Kabazitaksel Actavis 10mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Kabazitaksel Actavis u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa metastatskim kanceromprostate rezistentnim na kastraciju, a koji su prethodno bili na

režimu lečenja koji je uključivao docetaksel (videti odeljak 5.1).

Lek Kabazitaksel Actavis se može primenjivati samo na odeljenjima specijalizovanim za primenu citotoksičnihsupstanci i to isključivo pod nadzorom lekara sa iskustvom u primeni antitumorske hemioterapije. Prostorije i oprema za lečenje teških reakcija preosetljivosti, kao što je hipotenzija i bronhospazammoraju biti dostupni (videti odeljak 4.4).

Premedikacija

Radi smanjivanja rizika i ozbiljnosti reakcija preosetljivosti, treba sprovesti preporučeni režim premedikacije najmanje 30 minuta pre svake primene leka Kabazitaksel Actavis i to intravenskom primenom sledećih lekova:

antihistaminik (dekshlorfeniramin 5 mg ili difenhidramin 25 mg ili ekvivalent), kortikosteroid (deksametazon 8 mg ili ekvivalent) i

H2 antagonist (ranitidin ili ekvivalent, videti odeljak 4.4).

Preporučuje se profilaksa antiemeticima koji se mogu uzeti oralno ili intravenski, prema potrebi.

1 od 22

Tokomlečenja pacijentima treba obezbediti adekvatnu hidrataciju, kako bi se sprečile komplikacije kao što jeinsuficijencija bubrega.

Doziranje

Preporučena doza leka Kabazitaksel Actavis iznosi 25 mg/m2, primenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 1 sata na svake 3 nedelje i to u kombinaciji sa 10 mg prednizona ili prednizolona koji se uzimaju oralno

svakodnevno tokom terapije.

Prilagođavanje doze

Dozu treba prilagoditi ako se kod pacijenta pojave sledeće neželjene reakcije (stepeni su određeni na osnovu Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje, engl. Common Terminology

Criteria for Adverse Events [CTCAE, verzija 4.0]:

Tabela 1. –Preporučeno prilagođavanje doze prema neželjenim reakcijama kod pacijenata lečenih

kabazitakselom

Neželjena dejstva Produžena neutropenija stepena ≥3 (duže od 1 nedelje), uprkos odgovarajućoj terapiji koja uključuje G-CSF

Febrilna neutropenija ili neutropenijska infekcija

Dijareja stepena ≥3 ili perzistentna dijareja uprkos odgovarajućoj terapiji koja uključuje nadoknadu tečnostii elektrolita

Periferna neuropatija stepena ≥2

Prilagođavanje doze

Odložiti lečenje dok broj neutrofila ne dostigne >1500 ćelija/mm3, zatim smanjiti dozu kabazitaksela sa 25 mg/m2 na 20 mg/m2

Odložiti lečenje do poboljšanja ili povlačenja simptoma i dok broj neutrofila ne dostigne >1500

ćelija/mm3, zatim smanjiti dozu kabazitaksela sa 25 mg/m2 na 20 mg/m2

Odložiti lečenje do poboljšanja ilipovlačenja simptoma, zatim smanjiti dozu kabazitaksela sa 25 mg/m2 na 20 mg/m2

Odložiti lečenje do poboljšanja, zatim smanjiti dozu

kabazitaksela sa 25 mg/m2 na 20 mg/m2

Ukoliko pacijenti i dalje imaju bilo koje od navedenih neželjenih reakcija pri primeni doze od 20 mg/m2, može se razmotriti dalje smanjenje doze na 15 mg/m2 ili prekid primene leka Kabazitaksel Actavis. Podaci o primeni leka kod pacijenata sa dozom manjom od 20 mg/m2 su ograničeni.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Kabazitaksel se u velikoj meri metaboliše u jetri. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin >1 do ≤1,5 x iznad gornje granice normalnih vrednosti (GGN) ili AST > 1,5 x GGN), potrebno je smanjiti dozu kabazitaksela na 20 mg/m2. Primenu kabazitaksela kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre treba sprovoditi uz oprez i pažljivo praćenje bezbednosti primene leka.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin >1,5 do ≤ 3,0 xGGN), najveća doza koja se dobro podnosibila je 15 mg/m2. Ako je lečenje predviđeno za pacijente sa umerenim oštećenjemfunkcije jetre, doza kabazitaksela ne sme preći 15 mg/m2. Međutim, pri ovoj dozi dostupni su ograničeni podaci o efikasnosti.

Kabazitaksel ne treba propisivati pacijentima sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin >3 xGGN (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Kabazitaksel se minimalno izlučuje putem bubrega. Nije potrebno prilagođavanjedoze za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega, kojima nije potrebna hemodijaliza. Pacijente koji su u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (klirens kreatinina (CLCR < 15 mL/min/1,73 m2) prema njihovom stanju i ograničenoj dostupnosti podataka treba lečitiuz oprez i pažljivo ih nadzirati tokom lečenja (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Stariji pacijenti

Nema specifičnih preporuka za prilagođavanje doze kabazitaksela prilikom primene kod starijih pacijenata (videtitakođe odeljke 4.4, 4.8 i 5.2).

2 od 22

Istovremena upotreba drugih lekova

Istovremenu upotrebu drugih lekova koji su snažni induktori ili snažni inhibitori enzima CYP3A treba izbegavati. Međutim, ukoliko je pacijentima neophodna istovremena primena snažnih CYP3A inhibitora

potrebno je razmotriti smanjenje doze kabazitaksela za 25% (videti odeljke4.4 i 4.5).

Pedijatrijska populacija

Ne postoji relevantna primena leka Kabazitaksel Actavis u pedijatrijskoj populaciji.

Bezbednost primene i efikasnost leka Kabazitaksel Actavis kod dece i adolescenata mlađih od18 godina nisu utvrđeni (videtiodeljak 5.1).

Način primene

Lek Kabazitaksel Actavis je namenjen za intravensku upotrebu. Za uputstvo o pripremi i primeni leka videtiodeljak 6.6.

Ne smeju se koristiti PVC infuzioni kontejneri i poliuretanski infuzioni setovi.

Lek Kabazitaksel Actavis se ne sme mešati sa bilo kojim drugim lekovima osim onih navedenih u odeljku 6.6.

Preosetljivost na kabazitaksel, druge taksane, polisorbat 80 ili na bilo koju od pomoćnih supstancinavedenihu odeljku6.1.

Broj neutrofila manji od 1500 ćelija/mm3.

Teško oštećenje funkcije jetre (ukupni bilirubin >3 x GGN).

Istovremena vakcinacija protiv žute groznice (videti odeljak4.5).

Reakcije preosetljivosti

Kod svih pacijenata jepotrebno sprovesti premedikaciju pre početka primene infuzije kabazitaksela (videti odeljak 4.2).

Pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih reakcija preosetljivosti, naročito tokom primene prve i druge infuzije. Reakcije preosetljivosti mogu se javiti unutar nekoliko minuta nakon početka primene infuzije kabazitaksela, pa treba imati dostupnu opremu i sredstva za lečenje hipotenzije i bronhospazma. Moguća je pojava teških reakcija preosetljivosti, koje uključuju generalizovani osip/eritem, hipotenziju i bronhospazam. Ako se pojave teške reakcije preosetljivosti, potrebno je odmah prekinuti primenu infuzije kabazitaksela i primeniti odgovarajuću terapiju. Pacijenti kod kojih su se razvile ozbiljne reakcije preosetljivosti moraju prekinuti terapiju lekom Kabazitaksel Actavis (videti odeljak 4.3).

Supresija koštane srži

Može doći do supresije koštane srži koja se manifestuje kao neutropenija, anemija, trombocitopenija ili pancitopenija (videti“Rizik od neutropenije” i “Anemija”, u tekstu u nastavku u odeljku 4.4).

Rizik od neutropenije

Pacijenti koji se leče kabazitakselom mogu profilaktički primiti G-CSF, prema smernicama ASCO-a (engl. "American Society of Clinical Oncology") i/ili važećim smernicama ustanove u kojoj se leče, radi smanjenja rizika za nastanak ili kontrole neutropenijskih komplikacija (febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija). Primarnu G-CSF profilaksu treba razmotriti kod pacijenata sa kliničkim stanjima velikog rizika (starost >65 godina, slabo funkcionalno stanje, prethodne epizode febrilne neutropenije, prethodno ekstenzivno zračenje, slaba uhranjenost ili drugi ozbiljni komorbiditeti) koja su predispozicija kod pacijenta za ozbiljne komplikacije od produžene neutropenije. Dokazano je da primena G-CSF-a smanjuje incidencu i težinu neutropenije.

Neutropenija je najčešće neželjeno dejstvo kabazitaksela (videti odeljak 4.8). Kontrola kompletne krvne slike je neophodna na nedeljnom nivou tokom 1. ciklusa i pre svakog sledećeg ciklusa lečenja, kako bi se, ako je to potrebno, doza prilagodila.

Dozu treba smanjiti u slučaju febrilne neutropenije ili produžene neutropenije, prisutne uprkos odgovarajućem lečenju (videti odeljak 4.2).

Terapija se može nastaviti tek kada se broj neutrofila vrati na vrednost ≥ 1500 ćelija/mm3 (videti odeljak

3 od 22

4.3).

Gastrointestinalni poremećaji

Simptomi kao što su bolovi i osetljivost abdomena, povišena telesna temperatura, perzistentna konstipacija, dijareja, sa ili bez neutropenije, mogu biti rana manifestacija ozbiljne gastrointestinalne toksičnosti koju treba proceniti i lečiti odmah. Možda će biti neophodno odlaganje ili prekid terapije kabazitakselom.

Rizik od mučnine, povraćanja, dijareje idehidratacije

Ako pacijenti nakon primene kabazitaksela dobiju dijareju, mogu se lečiti lekovima koji se obično uzimaju za lečenje dijareje. Potrebno je preduzeti odgovarajuće mere za rehidrataciju pacijenta. Dijareja se može češće pojaviti kod pacijenata koji su ranije imali abdominalno/karlično zračenje. Dehidratacija je češća kod pacijenata od 65 godina i starijih. Potrebno je preduzeti odgovarajuće mere za rehidrataciju pacijenta i pratiti i korigovati koncentraciju elektrolita u serumu, posebno kalijuma. Odlaganje terapije ili smanjenje doze može biti neophodno u slučaju dijareje stepena ≥ 3 (videti odeljak 4.2). Ako se kod pacijenta javi mučnina ili povraćanje, mogu se lečiti uobičajenimantiemeticima.

Rizik od pojave ozbiljnih gastrointestinalnih reakcija

Gastrointestinalna (GI) hemoragija i perforacije, ileus, kolitis, uključujućiismrtni ishod, su prijavljeni kod pacijenata lečenih kabazitakselom (videti odeljak 4.8). Savetuje se oprez pri lečenju pacijenata sa najvećim rizikom od razvoja gastrointestinalnih komplikacija: pacijenata sa neutropenijom, starijih osoba, pacijenata koji istovremeno primenjuju NSAIL, anti-trombocitnu terapiju ili antikoagulanse i pacijenata koji u anamnezi imaju radioterapiju karlice ili gastrointestinalne bolesti, kao što su ulceracije i gastrointestinalna krvarenja.

Periferna neuropatija

Slučajevi periferne neuropatije, periferne senzorne neuropatije (npr. parestezija, dizestezija) i periferne motorne neuropatije uočeni su kod pacijenata koji su primali kabazitaksel. Pacijente koji su na terapiji kabazitakselom treba savetovati da obaveste svog lekara pre nastavka terapije ako se razviju simptomi neuropatije, kao što su bol, osećaj peckanja, mravinjanja, utrnulost ili slabost. Pre svake terapije lekari treba da procene postojanje ili pogoršanje neuropatije. Lečenje treba odložiti do poboljšanja simptoma. U slučaju perzistentne periferne neuropatije stepena ≥ 2 dozu kabazitaksela treba smanjiti sa 25 mg/m2 na 20 mg/m2 (videti odeljak 4.2).

Anemija

Zabeležena je pojava anemije kodpacijenata koji su primali kabazitaksel (videti odeljak 4.8). Pre započinjanja terapije kabazitakselom treba proveriti hemoglobin i hematokrit, kao i ukoliko se kod pacijenta jave znaci ili simptomi anemije ili gubitka krvi. Neophodan je oprez kod pacijenata kojima je vrednost hemoglobina < 10g/dL i treba preduzeti odgovarajuće mere u skladu sa kliničkom slikom.

Rizik od bubrežne insuficijencije

Prijavljeni su slučajevi poremećaja funkcije bubrega povezani sa sepsom, teškom dehidratacijom zbog dijareja, povraćanjem i opstruktivnom uropatijom. Takođe su zabeleženi slučajevi insuficijencije bubrega, uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom. Ako se pojave takvi poremećaji, potrebno je preduzeti odgovarajuće mere za identifikaciju uzroka i preduzeti intenzivnu terapiju.

Tokom celokupnog lečenja kabazitakselom treba da se osigura odgovarajuća hidratacija. Pacijente treba savetovati da odmah prijave svaku značajnu promenu u dnevnom volumenu urina. Potrebno je izmeriti vrednost kreatinina u serumu na početku terapije, prilikom svake kontrole broja krvnih ćelija i uvek kada pacijent prijavi promenu u volumenu urina. Lečenje kabazitakselom treba prekinuti u slučaju bilo kakvog pogoršanja funkcije bubrega do insuficijencije bubrega stepena ≥ 3 prema CTCAE 4,0.

Respiratorni poremećaji

Prijavljivani su slučajevi intersticijalne pneumonije/pneumonitisa i intersticijalne bolesti pluća koji mogu biti povezani sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8).

Ukoliko dođe do pojave novih plućnih simptoma ili do pogoršanja postojećih, pacijente treba brižljivo nadzirati, bez odlaganja izvršiti sve neophodne analize i primeniti odgovarajuću terapiju. Preporučuje se prekid terapije kabazitakselom do postavljanja dijagnoze. Rana primena suportivnih mera može pomoći u popravljanju stanja pacijenta. Korist od ponovne primene kabazitaksela se mora pažljivo proceniti.

4 od 22

Rizik od srčanih aritmija

Prijavljeni su slučajevi srčanih aritmija, najčešće tahikardija i atrijalna fibrilacija (videti odeljak 4.8).

Stariji pacijenti

Za starije pacijente (≥65 godina) veća je verovatnoća razvoja određenih neželjenih reakcija, uključujući neutropeniju i febrilnu neutropeniju (videti odeljak 4.8).

Pacijenti sa insuficijencijom jetre

Terapija lekom Kabazitaksel Actavis je kontraindikovana za pacijente sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin > 3 x GGN) (videti odeljke4.3 i 5.2).

Dozu treba smanjiti kod pacijenata sa blagim (ukupan bilirubin >1 do ≤1,5 x GGN ili AST >1,5 x GGN) oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke4.3 i 5.2).

Interakcije

Potrebno je izbegavati istovremenu primenu sa snažnim CYP3A inhibitorima jer oni mogu uzrokovati povećanje koncentracije kabazitaksela u plazmi (videti odeljke4.2 i 4.5). Ukoliko se istovremena primena sa snažnimCYP3A inhibitorima ne može izbeći, potrebno jepažljivo praćenje toksičnosti i razmotritismanjenje doze kabazitaksela (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Potrebno je izbegavati istovremenu primenu sa snažnim CYP3A induktorima jer oni mogu smanjiti koncentraciju kabazitaksela u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Pomoćne supstance

Etanol

Lek Kabazitaksel Actavis sadrži 182 mg etanola u jednom mililitru koncentrata za rastvor za infuziju.

Ovaj lek sadrži 1092 mg etanola etanola (alkohola) u jednojbočiciod 6 mL koncentrata za rastvor za infuziju, što odgovara 23% etanola (alkohola). Količina od 6 mL ovog leka odgovara količini manjoj od 27,6 mL piva ili11,04 mL vina.

Doza od 25 mg/m2, odnosno 45 mg (4,5 mL) ovog leka primenjena kod odrasle osobe telesne mase od 70 kg dovela bi do izloženosti 11,7 mg/kg etanola, što može izazvati povećanje koncentracije alkohola u krvi od oko 1,95 mg/100 mL.

Mere kontracepcije

Muškarci bi trebalo da koriste kontraceptivne mere tokom lečenja i4 meseca nakon prestanka lečenja kabazitakselom(videtiodeljak 4.6).

In vitro ispitivanja pokazala su da se kabazitaksel uglavnom metaboliše pomoću CYP3A enzima (80% do 90%) (videti odeljak 5.2).

CYP3A inhibitori

Ponovljena primena ketokonazola (400 mg jednom dnevno), snažnog inhibitora CYP3A, dovodi do smanjenja klirensa kabazitaksela za 20% što odgovara povećanju PIK za 25%. Zato istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP3A (npr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, vorikonazol) treba izbegavati jer može doći do povećanja koncentracije kabazitaksela u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Istovremena primena aprepitanta, umerenog CYP3A inhibitora, nema uticaja na klirens kabazitaksela.

CYP3A induktori

Ponovljena primena rifampina (600 mg jednom dnevno), snažnog induktora CYP3A, dovodi do povećanja klirensa kabazitaksela za 21% što odgovara smanjenju PIK za 17 %. Istovremenu primenu sa snažnim

5 od 22

induktorima CYP3A (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital) treba izbegavati jer može doći do smanjenja koncentracije kabazitaksela u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.4). Dodatno, pacijenti ne bi smeli da uzimaju kantarion.

OATP1B1

In vitro, kabazitaksel je takođe pokazao da inhibira transportne proteine organskog anjonskog transportnog polipeptida OATP1B1. Rizik od interakcije sa OATP1B1 supstratima (npr. statini, valsartan,repaglinid) je moguć, posebno tokom trajanja infuzije (1 sat) i do 20 minuta nakon završetka infuzije. Preporučuje se da se OATP1B1 supstrati ne daju u vremenskom intervalu od 12 sati pre infuzije i najmanje 3 sata nakon završetka infuzije.

Vakcinacija

Primena živih ili živih atenuisanih vakcina kod pacijenata čiji je imunski sistem kompromitovan primenom hemioterapeutika može rezultirati teškim infekcijama ili infekcijama sa smrtnim ishodom. Vakcinisanje živim atenuisanim vakcinama treba izbegavati kod pacijenata koji primaju kabazitaksel. Može se primeniti mrtva ili inaktivisana vakcina; odgovor na takve vakcine, međutim, može biti oslabljen.

Kontraceptivne mere

Zbog genotoksičnog rizika kabazitaksela (videti odeljak 5.3), muškarci bi trebalo da koriste efikasnu metodu kontracepcije tokom lečenja kao i još 4 meseca nakon prestanka lečenja kabazitakselom.

Trudnoća

Nema podataka o primeni kabazitaksela kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost u dozama toksičnim za ženku (videti odeljak 5.3), kaoi da kabazitaksel prolazi placentalnu barijeru (videti odeljak 5.3). Kao i drugi citotoksični lekovi, kabazitaksel može da ošteti plod kod trudnica koje su izložene kabazitakselu.

Primena kabazitaksela nije indikovana kod žena.

Dojenje

Dostupni farmakokinetički podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama ukazuju da se kabazitaksel i njegovi metaboliti izlučuju u mleko (videti odeljak 5.3).

Plodnost

Studije na životinjama pokazale su da kabazitaksel utiče na reproduktivni sistem kod mužjaka pacova i pasa, bez funkcionalnog efekta na plodnost (videti odeljak 5.3). Bez obzira na navedeno, a uzimajući u obzir farmakološku aktivnost taksana, njihov genotoksični potencijal i efekat nekoliko supstanci iz te grupe na plodnost tokom studija na životinjama, uticaj na plodnost kod muškaraca se ne može isključiti.

Muškarcima koji se leče kabazitakselom preporučuje se da potraže savet o konzervisanju sperme pre početka terapije.

Kabazitaksel ima umerenuticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama, jer može izazvati umor i vrtoglavicu. Pacijente treba savetovati da ne upravljaju vozilima ili mašinama ako imaju ova neželjena dejstva tokom terapije.

Sažetak bezbednosnogprofila

Bezbednost primene kabazitaksela u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom ocenjena je u tri randomizovane, otvorene, kontrolisane kliničkestudije (TROPIC, PROSELICA i CARD) kod ukupno

6 od 22

1092 pacijenta sa metastatskimkancerom prostate rezistentnim na kastraciju, koji su dobijali 25 mg/m2 kabazitaksela jednom na svake tri nedelje. Medijana trajanja terapije kabazitakselom iznosila je 6 do 7 ciklusa.

Učestalosti iz objedinjene analize ova 3 klinička ispitivanja date su u narednoj tabeli.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije svih stepena težine bile su anemija (99,0%), leukopenija (93,0%), neutropenija (87,9%), trombocitopenija (41,1%), dijareja (42,1%), umor (25,0%) i astenija (15,4%). Najčešće prijavljene neželjenereakcije stepena ≥3 koje su se javile kod najmanje 5% pcijenata bile su neutropenija (73,1%), leukopenija (59,5%), anemija (12,0%), febrilna neutropenija (8,0%) i dijareja (4,7%).

Do prekida terapije zbog razvoja neželjenih reakcija sa sličnim učestalostima u sve3 kliničkestudije (18,3% u ispitivanju TROPIC, 19,5% u ispitivanju PROSELICA i 19,8% u ispitivanju CARD) došlo je kod pacijenata koji su primali kabazitaksel. Najčešće neželjenereakcije (˃1,0%) koje su uzrokovale prekidterapijekabazitakselombile su hematurija, umor ineutropenija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su navedene u tabeli 2 prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i kategorijama učestalosti. U svakoj grupi učestalosti, neželjenereakciijesu prikazaneprema opadajućem stepenu ozbiljnosti. Intenzitet neželjenih reakcija stepenovan je prema CTCAE 4,0 (stepen ≥3 = G ≥3). Kategorije učestalosti se baziraju na neželjenim reakcijama svihstepena i definisane su na sledeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznato(učestalost se ne može proceniti iz dostupnihpodataka).

Tabela 2: Neželjene reakcije i hematološki poremećaji prijavljeni za kabazitaksel u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom iz objedinjene analize (n=1092)

Klasa sistema organa

Infekcije i infestacije

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski

Neželjena reakcija

Neutropenijska infekcija/sepsa* septički šok sepsa

celulitis

infekcija urinarnog trakta

grip cistitis

infekcija gornjih disajnih puteva herpes zoster kandidijaza neutropenija a* anemija a leukopenija a trombocitopenija a febrilna neutropenija preosetljivost

smanjen apetit dehidratacija hiperglikemija hipokalemija nesanica anksioznost

Veoma često

950 (87,9) 1073 (99,0) 1008 (93,0) 478 (44,1)

192 (17,6)

Svi stepeni n (%)

Često

48 (4,4)

13 (1,2)

103 (9,4)

22 (2,0) 22 (2,0) 23 (2,1)

14 (1,3) 11 (1,0)

87 (8,0)

27 (2,5) 11 (1,0)

45 (4,1) 13 (1,2)

Povremeno

10 (0,9)

8 (0,7)

7 (0,6)

8 (0,7)

Stepen ≥3 n (%)

42 (3,8)

10 (0,9) 13 (1,2) 3 (0,3) 19 (1,7)

0

2 (0,2)

0

0

1 (<0,1) 790 (73,1) 130 (12,0) 645 (59,5) 44 (4,1)

87 (8,0)

0

11 (1,0) 11 (1,0) 7 (0,6) 2 (0,2)

0

0

7 od 22

poremećaji Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Poremećaji uha i labirinta

Kardiološki poremećaji

*

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Poremećaji kože i

stanje konfuzije disgeuzija poremećaj ukusa periferna neuropatija periferna senzorna neuropatija polineuropatija parestezija hipoestezija vrtoglavica

glavobolja letargija ishijalgija konjunktivitis pojačano suzenje tinitus

vertigo

atrijalna fibriliacija tahikardija hipotenzija tromboza dubokih vena

hipertenzija ortostatska hipotenzija naleti vrućine

crvenilo praćeno osećajem vrućine dispneja

kašalj orofaringealni bol pneumonija plućna embolija dijareja

mučnina povraćanje konstipacija abdominalni bol dispepsija

bol u gornjem abdomenu hemoroidi gastroezofagealna refluksna bolest rektalno krvarenje suva usta

distenzija abdomena stomatitis

ileus* gastritis kolitis*

gastrointestinalna perforacija gastrointestinalna hemoragija alopecija

suva koža

460 (42,1) 347 (31,8) 207 (19,0) 202 (18,5)

12 (1,1) 64 (5,9) 56 (5,1)

40 (3,7) 89 (8,2)

46 (4,2) 18 (1,6) 63 (5,8) 56 (5,1) 15 (1,4)

11 (1,0) 22 (2,0)

15 (1,4) 14 (1,3) 11 (1,0) 38 (3,5) 12 (1,1)

29 (2,7)

23 (2,1)

97 (8,9) 79 (7,2)

26 (2,4) 26 (2,4)

30 (2,7)

105 (9,6) 53 (4,9) 46 (4,2)

22 (2,0) 26 (2,4)

14 (1,3) 19 (1,7) 14 (1,3) 46 (4,2)

80 (7,3) 23 (2,1)

9 (0,8)

9 (0,8)

7 (0,6)

6 (0,5)

9 (0,8)

7 (0,6) 10 (0,9) 10 (0,9) 3 (0,3)

2 (0,2)

2 (0,2)

0

0

2 (0,2) 6 (0,5)

2 (0,2)

0

1 (<0,1)

0

1 (<0,1) 1 (<0,1) 1 (<0,1)

0

0

0

1 (<0,1) 5 (0,5) 1 (<0,1) 5 (0,5) 9 (0,8)

12 (1,1) 1 (<0,1) 1 (<0,1)

0

9 (0,8)

0

1 (<0,1) 16 (1,5) 23 (2,1) 51 (4,7) 14 (1,3) 14 (1,3) 8 (0,7) 15 (1,4)

0

1 (<0,1)

0

1 (<0,1)

4 (0,4) 2 (0,2) 1 (<0,1) 2 (0,2) 5 (0,5)

0

5 (0,5) 1 (<0,1)

1 (<0,1)

0

0

8 od 22

potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog

sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

eritem

poremećaj noktiju bol u leđima artralgija

bol u ekstremitetima mišićni spazam mijalgija

mišićno-skeletni bol u grudnom košu

slabost u mišićima bol u slabinama akutna insuficijencija bubrega insuficijencija bubrega

dizurija bubrežne kolike hematurija polakiurija hidronefroza retencija urina urinarna inkontinencija

opstrukcija uretera

bol u karlici

umor astenija pireksija

periferni edem zapaljenje sluzokože bol

bol u grudima edem

jeza malaksalost

smanjenje telesne mase

povećane vrednosti aspartat aminotransferaze povećane vrednosti

166 (15,2)

205 (18,8)

333 (30,5) 227 (20,8)

18 (1,6)

88 (8,1) 76 (7,0) 51 (4,7) 40 (3,7) 34 (3,1)

31 (2,8) 17 (1,6)

21 (1,9)

52 (4,8) 14 (1,3)

26 (2,4) 25 (2,3) 36 (3,3) 22 (2,0)

20 (1,8)

90 (8,2) 96 (8,8) 23 (2,1) 36 (3,3) 11 (1,0)

12 (1,1) 21 (1,9)

81 (7,4)

13 (1,2)

8 (0,7)

8 (0,7)

8 (0,7)

8 (0,7)

7 (0,6)

0

0

24 (2,2) 9 (0,8) 9 (0,8)

0

2 (0,2) 3 (0,3)

1 (0,2) 5 (0,5)

14 (1,3)

6 (0,5)

0

2 (0,2) 33 (3,0) 2 (0,2) 13 (1,2) 4 (0,4)

0

6 (0,5)

5 (0,5)

42 (3,8) 32 (2,9) 5 (0,5) 2 (0,2)

1 (<0,1) 7 (0,6)

2 (0,2)

1 (<0,1)

0

0

0

1 (<0,1)

1 (<0,1)

transaminaza a na osnovu laboratorijskih vrednosti

* videti detaljniji opis u nastavku

Opis odabranih neželjenih dejstava

Neutropenija i povezani klinički događaji

Pokazalo se da primena G-CSF-a smanjuje incidencu i težinu neutropenije (videtiodeljak 4.2 i 4.4). Incidenca netropenije stepena ≥3 prema laboratorijskim nalazima razlikovala se zavisno od primene G-CSF-a od 44,7% do 76,7% s najmanjom prijavljenom incidencom kada je korišćena profilaksa G-CSF-om. Slično tome, incidenca febrilne neutropenije stepena ≥ 3 bila je u rasponu od 3,2% do 8,6%.

9 od 22

Neutropenijske komplikacije (uključujući febrilnu neutropeniju, neutropenijske infekcije /sepsu i neutropenijski kolitis), kojesu u nekim slučajevima imale za posledicu smrtni ishod, prijavljene su kod 4,0% pacijenata kada je korišćena primarna profilaksa G-CSF-om, a kada ona nije korišćena kod 12,8% pacijenata.

Kardiološki poremećaji i aritmije

U objedinjenoj analizi, kardiološki događaji su prijavljeni kod 5,5% pacijenata od kojih je 1,1% imalo srčanu aritmiju stepena ≥ 3. Incidenca tahikardije kod pacijenata lečenih kabazitakselom iznosila je 1,0%, od kojih je manje od 0,1% bilo stepena ≥ 3. Incidenca atrijalne fibrilacije iznosila je 1,3%. Slučajevi srčaneinsuficijencije zabeleženi su kod 2 pacijenta (0,2%), od kojih je jedan doveo dosmrtnogishoda. Ventrikularna fibrilacija sa smrtnim ishodom prijavljena je za jednog pacijenta (0,3%), a srčani zastoj kod 3 pacijenta (0,5%). Ni jedan slučaj, po mišljenju ispitivača, nije bio povezan sa primenom leka.

Hematurija

U objedinjenoj analizi, svi stepeni hematurije su bili zastupljeni sa učestalošću od18,8% pri dozi od 25 mg/m2 (videti odeljak 5.1). Ometajući uzroci, poput progresije bolesti, manipulacije medicinskim instrumentima, infekcije ili terapije antikoagulansima/lekovima iz grupe NSAIL/acetilsalicilnom kiselinom identifikovani su kod gotovopolovine pacijenata.

Ostala odstupanja laboratorijskih vrednosti

U objedinjenoj analizi, na osnovu odstupanja laboratorijskih vrednosti, incidenca anemije stepena ≥3, povećane vrednosti AST, ALT i bilirubina, na osnovu laboratorijskih rezultata, iznosila je 12%, 1,3%, 1,0% i 0, 5%.

Gastrointestinalni poremećaji

Zabeleženi su kolitis (uključujući enterokolitis i neutropenijski enterokolitis) i gastritis. Takođe su prijavljeni gastrointestinalno krvarenje, perforacije iileus (intestinalna opstrukcija) (videti odeljak 4.4).

Poremećaji respiratornog sistema

Prijavljivani su slučajevi intersticijalne pneumonije /pneumonitisa i intersticijalne bolesti pluća, ponekad sa smrtnim ishodom i sa nepoznatom učestalošću (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka) (videti odeljak 4.4)

Poremećaji bubrega i mokraćnog sistema

Povremeno se javlja cistitis usled „radiation recall“ fenomena, uključujući hemoragični cistitis.

Pedijatrijska populacija Videti odeljak 4.2

Ostale posebne populacije

Stariji pacijenti

Od 1092 pacijenta lečenih kabazitakselom u dozi od 25 mg/m2 u studiji kancera prostate, 755 pacijenata bilo je starosti 65 godina ili više, uključujući 238 pacijenata starijih od 75 godina.

Sledeće nehematološke neželjene reakcije prijavljene su sa učestalošću koja je bila ≥ 5% većom kod pacijenata od 65 godina i starijih, u poređenju sa mlađim pacijentima: umor (33,5% prema 23,7%), astenija (23,7% prema 14,2%), konstipacija (20,4% prema 14,2%) i dispneja (10,3% u odnosu na 5,6%). Neutropenija (90,9% u odnosu na 81,2%) i trombocitopenija (48,8% u odnosu na 36,1%) bile su takođe 5% učestalije kod pacijenata starosti od 65 ili više godina u poređenju sa mlađim pacijentima. Neutropenija stepena ≥3 i febrilna neutropenija prijavljene su s najvećim stopama razlike između obe starosne grupe (14% kod pacijenata starosti ≥ 65 godina u poređenju sa 4% kod pacijenata starosti < 65 godina) (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na

10 od 22

neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema poznatog antidota za kabazitaksel. Očekivane komplikacije kod predoziranja mogle bi da dovedu do pogoršanja neželjenih reakcija, kao što su supresija koštane srži i gastrointestinalni poremećaji.

U slučaju predoziranja, pacijenta treba zadržati na specijalizovanom odeljenju i pod strogim nadzorom. Pacijenti treba da prime terapiju G-CSF-om što je moguće pre nakon otkrivanja predoziranja. Treba preduzeti i druge adekvatnesimptomatske mere lečenja.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; Taksani

ATC šifra: L01CD04

Mehanizam delovanja

Kabazitaksel je antineoplastik koji deluje razaranjem mikrotubularne mreže u ćelijama. Kabazitaksel se vezuje na tubulin i podstiče sakupljanje tubulina u mikrotubuleuz istovremeno inhibiranje njihovog razdvajanja. To dovodi do stabilizacije mikrotubula, što ima za posledicu inhibiciju mitotičkih i interfaznih ćelijskih funkcija.

Farmakodinamski efekti

Kabazitaksel je pokazao široki spektar antitumorske aktivnosti prema uznapredovalim humanim tumorima presađenim kod miševa. Kabazitaksel je aktivan prema tumorima osetljivim na docetaksel. Osim toga, kabazitaksel je pokazao aktivnost prema tumorskim modelima neosetljivim na hemioterapiju koja uključuje docetaksel.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost i bezbednost primene kabazitaksela u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom procenjena je u randomizovanoj, otvorenoj, internacionalnoj, multicentričnoj studiji faze III (EFC6193 studija) sprovedenoj kod pacijenata sa metastatskim kancerom prostate rezistentnim na kastraciju, koji su prethodno bili na režimu lečenja koji je uključivao docetaksel.

Primarni parametar praćenja efikasnosti studije bilo je ukupno preživljavanje(engl. overall survival, OS). Sekundarni parametar praćenja efikasnosti podrazumevao je preživljavanje bez progresije bolesti ((engl. progression-free survival, PFS); definisano kao vreme od randomizacije do progresije tumora, progresije PSA (prostata specifični antigen, engl. Prostatic Specific Antigen), progresije bola ili smrti zbog bilo kog uzroka, šta god da se desilo prvo), stopa tumorskog odgovora baziranog na RECIST kriterijumima (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), progresiju PSA (definisanu kao povećanje ≥25% kod pacijenata kod kojih nema odgovora ili povećanje >50% kod pacijenata kod kojih ima odgovora na terapiju), PSA odgovor (sniženje vrednosti PSA u serumu od najmanje 50%), progresiju bola [ocenjeno korišćenjem PPI skale (engl. Present Pain Intensity) iz McGill-Melzack-ovogupitnika i Analgetskog skora (engl. Analgesic Score, AS)] i efekat lečenja na bol (definisano kao smanjenje za više od 2 poena u odnosu na medijanu vrednosti PPI na početku, bez istovremenog povećanja AS ili smanjenje upotrebe analgetika od ≥50% u odnosu na prosečnu početnu vrednost AS, bez istovremenog povećanja bola).

11 od 22

Ukupno je randomizirano 755 pacijenata koji su primali ili kabazitaksel25 mg/m2 intravenski svake 3 nedelje do maksimalno 10 ciklusa, uz prednizon ili prednizolon 10 mg dnevno primenjen oralno (n=378) ili mitoksantron 12 mg/m2 intravenski svake 3 nedelje do maksimalno 10 ciklusa, uz prednizon ili prednizolon 10 mg dnevno primenjen oralno (n=377).

Navedena studija uključivala je pacijente starije od 18 godina sa metastatskim kancerom prostate rezistentnim na kastraciju, bilo merljivim prema kriterijumima RECIST ili nemerljivim sa rastućim vrednostima PSA ili sa pojavom novih lezija i sa ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) statusom od 0 do 2. Pacijenti su morali da imaju broj neutrofila >1500/mm3, trombocita >100000/ mm3, hemoglobin >10 g/dL, kreatinin <1,5 x GGN, ukupni bilirubin <1 x GGN, vrednost AST i ALT <1,5 x GGN.

Pacijenti sa kongestivnom srčanom insuficijencijomu istoriji bolestiilipacijenti koji su imali infarkt miokarda u zadnjih 6 meseci i pacijenti sa nekontrolisanim srčanim aritmijama, anginom pektoris i/ili hipertenzijom nisu bili uključeni u studiju.

Demografske karakteristike, uključujući starost, rasu i ECOG status (0 do 2) bile su uravnotežene između terapijskih grupa. U grupi koja je primala lek kabazitaksel, prosečna starost bila je 68 godina (raspon od 46 do 92), a distribucija rasa sledeća: 83,9% bela rasa, 6,9% azijska/orijentalna, 5,3% crna rasa i 4% ostali.

Medijana broja ciklusa bila je 6 u grupi koja je primala kabazitaksel, a 4 u grupi koja je primala mitoksantron. Procenat pacijenata u studiji koji su završili terapiju (10 ciklusa) iznosio je 29,4% za kabazitaksel i 13,5% za drugu grupu.

Ukupno preživljavanje bilo je značajno duže u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa grupom koja je primala mitoksantron (15,1 mesec prema 12,7 meseci), uz 30% smanjenje rizika od smrti u poređenju sa mitoksantronom (videtitabelu 3. i sliku 1.).

Podgrupa od 59 pacijenata prethodno je primila kumulativnu dozu docetaksela <225 mg/m2 (29 pacijenata u kabazitaksel grupi i 30 pacijenata u mitoksantron grupi). Nije bilo značajne razlike u ukupnom preživljavanju u toj grupi pacijenata (HR (95%CI):0,96 (0,49-1,86)).

Tabela 3. Efikasnost kabazitaksela u studiji EFC6193 u lečenju pacijenata sa metastatskim kancerom prostate rezistentnim na kastraciju

kabazitaksel + prednizon n=378

mitoksantron + prednizon n=377

Ukupno preživljavanje

Broj umrlihpacijenata (%) 234 (61,9%) 279 (74%) Medijana preživljenja (meseci)(95%CI) 15,1 (14,1-16,3) 12,7 (11,6-13,7) Hazard Ratio (HR)1 (95%CI) 0,70 (0,59-0,83)

p-vrednost <0,0001

Populaciona farmakokinetička analiza sprovedena je kod 170 pacijenata, uključujući pacijente sa uznapredovalim solidnim tumorima (n=69), metastatskim kancerom dojke (n=34) i metastatskim kancerom prostate(n=67). Pacijentisu dobijalikabazitakseludoziod10do30 mg/m2 nedeljnoilisvake trinedelje.

Resorpcija

Nakon intravenske primene 25 mg/m2 kabazitaksela u trajanju od jednog sata kod pacijenata sa metastatskim kanceromprostate (n=67), Cmax iznosila je 226 nanograma/mL (koeficijent varijacije (CV): 107%) i bio je dostignut na kraju infuzije (Tmax) u trajanju od jednog sata. Srednja vrednost PIK iznosila je 991 nanograma.h/mL (CV: 34%). Nije uočeno velikoodstupanje od proporcionalnosti doza u rasponu doza od 10 do 30 mg/m2 kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima (n=126).

Distribucija

Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) iznosio je4870 L (2640 L/m2 za pacijente sa medijanom vrednosti telesne površine od 1,84 m2).

Vezivanje kabazitaksela na proteine u humanom serumu iznosilo je89-92% in vitro i nije bilo zasićenja do nivoa od 50000 nanograma/mL, što pokriva maksimalne koncentracije zabeležene u kliničkim studijama.

Kabazitaksel se uglavnom vezuje za albumin u humanom serumu (82,0%) i lipoproteine (87,9% za HDL,69,8% za LDL i 55,8% za VLDL). In vitro odnos koncentracija iz humane krvi i plazme bio je u rasponu od 0,90 do 0,99, što pokazuje da se kabazitaksel ravnomerno distribuira između krvi i plazme.

Biotransformacija

Kabazitaksel se u velikoj meri metaboliše u jetri (>95%), uglavnom pomoću izoenzima CYP3A (80% do 90%). Kabazitaksel je glavni cirkulišući metabolit u ljudskoj plazmi. Otkriveno je sedam metabolita u plazmi (uključujući 3 aktivna metabolita dobijenih O-demetilacijom), ali je procenat glavnog metabolita iznosio 5%

17 od 22

početne izloženosti. Kod ljudi se oko 20 metabolita kabazitaksela izlučuje u urin i feces.

Na osnovu rezultata in vitrostudija, postoji potencijalni rizik da kabazitaksel u klinički relevantnim koncentracijama inhibira delovanje lekova koji su većinom supstrati CYP3A. Međutim, klinička studija je pokazala da kabazitaksel (25 mg/m2 primenjen jednom, putem infuzijeu trajanju od jednog sata) nije modifikovao koncentraciju midazolama, probnog supstrata CYP3A, u plazmi. Stoga se pri istovremenoj primeni supstrata za CYP3A i kabazitaksela u terapijskim dozama, ne očekuje klinički uticaj kod pacijenata.

Nema rizika od inhibicijelekova koji su supstrati ostalih enzima CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 i 2D6), kao ni rizika da kabazitaksel indukuje delovanje lekova koji su supstrati CYP1A, CYP2C9 i CYP3A enzima. U ispitivanjima in vitro, kabazitaksel nije inhibirao glavni put biotransformacije varfarina u 7-hidroksivarfarin, što je posredovano enzimom CYP2C9. Zato se ne očekuje farmakokoinetička interakcija kabazitaksela i varfarina in vivo.

U studijama in vitro, kabazitaksel nije inhibirao MRP proteine (engl. Multidrug-ResistantProteins): MRP1 i MRP2 ili organski katjonski transporter (engl. Organic Cation Transporter, OCT1). Kabazitaksel je inhibirao transport P-glikoproteina (PgP) (digoksin, vinblastin), BCR proteina (engl. Breast-Cancer-Resistant-Protein) (metotreksat) i organskog anjonskog transportnog polipeptida OATP1B3 (CCK8), pri koncentracijama najmanje 15 puta većim od onih zabeleženih u kliničkim uslovima, dok je transport OATP1B1 (estradiol-17β-glukuronid) inhibiran u koncentracijama samo 5 puta većim od zabeleženih u kliničkim uslovima. Zato rizik od interakcije sa supstratima MRP, OCT1, PgP, i BCRP i transportera OATP1B3 nije verovatan u dozama od 25 mg/m2 in vivo. Rizik od interakcije sa OATP1B1 transporterom je moguć, naročito za vreme trajanja infuzije (1 sat) pa do 20 minuta nakon završetka infuzije (videti odeljak 4.5).

Eliminacija

Nakon intravenske infuzije u trajanju od jednog sata [14C]-kabazitaksela u doziod 25 mg/m2, oko 80% primenjene doze izlučeno je u roku od 2 nedelje. Kabazitaksel se uglavnom izlučujeputem fecesa u obliku brojnih metabolita (76% doze), a renalno izlučivanje kabazitaksela i metabolita iznosi manje od 4% doze (2,3% u obliku nepromenjenog leka u urinu).

Kabazitaksel ima veliki klirens iz plazme od 48,5 L/h (26,4 L/h/m² za pacijente sa medijanom vrednosti telesne površine od 1,84 m2) i dugo terminalno biološko poluvreme eliminacije od 95 sati.

Posebne populacije Stariji pacijenti

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi kod 70 pacijenata starosti od 65 godina i starijih (57 pacijenata starih od 65 do 75 godina i 13 starijih od 75 godina), nije zapažen uticaj godina na farmakokinetiku kabazitaksela.

Pedijatrijski pacijenti

Bezbednost i efektivnost kabazitaksela nije utvrđena kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Oštećenje funkcije jetre

Kabazitaksel se eliminiše primarno putem metabolizma u jetri.

U posebnoj studiji kod 43 onkološka pacijenta sa oštećenom funkcijom jetre pokazano je da blago (ukupan bilirubin >1 do ≤ 1,5 x GGN ili AST >1,5 x GGN) ili umereno (ukupan bilirubin >1,5 do ≤ 3 x GGN) oštećenje funkcije jetre ne utiče na farmakokinetiku kabazitaksela. Najveća doza kabazitaksela koja se dobro podnosi bila je 20 mg/m2, odnosno 15 mg/m2.

Kod 3 pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin >3 GGN), zabeleženo je smanjenje klirensa od 39% u poređenju sa pacijentima sa blagim oštećenjem funkcije jetre, što upućuje da ozbiljno oštećenje funkcije jetre ima određeni uticaj na farmakokinetiku kabazitaksela. Najveća doza kabazitaksela koja se dobro podnosi kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre nije ustanovljena.

Na osnovu podataka o bezbednosti i podnošljivosti, dozu kabazitaksela treba smanjiti kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.4). Lek Kabazitaksel Actavis je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

18 od 22

Oštećenje funkcije bubrega

Kabazitaksel se minimalno izlučuje putem bubrega (2,3% doze). Populaciona farmakokokinetička analiza sprovedena kod 170 pacijenata, među kojima je bilo 14 pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u rasponu od 30 do 50 mL/min) i 59 pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u rasponu od 50 do 80 mL/min), pokazala je da blago do umereno oštećenje funkcije bubrega nema značajan uticaj na farmakokinetiku kabazitaksela. Ovo je potvrđeno u posebnoj komparativnoj farmakokinetičkoj studiji kod pacijenata sa solidnim tumorom, sa očuvanom funkcijom bubrega (8 pacijenata), umerenim (8 pacijenata) i teškim (9 pacijenata) oštećenjem funkcije bubrega, koji su primili nekoliko ciklusa kabazitaksela putem jedne intravenske infuzije do 25 mg/m2.

Neželjene reakcije koje nisu zabeležene u kliničkim studijama, ali su zabeležene kod pasa nakon primene pojedinačne doze, 5-dnevne i nedeljne primene, pri stepenu izloženosti manjem od kliničkog i sa mogućim značajem za kliničku primenu, bile su arteriolarna/periarterolarna nekroza jetre, hiperplazija žučnih puteva i/ili hepatocelularna nekroza (videtiodeljak 4.2).

Neželjene reakcije koje nisu zabeležene u kliničkim studijama, ali su zabeležene kod pacova tokom studija toksičnosti ponovljenih doza, pri stepenu izloženosti većem od kliničkog i sa mogućim značajem za kliničku primenu, bile su poremećaji oka koji se karakterišu oticanjem/ degeneracijom supkapsularnog tkiva sočiva. Ovi efekti su bili delimično reverzibilni nakon 8 nedelja.

Studije karcinogenosti nisu sprovedene sa kabazitakselom.

Kabazitaksel nije indukovao mutacije u testu bakterijske reverzne mutacije (Ames test). Nije se pokazao klastogenim u in vitro testovima na humanim limfocitima (nije bilo indukcije strukturalnih hromozomskih aberacija, ali se povećao broj poliploidnih ćelija), a indukovao je povećanje mikronukleusa kod ispitivanja na pacovima in vivo. Ovi rezultatigenotoksičnosti (aneugenim mehanizmom delovanja) inherentni su farmakološkoj aktivnosti supstance (inhibicija depolimerizacije tubulina).

Kabazitaksel nije uticao na sposobnost parenja ili plodnost tretiranih mužjaka pacova. Međutim, u studijama toksičnosti ponovljenih doza zabeležena je degeneracija semenih vezikula i atrofija semenih tubula u testisima pacova i testikularna degeneracija (minimalno nekroza jedne epitelne ćelije u epididimisu) kod pasa. Izloženost leku kod životinja bila je slična ili manja od one kod ljudi koji primaju klinički relevantne doze kabazitaksela.

Kabazitaksel je kod ženki pacova koje su intravenskiprimale jednom dnevno od 6. do 17. gestacionog dana indukovao embriofetalnu toksičnost, što je bilo povezano sa toksičnošću za majku i uključivalo smrt fetusa i smanjenu prosečnu težinu fetusa povezanu sa odloženom osifikacijom skeleta. Izloženost leku kod životinja bila je manja od one kod ljudi koji primaju klinički relevantne doze kabazitaksela. Pokazalo se da kabazitaksel prolazi placentalnu barijeru kod pacova.

Kod pacova, kabazitaksel i njegovi metaboliti izlučuju se u majčino mleko u količini do 1,5% primenjene doze tokom 24 sata.

Procena rizika za okolinu

Rezultati studija procene rizika za okolinu pokazuju da primena kabazitaksela ne predstavlja značajan rizik za vode u okolini (za uklanjanje neiskorišćenog leka videtiodeljak 6.6).

Limunska kiselina; Etanol, bezvodni; Polisorbat 80;

19 od 22

Makrogol

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onim koji su navedeni u odeljku 6.6.

PVC infuzioni kontejneri ili poliuretanski infuzioni setovi ne smeju da se koriste za pripremu i primenu rastvora za infuziju.

Rok upotrebe neotvorene bočice: 3 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja:

Bočice sa koncentratom za rastvor za infuziju se moraju upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebe odmah, vreme i uslovi čuvanja upotrebljenog leka su odgovornost korisnika.

Rok upotrebe nakon razblaživanja u infuzionoj kesi/boci:

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rastvora za infuziju tokom upotrebe od 48 sati na 25 °C i 72 sata na 2 do 8°C (uključujući vreme infuzije od 1 sata).

Sa mikrobiološkog stanovišta, rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovičuvanja pripremljenog leka su odgovornost korisnika i obično ne bi smeli da budu duži od 24 sata na temperaturiod 2°C - 8°C, osim ako se razblaživanje nije sprovelo u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Ovajlek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja i razblaživanja leka videtiodeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica zatvorena čepom od bromobutil gume i aluminijumskim prstenom sa polipropilenskim diskom, koja sadrži 6 mL koncentrata. Bočica može ili ne mora biti obložena zaštitnim omotačem (providan, bezbojni, zaštitni film oko bočice kako bi se obezbedile dodatne mere bezbednosti).

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Lek Kabazitaksel Actavis sme da priprema i primenjuje samo osoblje obučeno za rukovanje citotoksičnim supstancama. Zdravstvene radnice koje su u drugom stanju ne smeju da rukuju ovim lekom. Kao i kod svih drugih antineoplastičnih supstanci potreban je oprez prilikom rukovanja i pripreme rastvora leka Kabazitaksel Actavis, što se odnosi na primenu mera zaštite od zagađenja, upotrebu personalne zaštitne opreme (npr. rukavice) i postupke pripreme. Ako lek Kabazitaksel Actavis u bilo kojoj fazi rukovanja dođe u dodir sa kožom, to mesto treba odmah dobro i detaljno isprati sapunom i vodom. Ako lek Kabazitaksel Actavis dođe u dodir sa sluzokožom, mesto treba odmah dobro i detaljno isprati vodom.

Pažljivo pročitajte ovaj odeljak pre razblaživanja. Lek Kabazitaksel Actavis se pre primene mora samo JEDNOMrazblažiti. Pridržavajte se dole navedenih uputstava za pripremu.

Sledeći postupak razblaživanja za pripremu rstvora za infuziju, mora se sprovesti u aseptičnim uslovima.

20 od 22

Za primenu propisane doze može biti potrebno više od jedne bočice koncentrata.

Razblaživanje koncentrata za rastvor za infuziju

Korak 1

Pod aseptičnim uslovima izvucite odgovarajuću količinu koncentrata (koncentracije 10 mg/mL kabazitaksela) korišćenjemgradisanogšprica sa iglom. Na primer, za dozu od 45mg leka Kabazitaksel Actavis,potrebno je 4,5 mL koncentrata.

Koncentrat 10 mg/mL

Korak 2

Ubrizgajte izvučenu zapreminu koncentrata u sterilni infuzioni kontejner bez PVC-a koji sadrži 5% rastvor glukoze ili 0,9% rastvor natrijum-hlorida za infuziju. Koncentracija rastvora za infuziju treba da bude između 0,10 mg/mL i 0,26 mg/mL.

5% rastvor glukoze ili 9 mg/mL (0,9%) rastvora natrijum-hlorida za infuziju

Potrebna količina koncentrata

Korak 3

Uklonite špric i ručno promešajte sadržaj infuzione boce ili bočice uzastopnim pokretima ljuljanja.

21 od 22

Korak 4

Kao što je slučaj sa svim parenteralnim preparatima, pripremljeni rastvor za infuziju mora vizuelno da se proveri pre primene. Kako je rastvor za infuziju prezasićen, vremenom može kristalisati. U tom slučaju, rastvor se ne sme koristiti i treba ga ukloniti.

Rastvor za infuziju mora se primeniti odmah. Međutim, vreme čuvanja pripremljenog rastvora može biti duže i to pod specifičnim uslovima navedenim u odeljku 6.3.

Tokom primene leka preporučuje se korišćenje linijskog filtera nominalne veličine pora od 0,22 mikrometra (označava se i kao veličina od 0,2 mikrometra).

Ne smete koristiti PVC infuzione kontejnere niti poliuretanske infuzione setove za pripremu i primenu leka Kabazitaksel Actavis.

Lek Kabazitaksel Actavis se ne sme mešati sa bilo kojim drugim lekovima osim onih koji su navedeni. Svaka bočica je samo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.