Firazyr® 30mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lek Firazyr je indikovan za simptomatsku terapiju akutnih napada hereditarnog/naslednog angioedema (HAE) kod odraslih osoba, adolescenata i dece uzrasta 2 godine i starije, koji imaju manjak inhibitora C1 esteraze.

Lek Firazyr je namenjen za primenu pod nadzorom lekara.

Doziranje

Odrasle osobe

Preporučena doza jejedna supkutana injekcija leka Firazyr od 30 mg.

U većini slučajeva, za terapiju pojedinačnog napada dovoljna je jedna injekcija leka Firazyr. U slučaju nedovoljnog smanjenja simptoma ili ponovne pojave simptoma, posle 6 sati može se upotrebiti druga injekcija leka Firazyr. Ukoliko posle druge injekcije dođe do nedovoljnog smanjenja simptoma ili ponovne pojave simptoma, može se i posle dodatnih 6 sati upotrebiti treća injekcija leka Firazyr. U periodu od 24 časa ne sme se upotrebiti više od 3 injekcije leka Firazyr.

Ukliničkimispitivanjima nijeupotrebljavano višeod 8 injekcija leka Firazyr mesečno.

Pedijatrijska populacija

Preporučena doza leka Firazyr na osnovu telesne mase kod dece i adolescenata (uzrasta od 2 do 17 godina) navedena je u tabeli 1 u nastavku.

1 od 14

Tabela1: Shema doziranja za pedijatrijske pacijente

Ukliničkom ispitivanju nijeprimenjeno više od 1 injekcije leka Firazyr po napadu angioedema.

Kod dece mlađe od 2 godine ili telesne mase manje od 12 kg ne može se preporučiti shema doziranja jer bezbednost i efikasnost u toj pedijatrijskoj uzrastnoj grupi nisu još ustanovljeni.

Starijeosobe

Opacijentima starijimod 65 godina, dostupni su ograničeni podaci.

Pokazalo se da je kod starijih osoba povećana sistemska izloženost ikatibantu. Nije utvrđen značaj ovog zapažanja za bezbednost primene leka Firazyr (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kodpacijenata sa oštećenjemfunkcijejetre, nijepotrebno prilagođavanjedoze.

Oštećenjefunkcijebubrega

Kod pacijenata sa oštećenjemfunkcijebubrega, nijepotrebno prilagođavanjedoze.

Način pripreme

Lek Firazyr je namenjen za supkutanuprimenu, po mogućnosti u području abdomena.

Lek Firazyr, rastvor za injekciju je potrebno ubrizgavati polako zbog volumena koji treba primeniti. Svaki injekcioni špric leka Firazyr namenjen je samo za jednokratnu upotrebu.

Za uputstvo za upotrebu pogledajte Uputstvo za lek.

Samostalna primena leka odstranepacijenta/primenaod stranestaratelja

Samo lekar sa iskustvom u dijagnostici i terapiji hereditarnog angioedema sme doneti odluku da pacijent može da počne sa samostalnom primenom leka Firazyr ili da mu lek primenjuje staratelj (videti odeljak 4.4).

Odrasle osobe

Pacijent može samostalno primeniti lek Firazyr ili mu lek može davati staratelj, tek nakon što je edukovan o pravilnoj tehnici davanja supkutanih injekcija od strane zdravstvenog radnika.

Deca i adolescenti uzrasta od 2 do 17 godina

Staratelj sme primenjivati lek Firazyr samo nakon što ga je zdravstveni radnik edukovao o supkutanoj tehnici primene.

2 od 14

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnihsupstanci navedenihu odeljku 6.1.

Laringealni napadi

Pacijente sa laringealnim napadima treba nakon davanja injekcije lečiti u odgovarajućoj zdravstvenoj ustanovi sve dok lekar ne proceni da ih je sigurno otpustiti.

Ishemijska bolest srca

U uslovima ishemije, zbog antagonizma bradikininskih receptora tip 2, teoretski može doći do pogoršanja srčane funkcije i smanjenja koronarnog protoka krvi. Prilikom upotrebe leka Firazyr kod pacijenata sa akutnom ishemijskom bolesti srca ili nestabilnom anginom pektoris, potreban je oprez (videti odeljak 5.3).

Moždaniudar

Iako nema dokaza koji idu u prilog pozitivnom efektu blokade B2 receptora neposredno posle moždanog udara, postoji teoretska mogućnost da ikatibant smanji pozitivni kasni neuroprotektivni efekat bradikinina u kasnoj fazi. Prema tome, prilikom upotrebe ikatibanta kod pacijenata, poreban je oprez nekoliko nedelja posle moždanog udara.

Samostalna primena leka od stranepacijenta/primena od stranestaratelja

Za pacijente koji nikad pre nisu primali lek Firazyr, prvu terapiju treba dati u zdravstvenoj ustanovi ili pod nadzorom lekara.

U slučaju da posle samostalne upotrebe leka od strane pacijenta ili primene od strane staratelja dođe do nedovoljnog ublažavanja simptoma ili ponovne pojave simptoma, pacijent ili staratelj treba da zatraži pomoć lekara. Kod odraslih, sledeće doze koje će možda biti potrebne za isti napad smeju se primeniti samo u zdravstvenoj ustanovi (videti odeljak 4.2). Nema podataka o primeni sledećih doza za isti napad kod adolescenata ili dece.

Pacijenti sa laringealnim napadima trebalobi da uvek potraže medicinsku pomoć, kako bi im se stanje pratilo u zdravstvenoj ustanovi, čak i posle primene injekcije kod kuće.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 miligrama) natrijuma po dozi. odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Pedijatrijska populacija

Ograničeno je iskustvo sa primenom leka Firazyr u terapiji više od jednog napada naslednog angioedema u pedijatrijskoj populaciji.

Neočekujusefarmakokinetičkeinterakcijesa lekovima kojeuključuju CYP450 (videti odeljak5.2)

Nije ispitivana istovremena primena leka Firazyr sa ACE inhibitorima. kontraindikovani kod pacijenata sa naslednim angioedemom (HAE), zbog koncentracije bradikinina.

ACE inhibitori su mogućeg povećanja

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija su izvedena samo kod odraslih.

3 od 14

Trudnoća

Za ikatibant nisu dostupni klinički podaci o izloženosti tokom trudnoće. Testovi na životinjama pokazali su uticaj na implantaciju u materici i porođaj (videti odeljak 5.3), ali nije poznat mogući rizik za ljude.

Lek Firazyr sesme koristiti u trudnoći, jedino ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus (npr. za terapiju potencijalno životno ugrožavajućih laringealnih napada).

Dojenje

Ikatibant se izlučujeu mleko ženki pacova u koncentracijama sličnim onima u krvi majke. Nisu primećeni efekti na postnatalni razvoj mladunaca pacova.

Nijepoznato da li se ikatibant izlučuje u mleko kod ljudi, ali se dojiljama koje žele uzeti lek Firazyr savetuje da ne doje 12 sati nakon uzimanja leka.

Plodnost

Kod pacova i pasa, ponovna upotreba ikatibanta uticala je na reproduktivne organe. Ikatibant nije uticao na plodnost mužjaka miševa i pacova (videti odeljak 5.3). U studiji koja je obuhvatila 39 zdravih odraslih muškaraca i žena tretiranih sa 30 mg na svakih 6 sati sa 3 doze na svaka 3 dana sa ukupno 9 doza, nije bilo klinički značajne promene u odnosu na početne vrednosti u bazalnoj i GnRh stimulisanoj koncentraciji reproduktivnih hormona bilo kod žena ili muškaraca. Nije bilo značajnijeg uticaja ikatibanta na koncentraciju u lutealnoj fazi progesterona i na lutealnu funkciju, ili na dužinu menstrualnog ciklusa kod žena i nije bilo nikakvog značajnijeg uticaja ikatibanta na broj spermatozoida, pokretljivost i morfologiju kod muškaraca. Verovatno da režim doziranja koji je primenjen u ovoj studiji neće moći da se održi u kliničkom okruženju.

Lek Firazyr ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Iscrpljenost, letargija, umor, pospanost i vrtoglavica zabeleženi su posle primene leka Firazyr. Ovi simptomi mogu se pojaviti kao posledica napada naslednog angioedema. Pacijente treba upozoriti da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama ako osećaju umor ili vrtoglavicu.

Sažetak bezbednosnog profila

U kliničkim ispitivanjima koja su se koristila za registraciju, ukupno 999 napada naslednog angioedema (HAE) je tretirano sa 30 mg leka Firazyr koji je supkutano (potkožno) apliciran od strane zdravstvenog radnika. Lek Firazyr, 30 mg SC je apliciran od strane zdravstvenog radnika na 129 zdravih ispitanika i 236 pacijenata sa naslednim angioedemom (HAE).

Gotovo kod svih ispitanika koji su lečeni potkožno primenjenim ikatibantom u kliničkim testovima, razvile su se reakcije na mestu primene injekcije (karakteristična iritacija kože, oticanje, bol, svrab, eritem, osećaj peckanja). Uopšteno, ove reakcije bile su blage do umerene po težini, prolazne i rešene bez dodatnih intervencija.

Tabelarniprikazneželjenihreakcija

Učestalost neželjenihreakcijanavedenih u tabeli 2, definisana jeprema sledećoj konvenciji:

Veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000).

4 od 14

Sva neželjena dejstva iz razdoblja nakon stavljanja leka u promet navedena su u kurzivu.

Tabela2: Neželjena dejstva zabeleženakod primene ikatibanta

Pedijatrijska populacija

Ukupno 32 pedijatrijska pacijenta (8 dece uzrasta od 2 do 11 godina i 24 adolescenata uzrasta od 12 do 17 godina) sa naslednim angioedemom izloženo je terapiji ikatibantom tokom kliničkih ispitivanja. Trideset i jedan pacijent dobio je jednu dozu ikatibanta i 1 pacijent (adolescent) je primio ikatibant za dva napada naslednog angioedema (ukupno dve doze). Lek Firazyr je primenjen supkutanom injekcijom pri dozi od 0,4 mg/kg na temelju telesne mase do maksimalne doze od 30 mg.

Većina pedijatrijskih pacijenata lečenih supkutano primenjenim ikatibantom imala je reakcije na mestu primene injekcije kao što su eritem, oticanje, osećaj peckanja, bol na koži i svrab/pruritus; ustanovljeno je da su te reakcije bile blage do umerene po težini i da su odgovarale reakcijama koje su prijavljivane kod odraslih pacijenata. Kod dva pedijatrijska pacijenta pojavile su se reakcije na mestu injekcije koje su ocenjene kao teške i koje su se potpuno povukle u roku od 6 sati. Te su reakcije bile eritem, oticanje, osećaj peckanja i toplote.

Tokomkliničkihispitivanja nisu zapažene klinički značajnepromene u reproduktivnim hormonima.

Opis odabranih neželjenih reakcija Imunogenost

Tokom ponovljene terapije odraslih u kontrolisanim ispitivanjima faze III, primećena je u retkim slučajevima prolazna pozitivnost na anti-ikatibantna antitela. Kod svih pacijenata se zadržala 5 od 14

efikasnost. Jedan pacijent na terapiji lekom Firazyr je bio pozitivan na anti-ikatibant antitela pre i posle terapije lekom Firazyr. Ovaj pacijent je praćen 5 meseci i drugi uzorci su bili negativni na anti-ikatibant antitela. Nisu zabeleženi slučajevi preosetljivosti ili anafilaktičke reakcije na lek Firazyr.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website:www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nepostoje klinički podaci o predoziranju.

Doza od 3,2 mg/kg primenjena intravenski (oko 8 puta veća od terapijske doze) kod zdravih ispitanika uzrokovala je prolazni eritem, svrab, crvenilo kože ili hipotenziju. Nije bila potrebna nikakva terapijska intervencija.

Farmakoterapijska grupa: Ostala hematološka sredstva; Lekovi korišćeni u naslednim angioedemima

ATCšifra: B06AC02

Mehanizam dejstva

Nasledni angioedem ili HAE je autozomno dominantna bolest uzrokovana odsustvom ili poremećajem funkcije inhibitora C1 esteraze. Napadi naslednog angioedema (HAE) praćeni su pojačanim oslobađanjem bradikinina, koji je glavni posrednik u razvoju kliničkih simptoma.

Nasledni angioedem (HAE) se manifestuje intermitentnim napadima supkutanog i/ili submukoznog edema koji zahvata gornje disajne puteve, kožu i probavni sistem. Napad obično traje između 2 do 5 dana.

Ikatibant je selektivni kompetitivni antagonista receptora za bradikinin tip 2 (B2). To je sintetički dekapeptid sa strukturom sličnom bradikininu, ali sa 5 neproteinogenih aminokiselina. U HAE je povećana koncentracija bradikinina ključni posrednik u razvoju kliničkih simptoma.

Farmakodinamsko dejstvo

Kod zdravih mladih ispitanika, ikatibant upotrebljen u dozama od 0,8 mg/kg kroz 4 sata; 1,5

6 od 14

mg/kg/dan ili 0,15 mg/kg/dan kroz 3 dana, sprečio je nastanak hipotenzije, vazodilatacije i refleksne tahikardije, uzrokovane bradikininom. Pokazalo se da je ikatibant kompetitivni antagonista, kada je doza bradikinina, upotrebljenog radi izazivanja reakcije, povećana 4 puta.

Klinička efikasnost i bezbednost

Podaci o efikasnosti su dobijeni iz početnog otvorenog ispitivanja II faze i iz tri kontrolisana ispitivanja faze III.

Klinička ispitivanja faze III (FAST-1 i FAST-2) bila su randomizovana, dvostruko slepa, kontrolisana ispitivanja sa istim dizajnom, sa jedinom razlikom u odabiru komparatora (u jednom ispitivanju komparator je bila oralna traneksamična kiselina a u drugom placebo). Ukupno je randomizovano 130 pacijenata da prime ili dozu od 30 mg ikatibanta (63 pacijenta) ili komparator (traneksamičnu kiselinu, - 38 ili placebo - 29 pacijenata). Sledeće epizode HAE lečene su u produžetku otvorene studije. Pacijenti sa simptomima angioedema larinksa su imali otvorenu terapiju ikatibantom. Primarni ishod efikasnosti bilo je vreme do početka ublažavanja simptoma uz korišćenje vizuelne analogne skale (VAS). Tabela 3 pokazuje rezultate ispitivanja efikasnosti za ove studije.

FAST-3 je randomizovano, placebo kontrolisano, ispitivanje sa paralelnim grupama, u kojem je uključeno 98 odraslih pacijenata prosečne starosti od 36 godina. Pacijenti su randomizovani da dobijaju ikatibant od 30 mg ili placebo supkutanom injekcijom. Podgrupa pacijenata u ovom ispitivanju je doživela akutne HAE napade dok je primala androgena, antifibrinolitička sredstva ili Cl inhibitore. Primarni cilj bilo je vreme do početka ublažavanja simptoma procenjeno pomoću kompozitne vizuelne analogne skale sa 3 stavke (VAS-3), koja uključuje procenu oticanja kože, bolova na koži i bolova u stomaku.

Tabela 4 pokazujerezultate efikasnostizaFAST-3.

U ovim ispitivanjima, kod pacijenata na terapiji ikatibantom zabeleženo je brže vreme do početka ublažavanja simptoma (2,0, 2,5 i 2,0 sata respektivno) u poređenju sa traneksamičnom kiselinom (12,0 sati) i placebom (4,6 i 19,8 sati). Efekat terapije ikatibantom potvrđen je sekundarnim ishodima efikasnosti.

U integrisanoj analizi kontrolisanih ispitivanja faze III, vreme do početka ublažavanja simptoma i vreme do početka ublažavanja primarnog simptoma bilo je slično, bez obzira na starosnu grupu, pol, rasu, telesnu masu ili da li je pacijent koristio androgena ili antifibrinolitička sredstva.

Odgovor je takođe bio konzistentan u ponovljenim napadima u toku kontrolisanih ispitivanja faze III. Ukupno 237 pacijenata je primilo 1386 doza od 30 mg ikatibanta u slučaju 1278 akutnih napada HAE. U prvih 15 napada lečenih lekom Firazyr (1114 doza za 1030 napada), srednje vreme do početka ublažavanja simptoma bilo je slično u svim napadima (2,0 do 2,5 sata). 92,4% ovih napada HAE je lečeno sa jednom dozom leka Firazyr.

Tabela 3. Rezultati efikasnosti za FAST-1 i FAST-2

7 od 14

8 od 14

Tabela4. Rezultatiefikasnosti zaFAST-3

9 od 14

Ukupno 66 pacijenata sa laringealnim napadima HAE lečeno je u ovim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima faze III. Rezultati su bili slični kao kod pacijenata koji su imali druge (ne-laringealne) napdae HAE, u pogledu vremena do početka ublažavanja simptoma.

Pedijatrijska populacija

Nerandomizovano, otvoreno ispitivanje sa jednom grupom ispitanika (HGT-FIR-086) sprovedeno je sa ukupno 32 pacijenta. Svi su pacijenti dobili najmanje jednu dozu ikatibanta (0,4 mg/kg telesne mase

10 od 14

do najveće doze od 30 mg) i većina pacijenata praćena je najmanje 6 meseci. Jedanaest pacijenata bilo je u predpubertetu, a 21 pacijent bio je u pubertetu ili u postpubertetu.

Populacija u proceni efikasnosti sastojala se od 22 pacijenta na terapiji ikatibantom (11 u predpubertetu i 11 u pubertetu/postpubertetu) kod napada naslednog angioedema.

Primarna mera ishoda bila je vreme do početka ublažavanja simptoma (engl. time to onset of symptom relief, TOSR) merena kompozitnim rezultatom simptoma koje je prijavljivao istaživač. Vreme do poboljšanja simptoma definisanoje kao vreme trajanja (u satima) do ublažavanja simptoma za 20%.

Ukupna srednja vrednost vremena do početka ublažavanja simptoma bila je 1,0 sat (95%-tni interval pouzdanosti, 1,0-1,1 sat). Početak poboljšanja simptoma nastupio je 1 i 2 sata nakon terapije u približno 50%, odnosno 90% pacijenata.

Ukupno, srednja vrednost vremena do minimalnihsimptoma (najranije vreme nakon terapijekada su svi simptomi bili blagi ili odsutni) bilo je 1,1 sat (95%-tni interval pouzdanosti, 1,0-2,0 sata).

Farmakokinetika ikatibanta opisana je u ispitivanjma u kojima je zdravim dobrovoljcima i pacijentima lek primenjivan intravenskim i supkutano. Farmakokinetički profil ikatibanta kod pacijenata sa naslednim angioedemom (HAE), sličan je kao kod zdravih dobrovoljaca.

Resorpcija

Nakon supkutane primene, apsolutna bioraspoloživost ikatibanta iznosi 97%. Vreme postizanja maksimalne koncentracije iznosi oko 30 minuta.

Distribucija

Volumen distribucijeikatibanta (Vss) je oko 20-25 L. Vezivanje za proteine plazme je 44%.

Biotransformacija

Ikatibant seekstenzivno metabolišepomoću proteolitičkih enzima, do inaktivnih metabolita koji se primarno izlučuju urinom.

In vitro testovi potvrdili su da se ikatibant ne razgrađuje oksidativnim metaboličkim putevima, pa nije inhibitor glavnih izoenzima citohroma P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4), i nije induktor CYP 1A2 i 3A4.

Eliminacija

Ikatibant se pretežno eliminiše metabolizmom, dok se manje od 10% doze eliminiše urinom u nepromenjenom obliku. Klirens je oko 15-20 L/h pa ne zavisi od doze. Poluvreme eliminacije u plazmi je oko 1-2 sata.

Posebnepopulacijepacijenata

Starijipacijenti

Podaci upućuju na smanjenje klirensa, u zavisnosti od starosti, koje rezultira sa oko 50-60% većom izloženošću kod starijih osoba (75-80 godina) u odnosu na pacijente starosti od 40 godina.

Pol

Podaci upućuju na to da nema razlike u klirensu između ženskog i muškog pola nakon korekcije za telesnu masu.

11 od 14

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Ograničeni podaci upućuju na to da na izloženost ikatibantu ne utiču oštećenja funkcije jetre ili bubrega.

Rasa

Informacije o uticaju rase na farmakokinetiku ikatibanta su ograničene. Dostupni podaci i izloženosti ukazuju da nema razlike u klirensu između ispitanika koji nisu belci (n=40) i belaca (n=132).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika ikatibanta bila je procenjena kod pedijatrijskih pacijenata sa naslednim angioedemom u studiji HGT-FIR-086 (videti odeljak 5.1). Nakon jedne supkutaneprimene (0,4 mg/kg do najviše 30 mg), vreme do maksimalne koncentracije približno je 30 minuta, a terminalno poluvreme eliminacije je približno 2 sata. Nema zapaženih razlika u izloženosti ikatibantu između pacijenata sa naslednim angioedemom sa ili bez napada. Populacijsko farmakokinetičko modeliranje, koristeći podatke iz odrasle i pedijatrijske populacije, pokazalo je da je klirens ikatibanta povezan sa telesnom masom, a niže vrednosti klirensa zabeležene su kod manje telesne mase u pedijatrijskoj populaciji sa naslednim angioedemom. Na temelju modeliranja za doziranje prema skupinama telesne mase, predviđena izloženost ikatibantu u pedijatrijskoj populaciji sa naslednim angioedemom (videti odeljak 4.2) manja je od opažene izloženosti u studijama koje su provedene kod odraslih pacijenata sa naslednim angioedemom.

Sprovedene su studije ponovljenih doza u trajanju do 6 meseci kod pacova i 9 meseci kod pasa. I kod pacova i kod pasa postojalo je smanjenje koncentracije cirkulišućih polnih hormona u zavisnosti od doze, pa je ponovljena primena ikatibanta reverzibilno odlagala polno sazrevanje.

Maksimalne dnevne izloženosti definisane pomoću površine ispod krive-PIK (eng. area under the curve, AUC) pri dozama bez uočenog neželjenog efekta (engl. No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL) u ispitivanju na psima koja je trajala 9 meseci, bile su 2,3 puta veće od površine ispod krive kod odraslih osoba posle supkutane primene doze od 30 mg. NOAEL nije bila merljiva u ispitivanju na pacovima, ali su svi podaci iz tog ispitivanja pokazali ili potpuno ili delimično reverzibilne efekte na tretirane pacova. Pri svim dozama testiranim na pacovima, primećena je hipertrofija nadbubrežnih žlezda. Hipertrofija nadbubrežnih žlezda povlačila se posle prestanka terapije ikatibantom. Nije poznat klinički značaj ovih nalaza na nadbubrežnim žlezdama.

Ikatibant nije imao uticaj na plodnost mužjaka miševa (najveća doza od 80,8 mg/kg/dan) i pacova (najveća doza od 10 mg/kg/dan).

U dvogodišnjem ispitivanju procene karcinogenog potencijala ikatibanta kod pacova, dnevne doze koje su dovodile do približno dvostruko veće izloženosti od one koja se postiže primenom terapijskih doza kod ljudi, nisu uticale na incidencu ili morfologiju tumora. Rezulatati ne ukazuju na karcinogeni potencijal.

Ustandardnom skupu in vitro i in vivo testova, ikatibant nije bio genotoksičan.

Ikatibant nije bio teratogen pri potkožnoj primeni putem injekcija tokom ranog embrionalnog i fetalnog razvoja kod pacova (najveća doza od 25 mg/kg/dan) i kunića (najveća doza od 10 mg/kg/dan). Ikatibant je potentan antagonist bradikinina, pa prema tome, pri visokim koncentracijama, terapija može imati uticaja na proces implantacije u materici i posledičnu stabilnost materice u ranoj trudnoći. Ovi uticaji na matericu odražavaju se i u kasnoj trudnoći u kojoj ikatibant pokazuje tokolitički efekat koji dovodi do odloženog porođaja ženki pacova, sa povećanim fetalnim distresom i perinatalnom smrtnosti pri visokim dozama (10 mg/kg/dan).

Udvonedeljnom ispitivanjuza utvrđivanje raspona supkutane doze kod juvenilnih pacova, doza

od 25 mg/kg/dan utvrđena je kao maksimalna podnošljiva doza. U pivotalnom ispitivanju toksičnosti

12 od 14

kod mladunaca u kom su polno nezreli pacovi dnevno primali 3 mg/kg/dan u razdoblju od 7 nedelja, primećena je atrofija semenika i pasemenika; primećeni mikroskopski rezultati bili su delimično reverzibilni. Slični efekti ikatibanta na reproduktivno tkivo uočeni su kod polno zrelih pacova i pasa. Ti tkivni nalazi bili su u skladu s prijavljenim efektima gonadotropina, a tokom kasnijeg razdoblja bez terapije izgleda da su reverzibilni.

Ikatibant nije izazvao promenu srčane provodljivosti in vitro (hERG kanal) ili in vivo kod normalnih pasa ili različitih modela pasa (ventrikularni ritam, fizički napor i koronarna ligacija) kod kojih nisu primećene nikakve povezane hemodinamičke promene. Pokazalo se da ikatibant pogoršava indukovanu ishemiju srca na nekoliko pretkliničkih modela, iako u akutnoj ishemiji nije konzistentno dokazan štetan efekat.

Natrijum-hlorid,

Sirćetna kiselina, glacijalna (za podešavanjepH), Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH),

Voda za injekcije

Nije primenljivo.

2 godine.

Čuvati na temperaturi do 25○C. Ne zamrzavati.

Unutrašnje pakovanje gotovog leka je napunjeni injekcioni špric od stakla hidrolitičke otpornosti tip I sa sivim čepom (bromobutil obložen sa fluorokarbon polimerom) na vrhu klipa (polipropilen ili polistiren) sa Luerlock adapterom (polikarbonat) sa plastičnim tvrdim zatvaračem od polipropilena (rigid tip cap) sa navojem i belim polipropilenskim držačem (backstop).

Luer-lock adapter se nalazi na vrhu staklenog šprica i osigurava čvrsto prijanjanje plastičnog središta igle na vrh šprica. Držač (backstop) je napravljen od polipropilena i olakšava rukovanje špricom tokom primene i isto tako sprečava izvlačenje klipa iz šprica.

Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži špric i jednu iglu (25G, 16 mm), upakovane odvojeno u jednom zajedničkom blisteru i Uputstvo za lek.

Rastvor treba da bude bistar, bezbojan i bez vidljivih čestica.

Pedijatrijska primena

Odgovarajuća doza koju treba primeniti temelji se na telesnoj masi (videti odeljak4.2).

13 od 14

Kada je potrebna doza manja od 30 mg (3 mL), potrebna je sledeća oprema za uzimanje i primenu odgovarajuće doze:

 Adapter (proksimalni i/ili distalni ženski luer lock konektor/spojnik)  Graduisani špric od 3 mL (preporučena)

Napunjen špric ikatibanta i sve druge komponente namenjene su samo za jednokratnu upotrebu. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Sveigle i špric trebaju biti odloženi u rezervoar za oštre predmete.

LekFirazyr sadrži aktivnu supstancu ikatibant.

Lek Firazyr se koristi za lečenje simptoma naslednog (hereditarnog) angioedema (HAE) kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta 2 godine i starije.

Kod naslednog angioedema (HAE) dolazi do povećanja koncentracije supstance u Vašoj krvi zvane bradikinin, što dovodi do simptoma poput oticanja, bola, mučnine i proliva.

Lek Firazyr blokira delovanjebradikinina i prema tome, zaustavlja dalje napredovanjesimptoma napada naslednog angioedema.

Lek Firazyr ne smete primenjivati:

- Ukoliko stealergični (preosetljivi) na ikatibant ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajtesa svojim lekarompre nego što primenitelek Firazyr:

- Ukolikoimateanginu pectoris (smanjen dotok krvi u srčani mišić). - Ukoliko stenedavno imali moždani udar.

Neka od neželjenihdejstava leka Firazyr su slična simptomima Vašebolesti. Odmah obavestitesvog lekara ako primetite da je posle upotrebe leka Firazyr došlo do pogoršanja simptoma napada bolesti.

Osim toga:

- Vi ili Vaš negovatelj morate proći obuku o tehnici davanja supkutanih (potkožnih) injekcija, pre samostalnog davanja ili pre nego što primite od negovatelja lek Firazyr.

- Ukoliko samostalno ubrizgavate lek Firazyr ili Vam Vaš negovatelj ubrizgava lek Firazyr dok imatelaringealni napad (opstrukciju gornjih disajnih puteva), morate odmah potražiti medicinsku pomoć u zdravstvenoj ustanovi.

- Ukoliko poslejednog samostalnog ubrizgavanja ili ubrizgavanja leka Firazyr od strane negovatelja ne dođe do poboljšanja simptoma, treba da zatražite savet lekara u vezi sa dodatnim injekcijama leka Firazyr. Kod odraslih pacijenata, unutar 24 časa mogu se dati najviše 2 dodatne injekcije.

Deca i adolescenti

Ne preporučuje se upotreba leka Firazyr kod dece mlađe od 2 godineili telesne mase manje od 12 kg jer nije ispitan kod tih pacijenata.

Drugi lekovi i Firazyr

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Nisu poznate interakcije leka Firazyr sa drugim lekovima. Ako uzimate lek poznat kao inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitor), (na primer: kaptopril, enalapril, ramipril, kvinapril, lizinopril) koji se koristi kod snižavanja krvnog pritiska ili iz bilo kojeg drugog razloga, treba da obavestite svog lekara, pre nego što primite lek Firazyr.

2 od 12

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratitese Vašem lekaru za savet pre nego što počnete primenjivati lek Firazyr.

Ako dojite ne bistesmeli to da činite 12 časova nakon poslednje primene leka Firazyr.

Upravljanjevozilima irukovanje mašinama

Nemojte upravljati vozilima i rukovati mašinama ako osećate umor ili imate vrtoglavicu koji su rezultat napada naslednog angioedema (HAE) ili su nastali posle primene leka Firazyr.

Lek Firazyr sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 miligrama) natrijuma po dozi. odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom.

Ukoliko nikada ranije niste primali lek Firazyr, prvu dozu leka Firazyr uvek će Vam dati Vaš lekar ili medicinska sestra. Lekar će Vam reći kada je bezbedno da odete kući. Posle razgovora sa lekarom ili medicinskom sestrom i posle obuke o tehnici davanja supkutanih (potkožnih) injekcija, moći ćete sami sebi da ubrizgate lek Firazyr ili će Vam Vaš negovatelj ubrizgati lek Firazyrkada imate napad naslednog angioedema. Važno je da se lek Firazyr ubrizga potkožno, čim primetite napad angioedema. Vaš lekar će podučiti Vas i Vašeg negovatelja, kako da bezbedno primenite lek Firazyr, prateći smernice u uputstvu za lek.

Kada i koliko često trebate primenjivati lek Firazyr?

- Vaš lekar određuje tačnu dozu leka Firazyr, pa će Vas obavestiti koliko ga često treba primenjivati.

Odrasleosobe

- Preporučena doza leka Firazyr je jedan napunjen injekcioni špric (3 mL, 30 mg) primenjen supkutano (potkožno), čim primetite napad angioedema (na primer pojačano oticanje kože, naročito ako zahvata lice i vrat ili pojačan bol u stomaku).

- Ako posle 6 sati ne dođe do povlačenja simptoma, treba potražiti savet lekara u vezi sa dodatnim injekcijama leka Firazyr. Kod odraslih, unutar 24 časa mogu se dati najviše 2 dodatne injekcije.

- Ne smete primiti više od 3 injekcije tokom24 časa, a ako Vamje potrebno više od 8 injekcija mesečno, potražite savet lekara.

Deca i adolescenti uzrastaod 2 do 17 godina

- Preporučena doza leka Firazyr je jedan napunjen injekcioni špric od 1 mL do najviše 3 mL na temelju telesne mase, primenjen supkutano (potkožno) čim razvijete simptome napada angioedema (na primer pojačano oticanje kože, naročito ako zahvata lice i vrat ili pojačan bol u stomaku).

- Videti deo o uputstvima za upotrebu za informacije o dozi koju jepotrebno ubrizgati.

3 od 12

- Ukoliko nistesigurni koju dozu ubrizgati, proveritesa Vašimlekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

- Ukoliko Vamse simptomi pogoršavaju ili se ne poboljšavaju, morate odmah zatražiti medicinsku pomoć.

Kako treba primenjivati lek Firazyr?

Lek Firazyr je namenjen za supkutanu (potkožnu) injekciju. Svaki napunjen injekcioni špric se može koristiti samo jednom.

Lek Firazyr se ubrizgava pomoću kratke igle u masno tkivo ispod kože abdomena (stomaka).

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Sledećauputstvapo koracima namenjene su: - Samostalnoj primeni leka (odrasli)

- Primeni od strane negovatelja ili zdravstvenog radnika kod odraslih, adolescenata ili dece uzrasta 2 godine i starije (sa telesnom masom od najmanje 12 kg).

Uputstva sadržesledećeglavnekorake:

1) Opšteinformacije

2a) Priprema napunjenog injekcionogšprica za decu i adolescente(2-17 godina) sa telesnom masom do najviše 65 kg

2b) Priprema napunjenog injekcionogšprica i igleza injekciju (svi pacijenti) 3) Priprema mesta za primenuinjekcije

4) Ubrizgavanje rastvora

5) Odlaganjeotpadnog materijala nakon primene injekcije

Uputstvapo koracima za primenu injekcije

4 od 12

a) Fyrazir napunjeninjekcioni špric(koji sadrži rastvor ikatibanta)

b) konektor (adapter)

c) graduisanišpric od 3 mL

Potreban volumen za injekciju, u mL, treba uvući u prazni graduisani špric od 3 mL (videti tabelu u nastavku).

Tabela 1: Shema doziranja za decu i adolescente

Pacijentisa telesnom masomvećomod 65 kg iskoristićeceo sadržaj napunjenog šprica (3 mL).

Ako niste sigurni koji volumen rastvora izvući, pitajte svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru

1) Uklonitepoklopcesa oba krajaadaptera.

Izbegavajtedirati krajeve adaptera i vrhove šprica, kako biste sprečili kontaminaciju

2) Zavijteadapter na napunjen injekcioni špric

3) Spojitegraduisani špric na drugi kraj adaptera pritom pazeći da su oba spoja dobro pričvršćena.

5 od 12

Prebacivanjerastvoraikatibanta ugraduisani špric:

1) Za početakprebacivanja rastvora ikatibanta, gurniteklip napunjenog injekcionogšprica (krajnje levo na slici u nastavku).

2) Ako rastvor ikatibanta nepočinjeprelaziti u graduisani špric, nežno povucite klip graduisanog šprica dok rastvor ikatibanta ne počne ulaziti u graduisani špric (videti sliku u nastavku).

3) Nastavite gurati klip napunjenog injekcionogšprica dok potreban volumen injekcije(doza) nije prešao u graduisani špric. Videti tabelu 1 za informacije o doziranju.

Ako je prisutan vazduh ugraduisanomšpricu:

 Okrenitespojene špricevetako da je napunjen injekcioni špric na vrhu

6 od 12

7 od 12

8 od 12

9 od 12

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Gotovo svi pacijenti koji prime lek Firazyr imaju reakciju na mestu primene injekcije (poput iritacije kože, oticanja, bola, svraba, crvenila i osećaja peckanja). Overeakcije obično su blage i povlače se bez potrebe za dodatnim lečenjem.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Dodatnereakcije na mestu primene injekcije(osećaj pritiska, modrice, smanjena osetljivost i/ili utrnulost, pojaćan svrab kože, osip i osećaj toplote).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Mučnina

Glavobolja Vrtoglavica

Povišena telesna temperatura Svrab

Osip Crvenilokože

Povećane vrednostitestova procene funkcijejetre

Nepoznata učestalost (ne možeseproceniti na osnovu dostupnihpodataka): Urtikarija

Ako primetite da su sesimptomi napada pogoršali posle upotrebeleka Firazyr odmah obavestite svog lekara.

Ako primetite bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se Vašem lekaru. Ovo uključuje i bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom Uputstvu za lek.

10 od 12

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija website:www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Firazyr posle isteka roka upotrebe naznačenog na nalepnici nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25ºC. Ne zamrzavati.

Nemojte koristiti ovaj lek ako primetite da je pakovanje napunjenog injekcionog šprica ili igle oštećeno ili ako postoje bilo koji vidljivi znaci propadanja, na primer ako je rastvor zamućen, ako plutaju čestice ili ako se promenila boja rastvora.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Firazyr

Aktivna supstanca je: ikatibant.

Jedan napunjen injekcionišpric sadrži 30 mg ikatibanta (u obliku ikatibant-acetata).

Pomoćne supstance su: natrijum-hlorid; sirćetna kiselina, glacijalna (za podešavanje pH); natrijum-hidroksid (za podešavanje pH); voda za injekcije.

Kako izgleda lek Firazyr i sadržaj pakovanja

Lek Firazyr se isporučuje kao bistar i bezbojan rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu od 3 mL.

Igla za potkožnu primenu uključena jeu pakovanje.

Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži jedanšpric i jednu iglu, upakovane odvojeno u jednom zajedničkom blisteru i Uputstvo za lek.

Nosilacdozvoleiproizvođač

Nosilac dozvole TAKEDA DOO

Milutina Milankovića 11a Beograd - Novi Beograd

11 od 12

Proizvođač

SHIRE PHARMACEUTICALS IRELAND LIMITED, Block 2 & 3 Miesian Plaza, 50-58 Baggot Street Lower, Dablin, Irska

TAKEDA PHARMACEUTICALS INTERNATIONAL AG IRELAND BRANCH,

Block 2 Miesian Plaza, 50-58 Baggot Street Lower, Dublin 2, Irska

Napomena: štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2024.

Režimizdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datumdozvole:

000457638 2023 od 28.03.2024.

12 od 12