate (obično između 75 – 150 mg na dan) i koliko dugo.

Kako se uzima lek Tilobrastil

Tabletu možete da uzmete sa hranom ili bez nje.

Možete da proverite kada ste poslednjiput uzeli tabletu leka Tilobrastil tako što ćete pogledati blister. Na njemu se nalazisimbol sunca (za jutro) i simbol meseca (za veče). Na taj način ćete videti da li ste već uzeli određenu dozu.

Ukoliko imate problema sagutanjemi ne možete da progutate tabletu

Ukoliko imate problema da progutate tabletu možete je smrvitii pomešatisa vodom na sledeći način: Smrvite tabletu do finog praška.

Sipajteprašak u pola čaše vode. Promešajte i popijte odmah.

Kako bistebili sigurni da nema zaostalog leka, isperite praznu čašu sa još pola čaše vode i to popijte. Ukoliko ste u bolnici, možda će Vam dati ovu tabletu u kombinaciji sa malo vode pomoću sonde koja ide kroz nos (nazogastrična sonda).

Ako ste uzeliviše lekaTilobrastil nego što treba

Ako ste uzeli veću dozu leka Tilobrastil nego što Vam je lekar propisao, posavetujte se sa lekarom ili odmah iditeu bolnicu. Pakovanje leka ponesite sa sobom. Možete biti izloženi povećanom riziku od krvarenja.

Ako ste zaboravilida uzmete lekTilobrastil

Ukoliko ste zaboravili da uzmete neku dozu, samo uzmite svoju narednu dozu u uobičajeno vreme.

Nemojte uzimati duplu dozu (dve doze u isto vreme) da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lekTilobrastil

Nemojte prekidati uzimanje leka Tilobrastil bez prethodnog razgovora sa Vašim lekarom. Uzimajte ovaj lek redovno i onoliko dugo koliko Vam ga Vaš lekar propisuje. Ukoliko prestanete da uzimate lek Tilobrastil, to može da poveća verovatnoću javljanja još jednog srčanog ili moždanog udara ili smrti usled bolesti koje su u vezi sa Vašim srcem ili krvnim sudovima.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata kojiuzimaju ovajlek.

Lek Tilobrastil utiče na zgrušavanje krvi, zbog toga je većina neželjenih događaja povezana sa krvarenjem. Do krvarenja može doći u bilo kom delu tela. Neka krvarenja su česta (poput stvaranja modrica ili krvarenja iz nosa). Teško krvarenje je povremeno, ali može biti opasno po život.

Odmah se obratite lekaru ukoliko primetite bilo šta od navedenog – možda Vam je potrebno hitno medicinsko lečenje:

Krvarenje u mozgu ili unutar lobanje je povremeno neželjeno dejstvo, a može da uzrokuje znake moždanog udara kao što su:

iznenadna utrnulost ili slabost ruke, noge, lica, posebno ako se pojavi samo na jednoj strani tela, iznenadna zbunjenost (stanje konfuzije), otežan govor ili razumevanje drugih,

iznenadne teškoće prihodanju, gubitak ravnoteže ili koordinacije,

iznenadan osećaj vrtoglaviceili iznenadna jaka glavobolja nepoznatog uzroka.

Znaci krvarenja kao što su:

teško krvarenje ili krvarenje koje ne možete kontrolisati, neočekivano ili dugotrajno krvarenje,

promena boje urina uroze, crvenu ili smeđu boju,

povraćanje crvene krvi ili sadržajkoji ste povratiliizgleda kao „talog mlevene kafe“ crvena ili crna stolica (izgleda kao katran),

iskašljavanje ili povraćanje krvnih ugrušaka.

Nesvestica (sinkopa)

privremeni kratkotrajni gubitak svesti zbog iznenadnog smanjenja dotoka krvi u mozak (često).

Znacipoteškoća u zgrušavanju krvi nazvani trombotična trombocitopenijskapurpura (TTP) kao što su:

groznica-povišena telesna temperatura i crveno-ljubičastetačkice(purpura) na koži ili u ustima, sa ili bez žute prebojenostikože, sluzokože ili beonjače očiju (žutica), neobjašnjivogteškog umora ili zbunjenosti (stanje konfuzije).

Porazgovarajte sa svojim lekarom ukoliko primetite bilo šta od sledećeg:

Osećaj nedostatka vazduha – ovo je veoma često neželjeno dejstvo. Razlog tome može da bude posledica bolesti srca ili drugih uzroka, ili može da predstavlja neželjeno dejstvo ovog leka. Nedostatak vazduha povezan sa primenom tikagrelora generalno je blag i karakteriše se kao iznenadna, neočekivana glad za vazduhom, koja se obično javlja u mirovanju i može se javiti u prvim nedeljama lečenja i kod mnogih može spontano nestati. Ukoliko primetite da se osećaj nedostatka vazduha pogoršava ili traje duže vreme, recite to svom lekaru. Vaš lekar će odlučiti da li Vam je potrebna terapija ili dodatna ispitivanja.

Druga moguća neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

velika koncentracija mokraćne kiseline u Vašoj krvi (dijagnostikuje se laboratorijskim analizama krvi),

krvarenje uzrokovano poremećajima krvi.

Česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): modrice,

glavobolja,

osjećaj vrtoglavice ili osjećaj da se soba okreće, proliv ili otežano varenje,

mučnina (nauzeja),

otežano pražnjenje creva (konstipacija), osip,

svrab,

jakbol i oticanje zglobova – ovo su znacigihta,

osećaj vrtoglavice ili ošamućenosti ili zamućen vid – ovo su znaci niskog krvnog pritiska, krvarenje iz nosa,

krvarenje nakon hirurške intervencije ili usled posekotina (na primer tokom brijanja) i u slučaju rana kada su krvarenja veća u odnosu na očekivana,

krvarenje iz sluzokožeželuca (čira), krvarenje desni.

Povremena neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

alergijske reakcije – osip, svrab, otok lica ili otokusana/jezika mogu biti znaci alergijske reakcije, zbunjenost (stanje konfuzije),

smetnje vida uzrokovane prisustvomkrvi u oku,

vaginalno krvarenje koje je obilnije ili se događa izvan normalnog menstrualnog ciklusa, krvarenje u zglobovima i mišićima koje uzrokuje bolno oticanje,

krv u uhu,

unutašnje krvarenje koje može uzrokovati vrtoglavicu ili ošamućenost.

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti(ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): neuobičajeno usporen puls (broj otkucaja obično ispod60 otkucaja u minuti).

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: [email protected]

Čuvatilekvan vidokruga idomašaja dece.

Ne smete koristiti lek Tilobrastil posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnimotpadom. Ove mere ćepomoćiu zaštitiživotnesredine.

ŠtasadržilekTilobrastil

Aktivna supstanca jetikagrelor.

Jedna film tableta sadrži 60 mg tikagrelora.

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: manitol (E421); kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat; skrob, kukuruzni; skrob, kukuruzni preželatinizovan; talk (E553b); natrijum-stearilfumarat.

Film (obloga) tablete: polivinilalkohol(E1203); talk (E553b); titan-dioksid (E171), glicerolmonokaprilokaprat; natrijum-laurilsulfat; gvožđe-oksid, crveni (E172); gvožđe-oksid, crni (E172).

Kako izgledalekTilobrastilisadržaj pakovanja

Film tableta: Tablete su okrugle, bikonveksne, ružičaste tablete, sa oznakom „60“ na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani, prečnika 8,6 mm ± 5 %.

Unutrašnje pakovanje je aluminijum-OPA/Alu/PVC i aluminijum-PVC/PE/PVDC blister obeležen sa simbolima sunca isimbolima meseca koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D. BEOGRAD

Kneginje Zorke 2, Beograd

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno

Jun, 2025.

Režimizdavanjaleka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj idatumdozvole:

000461534 2023 od 03.06.2025.