Lenalidomide Accord 10mg kapsula, tvrda

Multipli mijelom

Lek Lenalidomide Accord kao monoterapija je indikovan kao terapija održavanja kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom (MM) koji su bili podvrgnuti transplataciji autolognih matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplantation, ASCT).

Lek Lenalidomide Accord, u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom ili bortezomibom i deksametazonom ili melfalanom i prednizonom (videti odeljak 4.2) indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji nisu prikladni za transplantaciju.

Lek Lenalidomide Accord u kombinaciji sa deksametazonom je indikovan za lečenje multiplog mijeloma kod odraslih pacijenata koji su već primili najmanje jednu prethodnu terapiju.

Mijelodisplastični sindromi

Lek Lenalidomide Accord kao monoterapija je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa anemijom zavisnom od transfuzije, zbog mijelodisplastičnih sindroma (MDS) niskog ili srednjeg-1 rizika, povezanih sa izolovanim citogenetskim poremećajem –delecijom 5q, kada su druge terapijske opcije nedovoljne ili neadekvatne.

Mantl ćelijski limfom

Lek Lenalidomide Accord kao monoterapija indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa relapsnim ili refraktornim mantl ćelijski limfom (engl. mantle cell lymphoma, MCL) (videti odeljke4.4 i 5.1).

Folikularni limfom

Lek Lenalidomide Accord u kombinaciji sa rituksimabom (anti- CD20 antitelo) indikovan je za lečenje odraslih pacijenata koji su prethodno lečenim od folikularnoglimfoma (Stepen 1-3a).

Terapija lekom Lenalidomide Accord treba da bude pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju kancera.

Za sve indikacijekoje su opisane u nastavku:

Doza se prilagođava na osnovu kliničkih i laboratorijskih nalaza (videti odeljak4.4);

Prilagođavanje doze tokom lečenja ili pri ponovnom započinjanju lečenja se preporučuje za terapiju trombocitopenije i neutropenije 3. ili 4. stepena ili druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje je procenjeno da su povezane salenalidomidom;

U slučaju neutropenije, treba razomotriti primenu faktora rasta u terapijipacijenata; Ukoliko je prošlo manje od 12 sati od propuštene doze, pacijent može da uzme dozu.

Ukoliko je prošlo više od 12 sati od uobičajenog vremena propuštene doze, pacijent ne sme uzeti dozu, već treba da uzme narednu dozu u uobičajeno vreme narednogdana.

Doziranje

Novodijagnostikovani multipli mijelom (NDMM)

Terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplantation,ASCT)

Terapiju održavanja lenalidomidom treba započeti nakon odgovarajućeg hematološkog oporavka posle ASCT kod pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o progresiji bolesti. Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 75 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 10 mg oralno, jednom dnevno, bez prekida (od 1. do 28. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima), a daje sve do progresije bolesti ili intolerancije. Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomidom, doza se može povećati do 15 mg oralno, jednom dnevno, ukoliko se lek dobropodnosi.

Koraci u smanjivanju doze

aNakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomidom, doza se može povećati do 15 mg oralno, jednom dnevno, ako je pacijent dobro podnosi.

Thrombocitopenija

Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija

aAko je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, prema odluci lekara dodajte faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavajte dozu lenalidomida.

Primena lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove zatransplantaciju

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 50 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima.

Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno, jednom dnevno, i to 1, 8, 15. i 22. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima. Pacijenti mogu nastaviti terapiju lenalidomidom i deksametazonom do progresije bolesti ili nepodnošenja leka.

Koraci u smanjivanju doze

a Smanjivanje doze za oba leka može se sprovoditi odvojeno

Trombocitopenija

a Ako se toksičnost koja ograničava dozu (engl.dose limiting toxicity– DLT) pojavi nakon 15. dana ciklusa, primenu lenalidomida treba prekinuti barem do kraja tog 28-dnevnog ciklusa.

Apsolutni broj neutrofila (ABN) -neutropenija

aAko je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, prema odluci lekara dodajte faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavajte dozu lenalidomida.

U slučaju hematološke toksičnosti, doza lenalidomida može se ponovo uvesti do sledećeg višeg nivoa doze (sve do početne doze) kada se poboljša funkcija koštane srži (bez hematološke toksičnosti u najmanje 2 uzastopna ciklusa: ABN ≥1,5 x 109/L sa brojem trombocita ≥ 100 x 109/L na početku novog ciklusa).

Primena lenalidomida u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom nakon čega sledi primena lenalidomidau kombinaciji s deksametazonom do progresije bolesti kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Početno lečenje: lenalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom

Lečenje lenalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom ne se sme započeti ukolikoje ABN < 1,0 x 109 /L i/ili broj trombocita < 50 x 109 /L.

Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno jednom dnevno, od 1. do 14. dana u ponavljajućim 21-dnevnim ciklusima u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom. Bortezomib se primjenjuje supkutanom injekcijom (1,3 mg/m2 telesne površine) dvaput nedeljno 1., 4., 8. i 11. dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Za dodatne informacije o dozi, rasporedu primene i prilagođavanju doze lekova koji se kombinuju sa lenalidomidom, videti odeljak 5.1 i odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Preporučuje se do osam 21-dnevnih ciklusa lečenja (24 nedelje inicijalne terapije).

Nastavak terapije: lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom do progresije bolesti

Nastavite sa primenom lenalidomida u dozi od 25 mg oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima u kombinaciji sa deksametazonom. Terapiju treba nastaviti do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Koraci u smanjivanju doze

a Smanjivanje doze za oba leka može se sprovoditi odvojeno

Trombocitopenija

Apsolutni broj neutrofila (ABN) -neutropenija

aAko je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, prema odluci lekara dodajte faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavajte dozu lenalidomida.

Lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom nakon čega sledi terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove zatransplantaciju

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1,5 x 109/L i/ili broj trombocita < 75 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do 9 ciklusa, melfalan 0,18 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima, prednizon 2 mg/kg oralno, od 1. do 4. dana u ponavljajućim 28- dnevnim ciklusima. Pacijenti koji završe 9 ciklusa ili koji ne mogu da završe kombinovanu terapiju zbog nepodnošenja, leče se samo lenalidomidom, oralno uzetom dozom od 10 mg na dan, od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28- dnevnim ciklusima do progresije bolesti.

Koraci u smanjivanju doze

a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, dodajte faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavajte dozu lenalidomida

Trombocitopenija

Apsolutni broj neutrofila (ABN) -neutropenija

aAkoje neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, prema odluci lekara dodajte faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavajte dozu lenalidomida.

Multipli mijelom sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 75 x 109/L ili, zavisno od infiltracije plazma ćelija u koštanoj srži, broj trombocita < 30 x109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima. Preporučena doza deksametazona je 40 mg primenjena oralno, jednom dnevno, od 1. do 4. dana, od 9. do 12. dana i od 17. do 20. dana tokom svakog ciklusa od 28 dana tokom prva 4 ciklusa terapije, a zatim 40 mg oralno jednom dnevno od 1. do 4. dana svakih 28dana.

Lekar koji propisuje terapiju treba pažljivo da proceni koju dozu deksametazona treba primeniti, imajući u vidu zdravstveno stanje pacijenta i stadijumbolesti.

Koraci u smanjivanju doze

Trombocitopenija

Apsolutni broj neutrofila (ABN) -neutropenija

aAko je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, prema odluci lekara dodajte faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavajte dozu lenalidomida.

Mijelodisplastični sindromi (MDS)

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) < 0,5 x 109/L i/ili broj trombocita < 25 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 10 mg primenjena oralno, jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima.

Koraci u smanjivanju doze

Thrombocitopenija

Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija

Obustavljanje terapije lenalidomidom

Terapiju lenalidomidom treba obustaviti kod pacijenata kod kojih nema bar minimalnog eritroidnog odgovora u toku 4 meseca od započinjanja terapije, dokazan kao najmanje 50 %-tno smanjenje potrebe za transfuzijom ili povećanjem vrednosti hemoglobina od 1 g/dL ukolikopacijent ne prima transfuziju.

Mantl ćelijski limfom (MCL)

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg primenjena oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima.

Koraci u smanjivanju doze

1 U državama u kojima su dostupne kapsule od 2,5 mg

Thrombocitopenija

Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija

Folikularni limfom

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ukoliko je apsolutni broj neutrofila (ABN) < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 50x 109/L osim ukolikoova pojava nije sekundarna nakon infiltracije limfoma u koštanu srž.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 20 mg primenjena oralno, jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do najviše 12 ciklusa terapije. Preporučena početna doza rituksimaba je 375 mg/m2 primenjena intravenskom injekcijomsvake nedelje u prvom ciklusu (dani 1., 8., 15. i 22.) i prvi dan svakog 28-dnevnog ciklusa od 2. do 5. ciklusa.

Koraci u smanjivanju doze

Za prilagođavanje doze zbog toksičnosti rituksimaba, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Thrombocitopenija

Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija

aAko je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, prema odluci lekara dodajte faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF).

Mantl ćelijski limfom ili folikularni limfom

Sindrom lize tumora

Tokom prve nedelje prvog ciklusa ili duže ako je klinički indikovano, svi pacijenti treba da prime profilaksu protiv sindroma lize tumora (alopurinol, razburikaza ili ekvivalentni lek prema nacionalnim smernicama) i da budu dobro hidrirani (oralno). Radi praćenja moguće pojave TLS pacijentima treba sprovesti panel biohemijskih laboratorijskih ispitivanja jednom nedeljno tokom prvog ciklusa i prema kliničkoj indikaciji. Kod pacijenata sa laboratorijski dokazanim ili klinički manifestnim sindromom lize tumora stepena 1, primena lenalidomida može se nastaviti (doza održavanja) ili se prema preporuci lekara doza može smanjiti za jedan nivo i nastaviti sa primenom lenalidomida. Potrebno je primeniti intenzivnu intravensku hidrataciju iodgovarajuće medicinsko zbrinjavanje prema lokalnim standardima nege, sve dok se ne koriguju odstupanja elektrolita. Terapija razburikazom može biti potrebna kako bi se smanjila hiperurikemija. Pacijent će biti hospitalizovan zavisno od odluke lekara.

Kod pacijenata sa klinički manifestnim TLS 2. do 4. stepena, primenu lenalidomida treba privremeno prekinuti i jednom nedeljno treba sprovoditi panel laboratorijskih ispitivanja ili kako je klinički indikovano. Potrebno je obezbediti intenzivnu intravensku hidrataciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje prema

lokalnim standardima nege, sve dok se ne koriguju odstupanja elektrolita. O terapiji razburikazom i hospitalizaciji odlučuje lekar. Kada se TLS smanji na 0 stepen, nastavite sa primenom lenalidomida u sledećoj manjoj dozi prema preporuci lekara (videti odeljak 4.4).

Reakcija razbuktavanja tumora

Može da se nastavi primena lenalidomida kod pacijenata sa reakcijom razbuktavanja tumora (engl. tumour flare reaction, TFR) stepena 1 ili 2 bez prekida ili promene doze, prema odluci lekara. Prema odluci lekara, može se primeniti terapija nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL), kortikosteroidima u ograničenom vremenskom periodu, i/ili opioidnim analgeticima. Kod pacijenata sa TFR stepena 3 ili 4 potrebno je privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom i uvesti terapiju NSAIL, kortikosteroidima i/ili opioidnim analgeticima. Kada se TFR vrati na nivo ≤ 1, ponovo započeti terapiju lenalidomidom pri istom nivou doze do kraja ciklusa. Zbrinjavanje simptoma kod pacijenata može se sprovoditi prema smernicama za lečenje reakcije razbuktavanja tumora stepena 1 ili 2 (videti odeljak 4.4).

Sve indikacije

Za druge toksičnosti stepena 3 ili 4 za koje se proceni da su povezane sa terapijom lenalidomidom, treba privremeno prekinuti terapiju i nastaviti je sledećom manjom dozom kada se toksičnost, prema mišljenju lekara, vrati na nivo ≤ 2.

Kod kožnog osipa stepena 2 ili 3 treba razmotriti privremeni prekid ili obustavljanje terapije lenalidomidom. U slučaju angioedema, anafilaktičke reakcije, osipa stepena 4, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili ako se sumnja na Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), ili reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), terapija lenalidomidom se mora obustaviti i ne sme se nastaviti nakon prestanka ovih reakcija.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Lek Lenalidomide Accord se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata, u periodu od rođenja pa do 18. godine, iz bezbednosnih razloga (videti odeljak 5.1.).

Stariji pacijenti

Trenutno dostupni farmakokinetički podaci su opisani u odeljku 5.2. Lenalidomid je u kliničkim studijama primenjivan kod pacijenata sa multiplim mijelomom starosti do 91 godina, kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima starosti do 95 godina i pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom starosti do 88 godina (videti odeljak 5.1).

Budući da je kod starijih pacijenata veća verovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, trebalo bi pažljivo izabrati dozu i bilo bi poželjno pratiti bubrežnu funkciju.

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju Pacijente sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom od 75 godina i starije treba pažljivo proceniti pre nego što se razmotri lečenje (videti odeljak 4.4).

Za pacijente starije od 75 godina lečene lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, početna doza deksametazona iznosi 20 mg na dan, 1, 8, 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa.

Ne predlaže se prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 75 godina koji su lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom od 75 godina i starijih koji su primali lenalidomid, postojala je veća učestalost ozbiljnih neželjenih dejstava i neželjenih reakcija koja su vodila prekidu terapije.

Kombinovana terapija lenalidomidom se slabije tolerisala kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom starijih od 75 godina u odnosu na mlađu populaciju. Ovi pacijenti su u većoj meri prekidali terapiju zbog netolerancije (stepen 3 i 4 neželjenih događaja i ozbiljnih neželjenih događaja) u poređenju sa pacijentima mlađim od 75 godina.

Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Nije bilo značajne razlike u procentu pacijenata sa multiplim mijelomom od 65 godina ili starijih u grupi lenalidomid/deksametazon i grupi placebo/deksametazon. Nije primećena razlika u ukupnoj bezbednosti i efikasnosti između ovih pacijenata i mlađih pacijenata, ali se ne može isključiti veća predispozicija kod starijih pacijenata.

Mijelodisplastični sindromi

Kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom lečenih lenalidomidom, nije primećena razlika u ukupnoj bezbednosti i efikasnosti između pacijenata starosti preko 65 godina i mlađih pacijenata.

Mantl ćelijski limfom

Kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom lečenih lenalidomidom, nije primećena razlika u ukupnoj bezbednosti i efikasnosti između pacijenata od 65 godina ili starijih u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina.

Folikularni limfom

Ukupna stopa neželjenih događaja kod pacijenata sa folikularnim limfomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa rituksimabom, slična je kod pacijenata starosti od 65 i više godina i kod mlađih od 65 godina. Nije uočena uopštena razlika u efikasnosti između te dve starosne grupe.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Lenalidomid se primarno izlučuje putem bubrega; pacijenti sa većim stepenom oštećenja funkcije bubrega mogu slabije podnositi lečenje (videti odeljak 4.4). Trebalo bi pažljivo izabrati dozu i savetuje se praćenje bubrežne funkcije.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega i multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromom, mantl ćelijskim limfomom ili folikularnim limfomom nije potrebno prilagođavanje doze.

Sledeća prilagođavanja doze se preporučuju kod započinjanja terapije i tokom terapije kod pacijenata sa umerenom ili ozbiljno oštećenom funkcijom bubrega ili u poslednjem stadijumu bubrežne bolesti.

Nema iskustava iz ispitivanja faze III sa pacijentima u poslednjem stadijumu bubrežne bolesti (ESRD) (CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza).

Multipli mijelom

1 Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju i dobro podnosi terapiju. 2 U državama gde je dostupna kapsula od 7,5 mg

Mijelodisplastični sindromi

* Preporučeno prilagođavanje doze tokom terapije i ponovno započinjanje terapije za zbrinjavanje neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4. stepena, ili druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje se proceni da su povezane sa lenalidomidom, kao što je navedeno iznad

Mantl ćelijski limfom

1 Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju i dobro podnosi terapiju. 2 U državama gde je dostupna kapsula od 7,5 mg

Folikularni limfom

1 Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju i dobro podnosi terapiju.

2 Kod pacijenata sa početnom dozom od 10 mg, u slučaju smanjenja doze radi lečenja neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4. stepena ili druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koju se proceni da je povezana sa lenalidomidom, ne primenjivati dozu manju od 5 mg svaki drugi dan ili 2,5 mg jednom dnevno.

Nakon započinjanja terapije lenalidomidom, dalje prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega treba da bude zasnovano na individualnom podnošenju terapije, kako je opisano u tekstu iznad.

Pacijenti sa oštećenjem funkcijejetre

Lenalidomid nije formalno ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre i nema posebnih preporuka za doziranje.

Način primene

Oralna upotreba.

Lek Lenalidomide Accord tvrde kapsule treba uzimati u otprilike isto vreme svakog dana predviđenog za uzimanje leka. Kapsule se ne smeju otvarati, lomiti ili žvakati. Kapsule treba progutati cele, najbolje sa vodom, sa hranom ili beznje.

Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se da se pritisne samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ili lomljenja kapsule.

*Lek Lenalidomide Accord, jačine 2,5 mg i 7,5 mg nije registrovan na tržištu Republike Srbije. Za primenu ovih doza lenalidomida koristiti lekove drugih proizvođača koji su dostupni na tržištu.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Trudnoća.

Primena kod žena u reproduktivnom periodu, osim ako ispunjavaju sve uslove navedene u Programu prevencije trudnoće (videti odeljke 4.4 i4.6).

Kada se lenalidomid primenjuje u kombinaciji s drugim lekovima, pre započinjanja terapije potrebno je pročitati informacije navedene u Sažecima karakteristika lekatih lekova.

Upozorenje vezano za trudnoću

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena supstanca za čoveka, koja izaziva ozbiljne, životno ugrožavajuće urođene anomalije kod deteta. Lenalidomid je kod majmuna doveo do malformacija sličnih onima opisanih kod talidomida (videti odeljke 4.6 i 5.3). Ukoliko se lenalidomid uzima tokom trudnoće, očekuje se teratogeni efekat lenalidomida kod ljudi.

Svi pacijenti moraju da ispunjavaju uslove navedene u Programu prevencije trudnoće, osim ako postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja nije u reproduktivnom periodu.

Kriterijumi za žene koje nemaju reproduktivnu sposobnost

Smatra se da pacijentkinja ili partnerka muškog pacijenta može da rađa, osim ako ispunjava barem jedan od navedenih kriterijuma:

Godine ≥ 50 i prirodna amenoreja ≥ 1 godine (amenoreja nakon terapije karcinoma ili tokom dojenja ne isključuje mogućnostrađanja).

Prevremena insuficijencija jajnika koju je potvrdio specijalistaginekologije. Prethodna bilateralna salpingo-ooforektomija ilihisterektomija.

XY genotip, Tarnerov sindrom, ageneza uterusa.

Savetovanje

Lenalidomid je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu, osim ako se ispune svi sledeći zahtevi:

Žena razume kakav je očekivani teratogeni rizik za nerođenodete

Žena razume potrebu za efikasnom kontracepcijom, bez prekida, 4 nedelje pre započinjanja terapije, tokom celokupnog trajanja terapije, kao i 4 nedelje nakon završetkaterapije

Čak i ako žena koja može da rađa ima amenoreju, mora se pridržavati svih saveta o efikasnoj kontracepciji

Žena mora da bude sposobna da se pridržava mera za efikasnukontracepciju

Žena je informisana i razume potencijalne posledice za trudnoću i potrebu da se brzo obrati lekaru ako postoji rizik odtrudnoće

Žena razume potrebu započinjanja terapije čim joj se izda lenalidomid nakon negativnog testa na trudnoću

Žena razume potrebu i prihvata da bude podvrgnuta testovima za utvrđivanje trudnoće na svake 4 nedelje, osim u slučaju potvrđenog podvezivanjajajovoda

Žena potvrđuje da razume opasnosti i neophodne mere opreza povezane sa upotrebom lenalidomida.

Kod pacijenata muškog pola koji su na terapiji lenalidomidom, farmakokinetički podaci su pokazali da je lenalidomid prisutan u semenoj tečnosti u ekstremno malim koncentracijama tokom terapije i ne može se detektovati u semenoj tečnosti 3 dana nakon prestanka uzimanja supstance kod zdravih dobrovoljaca (videti odeljak 5.2).

Kao mera opreza i uzimajući u obzir posebne populacije kod kojih je vreme eliminacije produženo, kao što su pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju lenalidomid moraju da ispune sledećeuslove:

Da razumeju očekivani teratogeni rizik ako stupaju u seksualne odnose sa trudnom ženom ili ženom u reproduktivnom periodu

Da razumeju potrebu da koriste kondom ukoliko imaju seksualne odnose sa trudnom ženom ili ženom u reproduktivnom periodu, a koja ne koristi efikasnu kontracepciju (čak i ako je muškarac imao vazektomiju), tokom terapije i još najmanje 7 dana nakon prekida doziranja i/ili prestankaterapije

Da razumeju da je potrebno odmah da obaveste svog lekara ako njihova partnerka zatrudni u toku njihovog lečenja ili kratko nakon prestanka uzimanja leka Lenalidomide Accord, kao i da se preporučuje da se partnerka uputi lekaru specijalisti za teratologiju ili lekaru sa iskustvom u teratologiji radi procene isavetovanja.

Kod žena u reproduktivnom periodu, lekar koji propisuje lek mora da osigura da:

se pacijentkinja pridržava uslova navedenih u Programu prevencije trudnoće, uključujući potvrdu o odgovarajućem nivourazumevanja

je pacijentkinja razumela prethodno navedeneuslove.

Kontracepcija

Žene koje su u reproduktivnom periodu i mogu da rađaju moraju koristiti jedan efikasan metod kontracepcije najmanje 4 nedelje pre započinjanja terapije, tokom terapije i tokom najmanje 4 nedelje nakon završetka lečenja lenalidomidom, čak i u slučajevima prekida lečenja, osim ako se pacijentkinja obaveže na apsolutnu i neprekidnu apstinenciju koja će se potvrđivati mesečno. Ako za pacijentkinju nije utvrđena efikasna kontracepcija, pacijentkinju je potrebno uputiti odgovarajuće obučenom zdravstvenom radniku za savet o kontracepciji kako bi mogla da počne da jeprimenjuje.

Sledeće metode kontracepcije se mogu smatrati odgovarajućim: Implant

Intrauterini dostavni sistem sa levonorgestrelom Depo preparatimedroksiprogesteron-acetata

Sterilizacija podvezivanjemjajovoda

Seksualni odnos samo sa muškim partnerom koji je imao vazektomiju; vazektomija mora biti potvrđena dvema negativnim analizama sperme

Pilule za inhibiciju ovulacije koje sadrže samo progesteron (npr.dezogestrel)

Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji uzimaju lenalidomid u kombinovanoj terapiji i u manjoj meri kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i mantl ćelijskim lifomom koji primaju monoterapiju lenalidomidom, ne preporučuju se kombinovane pilule za oralnu kontracepciju (takođe videti odeljak 4.5).

Ukoliko pacijentkinja trenutno koristi kombinovane oralne kontraceptive, treba da pređe na jedan od gore navedenih efikasnih metoda kontracepcije. Rizik od venske tromboembolije postoji narednih 4-6 nedelja nakon prekida kombinovane oralne kontracepcije. Efikasnost kontraceptivnih steroida može biti smanjena tokom istovremene terapije deksametazonom (videti odeljak 4.5).

Implanti i intrauterini dostavni sistemi sa levonorgestrelom su udruženi sa povećanim rizikom od infekcije u momentu postavljanja i sa iregularnim vaginalnim krvarenjem. Potrebno je razmotriti profilaksu antibioticima, naročito kod pacijenata saneutropenijom.

Intrauterini ulošci sa bakrom se generalno ne preporučuju usled povećanog rizika od infekcije u momentu postavljanja i zbog menstrualnog gubitka krvi, što može ugroziti pacijentkinju sa neutropenijom ili trombocitopenijom.

Testovi za utvrđivanje trudnoće

Prema lokalnoj praksi, kod žena u reproduktivnom periodu, testovi za utvrđivanje trudnoće osetljivosti od najmanje 25 mIJ/mL, moraju se sprovesti pod medicinskim nadzorom kako je opisano u nastavku. Ovaj zahtev se odnosi i na žene u reproduktivnom periodu, koje apsolutno i kontinuirano apstiniraju. Idealno bi bilo da test za utvrđivanje trudnoće, propisivanje recepta i izdavanje leka budu istog dana. Izdavanje lenalidomida ženama u reproduktivnom periodu trebalo bi da bude u roku od 7 dana od propisivanja leka od strane lekaraspecijaliste.

Pre započinjanja terapije

Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskim nadzorom treba sprovesti tokom konsultacija, u vreme kada se propisuje lenalidomid ili 3 dana pre posete lekaru ukoliko pacijentkinja koristi efikasnu kontracepciju barem 4 nedelje. Test treba da potvrdi da pacijentkinja nije trudna u trenutku započinjanja terapijelenalidomidom.

Praćenje i završetak lečenja

Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskim nadzorom treba ponavljati najmanje svake 4 nedelje, uključujući najmanje 4 nedelje nakon završetka terapije, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda. Ove testove za utvrđivanje trudnoće treba sprovesti na dan odlaska kod lekara po recept ili 3 dana pre posete lekaru.

Dodatne mere opreza

Pacijente bi trebalo uputiti da nikad ne daju ovaj lek drugoj osobi i da po završetku terapije sve neiskorišćene kapsule vrate svom farmaceutu radi bezbednog odlaganja.

Pacijenti ne smeju da doniraju krv ili spermu tokom terapije (uključujući i vreme privremenog prekida doziranja) i najmanje 7 dana nakon prestanka terapije lenalidomidom.

Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici i negovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Trudnice ili žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smiju rukovati blisterima ili kapsulama (videti odeljak6.6).

Edukativni materijali, ograničenja za propisivanje i izdavanje leka

Kako bi pomogli pacijentima da izbegnu izlaganje fetusa lenalidomidu, nosilac dozvole za lek će zdravstvenim radnicima obezbediti edukativni materijal koji će naglasiti upozorenja o očekivanoj teratogenosti lenalidomida, dati savet o kontracepciji pre započinjanja terapije i dati smernice o potrebi za testiranjem na trudnoću. Lekar koji propisuje lek mora informisati pacijente kako muškog tako i ženskog pola o očekivanom riziku od teratogenosti i strogim merama za prevenciju trudnoće, kako je to navedeno u Programu prevencije trudnoće, i dati im odgovarajući edukativni materijal za pacijente, brošuru, karticu za pacijenta i/ili neki drugi ekvivalentni materijal u skladu sa sadržajem kartica za pacijenta i /ili neki drugi ekvivalentni dokument po dogovoru sa nacionalnim regulatornim telom. U saradnji sa nacionalnim regulatornim telom uveden je nacionalno kontrolisan sistem distribucije. Sistem kontrolisane distribucije uključuje upotrebu kartica za pacijente i/ili drugog ekvivalentnog dokumenta za kontrolu propisivanja i/ili izdavanja leka, kao i prikupljanje detaljnih podataka koji se odnose na indikaciju, sa ciljem da se pažljivo nadzire neodobrena (engl. off-use) upotreba leka. Idealno bi bilo da test za utvrđivanje trudnoće, propisivanje recepta i izdavanje leka budu istog dana. Izdavanje lenalidomida ženama koje su u reproduktivnom period i mogu da rađaju treba da bude u roku od 7 dana od propisivanja recepta i negativnog testa za utvrđivanje trudnoće sprovedenog pod medicinskim nadzorom. Ženama u reproduktivnom period se propisuje lek za najviše 4 nedelje terapije u skladu sa režimom doziranja za odobnrene indikacije (videti odeljak 4.2), a svim drugim pacijentima za najviše 12 nedelja terapije.

Druga posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Infarkt miokarda

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid prijavljen je infarkt miokarda, naročito kod onih sa prethodno poznatim faktorima rizika i u prvih 12 meseci kada se primenjivao u kombinaciji sa deksametazonom. Pacijente sa poznatim faktorima rizika, uključujući prethodnu trombozu, treba pažljivo pratiti i preduzeti mere kako bi se minimizirali svi promenljivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Venski i arterijski tromboembolijski događaji

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida sa deksametazonom je udružena sa povećanim rizikom od venske tromboembolije (prvenstveno tromboze dubokih vena i plućne embolije). Rizik od venske tromboembolije primećen je u manjem obimu u kombinaciji lenalidomida sa melfalanom i prednizonom.

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i mantl ćelijskim lifomom, monoterapija lenalidomidom je bila udružena sa manjim rizikom od venske tromboembolije (prvenstveno tromboze dubokih vena i plućne embolije), nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni kombinovanom terapijom sa lenalidomidom (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Kod pacijentata koji imaju multipli mijelom, kombinovana terapija lenalidomida i deksametazona je povezana sa povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (prvenstveno infarktom miokarda i cerebrovaskularnim događajem), a primećena je u manjem obimu u kombinaciji lenalidomida sa melfalanom i prednizonom. Rizik od arterijske tromboembolije (ATE) je manji kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni samo lenalidomidom, nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni lenalidomidom u kombinovanoj terapiji.

Posledično, pacijente sa poznatim faktorima rizika za tromboemboliju, uključujući prethodnu trombozu, treba pažljivo pratiti. Treba pokušati da se minimiziraju svi promenljivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). Istovremena primena eritropoetskih lekova ili prethodna istorija tromboembolijskih događaja, takođe može povećati rizik od tromboze kod tih pacijenata. Zbog toga, eritropoetski lekovi ili drugi lekovi koji mogu povećati rizik od tromboze, kao što je hormonska supstituciona terapija, treba da se koriste uz oprez kod pacijenata sa

multiplim mijelomom koji su na terapiji lenalidomidom i deksametazonom. Kod koncentracije hemoglobina iznad 12 g/dL, treba prekinuti primenu eritropoetskih lekova.

Pacijentima i lekarima se savetuje da obrate pažnju na znakove i simptome tromboembolije. Pacijente treba uputiti da se jave lekaru ako se kod njih jave simptomi kao što su otežano disanje, bol u grudima, oticanje ruku ili nogu. Preporučuju se profilaktički antitrombotički lekovi, naročito kod pacijenata sa dodatnim faktorima rizika za trombozu. Odluku o primeni antitrombotičkih profilaktičkih mera treba doneti na osnovu pažljive procene postojećih faktora rizika za svakog pacijenta pojedinačno.

Ukoliko se kod pacijenta javi bilo koji tromboembolijski događaj, lečenje se mora prekinuti i započeti sa standardnom antikoagulantnom terapijom. Kada se pacijent stabilizuje na antikoagulantnoj terapiji i zbrinu komplikacije tromboembolijskog događaja, terapija lenalidomidom se može nastaviti početnom dozom nakon procene odnosa koristi i rizika. Pacijent treba da nastavi sa antikoagulantnom terapijom tokom lečenjalenalidomidom.

Plućna hipertenzija

Kod pacijenata lečenih lenalidomidom prijavljeni su slučajevi plućne hipertenzije, neki od njih sa smrtnim ishodom. Pre početka i tokom terapije lenalidomidom potrebno je proceniti pacijente na moguće znakove i simptome postojeće kardiopulmonalne bolesti.

Neutropenija i trombocitopenija

Glavni toksični efekti koji limitiraju dozu lenalidomida su neutropenija i trombocitopenija. Kompletna krvna slika, uključujući leukocitarnu formulu, broj trombocita, vrednosti hemoglobina i hematokrita treba da se odrede na početku, svake nedelje prvih 8 nedelja terapije lenalidomidom i zatim mesečno zbog moguće pojave citopenija. Kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom kontrolu treba sprovoditi svake 2 nedelje u 3. i 4. ciklusu, a zatim na početku svakog ciklusa. Kod pacijenata sa folikularnim limfomom, kontrolu treba sprovoditi jednom nedeljno tokom prve 3 nedelje 1. ciklusa (28 dana), svake 2 nedelje od 2. do 4. ciklusa, a zatim na početku svakog ciklusa. Možda će biti potreban privremeni prekid terapije i/ili smanjenje doze lenalidomida (videti odeljak 4.2).

U slučaju neutropenije, potrebno je razmotriti upotrebu faktora rasta u lečenju pacijenta.

Pacijente treba posavetovati da odmah prijave febrilne epizode.

Pacijentima i lekarima se savetuje da obrate pažnju na znakove i simptome krvarenja, uključujući petehije i epistakse, naročito kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (videti odeljak 4.8, Hemoragijski poremećaji).

Potreban je oprez kod istovremene primene lenalidomida sa drugim mijelosupresivnim lekovima.

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti ASCT i lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

Neželjena dejstva iz CALGB 100104 uključuju događaje prijavljene nakon velikihdoza melfalana i ASCT (HDM/ASCT), kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Druga analiza je identifikovala događaje koji su se dogodili nakon početka terapije održavanja. U IFM 2005-002, neželjena dejstva su bila samo iz perioda terapije održavanja.

Sveukupno neutropenija 4. stepena opažena je sa povećanom učestalošću kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na terapiju održavanja placebom u 2 studije procenjujući terapiju održavanja lenalidomidom kod NDMM pacijenata koji su bili podvrgnuti ASCT (32,1% prema 26,7% [16,1% prema 1,8% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 16,4% prema 0,7% u IFM 2005-02).

Neutropenija kao štetan neželjeni događaj nastao tokom terapije koji vodi do prekida terapije lenalidomidom prijavljena je kod 2,2% pacijenata u CALGB 100104 i kod 2,4% pacijenata u IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4stepena je prijavljena sa sličnom učestalošću kod terapije održavanja lenalidomidom u poređenju sa terapijom održavanja placebom u obe studije (0,4%

prema 0,5% [0,4% prema 0,5% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 0,3% prema 0% u IFM 2005-02). Pacijente treba savetovati da što pre prijave febrilne epizode, možda će biti potreban prekid terapije i/ili smanjenje doze (videti odeljak 4.2).

Trombocitopenija 3. i 4. stepena je primećena sa većom učestalošću kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na terapiju održavanja placebom u studijama koje procenjuju terapiju održavanja lenalidomidom kod NDMM pacijenata koji su bili podvrgnuti ASCT (37,5% prema 30,3% [17,9% prema 4,1% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 13,0% prema 2,9% u IFM 2005-02. Savetuje se da pacijenti i lekari prate pojavu znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a naročito kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (videti odeljak 4.8, Hemoragijski poremećaji).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom

Neutropenija 4. stepena zabeležena je sa manjom učestalošću u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom (RVd) nego u grupi koja je primala Rd terapiju kao komparator (lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom) (2,7% prema 5,9%) u studiji SWOG S0777. Febrilna neutropenija 4. stepena zabeležena je sa sličnom učestalošću u grupi RVd i grupi Rd (0,0% prema 0,4%). Pacijentima treba savetovati da odmah prijave febrilne epizode; možda će biti potrebno prekinuti lečenje i/ili smanjiti dozu (videti odeljak 4.2).

Trombocitopenija 3. ili 4. stepena zapažena je sa većom učestalošću u grupi RVd nego u grupi koja je primala Rd terapiju kao komparator (17,2% prema 9,4%).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa malom dozom deksametazona

Neutropenija 4. stepena opažena je u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa malom dozom deksametazona u manjem obimu nego u poredbenoj grupi (8,5% za Rd [kontinuirano lečenje] i Rd18 [lečenje tokom 18 ciklusa od četiri nedelje] u poređenju sa 15% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije stepena 4 podudarale su se sa poredbenom grupom (0,6 % u grupi koja je primala Rd i Rd18 lenalidomid/deksametazon, u poređenju sa 0,7%u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8).

Trombocitopenija 3 i 4 stepena zabeležena je u manjem obimu u Rd i Rd18 grupama nego u poredbenoj grupi (8,1% prema 11,1%).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom neutropenije 4. stepena (34,1% u grupi pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom, nakon čega je sledio lenalidomid MPR+R i pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom nakon čega je sledio placebo MPR+p u poređenju sa 7,8% pacijenata lečenih sa MPp+p; videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena retko su opažene (1,7% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata lečenih sa MPp+p; videti odeljak 4.8).

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom trombocitopenije 3. stepena i 4.stepena (40,4% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 13,7% kod pacijenata lečenih sa MPp+p; videti odeljak 4.8).

Mutipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom i najmanje jednom predhodnom terapijom je povezana sa višom incidencom neutropenije stepena 4 (5,1 % kod pacijenata koji su bili na terapiji lenalidomid/deksametazonom u poređenju sa 0,6 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8). Retko su primećene epizode febrilne neutropenije 4.stepena (0,6 % kod pacijenata koji su bili na terapiji lenalidomid/deksametazonom u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8).

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je povezana sa većom incidencom trombocitopenije 3. i 4. stepena (9,9 % odnosno 1,4 % kod pacijenata koji su bili na terapiji lenalidomid/deksametazonom u poređenju sa 2,3 % odnosno 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8).

Mijelodisplastični sindromi

Terapija lenalidomidom kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom je povezana sa većom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena i trombocitopenije u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (videti odeljak 4.8).

Mantl ćelijski limfom

Terapija lenalidomidom kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom je povezana sa većom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena u poređenju sa pacijentima u kontrolnoj grupi (videti odeljak 4.8).

Folikularni limfom

Primena kombinacije lenalidomida sa rituksimabom kod pacijenata sa folikularnim limfomom je povezana sa većom incidencom neutropenije 3. ili 4. stepena u poređenju sa pacijentima iz grupe placebo/rituksimab. Febrilna neutropenija i trombocitopenija 3. ili 4. stepena bila je češće zabeležena u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab (videti odeljak 4.8).

Poremećaji funkcije štitaste žlezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma. Pre započinjanja terapije preporučuje se optimalna kontrola pridruženih bolesti koje utiču na funkciju štitaste žlezde. Preporučuje se da se funkcija štitaste žlezde proveri na početku i prati tokomprimene terapije.

Periferna neuropatija

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu, za kojeg se zna da izaziva tešku perifernu neuropatiju. Nije bilo primećeno povećanje periferne neuropatije sa lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom ili melfalanom i prednizonom ili lenalidomidom kao monoterapijom ili tokom dugotrajne primene lenalidomida za lečenje novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma.

Primena kombinacija lenalidomida sa intravenski primjenjivanim bortezomibom i deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću periferne neuropatije. Učestalost je bila manja kada se bortezomib primenjivao supkutano. Za dodatne informacije videti odeljak 4.8 i Sažetak karakteristika leka za bortezomib.

Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

Pošto lenalidomid ima antineoplastično dejstvo, mogu se pojaviti komplikacije sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS). Prijavljeni su slučajevi TLS i reakcija razbuktavanja tumora (engl. tumour flare reaction, TFR), uključujući i smrtne slučajeve (videti odeljak 4.8). Rizik od TLS i TFR postoji kod onih pacijenata koji imaju veliko opterećenje tumorskom masom pre lečenja. Kada se tim pacijentima uvodi lečenje lenalidomidom, potrebno je postupati oprezno. Ove pacijente treba pažljivo pratiti, naročito tokom prvog ciklusa lečenja ili povećanja doze i preduzeti odgovarajuće mere opreza.

Mantl ćelijski limfom

Preporučuje se pažljivi nadzor i procena TFR. Rizik od TFR može postojati kod pacijenata sa visokim međunarodnim prognostičkim indeksom za mantl ćelijski limfom (engl. Mantle Cell

Lymphoma International Prognostic Index, MIPI) u trenutku postavljanja dijagnoze ili sa velikom tumorskom masom (najmanje jedna lezija ≥ 7 cm najdužeg dijametra) na početku. Reakcija razbuktavanja tumora može oponašati napredovanje bolesti (PD). U ispitivanjima MCL-002 i MCL-001, kod pacijenata sa TFR 1. i 2. stepena, simptomi te reakcije lečeni su kortikosteroidima, NSAIL-ovima i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o sprovođenju terapijskih mera za TFR treba doneti nakon pažljive kliničke procene svakog pojedinačnog pacijenta (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Folikularni limfom

Preporučuje se pažljivo praćenje i procena reakcije razbuktavanja tumora TFR. Razbuktavanje tumora može oponašati progresiju bolesti. Kod pacijenata sa reakcijom razbuktavanja tumora 1. i 2. stepena, simptomi reakcije TFR lečeni su kortikosteroidima, NSAIL-ovima i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o preduzimanju terapijskih mera za lečenje reakcije TFR treba doneti nakon pažljive kliničke procene svakog pacijenta pojedinačno (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Preporučuje se pažljivo praćenje i evaluacija lize tumora TLS. Pacijenti moraju da budu dobro hidrirani i da primaju profilaksu protiv TLS, uz sprovođenje panela laboratorijskih ispitivanja jednom nedeljno tokom prvog ciklusa ili duže, kako je klinički indikovano (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Opterećenje tumorskom masom Mantl ćelijski limfom

Lenalidomid se ne preporučuje za lečenje pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom ako postoje druge mogućnosti lečenja.

Preuranjena smrt

U ispitivanju MCL-002 zabeleženo je ukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrtnih ishoda (unutar 20 nedelja). Pacijenti sa velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, pod povećanim su rizikom od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u grupi koja je primala lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj grupi. Unutar 52 nedelje te brojke iznosile su 32/81 (40%) odnosno 6/28 (21%) (videti odeljak 5.1).

Neželjene reakcije

U ispitivanju MCL-002, tokom 1. ciklusa lečenja obustavljena je terapija za 11/81 (14%) pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom u grupi koja je primala lenalidomid u poređenju sa 1/28 (4%) u kontrolnoj grupi. Glavni razlog za obustavu lečenja kod pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom tokom 1. ciklusa u grupi lečenoj lenalidomidom bili su neželjeni događaji; 7/11 (64%).

Zbog toga pacijente sa velikim opterećenjem tumorskom masom treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.8) uključujući znake reakcije razbuktavanja tumora (TFR). Za prilagođavanje doze kod TFR videti odeljak 4.2.

Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija sa ≥ 5 cm u prečniku ili 3 lezije ≥ 3 cm.

Alergijske reakcije i teške reakcije na koži

Prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija uključujući angioedem, anafilaktičku reakciju i teške reakcije na koži kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom-SJS, toksičnu epidermalnu nekrolizu-TEN i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima-DRESS kod pacijenata lečenih lenalidomidom (videti odeljak 4.8). Lekari koji propisuju lek treba da upozore pacijente na znake i simptome ovih reakcija i upute ih da odmah potraže medicinsku pomoć ako se navedeni simptomi pojave. Primena lenalidomida se mora prekinuti ako se pojavi angioedem, anafilaktička reakcija, eksfolijativni ili bulozni osip ili ako se sumnja na SJS, TEN ili DRESS i ne sme da se nastavlja nakon prestanka koji je usledio nakon ovakvih reakcija. Prekid ili obustavu primene lenalidomida treba razmotriti u slučaju drugih oblika reakcija na koži, zavisno od njihove težine. Pacijente koji su prethodno imali alergijske reakcije tokom terapije talidomidom treba pažljivo pratiti, pošto je u literaturiprijavljena mogućnost pojave ukrštene reakcije između lenalidomida i talidomida. Pacijenti koji su prethodno imali težak osip povezan sa terapijom talidomidom ne smeju da primaju

lenalidomid.

Druge primarne maligne bolesti

U kliničkim ispitivanjima je primećeno povećanje pojave drugih primarnih malignih bolesti (engl. second primary malignancies - SPM) kod prethodno lečenih pacijenata od mijeloma koji su dobijali lenalidomid/deksametazon (3,98 na 100 osoba-godina) u poređenju sa kontrolnim grupama (1,38 na 100 osoba-godina). Neinvazivni SPM obuhvata karcinom bazalnih ćelija i karcinom skvamoznih ćelija kože. Većina invazivnih SPM su solidni tumori.

U kliničkim ispitivanjima novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji nisu prikladni za transplantaciju, primećena stopa incidence hematoloških SPM (slučajevi akutne mijeloidne leukemije [AML], mijelodisplastičnog sindroma [MDS]) bila je 4,9 puta veća kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom do progresije (1,75 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,36 na 100 osoba-godina).

Povećanje stope incidence od 2,12 puta za solidne tumore kao SPM, primećen je kod pacijenata koji su primali lenalidomid (9 ciklusa) u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,57 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,74 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije ili tokom 18 meseci, stopa incidence hematoloških SPM (0,16 na 100 osoba-godina) nije bila povećana u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (0,79 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije ili tokom 18 meseci (1,58 na 100 osoba-godina), primećeno je povećanje stope incidence solidnih tumora kao SPM od 1,3 puta u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,19 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, stopa incidence drugih primarnih hematoloških malignih bolesti je bila 0,00 do 0,16 na 100 osoba-godina, a stopa incidence solidnih tumora kao drugih primarnih maligniteta je bila 0,21 do 1,04 na 100 osoba-godina.

Povećan rizik od pojave drugih primarnih maligniteta povezanih sa upotrebom lenalidomida je takođe bitan u kontekstu NDMM nakon transplantacije matičnih ćelija. Iako ovaj rizik još uvek nije u potpunosti definisan, trebalo bi ga imati na umu prilikom razmatranja i upotrebe lenalidomida u takvimslučajevima.

Stopa incidence hematoloških maligniteta, pre svega AML, MDS i malignih bolesti B-ćelija (uključujući Hodgkin-ov limfom) je bila 1,31 na 100 osoba – godina za grupu koja je primala lenalidomid i 0,58 na 100 osoba–godina za grupu koja je primala placebo (1,02 na 100 osoba-godina za pacijente koji su izloženi lenalidomidu nakon ASCT i 0,60 na 100 osoba-godina, kod pacijenata koji nisu bili izloženi lenalidomidu nakon ASCT). Stopa incidence SPM solidnih tumora je bila 1,36 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid i 1,05 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala placebo (1,26 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su bili izloženi lenalidomidu nakon ASCT i 0,60 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji nisu bili izloženi lenalidomidu nakon ASCT).

Rizik od pojave hematoloških SPM mora se uzeti u obzir pre započinjanja terapije lenalidomidom, bilo u kombinaciji sa melfalanom ili neposredno nakon velike doze melfalana i ASCT. Lekar treba pažljivo da proceni pacijente pre i tokom terapije, koristeći standardni skrining za karcinom radi utvrđivanja pojave SPM i započne terapiju ako je indikovano.

Progresija u akutnu mijeloidnu leukemiju kod MDSmalog ili srednjeg-1 rizika Kariotip

Polazne promenljive, uključujući kompleksnu citogenetiku, su povezane sa progresijom bolesti u AML kod pacijenata zavisnih od transfuzija i koji imaju deleciju 5q abnormalnost. U kombinovanoj analizi 2 klinička ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom malog ili srednjeg-1 rizika, ispitanici sa kompleksnom citogenetikom su imali najveći procenjeni dvogodišnji kumulativni rizik od progresije bolesti u AML (38,6%). Procenjena dvogodišnja stopa progresije bolesti u AML kod pacijenata sa izolovanom delecijom 5q abnormalnošću bila je 13,8% u poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa delecijom 5q i jednim dodatnim citogenetskim poremećajem.

Usled toga, odnos koristi i rizika primene lenalidomida kada je mijelodisplastični sindrom povezan sa delecijom (5q) i kompleksnom citogenetikom nije poznat.

TP53 status

TP53 mutacija je prisutna kod 20 do 25% pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom malog rizika i delecijom 5q i povezana je sa većim rizikom od progresije bolesti u akutnu mijeloidnu leukemiju (AML). U post-hoc naknadnoj analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom malog ili srednjeg-1 rizika (MDS-004), procenjena dvogodišnja stopa progresije u AML je bila 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 (1% granične vrednosti intenzivnog bojenja jedra upotrebom imunohistohemijske procene p53 proteina kao supstrata za status mutacije TP53), a 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p=0,0038) (videti odeljak 4.8).

Progresija u druge maligne bolesti kod mantl ćelijskog limfoma

Kod mantl ćelijskog limfoma, kao identifikovani rizici ustanovljeni su AML, maligne bolesti B-ćelija i nemelanomski oblici raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC).

Drugi primarni maligniteti kod folikularnog limfoma

U ispitivanju relapsnog/refraktornog indolentnog non- Hodgkin-ovog limfoma (iNHL), u koje su bili uključeni pacijenti sa relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom, nije primećen povećan rizik od SPM u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab. Incidenca AML kao druge primarne hematološke maligne bolesti bila je 0,29 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 0,29 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su primali placebo/rituksimab. Stopa incidence hematoloških plus solidnih tumora kao SPM (osim nemelanomskih oblika karcinoma kože) bila je 0,87 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 1,17 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala placebo/rituksimab sa medijanom vremena praćenja od 30,59 meseci (raspon 0,6 do 50,9 meseci).

Nemelanomski oblici raka kože su identifikovani rizici, a obuhvataju karcinome skvamoznih ćelija ili karcinome bazalnih ćelija kože.

Lekari treba da prate pacijente zbog moguće pojave SPM. Pri razmatranju lečenja lenalidomidom treba uzeti u obzir i potencijalnu korist lenalidomida i rizik od druge primarne maligne bolesti.

Poremećaji funkcije jetre

Insuficijencija jetre, uključujući smrtne slučajeve, prijavljena je kod pacijenata lečenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji: prijavljeni su akutna insuficijencija jetre, toksični hepatitis, citolitički hepatitis, holestatski hepatitis i mešoviti citolitički/holestatski hepatitis. Mehanizam teške lekom izazvane hepatotoksičnosti ostaje nepoznat, iako u nekim slučajevima prethodno postojeća virusna bolest jetre, povećane početne vrednosti enzima jetre i moguće lečenje antibioticima, mogu biti faktori rizika.

Često su prijavljeni izmenjeni rezultati testova funkcije jetre, a uglavnom su bili asimptomatski i

reverzibilni nakon prekida lečenja. Nakon povratka parametara na početne vrednosti može se razmotriti primena manje doze.

Lenalidomid se izlučuje putem bubrega. Važno je prilagoditi dozu pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega kako bi se izbegle koncentracije u plazmi koje mogu povećati rizik od pojačanih hematoloških neželjenih dejstava ili hepatotoksičnosti. Preporučuje se praćenje funkcije jetre, naročito u slučaju prethodne ili istovremene virusne infekcije jetre ili kada se lenalidomid kombinuje sa lekovima za koje je utvrđeno da su povezani sa poremećajem funkcije jetre.

Infekcija sa ili bez neutropenije

Pacijenti sa multiplim mijelomom skloni su razvoju infekcija, uključujući pneumoniju. Veća stopa infekcija je zabeležena pri primeni lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom nego pri primeni MPT (melfalan, prednizon i talidomid) kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji nisu prikladni za transplantaciju i sa terapijom održavanja sa lenalidomidom u poređenju sa placebom kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih ćelija. Infekcije ≥ 3.stepena javile su se u prisustvu neutropenije kod manje od jedne trećine pacijenata. Pacijente sa poznatim faktorima rizika za infekcije treba pažljivo pratiti. Svim pacijentima treba savetovati da na prvi znak infekcije (npr. kašalj, povišena telesna temperatura-groznica, itd.) što pre potraže medicinsku pomoć čime će omogućiti da se ranim zbrinjavanjem umanji ozbiljnost.

Reaktivacija virusa

Prijavljeni su slučajevi reaktivacije virusa kod pacijenata koji uzimaju lenalidomid, uključujući ozbiljne slučajeve herpes zostera ili reaktivaciju virusa hepatitisa B (HBV).

Neki slučajevi reaktivacije virusa su imali smrtni ishod.

Neki slučajevi reaktivacije virusa herpes zostera rezultirali su diseminacijom herpes zostera, meningitisom izazvanim herpes zosterom ili oftalmološkim herpes zosterom uzrokujući privremen ili permanentni prekid terapije lenalidomidom i adekvatnom antivirusnom terapijom.

Reaktivacija virusa hepatitisa B je prijavljena retko kod pacijenata koji uzimaju lenalidomid koji su prethodno bili inficirani virusom hepatitisa B (HBV). Neki slučajevi su napredovali do akutne insufucijencije jetre rezultujući prekidom terapije lenalidomidom i adekvatnom antivirusnom terapijom. Status infekcije virusom hepatitisa B treba da se utvrdi pre započinjanja terapije lenalidomidom. Kod pacijenata koji imaju pozitivan rezultat testa na HBV infekciju, preporučuje se konsultacija sa lekarom sa iskustvom u lečenju infekcije hepatitisom B. Potreban je oprez pri uzimanju lenalidomida kod pacijenata koji su prethodno inficirani HBV-om, uključujući pacijente koji su anti-Hbc pozitivni ali HbsAg negativni. Ove pacijente je neophodno pažljivo pratiti na znake i simptome aktivne HBV infekcije tokom terapije.

Pacijenti sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom

Stopa nepodnošenja (neželjena dejstva 3. ili 4. stepena, ozbiljna neželjena dejstva, obustava lečenja) je bila veća kod pacijenata starosti > 75 godina, ISS stadijum III, ECOG PS ≤ 2 ili CLcr < 60 mL/min kada je lenalidomid primenjivan u kombinaciji. Mora se pažljivo proceniti sposobnost pacijenata za podnošljivost lenalidomida primenjenog u kombinaciji, vodeći računa o starosti i o vrednostima ISS stadijum III, ECOG PS ≤ 2 ili CLcr < 60 mL/min (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Katarakta

Veća učestalost katarakte zabeležena je kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, naročito ako se koristi u dužem vremenskom periodu. Preporučuje se redovno praćenje vida.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, kod upotrebe lenalidomida. PML je prijavljena u rasponu od nekoliko meseci do

nekoliko godina nakon početka terapije lenalidomidom. Većina slučajeva je prijavljena kod pacijenata koji su istovremeno uzimali deksametazon ili koji su prethodno bili na terapiji drugom imunosupresivnom hemioterapijom. Lekari treba da prate pacijente u redovnim intervalima i treba da razmotre PML u diferencijalnoj dijagnozi kod pacijenata sa pojavom novih ili pogoršanih neuroloških simptoma, kognitivnim ili bihejvioralnim znacima ili simptomima. Pacijentima takođe treba savetovati da obaveste svog partnera ili osobu koja ih neguje o terapiji koju primaju, zato što oni mogu da primete simptome kojih pacijent nije svestan.

Procena PML treba da bude zasnovana na neurološkom pregledu, snimku mozga magnetnom rezonancom i analizi cerebrospinalne tečnosti na humani polioma virus (engl. human polyomavirus- John Cunningham virus JCV) DNK lančanom reakcijom polimeraze (engl. polimerase chain reaction, PCR) ili biopsijom mozga sa testiranjem na JCV. Negativani rezultati metode JCV PCR ne isključuje PML. Dodatno praćenje i procena pacijenta mogu biti neophodni ukoliko se ne može postaviti alternativna dijagnoza.

Ukoliko se sumnja na PML, dalja primena lenalidomida se mora prekinuti dok se PML ne isključi. Ukoliko se PML potvrdi, primena lenalidomida mora se trajno prekinuti.

Intolerancija na laktozu

Leka Lenalidomide Accord tvrde kapsule sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozo-galaktoznom malapsorpcijom, ne smenju koristiti ovaj lek.

Eritropoetske lekove ili druge lekove koji mogu povećati rizik od tromboze, kao što je hormonska supstituciona terapija, treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su na terapijilenalidomidomideksametazonom(videtiodeljke4.4 i4.8).

Oralnikontraceptivi

Nisu sprovođene studije interakcija sa oralnim kontraceptivima. Lenalidomid ne indukuje enzime. U in vitro studiji na humanim hepatocitima, lenalidomid testiran u različitim koncentracijama nije indukovao CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Zbog toga se ne očekuje redukovana efikasnost lekova, uključujući oralne kontraceptive, ukoliko se lenalidomid primenjuje sam. Međutim, poznato je da je deksametazon slab do umeren induktor enzima CYP3A4 i verovatno može uticati i na druge enzime i transportere. Ne može se isključiti mogućnost da efikasnost oralnih kontraceptiva bude smanjena tokom lečenja. Moraju se preduzeti efikasne mere za sprečavanjetrudnoće(videti odeljke4.4 i4.6).

Varfarin

Istovremena primena ponovljenih doza od 10 mg lenalidomida nije imala uticaj na farmakokinetiku pojedinačne doze R- i S-varfarina. Istovremena primena pojedinačne doze od 25 mg varfarina nije imala efekta na farmakokinetiku lenalidomida. Međutim, nije poznato da li postoji interakcija tokom kliničke primene (istovremena terapija deksametazonom). Deksametazon je slab do umeren induktor enzima i njegov uticaj na varfarin nije poznat. Savetuje se pažljivo praćenje koncentracije varfarina tokomterapije.

Digoksin

Istovremena primena lenalidomida u dozi od 10 mg jednom dnevno i digoksina (0,5 mg, pojedinačna doza) je povećala izloženost digoksinu u plazmi za 14% uz interval pouzdanosti CI (engl. confidence interval) od 90% , [0,52%- 28,2%]. Nije poznato da li će efekat biti drugačiji u kliničkoj primeni (veće doze lenalidomida i istovremena primena deksametazona). Zbog toga se savetujepraćenje koncentracijedigoksina tokomterapije lenalidomidom.

Statini

Postoji povećan rizik od rabdomiolize kada se statini primenjuju s lenalidomidom, koji može da

bude jednostavno aditivan. Neophodno je intenzivno kliničko i laboratorijsko praćenje pacijenata, naročitotokomprvihnedelja lečenja.

Deksametazon

Istovremena primena pojedinačne doze ili ponovljenih doza deksametazona (40 mg jednom dnevno) nije imala klinički značajan efekat na farmakokinetiku ponovljenih doza lenalidomida (25 mg jednomdnevno).

Interakcijesa inhibitorima P-glikoproteina (P-gp)

In vitro, lenalidomidje supstrat P-gp-a, alinije inhibitor P-gp-a. Istovremena primena ponovljenih doza snažnog inhibitora P-gp-a hinidina (600 mg, dva puta dnevno) ili umerenog inhibitora/supstrata P-gp-a temsirolimusa (25 mg), nema klinički značajan efekat na farmakokinetiku lenalidomida (25 mg). Istovremena primena lenalidomida (25 mg) ne menja farmakokinetiku temsirolimusa.

Zbog teratogenog potencijala, lenalidomid mora biti propisan u sklopu Programa prevencije trudnoće (videti odeljak 4.4), osim u slučaju kada postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja nema reproduktivni potencijal.

Žene koje mogu da rađaju / Kontracepcija kod muškaraca ižena

Žene u reproduktivnom periodu i koje mogu da rađaju moraju koristiti efektivan metod kontracepcije. Ako dođe do trudnoće kod žena na terapiji lenalidomidom, terapija se mora obustaviti i pacijentkinja uputiti lekaru specijalisti ili lekaru sa iskustvom u teratologiji radi procene i savetovanja. Ako dođe do trudnoće kod partnerke muškarca koji uzima lenalidomid, preporučuje se da se partnerka uputi lekaru specijalisti ili lekaru sa iskustvom u teratologiji radi proceneisavetovanja.

Lenalidomid je tokomterapije prisutan u semenoj tečnosti u ekstremno malim koncentracijama, a nije ga moguće detektovati u semenoj tečnosti 3 dana nakon prestanka uzimanja leka kod zdravih ispitanika (videti odeljak 5.2). Kao mera opreza i imajući u vidu posebne populacije sa produženim vremenom eliminacije kao što je kod oštećene funkcije bubrega, svi muški pacijenti koji uzimaju lenalidomid treba da koriste kondom tokom trajanja terapije, prekida doziranja i 1 nedelju nakonprestanka terapije ukoliko je njihova partnerka trudna ili je reproduktivno sposobna i može da rađa a nekoristikontracepciju.

Trudnoća

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena aktivna supstanca za čoveka, koja izaziva poživot teške opasne urođenedefekte.

Lenalidomid je kod majmuna doveo do malformacija sličnih kao što su one opisane kod talidomida (videti odeljak 5.3). Zbog toga, teratogeni efekat lenalidomida je očekivan i lenalidomidje kontraindikovanu periodu trudnoće (videtiodeljak4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se lenalidomid izlučuje u majčinom mleku. Zbog toga dojenje treba prekinuti tokomterapijelenalidomidom.

Plodnost

Studije ispitivanja uticaja lenalidomida na plodnost pacova u dozama do 500 mg/kg (približno 200 puta većim od humanih doza od 25 mg, odnosno do 500 puta većim od humanih doza od 10

mg, na osnovu površinetela) nisu pokazaleneželjene efektena plodnost iparentalnu toksičnost.

Lenalidomid ima mali ili umeren uticaj na sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Umor, vrtoglavica, pospanost, vertigo i zamućen vid su prijavljeni kod upotrebe lenalidomida. Zbog toga jepotrebna pažnja kodupravljanja vozilima irukovanja mašinama.

Sažetakbezbednosnogprofila

Pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom: pacijenti kojisu bilipodvrgnutiASCTi lečeni terapijomodržavanjalenalidomidom

Primenjen je konzervativni pristup u određivanju neželjenih dejstava iz CALGB 100104. Neželjena dejstva opisana u Tabeli 1 uključuju događaje prijavljene nakon HDM/ASCT, kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Druga analiza koja je identifikovala događaje koji su se dogodili nakon početka terapije održavanja ukazuje na to da učestalosti opisane u Tabeli 1 mogu biti veće odstvarnouočenihtokomperioda terapije održavanja. UIFM 2005-02, neželjena dejstva su bila samoiz perioda terapije održavanja.

Ozbiljna neželjena dejstva primećena češće (≥ 5%) sa terapijom održavanja lenalidomidom u odnosu na placebosu bila:

pneumonija (10,6%, kombinovanitermin) iz IFM 2005-02

infekcija pluća (9,4% [9,4% nakonpočetka terapije održavanja]) iz CALGB100104

U studiji IFM 2002-02, češće primećena neželjena dejstva kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo su bila neutropenija (60,8%), bronhitis (47,4%), dijareja (38,9%), nazofaringitis (34,8%), mišićni spazmi (33,4%), leukopenija (31,7%), astenija (29,7%), kašalj (27,3%), trombocitopenija (23,5%), gastroenteritis (22,5%) ipireksija (20,5%).

U studiji CALGB 100104, češće primećena neželjena dejstva kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo bila su neutropenija (79,0% [71,9% nakon započinjanja terapije održavanja]), trombocitopenija (72,3% [61,6%]), dijareja (54,5% [46,4%]), osip (31,7% [25,0%]), infekcije gornjih disajnih puteva (26,8% [26,8%]), umor (22,8% [17,9%]), leukopenija (22,8% [18,8%]) ianemija (21,0% [13,8%]).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

U ispitivanju SWOG S0777 ozbiljna neželjena dejstva su zabeležena češće (≥5%) uz terapiju lenalidomidom u kombinaciji sa intravenski primenjivanim bortezomibom i deksametazonom u odnosu na lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom bile su:

hipotenzija (6,5%), infekcija pluća (5,7%), dehidratacija (5,0%).

Neželjena dejstva zabeležena češće uz terapiju lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom u odnosu na lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom bila su: umor (73,7%), periferna neuropatija (71,8%), trombocitopenija (57,6%), konstipacija (56,1%), hipokalcemija (50,0%).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidomu kombinacijisa malom dozom deksametazona

Ozbiljna neželjena dejstva primećena češće(≥ 5%) za lenalidomidu kombinacijisa malom dozom deksametazona (RdiRd18) negoza melfalan, prednizonitalidomid(MPT) bila su:

pneumonija (9,8%)

renalna insuficijencija (uključujućiakutnu insuficijenciju) (6,3%)

Neželjena dejstva primećena češće sa Rd ili Rd18 nego sa MPT bila su: dijareja (45,5%), umor (32,8%), bol u leđima (32,0%), astenija (28,2%), insomnija (27,6%), osip (24,3%), smanjen apetit (23,1%), kašalj(22,7%), pireksija (21,4%) imišićnispazmi(20,5%).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidomu kombinacijisa melfalanomi prednizonom

Ozbiljna neželjena dejstva primećena češće (≥ 5%) uz melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je sledila terapija održavanja lenalidomidom (MPR+R) ili uz melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je sledio placebo (MPR+p), nego uz melfalan, prednizon i placebo nakon čega jesledioplacebo(MPp+p), bila su:

febrilna neutropenija (6,0%) anemija (5,3%)

Neželjena dejstva primećena češće sa MPR+R ili MPR+p nego sa MPp+p bila su: neutropenija (83,3%), anemija (70,7%), trombocitopenija (70,0%), leukopenija (38,8%), konstipacija (34,0%), dijareja (33,3%), osip (28,9%), pireksija (27,0%), periferni edem (25,0%), kašalj (24,0%), smanjenapetit (23,7%) iastenija (22,0%).

Multiplimijelom: pacijentisanajmanjejednom prethodnom terapijom

Udveplacebo-kontrolisanestudijefazeIII, 353 pacijenta sa multiplimmijelomomje dobijalo kombinaciju lenalidomid/deksametazon, a 351 pacijent jedobijaokombinaciju placebo/deksametazon.

Najozbiljnija neželjena dejstva primećena češće u kombinaciji lenalidomid/deksametazon nego placebo/deksametazonkombinacijisu bila:

venska tromboembolija (tromboza dubokihvena iplućna embolija) (videti odeljak4.4) neutropenija 4. stepena (videtiodeljak4.4).

Primećena neželjena dejstva koja su se pojavila češće prilikom primene lenalidomida i deksametazona nego kod primene placeba i deksametazona u udruženim kliničkim ispitivanjima multiplog mijeloma (MM-009 i MM-010) bila su umor (43,9%), neutropenija (42,2%), konstipacija (40,5%), dijareja (38,5%), grčevi u mišićima (33,4%), anemija (31,4%), trombocitopenija (21,5%) iosip (21,2%).

Mijelodisplastični sindromi

Ukupan bezbednosni profil lenalidomida kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima je zasnovan na podacima od ukupno 286 pacijenata iz jedne studije faze II i jedne studije faze III (videti odeljak 5.1). U fazi II, svih 148 pacijenata bili su na terapiji lenalidomidom. U studiji faze III, učestvovalo je 69 pacijenata i bilo na terapiji lenalidomidom od 5 mg, 69 pacijenata je bilo na terapiji lenalidomidom od 10 mg i 67 pacijenata je primalo placebo tokom dvostruko slepe faze studije.

Većina neželjenih dejstava se javila tokom prvih 16 nedelja terapije lenalidomidom. Ozbiljna neželjena dejstva uključuju:

vensku tromboemboliju (tromboza dubokih vena i plućna embolija) (videti odeljak 4.4)

neutropeniju 3. i 4. stepena, febrilnu neutropeniju i trombocitopeniju 3. i 4. stepena (videti odeljak 4.4)

Najčešće primećena neželjena dejstva, koja su se u studiji faze III češće pojavljivala kod grupa koje su primale lenalidomid nego u kontrolnoj grupi, bila su neutropenija (76,8%), trombocitopenija (46,4%), dijareja (34,8%), konstipacija (19,6%), mučnina (19,6%), svrab (25,4%), osip (18,1%), umor (18,1%) i grčevi mišića (16,7%).

Limfom mantl ćelija

Ukupan bezbednosni profil lenalidomida kod pacijenata sa imfomom mantl ćelija je zasnovan na

podacima od ukupno 254 pacijenta uključenih u randomizovanoj, kontrolisanoj studiji faze II MCL-002 (videti odeljak 5.1).

Osim toga, u tabeli 3 prikazana su i neželjena dejstva iz dodatnog ispitivanja MCL-001.

Ozbiljna neželjena dejstva koja su u ispitivanju MCL-002 češće primećena (sa razlikom od najmanje 2 procenta) u grupi lečenoj lenalidomidom u poređenju sa kontrolnom grupom bila su:

neutropenija (3,6%)

plućna embolija (3,6%) dijareja (3,6%).

Najčešće primećena neželjena dejstva koja su se u ispitivanju MCL-002 pojavila češće kod pacijenata u grupi koja je primala lenalidomid nego u kontrolnoj grupi bila su: neutropenija (50,9%), anemija (28,7%), dijareja (22,8%), umor (21,0%), konstipacija (17,4%), pireksija (16,8%) i osip (uključujući alergijski dermatitis) (16,2%).

U ispitivanju MCL-002 zabeleženo je ukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrti (unutar 20 nedelja). Pacijenti sa velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, pod povećanim su rizikom od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u grupi koja je primala lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj grupi. Tokom 52 nedelje te brojke iznosile su 32/81 (39,5%) odnosno 6/28 (21%) (videti odeljak 5.1).

Tokom 1. ciklusa lečenja obustavljena je terapija za 11/81 (14%) pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom u grupi koja je primala lenalidomid u poređenju sa 1/28 (4%) u kontrolnoj grupi. Glavni razlog za obustavu lečenja kod pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom tokom 1. ciklusa u grupi lečenoj lenalidomidom bili su neželjeni događaji 7/11 (64%).

Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija sa ≥ 5 cm u prečniku ili 3 lezije ≥ 3 cm.

Folikularni limfom

Ukupni bezbednosni profil lenalidomida u kombinaciji sa rituksimabom kod pacijenata sa prethodno lečenim folikularnim limfomom je zasnovan na podacima za 294 pacijenta iz randomizovanog, kontrolisanog ispitivanja faze III NHL-007. Osim toga, u tabeli 5 prikazana su i neželjena dejstva iz dodatnog ispitivanja NHL-008.

Ozbiljna neželjena dejstva koja su u ispitivanju NHL-007 najčešće primećena (sa razlikom od najmanje jednog procenta) u grupi lečenoj kombinacijom lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupomkoja je primala placebo/rituksimab bila su:

febrilna neutropenija (2,7%) plućna embolija (2,7%)

pneumonija (2,7%).

Neželjena dejstva koja su u ispitivanju NHL-007 primećena češće (učestalost veća za najmanje 2% između grupa) u grupi lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab bila su: neutropenija (58,2%), dijareja (30,8%), leukopenija (28,8%), konstipacija (21,9%), kašalj (21,9%) i umor (21,9%).

Tabelarniprikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva koja su primećena kod pacijenata lečenih lenalidomidom su data prema klasama sistema organa i učestalosti. Unutar svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je definisana kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥1/100 do < 1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznato(ne možeseprocenitina osnovu dostupnihpodataka).

U tabelama koje slede neželjena dejstva su uključena u odgovarajuću kategoriju na osnovu najveće učestalosti koja jeprimećena u bilokomodglavnihkliničkihispitivanja.

Sažeti tabelarni prikaz za monoterapiju kod MM

Sledeća tabela je dobijena na osnovu podataka sakupljenih tokom NDMM studija sprovedenih kod pacijenata koji su podvrgnuti ASCT lečenih terapijom održavanja lenalidomidom. Podaci nisu prilagođeni za duže trajanje lečenja u grupama koje su dobijale lenalidomid do progresije bolesti u poređenju sa grupama koje su dobijale placebo u pivotalnim studijama za multipli mijelom (videti odeljak 5.1).

Tabela 1. Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih terapijom održavanja lenalidomidom

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Veoma često Osip, Suva koža Veoma često Mišični spazmi

Često

Osip, Pruritus

Često

Mialgija, Bol u mišićno-koštanom tkivu

Opšti poremećaji i reakcije na Veoma često Često

mestu primene Umor, Astenija, Pireksija Umor, Astenija Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa NDMM koji su bili podvrgnuti ASCT

* Odnosi se samo na ozbiljna neželjena dejstva lekova ^Videti odeljak 4.8 opis odabranih neželjenih dejstava

„Pneumonije” kombinovani ND termin uključuje sledeće PT: bronhopneumonija, lobarna pneumonija, pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jiroveci, pneumonija, pneumonija izazvana klebsielom, legionelom, mikoplazmom, pneumokokna pneumonija, streptokokna pneumonija, virusna pneumonija, poremećaj pluća, pneumonitis

„Sepsa” kombinovani ND termin uključuje sledeće PT: bakterijska sepsa, pneumokokna sepsa, septični šok, stafilokokna sepsa

„Periferna neuropatija” kombinovani ND termin uključuje sledeće preporučene termine (PT): periferna neuropatija, periferna senzorna neuropatija, polineuropatija

„Duboka venska tromboza” kombinovani ND termin uključuje sledeće PT: duboka venska tromboza, tromboza, venska tromboza

Sažeti tabelarni prikaz za kombinovanu terapiju MM

Sledeća tabela je izvedena na osnovu podataka sakupljenih tokom studija u kojima je multipli mijelom lečen kombinovanom terapijom. Podaci nisu prilagođeni prema većoj dužini trajanja tretmana u grupi koja je dobijala lenalidomid do progresije bolesti u poređenju sa grupama za poređenje u pivotalnim studijama za multipli mijelom (videti odeljak 5.1).

Tabela2. Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom ili sa melfalanom i prednizonom

◊◊ Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima kao ozbiljne neželjene reakcije kod pacijenata sa NDMM, koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom.

^Videti odeljak 4.8 opis odabranih neželjenih dejstava

◊ Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa melfalanom i prednizonom

+ Odnosi se samo na ozbiljna neželjena dejstva na lek

* Kancer skvamoznih ćelija kože zabeležen je u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa prethodno lečenim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnom grupom.

** Karcinom skvamoznih ćelija kože zabeležen je u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnom grupom.

Sažet tabelarni prikaz neželjenih dejstava za monoterapiju

Sledeće tabele su dobijene na osnovu podataka prikupljenih tokom glavnih studija u kojima su mijelodisplastični sindromi i mantl ćelijski limfomlečeni monoterapijom.

Tabela 3: Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima lečenih lenalidomidom#

^Videti odeljak 4.8 opis odabranih neželjenih dejstava

◊ Neželjena dejstva prijavljena u kliničkim ispitivanjima kao ozbiljna neželjena dejstva mijelodisplastičnih sindroma

~ Promene raspoloženja su prijavljene kao često ozbiljno neželjeno dejstvo u studiji faze III mijelodisplastičnih sindroma; nisu prijavljene

kao neželjeni događaj 3.ili 4. stepena

Algoritam primenjen na uključivanje u Sažetak karakteristika leka: sva neželjena dejstva obuhvaćena algoritmom za studiju faze III su uključena u EU Sažetak karakteristika leka. Za ova neželjena dejstva, dodatno je sprovedena provera njihove učestalost prijavljena prema algoritmu za studiju faze II i ako je učestalost neželjenog dejstva u studiji faze II bila veća nego u studiji faze III, to neželjeno dejstvo je uključeno u EU Sažetak karakteristika leka, a navedena učestalost odgovarala je onoj prijavljenoj u studiji faze II.

# Algoritam primenjen kod mijelodisplastičnih sindroma:

Studija faze III za mijelodisplastični sindrom (duplo slepa bezbednosna populacija, razlika između lenalidomida u dozi 5/10 mg i placeba u početnom režimu doziranja koja se javila kod bar 2 ispitanika)

o Sva neželjena dejstva koja su se pojavila zbog lečenja, s tim da je kod ≥ 5% ispitanika bilo u grupi lečenoj lenalidomidom i da je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje 2%

o Sva neželjena dejstva 3. i 4. stepena koja su se pojavila zbog lečenja kod 1% ispitanika u grupi lečenoj lenalidomidom s tim da je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primalalenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje 1%

o Sva ozbiljna neželjena dejstva koja su se pojavila zbog lečenja kod 1% ispitanika u grupi lečenoj lenalidomidom s tim da je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje 1%

Studija faze II mijelodisplastičnih sindroma

o Sva neželjena dejstva koja proizilaze iz lečenja, kod ≥ 5% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom

o Sva neželjena dejstva 3. ili 4.stepena koja proizilaze iz lečenja kod 1% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom o Sva ozbiljna neželjena dejstva koja proizilaze iz lečenja kod 1% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom.

Nema posebnih iskustava u zbrinjavanju pacijenata kod kojih je došlo do predoziranja lenalidomidom, mada su u studijama doznog raspona neki pacijenti bili izloženi dozama do 150 mg, a u studijama pojedinačne doze, neki pacijenti su bili izloženi dozama do 400 mg. Glavni toksični efekti koji limitiraju dozu lenalidomida su uglavnom hematološki. U slučaju predoziranja, savetuju se suportivne mere.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi; ostali imunosupresivi

ATC šifra: L04AX04. Mehanizam dejstva

Lenalidomid se direktno vezuje na cereblon, komponentu kulin-RING E3 enzimskog kompleksa ubikvitin ligaze koja uključuje protein 1 (engl. Damage-binding protein, DDB1) koji se veže na oštećeno mesto dezoksiribonukleinske kiseline (DNK), kulin 4 ((engl. Cullin, CUL4) i regulator kulina 1 (engl. Regulator of cullins Roc1). U hematopoetskim ćelijama, lenalidomid vezivanjem sa cereblonom regrutuje proteine supstrate Aiolos i Ikaros faktore transkripcije limfocita, što vodi do njihove ubikvitinacije i naknadne degradacije, a rezultat su direktni citotoksični i imunomodulatorni efekti.

Specifično, lenalidomid inhibira proliferaciju i povećava apoptozu određenih hematopoetskih tumorskih ćelija (uključujući tumorske plazma ćelije multiplog mijeloma, tumorske ćelije folikularnog limfoma kao i one sa delecijama hromozoma 5), pojačava imunitet posredovan T-ćelijama i NK ćelijama (engl. Natural Killer – NK, ćelije prirodne ubice) i povećava broj NK ćelija, T-ćelija i NK T-ćelija. Kod MDS sa delecijom (5q), lenalidomid selektivno inhibira abnormalni klon povećanjem apoptoze ćelija sa delecijom (5q).

Kombinacija primene lenalidomida i rituksimaba povećava ćelijsku toksičnost zavisnu od antitela (engl. Antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) i direktnu apoptozu tumora u ćelijama folikularnog limfoma.

Mehanizam dejstva lenalidomida uključuje takođe dodatna dejstva kao što su antiangiogena i proeritropoetska svojstva. Lenalidomid inhibira angiogenezu blokadom migracije i adhezije endotelnih ćelija i stvaranja mikrocirkulacije, povećava stvaranje fetalnog hemoglobina putem CD34+ hematopoetskih matičnih ćelija i inhibira stvaranje proinflamatornih citokina (npr. TNF-α i IL-6) od

strane monocita.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost i bezbednost lenalidomida je procenjena u šest ispitivanja faze III kod novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma, dva ispitivanja faze III kod relapsa refraktarnog multiplog mijeloma, jednog ispitivanja faze III i jednog ispitivanja faze II kod mijelodisplastičnog sindroma i jednog ispitivanja faze II kod mantl ćelijskog limfoma i jednog ispitivanja faze III i jednog ispitivanja faze IIIb kod iNHL, kao što je opisano u nastavku.

Novodijagnostikovani multipli mijelom

Terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji su bili podvrgnuti ASCT

Efikasnost i bezbednost terapije održavanja lenalidomidom je ispitivana u dve faze 3 multicentrične, radnomizovane, dvostruko slepe, parelelne, placebo kontrolisane studije sa dve grupe pacijenata: CALGB 100104 i IFM 2005-02.

CALGB 100104

Pacijenti između 18 i 70 godina starosti sa aktivnim MM kojima je potrebna terapija i bez prethodne progresije nakon inicijalne terapije su bili prikladni.

Pacijenti su bili randomizovani 1:1 unutar 90-100 dana nakon ASCT da primaju ili terapiju održavanja lenalidomidom ili placebom. Doza održavanja je bila 10 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa (povećana do 15 mg jednom dnevno nakon 3 meseca u odsustvu dozno-ograničavajuće toksičnosti) i terapija je nastavljena do progresije bolesti.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u studiji je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free survival - PFS) iz randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrti, bilo koja da se dogovodila prvo; studija nije omogućila ishod ukupnog preživljavanja. Ukupno je randomizovano 460 pacijenata: 231 pacijent u grupu lenalidomida i 229 pacijenata u grupu placeba. Demografski podaci i karakteristikepacijenata povezane sa bolešću bilisu uravnoteženiu obegrupe.

Studija više nije bila slepa prema preporuci komisije za praćenje podataka nakon prevazilaženja praga za prethodno planiranu privremenu analizu preživljavanja bez prethodne progresije bolesti. Nakon što studija nije više bila slepa, pacijentima u grupi sa placebom je bilo dozvoljeno da pređu na lenalidomid pre progresije bolesti.

Rezultati preživljavanja bez progresije bolesti nakon što studija nije više bila slepa, prateći prethodno planiranu privremenu (interim) analizu, do datuma proseka podataka 17. decembra 2009. (15,5 meseci praćenja) pokazali su 62%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u korist lenalidomida (HR = 0,38; 95% CI 0,27, 0,54; p < 0,001). Medijana ukupnog PFS je bila 33,9 meseci (95% CI NP, NP) u grupi sa lenalidomidom u odnosu na 19,0 meseci (95% CI 16,2, 25,6) u grupi sa placebom.

Korist u smislu preživljavanja od progresije bolesti je uočena u podgrupi pacijenata sa potpunim odgovoromi u podgrupi pacijenata koji nisu postigli potpuni odgovor.

Rezultati studije, do datuma preseka podataka od 01. februara 2016, prikazani su u Tabeli 7.

Lenalidomid ima asimetrični atom ugljenika i zbog toga može da postoji u optički aktivnim oblicima S(-) i R(+). Lenalidomid se proizvodi kao racemska smeša. Lenalidomid se generalno bolje rastvara u organskim rastvaračima, ali pokazuje najveću rastvorljivost u 0,1N HCl puferu.

Resorpcija

Lenalidomid se brzo resorbuje nakon oralne primene kod zdravih dobrovoljaca u uslovima gladovanja, sa pojavom maksimalnih koncentracija u plazmi između 0,5 i 2 sata nakon primenjene doze. Kod pacijenata, kao i kod zdravih dobrovoljaca, vrednosti maksimalne koncentracije (Cmax) i površine ispod krive za koncentraciju u vremenu (PIK) povećavaju se proporcionalno sa povećanjem doze. Ponovljeno doziranje ne dovodi do značajne kumulacije leka. U plazmi, relativne izloženosti S- i R-enantiomera lenalidomida iznose približno 56%, odnosno 44%.

Istovremena primena sa punomasnim i visokokaloričnim obrocima kod zdravih dobrovoljaca smanjuje stepen resorpcije, što dovodi do približno 20%-tnog smanjenja vrednosti površine ispod krive koncentracija/vreme (PIK) i 50%-tnog smanjenja vrednosti Cmax u plazmi. Međutim, u glavnim ispitivanjima multiplog mijeloma u svrhu registracije leka u kojima su utvrđene efikasnost i bezbednost za lenalidomid, lek je primenjivan bez obzira na unos hrane. Zbog toga se lenalidomid može primenjivati sa hranom ili bez nje.

Populacione farmakokinetičke analize ukazuju da je brzina resorpcije oralno primenjenog lenalidomida, slična kod pacijenata sa MM, MDS i MCL.

Distribucija

U in vitro uslovima vezivanje (14C)-lenalidomida za proteine plazme bilo je slabo, sa srednjim vezivanjem za proteine plazme od 23% kod pacijenata sa multiplim mijelomom i 29% kod zdravih dobrovoljaca.

Lenalidomid je prisutan u humanoj spermi (< 0,01% doze) nakon primene doze od 25 mg/dan, a lek se ne može detektovati u spermi zdravih ispitanika 3 dana nakon prestanka uzimanja leka (videti odeljak 4.4.).

Biotransformacija i eliminacija

Rezultati u in vitro ispitivanjima humanog metabolizma pokazuju da se lenalidomid ne metaboliše putem enzima citohrom P450, upućujući da nije verovatno da primena lenalidomida sa lekovima koji inhibiraju enzime citohrom P450 dovodi do metaboličkih interakcija lekova kod ljudi. In vitro ispitivanja pokazuju da lenalidomid nema inhibitorni efekat na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ili UGT1A1. Zbog toga, nije verovatno da lenalidomid, kada se primeni istovremeno sa supstratima tih enzima, prouzrokovati bilo kakve klinički značajne interakcije lekova.

In vitro ispitivanja pokazuju da lenalidomid nije supstrat humanih proteina rezistencije na rak dojke (BCRP, engl. breast cancer resistance protein), transportera proteina rezistencije na više lekova (MRP engl. multidrug resistance protein) transportera MRP1, MRP2 ili MRP3, transportera organskog anjona (OAT, engl. organic anion transporter) OAT1 i OAT3, polipeptidnog transportera organskog anjona 1B1 (OATP1B1, engl. organic anion transporting polypeptide 1B1), transportera organskog katjona (OCT, engl. organic cation transporter) OCT1 i OCT2, proteina za ekstruziju više lekova i toksina (MATE, engl. multidrug and toxin extrusion) MATE1 i novih transportera organskih katjona (OCTN, engl. organic cation transporters novel) OCT1 i OCTN2.

In vitro sudije pokazuju da lenalidomid nema inhibitorni efekat na humanu pumpu za izbacivanje žučnihsoli (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2.

Lenalidomid se većim delom eliminiše putem urina. Učešće renalne ekskrecije u ukupnom klirensu kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega je bilo 90%, uz 4% lenalidomida eliminisanog putem fecesa.

Lenalidomid se slabo metaboliše jer se 82% doze izlučuje nepromenjeno urinom. Hidroksi-lenalidomid i N-acetil-lenalidomid predstavljaju 4,59 % odnosno 1,83% izlučene doze. Renalni klirens lenalidomida premašuje stopu glomerularne filtracije te se zbog toga barem do neke mere izlučuje u aktivnom obliku.

Pri dozama od 5 do 25 mg/dan, poluvreme eliminacije iznosi približno 3 sata kod zdravih dobrovoljaca i kreće se u rasponu od 3 do 5 sati kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima ili limfomom mantl ćelija.

Stariji pacijenti

Nisu sprovedena klinička ispitivanja posvećena evaluaciji farmakokinetike lenalidomida kod starijih pacijenata. Populacione farmakokinetičke analize uključivale su pacijente strosne dobi u rasponu od 39 do 85 godina i ukazuju da starosna dob ne utiče na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi). Budući da je kod starijih pacijenata veća verovatnoća da imaju smanjenu bubrežnu funkciju, treba voditi računa o izboru doze i sa oprezom pratiti funkciju bubrega.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika lenalidomida proučavana je kod ispitanika čija je funkcija bubrega oštećena usled

stanja koja nisu bila maligna. U ovoj studiji, korišćene su dve metode za klasifikaciju bubrežne funkcije: merenje klirensa kreatinina u urinu tokom 24 sata i procena klirensa kreatinina Cockcroft-Gault formulom. Rezultati ukazuju da se sa smanjenjem funkcije bubrega (< 50 mL/min) proporcionalno smanjuje ukupni klirens lenalidomida što dovodi do povećanja vrednosti PIK. Vrednost PIK se povećala za približno 2,5; 4 i 5 puta kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, teškim oštećenjem funkcije bubrega i poslednjim stadijumom bubrežne bolesti u poređenju sa grupom u kojoj su bili ispitanici sa normalnom funkcijom bubrega i ispitanici sa blagim oštećenjem funkcije bubrega. Poluvreme eliminacije lenalidomida se povećalo sa oko 3,5 sata kod ispitanika sa klirensom kreatinina > 50 mL/min na više od 9 sati kod ispitanika sa smanjenom funkcijom bubrega < 50 mL/min. Međutim, oštećena funkcija bubrega nije uticala na oralnu resorpciju lenalidomida. Vrednost Cmax je bila slična kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Približno 30% leka iz tela se uklanja tokom jednokratne četvorosatne dijalize. Preporučeno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega je opisano u odeljku 4.2.

Oštećenje funkcije jetre

Populacione farmakokinetičke analize uključivale su pacijente sa blagim oštećenjem funkcije jetre (N=16, vrednost ukupnog bilirubina >1 do ≤1,5 x GGN (gornja granica normalnih vrednosti) ili vrednost AST > GGN) i ukazuju da blago oštećenje funkcije jetre ne utiče na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi). Nema dostupnih podataka za pacijente sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre.

Drugi intrinzički faktori

Populacione farmakokinetičke analize ukazuju da telesna masa (33 -135 kg), pol, rasa i vrsta hematološke maligne bolesti (MM, MDS ili MCL) nemaju klinički značajan efekat na klirens lenalidomida kod odraslih pacijenata.

Studija embrio-fetalnog razvoja je sprovedena na majmunima kojima je primenjen lenalidomid u dozama od 0,5 do 4 mg/kg/dnevno. Nalazi iz ove studije ukazuju da je lenalidomid izazvao spoljašnje malformacije uključujući zatvoreni anus i malformacije gornjih i donjih ekstremiteta (savijeni, skraćeni, deformisani, malrotirani i/ili nedostajući delovi ekstremiteta, oligo i/ili polidaktilija) kod potomaka ženki majmuna koje su primile aktivnu supstancu tokom trudnoće.

Različiti visceralni efekti (promena boje, crvena žarišta na različitim organima, mala bezbojna masa iznad atrio-ventrikularnog zalistka, mala žučna kesa, deformisana dijafragma) su takođe uočeni kod pojedinih fetusa.

Lenalidomid ima potencijal za akutnu toksičnost; minimalne letalne doze nakon oralne primene su bile > 2000 mg/kg/dnevno kod glodara. Ponovljena oralna primena doza od 75, 150, 300 mg/kg/dnevno kod pacova u trajanju do 26 nedelja izazvala je reverzibilno, povezano sa terapijom, povećanje mineralizacije bubrežne karlice kod sve 3 doze, pre svega kod ženki. Smatralo se da je najveća doza bez štetnog efekta (engl. no observed adverse effect level - NOAEL) manja od 75 mg/kg/dnevno i približno je 25 puta veća od dnevne izloženosti kod ljudi na osnovu vrednosti PIK izloženosti. Ponovljena oralna primena od 4 i 6 mg/kg/dnevno kod majmuna u trajanju do 20 nedelja izazvala je mortalitet i značajnu toksičnost (izražen gubitak telesne mase, redukovan broj crvenih i belih krvnih zrnaca i trombocita, krvarenje iz više organa, zapaljenja gastrointestinalnog trakta, limfoidne atrofije i atrofije koštane srži). Ponovljena oralna primena 1 i 2 mg/kg/dnevno kod majmuna u trajanju do 1 godine proizvela je reverzibilne promene u celularnosti koštane srži, blago smanjenje odnosa između ćelija mijeloidne i eritroidne loze i atrofiju timusa. Blaga supresija broja belih krvnih ćelija je uočena pri 1 mg/kg/dnevno što odgovara približno istoj dozi kod ljudi na osnovu poređenja vrednosti PIK.

Studije mutagenosti sprovedene in vitro (bakterijske mutacije, testovi na ljudskim limfocitima, limfomima miševa, transformacija embrionalnih ćelija sirijskog hrčka) i in vivo (mikronukleus pacova) studije mutagenosti nisu otkrile efekte povezane sa lekom ni na genskom ni na hromozomskom nivou. Studije karcinogenosti sa lenalidomidom nisu sprovedene.

Studije razvojne toksičnosti su prethodno sprovedene na kunićima. U ovim studijama kunićima je oralno dato 3, 10 i 20 mg/kg/dnevno leka lenalidomid. Dozno zavisni nedostatak srednjeg režnja pluća je uočen pri dozama od 10 i 20 mg/kg/dnevno, a dislocirani bubrezi su uočeni pri dozama od 20 mg/kg/dnevno. Iako su ovi efekti primećeni pri dozama koje imaju maternalnu toksičnost, mogu se pripisati direktnom efektu. Takođe su uočene promene na mekom tkivu i skeletu fetusa pri dozama od 10 i 20 mg/kg/dnevno.

Sastav kapsule, tvrde Sadržaj kapsule:

Laktoza;

Celuloza, mikrokristalna; Kroskarmeloza-natrijum;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat.

Sastav kapsule:

Lenalidomide Accord 5 mg kapsule, tvrde telo/kapa:

Želatin;

Titan-dioksid (E171).

LenalidomideAccord 10 mg kapsule, tvrde telo:

Želatin;

Titan-dioksid (E171)

kapa: Želatin;

Indigo karmin (E132);

Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172); Titan-dioksid (E171).

LenalidomideAccord 15 mg kapsule, tvrde telo:

Želatin;

Titan-dioksid (E171).

kapa: Želatin;

Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172); Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172); Titan-dioksid (E171).

LenalidomideAccord 25 mg kapsule, tvrde telo/kapa

Želatin;

Titan-dioksid (E171).

Mastilo za štampu

Šelak; Propilenglikol;

Gvožđe (III)-oksid, crni; Gvožđe (III)-oksid, žuti(E172); Kalijum-hidroksid(E172); Titan-dioksid (E171);

Indigo karmin (E132).

Nije primenljivo.

2 godine.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je OPA-AL-PVC/aluminijumskiperforirani blister deljiv na pojedinačne doze.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze tri blistera deljiva na pojedinačne dozesa po 7 kapsula, tvrdih ((3 x (7 x 1) -ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lek.

Lenalidomide Accord, 5 mg, 10 mg i 15 mg kapsule, tvrde 21 kapsula, tvrda; 3 x (7 x 1)

Lenalidomide Accord, 25 mg tvrde kapsule 21 kapsula, tvrda; 3 x (7 x 1)

Kapsule se ne smeju otvarati ni lomiti. Ukoliko prašak iz kapsule dođe u kontakt sa kožom, kožu odmah temeljno oprati vodom i sapunom. Ako lenalidomid dođe u kontakt sa mukoznim membranama, one se moraju temeljno isprati vodom.

Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici i negovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Rukavice zatim treba pažljivo skinuti kako bi se sprečilo izlaganje kože, staviti u polietilensku plastičnu kesicu koja se može nepropusno zatvoriti i odložiti u skladu sa važećim propisima. Nakon toga ruke treba temeljno oprati vodom i sapunom. Trudnice ili žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smeju rukovati blisterima ili kapsulama (videti odeljak 4.4).

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

);

Kada se lek Lenalidomide Accordpropisuje za lečenje multiplog mijeloma kod pacijenata koji su imali transplantaciju koštanesržiili kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom ili mantl ćelijskim limfomom, uzima sesamostalno;

Kada se lek Lenalidomide Accoredpropisuje u terapiji folikularnog limfoma, uzima se u kombinaciji sa drugim lekomkoji se zove rituksimab.

Ovaj lek uvek uzimajte tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sigurni, proverite sa svojimlekarom ili farmaceutom.

Ako uzimate lek Lenalidomide Accord u kombinaciji sa drugim lekovima, u uputstvima za te lekove potražite dodatne informacijeo tome kako se uzimaju i kako deluju.

Terapijski ciklusi

Lek Lenalidomide Accordse uzima određenih dana tokom 3 nedelje (21 dan).

Svakiperiod od 21 dan naziva se „terapijski ciklus“.

Zavisno od dana ciklusa uzimaćete jedan ili više lekova. Međutim, nekim danima nećete uzimati nijedanlek.

Nakon završetka svakog ciklusa od 21 dana, započećete novi „ciklus“ tokom sledećih 21dana. ILI

Lek Lenalidomide Accordse uzima određenih dana tokom 4 nedelje (28 dana). Svakiperiod od 28 dana naziva se „ terapijskiciklus“.

Zavisno od dana ciklusa uzimaćete jedan ili više lekova. Međutim, nekim danima nećete uzimati nijedanlek.

Nakon završetka svakog ciklusa od 28 dana, započećete novi „ciklus“ tokomsledećih 28dana.

Koliko leka Lenalidomide Accord uzeti

Pre nego što započnete lečenje, Vaš lekar će Vam reći:

koliko leka Lenalidomide Accordtreba dauzmete,

koliko drugih lekova, ako je potrebno, treba da uzmete u kombinaciji sa lekom Lenalidomide Accord, ukoliko bude bilo potrebno,

na koje dane ciklusa lečenja treba da uzmete svaki od tihlekova.

Kako i kada uzeti lek Lenalidomide Accord

Kapsule progutajte cele, najbolje savodom.

Nemojte lomiti, otvarati ili žvakati kapsule. Ukoliko prašak iz polomljene kapsule leka Lenalidomide Accorddođeukontaktsa kožom, odmahdetaljnoisperitekožusapunomi vodom.

Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici, negovatelji i članovi porodice moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Rukavice zatim treba pažljivo skinuti kako bi se sprečilo izlaganje kože, staviti u polietilensku plastičnu kesu koja se zatvara i odlože u

skladu sa lokalno važećim smernicama. Nakon toga ruke treba temeljno oprati vodom i sapunom. Trudnice ili žene u reproduktivnom periodu ne smeju rukovati blisterima ili kapsulama.

Kapsulese mogu uzeti sa hranom ili beznje.

Lek Lenalidomide Accordtreba uzimati u otprilike isto vreme svakog dana određenog za uzimanje leka.

Uzimanje leka

Vađenje kapsule iz blistera:

da biste je istisnuli kroz foliju pritisnite je samo na jednomkraju

nemojte kapsulu pritiskati na sredini jer je tako možeteslomiti.

Trajanje terapije lekom Lenalidomide Accord

Lek Lenalidomide Accordse uzima u terapijskim ciklusima, pri čemu svaki ciklus traje 21 ili 28 dana (pogledajte prethodni tekst „Terapijski ciklus”). Treba nastaviti cikluse lečenja sve dok Vam Vaš lekar ne kaže da prestanete.

Ako ste uzeli više leka Lenalidomide Accord nego što treba

Ako ste uzeli više leka Lenalidomide Accord nego što Vam je propisano, odmah obavestite Vašeg lekara.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Lenalidomide Accord

Ako ste zaboravili da uzmete lek Lenalidomide Accord u uobičajeno vreme i

• prošlo je manje od 12 sati: odmah uzmitekapsulu,

• prošlo je vise od 12 sati: nemojte uzeti kapsulu. Uzmite sledeću kapsulu u uobičajeno vreme narednogdana.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu

Kada se lek Lenalidomide Accord koristi u kombinaciji sa drugim lekovima, morate pročitati Uputstvo za lek tog leka koji će se koristiti u kombinaciji sa lekom Lenalidomide Accord.

LekLenalidomide Accord ne smete uzimati:

ukolikostetrudni, misliteda stetrudniiliplaniratetrudnoću, jer se očekuje daće lek Lenalidomide Accordštetno delovati na nerođeno dete (videtiu odeljku 2 „Trudnoća, dojenjeikontracepcija – informacijeza ženei muškarce“);

ukoliko možete da zatrudnite, osimakostepreduzelisve neophodne merekakobistesprečili trudnoću (videtiu odeljku 2 „Trudnoća, dojenje ikontracepcija – informacijeza žene i muškarce“). Akopostoji mogućnost da zatrudnite, Vaš lekar ćeprilikomsvakogpropisivanja recepta zabeležiti da su preduzete neophodne merei o tome Vamizdatipotvrdu;

ukolikostealergični(preosetljivi) na lenalidomid ilina bilo koju od pomoćnih supstanci ovogleka (navedene u odeljku 6). Ukoliko mislite da postoji mogućnost da stealergični, obratitesesvomlekaru za savet.

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, nemojte uzeti lek Lenalidomide Accord. Proverite sa Vašimlekaromakonistesigurni.

Upozorenjai mere opreza

Razgovarajte sasvojim lekarom, farmaceutomili medicinskomsestrompre nego što uzmete lek Lenalidomide Accord ukoliko:

• steu prošlostiimali krvniugrušak– imatepovećanrizikod nastanka krvnogugruška u venama iarterijama tokomlečenja;

• imatebilokakveznakove infekcije, kaoštosu kašaljiligroznica-povišena telesna temperature;

• imateilisteikada imali virusnu infekciju, naročito infekciju izazvanu hepatitis Bvirusom, varičela virusomiliHIV-om. Ukoliko nistesigurni, pitajte Vašeglekara. Lečenje lekom Lenalidomide Accord može da izazoveponovnu aktivaciju virusa, kodpacijenata kojisu nosiocitog virusa, štoće izazvatiponovnu pojavu infekcije. Vaš lekar bitrebalo da proveri da listeikada preimaliinfekciju izazvanu hepatitis Bvirusom;

• imateprobleme sa bubrezima – lekar Vamtada možeprilagoditidozu leka Lenalidomide Accord;

• steimalisrčaniudar ilistebilokada imalikrvniugrušakiliakopušite, imatepovišenikrvni pritisakilipovećane vrednosti holesterola;

• steprilikomuzimanja talidomida (drugogleka kojisepropisuje za lečenje multiplog mijeloma) imalialergijsku reakciju kaoštoje osip, svrab, oticanje, vrtoglavica iliteškoće pridisanju;

• akosteu prošlostiimalikombinaciju bilo kojihodsledećihsimptoma: osip na licu ili prošireniosip, crvenilokože, povišenutelesnutemperaturu, simptomesličnegripu, povećane vrednostienzima jetre, poremećajkrvih ćelija (eozinofilija), uvećanelimfnečvorove–znakoveteškereakcijena kožinazvanereakcija naleksa eozinofilijom, uvećane limfne čvorove (znakove teške reakcije na koži koja se naziva reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima poznatkao(DRESS) takođevidetiodeljak

Uvek uzimajte ovaj lek onako kako Vam je objesnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Terapiju lekomLenalidomide Accord Vam mora propisati lekar sa iskustvom u lečenju multiplog mijeloma, mijelodisplastičnog sindroma (MDS), mantl ćelijskog limfoma (MCL) ili folikularnog limfoma (FL).

Kada se lek Lenalidomide Accordpropisuje u terapiji multiplog mijeloma kod pacijenata kod kojih ne može da se izvrši transplantacija koštane srži ili su primalidruge terapije, uzima se u kombinaciji sa drugim lekovima (videti odeljak

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata kojiuzimaju ovajlek.

Prestanite da uzimate lek Lenalidomide Accord i odmah potražite lekarsku pomoć čim primetite neko od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava – možda će Vam biti potrebna hitna medicinska pomoć:

koprivnjača, osip, otok očiju, usta ili lica, otežano disanje ili svrab, što mogu biti simptomi ozbiljnih tipova alergijskih reakcija koje se nazivaju angioedem i anafilaktička reakcija,

ozbiljna alergijska reakcija koja može početi kao osip u jednom delu, ali se širi po celom telu uz obiman gubitak kože celog tela (Stevens-Johnson-ov sindrom i/ili toksična epidermalna nekroliza),

široko rasprostranjen osip, visoka telesna temperatura, povećanje vrednosti enzima jetre, poremećaji krvne slike (eozinofilija), uvećani limfni čvorovi i zahvaćenost drugih organa (reakcija na lek sa

eozinofilijom i sistemskim simptomima, poznato i kao (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) ili reakcija preosetljivosti na lek). Takođe, vidite odeljak 2.

Odmah obavestite svog lekara ako primetite neko od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava:

povišenu telesnu temperaturu, jezu, bol u grlu, kašalj, ranice u ustima ili bilo koje druge simptome infekcije (uključujući onu u krvotoku (tzv. sepsu));

krvarenje ili pojavu modrica, koje nisu uzrokovanepovredama; bol u grudima ili nogama;

nedostatak vazduha;

bol u kostima, mišićna slabost, zbunjenost ili umor, što može da bude posledica velike koncentracije kalcijuma u krvi.

Lek Lenalidomide Accord može da smanji broj belih krvnih ćelija koje se bore protiv infekcije, a takođe i broj krvnih ćelija koje pomažu zgrušavanje krvi (trombociti), što može dovesti do poremećaja krvarenja kao što su krvarenje iz nosa i nastanak modrica.

Lek Lenalidomide Accordtakođe može uzrokovati nastanak krvnih ugrušaka u venama (tromboza).

Ostala neželjena dejstva

Važno je napomenuti da se kod malog broja pacijenata mogu razviti dodatne vrste raka i moguće je da primena leka Lenalidomide Accord može povećati taj rizik. Zato će Vaš lekar pažljivo proceniti korist i rizik terapije prilikom propisivanja leka Lenalidomide Accord.

Veoma čestaneželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenatakoji uzimaju lek):

smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca što može da izazove anemiju koja dovodi do umora islabosti osipi, svrab

grčevi u mišićima, slabost u mišićima, bolovi u mišićima, bol u kostima, bol u zglobovima, bol u leđima i bol u ekstremitetima (rukama i nogama)

generalizovano oticanje uključujući oticanje ruku i nogu slabost, umor

povišena telesna temperatura i simptomi slični gripu uključujući povišenu telesnu temperaturu, bol u mišićima, glavobolju, bol u uhu, kašaljijezu

utrnulost, osećaj mravinjanja ili osećaj pečenja na koži, bolovi u šakama ili stopalima, vrtoglavica, drhtanje

smanjen apetit, poremećajčula ukusa

pojačanjebola, povećanje veličine tumora ili crvenilo oko tumora gubitak telesne mase

otežano pražnjenje creva, proliv, mučnina, povraćanje, bol u želucu, gorušica

male koncentracije kalijuma ili kalcijuma i/ili natrijuma u krvi Smanjena funkcija štitaste žlezde bol u nogama (koji može biti simptom tromboze), bol u grudima ili nedostatak vazduha (što

može biti simptom krvnih ugrušaka u plućima, što se zove plućnaembolija)

sve vrsteinfekcija uključujući infekcije sinusa oko nosa, infekcije pluća i gornjih disajnih puteva nedostatak vazduha

zamagljenvid

zamućenje oka (katarakta)

problemi sa bubrezima što uključuje nepravilan rad bubrega ili kada bubrezi ne mogu da održe normalnu funkciju

poremećeni rezultati funkcionalnih testova jetre povećane vrednosti enzima jetre

promene vrednostiproteina u krvi što može izazvati oticanje arterija(vaskulitis) povećanje koncentracije šećera u krvi(dijabetes)

smanjenje koncentracije šećera u krvi glavobolja

krvarenje iz nosa suva koža

depresija, promene raspoloženja, teškoće saspavanjem kašalj

smanjenje krvnog pritiska

nejasan osećaj nelagodnosti u telu, opšte loše stanje bolno zapaljenje usne duplje, suva usta

dehidratacija.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): razlaganje-uništavanje crvenih krvnih ćelija (hemolitička anemija)

određeni tipovi tumora kože

krvarenje desni, želuca ilicreva

povećan krvni pritisak, usporeni, ubrzani ili nepravilni otkucaji srca

povećanje količine supstancikoje koje nastaju kao posledica uobičajene i neuobičajene razgradnje crvenih krvnih ćelija

povećanje određene vrste proteina koji ukazuje na prisustvo zapaljenja u telu

tamna prebojenost kože, promena boje kože koja je posledica krvarenja ispod kože, obično uzrokovana modricama, oticanje kože ispunjenokrvlju, modrice

povećanje koncentracije mokraćne kiseline u krvi

pojava promena na koži izvan nivoa kože(kožne erupcije), crvenilo kože, pucanje kože, perutanje ili ljuštenjekože, koprivnjača

pojačano znojenje,noćno znojenje

otežano gutanje, bol u grlu, problemi sa promenom i kvalitetom glasa curenje iz nosa

stvaranje mnogo veće ili mnogo manje količine urina nego što je uobičajeno ili nemogućnost kontrole mokrenja

pojava krvi uurinu

nedostatak vazduha, naročito u ležećem položaju (što može biti simptom srčaneslabosti) otežano postizanje erekcije

moždani udar (šlog),nesvestica, vertigo (problem sa unutrašnjim uhom što dovodi do osećaja da se sve okreće, vrti), privremeni gubitak svesti

bol u grudima koji se širi u ruku, vrat, vilicu, leđa ili stomak, znojenje i zadihanost-nedostatak vazduha, mučnina i povraćanje što mogu biti simptomi srčanog udara (infarkta miokarda),

mišićna slabost, nedostatak energije bol u vratu, bol u grudima,

jeza

oticanjezglobova

protok žuči iz jetre je usporen ili blokiran

male koncentracije fosfata ili magnezijuma u krvi otežan govor

poremećajrezultata testova funkcijejetre poremećaj ravnoteže, otežanokretanje

gluvoća, zujanje u ušima (tinitus)

neuropatski bol, neprijatni poremećaj čula osećaja, posebno prilikomdodira

povećana koncentracija gvožđa uorganizmu žeđ

zbunjenost zubobolja

pad koji može dovesti do povrede.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): krvarenje unutar lobanje

problemisa cirkulacijom gubitakvida

gubitak seksualne želje(libida)

izlučivanje velikih količina urina sa bolom u kostima i slabošću, što mogu biti simptomi poremećaja bubrega (Fankonijevsindrom)

žuta prebojenost kože, sluzokože ili očiju (žutica), bledo obojena stolica, tamna prebojenost urina, svrab kože, osip, bol u trbuhu ili oticanje stomaka –ovo mogu biti simptomi oštećenja funkcije jetre (insuficijencija jetre)

bol u trbuhu, nadutost ili proliv, što mogu biti simptomi zapaljenja debelog creva (zvanog kolitis ili cekitis)

oštećenje bubrežnih ćelija (koje se zove renalna tubularna nekroza) promena boje kože, osetljivost na sunčevusvetlost

sindrom lize tumora – metaboličke komplikacije koje se mogu javiti tokom terapije raka, a nekada i bez terapije. Ove komplikacije su izazvane raspadnim produktima izumirućih ćelija raka i mogu da uključuju sledeće: promene u hemijskom sastavu krvi; povećane koncentracije kalijuma, fosfora, mokraćne kiseline ismanjene koncentracije kalcijuma što posledično vodi do promena u funkcionisanju bubrega, promena u otkucajima srca, do epileptičnih napada i ponekadsmrti.

Povećanje krvnog pritiska u krvnim sudovima koji snabdevaju pluća (plućna hipertenzija)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

iznenadan ili blag bol koji se pogoršava u gornjem delu trbuha i/ili leđa, koji se održava nekoliko dana, a može biti praćen mučninom, povraćanjem, groznicom-povišenom telesnom temperaturomi ubrzanim pulsom. Ovo mogu biti simptomi zapaljenjapankreasa

zviždanje u grudima, nedostatak vazduha ili suvi kašalj, što mogu biti simptomi izazvani zapaljenjemtkiva pluća

primećeni su retki slučajevi razgradnje mišića (bol u mišićima, mišićna slabost ili oticanje) što može da dovede do problema sa bubrezima (rabdomioliza), a neki od njih su se javili kada se lenalidomid primenjivao sa statinima (vrsta lekova za smanjenje koncentracije holesterola ukrvi)

stanje koje zahvata kožu, a uzrokovanoje zapaljenjem malih krvnih sudova i praćeno bolom u zglobovima i temperaturom (leukocitoklastičnivaskulitis)

oštećenje zida želuca ili creva. Ovo može dovesti do veoma ozbiljne infekcije. Kažite svom lekaru ako imate jak bol u želucu, groznicu-povišenu telesnu temperaturu, mučninu, povraćanje, krv u stolici ili promene u radu creva

virusne infekcije, uključujući infekciju herpes zoster virusom (virusno oboljenje koje izaziva bolan osip kože sa plikovima) i ponovnu pojavu infekcije hepatitis B virusom (koja može izazvati žutu prebojenost kože i očiju, urin tamno braon boje, bol sa desne strane trbuha, povišenu telesnu temperaturu, osećaj mučnine ipovraćanje)

odbacivanje transplantiranog organa (kao što su bubreg, srce).

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vamse ispoljibilokoja neželjena reakcija, potrebno je da otome obavestite lekara ilifarmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjenereakcije možete da prijavite Agencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: [email protected]

Čuvatilekvan vidokruga idomašaja dece.

Ne smete koristiti lek Lenalidomide Accord posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju

nakon „Važi do” tj. na unutrašnjem pakovanju nakon EXP. Datum isteka roka upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Nemojte koristiti ovaj lek ukoliko primetite bilo kakvo oštećenje ili znakove otvaranja pakovanja. Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnimotpadom. Ove mere ćepomoćiu zaštitiživotnesredine.

Šta sadrži lek Lenalidomide Accord

Lenalidomide Accord, 5 mg, kapsule, tvrde: Aktivna supstanca je lenalidomid.

Jedna kapsula sadrži 5 mg lenalidomida. Pomoćne supstance su:

- sadržaj kapsule: laktoza, celuloza, mikrokristalna, kroskarmeloza-natrijum, silicijum-dioksid koloidni, bezvodni, magnezijum stearat.

- sastav kapsule: telo/kapa: želatin, titan-dioksid(E171)

- mastilo za štampu: crno i zeleno mastilo (koje sadrži šelak, propilenglikol, gvožđe (III)-oksid, crni (E172), gvožđe(III)-oksid, žuti (E172), titan-dioksid (E171), indigo karmin (E132) i kalijum-hidroksid)

Lenalidomide Accord, 10 mg, kapsule, tvrde: Aktivna supstanca je lenalidomid.

Jedna kapsula sadrži 10 mg lenalidomida. Pomoćne supstance su:

- sadržaj kapsule: laktoza, celuloza, mikrokristalna, kroskarmeloza-natrijum, silicijum-dioksid koloidni, bezvodni, magnezijum stearat.

- sastav kapsule: telo: želatin, titan-dioksid (E171); kapa: želatin, indigo karmin (E132), gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) i titan-dioksid (E171)

- mastilo za štampu: crno i zeleno mastilo (koje sadrži šelak, propilenglikol, gvožđe(III)-oksid, crni (E172), gvožđe(III)-oksid, žuti (E172), titan-dioksid (E171), indigo karmin (E132) i kalijum-hidroksid)

Lenalidomide Accord, 15 mg, kapsule, tvrde: Aktivna supstanca je lenalidomid.

Jedna kapsula sadrži 15 mg lenalidomida. Pomoćne supstance su:

- sadržaj kapsule: laktoza, celuloza, mikrokristalna, kroskarmeloza-natrijum, silicijum-dioksid koloidni, bezvodni, magnezijum stearat.

- sastav kapsule: telo: želatin, titan-dioksid (E171); kapa: želatin, gvožđe(III)-oksid, crveni (E172), gvožđe(III)-oksid, žuti(E172), titan-dioksid (E171)

- mastilo za štampu: crno i zeleno mastilo (koje sadrži šelak, propilenglikol, gvožđe (III)-oksid, crni (E172), gvožđe(III)-oksid, žuti (E172), titan-dioksid (E171), indigo karmin (E132) i kalijum-hidroksid)

Lenalidomide Accord, 25 mg, kapsule, tvrde: Aktivna supstanca je lenalidomid.

Jedna kapsula sadrži 25 mg lenalidomida. Pomoćne supstance su:

- sadržaj kapsule: laktoza, celuloza, mikrokristalna, kroskarmeloza-natrijum, silicijum-dioksid koloidni, bezvodni, magnezijum stearat.

- sastav kapsule: telo/kapa: želatin, titan-dioksid(E171)

- mastilo za štampu: crno i zeleno mastilo (koje sadrži šelak, propilenglikol, gvožđe (III)-oksid, crni (E172), gvožđe(III)-oksid, žuti (E172), titan-dioksid (E171), indigo karmin (E132) i kalijum-hidroksid)

Kako izgleda lek Lenalidomide Accord i sadržaj pakovanja

Kapsula, tvrda

Lenalidomide Accord, 5 mg, su tvrde želatinske kapsule veličine „5“, dužine od približno11,0 mmdo 11,8 mm, neprovidno bele kape i tela sa oznakom „LENALIDOMIDE” odštampanom crnom bojom na kapi kapsule i oznakom „5 mg” odštampanom zelenom bojom na telu kapsule, napunjene belim do skoro belim praškom.

Lenalidomide Accord, 10 mg, su tvrde želatinske kapsule veličine „3”, dužine od približno 15,4 mm do 16,2 mm, zelene kape i belog neprovidnog tela sa oznakom „LENALIDOMIDE” odštampanom crnom bojom na kapi kapsule i oznakom „10 mg” odštampanom zelenom bojom na telu kapsule, napunjene belim do skoro belim praškom.

Lenalidomide Accord, 15 mg, su tvrde želatinske kapsule veličine „2”, dužine od približno 17,4 mm do 18,2 mm, narandžaste neprovidne kape i belog neprovidnog tela sa oznakom „LENALIDOMIDE” odštampanom crnom bojom na kapi kapsule i oznakom „15 mg” odštampanom zelenom bojom na telu kapsule, napunjene belim do skoro belim praškom.

Lenalidomide Accord, 25 mg, su tvrde želatinske kapsule veličine „0”, dužine od približno21,0 mm do 21,8 mm, bele neprovidne kape i tela sa oznakom „LENALIDOMIDE” odštampanom crnom bojom na kapi kapsule i oznakom „25 mg” odštampanom zelenom bojom na telu kapsule, napunjene belim do skoro belim praškom.

Lenalidomide Accord, 5 mg, kapsule, tvrde Lenalidomide Accord, 10 mg, kapsule, tvrde Lenalidomide Accord, 15 mg, kapsule, tvrde

Unutrašnje pakovanje je OPA-AL-PVC/aluminijumski perforirani blister deljiv na pojedinačne doze. Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze tri blistera deljiva na

pojedinačne doze sa po 7 kapsula, tvrdih ((3 x (7 x 1) -ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lek.

Lenalidomide Accord, 25 mg kapsule, tvrde

Unutrašnje pakovanje je OPA-AL-PVC/aluminijumski perforirani blister deljiv na pojedinačne doze. Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze tri blistera deljiva na pojedinačne doze sa po 7 kapsula, tvrdih ((3 x (7 x 1) -ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole iproizvođač

Nosilac dozvole:

EVROPA LEK PHARMA D.O.O. BEOGRAD Bore Stankovića 2, Beograd

Proizvođač:

PHARMADOX HEALTHCARE LTD., KW20A Kordin Industrial Park, Paola, Malta

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno

April, 2025.

Režimizdavanjaleka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj idatumdozvole:

Lenalidomide Accord, 5 mg, kapsule, tvrde 000461983 2023od 25.04.2025. Lenalidomide Accord, 10 mg, kapsule, tvrde 000461984 2023 od 25.04.2025. Lenalidomide Accord, 15 mg, kapsule, tvrde 000461985 2023 od 25.04.2025. Lenalidomide Accord, 25 mg, kapsule, tvrde 000461986 2023 od 25.04.2025.