Lenalidomid Zentiva® 25mg kapsula, tvrda

Multipli mijelom

Lek Lenalidomide Alvogen kao monoterapija je indikovan kao terapija održavanja kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti transplataciji autolognih matičnih ćelija.

Lek Lenalidomide Alvogen, u kombinovanoj terapiji (videti odeljak 4.2), indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji nisu prikladni za transplantaciju.

Lek Lenalidomide Alvogen u kombinaciji sa deksametazonom je indikovan za lečenje multiplog mijeloma kod odraslih pacijenata koji su već primili najmanje jednu prethodnu terapiju.

Terapija lekom Lenalidomide Alvogen treba da bude pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju kancera. Za sve dole opisane indikacije:

• Doza se podešava na osnovu kliničkih i laboratorijskih nalaza (videti odeljak 4.4)
• Prilagođavanje doze tokom lečenja ili pri ponovnom započinjanju lečenja se preporučuje za terapiju trombocitopenije stepena 3 ili 4, neutropenije ili druge toksičnosti stepena 3 ili 4 za koje je procenjeno da su povezane sa lenalidomidom
• U slučaju neutropenije, treba razomotriti primenu faktora rasta u terapiji pacijenata
• Ukoliko je prošlo manje od 12 sati od propuštene doze, pacijent može da uzme dozu. Ukoliko je prošlo više od 12 sati od uobičajenog vremena propuštene doze, pacijent ne sme uzeti dozu, već treba da uzme narednu dozu u uobičajeno vreme narednog dana.

Doziranje

Novodijagnostifikovani multipli mijelom (NDMM)

• Terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplantation, ASCT)

Terapiju održavanja lenalidomidom treba započeti nakon odgovarajućeg hematološkog oporavka posle ASCT kod pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o progresiji bolesti. Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 75 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 10 mg oralno, jednom dnevno, bez prekida (od 1. do 28. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima), a daje se do progresije bolesti ili intolerancije (nepodnošenja terapije). Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomidom, doza se može povećati do 15 mg oralno, jednom dnevno, ako se dobro podnosi.

• Koraci u smanjivanju doze

	Početna doza (10 mg)	Ako je doza povećana (15 mg) a
Doza -1	5 mg	10 mg
Doza -2	5 mg (od 1.do 21. dana svakih 28	5 mg
Doza -3	Nije primenljivo	5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)
	Doza ne sme biti manja od 5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)

a Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomidom, doza se može povećati do 15 mg oralno, jednom dnevno, ako je pacijent dobro podnosi.

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok lečenja
padne na < 30 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom
vrati se na ≥ 30 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom pri nivou doze-1
Za svaki sledeći pad ispod 30 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom
Povratak na ≥ 30 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom pri sledećem

• Neutropenja

Kada broj neutrofila Preporučeni tok lečenjaa

padne na < 0,5 x 109/L Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom

vrati se na ≥ 0,5 x 109/L Nastaviti terapiju lenalidomidom pri nivou doze-1 jednom dnevno

Za svaki sledeći pad ispod < 0,5 x 109/L Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom Povratak na ≥ 0,5 x 109/L Nastaviti terapiju lenalidomidom pri sledećem

nižem nivou doze jednom dnevno

a ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, prema odluci lekara dodajte faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavajte dozu lenalidomida

• Primena lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 50 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima.

Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno, jednom dnevno, i to 1., 8., 15. i 22. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima. Pacijenti mogu nastaviti terapiju lenalidomidom i deksametazonom do progresije bolesti ili nepodnošenja leka.

• Koraci u smanjivanju doze

	Lenalidomida	Deksametazona
Početna doza	25 mg	40 mg
Doza -1	20 mg	20 mg
Doza -2	15 mg	12 mg
Doza -3	10 mg	8 mg
Doza -4	5 mg	4 mg
Doza -5	2,5 mg	nije primenljivo

aSmanjivanje doze za oba leka može se sprovoditi odvojeno

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok lečenja
Padne na < 25 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom do kraja ciklusaa
Vrati se na ≥ 50 x 109/L	U sledećem ciklusu nastaviti terapiju sledećom

a Ako se toksičnost koja ograničava dozu (engl. dose limiting toxicity, DLT) pojavi nakon 15. dana ciklusa, davanje lenalidomida treba prekinuti barem do kraja tog 28-dnevnog ciklusa.

• Neutropenija

Kada broj neutrofila Preporučeni tok lečenja

Padne na < 0,5 x 109/L Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom

Vrati se na ≥ 1 x 109/L, a neutropenija je jedina primećena toksičnost

Vrati se na ≥ 0,5 x 109/L kada su pored neutropenije vidljivi i drugi znaci dozno-zavisne hematološke toksičnosti

Nastaviti terapiju lenalidomidom početnom dozom jednom dnevno

Nastaviti terapiju lenalidomidom dozom -1, jednom dnevno

Svaki sledeći put padne na < 0,5 x 109/L Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom Vrati se na ≥ 0,5 x 109/L Nastaviti terapiju lenalidomidom sledećom nižom

dozom.

U slučaju hematološke toksičnosti, doza lenalidomida može se ponovo uvesti do sledećeg višeg nivoa doze (sve do početne doze) kada se poboljša funkcija koštane srži (bez hematološke toksičnosti u najmanje 2 uzastopna ciklusa: ABN ≥1,5 x 109/L sa brojem trombocita ≥ 100 x 109/L na početku novog ciklusa).

• Lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom nakon čega sledi terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1,5 x 109/L i/ili broj trombocita < 75 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do 9 ciklusa, melfalan 0,18 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u ponavljajućim 28- dnevnim ciklusima, prednizon 2 mg/kg oralno, od 1. do 4. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima. Pacijenti koji završe 9 ciklusa ili koji ne mogu da završe kombinovanu terapiju zbog nepodnošenja, leče se

samo lenalidomidom, oralno 10 mg na dan, od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28- dnevnim ciklusima do progresije bolesti.

• Koraci u smanjivanju doze

	Lenalidomid	Melfalan	Prednizon
Početna doza	10 mgª	0,18 mg/kg	2 mg/kg
Doza -1	7,5 mg	0,14 mg/kg	1 mg/kg
Doza -2	5 mg	0,10 mg/kg	0,5 mg/kg
Doza -3	2,5 mg	nije primenljivo	0,25 mg/kg

ª Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, dodajte faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavajte dozu lenalidomida.

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita Preporučeni tok lečenja

Padnena < 25 x 109/L Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom

Vrati se na ≥ 25 x 109/L Nastaviti terapiju lenalidomidom i melfalanom dozom -1

Svaki sledeći put padne ispod 30 x 109/L Prekinuti terapiju lenalidomidom

Vrati se na ≥ 30 x 109/L Nastaviti terapiju lenalidomidom sledećom nižom dozom (doza -2 ili -3) jednom dnevno.

• Neutropenija

Kada broj neutrofila Preporučeni tok lečenja

Padnena < 0,5 x 109/La Privremenoprekinuti terapiju lenalidomidom

Vrati se na ≥ 0,5 x 109/L kada je neutropenija jedini vidljivi znak toksičnosti

Vrati se na ≥ 0,5 x 109/L kada su pored neutropenije vidljivi i drugi znaci dozno-zavisne hematološke toksičnosti

Nastaviti terapiju lenalidomidom početnom dozom jednom dnevno

Nastaviti terapiju lenalidomidom dozom -1 jednom dnevno

Svaki sledeći put padne na < 0,5 x 109/L Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom Vrati se na ≥ 0,5 x 109/L Nastaviti terapiju lenalidomidom sledećom nižom

dozom jednom dnevno.

ªAko osoba nije primala terapiju G-CSF-om, potrebno je započeti je prvog dana sledećeg ciklusa, nastavite terapiju G- CSF-om prema potrebi i održavajte dozu lenalidomida ako je neutropenija bila jedina toksičnost koja ograničava dozu. U suprotnom, snizite dozu za jedan nivo na početku sledećeg ciklusa.

Multipli mijelom sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 75 x 109/L ili, zavisno od infiltracije plazma ćelija u koštanoj srži, broj trombocita < 30 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima. Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 4. dana, od 9. do 12. dana i od 17. do 20. dana tokom svakog ciklusa od 28 dana tokom prva 4 ciklusa terapije, a zatim 40 mg oralno jednom dnevno od 1. do 4. dana svakih 28 dana.

Lekar koji propisuje terapiju treba pažljivo da proceni koju dozu deksametazona treba primeniti, imajući u vidu zdravstveno stanje pacijenta i stadijum bolesti.

• Koraci u smanjivanju doze

Početna doza	25 mg
Doza -1	15 mg
Doza -2	10 mg
Doza -3	5 mg

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok lečenja
Padne na < 30 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
Vrati se na ≥ 30 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom dozom -1
Svaki sledeći put padne na 30 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
Vrati se na ≥ 30 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom sledećom nižom dozom (doza -2 ili -3) jednom dnevno. Ne primenjivati doze manje od 5 mg jednom dnevno.

• Neutropenija

Kada broj neutrofila	Preporučeni tok lečenja
Padne na < 0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom
Vrati se na ≥ 0,5 x 109/L kada je neutropenija jedini	Nastaviti terapiju lenalidomidom početnom
Vrati se na ≥ 0,5 x 109/L kada su pored neutropenije vidljivi i drugi znaci dozno-zavisne hematološke	Nastaviti terapiju lenalidomidom dozom -1 jednom dnevno
Svaki sledeći put padne na < 0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom
Vrati se na ≥ 0,5 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom sledećom nižom dozom (doza -1, -2 ili -3) jednom dnevno. Ne

U slučaju drugih toksičnosti stepena 3 ili 4, za koje se proceni da su povezane sa lenalidomidom, treba privremeno prekinuti terapiju i nastaviti je sledećom nižom dozom kada se toksičnost, prema mišljenju lekara, vrati na nivo ≤ 2. stepena.

U slučaju kožnog osipa stepena 2 ili 3 treba razmotriti privremeni prekid ili obustavljanje terapije lenalidomidom. U slučaju angioedema, osipa stepena 4, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili ako se sumnja na Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) ili reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)), terapija lenalidomidom se mora obustaviti i ne sme se nastaviti nakon prestanka ovih reakcija.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Lek Lenalidomide Alvogen se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata, u periodu od rođenja pa do 18. godine, iz bezbednosnih razloga (videti odeljak 5.1).

Stariji pacijenti

Trenutno dostupni farmakokinetički podaci su opisani u odeljku 5.2. Lenalidomid je u kliničkim studijama primenjivan kod pacijenata sa multiplim mijelomom starosti do 91 godine (videti odeljak 5.1).

Budući da je kod starijih pacijenata veća verovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, treba pažljivo izabrati dozu i bilo bi poželjno pratiti bubrežnu funkciju.

• Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Pacijente sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom starosne dobi od 75 godina i starije treba pažljivo proceniti pre nego što se razmotri lečenje (videti odeljak 4.4).

Za pacijente starije od 75 godina lečene lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, početna doza deksametazona iznosi 20 mg jedanput na dan, 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa.

Ne predlaže se prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 75 godina koji su lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom starosne dobi od 75 godina i starijih koji su primali lenalidomid, zabeležena je veća učestalost ozbiljnih neželjenih dejstava i neželjenih dejstava koja su vodila prekidu terapije.

Pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom stariji od 75 godina slabije su podnosili kombinovanu terapiju lenalidomidom u odnosu na mlađu populaciju pacijenata. Kod ovih pacijenata u većoj meri je obustavljana terapija zbog nepodnošenja lečenja (neželjenih događaja 3. i 4. stepena i ozbiljnih neželjenih događaja) u poređenju sa pacijentima mlađim od 75 godina.

• Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Nije bilo značajne razlike u procentu pacijenata sa multiplim mijelomom starosne dobi od 65 godina ili starijih u grupi lenalidomid/deksametazon i grupi placebo/deksametazon. Nije primećena sveukupna razlika u bezbednosti ili efikasnosti između ovih pacijenata i mlađih pacijenata, ali se ne može isključiti veća predispozicija kod starijih pacijenata.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Lenalidomid se primarno izlučuje putem bubrega. Pacijenti sa većim stepenom oštećenja funkcije bubrega mogu slabije podnositi lečenje (videti odeljak 4.4). Zato je potrebno pažljivo odabrati dozu i savetuje se praćenje bubrežne funkcije.

Kod pacijenata sa blago oštećenom funkcijom bubrega i multiplim mijelomom nije potrebno prilagođavanje doze. Sledeća prilagođavanja doze se preporučuju kod započinjanja terapije i tokom terapije kod pacijenata sa umereno ili ozbiljno oštećenom funkcijom bubrega ili u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti.

Nema iskustava iz ispitivanja faze III sa pacijentima u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti (CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza).

• Multipli mijelom

Funkcija bubrega (CLcr)	Prilagođavanje doze
Umereno oštećenje funkcije bubrega	10 mg jednom dnevno1
Ozbiljno oštećenje funkcije bubrega	7,5 mg jednom dnevno2
Terminalni stadijum bubrežne bolesti	5 mg jednom dnevno. Na dan

dijalize.

1 Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju i dobro podnosi terapiju.

2 U državama gde je dostupna kapsula od 7,5 mg.

Nakon započinjanja terapije lenalidomidom, dalje prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega treba da bude zasnovano na individualnom podnošenju terapije, kako je opisano u prethodnom tekstu.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Lenalidomid nije formalno ispitivan kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i nema posebnih preporuka za doziranje.

Način primene

Oralna primena.

Lenalidomide Alvogen kapsule treba uzimati u otprilike isto vreme svakog dana predviđenog za uzimanje leka. Kapsule se ne smeju otvarati, lomiti ili žvakati. Kapsule treba progutati cele, najbolje sa vodom, sa ili bez hrane.

Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se da se pritisne samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ili lomljenja kapsule.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Trudnoća
• Primena kod žena u reproduktivnom periodu, osim ako ispunjavaju sve uslove navedene u Programu prevencije trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6)

Upozorenje vezano za trudnoću

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena supstanca za čoveka, koja izaziva ozbiljne, životno ugrožavajuće urođene anomalije kod deteta. Lenalidomid je kod majmuna doveo do malformacija sličnih onima opisanih kod talidomida (videti odeljke 4.6 i 5.3). Ukoliko se lenalidomid uzima tokom trudnoće, očekuje se teratogeni efekat lenalidomida kod ljudi.

Svi pacijenti moraju da ispunjavaju uslove navedene u Programu prevencije trudnoće, osim ako postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja nije u reproduktivnom periodu.

Kriterijumi za žene koje ne mogu da rađaju

Smatra se da pacijentkinja ili partnerka muškog pacijenta može da rađa, osim ako ispunjava barem jedan od navedenih kriterijuma:

• Godine ≥ 50 i prirodna amenoreja ≥ 1 godine (amenoreja nakon terapije karcinoma ili tokom dojenja ne isključuje mogućnost rađanja).
• Prevremena insuficijencija jajnika koju je potvrdio specijalista ginekologije
• Prethodna bilateralna salpingo-ooforektomija ili histerektomija
• XY genotip, Tarnerov sindrom, ageneza uterusa

Savetovanje

Lenalidomid je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu, osim ako se ispune svi sledeći zahtevi:

• Žena razume kakav je očekivani teratogeni rizik za nerođeno dete
• Žena razume potrebu za efikasnom kontracepcijom, bez prekida, 4 nedelje pre započinjanja terapije, tokom celokupnog trajanja terapije, kao i 4 nedelje nakon završetka terapije
• Čak i ako žena koja može da rađa ima amenoreju, mora se pridržavati svih saveta o efikasnoj kontracepciji
• Žena mora da bude sposobna da se pridržava mera za efikasnu kontracepciju
• Žena je informisana i razume potencijalne posledice za trudnoću i potrebu da se brzo obrati lekaru ako postoji rizik od trudnoće
• Žena razume potrebu započinjanja terapije čim joj se izda lenalidomid nakon negativnog testa na trudnoću
• Žena razume potrebu i prihvata da bude podvrgnuta testovima za utvrđivanje trudnoće na svake 4 nedelje, osim u slučaju potvrđenog podvezivanja jajovoda
• Žena potvrđuje da razume opasnosti i neophodne mere opreza povezane sa primenom lenalidomida.

Kod muških pacijenata koji uzimaju lenalidomid, farmakokinetički podaci su pokazali da je lenalidomid prisutan u semenoj tečnosti u ekstremno niskim koncentracijama tokom terapije, te se ne može detektovati u semenoj tečnosti 3 dana nakon prestanka uzimanja supstance kod zdravih dobrovoljaca (videti odeljak 5.2). Kao mera opreza i uzimajući u obzir posebne populacije kod kojih je vreme eliminacije produženo, kao što su pacijenti sa bubrežnim oštećenjem, svi muški pacijenti koji uzimaju lenalidomid moraju da ispune sledeće uslove:

• Da razumeju očekivani teratogeni rizik ako stupaju u seksualne odnose sa trudnom ženom ili ženom koja može da rađa
• Da razumeju potrebu da koriste kondom ukoliko imaju seksualne odnose sa trudnom ženom ili ženom koja može da rađa, a koja ne koristi efikasnu kontracepciju (čak i ako je muškarac imao vazektomiju), tokom terapije i još 1 nedelju nakon prekida doziranja i/ili prestanka terapije
• Da razumeju da je potrebno odmah da obaveste svog lekara ako njihova partnerka zatrudni u toku njihovog lečenja ili kratko nakon prestanka uzimanja leka Lenalidomide Alvogen, kao i da se preporučuje da se partnerka uputi lekaru specijalisti za teratologiju ili lekaru sa iskustvom u teratologiji radi procene i savetovanja.

Kod žena koje mogu da rađaju, lekar koji propisuje lek mora da osigura da:

• se pacijentkinja pridržava uslova navedenih u Programu prevencije trudnoće, uključujući potvrdu o odgovarajućem nivou razumevanja
• je pacijentkinja razumela prethodno navedene uslove.

Kontracepcija

Žene koje mogu da rađaju moraju koristiti jedan efikasan metod kontracepcije 4 nedelje pre početka terapije, tokom terapije i tokom 4 nedelje nakon završetka lečenja lenalidomidom, čak i u slučajevima prekida lečenja, osim ako se pacijentkinja obaveže na apsolutnu i neprekidnu apstinenciju koja će se potvrđivati mesečno. Ako za pacijentkinju nije utvrđena efikasna kontracepcija, pacijentkinju je potrebno uputiti odgovarajuće obučenom zdravstvenom radniku za savet o kontracepciji kako bi mogla da počne da je primenjuje.

Sledeći primeri se mogu smatrati pogodnim metodama kontracepcije:

• Implant
• Intrauterini dostavni sistem sa levonorgestrelom
• Depo preparati medroksiprogesteron-acetata
• Sterilizacija podvezivanjem jajovoda
• Seksualni odnos samo sa muškim partnerom koji je imao vazektomiju; vazektomija mora biti potvrđena dvema negativnim analizama sperme
• Pilule za inhibiciju ovulacije koje sadrže samo progesteron (npr. dezogestrel)

Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji uzimaju lenalidomid u kombinovanoj terapiji, i u manjoj meri kod pacijenata sa multiplim mijelomom i mijelodisplastičnim sindromima koji primaju monoterapiju lenalidomidom, ne preporučuju se kombinovane pilule za oralnu kontracepciju (takođe videti odeljak 4.5). Ukoliko pacijentkinja trenutno koristi kombinovane oralne kontraceptive, treba da pređe na jedan od gore navedenih efikasnih metoda kontracepcije. Rizik od venske tromboembolije postoji narednih 4-6 nedelja nakon prekida kombinovane

oralne kontracepcije. Efikasnost kontraceptivnih steroida može biti smanjena tokom istovremene terapije deksametazonom (videti odeljak 4.5).

Implanti i intrauterini dostavni sistemi sa levonorgestrelom su udruženi sa povećanim rizikom od infekcije u momentu postavljanja i sa iregularnim vaginalnim krvarenjem. Potrebno je razmotriti profilaksu antibioticima, naročito kod pacijenata sa neutropenijom.

Intrauterini ulošci sa bakrom se generalno ne preporučuju usled povećanog rizika od infekcije u momentu postavljanja i zbog menstrualnog gubitka krvi, što može ugroziti pacijentkinju sa neutropenijom ili trombocitopenijom.

Testovi za utvrđivanje trudnoće

Prema lokalnoj praksi, kod žena koje mogu da rađaju, testovi za utvrđivanje trudnoće osetljivosti od najmanje 25 mIJ/mL, moraju se sprovesti pod medicinskim nadzorom kako je opisano u nastavku. Ovaj zahtev se odnosi i na žene koje mogu da rađaju, a apsolutno i kontinuirano apstiniraju. Idealno bi bilo da test za utvrđivanje trudnoće, propisivanje recepta i izdavanje leka budu istog dana. Izdavanje lenalidomida ženama koje mogu da rađaju trebalo bi da bude u roku od 7 dana od propisivanja leka od strane lekara specijaliste.

Pre početka lečenja

Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskim nadzorom treba sprovesti tokom konsultacija, u vreme kada se propisuje lenalidomid ili 3 dana pre posete lekaru ukoliko pacijentkinja koristi efikasnu kontracepciju barem 4 nedelje. Test treba da potvrdi da pacijentkinja nije trudna u trenutku započinjanja terapije lenalidomidom.

Nastavak i završetak lečenja

Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskim nadzorom treba ponavljati svake 4 nedelje, uključujući 4 nedelje nakon završetka terapije, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda. Ove testove za utvrđivanje trudnoće treba sprovesti na dan odlaska kod lekara po recept ili 3 dana pre posete lekaru.

Dodatne mere opreza

Pacijente bi trebalo uputiti da nikad ne daju ovaj lek drugoj osobi i da po završetku terapije sve neiskorišćene kapsule vrate svom farmaceutu.

Pacijenti ne smeju da doniraju krv tokom terapije ili tokom 1 nedelje nakon prestanka terapije lenalidomidom.

Edukativni materijali, ograničenja za propisivanje i izdavanje leka

Kako bi pomogli pacijentima da izbegnu izlaganje fetusa lenalidomidu, nosilac dozvole za lek će zdravstvenim radnicima obezbediti edukativni materijal koji će naglasiti upozorenja o očekivanoj teratogenosti lenalidomida, dati savet o kontracepciji pre početka terapije i dati smernice o potrebi za testiranjem na trudnoću.

Lekar koji propisuje lek mora informisati muške i ženske pacijente o očekivanom riziku od teratogenosti i strogim merama za prevenciju trudnoće, kako je to navedeno u Programu prevencije trudnoće, i dati im odgovarajući edukativni materijal za pacijente (brošura, kartica za pacijenta) i/ili neki drugi ekvivalentni dokument u skladu sa sadržajem kartica za pacijenta koje su odobrene na nacionalnom nivou. U saradnji sa nacionalnim regulatornim telom uveden je nacionalno kontrolisan sistem distribucije. Sistem kontrolisane distribucije uključuje upotrebu kartica za pacijente i/ili drugog ekvivalentnog dokumenta za kontrolu propisivanja i/ili izdavanja leka. Idealno bi bilo da test za utvrđivanje trudnoće, propisivanje recepta i izdavanje leka budu istog dana. Izdavanje lenalidomida ženama koje mogu da rađaju trebalo bi da bude u roku od 7 dana od propisivanja recepta i negativnog testa za utvrđivanje trudnoće sprovedenog pod medicinskim nadzorom.

Druga posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Infarkt miokarda

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid prijavljen je infarkt miokarda, naročito kod onih sa prethodno poznatim faktorima rizika i u prvih 12 meseci kada se primenjivao u kombinaciji sa deksametazonom. Pacijente sa poznatim faktorima rizika, uključujući prethodnu trombozu, treba pažljivo pratiti i preduzeti mere kako bi se minimizirali svi promenljivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Venski i arterijski tromboembolijski događaji

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida sa deksametazonom je udružena sa povećanim rizikom od venske tromboembolije (prvenstveno duboke venske tromboze i plućne embolije) i primećena je u manjem obimu u kombinaciji lenalidomida sa melfalanom i prednizonom.

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i limfomom mantle ćelija, monoterapija lenalidomidom je bila udružena sa manjim rizikom od venske tromboembolije (prvenstveno duboke venske tromboze i plućne embolije), nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni kombinovanom terapijom sa lenalidomidom (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Kod pacijentata koji imaju multipli mijelom, kombinovana terapija lenalidomida i deksametazona je povezana sa povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (prvenstveno infarktom miokarda i cerebrovaskularnim događajem), a primećena je u manjem obimu u kombinaciji lenalidomida sa melfalanom i prednizonom. Rizik od arterijske tromboembolije (ATE) je manji kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni samo lenalidomidom, nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni lenalidomidom u kombinovanoj terapiji.

Posledično, pacijente sa poznatim faktorima rizika za tromboemboliju, uključujući prethodnu trombozu, treba pažljivo pratiti. Treba pokušati da se minimiziraju svi promenljivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). Istovremena primena eritropoetskih lekova ili prethodna istorija tromboembolijskih događaja, takođe može povećati rizik od tromboze kod tih pacijenata. Stoga, eritropoetski lekovi ili drugi lekovi koji mogu povećati rizik od tromboze, kao što je hormonska supstituciona terapija, treba da se koriste uz oprez kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su na terapiji lenalidomidom i deksametazonom. Kod koncentracije hemoglobina iznad 12 g/dL, treba prekinuti primenu eritropoetskih lekova.

Pacijentima i lekarima se savetuje da obrate pažnju na znakove i simptome tromboembolije. Pacijente treba uputiti da se jave lekaru ako se kod njih jave simptomi kao što su otežano disanje, bol u grudima, oticanje ruku ili nogu. Preporučuju se profilaktički antitrombotički lekovi, naročito kod pacijenata sa dodatnim faktorima rizika za trombozu. Odluku o primeni antitrombotičkih profilaktičkih mera treba doneti na osnovu pažljive procene postojećih faktora rizika za svakog pacijenta ponaosob.

Ukoliko se kod pacijenta javi bilo koji tromboembolijski događaj, lečenje se mora prekinuti i započeti sa standardnom antikoagulantnom terapijom. Kada se pacijent stabilizuje na antikoagulantnoj terapiji i zbrinu komplikacije tromboembolijskog događaja, terapija lenalidomidom se može nastaviti početnom dozom nakon procene odnosa koristi i rizika. Pacijent treba da nastavi sa antikoagulantnom terapijom tokom lečenja lenalidomidom.

Neutropenija i trombocitopenija

Glavni toksični efekti koji limitiraju dozu lenalidomida su neutropenija i trombocitopenija. Kompletna krvna slika, uključujući leukocitnu formulu, broj trombocita, hemoglobin i hematokrit treba da se odrede na početku, svake nedelje prvih 8 nedelja terapije lenalidomidom, a zatim mesečno zbog moguće pojave citopenija. Kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija, kontrolu treba sprovoditi svake 2 nedelje u 3. i 4. ciklusu, a zatim na početku svakog ciklusa. Može biti potrebno smanjenje doze lenalidomida (videti odeljak 4.2).

U slučaju neutropenije, potrebno je razmotriti upotrebu faktora rasta u lečenju pacijenta. Pacijente treba posavetovati da odmah prijave febrilne epizode.

Pacijentima i lekarima se savetuje da obrate pažnju na znakove i simptome krvarenja, uključujući petehije i epistakse, naročito kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (videti odeljak 4.8, deo Hemoragijski poremećaji).

Potreban je oprez kod istovremene primene lenalidomida sa drugim mijelosupresivnim lekovima.

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su prošli ASCT lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

Neželjena dejstva iz CALGB 100104 uključuju događaje prijavljene nakon visokih doza melfalana (engl. high dose melphalan, HDM) i ASCT-a (HDM/ASCT), kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Druga analiza je identifikovala događaje koji su nastali nakon početka terapije održavanja. U IFM 2005-002 neželjena dejstva su bila samo iz perioda terapije održavanja.

Sveukupno, neutropenija 4. stepena opažena je sa većom učestalošću kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na terapiju održavanja placebom u 2 studije koje su procenjivale održavanje lenalidomidom kod NDMM pacijenata koji su prošli ASCT (32,1% naspram 26,7% [16,1% naspram 1,8% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 16,4% naspram 0,7% u IFM 2005-02). Neutropenija kao štetan neželjeni događaj nastao tokom terapije, dovela je do prekida terapije lenalidomidom kod 2,2% pacijenata u studiji CALGB 100104 i kod 2,4% pacijenata u studiji IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4. stepena je prijavljena sa sličnom učestalošću kod terapije održavanja lenalidomidom u poređenju sa terapijom održavanja placebom u obe studije (0,4% naspram 0,5% [0,4% naspram 0,5% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 0,3% naspram 0% u IFM 2005-02). Pacijente treba savetovati da što pre prijave febrilne epizode, možda će biti potreban prekid terapije i/ili smanjenje doze (videti odjeljak 4.2).

Trombocitopenija 3. ili 4. stepena je primećena sa većom učestalošću kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na terapiju održavanja placebom u studijama koje su procenjivale terapiju održavanja lenalidomidom kod NDMM pacijenata koji su prošli ASCT (37,5% naspram 30,3% [17,9% naspram 4,1% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 13,0% naspram 2,9% u IFM 2005-02. Savetuje se da pacijenti i lekari prate pojavu znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a naročito kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (videti odeljak 4.8, deo Hemoragijski poremećaji).

• Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona

Neutropenija 4. stepena opažena je u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona u manjem obimu nego u poredbenoj grupi (8,5% za Rd [kontinuirano lečenje] i Rd18 [lečenje tokom 18 ciklusa od četiri nedelje] u poređenju sa 15% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena podudarale su se sa poredbenom grupom (0,6 % u grupi koja je primala Rd i Rd18 lenalidomid/deksametazon, u poređenju sa 0,7% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8).

Trombocitopenija 3. i 4. stepena opažena je u manjem obimu u Rd i Rd18 grupama nego u poredbenoj grupi (8,1% prema 11,1%).

• Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom udružena je sa većom incidencom neutropenije 4. stepena (34,1% u grupi pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom, nakon čega je sledio lenalidomid MPR+R i pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom nakon čega je sledio placebo MPR+p u poređenju sa 7,8% pacijenata lečenih sa MPp+p; videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena retko su opažene (1,7% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata lečenih s MPp+p; videti odeljak 4.8).

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom udružena je sa većom incidencom trombocitopenije stepena 3 i stepena 4 (40,4% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 13,7% kod pacijenata lečenih sa MPp+p; videti odeljak 4.8).

• Mutipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom i najmanje jednom predhodnom terapijom je udružena sa višom incidencom neutropenije 4. stepena (5,1 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,6 % pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8). Retko su primećene epizode febrilne neutropenije stepena 4 (0,6

% kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8).

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je udružena sa višom incidencom trombocitopenije stepena 3 i 4 (9,9 % odnosno 1,4 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 2,3 % odnosno 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8).

• Mijelodisplastični sindromi

Terapija lenalidomidom kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom je udružena sa višom incidencom neutropenije stepena 3 i 4 i trombocitopenije u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (videti odeljak 4.8).

• Limfom mantle ćelija

Terapija lenalidomidom kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija je udružena sa višom incidencom neutropenije stepena 3 i 4 u poređenju pacijentima koji su dobijali placebo (videti odeljak 4.8).

Poremećaji funkcije štitaste žlezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma. Pre početka lečenja preporučuje se optimalna kontrola pridruženih bolesti koje utiču na funkciju štitaste žlezde. Preporučuje se da se funkcija štitaste žlezde proveri na početku i prati tokom terapije.

Periferna neuropatija

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu, za kojeg se zna da izaziva ozbiljnu perifernu neuropatiju. Tokom dugoročne primene lenalidomida za lečenje novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma nije opažen porast u pojavi perifernih neuropatija.

Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora Pošto lenalidomid ima antineoplastično dejstvo, mogu se pojaviti komplikacije sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS). TLS i reakcija razbuktavanja tumora (engl. tumour flare reaction, TFR) su primećeni često kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom (engl. chronic lymphocytic leukemia CLL), a povremeno kod pacijenata sa limfomima koji su lečeni lenalidomidom. Prijavljeni su smrtni slučajevi zbog TLS tokom lečenja lenalidomidom. Rizik od TLS i TFR imaju pacijenti sa velikim opterećenjem tumorima pre lečenja. Kada se tim pacijentima uvodi lečenje lenalidomidom, potrebno je postupati oprezno. Ove pacijente treba pažljivo pratiti, naročito tokom prvog ciklusa lečenja ili povišenja doze i preduzeti odgovarajuće mere opreza. TLS je prijavljen retko kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom, a uopšte nije prijavljen kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom lečenih lenalidomidom.

Opterećenje tumorskom masom

• Limfom mantle ćelija

Lenalidomid se ne preporučuje za lečenje pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom ako postoje druge mogućnosti lečenja.

Preuranjena smrt

U ispitivanju MCL-002 zabeženo je sveukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrti (tokom 20 nedelja). Pacijenti s velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, pod povećanim su rizikom od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je kod pacijenata koji su primali lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva kod pacijenata koji su dobijali placebo. Tokom 52 nedelje te brojke iznosile su 32/81 (40%) odnosno 6/28 (21%) (videti odeljak 5.1).

Štetni događaji

U ispitivanju MCL-002, tokom 1. ciklusa lečenja obustavljena je terapija za 11/81 (14%) pacijenata s velikim opterećenjem tumorskom masom kod pacijenata koji su primali lenalidomid naspram 1/28 (4%) placebo grupe. Glavni razlog te obustave lečenja kod pacijenata s velikim opterećenjem tumorskom masom tokom 1. ciklusa kod pacijenata lečenih lenalidomidom bili su štetni događaji; 7/11 (64%). 17 Stoga bolesnike s velikim opterećenjem tumorskom masom treba pažljivo pratiti zbog mogućih nuspojava (videti odeljak 4.8) uključujući znakove reakcije razbuktavanja tumora. Za prilagođavanje doze kod reakcije razbuktavanja tumora videti odeljak 4.2. Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija s ≥ 5 cm u dijametra ili 3 lezije ≥ 3 cm.

Reakcija razbuktavanja tumora

• Limfom mantle ćelija

Preporučuje se pažljivi nadzor i procena reakcije razbuktavanja tumora. Rizik od reakcije razbuktavanja tumora može postojati kod pacijenata s visokim međunarodnim prognostičkim indeksom za limfom mantle ćelija (engl. Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index, MIPI) u trenutku postavljanja dijagnoze ili s velikom tumorskom masom (najmanje jedna lezija s ≥ 7 cm u najduljem dijametru) na početku. Reakcija razbuktavanja tumora može oponašati napredovanje bolesti. Kod pacijenata s reakcijom razbuktavanja tumora 1. i 2. stepena u ispitivanjima MCL-002 i MCL-001, simptomi reakcije razbuktavanja tumora su lečeni kortikosteroidima, nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL) i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o preduzimanju terapijskih mera za lečenje reakcije razbuktavanja tumora treba doneti nakon pažljive kliničke procene svakog pojedinačnog pacijenta (videti odeljak 4.2).

Alergijske reakcije

Prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija/reakcija preosetljivosti kod pacijenata lečenih lenalidomidom (videti odeljak 4.8). Pacijente koji su prethodno imali alergijske reakcije tokom lečenja talidomidom treba pažljivo pratiti, pošto je u literaturi prijavljena mogućnost pojave ukrštene reakcije između lenalidomida i talidomida.

Ozbiljne reakcije na koži

Ozbiljne kožne reakcije, uključujući SJS, TEN i DRESS prijavljene su kod primene lenalidomida. Lekari treba da upozore pacijente na znake i simptome ovih reakcija i da ih upute da odmah potraže medicinsku pomoć ako se navedeni simptomi pojave. Primena lenalidomida se mora prekinuti ako se pojave eksfolijativni ili bulozni osip, ili ako se sumnja na SJS, TEN ili DRESS i ne sme da se nastavlja s lečenjem nakon prekida zbog ovih reakcija. Prekid ili obustavljanje primene lenalidomida treba razmotriti kod drugih reakcija na koži u zavisnosti od njihove ozbiljnosti. Pacijenti sa istorijom ozbiljnog osipa udruženog sa primenom talidomida ne bi trebalo da primaju lenalidomid.

Drugi primarni maligniteti

U kliničkim ispitivanjima je primećeno povećanje pojave drugih primarnih maligniteta (second primary malignancies - SPM) kod prethodno lečenih pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon (3,98 na 100 osoba-godina) u poređenju sa kontrolnim grupama (1,38 na 100 osoba-godina). Neinvazivni SPM obuhvata karcinom bazalnih ćelija i karcinom skvamoznih ćelija kože. Većina invazivnih SPM su solidni tumori.

U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom, koji nisu prikladni za transplantaciju, primećena stopa incidence hematoloških SPM (slučajevi akutne mijeloidne leukemije (AML), mijelodisplastičnog sindroma (MDS)) bila je 4,9 puta veća kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom do progresije bolesti (1,75 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,36 na 100 osoba-godina).

Porast stope incidence od 2,12 puta za solidne tumore kao SPM, primećen je kod pacijenata koji su primali lenalidomid (9 ciklusa) u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,57 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,74 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ili tokom 18 meseci, stopa incidence hematoloških SPM (0,16 na 100 osoba-godina) nije bila povećana u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (0,79 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ili tokom 18 meseci (1,58 na 100 osoba-godina), primećen je porast stope incidence solidnih tumora kao SPM od 1,3 puta u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,19 na 100 osoba-godina).

Povećan rizik od pojave drugih primarnih maligniteta povezanih sa upotrebom lenalidomida je takođe bitan u kontekstu NDMM nakon transplantacije matičnih ćelija. Iako ovaj rizik još uvek nije u potpunosti definisan, trebalo bi ga imati na umu prilikom razmatranja i upotrebe lenalidomida u takvim slučajevima.

Stopa incidence hematoloških maligniteta, pre svega AML, MDS i malignih bolesti B-ćelija (uključujući Hočkinov limfom) je bila 1,31 na 100 osoba-godina za grupu sa lenalidomidom i 0,58 na 100 osoba-godina za grupu sa placebom (1,02 na 100 osoba-godina za pacijente koji su izloženi lenalidomidu nakon ASCT i 0,6 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji nisu bili izloženi lenalidomidu nakon ASCT). Stopa incidence SPM solidnih tumora je bila 1,36 na 100 osoba-godina u grupi sa lenalidomidom i 1,05 na 100 osoba-godina u grupi sa placebom (1,26 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su bili izloženi lenalidomidu nakon ASCT i 0,6 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji nisu bili izloženi lenalidomidu nakon ASCT).

Rizik od pojave hematoloških SPM mora se uzeti u obzir pre započinjanja terapije lenalidomidom, bilo u kombinaciji sa melfalanom ili neposredno nakon visoke doze melfalana i ASCT. Lekar treba pažljivo da proceni pacijente pre i tokom lečenja, koristeći standardni skrining za karcinom radi utvrđivanja pojave SPM i započne terapiju ako je indikovano.

Progresija bolesti u akutnu mijeloidnu leukemiju kod MDS niskog ili srednjeg-1 rizika

• Kariotip

Polazne promenljive, uključujući kompleksnu citogenetiku, su povezane sa progresijom bolesti u AML kod pacijenata zavisnih od transfuzija i koji imaju deleciju 5q. U kombinovanoj analizi 2 klinička ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom niskog ili srednjeg-1 rizika, oni sa kompleksnom citogenetikom su imali najveći procenjeni dvogodišnji kumulativni rizik za progresiju u AML (38,6%). Procenjena dvogodišnja stopa progresije u AML kod pacijenata sa izolovanom delecijom 5q bila je 13,8% u poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa delecijom 5q i jednom dodatnom citogenetskom abnormalnošću.

Usled toga, odnos koristi i rizika primene lenalidomida kod MDS udruženog sa delecijom 5q i kompleksnom citogenetikom nije poznat.

• TP53 status

TP53 mutacija je prisutna kod 20 do 25% pacijenata sa MDS niskog rizika i delecijom 5q i povezana je sa povećanim rizikom od progresije bolesti u akutnu mijeloidnu leukemiju (AML). U naknadnoj analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom niskog ili srednjeg-1 rizika (MDS-004), procenjena dvogodišnja stopa progresije u AML je bila 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 (1% referentna vrednost intenzivnog bojenja jedra upotrebom imunohistohemijske

procene p53 proteina kao zamene za mutacijski status TP53), i 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p=0,0038) (videti odeljak 4.8).

Napredovanje bolesti u druge maligne bolesti kod limfoma mantle ćelija

Kod limfoma mantle ćelija, kao mogući rizici ustanovljeni su AML, maligne bolesti B-ćelija te nemelanomski oblici raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC).

Poremećaji funkcije jetre

Insuficijencija jetre, uključujući smrtne slučajeve, prijavljena je kod pacijenata lečenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji: prijavljeni su akutna insuficijencija jetre, toksični hepatitis, citolitički hepatitis, holestatski hepatitis i mešoviti citolitički/holestatski hepatitis. Mehanizam ozbiljne lekom izazvane hepatotoksičnosti ostaje nepoznat, iako u nekim slučajevima prethodno postojeća virusna bolest jetre, povišeni početni nivoi jetrenih enzima i moguće lečenje antibioticima, mogu biti faktori rizika.

Često su prijavljeni abnormalni rezultati testova funkcije jetre, a uglavnom su bili asimptomatski i reverzibilni nakon prekida lečenja. Nakon povratka parametara na početne vrednosti može se razmotriti primena niže doze.

Lenalidomid se izlučuje putem bubrega. Važno je prilagoditi dozu pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega kako bi se izbegli nivoi u plazmi koji mogu povećati rizik od pojačanih hematoloških neželjenih dejstava ili hepatotoksičnosti. Preporučuje se praćenje funkcije jetre, naročito u slučaju prethodne ili istovremene virusne infekcije jetre ili kada se lenalidomid kombinuje sa lekovima za koje je utvrđeno da su povezani sa disfunkcijom jetre.

Infekcija sa ili bez neutropenije

Pacijenti sa multiplim mijelomom skloni su razvoju infekcija uključujući pneumoniju. Viša stopa infekcija opažena je uz lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom nego uz MPT (melfalan, prednizon i talidomid) kod pacijenata sa NDMM koji nisu prikladni za transplantaciju, i uz održavanje lenalidomidom u poređenju sa placebom kod pacijenata sa NDMM koji su bili podvrgnuti ASCT. Infekcije ≥ stepena 3 javile su se u prisustvu neutropenije kod manje od jedne trećine pacijenata. Pacijente sa poznatim faktorima rizika za infekcije treba pomno pratiti. Svim pacijentima treba savetovati da na prvi znak infekcije (npr. kašalj, groznica itd.) što pre potraže medicinsku pomoć čime će omogućiti da se ranim zbrinjavanjem umanji ozbiljnost.

Prijavljeni su slučajevi reaktivacije virusa kod pacijenata koji su uzimali lenalidomid, uključujući ozbiljne slučajeve herpes zostera ili reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV).

Neki od tih slučajeva reaktivacije virusa su imali fatalan ishod.

Neki slučajevi reaktivacije virusa herpes zostera rezultirali su diseminacijom herpes zostera, meningitisom izazvanim herpes zosterom ili oftalmološkim herpes zosterom, što je zahtevalo privremen ili trajni prekid terapije lenalidomidom i odgovarajuće lečenje protiv virusa.

Reaktivacija virusa hepatitisa B je prijavljena retko kod pacijenata koji uzimaju lenalidomid, a koji su prethodno bili inficirani virusom hepatitisa B (HBV). Neki slučajevi su napredovali do akutne insufucijencije jetre rezultujući prekidom terapije lenalidomidom i adekvatnom antivirusnom terapijom. Status infekcije virusom hepatitisa B bi trebalo da se utvrdi pre početka terapije lenalidomidom. Kod pacijenata koji imaju pozitivan test HBV infekcije, preporučuje se konsultacija sa lekarom sa iskustvom u lečenju infekcije hepatitisom B. Potreban je oprez pri uzimanju lenalidomida kod pacijenata koji su prethodno inficirani HBV- om, uključujući pacijente koji su anti-HBc pozitivni ali HBsAg negativni. Ove pacijente je neophodno pomno pratiti na znake i simptome aktivne HBV infekcije tokom terapije.

• Pacijenti sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom

Stopa nepodnošenja (neželjena dejstva stepena 3 ili 4, ozbiljna neželjena dejstva, obustava lečenja) je bila viša kod pacijenata starosti > 75 godina, ISS stadijum III, ECOG PS ≤ 2 ili CLcr < 60 mL/min kada je lenalidomid davan u kombinaciji. Mora se pažljivo proceniti sposobnost pacijenata za podnošenje

lenalidomida davanog u kombinaciji, vodeći računa o starosti i o vrednostima ISS stadijum III, ECOG PS ≤ 2 ili CLcr < 60 mL/min (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Katarakta

Veća učestalost katarakte zabeležena je kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, naročito ako se koristi u dužem vremenskom periodu. Preporučuje se redovno praćenje vida.

Intolerancija na laktozu

Lenalidomide Alvogen kapsule sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozo-galaktoznom malapsorpcijom, ne smenju koristiti ovaj lek.

Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 2,5 mg sadrži boju Allura red AC (E129) koja može izazvati alergijske reakcije.

Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 5 mg sadrži boju Sunset yellow FCF (E110) koja može izazvati alergijske reakcije.

Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 10 mg sadrži tartrazin (E102) , Sunset yellow FCF (E110) i boju

Allura red AC (E129) koji mogu izazvati alergijske reakcije.

Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 15 mg sadrži tartrazin (E102) i boju Allura red AC (E129) koja može izazvati alergijske reakcije.

Eritropoetske lekove ili druge lekove koji mogu povećati rizik od tromboze, kao što je hormonska supstituciona terapija, treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su na terapiji lenalidomidom i deksametazonom (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Oralni kontraceptivi

Nisu rađene studije interakcija sa oralnim kontraceptivima. Lenalidomid ne indukuje enzime. U in vitro studiji na humanim hepatocitima, lenalidomid testiran u različitim koncentracijama nije indukovao CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Stoga se ne očekuje redukovana efikasnost lekova, uključujući oralne kontraceptive, ukoliko se lenalidomid primenjuje sam. Međutim, poznato je da je deksametazon slab do umeren induktor enzima CYP3A4 i verovatno može uticati i na druge enzime i transportere. Ne može se isključiti mogućnost da efikasnost oralnih kontraceptiva bude smanjena tokom lečenja. Moraju se preduzeti efikasne mere za sprečavanje trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Varfarin

Istovremena primena ponovljenih doza od 10 mg lenalidomida nije imala uticaj na farmakokinetiku pojedinačne doze R- i S-varfarina. Istovremena primena pojedinačne doze od 25 mg varfarina nije imala efekta na farmakokinetiku lenalidomida. Međutim, nije poznato da li postoji interakcija tokom kliničke primene (istovremena terapija deksametazonom). Deksametazon je slab do umeren induktor enzima i njegov uticaj na varfarin nije poznat. Savetuje se pažljivo praćenje koncentracije varfarina tokom tretmana.

Digoksin

Istovremena primena lenalidomida u dozi od 10 mg jedanput dnevno i digoksina (0,5 mg, pojedinačna doza) je povećala digoksin u plazmi za 14 % uz interval pouzdanosti CI (confidence interval) od 90 % [0,52%- 28,2%]. Nije poznato da li će efekat biti drugačiji u kliničkoj primeni (veće doze lenalidomida i istovremena primena deksametazona). Stoga se savetuje praćenje koncentracije digoksina tokom terapije lenalidomidom.

Statini

Postoji povećan rizik od rabdomiolize kada se statini primenjuju sa lenalidomidom, koji može da bude jednostavno aditivan. Neophodno je intenzivno kliničko i laboratorijsko praćenje pacijenata, naročito tokom prvih nedelja lečenja.

Deksametazon

Istovremena primena pojedinačne doze ili ponovljenih doza deksametazona (40 mg jedanput dnevno) nije imala klinički značajan efekat na farmakokinetiku ponovljenih doza lenalidomida (25 mg jedanput dnevno).

Interakcije sa inhibitorima P-glikoproteina (P-gp)

In vitro, lenalidomid je supstrat P-gp-a, ali nije inhibitor P-gp-a. Istovremena primena ponovljenih doza snažnog inhibitora P-gp-a hinidina (600 mg, dva puta dnevno) ili umerenog inhibitora/supstrata P-gp-a temsirolimusa (25 mg), nema klinički značajan efekat na farmakokinetiku lenalidomida (25 mg). Istovremena primena lenalidomida (25 mg) ne menja farmakokinetiku temsirolimusa.

Zbog teratogenog potencijala, lenalidomid mora biti propisan u sklopu Programa prevencije trudnoće (videti odeljak 4.4), osim u slučaju kada postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja nema potencijal da rađa.

Žene koje mogu da rađaju / Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene koje mogu da rađaju moraju koristiti efikasnu metodu kontracepcije. Ako dođe do trudnoće kod žena na terapiji lenalidomidom, terapija se mora obustaviti i pacijentkinja uputiti lekaru specijalisti ili lekaru sa iskustvom u teratologiji radi procene i savetovanja. Ako dođe do trudnoće kod partnerke muškarca koji uzima lenalidomid, preporučuje se da se partnerka uputi lekaru specijalisti ili lekaru sa iskustvom u teratologiji radi procene i savetovanja.

Lenalidomid je tokom tretmana prisutan u semenoj tečnosti u ekstremno niskim koncentracijama, a nije ga moguće detektovati u semenoj tečnosti 3 dana nakon prestanka uzimanja supstance kod zdravih dobrovoljaca (videti odeljak 5.2). Kao mera opreza i imajući u vidu posebne populacije sa produženim poluvremenom eliminacije kao što je kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, svi muški pacijenti koji uzimaju lenalidomid treba da koriste kondom tokom trajanja tretmana, za vreme prekida lečenja i 1 nedelju nakon prestanka lečenja ukoliko je njihova partnerka trudna ili može da rađa a ne koristi kontracepciju.

Trudnoća

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena supstanca za čoveka, koja izaziva ozbiljne životno ugrožavajuće urođene defekte.

Lenalidomid je kod majmuna doveo do malformacija sličnih kao što su one opisane kod talidomida (videti odeljak 5.3). Stoga, teratogeni efekat lenalidomida je očekivan i lenalidomid je kontraindikovan u periodu trudnoće (videti odeljak 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se lenalidomid izlučuje u majčinom mleku. Stoga dojenje treba prekinuti tokom terapije lenalidomidom.

Fertilitet

Ispitivanje uticaja lenalidomida na fertilitet kod pacova u dozama do 500 mg/kg (približno 200 puta većim od humanih doza od 25 mg, odnosno do 500 puta većim od humanih doza od 10 mg, na osnovu površine tela) nije pokazalo neželjene efekte na fertilitet i parentalnu toksičnost.

Lenalidomid ima minimalni ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Umor, ošamućenost, pospanost, vrtoglavica i zamućen vid su prijavljeni kod upotrebe lenalidomida. Stoga se preporučuje oprez prilikom upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji si prošli ASCT lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

Primenjen je konzervativan pristup u određivanju neželjenih dejstava iz CALGB 100104. Neželjena dejstva opisana u Tabeli 1 uključuju događaje prijavljene nakon HDM/ASCT kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Druga analiza koje ja identifikovala događaje koji su nastali nakon početka terapije održavanja ukazuje na to da učestalosti opisane u Tabeli 1 mogu biti veće od stvarno uočenih tokom perioda terapije održavanja. U IFM 2005-02, neželjena dejstva su bila samo iz perioda terapije održavanja.

Ozbiljna neželjena dejstva primećena češće (≥5%) za lenalidomid u terapiji održavanja u odnosu na placebo su bila:

• Upale pluća (10,6%, kombinovani termin) iz IFM 2005-02
• Infekcije pluća (9,4% [9,4% nakon početka terapije održavanja]) iz CALGB 100104

U studiji IFM 2005-02, češće primećena neželjena dejstva kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo su bila: neutropenija (60,8%), bronhitis (47,4%), dijareja (38,9%), nazofaringitis (34,8%), mišićni

spazmi (33,4%), leukopenija (31,7%), astenija (29,7%), kašalj (27,3%), trombocitopenija (23,5%),

gastroenteritis (22,5%) i pireksija (20,5%).

U studiji CALGB 100104, češće primećena neželjena dejstva kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo bila su neutropenija (79,0% [71,9% nakon početka terapije održavanja]), trombocitopenija (72,3% [61,6%]), dijereja (54,5% [46,4%]), osip (31,7% [25,0%]), infekcije gornjih

disajnih puteva (26,8% [26,8%]), umor (22,8% [17,9%]), leukopenija (22,8% [18,8%]) i anemija (21,0%

[13,8%]).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona

Ozbiljna neželjena dejstva primećena češće (≥ 5%) za lenalidomid u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona (Rd i Rd18) nego za melfalan, prednizon i talidomid (MPT) bila su:

• Pneumonija (9,8%)
• Renalna insuficijencija (uključujući akutnu) (6,3%)

Neželjena dejstva primećena češće sa Rd ili Rd18 nego sa MPT bila su: dijareja (45,5%), umor (32,8%), bol u leđima (32,0%), astenija (28,2%), nesanica (27,6%), osip (24,3%), smanjen apetit (23,1%), kašalj (22,7%),

pireksija (21,4%) i mišićni spazmi (20,5%).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Ozbiljna neželjena dejstva primećena češće (≥ 5%) uz melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je sledila terapija održavanja lenalidomidom (MPR+R) ili uz melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je sledio placebo (MPR+p), nego uz melfalan, prednizon i placebo nakon čega je sledio placebo (MPp+p), bila su:

• Febrilna neutropenija (6,0%)
• Anemija (5,3%)

Neželjena dejstva primećena češće sa MPR+R ili MPR+p nego sa MPp+p bila su: neutropenija (83,3%), anemija (70,7%), trombocitopenija (70,0%), leukopenija (38,8%), konstipacija (34,0%), dijareja (33,3%),

osip (28,9%), pireksija (27,0%), periferni edem (25,0%), kašalj (24,0%), smanjen apetit (23,7%) i astenija

(22,0%).

• Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

U dve placebo-kontrolisane studije faze III, 353 pacijenta sa multiplim mijelomom je dobijalo kombinaciju lenalidomid/deksametazon, a 351 pacijent je dobijao kombinaciju placebo/deksametazon.

Najozbiljnija neželjena dejstva primećena češće u kombinaciji lenalidomid/deksametazon nego placebo/deksametazon kombinaciji su bila:

• Venska tromboembolija (duboka venska tromboza i plućna embolija) (videti odeljak 4.4)
• Neutropenija stepena 4 (videti odeljak 4.4)

Primećena neželjena dejstva koja su se pojavila češće prilikom primene lenalidomida i deksametazona nego kod primene placeba i deksametazona u udruženim kliničkim ispitivanjima multiplog mijeloma (MM-009 i MM-010) bila su: umor (43,9%), neutropenija (42,2%), konstipacija (40,5%), dijareja (38,5%), grčevi u

mišićima (33,4%), anemija (31,4%), trombocitopenija (21,5%) i osip (21,2%).

• Mijelodisplastični sindromi

Ukupan bezbednosni profil lenalidomida kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima je zasnovan na podacima od ukupno 286 pacijenata iz jedne studije faze II i jedne studije faze III (videti odeljak 5.1). U fazi II, svih 148 pacijenata su bili na terapiji lenalidomidom. U studiji faze III, 69 pacijenata je bilo na terapiji lenalidomidom od 5 mg, 69 pacijenata je bilo na terapiji lenalidomidom od 10 mg i 67 pacijenata je primalo placebo tokom duplo slepe faze studije.

Većina neželjenih dejstava se javila tokom prvih 16 nedelja terapije lenalidomidom. Ozbiljna neželjena dejstva uključuju:

• Vensku tromboemboliju (duboka venska tromboza i plućna embolija) (videti odeljak 4.4)
• Neutropeniju stepena 3 i 4, febrilnu neutropeniju i trombocitopeniju stepena 3 i 4 (videti odeljak 4.4)

Najčešće primećena neželjena dejstva, koja su se u studiji faze III češće pojavljivala kod grupa koje su primale lenalidomid nego u kontrolnoj grupi, bila su: neutropenija (76,8%), trombocitopenija (46,4%), dijareja (34,8%), konstipacija (19,6%), mučnina (19,6%), svrab (25,4%), osip (18,1%), umor (18,1%) i

grčevi mišića (16,7%).

• Limfom mantle ćelija

Ukupan bezbednosni profil lenalidomida kod pacijenata s limfomom mantle ćelija je zasnovan na podacima od ukupno 254 bolesnika uključenih u randomizovanoj, kontrolisanoj studiji faze II MCL-002 (videti odeljak 5.1). Osim toga, u tabeli 3 prikazana su i neželjena dejstva iz dodatnog ispitivanja MCL-001.

Ozbiljna neželjena dejstva koja su u ispitivanju MCL-002 češće opažene (s razlikom od najmanje 2 postotna boda) kod pacijenata lečenih lenalidomidom u odnosu na pacijente koji su primali placebo bile su:

• neutropenija (3,6%)
• plućna embolija (3,6%)
• dijareja (3,6%).

Najčešće zapažena neželjena dejstva koja su se u ispitivanju MCL-002 pojavila češće kod pacijenata koji su primili lenalidomid u odnosu na pacijente koji su primili placebo bili su: neutropenija (50,9%), anemija (28,7%), dijareja (22,8%), umor (21,0%), konstipacija (17,4%), pireksija (16,8%) i osip (uključujući

alergijski dermatitis) (16,2%).

U ispitivanju MCL-002 zabeleženo je sveukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrti (tokom 20 nedelja). Pacijenti s velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, pod povećanim su rizikom od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je kod pacijenata koji su primali lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva kod pacijenata koji su primali pacebo. Tokom 52 nedelje te brojke iznosile su 32/81 (39,5%) odnosno 6/28 (21%) (vidjeti dio 5.1).

Tokom 1. ciklusa lečenja obustavljena je terapija za 11/81 (14%) pacijenata s velikim opterećenjem tumorskom masom kod pacijenata koji su primali lenalidomid naspram 1/28 (4%) kod pacijenata koji su primali placebo. Glavni razlog te obustave lečenja kod pacijenata s velikim opterećenjem tumorskom masom tokom 1. kod pacijenata koji su primali lenalidomidom bili su neželjeni događaji; 7/11 (64%).

Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija s ≥ 5 cm dijametra ili 3 lezije

≥ 3 cm.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva koja su primećena kod pacijenata lečenih lenalidomidom su data prema klasama sistema organa i učestalosti. Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je definisana kao: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1.000 i

<1/100); retko (≥1/10.000 i <1/1.000); veoma retko (<1/10.000), nije poznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

U tabelama koje slede neželjena dejstva su uključena u odgovarajuću kategoriju na osnovu najviše frekvence koja je primećena u bilo kom od glavnih kliničkih ispitivanja.

Sažeti tabelarni prikaz za monoterapiju kod MM

Sledeća tabela je dobijena na osnovu podataka sakupljenih tokom NDMM studija kod pacijenata koji su prošli ASCT lečenih terapijom održavanja lenalidomidom. Podaci nisu prilagođeni za duže trajanje lečenja u grupama koje su dobijale lenalidomid do progresije bolesti u poređenju sa grupama koje su dobijale placebo u pivotalnim studijama za multipli mijelom (videti odeljak 5.1).

Tabela 1: Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih terapijom održavanja lenalidomidom

• Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa NDMM koji su prošli ASCT

* Odnosi se samo na ozbiljna neželjena dejstva

^Videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih dejstava

a “Pneumonije” je kombinovani termin za neželjena dejstva koji uključuje sledeće preporučene termine: bronhopneumonija, lobarna pneumonija, pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii, pneumonija, pneumonija izazvana klebsielom, legionelom, mikoplazmom, pneumokokna paneumonija, streptokokna pneumonija, virusna pneumonija, poremećaj funkcije pluća, pneumonitis

b “Sepsa” je kombinovani termin za neželjena dejstva koji uključuje sledeće preporučene termine: bakterijska sepsa, pneumokokna sepsa, septički šok, stafilokokna sepsa

c “Periferna neuropatija” je kombinovani termin za neželjena dejstva koji uključuje sledeće preporučene termine: periferna neuropatija, periferna senzorna neuropatija, polineuropatija

d “Duboka venska tromboza” je kombinovani termin za neželjena dejstva koji uključuje sledeće preporučene termine: duboka venska tromboza, tromboza, venska tromboza

Sažet tabelarni prikaz za kombinovanu terapiju multiplog mijeloma (MM)

Sledeća tabela je izvedena na osnovu podataka sakupljenih tokom studija u kojima je multipli mijelom lečen kombinovanom terapijom. Podaci nisu prilagođeni za duže trajanje lečenja u grupama koje su dobijale lenalidomid do progresije bolesti u poređenju sa grupama koje su dobijale komparator u pivotalnim studijama za multipli mijelom (videti odeljak 5.1).

Tabela 2: Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa melfalanom i prednizonom

^Videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih dejstava

* Rak skvamoznih ćelija kože zabeležen je u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa prethodno lečenim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnom grupom.

** Karcinom skvamoznih ćelija kože zabeležen je u kliničkim ispitivanjim kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnom grupom.

Sažet tabelarni prikaz neželjenih dejstava za monoterapiju

Sledeće tabele su izvedene na osnovu podataka sakupljenih tokom glavnih studija u kojima su mijelodisplastični sindromi lečeni monoterapijom.

Tabela 3: Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima lečenih lenalidomidom#

^Videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih dejstava

• Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima mijelodisplastičnih sindroma

~Promene raspoloženja su prijavljene kao čest ozbiljan neželjeni događaj u studiji faze III mijelodisplastičnih sindroma; nisu prijavljene kao neželjeni događaj stepena 3 ili 4

Algoritam primenjen na uključivanje u Sažetak karakteristika leka: Sva neželjena dejstva obuhvaćena algoritmom za studiju faze III su uključena u EU Sažetak karakteristika leka. Za ova neželjena dejstva, dodatno je proverena učestalost neželjenih dejstava obuhvaćenih algoritmom za studiju faze II i ako je učestalost neželjenog dejstva u studiji faze II bila veća nego u studiji faze III, neželjeno dejstvo je uključeno u Sažetak karakteristika leka prema učestalosti kojom se javilo u studiji faze II.

# Algoritam primenjen kod mijelodisplastičnih sindroma:

• Studija faze III za mijelodisplastični sindrom (duplo slepa bezbednosna populacija, razlika između lenalidomida u dozi 5/10 mg i placeba u pogledu početne šeme doziranja koja se javila kod bar 2 ispitanika)
• Svi neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja kod ≥ 5% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom i za koje je razlika između lenalidomida i placeba bar 2%
• Svi neželjeni događaji stepena 3 i 4 koji proizilaze iz lečenja kod 1% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom i za koje je razlika između lenalidomida i placeba bar 1%
• Svi ozbiljni neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja kod 1% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom i za koje je razlika između lenalidomida i placeba bar 1%
• Studija faze II mijelodisplastičnih sindroma
• Svi neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja kod ≥ 5% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom
• Svi neželjeni događaji stepena 3 ili 4 koji proizilaze iz lečenja kod 1% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom
• Svi ozbiljni neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja kod 1% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom.

Sažeti tabelarni prikaz neželjenih dejstava zabeleženih nakon stavljanja leka u promet

Osim prethodno navedenih neželjenih dejstava primećenih u ključnim kliničkim ispitivanjima, sledeća tabela je dobijena iz podataka prikupljenih nakon stavljanja leka u promet.

Tabela 4. Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija lečenih lenalidomidom

^ Videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih dejstava

• Prijavljeni neželjeni događaji opisani kao ozbiljni u kliničkim ispitivanjima limfoma mantle ćelija. Algoritam primenjen kod limfoma mantle ćelija:
• Kontrolisano ispitivanje limfoma mantle ćelija faze II
• Svi neželjeni događaji nastali tokom lečenja, s tim da je ≥ 5% ispitanika bilo u grupi lečenoj lenalidomidom te da je razlika u udelu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i placebo iznosila najmanje 2%.
• Svi neželjeni događaji 3. ili 4. stepena nastali tokom leečenja u ≥ 1% ispitanika u grupi lečenoj lenalidomidom s tim da je razlika u udelu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i placebo iznosila najmanje 1,0%.
• Svi ozbiljni neželjeni događaji nastali tkom lečenja u ≥ 1% ispitanika u grupi lečenoj lenalidomidom s tim da je razlika u udelu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i placeba iznosila najmanje 1,0%.
• Ispitivanje limfoma mantle ćelija faze II na jednoj grupi
• Svi neželjeni događaji nastali tikom lečenja u ≥ 5% ispitanika.
• Svi nželjeni događaji 3. ili 4. nastali tkom lečenja, a zabeženi su kod 2 ili više ispitanika.
• Svi ozbiljni neželjeni događaji nastali tokom lečenja, a zabeženi su kod 2 ili više ispitanika.

Sažeti tablični prikaz neželjenih reakcija zabeženih nakon stavljanja leka u promet

Osim prethodno navedenih neželjenih dejstava primećenih u ključnim kliničkim ispitivanjima, sledeća tabela je dobijena iz podataka prikupljenih nakon stavljanja leka u promet.

Tabela 5: Neželjena dejstva leka nakon stavljanja leka u promet prijavljena kod pacijenata lečenih lenalidomidom

^videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih dejstava

Opis odabranih neželjenih dejstava

Teratogenost

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena supstanca za čoveka, koja izaziva ozbiljne, životno ugrožavajuće urođene anomalije. Lenalidomid je kod majmuna doveo do malformacija sličnih onima opisanih kod primene talidomida (videti odeljke 4.6 i 5.3). Ukoliko se lenalidomid uzima tokom trudnoće, teratogeni efekat kod ljudi je očekivan.

Neutropenija i trombocitopenija

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su prošli ASCT lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

Terapija održavanja lenalidomidom nakon ASCT je udružena sa većom učestalošću neutropenije stepena 4 u poređenju sa terapijom održavanja placebom (32,1% naspram 26,7% [16,1% naspram 1,8% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 16,4% naspram 0,7% u studiji IFM 2005-02). Neutropenija kao štetan neželjeni događaj nastao tokom terapije, dovela je do prekida terapije lenalidomidom kod 2,2% pacijenata u studiji CALGB 100104 i kod 2,4% pacijenata u studiji IFM 2005-02. Febrilna neutropenija stepena 4 je prijavljena sa sličnom učestalošću u grupi koja je primala terapiju održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama koje su bile na terapiji održavanja placebom u obe studije (0,4% naspram 0,5% [0,4% naspram 0,5% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 0,3% naspram 0% u studiji IFM 2005-02.

Terapija održavanja lenalidomidom nakon ASCT je udružena sa većom učestalošću trombocitopenije stepena 3 i 4 u poređenju sa terapijom održavanja placebom (37,5% naspram 30,3% [17,9% naspram 4,1% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 13,0% naspram 2,9% u studiji IFM 2005-02.

• Novodijagnostifikovani multipli mijelomom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona

Kombinacija lenalidomida sa niskom dozom deksametazona kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom udružena je sa manjom učestalošću neutropenije stepena 4 (8,5% za Rd i Rd18, u poređenju sa MPT(15%)). Febrilna neutropenija stepena 4 opažena je retko (0,6% za Rd i Rd18 u poređenju sa 0,7% za MPT).

Kombinacija lenalidomida sa niskom dozom deksametazona kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom udružena je sa manjom učestalošću trombocitopenije stepena 3 i 4 (8,1% za Rd i Rd18) u poređenju za MPT(11%).

• Novodijagnostifikovani multipli mijelomom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom udružena je sa većom učestalošću neutropenije stepena 4 (34,1% za MPR+R/MPR+p) u poređenju za MPp+p (7,8%). Opažena je veća učestalost febrilne neutropenije stepena 4 (1,7% za MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0% za MPp+p).

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću trombocitopenije stepena 3 i stepena 4 (40,4% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p) u poređenju sa MPp+p(13,7%).

• Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je udružena sa višom incidencom neutropenije stepena 4 (5,1 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,6 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon). Epizode febrilne neutropenije stepena 4 su primećene retko (0,6 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon).

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je udružena sa višom incidencom trombocitopenije stepena 3 i stepena 4 (9,9 % odnosno 1,4 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 2,3 % odnosno 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon).

• Pacijenti sa mijelodisplastičnim sindromima

Kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima, lenalidomid je udružen sa višom incidencom neutropenije stepena 3 i 4 (74,6% kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid u poređenju sa 14,9% pacijenata koji su dobijali placebo u studiji faze III). Epizode febrilne neutropenije stepena 3 i 4 su primećene kod 2,2% pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 0,0% pacijenata koji su primali placebo. Lenalidomid je udružen sa višom incidencom trombocitopenije stepena 3 ili stepena 4 (37% kod pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 1,5% kod pacijenata koji su primali placebo u studiji faze III).

• Pacijenti sa limfomom mantle ćelija

Lečenje lenalidomidom kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija povezano je s višom incidencom neutropenije stepena 3 ili 4 (43,7% kod pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju ss 33,7% pacijenata koji su dobijali placebo u studiji faze II). Epizode febrilne neutropenije stepena 3 ili 4 primećene su kod 6,0% pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 2,4% pacijenata koji su primali placebo.

Venska tromboembolija

Povećan rizik od duboke venske tromboze i plućne embolije je povezan sa upotrebom lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom, a u manjem obimu kod pacijenata lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom ili kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima i limfomom mantle ćelija lečenih lenalidomidom kao monoterapijom (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena eritropoetskih lekova ili prethodna istorija duboke venske tromboze, takođe može povećati rizik od tromboze kod tih pacijenata.

Infarkt miokarda

Kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid je prijavljen infarkt miokarda, naročito kod onih sa poznatim faktorima rizika.

Hemoragijski poremećaji

Hemoragijski poremećaji su navedeni u okviru nekoliko klasa sistema organa: poremećaji krvi i limfnog sistema; poremećaji nervnog sistema (intrakranijalno krvarenje); respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji (epistaksa); gastrointestinalni poremećaji (krvarenje desni, krvarenje hemoroida, rektalno krvarenje); poremećaji bubrega i urinarnog sistema (hematurija); povrede, trovanja i proceduralne komplikacije (kontuzija) i vaskularni poremećaji (ekhimoze).

Alergijske reakcije

Prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija/reakcija preosetljivosti. U literaturi je prijavljena mogućnost pojave ukrštene reakcije između lenalidomida i talidomida.

Ozbiljne reakcije na koži

Prijavljene su ozbiljne reakcije na koži, uključujući SJS, TEN i DRESS tokom primene lenalidomida. Pacijenti sa istorijom ozbiljnog osipa udruženog sa primenom talidomida ne smeju primati lenalidomid (videti odeljak 4.4).

Drugi primarni maligniteti

U kliničkim ispitivanjima kod prethodno lečenih pacijenata sa mijelomom koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnim grupama, uglavnom obuhvataju karcinom bazalnih ćelija ili karcinom skvamoznih ćelija kože.

Akutna mijeloidna leukemija (AML)

• Multipli mijelom

Primećeni su slučajevi AML u kliničkim ispitivanjima novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom ili odmah nakon velike doze melfalana i ASCT (videti odeljak 4.4). Ovaj porast nije primećen u kliničkim ispitivanjima novodijagnostifikovanog

multiplog mijeloma kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona, u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

• Mijelodisplastični sindromi

Polazne promenljive koje uključuju kompleksnu citogenetiku i TP53 mutaciju su povezane sa progresijom bolesti u AML kod pacijenata zavisnih od transfuzija i koji imaju deleciju 5q (videti odeljak 4.4). Procenjeni dvogodišnji kumulativni rizik od progresije bolesti u AML iznosio je 13,8% kod pacijenata sa izolovanom delecijom 5q u poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa delecijom 5q i jednom dodatnom citogenetskom anomalijom, i 38,6% kod pacijenata sa kompleksnim kariotipom.

U naknadnoj analizi kliničkog ispitivanja lenalomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom procenjena dvogodišnja stopa progresije u AML je bila 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 i 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p=0,0038). Kod pacijenata sa pozitivnim nalazom IHC-p53, niža stopa progresije bolesti u AML je primećena kod pacijenata kod kojih je postignut odgovor u odnosu na nezavisnost od transfuzije (11,1%) nego kod onih kod kojih nije bilo odgovora (34,8%).

Poremećaji funkcije jetre

Nakon stavljanja leka u promet prijavljena su sledeća neželjena dejstva (učestalost nepoznata): akutna insuficijencija jetre i holestaza (oba sa mogućim smrtnim ishodom), toksični hepatitis, citolitički hepatitis, mešoviti citolitički/holestatski hepatitis.

Rabdomioliza

Primećeni su retki slučajevi rabdomiolize, neki od njih kod primene lenalidomida sa statinima.

Poremećaji funkcije štitaste žlijezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma (videti odeljak 4.4 Poremećaji funkcije štitaste žlezde).

Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

U ispitivanju MCL-002, reakcija razbuktavanja tumora nastala je u približno 10% pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 0% pacijenata koji su primali placebo. Većina događaja nastala je u 1. ciklusu, svi su procenjeni kao događaji povezani sa lečenjem, a većina ih je bila 1. ili 2. stepena. Rizik od reakcije razbuktavanja tumora može postojati kod pacijenata sa visokim međunarodnim prognostičkim indeksom za limfom mantle ćelija (MIPI) u trenutku postavljanja dijagnoze ili s velikom tumorskom masom (najmanje jedna lezija s ≥ 7 cm najdubljeg dijametra) na početku. U ispitivanju MCL-002, sindrom lize tumora zabežen je kod po jednog pacijenta iz obe lečene grupe. U dodatnom ispitivanju MCL-001, reakciju razbuktavanja tumora imalo je približno 10% ispitanika; svi zabeleženi slučajevi bili 36 su 1. ili 2. stepena težine i za sve je procenjeno da su povezani s lečenjem. Većina događaja dogodila se u 1. ciklusu lečenja. U ispitivanju MCL-001 nisu zabeleženi slučajevi sindroma lize tumora (videti odeljak 4.4).

Gastrointestinalni poremećaji

Tokom terapije lenalidomidom prijavljene su gastrointestinalne perforacije. Gastrointestinalne perforacije mogu dovesti to septičnih komplikacija i mogu biti povezane sa smrtnim ishodom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Ne postoji specifično iskustvo u zbrinjavanju pacijenata kod kojih je došlo do predoziranja lenalidomidom, mada su u studijama raspona doza neki pacijenti bili izloženi dozama do 150 mg, a u studijama pojedinačne doze neki pacijenti su bili izloženi dozama do 400 mg. Glavni toksični efekti koji su limitirali dozu lenalidomida bili su uglavnom hematološki. U slučaju predoziranja savetuju se suportivne mere.

ATC šifra: L04AX04

Mehanizam delovanja

Mehanizam delovanja lenalidomida uključuje antineoplastična, antiangiogena, proeritropoetska i imunomodulatorna svojstva. Tačnije, lenalidomid inhibira proliferaciju određenih hematopoetskih tumorskih ćelija (uključujući tumorske plazma ćelije multiplog mijeloma i one sa delecijom hromozoma 5), pojačava imunutet posredovan T-ćelijama i ćelijama prirodnim ubicama (enkl. Natural Killer - NK) i povećava broj NK T ćelija, inhibira angiogenezu blokadom migracije i adhezije endotelnih ćelija i formiranje mikro krvnih sudova, povećava stvaranje fetalnog hemoglobina od strane CD34+ matičnih ćelija hematopoeze i inhibira produkciju proinflamatornih citokina u monocitima (npr. TNF-α i IL-6).

U slučaju mijelodisplastičnih sindroma sa delecijama hromozoma 5 (del(5q)), pokazalo se da lenalidomid selektivno inhibira abnormalni klon tako što povećava apoptozu ćelija sa delecijom 5q.

Lenalidomid se direktno vezuje na cereblon, komponentu kulin-RING E3 kompleksa ubikvitin ligaze koja uključuje protein 1 (DDB1) koji se veže na oštećeno mesto deoksiribonukleinske kiseline (DNK), kulin 4 (CUL4) i regulator kulina 1 (Roc1). U prisustvu lenalidomida, cereblon veže proteine supstrate Aiolos i Ikaros koji su limfocitni transkripcioni faktori, što vodi do njihove ubikvitinacije i naknadne degradacije, a rezultat su citotoksični i imunomodulatorni efekti.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost i bezbednost lenalidomida je procenjena u pet ispitivanja faze III kod novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma, dva ispitivanja faze III kod relapsa refraktornog multiplog mijeloma, jednog ispitivanja faze III i jednog ispitivanja faze II kod mijelodisplastičnog sindroma, kao što je opisano u nastavku.

Novodijagnostifikovani multipli mijelom

• Terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji su prošli ASCT

Efikasnost i bezbednost terapije održavanja lenalidomidom je procenjena u dve multicentrične, randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije faze 3 sa dve paralelne grupe pacijenata: CALGB 100104 i IFM 2005-02.

CALGB 100104

Pacijenti između 18 i 70 godina starosti sa aktivnim MM kojima je potreban tretman i bez prethodne progresije nakon inicijalne terapije su bili prikladni.

Pacijenti su bili randomizovani 1:1 unutar 90-100 dana nakon ASCT da primaju ili terapiju održavanja lenalidomidom ili placebo. Doza održavanja je bila 10 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana ponavljanih 28-

dnevnih ciklusa (sa povećanjem do 15 mg jednom dnevno nakon 3 meseca ako nije postojala toksičnost koja ograničava dozu), a tretman je nastavljen sve do progresije bolesti.

Mera primarnog ishoda efikasnosti u studiji bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression- free survival, PFS) od randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrti, šta god se prvo dogovodilo. Studija nije omogućila ishod ukupnog preživljavanja. Ukupno je randomizovano 460 pacijenata: 231 pacijent u grupu lenalidomida i 229 pacijenata u grupu placeba. Demografski podaci i s bolešću povezane karakteristike pacijenata bili su uravnoteženi u obe grupe.

Studija više nije bila slepa na preporuku komisije za praćenje podataka nakon prelaženja praga za prethodno planiranu interim analizu preživljavanja bez progresije bolesti. Nakon što studija nije više bila slepa, pacijentima u grupi sa placebom je bilo dozvoljeno da pređu na lenalidomid pre progresije bolesti.

Rezultati preživljavanja bez progresije bolesti, nakon što studija nije više bila slepa, prateći prethodno planiranu interim analizu, do datuma zaključenja podataka 17. decembra 2009. (15,5 meseci praćenja) pokazali su 62%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u korist lenalidomida (HR = 0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p <0,001). Medijana ukupnog PFS je bila 33,9 meseci (95% CI NP, NP) u grupi sa lenalidomidom naspram 19,0 meseci (95% CI 16,2; 25,6) u grupi sa placebom.

Korist u smislu preživljenja bez progresije bolesti je opažena u podgrupi pacijenata sa potpunim odgovorom i u podgrupi pacijenata koji nisu postigli potpuni odgovor.

Rezultati studije, prekinute 01. februara 2016, su prikazani u tabeli 5.

Tabela 6: Sažet prikaz ukupnih podataka o efikasnosti

CI = interval pouzdanosti; HR = odnos rizika; max = maximum; min = minimum; NP = nije procenljivo; OS = ukupno preživljavanje; PFS = preživljavanje bez progresijebolesti;

a Medijana je zasnovana na Kaplan Meier-ovoj proceni.

b 95% CI interval pouzdanosti oko medijane.

c Model zasnovan na Cox proporcionalnim hazardama upoređujući funkcije hazarda udružene sa navedenim terapijskim grupama.

d p-vrednost je zasnovana na nestratifikovanom log-rank testu Kaplan Meier-ove krive razlika između navedenih terapijskih grupa.

e Eksploratorni ishod (PFS2). Lenalidomid, koji su primili pacijenti iz grupe sa placebom koji su bili prešli u grupu sa lenalidomidom pre progresije bolesti nakon otkrivanja slepe šifre ispitivanja nije se smatrao terapijom druge linije.

f Praćenje medijane nakon ASCT kod svih preživelih ispitanika.

Podaci zaključeni: 17. decembra 2009 i 01. februara 2016. godine.

IFM 2005-02

Pacijenti prikladni za ispitivanje bili su oni koji su mlađi od 65 godina u vreme postavljanja dijagnoze, koji su prošli ASCT i koji su dostigli barem stabilan odgovor na bolest u vreme hematološkog oporavka. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 kako bi primali ili terapiju održavanja lenalidomidom ili placebo (10 mg jednom dnevno, od 1. do 21. dana 28-dnevnih ciklusa sa povećanjem do 15 mg jednom dnevno nakon 3 meseca ako nije postojala toksičnost koja ograničava dozu), posle 2 ciklusa konsolidacije sa lenalidomidom (25 mg dnevno, od 1. do 21. dana 28-dnevnog ciklusa). Lečenje je trajalo bez prekida sve do progresije bolesti.

Primarni ishod je bio PFS, definisan kao vreme od randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrti, šta god se prvo dogodilo. Studija nije omogućila ishod ukupnog preživljavanja. Ukupno 614 pacijenata je bilo randomizovano: 307 pacijenata za lenalidomid i 307 pacijenata za placebo.

Studija više nije bila slepa na preporuku komisije za praćenje podataka nakon prelaženja praga za prethodno planiranu interim analizu PFS-a. Nakon što studija nije više bila slepa, pacijenti koji su primali placebo nisu prešli na lenalidomid pre progresije bolesti. Grupa sa lenalidomidom je prekinuta, kao proaktivna mera bezbednosti, nakon što je primećen disbalans s obzirom na druge primarne malignitete (videti odeljak 4.4).

Rezultati PFS prilikom otkrivanja slepe šifre u studiji, nakon prethodno planirane privremene analize, do datuma zaključenja podataka 7. jula 2010. (31,4 meseca praćenja) pokazali su 48%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u korist lenalidomida (HR = 0,52; 95% CI 0,41; 0,66; p <0,001). Medijana ukupnog PFS je bila 40,1 meseci (95% CI 35,7; 42,4) u grupi sa lenalidomidom naspram 22,8 meseci (95% CI 20,7; 27,4) u grupi sa placebom.

Korist u smislu preživljavanja bez progresije bolesti bila je manja u podgrupi pacijenata sa potpunim odgovorom u odnosu na podgrupu pacijenata koji nisu postigli potpuni odgovor.

Ažurirani PFS, do datuma zaključenja podataka 01. februara 2016. (96,7 meseci praćenja) nastavlja da pokazuje prednost PFS-a: HR = 0,54 (95% CI 0,47; 0,68; p < 0,001). Medijana ukupnog PFS-a je bila 46,3

meseca (40,4; 56,6) u grupi sa lenalidomidom naspram 23,8 meseci (95% CI 21,0; 27,3) u grupi sa placebom. Za PFS2, uočeni HR je bio 0,80 (95% CI 0,66; 0,98; p = 0,026) za lenalidomid naspram placeba. Medijana ukupnog PFS2 je bila 69,9 meseci (95% CI 58,1; 80,0) u grupi sa lenalidomidom naspram 58,4 meseca (95% CI 51,1; 65,0) u grupi sa placebom. Za OS, uočeni HR je bio 0,90: (95% CI 0,72; 1,13; p = 0.355) za lenalidomid naspram placeba. Medijana ukupnog vremena preživljavanja je bila 105,9 meseci (95% CI 88,8; NP) u grupi sa lenalidomidom naspram 88,1 meseci (95% CI 80,7; 108,4) u grupi sa placebom.

• Primena lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju matičnih ćelija

Bezbednost i efikasnost lenalidomida procenjena je u multicentričnom, randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze III (MM-020) na 3 grupe pacijenata koji su bili starosti od najmanje 65 godina ili stariji, a ako su bili mlađi od 65 godina, nisu bili kandidati za transplantaciju matičnih ćelija jer su je odbili ili im transplantacija matičnih ćelija nije bila dostupna zbog cene ili drugih razloga. U ispitivanju (MM-020) upoređivani su lenalidomid i deksametazon (Rd) davani tokom 2 razdoblja različitog trajanja (tj. do progresije bolesti [grupa Rd] ili do osamnaest 28-dnevnih ciklusa [72 nedelje, grupa Rd18]) sa melfalanom, prednizonom i talidomidom (MPT) davanim u najviše dvanaest 42-dnevnih ciklusa (72 nedelje). Pacijenti su bili randomizovani (1:1:1) u 1 od 3 terapijske grupe. Prilikom randomizacije, pacijenti su bili stratifikovani prema starosti (≤ 75 prema > 75 godina), stadijumu bolesti (ISS stadijum I i II prema stadijumu III) i prema zemlji.

Pacijenti u grupama Rd i Rd18 uzimali su lenalidomid 25 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana 28-dnevnih ciklusa prema planu ispitivanja. Deksametazon 40 mg bio je doziran jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Početna doza i režim za Rd i Rd18 bili su prilagođeni prema starosti i funkciji bubrega (videti odeljak 4.2). Pacijenti starosti > 75 godina primali su deksametazon u dozi od 20 mg jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Tokom ispitivanja, svi pacijenti su primili profilaktičku antikoagulaciju (heparin niske molekularne mase, varfarin, heparin, nisku dozu aspirina).

U studiji, primarni ishod efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS). U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 1623 pacijenta, od toga je 535 pacijenata bilo randomizovano na Rd, 541 pacijent bio je randomizovan na Rd18, a 547 pacijenata je bilo randomizovano na MPT. Demografski podaci i uz bolest povezane karakteristike pacijenta pre ispitivanja bili su dobro ujednačeni u sve 3 grupe. Sveukupno, ispitanici su imali uznapredovali stadijum bolesti: od ukupne populacije u ispitivanju 41% imao je ISS stadijum III, 9% imalo je tešku bubrežnu insuficijenciju (klirens kreatinina [CLcr] < 30 mL/min). Medijana starosti u 3 grupe iznosila je 73 godine.

U tabeli 6 prikazani su podaci za PFS, PFS2 i ukupno preživljavanje (OS) sa datumom zaključenja podataka 03.03.2014. dobijeni u obnovljenoj analizi, u kojoj je medijana vremena praćenja za sve preživele ispitanike bila 45,5 meseci.

Tabela 7: Sažeti prikaz ukupnih podataka o efikasnosti

AMT = terapija protiv mijeloma (engl. antimyeloma therapy); CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); CR = potpuni odgovor (engl. complete response); d = niska doza deksametazona; HR = odnos rizika (engl. hazard ratio); IMWG = međunarodna radna grupa za mijelom (engl. International Myeloma Working Group); IRAC = nezavisni komitet za stručnu procenu odgovora (engl. Independent Response Adjudication Committee); M = melfalan; max = maksimum; min = minimum; NP = nije procenjivo; OS = ukupno preživljavanje; P = prednizon; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; PR = parcijalni odgovor (engl. partial response); R = lenalidomid; Rd = Rd davan do dokumentovane progresivne bolesti; Rd18 = Rd davan □ 18 ciklusa; SE = standardna greška; T = talidomid; VGPR = vrlo dobar parcijalni odgovor; vs = prema

a Medijana je zasnovana na Kaplan-Meierovoj proceni.

b 95% CI oko medijane.

c Na osnovu Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda kojim se upoređuju funkcije hazarda povezane sa navedenim terapijskim grupama.

d p-vrednost zasniva se na nestratifikovanom log rang testu Kaplan-Meierove krive razlika između navedenih terapijskih grupa.

e Eksploratorni ishod (PFS2)

f Medijana je univarijantna statistička mera bez prilagođavanja za cenzuru.

g Najbolja procena odgovora tokom faze lečenja u ispitivanju (za definicije svake kategorije odgovora. Datum zaključenja podataka bio je 24. maj 2013).

h Podaci zaključeni 24. maja 2013.

• Lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom nakon čega sledi terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Bezbednost i efikasnost lenalidomida procenjena je u multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slepom ispitivanju faze III (MM-015) na 3 grupe pacijenata starosti 65 godina ili starijih, koji su imali kreatinin u serumu < 2,5 mg/dL. U ispitivanju se poredila terapija lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (MPR), sa monoterapijom održavanja lenalidomidom ili bez nje do progresije bolesti, sa terapijom melfalanom i prednizonom tokom najviše 9 ciklusa. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1:1

u jednu od 3 terapijske grupe. Prilikom randomizacije, pacijenti su bili stratifikovani prema starosti ( 75 prema > 75 godina) i stadijumu bolesti (ISS; stadijumi I i II prema stadijumu III).

Ovo ispitivanje istraživalo je primenu kombinovane terapije MPR (melfalan 0,18 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u ponavljanim 28-dnevnim ciklusima; prednizon 2 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u ponavljanim 28- dnevnim ciklusima; i lenalidomid 10 mg na dan, oralno od 1. do 21. dana u ponavljanim 28-dnevnim ciklusima) kao terapija indukcije, do 9 ciklusa. Pacijenti koji su završili 9 ciklusa ili koji nisu mogli da završe 9 ciklusa zbog nepodnošenja, nastavili su sa terapijom održavanja počevši sa lenalidomidom 10 mg oralno od 1. do 21. dana u ponavljanim 28-dnevnim ciklusima do progresije bolesti.

U studiji, primarni ishod efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 459 pacijenata, od toga je 152 pacijenta bilo randomizovano na MPR+R, 153 pacijenta je bilo randomizovano na MPR+p, a 154 pacijenta bilo je randomizovano na MPp+p. Demografski podaci i uz bolest povezane karakteristike pacijenata pre ispitivanja bile su dobro ujednačene u sve 3 grupe; naročito, približno 50% pacijenata uključenih u svaku grupu imalo je sledeće karakteristike: ISS stadijum III i klirens kreatinina < 60 mL/min. Medijana starosti bila je 71 godina u grupama MPR+R i MPR+p i 72 godine u grupi MPp+p.

U tabeli 8 prikazani su podaci ispitivanja u kojem su se analizirali podaci za PFS, PFS2 i OS do zaključnog datuma podataka u aprilu 2013, gde je medijana vremena praćenja za sve preživele ispitanike iznosila 62,4 meseca.

Tabela 8: Sažet prikaz ukupnih podataka o efikasnosti

CI = interval pouzdanosti; CR = potpuni odgovor; HR = hazard ratio; M = melfalan; NP = nije procenjivo; OS = ukupno preživljavanje; p = placebo; P = prednizon;

PD = progresivna bolest; PR = parcijalni odgovor; R = lenalidomid; SD = stabilna bolest; VGPR = vrlo dobar parcijalni odgovor.

ª Medijana je zasnovana na Kaplan-Meierovoj proceni.

¤ PFS2 (eksploratorni ishod) definisan je za sve pacijente (ITT) kao vreme od randomizacije do početka 3. linije terapije protiv mijeloma (AMT) ili do smrti svih randomizovanih pacijenata.

Dodatna pomoćna ispitivanja novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma

Otvorena, randomizovana, multicentrična studija faze III (ECOG E4A03) je sprovedena na 445 pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom; 222 pacijenta su bila randomizovana da primaju lenalidomid/nisku dozu deksametazona, a 223 da primaju lenalidolid/standardnu dozu deksametazona. Pacijenti randomizovani da primaju lenalidomid/standardnu dozu deksametazona su dobijali 25 mg lenalidomida dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana plus deksametazon 40 mg dnevno od 1. do 4. dana, od 9. do 12. dana i od 17. do 20. dana svakih 28 dana u prva 4 ciklusa. Pacijenti randomizovani da primaju lenalidomid/malu dozu deksametazona su dobijali 25 mg lenalidomida dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana plus malu dozu deksametazona - 40 mg dnevno na 1., 8., 15. i 22. dan svakih 28 dana. U grupi koja je primala lenalidomid/mala doza deksametazona, 20 pacijenata (9,1%) su imali bar jedan prekid doziranja u poređenju sa 65 pacijenata (29,3%) u grupi koja je primala lenalidomid/standardna doza deksametazona.

U naknadnoj analizi, kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom, pri srednjoj dužini praćenja od 72,3 nedelje, primećena je niža smrtnost u lenalidomid/mala doza deksametazona grupi 6,8% (15/220) u poređenju sa lenalidomid/standardna doza deksametazona grupom 19,3% (43/223).

Međutim, kod dužeg praćenja, razlika u ukupnom preživljavanju u korist male doze deksametazona, ima tendenciju pada.

Multipli mijelom sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Efikasnost i bezbednost lenalidomida je procenjena u dve multicentrične, randomizovane, dvostruko slepe, placebo-kontrolisane studije faze III sa paralelnim grupama (MM-009 i MM-010), u kojima je poređena terapija lenalidomidom i deksametazonom sa terapijom samo deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su već primili prethodnu terapiju. Od 353 pacijenta iz MM-009 i MM-010 studija koji su dobijali kombinaciju lenalidomid/deksametazon, 45,6 % su imali 65 ili više godina. Od 704 pacijenta, koliko ih je ispitivano u MM-009 i MM-010 studijama, 44,6 % su imali 65 ili više godina.

U obe studije, pacijenti iz lenalidomid/deksametazon (len/deks) grupe su uzimali 25 mg lenalidomida oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana i odgovarajuću placebo kapsulu jednom dnevno od 22. do 28. dana, tokom svakog ciklusa od 28 dana. Pacijenti iz placebo/deksametazon (placebo/deks) grupe su uzimali 1 placebo kapsulu od 1. do 28. dana, tokom svakog ciklusa od 28 dana. Pacijenti iz obe grupe su uzimali 40 mg deksametazona oralno jednom dnevno od 1. do 4. dana, od 9. do 12. dana i od 17. do 20. dana tokom svakog ciklusa od 28 dana, u prva 4 ciklusa terapije.

Nakon prva 4 ciklusa terapije, doza deksametazona je smanjena na 40 mg oralno jednom dnevno od 1. do 4. dana tokom svakog ciklusa od 28 dana. U obe studije tretman je trajao do progresije bolesti. U obe studije, bilo je dozvoljeno prilagođavanje doze u zavisnosti od kliničkih i laboratorijskih nalaza.

Primarni ciljni parametar efikasnosti u obe studije je bio vreme do progresije bolesti (time to progression – TTP). U MM-009 studiji je procenjivano ukupno 353 pacijenta; 177 u len/deks grupi i 176 u placebo/deks grupi, a u MM-010 studiji ukupno je procenjivan 351 pacijent; 176 u len/deks grupi i 175 u placebo/deks grupi.

U obe studije, početne demografske karakteristike i karakteristike povezane sa bolešću bile su uporedive među len/deks i placebo/deks grupama. Obe populacije pacijenata su imale prosečnu starost 63 godine i uporediv odnos muškaraca i žena. ECOG performance status je bio uporediv između obe grupe, kao i broj i vrsta prethodnih terapija.

Na osnovu primarnog ciljnog parametra efikasnosti, TTP (srednja dužina praćenja 98,0 nedelja), prethodna interim analiza obe studije je pokazala da je len/deks bio statistički značajno bolji od samog deksametazona (p < 0,00001). Potpuni odgovor i ukupne stope odgovora u grupi len/deks bile su takođe značajno više nego u deks/placebo grupi u obe studije. Rezultati ovih analiza su sledstveno doveli do otkrivanja šifara u obe studije kako bi se pacijentima u deks/placebo grupi omogućilo da dobiju terapiju kombinacijom len/deks.

Analiza produženog praćenja efikasnosti je sprovedena sa srednjim praćenjem od 130,7 nedelja. U tabeli 9 su sumirani rezultati analize praćenja efikasnosti – zbirno za studije MM-009 i MM-010.

U ovoj zbirnoj produženoj analizi praćenja, srednje TTP je iznosilo 60,1 nedelju (95% CI: 44,3; 73,1) kod pacijenata koji su dobijali len/deks (N = 353) u poređenju sa 20,1 nedeljom (95% CI: 17,7; 20,3) kod pacijenata koji su dobijali placebo/deks (N = 351). Srednje preživljavanje bez progresije bolesti je bilo 48,1 nedelja (95% CI: 36,4; 62,1) kod pacijenata koji su dobijali len/deks u poređenju sa 20,0 nedelja (95% CI: 16,1; 20,1) kod pacijenata koji su dobijali placebo/deks. Srednje trajanje terapije je iznosilo 44,0 nedelja (min: 0,1; max: 254,9) za len/deks i 23,1 nedelja (min: 0,3; max: 238,1) za placebo/deks. Stope kompletnog odgovora (CR), parcijalnog odgovora (PR) i ukupnog odgovora (CR+PR) su ostale značajno više u len/deks grupi nego u deks/placebo grupi u obe studije. Srednje ukupno preživljavanje u zbirnoj analizi produženog praćenja je 164,3 nedelje (95% CI: 145,1; 192,6) kod pacijenata koji su dobijali len/deks u poređenju sa 136,4 nedelje (95% CI: 113,1; 161,7) kod pacijenata koji su dobijali placebo/deks. Uprkos činjenici da je od 351 pacijenta randomizovanog u placebo/deks grupi, njih 170 primilo lenalidomid nakon progresije bolesti ili nakon otvaranja šifara, zbirna analiza ukupnog preživljavanja je pokazala statistički značajnu prednost u preživljavanju za len/deks u poređenju sa placebo/deks (HR = 0,833; 95% CI = [0,687; 1,009], p=0,045).

Tabela 8:Sažet prikaz rezultata analize efikasnosti od datuma preseka za produženo praćenje - zbirno studije MM-009 i MM-010 (datumi preseka 23. jul 2008. odnosno 2. mart 2008.)

a: Dvostrani log rank test koji poredi krive preživljavanja između tretiranih grupa b: Dvostrani continuity-corrected hi-kvadrat test

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove ne zahteva podnošenje rezultata studija sa lenalidomidom u terapiji multiplog mijeloma i mijelodisplastičnih sindroma kod svih podgrupa pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj upotrebi).

Lenalidomid ima asimetrični atom ugljenika i stoga može da postoji u optički aktivnim oblicima S(-) i R(+). Lenalidomid se proizvodi kao racemska smeša. Lenalidomid se generalno bolje rastvara u organskim rastvaračima, ali pokazuje najveću rastvorljivost u 0,1N HCl puferu.

Apsorpcija

Lenalidomid se brzo apsorbuje nakon oralne primene kod zdravih dobrovoljaca u uslovima gladovanja, sa pojavom maksimalnih koncentracija u plazmi između 0,5 i 2 sata nakon primenjene doze. Kod pacijenata, kao i kod zdravih dobrovoljaca, maksimalna koncentracija (Cmax) i površina ispod krive za koncentraciju u vremenu (PIK) povećavaju se proporcionalno sa porastom doze. Ponovljeno doziranje ne dovodi do značajne akumulacije leka. U plazmi, relativne izloženosti S- i R- enantiomera lenalidomida iznose približno 56% odnosno 44%.

Istovremena primena sa punomasnim i visokokaloričnim obrocima kod zdravih dobrovoljaca smanjuje stepen apsorpcije, što dovodi do približno 20%-tnog smanjenja površine ispod krive koncentracija/vreme (PIK) i 50%-tnog smanjenja Cmax u plazmi. Međutim, u glavnim ispitivanjima multiplog mijeloma i mijelodisplastičnih sindroma u svrhu registracije leka u kojima su utvrđene efikasnost i bezbednost za lenalidomid, lek je primenjivan bez obzira na unos hrane. Stoga se lenalidomid može primenjivati sa hranom ili bez nje.

Populacione farmakokinetičke analize ukazuju da je brzina apsorpcije oralno primenjenog lenalidomida, slična kod pacijenata sa MM i MDS.

Distribucija

In vitro vezivanje (14C)-lenalidomida za proteine plazme bilo je nisko, sa srednjim vezivanjem za proteine plazme od 23% kod pacijenata sa multiplim mijelomom i 29% kod zdravih dobrovoljaca.

Lenalidomid je prisutan u humanoj spermi (< 0,01% doze) nakon primene 25 mg/dan, a lek se ne može detektovati u spermi zdravih ispitanika 3 dana nakon prestanka uzimanja leka (videti odeljak 4.4).

Biotransformacija i eliminacija

Rezultati in vitro ispitivanja humanog metabolizma pokazuju da se lenalidomid ne metaboliše putem enzima citohrom P450, upućujući da nije verovatno da primena lenalidomida sa lekovima koji inhibiraju enzime citohrom P450 dovodi do metaboličkih interakcija lekova kod ljudi. In vitro ispitivanja pokazuju da lenalidomid nema inhibitorni efekat na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ili UGT1A1. Stoga nije verovatno da će lenalidomid, kada se primeni istovremeno sa supstratima tih enzima, prouzrokovati bilo kakve klinički značajne interakcije lekova.

In vitro ispitivanja pokazuju da lenalidomid nije supstrat humanih proteina rezistencije na rak dojke (BCRP, od engl. breast cancer resistance protein), transportera proteina rezistencije na više lekova (MRP od engl. multidrug resistance protein) MRP1, MRP2 ili MRP3, transportera organskog anjona (OAT, od engl. organic anion transporter) OAT1 i OAT3, polipeptidnog transportera organskog anjona 1B1 (OATP1B1, od engl. organic anion transporting polypeptide 1B1), transportera organskog katjona (OCT, od engl. organic cation transporter) OCT1 i OCT2, proteina za ekstruziju više lekova i toksina (MATE, od engl. multidrug and toxin extrusion) MATE1 i novih transportera organskog katjona (OCTN, od engl. organic cation transporters novel) OCT1 i OCTN2.

In vitro sudije pokazuju da lenalidomid nema inhibitorni efekat na humanu pumpu za izbacivanje žučnih soli (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2.

Lenalidomid se u najvećoj meri eliminiše putem urina. Učešće renalne ekskrecije u ukupnom klirensu kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega je bilo 90%, uz 4% lenalidomida eliminisanog putem fecesa.

Lenalidomid se slabo metaboliše jer se 82% doze izlučuje nepromenjeno urinom. Hidroksi-lenalidomid i N- acetil-lenalidomid predstavljaju 4,59 % odnosno 1,83% izlučene doze. Renalni klirens lenalidomida premašuje stopu glomerularne filtracije te se stoga barem do neke mere izlučuje u aktivnom obliku.

Pri dozama od 5 do 25 mg/dan, poluvreme eliminacije iznosi približno 3 sata kod zdravih dobrovoljaca i kreće se u rasponu od 3 do 5 sati kod pacijenata sa multiplim mijelomom ili mijelodisplastičnim sindromima.

Starije osobe

Nisu sprovedena klinička ispitivanja posvećena evaluaciji farmakokinetike lenalidomida kod starijih osoba. Populacione farmakokinetičke analize uključivale su pacijente starosne dobi u rasponu od 39 do 85 godina i ukazuju da starosna dob ne utiče na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi). Budući da je kod starijih pacijenata veća verovatnoća da imaju smanjenu bubrežnu funkciju, treba voditi računa o izboru doze i obazrivo pratiti funkciju bubrega.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika lenalidomida proučavana je kod ispitanika čija je funkcija bubrega oštećena usled stanja koja nisu bila maligna. U ovoj studiji, korišćene su dve metode za klasifikaciju bubrežne funkcije: merenje klirensa kreatinina u urinu tokom 24 sata i procena klirensa kreatinina Cockcroft-Gault formulom. Rezultati ukazuju da se sa smanjenjem renalne funkcije (<50 mL/min) proporcionalno smanjuje ukupni klirens leka lenalidomida što dovodi do povećanja PIK. PIK se povećao približno 2.5, 4 i 5 puta kod ispitanika sa umerenim oštećenjem bubrega, ozbiljnim oštećenjem bubrega i poslednjim stadijumom bubrežne bolesti u poređenju sa grupom u kojoj su bili ispitanici sa normalnom funkcijom bubrega i ispitanici sa blagim oštećenjem bubrega. Poluvreme eliminacije lenalidomida se povećalo sa oko 3,5 sata kod ispitanika sa klirensom kreatinina > 50 mL/min na više od 9 sati kod ispitanika sa smanjenom funkcijom bubrega <50 mL/min. Međutim, oštećena funkcija bubrega nije uticala na oralnu resorpciju lenalidomida. Vrednost Cmax je bila slična kod zdravih dobrovoljaca i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Približno 30% leka iz tela se uklanja tokom jednokratne četvoročasovne dijalize. Preporučeno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega je opisano u odeljku 4.2.

Oštećenje funkcije jetre

Populacione farmakokinetičke analize uključivale su pacijente sa blagim oštećenjem funkcije jetre (N=16, ukupni bilirubin >1 do ≤1,5 x GGN (gornja granica normalnih vrednosti) ili AST > GGN) i ukazuju da blago oštećenje funkcije jetre ne utiče na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi). Nema dostupnih podataka za pacijente sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre.

Drugi intrinzički faktori

Populacione farmakokinetičke analize ukazuju da telesna težina (33 - 135 kg), pol, rasa i vrsta hematološke maligne bolesti (MM ili MDS) nemaju klinički značajan efekat na klirens lenalidomida kod odraslih pacijenata.

Studija embrio-fetalnog razvoja je sprovedena na majmunima kojima je dat lenalidomid u dozama od 0,5 do 4 mg/kg/dnevno. Nalazi iz ove studije ukazuju da je lenalidomid izazvao spoljašnje malformacije uključujući zatvoreni anus i malformacije gornjih i donjih ekstremiteta (savijeni, skraćeni, deformisani, malrotirani i/ili nedostajući delovi ekstremiteta, oligo i/ili polidaktilija) kod potomaka ženki majmuna koje su primile aktivnu supstancu tokom trudnoće.

Različiti visceralni efekti (promena boje, crvena žarišta na različitim organima, mala bezbojna masa iznad atrio-ventrikularnog zaliska, mala žučna kesa, deformisana dijafragma) su takođe uočeni kod pojedinih fetusa.

Lenalidomid ima potencijal za akutnu toksičnost. Minimalne letalne doze nakon oralne primene su bile

> 2000 mg/kg/dnevno kod glodara. Ponovljena oralna primena 75, 150, 300 mg/kg/dnevno kod pacova u trajanju do 26 nedelja izazvala je reverzibilno, sa tretmanom povezano, povećanje mineralizacije bubrežne karlice kod sve 3 doze, pre svega kod ženki. Smatralo se da je najveća doza bez štetnog efekta (no observed adverse effect level - NOAEL) manja od 75 mg/kg/dnevno i približno je 25 puta veća od dnevne izloženosti kod ljudi na osnovu PIK izloženosti. Ponovljena oralna primena od 4 i 6 mg/kg/dnevno kod majmuna u trajanju do 20 nedelja izazvala je mortalitet i značajnu toksičnost (izražen gubitak telesne mase, redukovan broj crvenih i belih krvnih zrnaca i trombocita, krvarenje iz više organa, zapaljenja gastrointestinalnog trakta, limfoidne atrofije i atrofije koštane srži). Ponovljena oralna primena 1 i 2 mg/kg/dnevno kod majmuna u trajanju do 1 godine proizvela je reverzibilne promene u celularnosti koštane srži, blago smanjenje odnosa

između ćelija mijeloidne i eritroidne loze i atrofiju timusa. Blaga supresija broja belih krvnih zrnaca je uočena pri 1 mg/kg/dnevno što odgovara približno istoj dozi kod ljudi na osnovu poređenja PIK.

In vitro (bakterijske mutacije, testovi na ljudskim limfocitima, limfomima miševa, transformacija embrionalnih ćelija sirijskog hrčka) i in vivo (na mikronukleusu ćelija pacova) studije mutagenosti nisu otkrile efekte povezane sa lekom ni na genskom ni na hromozomskom nivou. Studije karcinogenosti sa lenalidomidom nisu sprovedene.

Studije razvojne toksičnosti su prethodno sprovedene na kunićima. U ovim studijama kunićima je oralno dato 3, 10 i 20 mg/kg/dnevno leka lenalidomid. Dozno zavisni nedostatak srednjeg režnja pluća je uočen pri dozama od 10 i 20 mg/kg/dnevno, a dislocirani bubrezi su uočeni pri dozi od 20 mg/kg/dnevno. Iako su ovi efekti primećeni pri dozama koje imaju maternalnu toksičnost, mogu se pripisati direktnom efektu. Takođe su uočene promene na mekom tkivu i skeletu fetusa pri dozama od 10 i 20 mg/kg/dnevno.

Sadržaj kapsule, tvrde:

Laktoza

Celuloza, Mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat

Sastav kapsule, tvrde:

Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 2,5 mg Boja Brilliant blue FCF (E133)

Eritrozin (E127)

Boja Allura red AC (E129) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) Titan-dioksid (E171)

Želatin

Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 5 mg Boja Brilliant blue FCF (E133)

Boja Sunset yellow FCF (E110) Gvožđe(III)-oksid, crni (E172) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) Titan-dioksid (E171)

Želatin

Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 10 mg Boja Brilliant blue FCF (E133)

Boja Allura red AC (E129) Tartrazin (E102)

Boja Sunset yellow FCF (E110) Titan-dioksid (E171)

Želatin

Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 15 mg Boja Brilliant blue FCF (E133)

Boja Allura red AC (E129) Tartrazin (E102)

Gvožđe(III)-oksid, crni (E172) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) Titan-dioksid (E171)

Želatin

Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 25 mg Titan-dioksid (E171)

Želatin

Mastilo za štampu:

Šelak (E904) Propilenglikol (E1520)

Amonijak, rastvor koncentrovani (E527) Gvožđe(III)-oksid, crni (E172)

Kalijum-hidroksid (E525)

Nije primenljivo.

Rok upotrebe 2 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/ACLAR/aluminijumski blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih. Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 2,5 mg/5 mg

Spoljnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister (7 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 10 mg/15 mg/25 mg

Spoljnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lek.

Kapsule se ne smeju otvarati ni lomiti. Ukoliko prašak iz kapsule dođe u kontakt sa kožom, kožu treba odmah temeljno oprati vodom i sapunom. Ako lenalidomid dođe u kontakt sa sluznicama, treba ih temeljno isprati vodom.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Šta je Lenalidomide Alvogen

Lek Lenalidomide Alvogen sadrži aktivnu supstancu lenalidomid. Ovaj lek pripada grupi lekova koji utiču na rad Vašeg imunog sistema.

Za šta se koristi Lenalidomide Alvogen

Lenalidomide Alvogen se koristi kod odraslih za lečenje multiplog mijeloma.

Multipli mijelom

Multipli mijelom je vrsta raka koja pogađa određenu vrstu belih krvnih zrnaca, nazvanih plazma ćelije. Ove ćelije se nakupljaju u koštanoj srži i nekontrolisano dele. Ovo može da ošteti kosti i bubrege.

Multipli mijelom se obično ne može izlečiti. Međutim, znaci i simptomi bolesti mogu znatno da se smanje ili da nestanu na neko vreme. Ovo se naziva „odgovor”.

Novodijagnostifikovan multipli mijelom – kod pacijenata koji su prošli transplantaciju koštane srži Lek Lenalidomide Alvogen se koristi sam kao terapija održavanja nakon odgovarajućeg oporavka posle transplantacije koštane srži.

Novodijagnostifikovani multipli mijelom – kod pacijenata kod kojih nije moguća transplantacija koštane srži

Lek Lenalidomide Alvogen se uzima sa drugim lekovima:

• sa lekom protiv zapaljenja koji se zove deksametazon
• sa hemioterapijskim lekom koji se zove melfalan i
• sa imunosupresivnim lekom koji se zove prednizon.

Ove druge lekove ćete primiti na početku lečenja, a zatim ćete nastaviti da uzimate samo lek Lenalidomide Alvogen.

Ako imate 75 godina ili ste stariji, ili imate umerene do teške probleme sa bubrezima - lekar će to pažljivo da proveri pre nego što započnete lečenje.

Multipli mijelom - kod pacijenata koji su prethodno lečeni

Lek Lenalidomide Alvogen se uzima zajedno sa lekom protiv zapaljenja koji se zove deksametazon.

Lek Lenalidomide Alvogen može da zaustavi pogoršanje znakova i simptoma multiplog mijeloma. Takođe se pokazalo da je primena leka odložila povratak multiplog mijeloma nakon lečenja.

Kako Lenalidomide Alvogen deluje

Lenalidomide Alvogen deluje tako što utiče na imunološki sistem i direktno napada ćelije raka. Deluje na više različitih načina:

• zaustavljanjem razvoja ćelija raka
• zaustavljanjem rasta krvnih sudova u tumorskom tkivu
• stimulisanjem dela imunološkog sistema da napada ćelije raka.

Lek Lenalidomide Alvogen ne smete uzimati:

• ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate da zatrudnite, jer se očekuje da će Lenalidomide Alvogen štetno delovati na nerođeno dete (videti u odeljku 2 „Trudnoća, dojenje i kontracepcija – informacije za žene i muškarce“).
• ako možete da zatrudnite, osim ako ste preduzeli sve neophodne mere kako biste sprečili trudnoću (videti u odeljku 2 „Trudnoća, dojenje i kontracepcija – informacije za žene i muškarce“). Ako ste u stanju da zatrudnite, Vaš lekar će prilikom svakog propisivanja recepta zabeležiti da su preduzete neophodne mere i daće Vam tu potvrdu.
• ako ste alergični (preosetljivi) na lenalidomid ili na bilo koji drugi sastojak ovog leka naveden u odeljku 6. Ukoliko mislite da postoji mogućnost da ste alergični, obratite se svom lekaru za savet.

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, nemojte uzeti lek Lenalidomide Alvogen. Proverite sa vašim lekarom ako niste sigurni.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Lenalidomide Alvogen:

• ako ste u prošlosti imali krvni ugrušak – imate povećan rizik od nastanka krvnog ugruška u venama i arterijama tokom lečenja
• ako imate bilo kakve znakove infekcije, kao što je kašalj ili groznica
• ako imate ili ste ikada imali virusnu infekciju, naročito infekciju izazvanu hepatitis B virusom, varičela virusom ili HIV-om. Ukoliko niste sigurni, pitajte Vašeg lekara. Lečenje lekom Lenalidomide Alvogen može da izazove ponovnu aktivaciju virusa, kod pacijenata koji su nosioci tog virusa, što će izazvati ponovnu pojavu infekcije. Vaš doktor bi trebalo da proveri da li ste ikada pre imali infekciju izazvanu hepatitis B virusom.
• ako imate probleme sa bubrezima – lekar Vam tada može prilagoditi dozu leka Lenalidomide Alvogen
• ako ste imali srčani udar, ako ste bilo kada imali krvni ugrušak ili ako pušite, imate povišeni krvni pritisak ili visok nivo holesterola
• ako ste prilikom uzimanja talidomida (drugog leka koji se koristi za lečenje multiplog mijeloma) imali alergijsku reakciju kao što je osip, svrab, oticanje, vrtoglavica ili teškoće pri disanju.
• ako ste u prošlosti imali kombinaciju bilo kojih od sledećih simptoma: osip na licu ili prošireni osip, crvenilo kože, visoku temperaturu, simptome nalik gripu, uvećane limfne čvorove (znakove teške kožne reakcije koja se naziva reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), videti takođe odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“).

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, kažite to svom lekaru pre početka lečenja.

Testovi i ispitivanja

Pre i tokom terapije lekom Lenalidomide Alvogen bićete podvrgnuti redovnim analizama krvi jer Lenalidomide Alvogen može da izazove pad broja ćelija krvi koje pomažu u borbi protiv infekcija (bela krvna zrnca) i pomažu zgrušavanje krvi (krvne pločice).

Lekar će od Vas zatražiti da uradite testove krvi:

• pre terapije
• svake nedelje tokom prvih 8 nedelja terapije
• zatim bar jednom mesečno nakon toga.

Vaš lekar može da proveri da li imate veliku ukupnu količinu tumora u telu, uključujući koštanu srž. Ovo može dovesti do stanja u kojem se tumori razgrađuju i prouzrokuju neuobičajene nivoe hemijskih supstanci u krvi, što može dovesti do oštećenja funkcije bubrega (ovo stanje se zove sindrom lize tumora).

Vaš lekar će možda proveriti da li imate promene na koži kao što su crvene mrlje ili osip.

Lekar će Vam možda prilagoditi dozu leka Lenalidomide Alvogen ili obustaviti terapiju u zavisnosti od rezultata testova krvi i Vašeg opšteg stanja. Ako Vam je dijagnoza postavljena nedavno, lekar će možda takođe proceniti lečenje prema Vašoj starosnoj dobi i drugim zdravstvenim stanjima koja već imate.

Doniranje krvi

Ne smete da donirate krv tokom terapije i još 1 nedelju nakon prestanka terapije.

Deca i adolescenti

Ne preporučuje se primena leka Lenalidomide Alvogen kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Stariji pacijenti i pacijenti koji imaju probleme sa bubrezima

Ako imate 75 godina ili ste stariji ili imate umerene do teške probleme sa bubrezima – lekar će Vas pažljivo pregledati pre početka lečenja.

Drugi lekovi i Lenalidomide Alvogen

Obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ako uzimate, do nedavno ste uzimali bilo koji drugi lek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta i biljne lekove. Ovo je potrebno zato što lek Lenalidomide Alvogen može da utiče na delovanje drugih lekova. Takođe, drugi lekovi mogu da utiču na delovanje leka Lenalidomide Alvogen.

Posebno recite svom lekaru ili medicinskoj sestri, ako uzimate bilo koji od sledećih lekova:

• neke lekove za sprečavanje trudnoće kao što su oralni kontraceptivi, pošto mogu prestati da deluju
• neke lekove za lečenje srčanih problema - kao što je digoksin
• neke lekove za razređivanje krvi - kao što je varfarin.

Trudnoća, dojenje i kontracepcija – informacije za žene i muškarce Trudnoća

Za žene koje uzimaju Lenalidomide Alvogen

• Lek Lenalidomide Alvogen ne smete koristiti ako ste trudni, jer se očekuje da će biti štetan za nerođeno dete.
• Ne smete da zatrudnite dok uzimate lek Lenalidomide Alvogen. Iz tog razloga, morate koristiti efikasne metode kontracepcije ako ste žena koja može da rađa (videti ispod deo „Kontracepcija”

).

• Ukoliko zatrudnite tokom terapije lekom Lenalidomide Alvogen, morate prekinuti terapiju i odmah obavestiti svog lekara.

Za muškarce koji uzimaju Lenalidomide Alvogen

• Ako Vaša partnerka zatrudni dok Vi uzimate lek Lenalidomide Alvogen, morate odmah obavestiti svog lekara. Preporučuje se da Vaša partnerka zatraži lekarski savet.
• Takođe, morate koristiti efikasne metode kontracepcije (videti ispod deo „Kontracepcija”).

Dojenje

Ne smete dojiti dok uzimate lek Lenalidomide Alvogen jer nije poznato da li se lek Lenalidomide Alvogen izlučuje u majčino mleko.

Kontracepcija

Za žene koje uzimaju Lenalidomide Alvogen

Pre započinjanja lečenja, proverite sa svojim lekarom da li ste u stanju da zatrudnite, čak i ako mislite da to nije verovatno.

Ako ste u stanju da zatrudnite

• radićete test za utvrđivanje trudnoće pod nadzorom lekara (pre svake terapije, svake 4 nedelje tokom terapije i 4 nedelje nakon završetka terapije), osim u slučaju da je potvrđeno da su jajovodi prekinuti i zatvoreni kako bi se sprečio put jajnoj ćeliji do materice (podvezivanje jajovoda)

OSIM TOGA

• morate koristiti efikasnu metodu kontracepcije 4 nedelje pre terapije, tokom terapije i 4 nedelje nakon završetka terapije. Vaš lekar će Vas posavetovati o odgovarajućoj metodi kontracepcije.

Za muškarce koji uzimaju Lenalidomide Alvogen

Lenalidomid prolazi u ljudsku semenu tečnost. Ukoliko je Vaša partnerka trudna ili u stanju da zatrudni, a ne koristi efikasne metode kontracepcije, morate koristiti kondom tokom terapije i 1 nedelju nakon završetka terapije, čak i ako ste imali vazektomiju.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte da vozite ili rukujete mašinama ukoliko osećate ošamućenost, umor, pospanost, vrtoglavicu ili imate zamućen vid nakon što uzmete lek Lenalidomide Alvogen.

Lek Lenalidomide Alvogen sadrži laktozu

Lek Lenalidomide Alvogen sadrži laktozu. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 2,5 mg sadrži boju Allura red AC (E129) koja može izazvati alergijske reakcije.

Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 5 mg sadrži boju Sunset yellow FCF (E110) koja može izazvati alergijske reakcije.

Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 10 mg sadrži tartrazin (E102) , Sunset yellow FCF (E110) i boju

Allura red AC (E129) koji mogu izazvati alergijske reakcije.

Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 15 mg sadrži tartrazin (E102) i boju Allura red AC (E129) koja može izazvati alergijske reakcije.

Lek Lenalidomide Alvogen Vam mora dati lekar sa iskustvom u lečenju multiplog mijeloma.

• Kada se Lenalidomide Alvogen koristi za lečenje multiplog mijeloma kod pacijenata koji su imali transplantaciju koštane srži, uzima se sam.
• Kada se Lenalidomide Alvogen koristi u terapiji multiplog mijeloma kod pacijenata kod kojih ne može da se izvrši transplantacija koštane srži ili su imali druge terapije, uzima se u kombinaciji sa drugim lekovima (videti odeljak 1 „Šta je lek Lenalidomide Alvogen i čemu je namenjen“).

Lek Lenalidomide Alvogen uvek uzimajte tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sasvim sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Ako uzimate lek Lenalidomide Alvogen u kombinaciji sa drugim lekovima, u uputstvima za te lekove potražite dodatne informacije o tome kako se koriste i kako deluju.

Ciklus lečenja

Lenalidomide Alvogen se uzima na određene dane tokom 4 nedelje (28 dana).

• Svako razdoblje od 28 dana naziva se „ciklus lečenja“.
• Zavisno od dana ciklusa uzimaćete jedan ili više lekova. Međutim, nekim danima nećete uzimati nijedan lek.
• Nakon završetka svakog ciklusa od 28 dana, započećete novi „ciklus“ od sledećih 28 dana.

Koliko leka Lenalidomide Alvogen uzeti

Pre nego što započnete lečenje, lekar će Vam reći:

• koliko leka Lenalidomide Alvogen treba da uzmete
• koliko drugih lekova treba da uzmete u kombinaciji sa lekom Lenalidomide Alvogen, ako je potrebno
• na koje dane ciklusa lečenja treba da uzmete svaki od tih lekova.

Kako i kada uzeti Lenalidomide Alvogen

• Kapsule progutajte cele, najbolje sa vodom.
• Nemojte lomiti, otvarati ili žvakati kapsule. Ukoliko prašak iz polomljene kapsule leka Lenalidomide Alvogen dođe u kontakt sa kožom, odmah detaljno isperite kožu sapunom i vodom.
• Kapsule se mogu uzeti sa hranom ili bez nje.
• Lenalidomide Alvogen treba uzimati u otprilike isto vreme svakog dana određenog za uzimanje leka.

Uzimanje leka

Vađenje kapsule iz blistera:

• da biste je istisnuli kroz foliju pritisnite je samo na jednom kraju
• nemojte kapsulu pritiskati na sredini jer je tako možete slomiti.

Trajanje terapije lekom Lenalidomide Alvogen

Lenalidomide Alvogen se uzima u terapijskim ciklusima, svaki ciklus traje 28 dana (pogledajte prethodni tekst „Ciklus lečenja”). Treba nastaviti cikluse lečenja sve dok Vam lekar ne kaže da prestanete.

Ako ste uzeli više leka Lenalidomide Alvogen nego što treba

Ako ste uzeli više leka Lenalidomide Alvogen nego što Vam je propisano, odmah obavestite svog lekara.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Lenalidomide Alvogen

Ako ste zaboravili da uzmete Lenalidomide Alvogen u uobičajeno vreme i

• prošlo je manje od 12 sati: odmah uzmite kapsulu.
• prošlo je vise od 12 sati: nemojte uzeti kapsulu. Uzmite sledeću kapsulu u uobičajeno vreme narednog dana.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva koja mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek (veoma često)

Lenalidomide Alvogen može da smanji broj belih krvnih zrnaca koja se bore protiv infekcije, a takođe i broj krvnih ćelija koje pomažu zgrušavanje krvi (trombociti), što može dovesti do poremećaja krvarenja kao što su krvarenje iz nosa i nastanak modrica. Lenalidomide Alvogen takođe može uzrokovati nastanak krvnih ugrušaka u venama (tromboza).

Iz tog razloga morate odmah obavestiti svog lekara ako osetite:

• groznicu, jezu, bolno grlo, kašalj, rane u ustima ili bilo koje druge simptome infekcije, uključujući onu u krvotoku (tzv. sepsu)
• krvarenje ili nastanak modrica koje nisu uzrokovane povredama
• bol u grudima ili u nogama
• nedostatak vazduha

Ostala neželjena dejstva

Važno je napomenuti da se kod malog broja pacijenata mogu razviti dodatne vrste raka i moguće je da primena leka Lenalidomide Alvogen može povećati taj rizik. Zato će Vaš lekar pažljivo proceniti korist i rizik terapije prilikom propisivanja leka Lenalidomide Alvogen.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Pad broja crvenih krvnih zrnaca što može da izazove anemiju koja dovodi do umora i slabosti
• Zatvor, proliv, mučnina, crvenilo kože, osipi, povraćanje, grčevi u mišićima, bolovi u mišićima, bol u kostima, bol u zglobovima, umor, generalizovano oticanje uključujući oticanje ruku i nogu
• Groznica i simptomi nalik gripu uključujući groznicu, bol u mišićima, glavobolju, bol u uhu i jezu
• Utrnulost, osećaj mravinjanja ili osećaj pečenja na koži, bolovi u šakama ili stopalima, vrtoglavica, drhtanje, poremećaj ukusa
• Bol u grudima koji se širi u ruke, vrat, vilicu, leđa ili želudac, osećaj preznojavanja i nedostatka vazduha, mučnina ili povraćanje - to mogu biti simptomi srčanog udara (infarkta miokarda)
• Smanjen apetit
• Niski nivoi kalijuma u krvi
• Bol u nogama (koji može biti simptom tromboze), bol u grudima ili nedostatak vazduha (što može biti simptom krvnih ugrušaka u plućima, što se zove plućna embolija)
• Sve vrste infekcija
• Infekcija pluća i gornjih disajnih puteva, nedostatak vazduha
• Zamućen vid
• Zamućenje oka (katarakta)
• Problemi sa bubrezima
• Promene nivoa proteina u krvi što može izazvati oticanje arterija (vaskulitis)
• Porast nivoa šećera u krvi (dijabetes)
• Glavobolja
• Suva koža
• Bol u trbuhu
• Promene raspoloženja, teškoće sa spavanjem

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Infekcija sinusa oko nosa
• Krvarenje iz desni, želuca ili creva
• Povećanje bola, veličine tumora, crvenila oko tumora
• Povećan krvni pritisak ili pad krvnog pritiska, spori, brzi ili nepravilni otkucaji srca
• Tamna prebojenost kože
• Kožne erupcije, pucanje kože, perutanje ili ljuštenje kože
• Koprivnjača, svrab, pojačano znojenje, dehidratacija
• Bolno zapaljenje usta, suva usta, otežano gutanje
• Gorušica
• Stvaranje mnogo veće ili mnogo manje količine urina nego što je uobičajeno (što može biti simptom oštećene funkcije bubrega), pojava krvi u urinu
• Nedostatak vazduha, naročito u ležećem položaju (što može biti simptom srčane slabosti)
• Otežano postizanje erekcije
• Moždani udar (šlog), nesvestica
• Mišićna slabost
• Oticanje zglobova
• Promene nivoa hormona štitaste žlezde u krvi, niski nivoi kalcijuma, fosfata ili magnezijuma u krvi
• Depresija
• Gluvoća
• Abnormalni rezultati testova funkcije jetre
• Poremećaj ravnoteže, otežano kretanje
• Zujanje u ušima (tinitus)
• Višak gvožđa u organizmu
• Žeđ
• Zbunjenost
• Zubobolja
• Gubitak telesne težine

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Krvarenje u lobanji
• Problemi u cirkulaciji
• Gubitak vida
• Gubitak seksualne želje (libida)
• Izlučivanje velikih količina urina sa bolom u kostima i slabošću, što mogu biti simptomi poremećaja bubrega (Fankonijev sindrom)
• Bol u trbuhu, nadutost ili proliv, što mogu biti simptomi zapaljenja debelog creva (zvanog kolitis ili cekitis)
• Mokrenje mnogo veće ili mnogo manje količine urina nego što je uobičajeno, što može biti simptom vrste oštećenja bubrega (zvane nekroza bubrežnih tubula)
• Promena boje kože, osetljivost na sunčevu svetlost
• Određene vrste tumora kože
• Koprivnjača, osipi, oticanje očiju, usta ili lica, otežano disanje ili svrab, što mogu biti simptomi alergijske reakcije.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Ozbiljne alergijske reakcije koje mogu početi kao osip u jednom području, ali se šire na druga područja sa obimnim gubitkom kože po celom telu (Stevens-Johnson-ov sindrom i/ili toksična epidermalna nekroliza).
• Sindrom lize tumora – metaboličke komplikacije koje se mogu javiti tokom terapije raka, a nekada i bez terapije. Ove komplikacije su izazvane raspadnim produktima izumirućih ćelija raka i mogu da uključuju sledeće: promene u hemijskom sastavu krvi; visok nivo kalijuma, fosfora, mokraćne kiseline i nizak nivo kalcijuma što posledično vodi do promena u funkcionisanju bubrega, promena u otkucajima srca, do epileptičkih napada i nekada smrti.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Iznenadan ili blag bol koji se pogoršava u gornjem delu trbuha i/ili leđa, koji se nastavlja nekoliko dana, a može biti praćen mučninom, povraćanjem, groznicom i ubrzanim pulsom. Ovo mogu biti simptomi zapaljenja pankreasa.
• Zviždanje u grudima, nedostatak vazduha ili suvi kašalj, što mogu biti simptomi izazvani upalom tkiva pluća.
• Žuta prebojenost kože, sluzokože ili očiju (žutica), bleda boja stolice, tamna obojen urin, svrab kože, osip, bol ili oticanje trbuha – ovo mogu biti simptomi oštećenja funkcije jetre (poremećaja rada jetre).
• Primećeni su retki slučajevi razgradnje mišića (bol u mišićima, mišićna slabost ili oticanje) što može da dovede do problema sa bubrezima (rabdomioliza), a neki od njih su se javili kada se lenalidomid primenjivao sa statinom (vrsta lekova za snižavanje holesterola u krvi).
• Stanje koje zahvata kožu, a uzrokovano je upalom malih krvnih sudova i praćeno bolom u zglobovima i temperaturom (leukocitoklastični vaskulitis).
• Oštećenje zida želuca ili creva. Ovo može dovesti do veoma ozbiljne infekcije. Kažite svom lekaru ako imate jak bol u trbuhu, groznicu, mučninu, povraćanje, krv u stolici ili promene u radu creva.
• Virusne infekcije, uključujući infekciju herpes zoster virusom (virusno oboljenje koje izaziva bolan osip kože sa plikovima) i ponovnu pojavu infekcije hepatitis B virusom (koja može izazvati žutu prebojenost kože i očiju, urin tamno braon boje, bol trbuha sa desne strane, povišenu telesnu temperaturu, osećaj mučnine i povraćanje).
• Široko rasprostranjen osip, visoka telesna temperatura, povišeni enzimi jetre, poremećaji u rezultatima krvnih analiza (eozinofilija), uvećani limfni čvorovi i zahvaćenost drugih telesnih organa (reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), poznata i kao sindrom preosetljivosti na lek). Prestanite da primenjujete lenalidomid ako dođe do pojave navedenih simptoma i obratite se lekaru ili odmah zatražite medicinsku pomoć. Videti takođe odeljak 2.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja. Čuvati lek van domašaja i vidokruga dece.

Ne koristite lek Lenalidomide Alvogen posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji, blisteru i foliji,

nakon oznake „Važi do”.

Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Lenalidomide Alvogen, 2,5 mg, kapsule, tvrde:

Aktivna supstanca je lenalidomid. Jedna kapsula, tvrda sadrži 2,5 mg lenalidomida. Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule, tvrde: laktoza (videti odeljak 2), celuloza, mirkokristalna, kroskarmeloza-natrijum i magnezijum-stearat.

Sastav kapsule, tvrde: Boja Brilliant blue FCF (E133), Eritrozin (E127), boja Allura red AC (E129), Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); Titan-dioksid (E171), Želatin.

Mastilo za štampu: Šelak (E904), Propilenglikol (E1520), Amonijak, rastvor koncentrovani (E527), Gvožđe(III)-oksid, crni (E172) i Kalijum-hidroksid (E525).

Lenalidomide Alvogen, 5 mg, kapsule, tvrde:

Aktivna supstanca je lenalidomid. Jedna kapsula, tvrda sadrži 5 mg lenalidomida. Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule, tvrde: laktoza (videti odeljak 2), celuloza, mirkokristalna, kroskarmeloza-natrijum i magnezijum-stearat.

Sastav kapsule, tvrde: Boja Brilliant blue FCF (E133), Boja Sunset yellow FCF (E110), Gvožđe(III)- oksid, crveni (E172); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); Titan-dioksid (E171), Želatin.

Mastilo za štampu: Šelak (E904), Propilenglikol (E1520), Amonijak, rastvor koncentrovani (E527), Gvožđe(III)-oksid, crni (E172) i Kalijum-hidroksid (E525).

Lenalidomide Alvogen, 10 mg, kapsule, tvrde:

Aktivna supstanca je lenalidomid. Jedna kapsula sadrži 10 mg lenalidomida. Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule, tvrde: laktoza (videti odeljak 2), celuloza, mirkokristalna, kroskarmeloza-natrijum i magnezijum-stearat.

Sastav kapsule, tvrde: Boja Brilliant blue FCF (E133), Boja Sunset yellow FCF (E110), Titan-dioksid (E171), Želatin.

Mastilo za štampu: Šelak (E904), Propilenglikol (E1520), Amonijak, rastvor koncentrovani (E527), Gvožđe(III)-oksid, crni (E172) i Kalijum-hidroksid (E525).

Lenalidomide Alvogen, 15 mg, kapsule, tvrde:

Aktivna supstanca je lenalidomid. Jedna kapsula sadrži 15 mg lenalidomida. Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule, tvrde: laktoza (videti odeljak 2), celuloza, mirkokristalna, kroskarmeloza-natrijum i magnezijum-stearat.

Sastav kapsule, tvrde: Boja Brilliant blue FCF (E133), Boja Allura red AC (E129), Tartrazin (E102), Gvožđe(III)-oksid, crni (E172), Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172), Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172), Titan- dioksid (E171),Želatin.

Mastilo za štampu: Šelak (E904), Propilenglikol (E1520), Amonijak, rastvor koncentrovani (E527), Gvožđe(III)-oksid, crni (E172) i Kalijum-hidroksid (E525).

Lenalidomide Alvogen, 25 mg, kapsule, tvrde:

Aktivna supstanca je lenalidomid. Jedna kapsula sadrži 25 mg lenalidomida. Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule, tvrde: laktoza (videti odeljak 2), celuloza, mirkokristalna, kroskarmeloza-natrijum i magnezijum-stearat.

Sastav kapsule, tvrde: Titan-dioksid (E171) i želatin.

Mastilo za štampu: Šelak (E904), Propilenglikol (E1520), Amonijak, rastvor koncentrovani (E527), Gvožđe(III)-oksid, crni (E172) i Kalijum-hidroksid (E525).

Kako izgleda lek Lenalidomide Alvogen i sadržaj pakovanja

Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 2,5 mg

Kapsule veličine 4, tamnoplave neprovidne kape sa odštamapnom oznakom “LP“ crne boje i svetlonarandžastog neprovidnog tela sa odštamapnom oznakom “637“crne boje, napunjene belim praškom.

Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 5 mg

Kapsule veličine 2, zelene neprovidne kape sa odštamapnom oznakom “LP“ crne boje i svetlosmeđeg neprovidnog tela sa odštampanom oznakom “638“ crne boje, napunjene belim praškom.

Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 10 mg

Kapsule veličine 0, žute neprovidne kape sa odštampanom oznakom “LP“ crne boje i sivog neprovidnog tela sa odštampanom oznakom “639“ crne boje, napunjene belim praškom.

Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 15 mg

Kapsule veličine 2, smeđe neprovidne kape sa odštamapanom oznakom “LP“ crne boje i sivog neprovidnog tela sa odštampanom oznakom “640“ crne boje, napunjene belim praškom.

Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 25 mg

Kapsule veličine 0, bele neprovidne kape sa odštampanom oznakom “LP“ crne boje i belog neprovidnog tela sa odštampanom oznakom “642“ crne boje, napunjene belim praškom.

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/ACLAR/aluminijumski blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 2,5 mg/5 mg

Spoljnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister (7 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 10 mg/15 mg/25 mg

Spoljnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole Alvogen Pharma d.o.o.

Proizvođač

Pharmadox Healthcare Ltd. KW20A Kordin Industrial Park, Poala PLA 3000, Malta

Pharmacare Premium Ltd

HHF003 Hal Far Industrial Estate, Hal Far, Birzebbugia BBG 3000, Malta

S.C Labormed – Pharma SA

44B Theodor Pallady Blvd

3rd District, 032266 Bucharest, Rumunija

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz Rp, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini Rp.

Broj i datum dozvole:

Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 2,5 mg: 515-01-04803-17-001 od 13.03.2019. godine Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 5 mg: 515-01-04804-17-001 od 13.03.2019. godine Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 10 mg: 515-01-04805-17-001 od 13.03.2019. godine Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 15 mg: 515-01-04806-17-001 od 13.03.2019. godine Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 25 mg: 515-01-04807-17-001 od 13.03.2019. godine

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA