Ikatibant SK 30mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lek Ikatibant SK je indikovan za simptomatsko lečenje akutnih napada hereditarnog/naslednog angioedema (HAE) kod odraslih osoba, adolescenata i dece uzrasta 2 godine i starije, koji imaju manjak inhibitora C1 esteraze.

Lek Ikatibant SK je namenjen za primenu pod nadzorom lekara. Doziranje

Odrasle osobe

Preporučena doza je jedna supkutana injekcija leka Ikatibant SK od 30 mg.

U većini slučajeva, za lečenje pojedinačnog napada dovoljna je jedna injekcija leka Ikatibant SK. U slučaju nedovoljnog smanjenja simptoma ili ponovne pojave simptoma, posle 6 sati može se upotrebiti druga injekcija leka Ikatibant SK. Ukoliko posle druge injekcije dođe do nedovoljnog smanjenja simptoma ili ponovne pojave simptoma, može se i posle dodatnih 6 sati upotrebiti treća injekcija leka Ikatibant SK. U periodu od 24 sata ne sme se upotrebiti više od 3 injekcije leka Ikatibant SK.

U kliničkim ispitivanjima nije upotrebljavano više od 8 injekcija leka Ikatibant SK mesečno.

Pedijatrijska populacija

Preporučena doza leka Ikatibant SK na osnovu telesne mase kod dece i adolescenata (uzrasta od 2 do 17 godina) navedena je u Tabeli 1 u nastavku.

Tabela 1: Shema doziranja za pedijatrijske pacijente

Telesna masa

12 kgdo25 kg

26 kgdo40 kg

41 kgdo50 kg

51 kgdo65 kg

> 65kg

Doza(volumeninjekcije)

10 mg(1,0 mL)

15 mg(1,5 mL)

20 mg(2,0 mL)

25 mg(2,5 mL)

30 mg(3,0 mL)

U kliničkom ispitivanju nije primenjeno više od 1 injekcije leka Ikatibant SK po napadu angioedema.

Kod dece mlađe od 2 godine ili telesne mase manje od 12 kg ne može se preporučiti shema doziranja jer bezbednost i efikasnost u toj pedijatrijskoj uzrasnoj grupi nisu još ustanovljeni.

Starije osobe

Podaci opacijentima starijim od 65 godina, su ograničeni.

Pokazalo se da je kod starijih osoba povećana sistemska izloženost ikatibantu. Nije utvrđen značaj ovog zapažanja za bezbednost primene leka Ikatibant SK (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, nije potrebno prilagođavanje doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, nije potrebno prilagođavanje doze.

Način primene

Lek Ikatibant SK je namenjen za supkutanu primenu, po mogućnosti u području abdomena.

Lek Ikatibant SKrastvor za injekciju je potrebno ubrizgavati polako zbog volumena koji treba primeniti.

Svaki injekcioni špric leka Ikatibant SK namenjen je samo za jednokratnu upotrebu.

Za uputstvo za upotrebu pogledajte Uputstvo za lek.

Samostalna primena leka od strane pacijenta/primena od strane negovatelja

Samo lekar sa iskustvom u dijagnostici i lečenju hereditarnog angioedema sme doneti odluku da pacijent može da počne sa samostalnom primenom leka Ikatibant SK ili da mu lek primenjuje negovatelj (videti odeljak 4.4).

Odrasle osobe

Pacijent može samostalno primeniti lek Ikatibant SK ili mu lek može davati negovatelj, tek nakon što je edukovan o pravilnoj tehnici davanja supkutanih injekcija od strane zdravstvenog radnika.

Deca i adolescenti uzrasta od 2 do 17 godina

Negovateljsme primenjivati Ikatibant SK samo nakon što ga je zdravstveni radnik edukovao o supkutanoj tehnici primene.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Laringealni napadi

Pacijente sa laringealnim napadima treba nakon davanja injekcije lečiti u odgovarajućoj zdravstvenoj ustanovi sve dok lekar ne proceni da ih je sigurno otpustiti.

Ishemijska bolest srca

U uslovima ishemije, zbog antagonizma bradikininskih receptora tipa 2, teoretski može doći do pogoršanja srčane funkcije i smanjenja koronarnog protoka krvi. Prilikom upotrebe leka Ikatibant SK kod pacijenata sa akutnom ishemijskom bolesti srca ili nestabilnom anginom pektoris, potreban je oprez (videti odeljak 5.3).

Moždani udar

Iako nema dokaza koji idu u prilog pozitivnom uticaju blokade B2 receptora neposredno posle moždanog udara, postoji teoretska mogućnost da ikatibant smanji pozitivni kasni neuroprotektivni uticaj bradikinina u kasnoj fazi. Prema tome, prilikom upotrebe ikatibanta kod pacijenata, poreban je oprez nekoliko nedelja posle moždanog udara.

Samostalna primena leka od strane pacijenta/primena od strane negovatelja

Za pacijente koji nikad pre nisu primali lek Ikatibant SK, prvu terapiju treba dati u zdravstvenoj ustanovi ili pod nadzorom lekara.

U slučaju da posle samostalne upotrebe leka od strane pacijenta ili primene od strane negovatelja dođe do nedovoljnog povlačenja simptoma ili ponovne pojave simptoma, pacijent ili negovatelj treba da zatraži pomoć lekara. Kod odraslih, sledeće doze koje će možda biti potrebne za isti napad smeju se primeniti samo u zdravstvenoj ustanovi (videti odeljak 4.2). Nema podataka o primeni sledećih doza za isti napad kod adolescenata ili dece.

Pacijenti sa laringealnim napadima trebalo bi da uvek potraže medicinsku pomoć, kako bi im se stanje pratilo u zdravstvenoj ustanovi, čak i posle primene injekcije kod kuće.

Pedijatrijska populacija

Ograničeno je iskustvo sa primenom leka Ikatibant SK u lečenju više od jednog napada naslednog angioedema u pedijatrijskoj populaciji.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 miligrama) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Ne očekuju se farmakokinetičke interakcije sa lekovima koje uključuju CYP450 (videti odeljak 5.2).

Nije ispitivana istovremena primena leka Ikatibant SK sa ACE inhibitorima. ACE inhibitori su kontraindikovani kod pacijenata sa naslednim angioedemom (HAE), zbog mogućeg povećanja koncentracije bradikinina.

Pedijatrijska populacija

Studije o interakcijama su sprovedene samo kod odraslih.

Za ikatibant nisu dostupni klinički podaci o izloženosti tokom trudnoće. Testovi na životinjama pokazali su uticaj na implantaciju u materici i porođaj (videti odeljak 5.3), ali nije poznat mogući rizik za ljude.

Lek Ikatibant SK se sme koristiti u trudnoći, jedino ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus (npr. za lečenje potencijalno životno ugrožavajućih laringealnih napada).

Dojenje

Ikatibant se izlučuje u mleko ženki pacova u koncentracijama sličnim onima u krvi majke. Nisu primećeni uticajina postnatalni razvoj mladunaca pacova.

Nije poznato da li se ikatibant izlučuje u mleko kod ljudi, ali se dojiljama koje žele uzeti Ikatibant SK savetuje da ne doje 12 satiposle terapije.

Plodnost

Kod pacova i pasa, ponovna upotreba ikatibanta uticala je na reproduktivne organe. Ikatibant nije uticao na plodnost mužjaka miševa i pacova (videti odeljak 5.3). U studiji koja je obuhvatila 39 zdravih odraslih muškaraca i žena tretiranih sa 30 mg na svakih 6 sati sa 3 doze na svaka 3 dana sa ukupno 9 doza, nije bilo klinički značajne promene u odnosu na početne vrednosti u bazalnoj i GnRH stimulisanoj koncentraciji reproduktivnih hormona bilo kod žena ili muškaraca. Nije bilo značajnijeg uticaja ikatibanta na koncentraciju u lutealnoj fazi progesterona i na lutealnu funkciju, ili na dužinu menstrualnog ciklusa kod žena i nije bilo nikakvog značajnijeg uticaja ikatibanta na broj spermatozoida, pokretljivost i morfologiju kod muškaraca. Verovatno da režim doziranja koji je primenjen u ovoj studiji neće moći da se održi u kliničkom okruženju.

Lek Ikatibant SK ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Iscrpljenost, letargija, umor, pospanost i vrtoglavica zabeleženi su posle primene leka Ikatibant SK. Ovi simptomi mogu se pojaviti kao posledica napada naslednog angioedema. Pacijente treba upozoriti da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama ako osećaju umor ili vrtoglavicu.

U kliničkim studijama koje su se koristile za registraciju, ukupno 999 napada naslednog angioedema (HAE) je tretirano sa 30 mg leka Ikatibant SK koji je supkutano (potkožno) primenjen od strane zdravstvenog radnika. Lek Ikatibant SK, 30 mg s.c. je apliciran od strane zdravstvenog radnika na 129 zdravih ispitanika i 236 pacijenata sa naslednim angioedemom (HAE).

Gotovo kod svih ispitanika koji su lečeni supkutano primenjenim ikatibantom u kliničkim testovima, razvile su se reakcije na mestu primene injekcije (karakteristična iritacija kože, oticanje, bol, svrab, eritem, osećaj peckanja). Uopšteno, ove reakcije bile su blage do umerene po težini, prolazne i rešene bez dodatnih intervencija.

Tabelarniprikazneželjenihreakcija

Učestalost neželjenih dejstava navedenih u Tabeli 2, definisana je prema sledećoj konvenciji:

veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000).

Sva neželjena dejstva iz perioda nakon stavljanja leka u promet navedena su u kurzivu. Tabela2: Neželjena dejstva zabeležena kod primene ikatibanta

Klasa sistema organa (kategorija učestalosti) Poremećaji nervnog sistema (Često, ≥ 1/100 do < 1/10)

Gastrointestinalni poremećaji (Često, ≥ 1/100 do < 1/10)

Preporučeni termin

Vrtoglavica Glavobolja

Mučnina

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

(Često, ≥ 1/100 do < 1/10) Osip Eritem Svrab

(Nepoznato, ne može se proceniti na osnovu Urtikarija

dostupnih podataka)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene (Veoma često, ≥ 1/10)

(Često, ≥ 1/100 do < 1/10) Ispitivanja

(Često, ≥ 1/100 do < 1/10)

Reakcije na mestu primene injekcije* Povišena telesna temperatura

Povećane vrednostitransaminaza

* Modrice na mestu primene injekcije, hematom na mestu primene injekcije, peckanje na mestu primene injekcije, eritem na mestu primene injekcije, hipoestezija na mestu primene injekcije, iritacija na mestu primene injekcije, utrnulost na mestu primene injekcije, edem na mestu primene injekcije, bol na mestu primene injekcije, osećaj pritiska na mestu primene injekcije, svrab na mestu primene injekcije, oteklina na mestu primene injekcije, urtikarija na mestu primene injekcijei osećaj toplote na mestu primene injekcije.

Pedijatrijska populacija

Ukupno 32 pedijatrijska pacijenta (8 dece uzrasta od 2 do 11 godina i 24 adolescenata uzrasta od 12 do 17 godina) sa naslednim angioedemom izloženo je lečenju ikatibantom tokom kliničkih ispitivanja. Trideset i jedan pacijent dobio je jednu dozu ikatibanta i 1 pacijent (adolescent) je primio ikatibant za dva napada naslednog angioedema (ukupno dve doze). Lek Ikatibant SK je primenjen supkutanom injekcijom pri dozi od 0,4 mg/kg na osnovu telesne mase do maksimalne doze od 30 mg.

Većina pedijatrijskih pacijenata lečenih supkutano primenjenim ikatibantom imala je reakcije na mestu primene injekcije kao što su eritem, oticanje, osećaj peckanja, bol na koži i svrab/pruritus; ustanovljeno je da su te reakcije bile blage do umerene po težini i da su odgovarale reakcijama koje su prijavljivane kod odraslih pacijenata. Kod dva pedijatrijska pacijenta pojavile su se reakcije na mestu injekcije koje su ocenjene kao teške i koje su se potpuno povukle u roku od 6 sati. Te su reakcije bile eritem, oticanje, osećaj peckanja i toplote.

Tokom kliničkih ispitivanja nisu zapažene klinički značajne promene u reproduktivnim hormonima.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Imunogenost

Tokomponovljene terapije odraslihu kontrolisanim ispitivanjima fazeIII, primećena je u retkim slučajevima prolazna pozitivnost na anti-ikatibantna antitela. Kod svih pacijenata se zadržala efikasnost. Jedan pacijent lečen lekom Ikatibant SK je bio pozitivan na anti-ikatibant antitela pre i posle tretmana sa lekom Ikatibant SK. Ovaj pacijent je praćen 5 meseci i drugi uzorci su bili negativni na anti-ikatibant antitela. Nisu zabeleženi slučajevi preosetljivosti ili anafilaktičke reakcije na lek Ikatibant SK.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Ne postoje klinički podaci o predoziranju.

Doza od 3,2 mg/kg primenjena intravenski (oko 8 puta veća od terapijske doze) kod zdravih ispitanika uzrokovala je prolazni eritem, svrab, crvenilo kože ili hipotenziju. Nije bila potrebna terapijska intervencija.

Farmakoterapijska grupa: Ostala hematološka sredstva; lekovi korišćeni u naslednim angioedemima

ATC šifra: B06AC02

Mehanizamdejstva

Nasledni angioedem ili HAE je autozomno dominantna bolest uzrokovana odsustvom ili poremećajem funkcije inhibitora C1 esteraze. Napadi naslednog angioedema (HAE) praćeni su pojačanim otpuštanjem bradikinina, koji je glavni posrednik u razvoju kliničkih simptoma.

Nasledni angioedem (HAE) se manifestuje intermitentnim napadima supkutanogi/ili submukoznog edema koji zahvata gornje disajne puteve, kožu i probavni sistem. Napad obično traje između 2 do 5 dana.

Ikatibant je selektivni kompetitivni antagonist receptora za bradikinin tipa 2 (B2). To je sintetički dekapeptid sa strukturom sličnom bradikininu, ali sa 5 neproteinogenih aminokiselina. U HAE je povišena koncentracija bradikinina ključni posrednik u razvoju kliničkih simptoma.

Farmakodinamsko dejstvo

Kod zdravih mladih ispitanika, ikatibant upotrebljen u dozama od 0,8 mg/kg kroz 4 sata; 1,5 mg/kg/dan ili 0,15 mg/kg/dan kroz 3 dana, sprečio je nastanak hipotenzije, vazodilatacije i refleksne tahikardije, uzrokovane bradikininom. Pokazalo se da je ikatibant kompetitivni antagonist, kada je doza bradikinina, upotrebljenog radi izazivanja reakcije, povećana 4 puta.

Klinička efikasnost i bezbednost

Podaci o efikasnosti su dobijeni iz početne otvorene studije II faze i iz tri kontrolisane studije III faze.

Kliničke studije III faze (FAST-1 i FAST-2) bile su randomizovane, dvostruko slepe, kontrolisane studije sa istim dizajnom, sa jedinom razlikom u odabiru komparatora (u jednom ispitivanju komparator je bila oralna traneksaminska kiselina, a u drugom placebo). Ukupno je randomizovano 130 pacijenata da prime ili dozu od 30 mg ikatibanta (63 pacijenta) ili komparator (traneksaminsku kiselinu, - 38 ili placebo - 29 pacijenata). Sledeće epizode HAE lečene su u produžetku otvorene studije. Pacijenti sa simptomima angioedema larinksa su imali otvorenu terapiju ikatibantom. Primarni parametar praćenja efikasnosti bilo je vreme do početka povlačenja simptoma procenjeno vizuelnom analognom skalom (VAS). Tabela 3 pokazuje rezultate ispitivanja efikasnosti za ove studije.

FAST-3 je randomizovana, placebom kontrolisana, studija sa paralelnim grupama, u koju je uključeno 98 odraslih pacijenata prosečne starosti od 36 godina. Pacijenti su randomizovani da dobijaju ikatibant od 30 mg ili placebo supkutanom injekcijom. Podgrupa pacijenata u ovoj studiji je doživela akutne HAE napade dok je primala androgena, antifibrinolitička sredstva ili Cl inhibitore. Primarni parametar praćenja je vreme

do početka ublažavanja simptoma što se procenjuje korišćenjem kompozitne vizuelne analogne skale sa 3 stavke (VAS-3), koja uključuje procenu oteklina na koži, bol na koži i bolova u stomaku. Tabela 4 pokazuje rezultate efikasnosti iz studije FAST-3.

U ovim studijama, kod pacijenata lečenih ikatibantom bila je kraća vrednost medijane vremena do početka ublažavanja simptoma (2,0, 2,5 i 2,0 sata respektivno) u poređenju sa traneksaminskom kiselinom (12,0 sati) i placebom (4,6 i 19,8 sati). Terapijsko dejstvo lečenja ikatibantom potvrđeno je sekundarnim parametrima praćenja efikasnosti.

U integrisanoj analizi kontrolisanih studija III faze, vreme do početka ublažavanja simptoma i vreme do početka ublažavanja primarnog simptoma bilo je slično, bez obzira na starosnu grupu, pol, rasu, telesnu masu ili da li je ili ne pacijent koristio androgena ili antifibrinolitička sredstva.

Odgovor je takođe bio konzistentan u ponovljenim napadima u toku kontrolisanih ispitivanja III faze. Ukupno 237 pacijenata je primilo je 1386 doza od 30 mg ikatibanta u slučaju 1278 akutnih napada HAE. U prvih 15 napada lečenih lekom Ikatibant SK (1114 doza za 1030 napada), medijana vremena do početka ublažavanja simptoma bilo je slično u svim napadima (2,0 do 2,5 sata). 92,4% ovih napada HAE je lečeno jednom dozom leka Ikatibant SK.

Tabela 3. Rezultati efikasnosti za studije FAST-1 i FAST-2

Kontrolisana klinička studija leka Ikatibant SK upoređenjusa traneksaminskomkiselinomili placebom: Rezultatiefikasnosti

Broj ispitanika u ITT populaciji (predviđenoj za lečenje)

Početna vrednost VAS(mm)

Promena od početne vrednosti do4 časa

Razlika među

FAST-2

Ikatibant

36

63,7

-41,6

Traneksaminska kiselina

38

61,5

-14,6

Broj ispitanika u ITT populaciji (predviđenoj za lečenje) Početna vrednostVAS (mm)

Promenaod početnevrednosti do4 sata Razlika među

FAST -1

Ikatibant

27

69,3

-44,8

Placebo

29

67,7

-23,5

terapijama (95% CI, p-vrednost)

-27,8 (-39,4; -16,2)p< 0,001 terapijama (95% -23,3 (-37,1; -9,4)p= 0,002 CI,p-vrednost)

Promena od

početne vrednosti -54,0 -30,3 do12 sati

Razlika među

Promena od početnevrednosti do12 sati Razlika među

-54,2 -42,4

terapijama (95% CI, p-vrednost) Medijana

vremena do početka ublažavanja simptoma (sati)

-24,1 (-33,6; -14,6)p< 0,001 terapijama (95% -15,2 (-28,6; -1,7)p= 0,028 CI,p-vrednost)

Medijana vremena do početka ublažavanja simptoma (sati)

Sveepizode (N = 74)

Stopaodgovora (%, CI) posle 4sataodpočetka terapije

Sveepizode (N = 74)

Medijana vremena do početka

ublažavanja simptoma: svi simptomi (sati):

Abdominalni bol

Oticanje kože Bolkože

Medijana vremena do gotovo potpunog ublažavanja simptoma (sati)

Sveepizode (N = 74)

Medijana vremena do regresije simptoma, prema pacijentu (sati)

Sve epizode (N = 74)

Medijana vremena do uopštenog poboljšanja stanja pacijenta, prema lekaru (sati) Sve epizode (N = 74)

2,0

80,0 (63,1; 91,6)

1,6

2,6 1,5

10,0

0,8

1,5

12,0

30,6 (16,3; 48,1)

3,5

18,1 12,0

51,0

7,9

6,9

Sveepizode(N = 56)

Stopa odgovora (%,CI) posle 4 sata odpočetka terapije

Sve epizode(N = 56)

Medijana vremena do početka ublažavanja simptoma: svi simptomi (sati):

Abdominal nibol Oticanje kožeBol kože

Medijana vremena do gotovo potpunog ublažavanja simptoma (sati) Sve

epizode(N = 56) Medijana vremena do regresije simptoma, prema pacijentu (sati))

Sve epizode (N = 56) Medijana

vremena do uopštenog poboljšanja stanja pacijenta, prema lekaru (sati)

Sve epizode (N = 56)

2,5

66,7 (46,0; 83,5)

2,0

3,1 1,6

8,5

0,8

1,0

4,6

46,4 (27,5; 66,1)

3,3

10,2 9,0

19,4

16,9

5,7

Farmakokinetika ikatibanta opisana je pomoću studija u kojima je zdravim dobrovoljcima i pacijentima lek primenjivan intravenski i supkutano. Farmakokinetički profil ikatibanta kod pacijenata s naslednim angioedemom (HAE), sličan je kao kod zdravih dobrovoljaca.

Resorpcija

Posle supkutane primene, apsolutna bioraspoloživost ikatibanta iznosi 97%. Vreme postizanja maksimalne koncentracije iznosi oko 30 minuta.

Distribucija

Volumen distribucije ikatibanta (Vss) je oko 20-25 L. Vezivanje za proteine plazme je 44%.

Biotransformacija

Ikatibant se ekstenzivno metaboliše proteolitičkim enzimima, do inaktivnih metabolita koji se primarno izlučuju urinom.

In vitro testovi potvrdili su da se ikatibant ne razgrađuje oksidativnim metaboličkim putevima, pa nije inhibitor glavnih izoenzima citohroma P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) i nije induktor CYP 1A2 i 3A4.

Eliminacija

Ikatibant se pretežno eliminiše metabolizmom, dok se manje od 10% doze eliminiše urinom u nepromenjenom obliku. Klirens je oko 15-20 L/h pa ne zavisi od doze. Terminalno poluvreme eliminacije u plazmi je oko 1-2 sata.

Posebne populacije pacijenata

Stariji pacijenti

Podaci upućuju na smanjenje klirensa, u zavisnosti od starosti, koje rezultira sa oko 50-60% većom izloženošću kod starijih osoba (75-80 godina) u odnosu na pacijente starosti od 40 godina.

Pol

Podaci upućuju na to da nema razlike u klirensu između ženskog i muškog pola nakon korekcije za telesnu masu.

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Ograničeni podaci upućuju na to da na izloženost ikatibantu ne utiču oštećenja funkcije jetre ili bubrega.

Rasa

Informacije o uticaju rase na farmakokinetiku ikatibanta su ograničene. Dostupni podaci i izloženosti ukazuju da nema razlike u klirensu između ispitanika koji nisu belci (n=40) i belaca (n=132).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika ikatibanta bila je procenjena kod pedijatrijskih pacijenata sa naslednim angioedemom u studiji HGT-FIR-086 (videti odeljak 5.1). Nakon jedne supkutane primene (0,4 mg/kg do najviše 30 mg), vreme do maksimalne koncentracije približno je 30 minuta, a terminalno poluvreme eliminacije je približno 2 sata. Nema zapaženih razlika u izloženosti ikatibantu između pacijenata s naslednim angioedemom sa ili bez napada. Populacijsko farmakokinetičko modeliranje, koristeći podatke iz odrasle i pedijatrijske populacije, pokazalo je da je klirens ikatibanta povezan sa telesnom masom, a niže vrednosti klirensa zabeležene su kod manje telesne mase u pedijatrijskoj populaciji sa naslednim angioedemom. Na osnovu modeliranja doziranja prema telesnoj masi, predviđena izloženost ikatibantu u pedijatrijskoj populaciji sa naslednim angioedemom (videti odeljak 4.2) niža je od zapažene izloženosti u studijama koje su provedene kod odraslih pacijenata sa naslednim angioedemom.

Sprovedene su studije ponovljenih doza u trajanju do 6 meseci na pacovima i 9 meseci na psima. I kod pacova i kod pasa postojalo je smanjenje koncentracije polnih hormona u cirkulacijiu zavisnosti od doze, pa je ponovljena primena ikatibanta reverzibilno odlagala polno sazrevanje.

Maksimalne dnevne izloženosti definisane pomoću površine ispod krive-PIK (engl. area under the curve, AUC) za koncentracije pri kojima nisu primećena neželjena dejstva (engl. No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL) u studiji na psima koja je trajala 9 meseci, bile su 2,3 puta veće od PIK kod ljudi posle potkožne primene doze od 30 mg. NOAEL nije bila merljiva u studiji na pacovima, ali su svi podaci iz te studije pokazali ili potpuno ili delimično reverzibilne efekte na tretirane pacova. Pri svim dozama testiranim na pacovima, primećena je hipertrofija nadbubrežnih žlezda. Hipertrofija nadbubrežnih žlezda povlačila se posle prestanka terapije ikatibantom. Nije poznat klinički značaj ovih nalaza na nadbubrežnim žlezdama.

Ikatibant nije imao uticaj na plodnost mužjaka miševa (najveća doza od 80,8 mg/kg/dan) i pacova (najveća doza od 10 mg/kg/dan).

U dvogodišnjem ispitivanju procene karcinogenog potencijala ikatibanta kod pacova, dnevne doze koje su dovodile do približno dvostruko veće izloženosti od one koja se postiže primenom terapijskih doza kod ljudi, nisu uticale na incidencu ili morfologiju tumora. Rezulatati ne ukazuju na karcinogeni potencijalikatibanta.

U standardnom skupu in vitro iin vivo testova, ikatibant nije bio genotoksičan.

Ikatibant nije bio teratogen pri supkutanoj primeni putem injekcija tokom ranog embrionalnog i fetalnog razvoja kod pacova (najveća doza od 25 mg/kg/dan) i kunića (najveća doza od 10 mg/kg/dan). Ikatibant je potentan antagonist bradikinina, pa prema tome, pri visokim koncentracijama, lečenje može imati uticaja na proces implantacije u materici i posledičnu stabilnost materice u ranoj trudnoći. Ovi uticaji na matericu odražavaju se i u kasnoj trudnoći u kojoj ikatibant pokazuje tokolitički uticaj koji dovodi do odloženog porođaja ženki pacova, sa povećanim fetalnim distresom i perinatalnoj smrtnosti pri visokim dozama (10 mg/kg/dan).

U studiji u trajanju od dve nedelje, za utvrđivanje raspona supkutane doze kod juvenilnih pacova, doza od 25 mg/kg/dan utvrđena je kao maksimalna podnošljiva doza. U pivotalnom ispitivanju toksičnosti kod mladunaca u kom su polno nezreli pacovi dnevno primali 3 mg/kg/dan u razdoblju od 7 nedelja, primećena je atrofija semenika i pasemenika; primećeni mikroskopski rezultati bili su delimično reverzibilni. Slični uticaji ikatibanta na reproduktivno tkivo uočeni su kod polno zrelih pacova i pasa. Ti tkivni nalazi bili su u skladu s prijavljenim uticajima gonadotropina, a tokom kasnijeg perioda bez terapije izgleda da su reverzibilni.

Ikatibant nije izazvao promenu srčane provodljivosti in vitro (hERG kanal) ili in vivo kod normalnih pasa ili različitih modela pasa (sa ventrikularnom stimulacijom, fizičkim naporom i podvezivanjem koronarnih sudova) kod kojih nisu primećene nikakve povezane hemodinamske promene. Pokazalo se da ikatibant pogoršava indukovanu ishemiju srca na nekoliko pretkliničkih modela, iako u akutnoj ishemiji nije konzistentno dokazan štetan uticaj.

Natrijum-hlorid,

Sirćetna kiselina, glacijalna,

Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH), Voda za injekcije.

Nije primenljivo.

2 godine

Čuvati na temperaturi do 25°C. Ne zamrzavati.

Unutrašnje pakovanje gotovog leka je napunjen injekcioni špric od stakla tip I sa sivim čepom od hlorbutil gume na vrhu klipa, Luer vrhom i belim polipropilenskim graničnikom.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze jedan špric, jedna igla (25G, 16 mm) i Uputstvo za lek.

Rastvor treba da bude bistar, bezbojan i bez vidljivih čestica.

Pedijatrijska primena

Odgovarajuća doza koju treba primeniti zasniva se na telesnoj masi (videti odeljak 4.2).

Kada je potrebna doza manja od 30 mg (3 mL), potrebna je sledeća oprema za uzimanje i primenu odgovarajuće doze:

Adapter (proksimalni i/ili distalni ženski luer lock konektor/spojnik) Graduisani špric od 3 mL (preporučena)

Napunjen špric ikatibanta i sve druge komponente namenjene su samo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećimpropisima.

Sve igle i špric trebaju biti odloženi u rezervoar za oštre predmete.