Isoskin® 20mg kapsula, meka

Teški oblici akni (kao što su nodularne akne, akne konglobata ili akne sa rizikom od trajnih ožiljaka) koji su rezistentni na adekvatno primenjene standardne terapijske režime sistemskim antibioticima i lokalnu terapiju.

Doziranje

Propisivanje leka Isoskin treba da obavljaju ili nadziru isključivo lekari koji su upoznati sa sistemskom upotrebom retinoida za lečenje teških akni i koji su upoznati sa rizicima koje nosi terapija izotretinoinom i potrebom za stalnim praćenjem.

Kapsule treba uzimati jednom ili dva puta dnevno uz obrok.

Pedijatrijska populacija

Lek Isoskin se ne preporučuje za lečenje akni pre puberteta. Ne preporučuje se upotreba kod dece mlađe od 12 godina pošto nema dovoljno podataka o efikasnosti i bezbednosti.

Odrasli, uključujući adolescente i starije pacijente

Terapiju izotretinoinom treba započeti dozom od 0,5 mg/kg telesne mase dnevno. Terapijski odgovor na lek Isoskin i njegova neželjena dejstva su dozno-zavisni i nisu isti kod svih pacijenata. Zbog toga je tokom terapije neophodno individualno podešavanje doze, kod svakog pacijenta posebno. Kod većine pacijenata, doza se nalazi u okviru doznog opsega od 0,5 i 1,0 mg/kg telesne mase dnevno.

Dugotrajna remisija i stepen relapsa su više povezani sa primenjenom ukupnom dozom nego sa trajanjem lečenja ili dnevnom dozom. Pokazano je da se ne može očekivati dodatna korist od leka preko kumulativne doze od 120 do 150 mg/kg telesne mase. Trajanje terapije kod pacijenata, prema tome, zavisi od primenjene dnevne doze. Lečenje u trajanju od 16-24 nedelja je obično dovoljno da se postigne remisija.

Kod većine pacijenata, potpuno povlačenje akni postiže se posle samo jednog terapijskog ciklusa. U slučaju očiglednog recidiva, može se ponoviti terapija izotretinoinom u istoj dnevnoj i istoj kumulativnoj terapijskoj dozi kao i ranije. Budući da se poboljšanje stanja, odnosno povlačenje akni može videti tek 8 nedelja po završetku terapije, ponovljena terapija se ne preporučuje pre isteka ovog perioda.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom terapiju treba započeti manjom dozom (npr. 10 mg dnevno). Dozu je potom potrebno povećavati do 1 mg/kg/dan ili dok pacijent ne primi maksimalnu dozu koja se toleriše (videti odeljak 4.4).

2 od 16

Pacijenti koji ne podnose lek

Kod pacijenata koji dosta teško podnose preporučene doze, lečenje se može nastaviti sa manjom dozom što ima za posledicu duže trajanje terapije i veći rizik od recidiva. Da bi se kod ovih pacijenata postigao najbolji mogući efekat, lečenje treba nastaviti najvećom podnošljivom dozom.

Način primene Oralna upotreba.

Lek Isoskinje kontraindikovan kod trudnica i žena koje doje (videti odeljak 4.6).

Lek Isoskinje kontraindikovan i kod žena u reproduktivnom periodu, osim ako su ispunjeni svi uslovi iz Programa za prevenciju trudnoće (videti odeljak 4.4).

Lek Isoskinje kontraindikovan kod pacijenata koji su preosetljivi na izotretinoin ili na bilo koju od pomoćnih supstancinavedenihu odeljku 6.1. Lek Isoskinsadrži sojino ulje, rafinisano, hidrogenizovanobiljno uljei sojino ulje, hidrogenizovano. Prema tome, lek Isoskin je kontraindikovan kod pacijenata koji su alergičnina kikiriki ili soju.

Izotretinoin je, takođe, kontraindikovan kod pacijenata: - sa insuficijencijom jetre,

- sa značajno povećanimvrednostima lipida u krvi, - sa već postojećim stanjem hipervitaminoze A,

- koji istovremeno uzimaju terapiju tetraciklinima (videti odeljak 4.5).

Teratogena dejstva

Lek Isoskin ima snažnoteratogeno dejstvo kod ljudi kojedovodi do povećaneučestalosti teških i životno-ugrožavajućih urođenih defekata kod fetusa.

Lek Isoskinje strogo kontraindikovan kod: - Trudnica

- Žena u reproduktivnom periodu, osim ako su ispunjeni svi uslovi iz Programa za prevenciju trudnoće.

Program za prevenciju trudnoće

Ovaj lek je TERATOGEN.

Izotretinoin je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu, osim ako su ispunjeni svi sledeći uslovi iz Programa za prevenciju trudnoće:

- Pacijentkinja pati od teškog oblika akni (kao što su nodularne akne, akne konglobata ili akne koje mogu ostaviti trajne ožiljke) za koje primena standardnih načina lečenja uz pomoć sistemskih antibakterijskih lekova i lokalne terapije nije efikasna (videti odeljak 4.1).

- Mogućnost nastanka trudnoće mora se proceniti kod svake pacijentkinje ponaosob. - Pacijentkinja razume rizik od teratogenog dejstva leka.

- Pacijentkinja razume potrebu za strogim mesečnim kontrolama.

- Pacijentkinja razume i prihvata potrebu za efikasnom, neprekidnom kontracepcijom, koja se mora koristiti mesec dana pre početka terapije, tokom celokupnog perioda primene terapije i još mesec dana po završetku terapije. Treba koristiti najmanje jednu visoko efikasnu metodu kontracepcije (tj. metodu koja ne zavisi od korisnika) ili dve komplementarne metode kontracepcije koje zavise od korisnika.

3 od 16

- Pri odabiru kontraceptivne metode potrebno je proceniti specifične okolnosti svakog pojedinačnog slučaja i uključiti pacijentkinju u diskusiju kako bi se osiguralo njeno aktivno učestvovanje u terapiji i pridržavanje odabranih mera (komplijansa).

- Pacijentkinja mora da prati sve savete o efikasnoj kontracepciji čak i ako ima amenoreju.

- Pacijentkinja je detaljno obaveštena i razume moguće posledice trudnoće, kao i potrebu da se hitno obrati lekaru ako postoji rizik od trudnoće ili ako postoji mogućnost da je trudna.

- Pacijentkinja razume potrebu za redovnim sprovođenjem testa na trudnoću i pristaje na njegovo sprovođenje pre početka terapije, po mogućnosti jednom mesečno tokom terapije i mesec dana nakon završetka terapije.

- Pacijentkinja potvrđuje da razume opasnosti i potrebne mere opreza povezane sa primenom izotretinoina.

Ovi zahtevi se odnose i na žene koje trenutno nisu seksualno aktivne, osim ako lekar koji propisuje leksmatra da postoje uverljivi razlozi koji upućuju na to da ne postoji rizik od trudnoće.

Lekar koji propisuje lek mora se pobrinuti:

- Da se pacijentkinja pridržava gore navedenih uslova za prevenciju trudnoće i da potvrdi da ih u potrebnoj meri razume.

- Da pacijentkinja pristaje na gore navedene uslove.

- Da pacijentkinja razume da mora dosledno i ispravno koristiti jednu visoko efektivnu metodu kontracepcije (tj. metodu koja ne zavisi od korisnika) ili dve komplementarne metode kontracepcijekoje zavise od korisnika, i to najmanje mesec dana pre započinjanja terapije, tokom čitavog perioda trajanja terapije i najmanje mesec dana nakon završetka terapije.

- Da su pre početka terapije, tokom trajanja terapije i mesec dana nakon završetka terapije dobijeni negativni rezultati testova na trudnoću. Datumi i rezultati testova na trudnoću treba da budu dokumentovani.

Ako je pacijentkinja zatrudnela tokom terapije izotretinoinom, terapija se mora prekinuti, a pacijentkinju treba uputiti radi procene i savetovanja specijalisti za teratologiju ili lekaru koji ima iskustva u oblastiteratologije.

Ako do trudnoće dođe nakon završetka terapije, i dalje postoji rizik od teških i ozbiljnih malformacija ploda. Ovaj rizik je prisutan sve dok se lek potpuno ne eliminiše iz organizma, što se događa unutar mesec dana nakon završetka terapije.

Kontracepcija

Pacijentkinje moraju biti sveobuhvatno informisane o sprečavanju trudnoće, pa ih treba uputiti u savetovalište za kontracepciju ako ne koriste efektivnu kontracepciju. Ako lekar koji propisuje lek pacijentkinjama ne može pružiti navedene informacije, pacijentkinju treba uputiti relevantnom zdravstvenomradniku.

Kao minimalni zahtev, pacijentkinje u reproduktivnom periodu moraju da koriste najmanje jednu visoko efektivnu metodu kontracepcije (tj. metodu koja ne zavisi od korisnika) ili dve komplementarne metode kontracepcije koje zavise od korisnika. Kontracepciju treba koristiti najmanje mesec dana pre početka terapije izotretinoinom, tokom celokupnog trajanja terapije i najmanje mesec dana nakon završetka terapije, čak i kod pacijentkinja sa amenorejom.

Pri odabiru kontraceptivne metode potrebno je proceniti specifične okolnosti svakog pojedinačnog slučaja i uključiti pacijentkinju u diskusiju kako bi se osiguralo njeno aktivno učestvovanje u terapiji i pridržavanje odabranih mera.

Testiranje na trudnoću

U skladu sa lokalnom praksom, preporučuje se sprovođenje testova na trudnoću sa minimalnom osetljivošću od 25 mi.j./mL, i to pod medicinskim nadzorom, na sledeći način.

4 od 16

Pre početka terapije

Test na trudnoću pod medicinskim nadzorom treba uraditi najmanje mesec dana nakon što je pacijentkinja počela da koristi kontracepciju i neposredno (po mogućnosti nekoliko dana) pre prvog propisivanja leka. Tim testom treba da se potvrdi da pacijentkinja nije trudna u trenutku kad započinje terapiju izotretinoinom.

Kontrolni pregledi

Kontrolne preglede potrebno je zakazivati u redovnim intervalima, po mogućnosti jednom mesečno. U skladu sa lokalnom praksom i uzimajući u obzir seksualnu aktivnost pacijentkinje, podatke o nedavnim menstrualnim ciklusima (abnormalan ciklus, izostanak menstruacije ili amenoreja) i metod kontracepcije, potrebno je utvrditi da li je neophodno svakog meseca ponavljati testove na trudnoću pod medicinskim nadzorom. Ako su indikovani, kontrolne testove na trudnoću treba uraditi na dan posete lekaru koji propisuje lek ili 3 dana pre posete.

Završetak terapije

Poslednji test na trudnoću treba uraditi mesec dana nakon završetka terapije.

Ograničenja vezana za propisivanje i izdavanje leka

Ženama u reproduktivnom periodu, poželjno je propisati količinu leka Isoskin dovoljnu za 30-dnevnu terapiju kako bi se podstakle na redovne kontrole, uključujući praćenje i testiranje na trudnoću. Poželjno je test na trudnoću, propisivanje i izdavanje leka Isoskin obaviti istog dana. Izdavanje izotretinoina treba da bude najkasnije 7 dana od propisivanja.

Mesečni kontrolni pregledi će omogućiti redovno praćenje i testiranje na trudnoću kako bi se uverili da pacijentkinja nije trudna pre početka sledećeg ciklusa lečenja.

Pacijenti muškog pola

Dostupni podaci ukazuju na to da nivo izloženosti majke leku putem semene tečnosti pacijenta koji je na terapiji lekom Isoskin nije dovoljan da bi se povezao sa teratogenim dejstvima izotretinoina.

Pacijentima muškog pola treba napomenuti da ne smeju da dele lek sa drugim osobama, posebno ne sa ženama.

Dodatne mere opreza

Pacijente treba uputiti da ovaj lek nikada ne daju drugoj osobi, kao i da po završetku terapije sve neiskorišćene kapsule vrate farmaceutu.

Pacijenti ne smeju davati krv tokom terapije, kao ni mesec dana nakon završetka terapije ovim lekom, zbog potencijalnog rizika po plod trudnica koje primaju transfuziju.

Edukativni materijal

Kako bi pomogao lekarima koji propisuju lek, farmaceutima i pacijentima da izbegnu izlaganje ploda izotretinoinu, nosilac dozvole za stavljanje leka u promet obezbeđuje edukativni materijal koji sadrži upozorenja o teratogenosti izotretinoina i savete o kontracepciji pre započinjanja terapije, kao i smernice o neophodnosti testiranja na trudnoću.

Svim pacijentima i muškog i ženskog pola, lekari treba da predoče sveobuhvatne informacije o teratogenim rizicima i strogim merama sprečavanja trudnoće koje su navedene u Programu za prevenciju trudnoće.

Psihijatrijski poremećaji

Kod pacijenata lečenih izotretinoinom prijavljeni su depresija, pogoršanje depresije, anksioznost, sklonost agresiji, promene raspoloženja, psihotični simptomi i veoma retko suicidalne misli, pokušaji samoubistva i samoubistvo (videti odeljak 4.8). Potreban je poseban oprez kod pacijenata sa depresijom u anamnezi, a sve pacijente treba pratiti kako bi se uočili mogući znaci depresije i treba ih, prema potrebi uputiti na odgovarajuće lečenje. Međutim, prekid terapije izotretinoinom možda neće biti dovoljan za ublažavanje simptoma, pa može biti potrebna dodatna psihijatrijska ili psihološka procena.

Oprez od strane porodice ili prijatelja može biti od koristi u cilju otkrivanja psihijatrijskih poremećaja.

5 od 16

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Na početku terapije povremeno može doći do akutne egzacerbacije akni. Međutim, ovo se obično povlači u roku od 7-10 dana tokom kontinuirane primene i običnonije potrebno podešavanje doze.

Mora se izbegavati intenzivno izlaganje jakom suncu ili ultraljubičastom (UV) zračenju. Ako je neophodno, mora se koristiti preparat sa visokim faktorom zaštite od sunca (najmanje SPF15).

Agresivna hemijska dermoabrazija i tretman kože laserom se moraju izbegavati kod pacijenata tokom terapije izotretinoinom i najmanje 5-6 meseci po završetku terapije zbog opasnosti od hipertrofičnih ožiljaka na atipičnim površinama i, ređe, postinflamatorne hiper- ili hipopigmentacije tretiranih površina. Depilacija voskom se mora izbegavati u periodu od najmanje 6 meseci po završetku terapije kod pacijenata lečenih izotretinoinom zbog opasnosti od površinskog oštećenja kože.

Istovremena upotreba izotretinoina sa keratoliticima ili eksfolijativnim preparatima protiv akni koji se nanose lokalno na kožu, mora da se izbegava, jer to može da pojača lokalnu iritaciju (videti odeljak 4.5).

Pacijentima treba savetovati da od samog početka terapije koriste masti ili kreme za vlaženje kože i balzam za usne, jer će izotretinoin verovatno da dovede do suvoće kože i usana.

Tokom postmarketinškog perioda prijavljeni su slučajevi teških reakcija na koži (kao što su multiformni eritem (EM), Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksična epidermalna nekroliza (TEN)) povezani sa upotrebom izotretinoina. Kako se ovi događaji teško mogu razlikovati od ostalih kožnih reakcija koje se mogu ispoljiti (videti odeljak 4.8), pacijente je potrebno obavestiti o znacima i simptomima i pažljivo ih pratiti zbog mogućnosti nastanka teških kožnih reakcija. Ako se sumnja na tešku kožnu reakciju, lečenjeizotretinoinomtreba odmah prekinuti.

Alergijske reakcije

Anafilaktičke reakcije su retko prijavljene, u nekim slučajevima nakon prethodne lokalne primene retinoida. Retko su prijavljivane kožne alergijske reakcije. Prijavljeni su ozbiljni slučajevi alergijskog vaskulitisa, često sa purpurom (modrice i crvene fleke) na ekstremitetima i sa ekstrakutanom zahvaćenošću. Ove teške alergijske reakcije zahtevaju da se terapija momentalnoprekine i da se pacijent pažljivo prati.

Lek Isoskin 10 mg i 40 mg sadrži azo-agens za bojenje Ponceau 4R red. Može izazvati alergijske reakcije. Lek Isoskin 20 mg sadrži azo-agens za bojenje Sunset yellow FCF. Može izazvati alergijske reakcije.

Poremećaji oka

Suve oči, zamućenost rožnjače, oslabljen noćni vid i keratitis obično nestaju po prekidu terapije. Prijavljeni su slučajevi suvoće očiju koji se nisu povukli nakon prekida terapije. Upotreba masti za vlaženje očiju ili veštačkih suza može biti korisna u slučaju suvih očiju. Kod pacijenata se može javiti netolerancija na kontaktna sočiva zbog čega je neophodno da tokom ove terapije nose naočare.

Prijavljeni su i slučajevi oslabljenog vida tokom noći (videti odeljak 4.7) i kod nekih pacijenata je do ovepojave dolazilo iznenada. Pacijente sa očnim problemima treba uputiti oftalmologu na ispitivanje. Obustava terapije lekom Isoskin može biti neophodna.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Kod pacijenata koji primaju izotretinoin, posebno oni koji se bave intenzivnim fizičkim aktivnostima prijavljeni su mijalgija, artralgija i povećane vrednosti kreatin fosfokinaze u serumu (videti odeljak 4.8). U nekim slučajevima, ovo može da preraste u životno ugrožavajuću rabdomiolizu.

Promene na kostima, kao što su prerano zatvaranje epifize, hiperostoza i kalcifikacija tetiva i ligamenata pojavljivale su se i nekoliko godina nakon primene veoma velikih doza za lečenje poremećaja keratinizacije.

6 od 16

Doze, trajanje terapije i ukupna kumulativna doza kod ovih pacijenata su po pravilu daleko preko onih koje se preporučuju za lečenje akni.

Sakroilitis je prijavljen kod pacijenata koji su bili izloženi izotretinoinu. Za razlikovanje sakroilitisa od drugih uzroka bola u leđima, kod pacijenata sa kliničkim znakovima sakroilitisa, može biti potrebna dalja procena uključujući snimanja kao što je magnetna rezonanca (MRI). U slučajevima prijavljenim nakon stavljanja leka u promet, došlo je do poboljšanja sakroilitisa nakon prekida uzimanja izotretinoina i odgovarajućeg lečenja.

Benigna intrakranijalna hipertenzija

Prijavljeni su i slučajevi benigne intrakranijalne hipertenzije, od kojih su neki uključivali istovremenu upotrebu tetraciklina (videti odeljak 4.3 i 4.5). U znakove i simptome benigne intrakranijalne hipertenzije spadaju glavobolja, mučnina i povraćanje, poremećaji vida i edem papile. Pacijenti kod kojih dođe do pojave benigne intrakranijalne hipertenzije moraju odmah da prestanu da uzimaju lek Isoskin.

Hepatobilijarni poremećaji

Pre započinjanja terapije moraju se proveriti enzimi jetre, zatim mesec dana nakon započinjanja terapije, a potom u intervalima od 3 meseca, osim ako je klinički indikovana češća kontrola. Prijavljeni su slučajevi prolaznih i reverzibilnih povećanja transaminaza jetre. U mnogim slučajevima ove promene su ostajale u normalnim rasponima, a vrednosti su se i tokom same terapije vraćale na nivo početnih vrednosti. Međutim, ako klinički relevantno povećanje vrednosti transaminaza potraje duže, mora se razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije.

Bubrežna insuficijencija

Oštećenje funkcije bubrega i insuficijencija bubrega ne utiču negativno na farmakokinetiku izotretinoina.

Prema tome, izotretinoin se može davati pacijentima sa bubrežnom insuficijencijom. Ipak, preporučuje se da se kod ovakvih pacijenata terapija započne sa manjom dozom i da se ona potom postepeno povećava do maksimalne doze koju pacijent podnosi (videti odeljak 4.2).

Metabolizam lipida

Lipidi u serumu (izmereni u stanju gladovanja) se moraju proveravati pre početka terapije, mesec dana po njenom uvođenju i potom na svaka 3 meseca, osim ako je klinički indikovano češće praćenje. Povećane vrednosti lipida u serumu po pravilu se vraćaju na normalu nakon smanjenja doze ili prekida terapije, a mogu reagovati i na promene u načinu ishrane.

Izotretinoin je doveden u vezu i sa povećanjem vrednosti triglicerida u plazmi. Ako se hipertrigliceridemija ne može adekvatno kontrolisati, ili ako se pojave simptomi pankreatitisa (videti odeljak 4.8), treba prekinutiterapiju izotretinoinom. Vrednosti preko 800 mg/dL ili 9 mmol/L ponekad su povezani sa akutnim pankreatitisom, koji može biti smrtonosan.

Gastrointestinalni poremećaji

Izotretinoin je povezan sa inflamatornom bolesti creva (uključujući i regionalni ileitis) kod pacijenata bez prethodne istorije intestinalnih poremećaja. Pacijenti kod kojih se razvije teška (hemoragična) dijareja treba odmah da prestanu sa uzimanjem izotretinoina.

Visokorizični pacijenti

Pacijenti koji boluju od dijabetesa, imaju prekomernu telesnu masu, alkoholičari su ili imaju poremećaj metabolizma lipida i koji se podvrgavaju terapiji izotretinoinom mogu biti podvrgnuti češćoj kontroli vrednosti lipida u serumu i/ili glukoze u krvi. Prijavljenisu slučajevi povećanih koncentracija glukoze u krvi natašte, kao i nekoliko slučajeva dijabetesa koji su dijagnostikovanitokom terapije izotretinoinom.

7 od 16

Intolerancija na fruktozu

Lek Isoskin sadrži sorbitol. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek Isoskinse ne sme davati istovremeno sa vitaminom A zbog rizika od razvoja hipervitaminoze A.

Slučajevi benigne intrakranijalne hipertenzije (pseudotumor cerebri) su prijavljeni kod istovremene primene izotretinoina i tetraciklina. Zbog toga treba izbegavati istovremenu terapiju sa tetraciklinima (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Treba izbegavati istovremenu primenu izotretinoina sa keratoliticima ili eksfolijativnim preparatima protivakni koji se primenjuju lokalno, jer se može pojačati lokalna iritacija (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Trudnoća je apsolutna kontraindikacija za terapiju izotretinoinom (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu moraju da primenjuju efikasnu kontracepciju mesec dana pre početka terapije, tokom terapije i jedan mesec nakon terapije. Ako do trudnoće dođe uprkos svim merama opreza tokom terapije lekom Isoskin ili u periodu od mesec dana po prekidu ove terapije, postoji veliki rizik da će plod imati izuzetno teške i ozbiljne malformacije.

U fetalne malformacije koje su povezane sa izlaganjem izotretinoinu spadaju abnormalnosti centralnog nervnog sistema (hidrocefalus, cerebelarne malformacije/abnormalnosti, mikrocefalus), facijalna dismorfija, rascep nepca, abnormalnosti spoljašnjeg uha (odsustvo ušne školjke, mali ili nepostojeći spoljašnji slušni kanali), abnormalnosti očiju (mikroftalmija), kardiovaskularne abnormalnosti (konotrunkalne malformacije kao što je Fallot-ova tetrada (engl. tetralogy of Fallot), transpozicija velikih krvnih sudova, septalni defekti) i abnormalnosti timusa i paratiroidne žlezde. Postoji i povećana učestalost spontanih pobačaja.

Ako kod žene koja prima izotretinoin dođe do trudnoće, terapija mora odmah da se prekine i pacijentkinja uputi na ispitivanje i savetovanje kod lekara koji ima iskustva u ovoj oblasti.

Dojenje

Budući da je izotretinoin izrazito lipofilan, veoma je verovatno da se izlučuje u majčino mleko. Prema tome, zbog potencijalnih neželjenih dejstava kod dece izložene preko majčinog mleka, primena leka Isoskin je kontraindikovana kod majki koje doje (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Izotretinoin, u terapijskim dozama, ne utiče na broj spermatozoida, njihovu pokretljivost ili morfologiju, pa korišćenje leka Isoskinod strane pacijenata muškog pola ne ugrožava nastajanje i razvoj embriona.

Lek Isoskinbi potencijalno mogao da ima uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Nekoliko slučajeva oslabljenog noćnog vida se javilo tokom terapije izotretinoinom i u retkim slučajevima je trajalo i nakon terapije (videti odeljke 4.4 i 4.8). Budući da se ovaj problem u nekim slučajevima razvijao naglo,

8 od 16

pacijente treba upozoriti na ovakvu mogućnost i savetovati im oprez ako moraju da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Pospanost, vrtoglavica i vizuelne smetnje prijavljivane su veoma retko. Pacijente treba upozoriti da, ukoliko im se jave ovakve smetnje, ne treba da voze, rukuju mašinama, ili da učestvuju u bilo kakvim aktivnostima gde bi mogli da ugroze sebe ili druge.

Neka od neželjenih dejstava koja su povezana sa upotrebom izoretinoina su dozno zavisna. Neželjena dejstva su uglavnom reverzibilna sa promenom doze ili sa prekidom terapije, ali neka se mogu zadržati i posle prekida terapije. Sledeći simptomi su najčešće prijavljena neželjena dejstva izotretinoina: suvoća kože, suvoća mukoznih membrana npr. usana (heilitis), nosne sluznice (epistaksa) i očiju (konjunktivitis).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenih reakcija izračunat iz zbirnih podataka iz kliničkih studija u kojima su učestvovala 824 pacijenta i iz podataka nakon puštanja leka u promet prikazani su u tabeli ispod. Neželjene reakcije su navedene ispod po MeDRA klasi sistema organa (SOC) i kategorijama učestalosti.

Učestalost neželjenih događaja prikazana je na sledeći način: Veoma često (≥1/10)

Često (≥1/100 do <1/10) Povremeno (≥1/1000 do <1/100) Retko (≥1/10000 do <1/1000) Veoma retko (<1/10000) i

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka).

Sa svakom grupom učestalosti i SOC, neželjene reakcije su prikazane po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Klasa sistema organa Infekcije i infestacije

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane Psihijatrijski

Veoma često

Trombocitope nija, anemija, trombocitoza, povećana sedimentacija crvenih krvnih zrnaca

Često

Neutropenija

Retko

Anafilaktičke reakcije, preosetljivost, alergijska reakcija po koži

Depresija,

Veoma retko

Gram pozitivna (mukokutana) bakterijska infekcija Limfadenopatija

Dijabetes melitus, hiperurikemija Samoubistvo,

Nepoznata učestalost*

9 od 16

poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Poremećaji uha i labirinta Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Blefaritis, konjunktivitis, suve oči, iritacija očiju

Glavobolja

Nazofaringitis, epistaksa, suvoća nosa

pogoršanje depresije, anksioznost, sklonost ka agresiji, promene raspoloženja

pokušaj samoubistva, ideje o samoubistvu, psihotični poremećaji, neuobičajeno ponašanje Benigna intrakranijalna hipertenzija, konvulzije, pospanost, vrtoglavica Papiloedem (znak benigne intrakranijalne hipertenzije), katarakta, daltonizam (nesposobnost razlikovanja boja), netolerancija kontaktnih sočiva, neprozračnost rožnjače, slabiji vid noću, keratitis, fotofobija, smetnje u vidu, zamućen vid. Oštećen sluh

Vaskulitis (npr. Wegener-ova granulomatoza, alergijski vaskulitis) Bronhospazam (pogotovo kod pacijenata sa astmom), promuklost Inflamatorne bolesti creva, kolitis, ileitis, pankreatitis, gastrointestinalna krvarenja,

10 od 16

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Povećane vrednosti transaminaza (videti odeljak 4.4)

Pruritus, eritematozni osip, dermatitis, heilitis, suva koža, lokalizovana eksfolijacija, osetljivost kože (rizik od povreda trenjem)

Artralgija, mialgija, bol u leđima (pogotovo kod decei adolescenata)

hemoragična dijareja, mučnina, suvo grlo (videti odeljak 4.4) Hepatitis

Alopecija Akutne ulcerativne akne, pogoršanje akni, crvenilo lica, egzantem, poremećaji sa kosom, maljavost po telu, promene na noktima, infekcija korena nokta, fotosenzitivna reakcija,

piogeni granulom, hiperpigmetacija kože, pojačano znojenje Artritis, kalcinoza (kalcifikacija ligamenata i tetiva), prerano srastanje epifize, eksostoza, (povećan rast kostiju), smanjena gustina kostiju, tendinitis

Glomerulonefritis

Multiformni eritem, Stevens-Johnson–ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza

Rabdomioliza, sakroilitis

Uretritis

Poremećaj seksualne funkcije, uključujući erektilnu disfunkciju i

11 od 16

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

Povećane vrednosti triglicerida u krvi, smanjena vrednost HDL-

a

Povećane vrednosti holesterola u krvi, povećane koncentracije glukoze u krvi, hematurija, proteinurija

Granulacija tkiva (povećano stvaranje), slabost Povećane vrednosti kreatin fosfokinaze u krvi

smanjen libido, ginekomastija, vulvovaginalna suvoća

* ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Izotretinoin je derivat vitamina A. Iako je akutna toksičnost izotretinoina mala, znaci hipervitaminoze A mogu da se jave kod slučajnog predoziranja. Manifestacije akutne toksičnosti vitamina A uključuju jaku glavobolju, mučninu ili povraćanje, pospanost, razdražljivost i pruritus. Znaci i simptomi nehotičnog ili namernog predoziranja izotretinoinom bi verovatno bili slični. Može se pretpostaviti da su takvi simptomi reverzibilni i da se povlače bez potrebe za specifičnom terapijom.

Farmakoterapijska grupa: Preparati protiv akni za sistemsku primenu, Retinoidiza terapiju akni

ATC šifra: D10BA01

Mehanizam dejstva

Izotretinoin je stereoizomer all-trans retinoinske kiseline (tretinoina). Tačan mehanizam dejstva izotretinoina još nije potpuno razjašnjen, ali je utvrđeno da je poboljšanje kliničke slike kod teških oblika akni povezano sa

12 od 16

smanjenjem aktivnosti lojnih žlezda i histološki potvrđenom smanjenju veličine lojnih žlezda. Osim toga, pokazano je i da izotretinoin ima antiinflamatorno dejstvo na kožu.

Klinička efikasnost i bezbednost

Kod akni, hiperkeratinizacija epitelnog sloja pilosebacealne jedinice dovodi do odbacivanja korneocita ukanalić, što dovodi do blokiranja kanala keratinom i povećane akumulacije sebuma. Ovo je praćeno nastankom komedona, i na kraju i inflamatornom lezijom. Izotretinoin inhibira proliferaciju sebacealnih ćelija i izgleda da svoje dejstvo na akne vrši vraćanjem na uobičajeni proces diferencijacije. Budući da je sebum važan supstrat rasta Propionibacterium acnes, smanjena produkcija sebuma sprečava bakterijsku kolonizaciju lojnih kanalića.

Resorpcija

Resorpcija izotretinoina iz gastrointestinalnog trakta je varijabilna i linearno je povezana sa dozom u okviru cele terapijske širine. Njegova apsolutna bioraspoloživost još nije utvrđena jer nema oblika za intravensku primenu kod ljudi. Međutim, ekstrapolacija rezultata sa ispitivanja na psima ukazuje na malu i promenljivu sistemsku bioraspoloživost. Ako se izotretinoin uzima sa hranom, bioraspoloživost je dva puta veća nego kada se uzima na prazan stomak.

Distribucija

Izotretinoin se u velikoj meri vezuje za proteine plazme, uglavnom za albumin (99,9%). Volumen distribucije izotretinoina kod ljudi nije utvrđen jer za ljudsku upotrebu ne postoji oblik za intravensku primenu. Ne zna se mnogo o distribuciji izotretinoina u humanom tkivu. Koncentracije izotretinoina u epidermu su upola manje nego u serumu. Koncentracije izotretinoina u plazmi su približno 1,7 puta veće od koncentracija u punoj krvi jer mala količina izotretinoina ulazi u crvena krvna zrnca.

Biotransformacija

Nakon oralne primene izotretinoina, u plazmi su identifikovana tri glavna metabolita: 4-okso-izotretinoin, tretinoin (all-trans retinoinska kiselina), i 4-okso-tretinoin. Ovi metaboliti su pokazali biološku aktivnost u nekoliko in vitro testova. U kliničkim studijama se pokazalo da 4-okso-izotretinoin značajno doprinosiaktivnosti izotretinoina (smanjenje nivoa ekskrecije sebuma bez povećanja nivoa izotretinoina i tretinoina u plazmi). Ostali manji metaboliti predstavljaju konjugate glukoronida. Glavni metabolit je 4-okso-izotretinoin, koji u stanju ravnoteže postiže koncentracije u plazmi koje su 2,5 puta veće od koncentracija koje postiže osnovno jedinjenje.

S obzirom da se i izotretinoin i tretinoin (all-trans retinoinska kiselina) reverzibilno konvertuju jedan u drugi, metabolizam tretinoina je tesno povezan sa metabolizmom izotretinoina. Procenjuje se da se 20-30% doze izotretinoina metaboliše izomerizacijom.

Enterohepatična cirkulacija može imati značajnu ulogu u farmakokinetici izotretinoina kod ljudi.

Metabolička ispitivanja in vitro pokazala su da je nekoliko CYP enzima uključeno u konverziju izotretinoina u 4-okso-tretinoin i tretinoin. U ovom smislu nijedna izoforma se nije pokazala predominantnom. Izotretinoin i njegovi metaboliti ne utiču značajno na aktivnost enzima citohrom peroksidaze.

Eliminacija

Približno jednaki delovi doze izlučuju se urinom i fecesom nakon oralne primene radioaktivno obeleženog izotretinoina. Srednje terminalno poluvreme eliminacije neizmenjenog leka, nakon oralnog unošenja kod pacijenata sa aknama iznosi 19 sati.

Terminalno poluvreme eliminacije 4-okso-izotretinoina je duže, u proseku 29 sati.

Izotretinoin je retinoid koji prirodno nastaje. Endogene koncentracije retinoida se dostižu u roku od oko dve nedelje po prestanku terapije izotretinoinom.

13 od 16

Oštećenje funkcije jetre e jetre

Budući da je izotretinoin kontraindikovan kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, informacije o kinetici izotretinoina kod ovih pacijenata su ograničene.

Oštećenje funkcije bubrega

Bubrežna insuficijencija ne dovodi do značajnog smanjenja klirensa iz plazme bilo izotretinoina ili 4-okso-izotretinoina.

Akutna toksičnost

Akutna oralna toksičnost izotretinoina je utvrđena kod različitih životinjskih vrsta. LD50 je oko 2000 mg/kg kod kunića, oko 3000 mg/kg kod miševa i preko 4000 mg/kg kod pacova.

Hronična toksičnost

Dugotrajnestudije na pacovima u trajanju od preko 2 godine (doze izotretinoina 2, 8 i 32 mg/kg/d) daju dokaze o parcijalnom gubitku dlake i povećanim vrednostima triglicerida u plazmi, u grupama sa većim dozama. Spektar neželjenih dejstava izotretinoina kod glodara veoma liči na neželjena dejstva vitamina A, samo bez obimne kalcifikacije tkiva i organa koja je primećena sa vitaminom A kod pacova. Promene ćelija jetre, koje se događaju kod vitamina A, nisu zabeležene kod izotretinoina.

Sva zabeležena neželjena dejstva sindroma hipervitaminoze A su se spontano povlačila posle prekidanja terapije izotretinoinom. Čak su se i eksperimentalne životinje, u jako lošem opštem stanju, značajno oporavile u periodu od 1-2 nedelje.

Teratogenost

Kao i drugi derivati vitamina A, izotretinoin je pokazao teratogeno i embriotoksično dejstvo u ispitivanjima na životinjama.

Zbog teratogenog potencijala izotretinoina postoje terapijske posledice kod primene kod žena u reproduktivnoj dobi (videti odeljke 4.3, 4.4 i 4.6).

Mutagenost

Nisu utvrđena mutagena dejstva izotretinoina u in vitro eksperimentima ili in vivo ispitivanjima na životinjama.

Sadržaj kapsule

all-rac-α-tokoferil acetat

hidrogenizovanobiljno ulje (sojino uljetip II) sojino ulje, hidrogenizovano

pčelinji vosak, žuti sojino ulje, rafinisano

Sastav kapsule: želatin

glicerol

sorbitol, tečni, delimično dehidratisan titan-dioksid (E171)

voda, prečišćena

14 od 16

Isoskin, 5 mg:

gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Isoskin, 10 mg:

Boja Patent blue V (E131) Boja Ponceau 4Rred(E124).

Isoskin, 20 mg:

Boja Sunset yellow FCF (E110).

Isoskin, 40 mg:

Boja Patent blue V (E131) Boja Ponceau 4Rred(E124).

Nije primenljivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 25 °C.

Čuvati u originalnom pakovanju, držati blistere u kartonskoj kutiji, radi zaštiteod svetlosti.

Unutrašnje pakovanje je PVC/TE/PVdC/Aluminijumskiblister koji sadrži 10 mekih kapsula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 mekih kapsula (ukupno 30 mekih kapsula) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.