Kabazitaksel MSN 60mg/1.5mL koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju

Lek Kabazitaksel MSN u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, a koji su prethodno bili na režimu lečenja kojijeuključivao docetaksel(videti odeljak5.1).

Lek Kabazitaksel MSN se može primenjivati samo na odeljenjima specijalizovanim za primenu citotoksičnih supstanci i to isključivo pod nadzorom lekara sa iskustvom u primeni antitumorske hemioterapije. Prostorije i oprema za lečenje teških reakcija preosetljivosti, kao što je hipotenzija i bronhospazam moraju biti dostupni (videtiodeljak4.4).

Premedikacija

Radi smanjivanja rizika i ozbiljnosti reakcija preosetljivosti, treba sprovesti preporučeni režim premedikacije najmanje30 minuta presvakeprimene kabazitaksela itointravenskomprimenomsledećihlekova:

antihistaminik(dekshlorfeniramin5mgilidifenhidramin25mgiliekvivalent), kortikosteroid(deksametazon8mgiliekvivalent) i

H2antagonist (ranitidiniliekvivalent,videti odeljak4.4).

Preporučuje se profilaksa antiemeticima koji se mogu uzeti oralno ili intravenski, prema potrebi. Tokom lečenja pacijentima treba obezbediti adekvatnu hidrataciju, kako bi se sprečile komplikacije kao što je insuficijencija bubrega.

Doziranje

Preporučena doza kabazitaksela iznosi 25 mg/m2, primenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 1 sata na svake 3 nedelje i to u kombinaciji sa 10 mg prednizona ili prednizolona koji se uzimaju oralno svakodnevno tokom terapije.

Prilagođavanjedoze

Dozu treba prilagoditi ako se kod pacijenta pojave sledeće neželjene reakcije (stepeni su određeni na osnovu Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje, engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE, verzija 4.0]:

Tabela 1. – Preporučeno prilagođavanje doze prema neželjenim reakcijama kod pacijenata lečenih kabazitakselom

Ukoliko pacijenti i dalje imaju bilo koje od navedenih neželjenih reakcija pri primeni doze od 20 mg/m2, može se razmotriti dalje smanjenje doze na 15 mg/m2 ili prekid primene kabazitaksela. Podaci o primeni leka kod pacijenata sa dozommanjomod20 mg/m2 su ograničeni.

Posebnepopulacije

Pacijentisa oštećenomfunkcijomjetre

Kabazitaksel se u velikoj meri metaboliše u jetri. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin >1 do ≤1,5 x iznad gornje granice normalnih vrednosti (GGN) ili vrednost aspartat aminotransferase (AST) > 1,5 x GGN), potrebno je smanjiti dozu kabazitaksela na 20 mg/m2. Primenu kabazitaksela kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre treba sprovoditi uz oprez i pažljivo praćenje bezbednosti primeneleka.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin >1,5 do ≤ 3,0 x GGN), najveća podnošljiva doza bila je 15 mg/m2. Ako je lečenje predviđeno za pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, doza kabazitaksela ne sme preći 15 mg/m2. Međutim, pri ovoj dozi dostupni su ograničeni podaci o efikasnosti.

Kabazitaksel ne treba davati pacijentima sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin >3 xGGN (videti odeljke4.3, 4.4 i 5.2).

Pacijentisa oštećenomfunkcijombubrega

Kabazitaksel se minimalno izlučuje putem bubrega. Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega, kojima nije potrebna hemodijaliza. Pacijente koji su u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (klirens kreatinina (CLCR < 15 mL/min/1,73 m2) prema njihovom stanju i ograničenoj dostupnosti podataka treba lečitiuzoprezipažljivoihnadziratitokomlečenja (videti odeljke4.4i5.2).

Starijipacijenti

Nema specifičnih preporuka za prilagođavanje doze kabazitaksela prilikom primene kod starijih pacijenata (videtitakođe odeljke4.4, 4.8 i 5.2).

Istovremenaprimenadrugihlekova

Istovremenu primenu drugih lekova koji su snažni induktori ili snažni inhibitori enzima CYP3A treba izbegavati. Međutim, ukoliko je pacijentima neophodna istovremena primena snažnih CYP3A inhibitora potrebnojerazmotritismanjenjedoze kabazitaksela za25% (videtiodeljke4.4 i4.5).

Pedijatrijskapopulacija

Nepostojirelevantna primena kabazitaksela upedijatrijskojpopulaciji.

Bezbednost i efikasnost primene kabazitaksela kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu utvrđeni (videtiodeljak 5.1).

Načinprimene

Kabazitaksel se primenjuje intravenski.

Za uputstvoopripremiiprimenileka, videti odeljak6.6. NesmejusekoristitiPVCinfuzionikontejneriipoliuretanskiinfuzionisetovi.

Kabazitaksel senesme mešatisa bilokojimdrugimlekovima osimonihnavedenihuodeljku6.6.

Preosetljivost na kabazitaksel, druge taksane, polisorbat 80 ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenihu odeljku 6.1.

Broj neutrofila manjiod1500ćelija/mm3.

Teškooštećenjefunkcije jetre(ukupnibilirubin>3 xGGN).

Istovremena vakcinacija protivžutegroznice(videti odeljak4.5).

Reakcijepreosetljivosti

Za sve pacijente potrebno je sprovesti premedikaciju pre početka primene infuzije kabazitaksela (videti odeljak4.2).

Pacijente treba pažljivo pratiti zbog reakcija preosetljivosti, naročito tokom prve i druge infuzije. Reakcije preosetljivosti mogu se pojaviti tokom nekoliko minuta nakon početka primene infuzije kabazitaksela, pa treba imati dostupnu opremu i sredstva za lečenje hipotenzije i bronhospazma. Moguća je pojava teških reakcija preosetljivosti, koje mogu uključiti generalizovani osip/eritem, hipotenziju i bronhospazam. Ako se pojave teške reakcije preosetljivosti potrebno je odmah prekinuti primenu kabazitaksela i primeniti odgovarajuću terapiju. Pacijenti kod kojih su se razvile ozbiljne reakcije preosetljivosti moraju prekinuti terapiju kabazitakselom (videti odeljak4.3).

Supresija koštanesrži

Supresija koštane srži se manifestuje kao neutropenija, anemija, trombocitopenija ili pancitopenija (videti „Rizik od neutropenije” i „Anemija”, u tekstu u nastavku odeljka 4.4).

Rizikodneutropenije

Pacijenti koji su na terapiji kabazitakselom mogu profilaktički primiti G-CSF, prema smernicama ASCO-a (engl. American Society of Clinical Oncology) i/ili važećim smernicama ustanove u kojoj se pacijent leči, radi smanjenja rizika ili kontrole neutropenijskih komplikacija (febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija). Primarnu G-CSF profilaksu treba razmotriti kod pacijenata sa kliničkim stanjima velikog rizika (starost >65 godina, slabo funkcionalno stanje, prethodne epizode febrilne neutropenije, prethodno ekstenzivno zračenje, slaba uhranjenost ili drugi ozbiljni komorbiditeti) koja su predispozicija kod pacijenata za ozbiljne komplikacije od produžene neutropenije. Dokazano je da primena G-CSF-a smanjuje incidencu i težinu neutropenije.

Neutropenija je najčešća neželjena reakcija kabazitaksela (videti odeljak 4.8). Kontrola kompletne krvne slike je neophodna na nedeljnom nivou tokom 1. ciklusa i pre svakog sledećeg ciklusa lečenja, kako bi se, ako je to potrebno, doza prilagodila.

Dozu treba smanjiti u slučaju febrilne neutropenije ili produžene neutropenije, prisutne uprkos odgovarajućem lečenju (videti odeljak4.2).

Terapija se može nastaviti tek kada se broj neutrofila vrati na vrednost ≥ 1500 ćelija/mm3 (videti odeljak4.3).

Gastrointestinalniporemećaji

Simptomi kao što su bolovi i osetljivost abdomena, povišena telesna temperatura, perzistentna konstipacija, dijareja, sa ili bez neutropenije, mogu biti rana manifestacija teške gastrointestinalne toksičnosti koju treba proceniti i lečitiodmah. Možda ćebitineophodnoodlaganjeiliprekidterapije kabazitakselom.

Rizikodmučnine,povraćanja,dijarejeidehidratacije

Akopacijenti nakonprimene kabazitaksela dobiju dijareju, mogu se lečiti lekovima koji se običnouzimaju za lečenje dijareje. Potrebno je preduzeti odgovarajuće mere za rehidrataciju pacijenta. Dijareja se može češće pojaviti kod pacijenata koji su ranije imali abdominalno/karlično zračenje. Dehidratacija je češća kod pacijenata od 65 godina i starijih. Potrebno je preduzeti odgovarajuće mere za rehidrataciju pacijenta i praćenje i korekciju koncentracija elektrolita u serumu, posebno kalijuma. Odlaganje terapije ili smanjenje doze može biti neophodno u slučaju dijareje stepena ≥ 3 (videti odeljak 4.2). Ako se kod pacijenta javi mučnina ilipovraćanje, mogu selečitiuobičajenim antiemeticima.

Rizikodpojaveozbiljnihgastrointestinalnihreakcija

Gastrointestinalna (GI) hemoragija i perforacije, ileus, kolitis, uključujući smrtni ishod, su zabeleženi kod pacijenata lečenih kabazitakselom (videti odeljak 4.8). Savetuje se oprez pri lečenju pacijenata sa najvećim rizikom od razvoja gastrointestinalnih komplikacija: pacijenata sa neutropenijom, starijih osoba, pacijenata koji istovremeno primenjuju NSAIL, anti-trombocitnu terapiju iliantikoagulanse, i pacijenata koji u anamnezi imaju radioterapiju karliceiligastrointestinalnebolesti, kaoštosuulceracijeiGI krvarenja.

Periferna neuropatija

Slučajevi periferne neuropatije, periferne senzorne neuropatije (npr. parestezija, dizestezija) i periferne motorne neuropatije uočeni su kod pacijenata koji su primali kabazitaksel. Pacijente koji su na terapiji kabazitakselom treba savetovati da obaveste svog lekara pre nastavka terapije ako se razviju simptomi neuropatije, kao što su bol, osećaj peckanja, mravinjanja, utrnulost ili slabost. Pre svake terapije lekari treba da procene postojanje ili pogoršanje neuropatije. Lečenje treba odložiti do poboljšanja simptoma. U slučaju perzistentne periferne neuropatije stepena ≥ 2 dozu kabazitaksela treba smanjiti sa 25 mg/m2 na 20 mg/m2 (videti odeljak4.2).

Anemija

Zabeležena je pojava anemije kod pacijenata koji su primali kabazitaksel (videti odeljak 4.8). Pre terapije kabazitakselom treba proveriti hemoglobin i hematokrit, kao i ukoliko se kod pacijenta jave znaci ili simptomi anemije ili gubitka krvi. Neophodan je oprez kod pacijenata kojima je vrednost hemoglobina <10 g/dL i treba preduzeti odgovarajućemereu skladu sa kliničkomslikom.

Rizikodbubrežneinsuficijencije

Prijavljeni su slučajevi poremećaja funkcije bubrega povezani sa sepsom, teškom dehidratacijom zbog dijareja, povraćanjem i opstruktivnom uropatijom. Takođe su zabeleženi slučajevi insuficijencije bubrega, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Ako se pojave takvi poremećaji, potrebno je preduzeti odgovarajuće mereza identifikaciju uzroka ipreduzetiintenzivnu terapiju.

Tokom celog perioda lečenja kabazitakselom treba da se osigura odgovarajuća hidratacija. Pacijente treba savetovati da odmah prijave bilo kakvu značajnu promenu u dnevnom volumenu urina. Potrebno je proveriti koncentraciju kreatinina userumu na početku terapije, prilikomsvake kontrole krvne slikeiuvek kada pacijent prijavi promenu u volumenu urina. Lečenje kabazitakselom treba prekinuti u slučaju bilo kakvog pogoršanja funkcije bubrega do insuficijencijebubrega stepena ≥3prema CTCAE 4,0.

Respiratorniporemećaji

Prijavljivani su slučajevi intersticijalne pneumonije/pneumonitisa i intersticijalne bolesti pluća koji mogu biti praćeni smrtnimishodom(videti odeljak4.8).

Ukoliko dođe do pojave novih plućnih simptoma ili do pogoršanja postojećih, pacijente treba pažljivo pratiti, izvršiti bez odlaganja sve neophodne analize i primeniti odgovarajuću terapiju. Preporučuje se prekid terapije kabazitakselom do postavljanja dijagnoze. Rana primena suportivnih mera može pomoći u popravljanju stanja

pacijenta.Koristodponovneprimenekabazitaksela semora pažljivoproceniti.

Rizikodsrčaniharitmija

Prijavljeni su slučajevi srčanih aritmija, najčešće tahikardija i atrijalna fibrilacija (videti odeljak 4.8).

Stariji pacijenti

Za starije pacijente (≥65 godina) veća je verovatnoća razvoja određenih neželjenih reakcija, uključujući neutropeniju i febrilnu neutropeniju (videti odeljak 4.8).

Pacijentisa oštećenomfunkcijomjetre

Lečenje kabazitakselom je kontraindikovano za pacijente sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin> 3xGGN) (videtiodeljke4.3 i 5.2).

Dozu treba smanjiti kod pacijenata sa blagim (ukupan bilirubin >1 do ≤1,5 x GGN ili AST >1,5 x GGN) oštećenjemfunkcijejetre(videtiodeljke4.2 i5.2).

Interakcije

Potrebno je izbegavati istovremenu primenu sa snažnim CYP3A inhibitorima jer oni mogu uzrokovati povećanje koncentracije kabazitaksela u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.5). Ukoliko se istovremena primena snažnih CYP3A inhibitora ne može izbeći treba razmotriti pažljivo praćenje toksičnosti kao i smanjenje doze kabazitaksela (videtiodeljke4.2 i 4.5).

Potrebno je izbegavati istovremenu primenu sa snažnim CYP3A induktorima jer oni mogu smanjiti koncentraciju kabazitaksela u plazmi(videtiodeljke4.2 i4.5).

Pomoćnesupstance

Ovaj lek sadrži 573 mg alkohola (etanola) u jednoj bočici sa rastvaračem. Količina u dnevnoj dozi ovog leka odgovara količini manjoj od 11 mL piva ili 5 mL vina. Mala količina alkohola pristuna u ovom leku neće imati nikakvo primetno dejstvo. Međutim, potrebno je preduzeti posebne mere opreza u visoko rizičnim grupama pacijenata, kao što su pacijentisa bolešću jetre, epilepsijom kao i pacijentisa alkoholizmom u anamnezi.

Polisorbati mogu uticati na cirkulaciju i srce (npr. nizak krvni pritisak, promene u otkucajima srca).

Mere kontracepcije

Muškarci bi trebalo da koriste kontraceptivne mere tokom lečenja i 4 meseca nakon prestanka lečenja kabazitakselom (videti odeljak 4.6).

In vitro ispitivanja pokazala su da se kabazitaksel uglavnom metaboliše pomoću CYP3A enzima (80% do 90%) (videti odeljak5.2).

CYP3Ainhibitori

Ponovljena primena ketokonazola (400 mg jednom dnevno), snažnog inhibitora CYP3A, dovodi do smanjenja klirensa kabazitaksela za 20% što odgovara povećanju PIK za 25%. Zato, istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP3A (npr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, vorikonazol) treba izbegavati jer može doći do povećanja koncentracijekabazitaksela u plazmi(videti odeljke4.2 i4.4).

Istovremena primena aprepitanta,umerenogCYP3Ainhibitora,nema uticaja na klirens kabazitaksela.

CYP3Ainduktori

Ponovljena primena rifampina (600 mg jednom dnevno), snažnog induktora CYP3A, dovodi do povećanja klirensa kabazitaksela za 21% što odgovara smanjenju PIK za 17 %.

Zbog toga istovremenu primenu sa snažnim induktorima CYP3A (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital) treba izbegavati jer može doći do smanjenja koncentracije kabazitaksela u plazmi (videtiodeljke4.2 i 4.4). Osimtoga, pacijentinebismelida uzimaju kantarion.

OATP1B1

In vitro, kabazitaksel je takođe pokazao da inhibira transportne proteine organskog anjonskog transportnog polipeptida OATP1B1. Rizik od interakcije sa OATP1B1 supstratima (npr. statinima, valsartanom, repaglinidom) je moguć, posebno tokom trajanja infuzije (1 sat) i do 20 minuta nakon završetka infuzije. Preporučuje se da se OATP1B1 supstrati ne daju u vremenskom intervalu od 12 sati pre infuzije i najmanje 3 sata nakonzavršetka infuzije.

Vakcinacija

Primena živih ili živih atenuisanih vakcina kod pacijenata čiji je imunski sistem kompromitovan primenom hemioterapeutika može rezultirati teškim ili infekcijama sa smrtnim ishodom. Vakcinisanje živim atenuisanim vakcinama treba izbegavati kod pacijenata koji primaju kabazitaksel. Može se primeniti mrtva ili inaktivisana vakcina; međutim, odgovor na takve vakcine možebitioslabljen.

Mere kontracepcije

Zbog genotoksičnog rizika kabazitaksela (videti odeljak 5.3), muškarci treba da koriste efikasnu metodu kontracepcije tokom lečenja i 4 meseca nakon prestanka lečenja kabazitakselom.

Trudnoća

Nema podataka o primeni kabazitaksela kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost pri primeni doza koje su toksične za majku (videti odeljak 5.3) i da kabazitaksel prolazi placentalnu barijeru (videti odeljak 5.3). Kao i drugi citotoksični lekovi, kabazitaksel može da dovede do oštećenja fetusa kodtrudnica kojesu izložene kabazitakselu.

Kabazitaksel nije indikovan za primenu kod žena.

Dojenje

Dostupni farmakokinetički podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama ukazuju da se kabazitaksel i njegovi metabolitiizlučuju umleko(videtiodeljak5.3).

Plodnost

Studije na životinjama pokazale su da kabazitaksel utiče na reproduktivni sistem kod mužjaka pacova i pasa, bez funkcionalnog efekta na plodnost (videti odeljak 5.3). Bez obzira na navedeno, a uzimajući u obzir farmakološku aktivnost taksana, njihov genotoksični potencijal i efekat nekoliko supstanci iz te grupe na plodnosttokomstudija na životinjama, uticajna plodnost kodmuškaraca sene možeisključiti.

Muškarcima koji se leče kabazitakselom savetuje se da potraže savet o konzervaciji sperme pre lečenja.

Kabazitaksel ima umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama, jer može izazvatI umor i vrtoglavicu. Pacijente treba savetovati da ne upravljaju vozilima ili mašinama ako imaju ova neželjena dejstva tokomterapije.

Sažetakbezbednosnogprofila

Bezbednost primene kabazitaksela u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom ocenjena je u 3 randomizovane, otvorene, kontrolisane studiji faze III (TROPIC, PROSELICA i CARD) kod 1092 pacijenta sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, koji su dobijali 25 mg/m2 kabazitaksela jednom na svake tri nedelje. Medijana trajanja terapijekabazitakselomiznosila je6 do 7 ciklusa.

Incidence iz objedinjene analize ova 3 klinička ispitivanja prikazane su ispod iu tabelarnomprikazu.

Najčešće neželjene reakcije svih stepena težine bile su anemija (99,0%), leukopenija (93,0%), neutropenija (87,9%), trombocitopenija (41,1%), dijareja (42,1%), umor (25,0%) i astenija (15,4%). Najčešće prijavljene neželjene reakcije stepena ≥3 koje su se pojavile kod najmanje 5% pacijenata bile su neutropenija (73,1%), leukopenija (59,5%), anemija (12,0%), febrilna neutropenija (8,0%) idijareja (4,7%).

Terapija je prekinuta zbog razvoja neželjenih reakcija sličnih učestalosti u sva 3 klinička ispitivanja (18,3% u ispitivanju TROPIC, 19,5% u ispitivanju PROSELICA i 19,8% u ispitivanju CARD) kod pacijenata koji su primali kabazitaksel. Najčešća neželjena dejstva (> 1,0%) koja su uzrokovala prekid lečenja kabazitakselom bila su hematurija, umor i neutropenija.

Tabelarniprikazneželjenihreakcija

Neželjene reakcije su navedene u tabeli 2 prema MedDRA klasifikaciji i kategorijama učestalosti. U svakoj grupi, učestalost neželjenih reakciija je prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti. Intenzitet neželjenih reakcija podeljen je prema CTCAE 4,0 (stepen ≥3 = G ≥3). Kategorije učestalosti se baziraju na svim stepenima i definisane su na sledeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznata učestalost (učestalost sene možeproceniti iz dostupnihpodataka).

Tabela 2: Neželjene reakcije i hematološki poremećaji prijavljeni za kabazitaksel u kombinaciji sa prednizonomiliprednizolonomiz objedinjene analize (n=1092)

a na osnovulaboratorijskihvrednosti * videti detaljniji opis u nastavku

Opisodabranihneželjenihreakcija

Neutropenijaipovezanikliničkidogađaji

Pokazaloseda primena G-CSF-asmanjujeincidencu iozbiljnostneutropenije(videtiodeljke4.2i4.4).

Incidencija neutropenije stepena ≥ 3 prema laboratorijskim nalazima razlikovala se zavisno od primene G-CSF-a od 44,7% do 76,7% s najmanjom prijavljenom incidencom kada je korišćena profilaksa G-CSF-om. Slično tome, incidenca febrilne neutropenije stepena ≥ 3 kretala se u rasponu od 3,2% do 8,6%.

Komplikacije neutropenije (uključujući febrilnu neutropeniju, neutropenijsku infekciju/sepsu i neutropenijski kolitis), koje su u nekim slučajevima rezultirale smrtnim ishodom, prijavljene su kod 4,0% pacijenata kada je korišćena primarna profilaksa G-CSF-om, a kada ona nije korišćena kod12,8% pacijenata.

Kardiološki poremećaji i aritmije

U objedinjenoj analizi, kardiološki događaji su prijavljeni kod 5,5% pacijenata od kojih je 1,1% imalo srčanu aritmiju stepena ≥ 3. Incidenca tahikardije kod pacijenata lečenih kabazitakselom iznosila je 1,0%, od kojih je manje od 0,1% bilo stepena ≥ 3. Incidenca atrijalne fibrilacije iznosila je 1,3%. Slučajevi insuficijencije srca zabeleženi su kod 2 pacijenta (0,2%), od kojih je jedan rezultirao smrtnim ishodom. Smrtonosna ventrikularna fibrilacija prijavljena je kod 1 pacijenta (0,3%), a srčani zastoj kod 3 pacijenta (0,5%). Prema mišljenju ispitivača, nijedan slučaj nije bio povezan sa primenom leka.

Hematurija

U objedinjenoj analizi, učestalost hematurije svih stepena bila je 18,8% pri dozi od 25 mg/m2 (videti odeljak 5.1). Kada su zabeleženi ometajući uzroci kao što su progresija bolesti, instrumentariji, infekcija ili terapija antikoagulansima/NSAIL lekovima/acetilsalicilatnom kiselinom, utvrđeni su u gotovopolovinislučajeva.

Ostala laboratorijska odstupanja

U objedinjenim analizama incidenca anemija stepena ≥ 3 iznosila je 12,0%, incidenca povećanih vrednosti AST-a 1,3%, incidenca povećanih vrednosti ALT-a 1,0%, a incidenca povećanih vrednosti bilirubina 0,5%.

Gastrointestinalniporemećaji

Zabeleženi su kolitis (uključujući enterokolitis i neutropenijski enterokolitis) i gastritis. Takođe su zabeleženi gastrointestinalno krvarenjeiperforacije i ileus(intestinalna opstrukcija)(videtiodeljak4.4).

Poremećajirespiratornogsistema

Prijavljivani su slučajevi intersticijalne pneumonije/pneumonitisa i intersticijalne bolesti pluća, ponekad sa smrtnim ishodom, i sa nepoznatom učestalošću (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka) (videtiodeljak4.4).

Poremećajibubregaimokraćnogsistema

Povremenoje prijavljencistitisusled„radiationrecall“ fenomena,uključujućihemoragičnicistitis.

Pedijatrijska populacija Videtiodeljak4.2.

Ostaleposebnepopulacije

Starijeosobe

Od 1092 pacijenata lečenih sa 25 mg/m2 kabazitaksela u ispitivanjima karcinoma prostate, 755 pacijenta je bilo starostiod 65 ili više godina, uključujući 238 pacijenata starijih od 75 godina.

Sledeće nehematološke neželjene reakcije su prijavljene sa učestalošću koja je bila ≥ 5% veća kod pacijenata starosti od 65 ili više, nego kod mlađih pacijenata: umor (33,5% u odnosu na 23,7%), astenija (23,7% u odnosu na 14,2%), konstipacija (20,4% u odnosu na 14,2%) i dispneja (10,3% u odnosu na 5,6%). Neutropenija (90,9% u odnosu na 81,2%) i trombocitopenija (48,8% u odnosu na 36,1%) bile su takođe 5% učestalije kod pacijenata starostiod 65 ili više godina u poređenju sa mlađim pacijentima. Neutropenija stepena ≥3 i febrilna neutropenija prijavljene su sa najvećim stopama razlike između obe starosne grupe (14%, odnosno 4% više kod pacijenata u starosti ≥ 65 godina u poređenju sa pacijentima starosti< 65 godina) (videti odeljke4.2 i 4.4).

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Nema poznatog antidota za kabazitaksel. Očekivane komplikacije kod predoziranja mogle bi da dovedu do pogoršanja neželjenih reakcija, kaoštosusupresija koštanesržiigastrointestinalniporemećaji.

U slučaju predoziranja, potrebno je pacijenta zadržati na specijalizovanom odeljenju i pod strogim nadzorom.

Potrebno je da pacijenti prime terapiju G-CSF-om što je pre moguće nakon otkrivanja predoziranja. Potrebno je preduzetiidrugeadekvatne merelečenja.

Mehanizamdejstva

Kabazitaksel je antineoplastik koji deluje razaranjem mikrotubularne mreže u ćelijama. Kabazitaksel se vezuje na tubulin i podstiče sakupljanje tubulina u mikrotubulama uz istovremeno inhibiranje njihovog razdvajanja. To dovodi do stabilizacije mikrotubula, što ima za posledicu inhibiciju mitotičkih i interfaznihćelijskihfunkcija.

Farmakodinamskiefekti

Kabazitaksel je pokazao širok spektar antitumorske aktivnosti prema uznapredovalim humanim tumorima presađenim kod miševa. Kabazitaksel je aktivan prema tumorima osetljivim na docetaksel. Osim toga, kabazitaksel je pokazao aktivnost prema tumorskim modelima neosetljivim na hemioterapiju koja uključuje docetaksel.

Klinička efikasnostibezbednost

Efikasnost i bezbednost kabazitaksela u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom procenjena je u randomizovanoj, otvorenoj, internacionalnoj, multicentričnoj studiji faze III (EFC6193 studija) sprovedenoj kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, koji su prethodno bili na režimu lečenja kojijeuključivaodocetaksel.

Primarniparametar praćenja efikasnostistudijebilojeukupnopreživljavanje(engl. overall survival, OS). Sekundarni parametar praćenja efikasnosti podrazumevao je preživljavanje bez progresije bolesti [PFS (engl. progression-free survival); definisano kao vreme od randomizacije do progresije tumora, PSA (prostata specifični antigen, engl. Prostatic Specific Antigen), progresije bola ili smrti zbog bilo kog uzroka, šta god da se desilo prvo], stopa tumorskog odgovora baziranog na RECIST kriterijumima (engl. Response Evaluation Criteria in SolidTumours), progresiju PSA (definisanu kao povećanje ≥25% kod pacijenata kod kojih nema odgovora ili povećanje >50% kod pacijenata kod kojih ima odgovora na terapiju), PSA odgovor (smanjenje vrednosti PSA u serumu od najmanje 50%), progresiju bola [ocenjeno korišćenjem PPI skale (engl. Present Pain Intensity) iz McGill-Melzack upitnika i analgetskog skora (engl. Analgesic Score, AS)] i efekat lečenja na bol (definisano kao smanjenje za 2 poena u odnosu na medijanu vrednosti PPI na početku, bez istovremenog povećanja AS, ili smanjenje upotrebe analgetika od ≥50% u odnosu na prosečnu početnu vrednost AS, bez istovremenogpovećanja bola).

Ukupnojerandomizovano755pacijenata kojisuprimaliili kabazitaksel u dozi od 25 mg/m2 intravenskisvake3 nedelje do maksimalno 10 ciklusa, uz prednizon ili prednizolon 10 mg dnevno primenjen oralno (n=378) ili mitoksantron 12 mg/m2 intravenski svake 3 nedelje do maksimalno 10 ciklusa, uz prednizon ili prednizolon 10 mg dnevnoprimenjen oralno(n=377).

Navedena studija uključivala je pacijente starije od 18 godina sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, bilo merljivim prema kriterijumima RECIST ili nemerljivim sa rastućim nivoima PSA ili sa pojavom novih lezija i sa ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) statusom od 0 do 2. Pacijenti su morali da imaju broj neutrofila >1500/mm3, trombocita >100000/ mm3, hemoglobin >10 g/dL, kreatinin<1,5xULN, ukupnibilirubin<1 x ULN, vrednost AST iALT <1,5x ULN.

Pacijenti sa kongestivnim zastojem srca u anamnezi, pacijenti koji su imali infarkt miokarda u zadnjih 6 meseci i pacijenti sa nekontrolisanim srčanim aritmijama, anginom pektoris i/ili hipertenzijom nisu bili uključeni u studiju.

Demografske karakteristike, uključujući starost, rasu i ECOG status (0 do 2) bile su uravnotežene između terapijskih grupa. U grupi koja je primala kabazitaksel, prosečna starost bila je 68 godina (raspon od 46 do 92), a distribucija porasama sledeća:83,9% bela rasa, 6,9%azijska/orijentalna, 5,3%crnarasa i4% ostali.

Medijana broja ciklusa bila je 6 u grupi koja je primala kabazitaksel, a 4 u grupi koja je primala mitoksantron. Udeo pacijenata u studiji koji su završili terapiju (10 ciklusa) iznosio je 29,4% za kabazitaksel i 13,5% za drugu grupu.

Ukupno preživljavanje bilo je značajno duže u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa grupom koja je primala mitoksantron (15,1 mesec prema 12,7 meseci), uz 30% smanjenje rizika od smrti u poređenju sa mitoksantronom(videtitabelu 3. isliku 1.).

Podgrupa od 59 pacijenata prethodno je primila kumulativnu dozu docetaksela <225 mg/m2 (29 pacijenata u kabazitaksel grupi i 30 pacijenata u mitoksantron grupi). Nije bilo značajne razlike u ukupnom preživljavanju u toj grupipacijenata (HR (95%CI) 0,96(0,49-1,86)).

Tabela 3. Efikasnost kabazitaksela u studiji EFC6193 u lečenju pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju

kabazitaksel+ prednizon n=378

mitoksantron + prednizon n=377

Ukupnopreživljavanje Brojumrlihpacijenata (%)

Medijana preživljenja (meseci)(95%CI) Hazard Ratio(HR)1 (95%CI)

234 (61,9%) 15,1 (14,1-16,3)

279 (74%) 12,7 (11,6-13,7)

0,70 (0,59-0,83)

p-vrednost <0,0001

1 HRprocenjenpomoćuCox modela; hazardratiomanji od1ukazujena prednostkabazitaksela

Slika 1:KaplanMeier-ova kriva ukupnogpreživljavanja (EFC6193)

U grupi koja je primala kabazitaksel u odnosu na grupu koja je primala mitoksantron zabeleženo je poboljšanje u preživljavanju bez progresije bolesti (PFS) i to 2,8 (2,4-3,0) meseci prema 1,4 (1,4-1,7) meseci, HR (95%CI) 0,74(0,64-0,86), p<0,0001.

Zabeležen je značajno veći nivo odgovora na tumorsku terapiju, 14,4% (95%CI: 9,6-19,3) kod pacijenata u kabazitaksel grupi, u odnosu na 4,4%(95%CI:1,6-7,2) za pacijenteu mitoksantrongrupi, p=0,0005.

Sekundarni PSA parametri praćenja bili su pozitivni u grupi koja je primala kabazitaksel. Medijana progresije PSA iznosila je 6,4 meseci (95%CI: 5,1-7,3) za pacijente u kabazitaksel grupi, u poređenju sa 3,1 mesecom (95%CI: 2,2-4,4) u mitoksantron grupi, HR 0,75 meseci (95%CI: 0,63-0,90), p=0,0010. Terapijskiodgovor u pogledu nivoa PSA iznosio je 39,2% kod pacijenata na kabazitakselu (95%CI: 33,9-44,5) prema 17,8% kod pacijenatana mitoksantronu (95% CI:13,7-22,0), p=0,0002.

Među lečenim grupama pacijenata nisu zabeležene statističke razlike u progresiji bola i terapijskom odgovoruna bol.

U neinferiornoj, multicentričnoj, multinacionalnoj, randomizovanoj, otvorenoj studiji faze III (EFC11785 studija), 1200 pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, koji su prethodnobili na režimu lečenja koji je uključivao docetaksel, randomizovani su da dobijaju kabazitaksel 25 mg/m2 (n=602) ili 20 mg/m2 (n=598). Ukupno preživljavanje je bio primarni parametar praćenja efikasnostistudije.

U studiji je ispunjen primarni cilj, da se dokaže neinferiornost kabazitaksela 20 mg/m2 u poređenju sa 25 mg/m2 (videti tabelu 4). Statistički značajno veći procenat (p<0,001) pacijenata je pokazao PSA odgovor u grupi koja je dobijala 25 mg/m2 (42,9%) upoređenju sa grupomkoja jedobijala 20mg/m2 (29,5%).

Zabeležen je statistički značajno povećan rizik od porasta PSA u grupi sa 20 mg/m2 u odnosu na grupu sa 25 mg/m2 ((HR 1,195; 95%CI: 1,025 do 1,393). Nije bilo statistički značajnih razlika u odnosu na sekundarne parametre praćenja efikasnosti (preživljavanje bez progresije bolesti, terapijski odgovor na tumoribol, progresija bola itumora ičetiripodkategorijeFACT-P).

Tabela 4 - Ukupno preživljavanje u EFC11785 studiji u grupi sa 25 mg/m2 kabazitaksela u odnosu na grupu sa 20mg/m2 kabazitaksela (Intent-to–treatanaliza) - primarniparametar praćenja efikasnosti

Ukupnopreživljavanje Brojsmrtnihslučajeva, n(%)

Medijana preživljavanja (95%CI)(meseci)

HazardRatioa

u odnosu na CBZ25+PRED jednostrano98,89%UCI

CBZ20+PRED n=598

497 (83,1%) 13,4(12,19 do14,88)

1,024 1,184

CBZ25+PRED n=602

501 (83,2%) 14,5(13,47 do15,28)

-

-

jednostrano95% LCI CBZ20= kabazitaksel 20

0,922

mg/m2, CBZ25= kabazitaksel 25

-

mg/m2,

PRED=prednizon/prednizolon CI=interval pouzdanosti, LCI= donja granica intervala pouzdanosti, UCI= gornja granica intervala pouzdanosti

a Hazard Ratio je procenjen koristeći Koksov proporcionalni hazardni regresioni model. Hazard Ratio <1 ukazujena manjirizikod20 mg/m2 u odnosu na 25mg/m2.

Bezbedosni profil kabazitaksela 25 mg/m2 posmatran u studiji EFC11785 bio je kvantitativno i kvalitativno sličan kao i u studiji EFC6193. Studija EFC11785 je pokazala bolji bezbednosni profil za doze kabazitaksela od20 mg/m2.

Tabela 5 - Sažetakbezbednosnogprofila za grupu kabazitaksel25 mg/m2 u odnosu na grupu kabazitaksel 20 mg/m2 u EFC11785studiji

Medijana broja ciklusa/ Medijana trajanjalečenja

Brojpacijenata saredukcijom doze

n (%)

CBZ20+PRED n=580

6/18nedelja

Sa 20na 15 mg/m2:58 (10,0%)

Sa 15 na 12mg/m2:9 (1,6%)

CBZ25+PRED n=595

7/21nedelja

Sa 25na 20 mg/m2:128 (21,5%)

Sa 20na 15 mg/m :19 (3,2%)

Sa 15 to 12 mg/m2: 1 (0,2%)

Neželjenereakcijesvihstepenaa (%)

Dijareja 30,7 39,8 Mučnina 24,5 32,1 Umor 24,7 27,1 Hematurija 14,1 20,8 Astenija 15,3 19,7 Smanjenjeapetita 13,1 18,5 Povraćanje 14,5 18,2 Konstipacija 17,6 18,0 Boluleđima 11,0 13,9

Klinička neutropenija 3,1 10,9 Infekcija urinarnogtrakta 6,9 10,8

Periferna senzorna neuropatija 6,6 10,6 Disgeuzija 7,1 10,6

Neželjene reakcije stepena ≥ 3 b (%)

Klinička neutropenija 2,4 9,6 Febrilna neutropenija 2,1 9,2

Hematološkaodstupanjac(%)

Neutropenija stepena ≥ 3 41,8 73,3 Anemija stepena ≥3 9,9 13,7

Trombocitopenija stepena ≥3 2,6 4,2 CBZ20=kabazitaksel20mg/m2, CBZ25=kabazitaksel25mg/m2, PRED=Prednizon/Prednizolon a Neželjenereakcijesvihstepena sa incidencompojavljivanja većomod10%

b Neželjenereakcijestepena ≥ 3 sa incidencompojavljivanja većomod5% c Zasnovanona laboratorijskimanalizama

U prospektivnom, multinacionalnom, randomizovanom, aktivno kontrolisanom i otvorenom kliničkom ispitivanju faze IV (ispitivanje LPS14201/CARD) 255 pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju (engl. metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC), prethodno lečenih hemoterapijskim protokolom koji je uključivao docetaksel i lekom koji cilja androgeni receptor (abirateron ili enzalutamid, sa progresijom bolesti unutar 12 meseci od početka lečenja) u bilo kom redosledu, randomizovani su tako da primaju ili kabazitaksel u dozi od 25 mg/m2 svake 3 nedelje + prednizon/prednizolon 10 mg dnevno (n=129) ili lekove koji ciljaju androgeni receptor (abirateron 1000 mg jednom dnevno + prednizon/prednizolon 5 mg dva puta dnevno ili enzalutamid 160 mg jednom

dnevno) (n=126). Preživljavanje bez radiografske progresije bolesti (engl. radiographic progression-free survival, rPFS), definisano kriterijima PCWG2 (engl. Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2), bilo je primarniparametar praćenja.

Sekundarni parametri praćenja uključivali su ukupno preživljavanje, preživljavanje bez progresije bolesti, dejstvo na vrednosti PSA i tumorski odgovor.

Demografska obeležja i karakteristike bolesti bile su ujednačene među lečenim grupama. Na početku ispitivanja ukupna medijana starosti iznosila je 70 godina, 95% pacijenata imalo je ECOG status od 0 do 1, a medijana Gleason-ovog skora iznosila je 8. Šezdesetjedan procenat (61%) pacijenata prethodno je lečen lekom koji cilja androgeni receptor, nakon lečenja docetakselom.

Ispitivanje je ispunilo svoj primarni parametar praćenja: preživljenje bez radiografske progresije bolesti bilo je značajno duže kod primene kabazitaksela nego kod primene leka koji cilja androgeni receptor (8,0 meseci u odnosu na 3,7 meseci), uz smanjenje rizika od radiografske progresije za 46% u poređenju sa lekom koji cilja androgeni receptor (videti Tabelu 6 i Sliku 2).

Tabela 6- Efikasnost kabazitaksela u ispitivanju CARD u lečenju pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju (analiza populacije predviđene za lečenje) – preživljavanje bez radiografske progresije bolesti (rPFS)

Broj događaja na datum završetka prikupljanja podataka (cut-off date)

(%)

MedijanarPFS-a (meseci) (95% CI)

kabazitaksel+ prednizon/prednizolon + G-CSF

n=129 95 (73,6%)

8,0 (5,7 do 9,2)

Lek koji cilja androgeni receptor: abirateron +

prednizon/prednizolon ili enzalutamid n=126

101 (80,2%)

3,7 (2,8 do 5,1)

Hazard ratio(HR) (95% CI) p-vrednost1

1stratificirani log-rang test, prag signifikantnosti = 0,05

0,54 (0,40 do 0,73) < 0,0001

Slika 2 –Primarni parametar praćenja: Kaplan Meier-ov prikaz preživljavanja bez radiografske progresije bolesti (ITT populacija)

Preživljavanje bez radiografske progresije bolesti Kaplan Meir-ove krive prema grupi lečenja ITT populacija

+ cenzurisano P=<0,0001

Vreme (meseci)

‘+’ označava cenzurisanu vrednost

Planirane analize podgrupa za preživljavanje bez radiografske progresije bolesti na osnovu faktora za stratifikaciju prilikom randomizacije dale su hazard ratio od 0,61 (95% CI: 0,39 do 0,96) kod pacijenata koji su prethodno primili lek koji cilja androgeni receptor pre primene docetaksela i hazard ratio od 0,48 (95% CI: 0,32 do 0,70) kod pacijenata koji su prethodno primili lek koji cilja androgeni receptor nakon primene docetaksela.

Kabazitaksel je statistički bio superiorniji u odnosu na komparatore koji ciljaju androgeni receptor za svaki od alfa-zaštićenih ključnih sekundarnih parametara praćenja uključujući ukupno preživljenje (13,6 meseci u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa 11,0 meseci u grupi koja je primala lek koji cilja androgeni receptor; HR 0,64; 95% CI: 0,46 do 0,89; p=0,008), preživljavanje bez progresije bolesti (4,4 meseca u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa 2,7 meseci u grupi koja je primala lek koji cilja androgeni receptor; HR 0,52; 95% CI: 0,40 do 0,68), potvrđeni dejstvo na vrednosti PSA (36,3% u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa 14,3% u grupi koja je primala lek koji cilja androgeni receptor, p=0,0003) i najbolji tumorski odgovor (36,5% u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa 11,5% u grupikoja je primala lek koji cilja androgeni receptor; p=0,004).

Bezbednosni profil 25 mg/m2 kabazitaksela zabeležen u ispitivanju CARD sveukupno je bio u skladu sa onim zabeleženim u ispitivanjima TROPIC i PROSELICA (videti odeljak 4.8). Incidenca neželjenih dejstava stepena ≥ 3 iznosila je 53,2% u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa 46,0% u grupi koja je primala lek koji cilja androgeni receptor. Incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava stepena ≥ 3 iznosila je 31,7% u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa 37,1% u grupi koja je primala lek koji cilja androgeni receptor. Incidenca pacijenata u ispitivanju koji su trajno prekinuli lečenje zbog neželjenih događaja iznosila je 19,8% u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa 8,1% u grupi koja je primala lek koji cilja androgeni receptor. Incidenca neželjenih događaja koji su uzrokovali smrt iznosila je 5,6% u grupi koja je primala kabazitakselu poređenju sa 10,5% u grupi koja je primala lek koji cilja androgeni receptor.

Pedijatrijskapopulacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja kabazitaksela u svim podgrupama pedijatrijske populacije za indikaciju karcinom prostate (videti odeljak 4.2. za informacije o upotrebiu pedijatrijskojpopulaciji).

Kabazitaksel je procenjivan u otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze 1/2 sprovedenog kod 39 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 4 do 18 godina u fazi 1 ispitivanja i između 3 i 16 godina starosti u fazi 2ispitivanja). U fazi 2 ispitivanja nije pokazana efikasnost samostalno primenjenog kabazitaksela u pedijatrijskoj populaciji sa rekurentnim ili refraktornim difuznim intrinzičkim gliomom ponsa (DIPG) i gliomomvisokogstepena malignosti(HGG) lečenogdozomod30 mg/m2.

Populaciona farmakokinetička analiza sprovedena je kod 170 pacijenata, uključujući pacijente sa uznapredovalim solidnim tumorima (n=69), metastatskim karcinomom dojke (n=34) i metastatskim karcinomom prostate (n=67). Pacijenti su dobijali kabazitaksel u dozi od 10 do 30 mg/m2 nedeljno ili svaketrinedelje.

Resorpcija

Nakon intravenske primene 25 mg/m2 kabazitaksela u trajanju od 1 sata kod pacijenata sa metastatskim

karcinomom prostate (n=67), Cmax iznosila je 226 nanograma/mL (koeficijent varijacije (CV): 107%) i bio je dostignut na kraju infuzije u trajanju od 1 sata (Tmax). Srednja vrednost PIK iznosila je 991 nanograma.h/mL (CV:34%). Nije uočeno veliko odstupanje od proporcionalnosti doza u rasponu doza od 10 do 30 mg/m2 kodpacijenata sa uznapredovalimsolidnimtumorima (n=126).

Distribucija

Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) iznosi 4870 L (2640 L/m2 za pacijente sa medijanomvrednosti telesne površine od1,84m2).

Vezivanje kabazitaksela na proteine u humanom serumu iznosi 89-92% in vitro i nije bilo zasićenja do vrednosti od 50000 nanograma/mL, što pokriva maksimalne koncentracije zabeležene u kliničkim studijama. Kabazitaksel se uglavnom vezuje za albumin u humanom serumu (82,0%) i lipoproteine (87,9% za HDL, 69,8% za LDL i 55,8% za VLDL). In vitro odnos koncentracija iz humane krvi i plazme bio je u rasponu od 0,90 do 0,99, što pokazuje da se kabazitaksel ravnomerno distribuira između krvi i plazme.

Biotransformacija

Kabazitaksel se u velikoj meri metaboliše u jetri (>95%), uglavnom pomoću izoenzima CYP3A (80% do 90%). Kabazitaksel je glavni cirkulišući metabolit u ljudskoj plazmi. Otkriveno je sedam metabolita u plazmi (uključujući 3 aktivna metabolita dobijenih O-demetilacijom), ali je udeo glavnog metabolita iznosio 5% početne izloženosti. Kodljudiseoko20metabolita kabazitaksela izlučujeu urinifeces.

Na osnovu rezultata in vitro studija, postoji potencijalni rizik da kabazitaksel u klinički relevantnim koncentracijama inhibira delovanje lekova koji su većinom supstrati CYP3A. Međutim, klinička studija je pokazala da kabazitaksel (25 mg/m2 primenjen jednom, putem infuzije u trajanju od 1 sata) nije modifikovao koncentraciju midazolama, probnog supstrata CYP3A, u plazmi. Stoga se pri istovremenoj primeni supstrata za CYP3A i kabazitaksela u terapijskim dozama, ne očekuje klinički uticaj kod pacijenata.

Nema rizika od inhibicije lekova koji su supstrati ostalih enzima CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 i 2D6), kao ni rizika da kabazitaksel indukuje delovanje lekova koji su supstrati CYP1A, CYP2C9 i CYP3A enzima. U ispitivanjima in vitro, kabazitaksel nije inhibirao glavni put biotransformacije varfarina u 7- hidroksivarfarin, što je posredovano enzimom CYP2C9. Zato se ne očekuje farmakokoinetička interakcija kabazitaksela i varfarina in vivo.

U studijama in vitro, kabazitaksel nije inhibirao MRP proteine (engl. Multidrug-Resistant Proteins): MRP1 i MRP2 ili organski katjonski transporter (OCT1). Kabazitaksel je inhibirao transport P-glikoproteina (PgP) (digoksin, vinblastin), BCR proteina (engl. Breast-Cancer-Resistant-Proteins) (metotreksat) i organskog anjonskog transportnog polipeptida OATP1B3 (CCK8), pri koncentracijama najmanje 15 puta većim od onih zabeleženih u kliničkim uslovima, dok je transport OATP1B1 (estradiol-17-beta-glukuronid) inhibiran u koncentracijama samo 5 puta većim od zabeleženih u kliničkim uslovima. Zato rizik od interakcije sa supstratima MRP, OCT1, PgP, i BCRP i transportera OATP1B3 nije verovatan u dozama od 25 mg/m2 in vivo. Rizik od interakcije sa OATP1B1 transporterom je moguć, naročito za vreme trajanja infuzije (1 sat) pa do20 minuta nakonzavršetka infuzije(vidite odeljak4.5).

Eliminacija

Nakon intravenske infuzije [14C]-kabazitaksela u trajanju od 1 sata, pri čemu su pacijenti primili dozu od 25 mg/m2, oko 80% primenjene doze izlučeno je u roku od 2 nedelje. Kabazitaksel se uglavnom izlučuje putem fecesa u obliku brojnih metabolita (76% doze), a renalno izlučivanje kabazitaksela i metabolita iznosi manje od4% doze(2,3% u obliku nepromenjenogleka u urinu).

Kabazitaksel ima visoki klirens iz plazme od 48,5 L/h (26,4 L/h/m² za pacijente sa medijanom vrednosti telesnepovršine od 1,84 m2) idugoterminalnopoluvreme eliminacije od95 sati.

Posebnepopulacije Starijipacijenti

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi kod 70 pacijenata starosti od 65 godina i starijih (57 pacijenata starosti od 65 do 75 godina i 13 pacijenata starosne dobi iznad 75 godina), nije zapažen uticaj godina na

farmakokinetiku kabazitaksela.

Pedijatrijskipacijenti

Bezbednost iefektivnost kabazitaksela nijeutvrđena koddeceiadolescenata mlađihod18 godina. Oštećenjefunkcijejetre

Kabazitakselseeliminišeprimarnoputem metabolizma ujetri.

U posebnoj studiji kod 43 onkološka pacijenta sa oštećenom funkcijom jetre pokazano je da blago (ukupanbilirubin >1 do ≤ 1,5 x GGN ili AST >1,5 x GGN) ili umereno (ukupan bilirubin >1,5 do ≤ 3 x GGN) oštećenje funkcije jetre ne utiče na farmakokinetiku kabazitaksela. Najveća doza kabazitaksela koja se dobro podnosi bila je20 mg/m2, odnosno15 mg/m2.

Kod 3 pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin >3 GGN), zabeleženo je smanjenje klirensa od 39% u poređenju sa pacijentima sa blagim oštećenjem funkcije jetre, što upućuje da ozbiljno oštećenje funkcije jetre ima određeni uticaj na farmakokinetiku kabazitaksela. Najveća doza kabazitaksela koja se dobro podnosi kodpacijenata sa teškimoštećenjemfunkcijejetrenijeustanovljena.

Na osnovu podataka o bezbednosti i podnošljivosti, dozu kabazitaksela treba smanjiti kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.4). Kabazitaksel je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjemfunkcije jetre(videti odeljak4.3).

Oštećenjefunkcijebubrega

Kabazitaksel se minimalno izlučuje putem bubrega (2,3% doze). Populaciona farmakokokinetička analiza sprovedena kod 170 pacijenata, među kojima je bilo 14 pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u rasponu od 30 do 50 mL/min) i 59 pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u rasponu od 50 do 80 mL/min), pokazala je da blago do umereno oštećenje funkcije bubrega nema značajan uticaj na farmakokinetiku kabazitaksela. Ovo je potvrđeno u posebnoj komparativnoj farmakokinetičkoj studiji kod pacijenata sa solidnim tumorom, sa očuvanom funkcijom bubrega (8 pacijenata), umerenim (8 pacijenata) i teškim (9 pacijenata) oštećenjem funkcije bubrega, koji su primili nekolikociklusa kabazitaksela putemjedne intravenskeinfuzije do25 mg/m2.

Neželjene reakcije koje nisu zabeležene u kliničkim studijama, ali su zabeležene kod pasa nakon primene pojedinačne doze, 5-dnevne i nedeljne primene, pri stepenu izloženosti manjem od kliničkog i sa mogućim značajem za kliničku primenu, bile su arteriolarna/periarterolarna nekroza jetre, hiperplazija žučnih puteva i/ilihepatocelularna nekroza (vidite odeljak4.2).

Neželjene reakcije koje nisu zabeležene u kliničkim studijama, ali su zabeležene kod pacova tokom studija toksičnosti ponovljenih doza, pri stepenu izloženosti većem od kliničkog i sa mogućim značajem za kliničku primenu, bile su poremećaji oka koji se karakterišu oticanjem/ degeneracijom supkapsularnog tkiva sočiva. Ovi efektisu bilidelimičnoreverzibilninakon8 nedelja.

Studijekarcinogenostinisusprovedenesa kabazitakselom.

Kabazitaksel nije indukovao mutacije u testu bakterijske reverzne mutacije (Ames test). Nije se pokazao klastogenim u in vitro testovima na humanim limfocitima (nije bilo indukcije strukturalnih hromozomskih aberacija, ali se povećao broj poliploidnih ćelija), a indukovao je povećanje mikronukleusa kod ispitivanja na pacovima in vivo. Međutim, nalazi genotoksičnosti inherentni su farmakološkoj aktivnosti supstance (inhibicija depolimerizacije tubulina) i zapaženi su kod lekova koji imaju istu farmakološku aktivnost.

Kabazitaksel nije uticao na sposobnost parenja ili plodnost tretiranih mužjaka pacova. Međutim, u studijama toksičnosti ponovljenih doza zabeležena je degeneracija semenih vezikula i atrofija semenih tubula u testisima pacova i testikularna degeneracija (minimalno nekroza jedne epitelne ćelije u epididimisu) kod pasa. Izloženost leku kod životinja bila je slična ili manja od one kod ljudi koji primaju klinički značajne doze kabazitaksela.

Kabazitaksel je kod ženki pacova kojima je primenjivan intravenski jednom dnevno od 6. do 17. gestacionog dana indukovao embriofetalnu toksičnost, što je bilo povezano sa toksičnošću za majku i uključivalo smrt fetusa i smanjenu prosečnu masu fetusa povezanu sa odloženom osifikacijom skeleta. Izloženost leku kod životinja bila je manja od one kod ljudi koji primaju klinički značajne doze kabazitaksela. Pokazalo se da kabazitakselprolaziplacentalnu barijeru kodpacova.

Kodpacova, kabazitaksel i njegovi metaboliti izlučuju se u majčino mleko u količini do 1,5% primenjene dozetokom 24 sata.

Procena rizika za okolinu

Rezultati studija procene rizika za okolinu pokazuju da primena kabazitaksela ne predstavlja značajan rizik za vodeu okolini(za uklanjanje neiskorišćenogleka videtiodeljak6.6).

Koncentrat zarastvor za infuziju:

Polisorbat 80 koji sadrži tragove limunske kiseline do pH 3,5 (u 5% vodenom rastvoru).

Rastvarač zarastvor za infuziju: etanol96%,

voda za injekcije.

Ovajleksenesme mešatisa drugimlekovima,osimsa onimkojisu navedeniu odeljku6.6.

PVC infuzioni kontejneri ili poliuretanski infuzioni setovi ne smeju da se koriste za pripremu i primenu rastvora za infuziju.

Rokupotrebeneotvorenebočice:

Koncentrat zarastvor za infuziju: 3godine. Rastvarač zarastvor za infuziju:3godine.

Rokupotrebenakonpočetnograzblaživanja koncentratarastvaračem:

Dokazana hemijska i fizička stabilnost leka nakon početnog razblaživanja koncentrata rastvaračem je 1 sat, uz čuvanje na sobnoj temperaturi (15 °C - 30 °C). Sa mikrobiološkog stanovišta, pripremljeni rastvor koncentrata i rastvarača treba da se upotrebi odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja lekanakonpočetnograzblaživanja koncentratarastvaračemsuodgovornostkorisnika.

Rokupotrebenakonfinalnograzblaživanja uinfuzionojkesi/boci

Dokazana hemijska i fizička stabilnost rastvora za infuziju je 8 sati, uz čuvanje na sobnoj temperaturi (uključujući u to i jednosatnu infuziju) i do 48 sati, uz čuvanje u frižideru (uključujući u to i jednosatnu infuziju). Sa mikrobiološkog stanovišta, rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pripremljenog leka su odgovornost korisnika, a uobičajeno ne bi smeli da budu duži od 24 sata uz čuvanje na temperaturi od 2 °C - 8 °C, osim ako se razblaživanje nije sprovelo u kontrolisanimivalidiranimaseptičnimuslovima.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za uslovečuvanja nakonotvaranja i razblaživanja leka, videti odeljak6.3.

Unutrašnjepakovanjeleka jeza:

koncentrat: bezbojna staklena bočica (staklo tip I) zapremine 15 mL, zatvorena gumenim čepom od hlorbutil gume (sa fluorotech oblogom), aluminijumskim zatvaračem i plastičnim "flip- off" poklopcem, koja sadrži 1,5 mL koncentrata.

rastvarač: bezbojna staklena bočica (staklo tip I) zapremine 15 mL, zatvorena gumenim čepom od hlorbutil gume (sa fluorotech oblogom), aluminijumskim zatvaračem i plastičnim"flip-off" poklopcem, koja sadrži 4,5 mL rastvarača.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu sa koncentratom i jednu bočicu sa rastvaračemiUputstvoza lek.

Kabazitaksel sme da priprema i primenjuje samo osoblje obučeno za rukovanje citotoksičnim supstancama. Zdravstvene radnice koje su trudne ne smeju da rukuju ovim lekom. Kao i kod svih drugih antineoplastičnih supstanci potreban je oprez prilikom rukovanja i pripreme rastvora kabazitaksela, što se odnosi na primenu mera zaštite od zagađenja, upotrebu personalne zaštitne opreme (npr. rukavice) i postupke pripreme. Ako kabazitaksel u bilo kojoj fazi rukovanja dođe u dodir sa kožom, to mesto treba odmah dobro i detaljno isprati sapunom i vodom. Ako kabazitaksel dođe u dodir sa sluzokožom, mesto treba odmah dobro i detaljnoisprativodom.

Pre dodavanja leka u infuzioni rastvor potrebno je uvek razblažiti koncentrat za rastvor za infuziju celokupnimpriloženimrastvaračem.

Pažljivo pročitajte ovaj odeljak uputstva DO KRAJA pre mešanja i razblaživanja. Kabazitaksel se pre primenemora DVA puta razblažiti. Pridržavajtesedolenavedenihuputstava za pripremu.

Sledeći postupak razblaživanja za pripremu rastvora za infuziju u dva koraka, mora se sprovesti u aseptičnimuslovima.

Korak 1: Početno razblaživanje koncentrata za rastvor za infuziju priloženim rastvaračem

Korak1.1

Pregledajte bočicu sa koncentratom i priloženi rastvarač.Rastvor u bočici sa koncentratom irastvaračtreba da budu bistri.

Bočica sa koncentratom (60mg/1,5mL)

Bočica sa rastvaračem

Korak1.2

Pod aseptičnim uslovima korišćenjem šprica sa odgovarajućom iglom, izvucite celokupansadržaj priloženog rastvarača delimično okrećućibočicu.

Bočica sarastvaračem

Korak1.3

Ubrizgajte celokupan sadržaj u odgovarajuću bočicu sa koncentratom.

Ograničitepojavupenekolikogodjeto moguće tako što ćete, dok ubrizgavate rastvarač, usmeriti iglu na unutrašnju stranu bočice sa koncentratomipolako ubrizgavati.

Nakon rekonstitucije, dobijeni rastvor sadrži10 mg/mL kabazitaksela.

Smeša koncentrata i Bočica odrastvarača rastvarača10mg/mL

Korak1.4

Uklonite špric i iglu i ručno promešajte rastvor,blagim, uzastopnim okretanjem bočice, dok ne dobijete bistar i homogen rastvor. To možepotrajatioko45 sekundi.

Korak1.5

Ostaviterastvor da stojioko5 minuta,a zatimproveriteda lijerastvor homogen i bistar.

Normalnojeda pena ostaneurastvoru i nakonovogvremenskogperioda.

Smeša koncentratairastvarača10mg/mL

Tako pripremljena mešavina koncentrata i rastvarača sadrži 10 mg/mL kabazitaksela (najmanje 6 mL zapremine koja se može primeniti). Drugo razblaživanje treba sprovesti odmah (u roku od 1 sata), kako je detaljnijeopisanou koraku 2.

Ponekad će možda biti potrebno više od jedne bočice sa mešavinom koncentrata i rastvarača kako bi se primenila propisana doza.

Korak 2: Drugo (finalno) razblaživanje za infuziju

Korak2.1

Pomoću graduisanog šprica sa iglom, podaseptičnim uslovima izvucite odgovarajuću zapreminu mešavine koncentrata i rastvarača (koncentracije 10 mg/mL kabazitaksela).

Na primer, za dozu kabazitaksela od 45 mgpotrebno je 4,5 mL mešavine koncentrata i rastvarača pripremljenih kako je opisano u koraku 1.

Kako je moguće da pena ostane na zidovima bočice ovog rastvora, nakon

pripreme opisane u Koraku 1, poželjno je Smeša koncentratairastvarača10mg/mL da iglu sa špricemusmeriteusredinu

rastvora prilikomizvlačenja.

Korak2.2

Ubrizgajte izvučenu zapreminu u sterilni infuzioni kontejner bez PVC-a koji sadrži 5% rastvor glukoze ili 0,9% (9 mg/mL) rastvor natrijum-hlorida za infuziju. Koncentracija rastvora za infuziju treba da budeizmeđu

0,10mg/mLi0,26 mg/mL.

Odgovarajućakoličina smeše koncentrata i rastvarača

5%rastvor glukozeili0,9% (9 mg/mL)rastvor

natrijum-hlorida zainfuziju

Korak2.3

Uklonitešpricipromešajtesadržaj infuzionekeseiliboceručno, rotacionim pokretima.

Korak2.4

Kao što je slučaj sa svim parenteralnim preparatima, pripremljeni rastvor za infuziju mora vizuelno da se proveri pre primene. Kako je rastvor za infuziju prezasićen, vremenom može kristalisati. U tom slučaju, rastvor se ne sme koristiti i treba ga ukloniti.

Rastvor za infuziju mora seprimeniti odmah.Međutim, vreme čuvanja pripremljenograstvora možebiti duže i topodspecifičnimuslovima navedenimu odeljku 6.3.

Tokom primene leka preporučuje se korišćenje linijskog filtera nominalne veličine pora od 0,22 mikrometra (označava seikaoveličina od0,2mikrometra).

Ne smeju se koristiti PVC infuzioni kontejneri niti poliuretanski infuzioni setovi za pripremu i primenu kabazitaksela.

Kabazitaksel senesme mešatisa bilokojimdrugimlekovima osimonihkojisunavedeni.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećimpropisima.

Lek Kabazitaksel MSN sadrži aktivnu supstancu kabazitaksel, koja pripada grupi lekova koji se nazivaju taksani, a koristeseza lečenjekancera (raka).

Lek Kabazitaksel MSN se koristi za lečenje kancera prostate koji napreduje i nakon što ste već primali drugu hemioterapiju. Delujetakoštozaustavlja rastirazmnožavanje ćelija.

Kao deo terapije, takođe ćete svakog dana uzimati oralno kortikosteroidne lekove (prednizon iliprednizolon). Pitajtesvoglekara za informacije oovimdrugimlekovima koje ćeteuzimati.

LekKabazitakselMSN nesmete primati:

ako ste alergični (preosetljivi) na kabazitaksel, druge taksane ili polisorbat 80 ili na bilo koju od pomoćnihsupstanci ovogleka (navedene u odeljku 6),

akoimatemalibrojbelihkrvnihzrnaca (brojneutrofila manjiilijednak1500/mm3), akoimateteškooštećenjefunkcijejetre,

akostenedavnoprimiliilitreba da primitevakcinuprotivžutegroznice.

Lek KabazitakselMSN ne smete da primate ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, razgovarajtesa Vašimlekarompreprimene leka KabazitakselMSN.

Upozorenjaimereopreza

Pre svake primene leka Kabazitaksel MSN, neophodno je uraditi analizu krvi kako bi se proverilo da li imate dovoljanbroj krvnih zrnaca (ćelija) i odgovarajuću funkciju jetre i bubrega kako biste mogli da primite lek KabazitakselMSN.

Odmahobavestitesvoglekara:

ako imate povišenu telesnu temperaturu. Tokom terapije lekom Kabazitaksel MSN veća je verovatnoća da će Vam se smanjiti broj belih krvnih zrnaca. Lekar će pratiti Vašu krvnu sliku i opšte zdravstveno stanje, zbog mogućih znakova infekcije. Može Vamdatidruge lekove za održavanjebroja krvnihzrnaca. Kod osoba sa malim brojem krvnih zrnaca mogu da se razviju životno ugrožavajuće infekcije. Najraniji znak infekcije može bitipovišena telesna temperatura izatoukolikojedobijete, odmahobavestitesvoglekara;

ako ste ikad imali bilo kakvu alergiju. Tokom terapije lekom Kabazitaksel MSN mogu se razviti teške alergijske r eakcije;

ako imate tešku ili dugotrajnu dijareju, ako imate mučninu ili povraćanje. Bilo šta od navedenog može dovestido teške dehidratacije. Lekar možezbogtoga da Vampropiše određenu terapiju;

akoimateosećajutrnulosti, bockanja, peckanja ilismanjenosećajurukama ilistopalima;

imate bilo kakav problem sa krvarenjem iz creva ili imate promene u boji stolice ili bol u želucu. Ukoliko sukrvarenjeilibolozbiljni, Vašlekar ćeprekinutilečenjelekomKabazitakselMSN. TojezatoštoKabazitaksel MSN možeda poveća rizikodkrvarenja ilida doprineserazvoju perforacije(otvora) uzidu creva;

akoimateproblema sa bubrezima;

ako imate pojavu žute boje kože i očiju, tamne mokraće, teške mučnine ili povraćanja, obzirom da oni mogu biti znakovi ili simptomi problema sa jetrom;

akodođedobilokakvogznačajnogpovećanja ilismanjenja dnevnogvolumena urina; imatekrvu mokraći.

Akose bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, odmah obavestite lekara. Lekar će Vam možda smanjiti dozu leka KabazitakselMSN iliprekinutilečenje.

Drugilekovii lek KabazitakselMSN

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući lekove koji se izdaju bez lekarskog recepta. To je zato što neki lekovi mogu da utiču na dejstvo leka Kabazitaksel MSN ili lek KabazitakselMSN može da utiče na dejstvo

drugih lekova. U ovelekovespadaju:

- ketokonazol,rifampicin(koristeseza lečenjeinfekcija);

- karbamazepin,fenobarbitalilifenitoin(koristeseza lečenje epilepsije);

- kantarion(Hypericumperforatum) -biljnilekza lečenjedepresijeidrugihstanja;

- statini, kao što su simvastatin, lovastatin, atorvastatin, rosuvastatin ili pravastatin (koriste se za lečenje povećanih vrdnostiholestrola u krvi);

- valsartan(koristiseza lečenjehipertenzije);

- repaglinid(koristiseza lečenješećernebolesti).

Razgovarajtesa svojimlekaromprevakcinacije, dokstena terapijilekomKabazitakselMSN.

Trudnoća, dojenjeiplodnost

Lek KabazitakselMSN nije indikovan za upotrebu kod žena.

Koristite prezervativ tokom polnog odnosa ako je Vaša partnerka trudna ili može zatrudneti. Aktivna supstanca leka KabazitakselMSN možebitiprisutna usemenojtečnostii možeuticatina fetus.

Savetuje se da ne planirate potomstvo tokom lečenja i do 4 meseci nakon prestanka terapije i da potražite savet okonzerviranju spermeprelečenja, jer lekKabazitakselMSN možeuticatina plodnost muškarca.

Upravljanjevozilimairukovanjemašinama

Može se dogoditi da se osećate umorno ili da imate vrtoglavicu tokom lečenja ovim lekom. Ako se to dogodi, nemojteupravljativozilomilirukovatialatima imašinama doksenebudeteosećalibolje.

LekKabazitakselMSNsadržietanol(alkohol)

Ovaj lek sadrži 573 mg alkohola (etanola) u jednoj bočici sa rastvaračem. Količina u dozi ovog leka odgovara količini manjoj od 11 mL piva ili 5 mL vina. Mala količina alkohola u ovom leku neće imati nikakvo primetno dejstvo. Ako ste zavisnik odalkohola, imate bolest jetre ili epilepsiju, obratite se svom lekaru ili farmaceutu pre nego uzmete ovaj lek.

LekKabazitakselMSNsadrži polisorbat 80

Jedna bočica sa praškom sadrži 1,56 g polisorbata 80. Polisorbati mogu uticati na cirkulaciju i srce (npr. nizak krvni pritisak, promene u otkucajima srca).

Uputstva zaprimenu

Pre primene leka Kabazitaksel MSN, dobićete lekove protiv alergije kako bi se smanjio rizik od alergijskih reakcija.

LekKabazitakselMSN primenićeVamlekar ilimedicinska sestra.

Lek Kabazitaksel MSN se mora pripremiti (razblažiti) pre primene. Praktične informacije o rukovanju i primeni leka KabazitakselMSN za lekare, medicinske sestreifarmaceutenalazeseu ovomuputstvu.

Lek Kabazitaksel MSN ćeteprimiti u bolnici, putem infuzijeu jednu od vena (intravenski), u trajanju od oko jedansat.

Kaodeoterapije,takođećetesvakidanuzimatikortikosteroide(prednizoniliprednizolon)oralno.

Kolikolekatrebauzetiikolikočesto

Uobičajena doza zavisi od telesne površine pacijenta. Lekar će izračunati Vašu telesnu površinu u kvadratnimmetrima (m2) iodreditidozu koju treba daprimite.

Običnoćeteprimatiinfuziju jedanput, svaketrinedelje.

Ukolikoimatedodatnihpitanja oprimeniovog leka, obratitesesvomlekaru, farmaceutuili medicinskojsestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata kojiuzimaju ovajlek.

Odmahseobratitelekaruakouočitebilokojuodsledećihneželjenihreakcija:

visoka telesna temperatura; ovo neželjeno dejstvo je često (može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata kojiuzimaju lek)

znatan gubitak telesne tečnosti (dehidratacija); ovo neželjeno dejstvo je često (možeda se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek); može se javiti ako imate tešku ili dugotrajnu dijareju (proliv), ili visoku telesnu temperaturuilipovraćanje.

jak bol u želucu ili bol u želucu koji ne prolazi. Ovo se može dogoditi ako imate otvor u zidu želuca, jednjaka,tankogilidebelogcreva (gastrointestinalneperforacije).Ovomožedovestidosmrti.

Akosebilošta odgorenavedenogodnosina Vas, odmahseobratitesvomlekaru.

Ostalaneželjenadejstva:

Veomačestaneželjenadejstva(mogu da sejavekodvišeod1 na 10pacijenata kojiuzimajulek):

smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija) ili belih krvnih zrnaca (koja su važna u borbi protiv infekcija)

smanjenjebroja trombocita (štouzrokujepovećanrizikodkrvarenja) gubitakapetita (anoreksija)

nelagodnostuželucu, uključujućimučninu,povraćanje, dijareju ilizatvor boluleđima

krvu mokraći

osećajumora, slabostili nedostatka energije.

Čestaneželjenadejstva(mogu da sejavekodnajviše 1na 10pacijenata kojiuzimajulek): promeneosećaja ukusa

nedostatak vazduha kašalj

bolu trbuhu

kratkotrajnigubitakkose(uvećinislučajeva trebalobida sevratinormalanrastkose) boloviuzglobovima

infekcija mokraćnihputeva

smanjenjebroja belihkrvnihzrnaca povezanosa visokomtelesnomtemperaturomiinfekcijom osećajutrnulosti,bockanja, peckanja ilismanjenosećajurukama istopalima

vrtoglavica glavobolja

sniženilipovišenkrvnipritisak

osećaj nelagodnostiuželucu, gorušica ilipodrigivanje boluželucu

hemoroidi

spazammišića

bolnoiličestomokrenje urinarna inkontinencija

bubrežna bolestiliproblemisa bubrezima raniceuustima ilina usnama

infekcijeilirizikodinfekcija

povećana koncentracija šećera ukrvi nesanica (insomnija)

smanjena koncentracija kalijuma ukrvi mentalnakonfuzija

osećajanksioznosti

neuobičajen osećajiligubitakosećaja ilibolurukama istopalima problemisa ravnotežom

ubrzanilinepravilanradsrca

krvniugrušakunoziili plućima osećaj crvenila na koži

bolu ustima iligrlu rektalnokrvarenje

osećaj nelagodnosti, stalni tupi bolovi, slabost ili povremeni jači bolovi u mišićima oticanjestopala ilinogu

jeza

poremećaj noktiju (promena boje noktiju; nokti se mogu odvojiti).

Povremenaneželjenadejstva(mogu da sejavekodnajviše1na 100pacijenata kojiuzimajulek): smanjene vrednosti kalijuma u krvi

zujanjeuušima

osećaj toplote na koži crvenilokože

zapaljenje bešike, koje se može javiti ukoliko ste prethodno bili izloženi terapiji zračenjem mokraćne bešike(cistitis usledzapaljenskereakcijeupodručjukojejeprethodnobilopodvrgnutozračenju).

Nepoznataučestalost (nemožeseprocenitina osnovudostupnihpodataka):

intersticijalna bolestpluća (zapaljenjepluća kojeuzrokujekašaljiotežanodisanje).

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjenereakcije možeteda prijavite Agencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Čuvatilekvanvidokruga idomašaja dece.

Ne smete koristiti lek Kabazitaksel MSN posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon„Važido“. Datumisteka roka upotrebeseodnosina poslednjidannavedenogmeseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Podaci o uslovima čuvanja i roku upotrebe leka nakon prvog otvaranja, početnog razblaživanja i finalnog razblaživanja, navedeni su u delu "SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA“

Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će

pomoćiu zaštitiživotnesredine.

Šta sadrži lek KabazitakselMSN

- Aktivna supstanca je kabazitaksel. Jedan mililitar koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 40 mg kabazitaksela. Jedna bočica sa koncentratomsadrži60mg kabazitaksela.

- Pomoćnesupstance:

Koncentrat za rastvor za infuziju: polisorbat 80 i limunska kiselina.

Rastvarač za rastvor za infuziju: 96% etanol i voda za injekcije (videti u odeljku 2 “Lek Kabazitaksel MSN sadrži etanol(alkohol)”).

Napomena: obe bočice leka Kabazitaksel MSN i bočica sa koncentratom 60 mg/1,5 mL (volumen punjenja: 73,2 mg kabazitaksela /1,83 mL) i bočica sa rastvaračem (volumen punjenja: 5,67 mL) sadrže dodatnu količinu punjenja („overfill“) kako bi se nadoknadio gubitak tečnosti tokom pripreme. Dodatna količina osigurava da se nakon razblaživanja CELOKUPNIM sadržajem priloženog rastvarača, dobije rastvor koji sadrži10mg/mL kabazitaksela.

KakoizgledalekKabazitakselMSNisadržajpakovanja

Koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju

Koncentrat jebistar, bezbojni do bledožuti viskozni rastvor bez čestica. Rastvaračjebistar ibezbojnirastvor bez čestica.

Unutrašnjepakovanjeleka jeza:

- koncentrat: bezbojna staklena bočica za jednokratnu upotrebu, zatvorena gumenim čepom od hlorobutil gume (sa fluorotech oblogom), aluminijumskim zatvaračem i plastičnim „flip-off“ poklopcem, koja sadrži 1,5 mL koncentrata zarastvor za infuziju (nominalnivolumen).

- rastvarač: bezbojna staklena bočica za jednokratnu upotrebu, zatvorena gumenim čepom od hlorobutil gume (sa fluorotech oblogom), aluminijumskim zatvaračem i plastičnim „flip-off“ poklopcem, koja sadrži 4,5 mL rastvarača (nominalnivolumen).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu sa koncentratom i jednu bočicu sa rastvaračemiUputstvoza lek.

Nosilacdozvole iproizvođač

Nosilac dozvole PHARMASD.O.O. BEOGRAD Viline vode bb, Beograd-Palilula

Proizvođač:

1) MSN LABS EUROPE LIMITED., KW20A Corradino Park, Paola, Malta

2) PHARMADOX HEALTHCARE LTD., KW20A Kordin Industrial Park, Paola, Malta

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi ili da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovouputstvojeposlednjiputodobreno

Jul, 2025.

Režimizdavanjaleka:

Leksemožeupotrebljavatisamoustacionarnojzdravstvenojustanovi.

Brojidatumdozvole:

000461465 2023 od 23.07.2025.

------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijskeindikacije

Lek Kabazitaksel MSN u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa metastatskimkarcinomomprostaterezistentnim na kastraciju, a kojisu prethodnobili na režimu lečenja koji je uključivao docetaksel (videti odeljak „Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Doziranje inačinprimene

Lek Kabazitaksel MSN se može primenjivati samo na odeljenjima specijalizovanim za primenu citotoksičnih supstanci i to isključivo pod nadzorom lekara sa iskustvom u primeni antitumorske hemioterapije. Prostorije i oprema za lečenje teških reakcija preosetljivosti, kao što je hipotenzija i bronhospazam moraju biti dostupni (videti odeljak„Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Premedikacija

Radismanjivanja rizika i ozbiljnostireakcija preosetljivosti, treba sprovesti preporučeni režimpremedikacije najmanje30 minuta presvakeprimene kabazitaksela itointravenskomprimenomsledećihlekova:

antihistaminik(dekshlorfeniramin5mgilidifenhidramin25mgiliekvivalent), kortikosteroid(deksametazon8mgiliekvivalent) i

H2 antagonist (ranitidin ili ekvivalent, videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Preporučuje se profilaksa antiemeticima koji se mogu uzeti oralno ili intravenski, prema potrebi. Tokom lečenja pacijentima treba obezbediti adekvatnu hidrataciju, kako bi se sprečile komplikacije kao što je insuficijencija bubrega.

Doziranje

Preporučena doza kabazitaksela iznosi 25 mg/m2, primenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 1 sata na svake 3 nedelje i to u kombinaciji sa 10 mgprednizona ili prednizolona koji se uzimaju oralnosvakodnevno tokom terapije.

Prilagođavanjedoze

Dozu treba prilagoditi ako se kod pacijenta pojave sledeće neželjene reakcije (stepeni su određeni na osnovu Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje, engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE, verzija 4.0]:

Tabela 1. – Preporučeno prilagođavanje doze prema neželjenim reakcijama kod pacijenata lečenih kabazitakselom

Ukoliko pacijenti i dalje imaju bilo koje od navedenih neželjenih reakcija pri primeni doze od 20 mg/m2, može se razmotriti dalje smanjenje doze na 15 mg/m2 ili prekid primene kabazitaksela. Podaci o primeni leka kod pacijenata sa dozommanjomod20 mg/m2 su ograničeni.

Posebnepopulacije

Pacijentisa oštećenomfunkcijomjetre

Kabazitaksel se u velikoj meri metaboliše u jetri. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre(ukupan bilirubin >1 do ≤1,5 x iznad gornje granice normalnih vrednosti (GGN) ili vrednost aspartat aminotransferase (AST) > 1,5 x GGN), potrebno je smanjiti dozu kabazitaksela na 20 mg/m2. Primenu kabazitaksela kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre treba sprovoditi uz oprez i pažljivo praćenje bezbednosti primeneleka.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin >1,5 do ≤ 3,0 x GGN), najveća podnošljiva doza bila je 15 mg/m2. Ako je lečenje predviđeno za pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, doza kabazitaksela ne sme preći 15 mg/m2. Međutim, pri ovoj dozi dostupni su ograničeni podaci o efikasnosti.

Kabazitaksel ne treba davati pacijentima sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin >3 xGGN (videti odeljke „Kontraindikacije”, „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” i „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Pacijentisa oštećenomfunkcijombubrega

Kabazitaksel se minimalno izlučuje putem bubrega. Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega, kojima nije potrebna hemodijaliza. Pacijente koji su u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (klirens kreatinina (CLCR < 15 mL/min/1,73 m2) prema njihovom stanju i ograničenoj dostupnosti podataka treba lečiti uz oprez i pažljivo ih nadzirati tokom lečenja (videti odeljke „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” i„Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Starijipacijenti

Nema specifičnih preporuka za prilagođavanje doze kabazitaksela prilikom primene kod starijih pacijenata (videti takođe odeljke „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”, „Neželjena dejstva” i „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Istovremenaprimenadrugihlekova

Istovremenu primenu drugih lekova koji su snažni induktori ili snažni inhibitori enzima CYP3A treba izbegavati. Međutim, ukoliko je pacijentima neophodna istovremena primena snažnih CYP3A inhibitora potrebno je razmotriti smanjenje doze kabazitaksela za 25% (videti odeljke „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” i„Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija” u Sažetku karakteristika leka).

Pedijatrijskapopulacija

Nepostojirelevantna primena kabazitakselaupedijatrijskojpopulaciji.

Bezbednost i efikasnost primene kabazitaksela kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu utvrđeni (videti odeljak „Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Načinprimene

Kabazitakselse primenjuje intravenski.

Za uputstvoopripremiiprimenileka, videti odeljak„Posebne mere opreza priodlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)”. NesmejusekoristitiPVCinfuzionikontejneriipoliuretanskiinfuzionisetovi.

Kabazitaksel senesme mešatisa bilokojimdrugimlekovima osimonihnavedenihuodeljku„Posebne mere opreza priodlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)”.

Listapomoćnihsupstanci

Koncentrat zarastvor za infuziju:

Polisorbat 80 koji sadrži tragove limunske kiseline do pH 3,5 (u 5% vodenom rastvoru).

Rastvarač zarastvor za infuziju: etanol96%,

voda za injekcije.

Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onim koji su navedeni u odeljku „Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)”.

PVC infuzioni kontejneri ili poliuretanski infuzioni setovi ne smeju da se koriste za pripremu i primenu rastvora za infuziju.

Rokupotrebe

Rokupotrebeneotvorenebočice:

Koncentrat zarastvor za infuziju: 3godine. Rastvarač zarastvor za infuziju:3godine.

Rokupotrebenakonpočetnograzblaživanja koncentratarastvaračem:

Dokazana hemijska i fizička stabilnost leka nakon početnog razblaživanja koncentrata rastvaračem je 1 sat, uz čuvanje na sobnoj temperaturi (15 °C - 30 °C). Sa mikrobiološkog stanovišta, pripremljeni rastvor koncentrata i rastvarača treba da se upotrebi odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja leka nakonpočetnograzblaživanja koncentratarastvaračemsuodgovornostkorisnika.

Rokupotrebenakonfinalnograzblaživanja uinfuzionojkesi/boci

Dokazana hemijska i fizička stabilnost rastvora za infuziju je 8 sati, uz čuvanje na sobnoj temperaturi (uključujući u to i jednosatnu infuziju) i do 48 sati, uz čuvanje u frižideru (uključujući u to i jednosatnu infuziju). Sa mikrobiološkog stanovišta, rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pripremljenog leka su odgovornost korisnika, a uobičajeno ne bi smeli da budu duži od 24 sata uz čuvanje na temperaturi od 2 °C - 8 °C, osim ako se razblaživanje nije sprovelo u kontrolisanimivalidiranimaseptičnimuslovima.

Posebne mere oprezapričuvanju

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za uslovečuvanja nakonotvaranja i razblaživanja leka, videti odeljak„Rok upotrebe”.

Prirodaisadržajpakovanjaiposebneopreme zaupotrebu, primenuiliimplantacijuleka

Unutrašnjepakovanjeleka je za:

koncentrat: bezbojna staklena bočica (staklo tip I) zapremine 15 mL, zatvorena gumenim čepom od hlorbutil gume (sa fluorotech oblogom), aluminijumskim zatvaračem i plastičnim "flip- off"poklopcem, koja sadrži 1,5 mL koncentrata.

rastvarač: bezbojna staklena bočica (staklo tip I) zapremine 15 mL, zatvorena gumenim čepom od hlorbutil gume (sa fluorotech oblogom), aluminijumskim zatvaračem i plastičnim"flip-off" poklopcem, koja sadrži 4,5 mL rastvarača.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu sa koncentratom i jednu bočicu sa rastvaračemiUputstvoza lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstvazarukovanje lekom)

Kabazitaksel sme da priprema i primenjuje samo osoblje obučeno za rukovanje citotoksičnim supstancama. Zdravstvene radnice koje su trudne ne smeju da rukuju ovim lekom. Kao i kod svih drugih antineoplastičnih supstanci potreban je oprez prilikom rukovanja i pripreme rastvora kabazitaksela, što se odnosi na primenu mera zaštite od zagađenja, upotrebu personalne zaštitne opreme (npr. rukavice) i postupke pripreme. Ako kabazitaksel u bilo kojoj fazi rukovanja dođe u dodir sa kožom, to mesto treba odmah dobro i detaljno isprati sapunom i vodom. Ako kabazitaksel dođe u dodir sa sluzokožom, mesto treba odmah dobro i detaljnoisprati vodom.

Pre dodavanja leka u infuzioni rastvor potrebno je uvek razblažiti koncentrat za rastvor za infuziju celokupnimpriloženimrastvaračem.

Pažljivo pročitajte ovaj odeljak uputstva DO KRAJA pre mešanja i razblaživanja. Kabazitaksel se pre primenemora DVA puta razblažiti. Pridržavajtesedolenavedenihuputstava za pripremu.

Sledećipostupakrazblaživanja za pripremu rastvora za infuziju u dva koraka, mora se sprovestiu aseptičnim uslovima.

Korak 1: Početno razblaživanje koncentrata za rastvor za infuziju priloženim rastvaračem

Korak1.1

Pregledajte bočicu sa koncentratom i priloženi rastvarač. Rastvor u bočici sa koncentratom irastvaračtreba da budu bistri.

Bočica sa koncentratom (60mg/1,5mL)

Bočica sa rastvaračem

Korak1.2

Pod aseptičnim uslovima korišćenjem šprica sa odgovarajućom iglom, izvucite celokupan sadržaj priloženog rastvarača delimično okrećućibočicu.

Bočica sarastvaračem

Korak1.3

Ubrizgajte celokupan sadržaj u odgovarajuću bočicu sa koncentratom.

Ograničitepojavupenekolikogodjeto moguće tako što ćete, dok ubrizgavate rastvarač, usmeriti iglu na unutrašnju stranu bočice sa koncentratomipolakoubrizgavati.

Nakon rekonstitucije, dobijeni rastvor sadrži 10 mg/mL kabazitaksela.

Smeša koncentrata i Bočica odrastvarača rastvarača10mg/mL

Korak1.4

Uklonite špric i iglu i ručno promešajte rastvor,blagim, uzastopnim okretanjem bočice, dok ne dobijete bistar i homogen rastvor. To možepotrajatioko45 sekundi.

Korak1.5

Ostaviterastvor da stojioko5 minuta, azatim proveriteda lijerastvor homogen ibistar.

Normalnojeda pena ostaneurastvoru inakon ovogvremenskogperioda.

Tako pripremljena mešavina koncentrata i rastvarača sadrži 10 mg/mL kabazitaksela (najmanje 6 mL zapremine koja se može primeniti). Drugo razblaživanje treba sprovesti odmah (u roku od 1 sata), kako je detaljnijeopisanou koraku 2.

Ponekad će možda biti potrebno više od jedne bočice sa mešavinom koncentrata i rastvarača kako bi se primenila propisana doza.

Korak 2: Drugo (finalno) razblaživanje za infuziju

Korak2.1

Pomoću graduisanog šprica sa iglom, pod aseptičnim uslovima izvucite odgovarajuću zapreminu mešavine koncentrata i rastvarača (koncentracije10 mg/mL kabazitaksela).

Na primer, za dozu kabazitaksela od 45 mgpotrebno je 4,5 mL mešavine koncentrata i rastvarača pripremljenih kako je opisano u koraku 1.

Kako je moguće da pena ostane na zidovima bočice ovog rastvora, nakon pripreme opisane u Koraku 1, poželjno je da iglu sa špricem usmeriteusredinurastvora prilikom izvlačenja.

Smeša koncentratairastvarača10mg/mL

Korak2.2

Ubrizgajte izvučenu zapreminu u sterilni infuzioni kontejner bez PVC-a koji sadrži 5% rastvor glukoze ili 0,9% (9 mg/mL) rastvor natrijum-hlorida za infuziju. Koncentracija rastvora za infuziju treba da budeizmeđu 0,10mg/mLi0,26 mg/mL.

Odgovarajućakoličina smeše koncentrata i rastvarača

5%rastvor glukozeili0,9% (9 mg/mL)rastvor

natrijum-hlorida zainfuziju

Korak2.3

Uklonitešpricipromešajtesadržajinfuzione keseiliboceručno, rotacionimpokretima.

Korak2.4

Kao što je slučaj sa svim parenteralnim preparatima, pripremljeni rastvor za infuziju mora vizuelno da se proveri pre primene. Kako je rastvor za infuziju prezasićen, vremenom može kristalisati. U tom slučaju, rastvor se ne sme koristitiitreba ga ukloniti.

Rastvor za infuziju mora seprimeniti odmah. Međutim, vreme čuvanja pripremljenograstvora možebiti duže ito podspecifičnimuslovima navedenimu odeljku „Rok upotrebe”.

Tokom primene leka preporučuje se korišćenje linijskog filtera nominalne veličine pora od 0,22 mikrometra (označava seikaoveličina od0,2mikrometra).

Ne smeju se koristiti PVC infuzioni kontejneri niti poliuretanski infuzioni setovi za pripremu i primenu kabazitaksela.

Kabazitaksel senesme mešatisa bilokojimdrugimlekovima osimonihkojisunavedeni.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećimpropisima.