Ikatibant Corapharm 30mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lek Ikatibant Corapharm je indikovan za simptomatsku terapiju akutnih napada hereditarnog/naslednog angioedema (HAE) kod odraslih osoba, adolescenata i dece uzrasta 2 godine i starije, koji imaju manjak inhibitora C1 esteraze.

Lek Ikatibant Corapharmje namenjen za primenu pod nadzorom lekara.

Doziranje

Odrasle osobe

Preporučena doza je jedna supkutana injekcija leka Ikatibant Corapharmod 30 mg.

U većini slučajeva, za terapiju pojedinačnog napada dovoljna je jedna injekcija leka Ikatibant Corapharm. U slučaju nedovoljnog smanjenja simptoma ili ponovne pojave simptoma, posle 6 sati može se upotrebiti druga injekcija leka Ikatibant Corapharm. Ukoliko posle druge injekcije dođe do nedovoljnog smanjenja simptoma ili ponovne pojave simptoma, može se i posle dodatnih 6 sati upotrebiti treća injekcija leka Ikatibant Corapharm.U periodu od 24 časa ne sme se upotrebiti više od 3 injekcije leka Ikatibant Corapharm.

U kliničkim ispitivanjima nije upotrebljavano više od 8 injekcija leka Ikatibant Corapharmmesečno.

Pedijatrijska populacija

Preporučena doza leka Ikatibant Corapharmna osnovu telesne mase kod dece i adolescenata (uzrasta od 2 do 17 godina) navedena je u Tabeli 1 u nastavku.

1 od 13

Tabela 1: Shema doziranja za pedijatrijske pacijente

Telesna masa

12 kg do 25 kg

26 kg do 40 kg

41 kg do 50 kg

51 kg do 65 kg

> 65 kg

Doza (volumen injekcije)

10 mg (1,0 mL)

15 mg (1,5 mL)

20 mg (2,0 mL)

25 mg (2,5 mL)

30 mg (3,0 mL)

U kliničkom ispitivanju nije primenjeno više od 1 injekcije leka Ikatibant Corapharmpo napadu angioedema.

Kod dece mlađe od 2 godine ili telesne mase manje od 12 kg ne može se preporučiti shema doziranja, jer bezbednost i efikasnost u toj pedijatrijskoj uzrastnoj grupi nisu još ustanovljeni.

Starije osobe

O pacijentima starijim od 65 godina, dostupni su ograničeni podaci.

Pokazalo se da je kod starijih osoba povećana sistemska izloženost ikatibantu. Nije utvrđen značaj ovog zapažanja za bezbednost primene leka Ikatibant Corapharm(videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, nije potrebno prilagođavanje doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, nije potrebno prilagođavanje doze.

Način primene

Lek Ikatibant Corapharmje namenjen za supkutanu primenu, po mogućnosti u području abdomena.

Lek Ikatibant Corapharm, rastvor za injekciju je potrebno ubrizgavati polako zbog volumena koji treba primeniti.

Svaki injekcioni špric leka Ikatibant Corapharmnamenjen je samo za jednokratnu upotrebu.

Za uputstvo za upotrebu pogledajte Uputstvo za lek.

Samostalna primena leka od strane pacijenta/primena od strane negovatelja

Samo lekar sa iskustvom u dijagnostici i lečenju hereditarnog angioedema sme doneti odluku da pacijent može da počne sa samostalnom primenom leka Ikatibant Corapharm ili da mu lek primenjuje negovatelj (videti odeljak 4.4).

Odrasle osobe

Pacijent može samostalno primeniti lek Ikatibant Corapharmili mu lek može davati negovatelj, tek nakon što je edukovan o pravilnoj tehnici davanja supkutanih injekcija od strane zdravstvenog radnika.

Deca i adolescenti uzrasta od 2 do 17 godina

Negovatelj sme primenjivati Ikatibant Corapharm samo nakon što ga je zdravstveni radnik edukovao o supkutanojtehnici primene.

2 od 13

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Laringealni napadi

Pacijente sa laringealnim napadima treba nakon davanja injekcije lečiti u odgovarajućoj zdravstvenoj ustanovi sve dok lekar ne proceni da ih je sigurno otpustiti.

Ishemijska bolest srca

U uslovima ishemije, zbog antagonizma bradikininskih receptora tipa 2, teoretski može doći do pogoršanja srčane funkcije i smanjenja koronarnog protoka krvi. Prilikom upotrebe leka Ikatibant Corapharm kod pacijenata sa akutnom ishemijskom bolesti srca ili nestabilnom anginom pektoris, potreban je oprez (videti odeljak 5.3).

Moždani udar

Iako nema dokaza koji idu u prilog pozitivnom efektu blokade B2 receptora neposredno posle moždanog udara, postoji teoretska mogućnost da ikatibant smanji pozitivni kasni neuroprotektivni efekat bradikinina u kasnoj fazi. Prema tome, prilikom upotrebe ikatibanta kod pacijenata, poreban je oprez nekoliko nedelja posle moždanog udara.

Samostalna primena leka od strane pacijenta/primena od strane negovatelja

Za pacijente koji nikad pre nisu primali lek Ikatibant Corapharm, prvu terapiju treba dati u zdravstvenoj ustanovi ili pod nadzorom lekara.

U slučaju da posle samostalne upotrebe leka od strane pacijenta ili primene od strane negovatelja dođe do nedovoljnog povlačenja simptoma ili ponovne pojave simptoma, pacijent ili negovatelj treba da zatraži pomoć lekara. Kod odraslih, sledeće doze koje će možda biti potrebne za isti napad smeju se primeniti samo u zdravstvenoj ustanovi (videti odeljak 4.2). Nema podataka o primeni sledećih doza za isti napad kod adolescenata ili dece.

Pacijenti sa laringealnim napadima trebalo bi da uvek potraže medicinsku pomoć, kako bi im se stanjepratilo u zdravstvenoj ustanovi, čak i posle primene injekcije kod kuće.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 miligrama) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Pedijatrijska populacija

Ograničeno je iskustvo sa primenom leka Ikatibant Corapharm u terapiji više od jednog napada naslednog angioedema u pedijatrijskoj populaciji.

Ne očekuju se farmakokinetičke interakcije sa lekovima koje uključuju CYP450 (videti odeljak 5.2).

Nije ispitivana istovremena primena leka Ikatibant Corapharm sa ACE inhibitorima. ACE inhibitori su kontraindikovani kod pacijenata sa naslednim angioedemom (HAE), zbog mogućeg povećanja koncentracije bradikinina.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija su izvedena samo kod odraslih.

3 od 13

Trudnoća

Za ikatibant nisu dostupni klinički podaci o izloženosti tokom trudnoće. Testovi na životinjama pokazali su uticaj na implantaciju u materici i porođaj (videti odeljak 5.3), ali nije poznat mogući rizikza ljude.

Lek Ikatibant Corapharm se sme koristiti u trudnoći, jedino ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus (npr. za lečenje terapiju potencijalnoživotno ugrožavajućih laringealnih napada).

Dojenje

Ikatibant se izlučuje u mleko ženki pacova u koncentracijama sličnim onima u krvi majke. Nisu primećeni uticajina postnatalni razvoj mladunaca pacova.

Nije poznato da li se ikatibant izlučuje u mleko kod ljudi, ali se dojiljama koje žele uzeti lek Ikatibant Corapharmsavetuje da ne doje 12 satinakon uzimanja leka.

Plodnost

Kod pacova i pasa, ponovna upotreba ikatibanta uticala je na reproduktivne organe. Ikatibant nije uticao na plodnost mužjaka miševa i pacova (videti odeljak 5.3). U studiji koja je obuhvatila 39 zdravih odraslih muškaraca i žena tretiranih sa 30 mg na svakih 6 sati sa 3 doze na svaka 3 dana sa ukupno 9 doza, nije bilo klinički značajne promene u odnosu na početne vrednosti u bazalnoj i GnRH stimulisanoj koncentraciji reproduktivnih hormona bilo kod žena ili muškaraca. Nije bilo značajnijeg uticaja ikatibanta na koncentraciju u lutealnoj fazi progesterona i na lutealnu funkciju, ili na dužinu menstrualnog ciklusa kod žena i nije bilo nikakvog značajnijeg uticaja ikatibanta na brojspermatozoida, pokretljivost i morfologiju kod muškaraca. Verovatno da režim doziranja koji je primenjen u ovoj studiji neće moći da se održi u kliničkom okruženju.

Lek Ikatibant Corapharm ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Iscrpljenost, letargija, umor, pospanost i vrtoglavica zabeleženi su posle primene leka Ikatibant Corapharm. Ovi simptomi moguse pojaviti kao posledica napada naslednog angioedema. Pacijente treba upozoriti da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama ako osećaju umor ili vrtoglavicu.

Sažetak bezbednosnog profila

U kliničkim studijama koje su se koristile za registraciju, ukupno 999 napada naslednog angioedema (HAE) je tretirano sa 30 mg leka Ikatibant Corapharm koji je supkutano (potkožno) primenjen od strane zdravstvenog radnika. Lek Ikatibant Corapharm, 30 mg s.c. je apliciran od strane zdravstvenog radnika na 129 zdravihispitanika i 236 pacijenata sa naslednim angioedemom (HAE).

Gotovo kod svih ispitanika koji su lečeni potkožno primenjenim ikatibantom u kliničkim testovima, razvile su se reakcije na mestu primene injekcije (karakteristična iritacija kože, oticanje, bol, svrab, eritem, osećaj peckanja). Uopšteno, ove reakcije bile su blage do umerene po težini, prolazne i rešene bez dodatnih intervencija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenih dejstava navedenih u Tabeli 2, definisana je prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000).

4 od 13

Sva neželjena dejstva iz perioda nakon stavljanja leka u promet navedena su u kurzivu.

Tabela 2: Neželjena dejstva zabeležena kod primene ikatibanta

Klasa sistema organa (kategorija učestalosti)

Poremećaji nervnog sistema (Često, ≥1/100 do <1/10)

Gastrointestinalni poremećaji (Često, ≥1/100 do <1/10)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva (Često, ≥1/100 do <1/10)

(Nepoznato, ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

(Veoma često, ≥1/10) (Često, ≥1/100 do <1/10)

Ispitivanja

(Često, ≥1/100 do <1/10)

Preporučeni termin

Vrtoglavica Glavobolja

Mučnina

Osip Eritem Svrab

Urtikarija

Reakcije na mestu primene injekcije*

Povišena telesna temperatura

Povećane vrednostitransaminaza

* Modrice na mestu primene injekcije, hematom na mestu primene injekcije, peckanje na mestu primene injekcije, eritem na mestu primene injekcije, hipoestezija na mestu primene injekcije, iritacija na mestu primene injekcije, utrnulost na mestu primene injekcije, edem na mestu primene injekcije, bol na mestu primene injekcije, osećaj pritiska na mestu primene injekcije, svrab na mestu primene injekcije, otok na mestu primene injekcije, urtikarija na mestu primene injekcijei osećaj toplote na mestu primene injekcije.

Pedijatrijska populacija

Ukupno 32 pedijatrijska pacijenta (8 dece uzrasta od 2 do 11 godina i 24 adolescenata uzrasta od 12 do 17 godina) sa naslednim angioedemom izloženo je terapiji ikatibantom tokom kliničkih ispitivanja. Trideset i jedan pacijent dobio je jednu dozu ikatibanta i 1 pacijent (adolescent) je primio ikatibant za dva napada naslednog angioedema (ukupno dve doze). Lek Ikatibant Corapharmje primenjen supkutanominjekcijom pri dozi od 0,4 mg/kg na temelju telesne mase do maksimalne doze od 30 mg.

Većina pedijatrijskih pacijenata lečenih supkutano primenjenim ikatibantom imala je reakcije na mestu primene injekcije kao što su eritem, oticanje, osećaj peckanja, bol na koži i svrab/pruritus; ustanovljeno je da su te reakcije bile blage do umerene po težini i da su odgovarale reakcijama koje su prijavljivane kod odraslih pacijenata. Kod dva pedijatrijska pacijenta pojavile su se reakcije na mestu injekcije koje su ocenjene kao teške i koje su se potpuno povukle u roku od 6 sati. Te su reakcije bile eritem, oticanje, osećaj peckanja i toplote.

Tokom kliničkih ispitivanja nisu zapažene klinički značajne promene u reproduktivnim hormonima.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Imunogenost

5 od 13

Tokomponovljene terapije odraslih u kontrolisanim ispitivanjima fazeIII, primećena je u retkim slučajevima prolazna pozitivnost na anti-ikatibantna antitela. Kod svih pacijenata se zadržala efikasnost. Jedan pacijent na terapiji lekom Ikatibant Corapharm je bio pozitivan na anti-ikatibant antitela pre i posle terapije lekom Ikatibant Corapharm. Ovaj pacijent je praćen 5 meseci i drugi uzorci su bili negativni na anti-ikatibant antitela. Nisu zabeleženi slučajevi preosetljivosti ili anafilaktičke reakcije na lek Ikatibant Corapharm.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Ne postoje klinički podaci o predoziranju.

Doza od 3,2 mg/kg primenjena intravenski (oko 8 puta veća od terapijske doze) kod zdravih ispitanika uzrokovala je prolazni eritem, svrab, crvenilo kože ili hipotenziju. Nije bila potrebna nikakva terapijska intervencija.

Farmakoterapijska grupa: Ostala hematološka sredstva; lekovi korišćeni u naslednimangioedemima ATC šifra: B06AC02

Mehanizam dejstva

Nasledni angioedem ili HAE je autozomno dominantna bolest uzrokovana odsustvom ili poremećajem funkcije inhibitora C1 esteraze. Napadi naslednog angioedema (HAE) praćeni su pojačanim otpuštanjem bradikinina, koji je glavni posrednik u razvoju kliničkih simptoma.

Nasledni angioedem (HAE) se manifestuje intermitentnim napadima supkutanog i/ili submukoznog edema koji zahvata gornje disajne puteve, kožu i probavni sistem. Napad obično traje između 2 do 5 dana.

Ikatibant je selektivni kompetitivni antagonist receptora za bradikinin tipa 2 (B2). To je sintetički dekapeptid sa strukturom sličnom bradikininu, ali sa 5 neproteinogenih aminokiselina. U HAE jepovišena koncentracija bradikinina ključni posrednik u razvoju kliničkih simptoma.

Farmakodinamsko dejstvo

Kod zdravih mladih ispitanika, ikatibant upotrebljen u dozama od 0,8 mg/kg kroz 4 sata; 1,5 mg/kg/dan ili 0,15 mg/kg/dan kroz 3 dana, sprečio je nastanak hipotenzije, vazodilatacije i refleksne tahikardije,

6 od 13

uzrokovane bradikininom. Pokazalo se da je ikatibant kompetitivni antagonist, kada je doza bradikinina, upotrebljenog radi izazivanja reakcije, povećana 4 puta.

Klinička efikasnost i bezbednost

Podaci o efikasnosti su dobijeni iz početnog otvorenog ispitivanja II faze i iz tri kontrolisana ispitivanja faze III.

Klinička ispitivanja faze III (FAST-1 i FAST-2) bila su randomizovana, dvostruko slepa, kontrolisana ispitivanja sa istim dizajnom, sa jedinom razlikom u odabiru komparatora (u jednom ispitivanju komparator je bila oralna traneksaminska kiselina, a u drugom placebo). Ukupno je randomizovano 130 pacijenata da prime ili dozu od 30 mg ikatibanta (63 pacijenta) ili komparator (traneksaminsku kiselinu, - 38 ili placebo -29 pacijenata). Sledeće epizode HAE lečene su u produžetku otvorene studije. Pacijenti sa simptomima angioedema larinksa su imali otvorenu terapiju ikatibantom. Primarni ishod efikasnosti bilo je vreme do početka ublažavanja simptoma uz korišćenje vizuelne analogne skale (VAS). Tabela 3 pokazuje rezultate ispitivanja efikasnosti za ove studije.

FAST-3 je randomizovano, placebom kontrolisano, ispitivanje sa paralelnim grupama, u kojem je uključeno 98 odraslih pacijenata prosečne starosti od 36 godina. Pacijenti su randomizovani da dobijaju ikatibant od 30 mg ili placebo supkutanom injekcijom. Podgrupa pacijenata u ovom ispitivanju je doživela akutne HAE napade dok je primala androgena, antifibrinolitička sredstva ili Cl inhibitore. Primarni parametar praćenja je vreme do početka ublažavanja simptoma procenjeno pomoću kompozitne vizuelne analogne skale sa 3 stavke (VAS-3), koja uključuje procenu oticanja kože, bolova na koži i bolova u stomaku.

Tabela 4 pokazuje rezultate efikasnosti za FAST-3.

U ovim ispitivajima, kod pacijenata na terapiji ikatibantom zabeleženo je brže vreme do početka ublažavanja simptoma (2,0, 2,5 i 2,0 sata respektivno) u poređenju sa traneksaminskom kiselinom (12,0 sati) i placebom (4,6 i 19,8 sati). Terapijsko dejstvo ikatibantom potvrđenojesekundarnim ishodima efikasnosti.

U integrisanoj analizi kontrolisanih studija III faze, vreme do početka ublažavanja simptoma i vreme do početka ublažavanja primarnog simptoma bilo je slično, bez obzira na starosnu grupu, pol, rasu, telesnu masu ili da li je ili ne pacijent koristio androgena ili antifibrinolitička sredstva.

Odgovor je takođe bio konzistentan u ponovljenim napadima u toku kontrolisanih ispitivanja faze III. Ukupno 237 pacijenata je primilo 1386 doza od 30 mg ikatibanta u slučaju 1278 akutnih napada HAE. U prvih 15 napada lečenih lekom Ikatibant Corapharm (1114 doza za 1030 napada), medijana vremena do početka ublažavanja simptoma bilo je slično u svim napadima (2,0 do 2,5 sata). 92,4% ovih napada HAE je lečenosa jednom dozom leka Ikatibant Corapharm.

Tabela 3. Rezultati efikasnosti za studije FAST-1 i FAST-2

Kontrolisano kliničkoispitivanje leka Ikatibant Corapharmu poređenju sa traneksaminskom kiselinom ili placebom:Rezultati efikasnosti

FAST-2 Broj ispitanika u 36

ITT populaciji (predviđenoj za terapiju)

FAST-1

38 Broj ispitanika u 27 29 ITT populaciji

(predviđenoj za terapiju)

Kontrolisana klinička studija leka Ikatibant Corapharm u poređenju sa traneksaminskom kiselinom ili placebom: Rezultati efikasnosti

FAST-2 Ikatibant

Traneksaminska kiselina

FAST-1

Ikatibant Placebo

7 od 13

Brojispitanikau ITT populaciji (predviđenoj za terapiju)

Početna vrednost VAS (mm)

Promena od početne vrednosti do 4 sata

36 38

63,7 61,5

-41,6 -14,6

Broj ispitanika u ITT populaciji (predviđenoj za terapiju)

Početna vrednost VAS (mm)

Promena od početne vrednosti do 4 sata

27 29

69,3 67,7

-44,8 -23,5

Razlika među terapijama (95% CI, p-vrednost)

-27,8 (-39,4; -16,2) p < 0,001 Razlika među -23,3 (-37,1; -9,4) p= 0,002 terapijama (95% CI,

p-vrednost)

Promena od -54,0 početne vrednosti

do 12 sati

-30,3 Promena od početne -54,2 -42,4 vrednosti do 12 sati

Razlika među terapijama (95% CI, p-vrednost) Medijana vremena do početka ublažavanja simptoma (sati)

-24,1 (-33,6; -14,6) p < 0,001 Razlika među -15,2 (-28,6; -1,7) p = 0,028 terapijama (95% CI,

p-vrednost) Medijana

vremena do početka povlačenja simptoma

(sati)

Sve epizode (N = 74)

Stopa odgovora (%, CI) posle

4 sata od početka terapije

Sve epizode (N = 74) Medijana vremena

do početka ublažavanja simptoma: svi simptomi (sati):

Abdominalni

bol

Oticanje kože

Bol kože Medijana vremena do gotovo potpunog ublažavanja simptoma (sati) Sve epizode

(N = 74)

2,0

80,0 (63,1; 91,6)

1,6 2,6 1,5

10,0

12,0

30,6 (16,3; 48,1)

3,5 18,1 12,0

51,0

Sve epizode (N = 56)

Stopa odgovora (%, CI) posle 4 sata od početka terapije

Sve epizode (N = 56) Medijana

vremena do početka ublažavanja simptoma:

svi simptomi (sati):

Abdominalni

bol

Oticanje kože

Bol kože Medijana

vremena do gotovo potpunog ublažavanja simptoma (sati) Sve epizode

(N = 56)

2,5

66,7 (46,0; 83,5)

2,0 3,1 1,6

8,5

4,6

46,4 (27,5; 66,1)

3,3 10,2 9,0

19,4

Kontrolisana klinička studija leka Ikatibant Corapharmu poređenju sa traneksaminskom kiselinom ili

FAST-2 Ikatibant

placebom:Rezultati efikasnosti

Traneksaminska kiselina

FAST-1

Ikatibant Placebo

8 od 13

Medijana vremena do regresije simptoma, prema pacijentu (sati)

Sve epizode 0,8 (N = 74)

Medijana vremena do uopštenog poboljšanja stanja pacijenta, prema lekaru (sati)

Sve epizode 1,5 (N = 74)

Medijana

vremena do regresije simptoma, prema pacijentu (sati)

7,9 Sve epizode (N = 0,8 16,9 56)

Medijana vremena do uopštenog poboljšanja stanja pacijenta, prema lekaru (sati)

6,9 Sve epizode (N = 1,0 5,7 56)

Tabela 4. Rezultati efikasnosti za studiju FAST-3

Rezultati efikasnosti: FAST-3; Kontrolisana faza -- ITT populacija

Parametar praćenja

Primarni parametar praćenja

Vreme do početka ublažavanja simptoma - Kompozitno VAS

(sati)

Ostali parametri praćenja

Vreme do početka ublažavanja primarnog simptoma -(sati)

Promena u kompozitnom rezultatu VAS 2 sata posle terapije

Promena u rezultatu kompozitneprocene simptoma od strane ispitanika, nakon 2 sata

Promena u rezultatu kompozitne procene simptoma od strane istraživača, nakon 2 sata

Statistika

Medijana

Medijana

Prosečna

Prosečna

Prosečna

Ikatibant Corapharm

(N=43)

2,0

1,5

-19,74

-0,53

-0,44

Placebo

(n=45)

19,8

18,5

-7,49

-0,22

-0,19

p-vrednost

< 0,001

< 0,001

< 0,001

< 0,001

< 0,001

Vreme do gotovo potpunog ublažavanja simptoma Medijana 8,0 36,0 0,012 (sati)

Vreme do poboljšanja početnog simptoma procenjeno od strane ispitanika (sati)

Vreme do poboljšanja početnog vizuelnog simptoma procenjeno od straneistraživača (sati)

Medijana 0,8

Medijana 0,8

3,5 < 0,001

3,4 < 0,001

Ukupno 66 pacijenata sa laringealnim napadima HAE lečeno je u ovim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima faze III. Rezultati su bili slični kao kod pacijenata koji su imali druge (nelaringealne) napade HAE, u pogledu vremena do početka ublažavanja simptoma.

Pedijatrijska populacija

Nerandomizovano, otvoreno ispitivanje sa jednom grupom ispitanika (HGT-FIR-086) sprovedeno je sa ukupno 32 pacijenta. Svi su pacijenti dobili najmanje jednu dozu ikatibanta (0,4 mg/kg telesne mase do najveće doze od 30 mg) i većina pacijenata praćena je najmanje 6 meseci. Jedanaest pacijenata bilo je u predpubertetu, a 21 pacijent bio je u pubertetu ili u postpubertetu.

Populacija u proceni efikasnosti sastojala se od 22 pacijenta na terapiji ikatibantom (11 u predpubertetu i 11 u pubertetu/postpubertetu) kod napada naslednog angioedema.

9 od 13

Primarni parametar praćenja bio je vreme do početka ublažavanja simptoma (engl. time to onset of symptom relief, TOSR) merena kompozitnim rezultatom simptoma koje je prijavljivao istaživač. Vreme do poboljšanja simptoma definisano je kao vreme trajanja (u satima) do ublažavanja simptoma za 20%.

Ukupna medijana vremena do početka ublažavanja simptoma bila je 1,0 sat (95%-tni interval pouzdanosti, 1,0-1,1 sat). Početak poboljšanja simptoma nastupio je 1 i 2 sata nakon terapije u približno 50%, odnosno 90% pacijenata.

Ukupno, medijana vremena do minimalnih simptoma (najranije vreme nakon terapije kada su svi simptomi bili blagi ili odsutni) bilo je 1,1 sat(95%-tni interval pouzdanosti, 1,0-2,0 sata).

Farmakokinetika ikatibanta opisana je u ispitivanjima u kojima je zdravim dobrovoljcima i pacijentima lek primenjivan intravenski i supkutano. Farmakokinetički profil ikatibanta kod pacijenata s naslednim angioedemom (HAE), sličan je kao kod zdravih dobrovoljaca.

Resorpcija

Posle supkutane primene, apsolutna bioraspoloživost ikatibanta iznosi 97%. Vreme postizanja maksimalne koncentracije iznosi oko 30 minuta.

Distribucija

Volumen distribucije ikatibanta (Vss) je oko 20-25 L. Vezivanje za proteine plazme je 44%.

Biotransformacija

Ikatibant se ekstenzivno metaboliše pomoću proteolitičkih enzima, do inaktivnih metabolita koji se primarno izlučuju urinom.

In vitro testovi potvrdili su da se ikatibant ne razgrađuje oksidativnim metaboličkim putevima, pa nije inhibitor glavnih izoenzima citohroma P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4), i nije induktor CYP 1A2 i 3A4.

Eliminacija

Ikatibant se pretežno eliminiše metabolizmom, dok se manje od 10% doze eliminiše urinom u nepromenjenom obliku. Klirens je oko 15-20 L/h pa ne zavisi od doze. Poluvreme eliminacije u plazmi je oko 1-2 sata.

Posebne populacije pacijenata

Stariji pacijenti

Podaci upućuju na smanjenje klirensa, u zavisnosti od starosti, koje rezultira sa oko 50-60% većom izloženošću kod starijih osoba (75-80 godina) u odnosu na pacijente starosti od 40 godina.

Pol

Podaci upućuju na to da nema razlike u klirensu između ženskog i muškog pola nakon korekcije za telesnu masu.

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Ograničeni podaci upućuju na to da na izloženost ikatibantu ne utiču oštećenja funkcije jetre ilibubrega.

Rasa

10 od13

Informacije o uticaju rase na farmakokinetiku ikatibanta su ograničene. Dostupni podaci i izloženosti ukazuju da nema razlike u klirensu između ispitanika koji nisu belci (n=40) i belaca (n=132).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika ikatibanta bila je procenjena kod pedijatrijskih pacijenata sa naslednim angioedemom u studiji HGT-FIR-086 (videti odeljak 5.1). Nakon jedne supkutane primene (0,4 mg/kg do najviše 30 mg), vreme do maksimalne koncentracije približno je 30 minuta, a terminalno poluvreme eliminacije je približno 2 sata. Nema zapaženih razlika u izloženosti ikatibantu između pacijenata s naslednim angioedemom sa ili bez napada. Populacijsko farmakokinetičko modeliranje, koristeći podatke iz odrasle i pedijatrijske populacije, pokazalo je da je klirens ikatibanta povezan sa telesnom masom, a niže vrednosti klirensa zabeležene su kod manje telesne mase u pedijatrijskoj populaciji sa naslednim angioedemom. Na osnovu modeliranja doziranja prema telesnoj masi, predviđena izloženost ikatibantu kod pedijatrijske populacije sa naslednim angioedemom (videti odeljak 4.2) niža je od zapažene izloženosti u studijama koje su provedene kod odraslih pacijenata sanaslednim angioedemom.

Sprovedene su studije ponovljenih doza u trajanju do 6 meseci na pacovima i 9 meseci na psima. I kod pacova i kod pasa postojalo je smanjenje koncentracije cirkulišućih polnih hormona u zavisnosti od doze, pa je ponovljena primena ikatibanta reverzibilno odlagala polno sazrevanje.

Maksimalne dnevne izloženosti definisane pomoću površine ispod krive-PIK (engl. area under the curve, AUC) pri dozama bez uočenog neželjenog dejstva (engl. No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL) u ispitivanju na psima koja je trajalo9 meseci, bile su 2,3 puta veće od površine ispod krive kod odraslih osoba posle supkutane primene doze od 30 mg. NOAEL nije bila merljiva u ispitivanju na pacovima, ali su svi podaci iz tog ispitivanja pokazali ili potpuno ili delimično reverzibilne uticaje na tretirane pacove. Pri svim dozama testiranim na pacovima, primećena je hipertrofija nadbubrežnih žlezda. Hipertrofija nadbubrežnih žlezda povlačila se posle prestanka terapije ikatibantom. Nije poznat klinički značaj ovih nalaza na nadbubrežnim žlezdama.

Ikatibant nije imao uticaj na plodnost mužjaka miševa (najveća doza od 80,8 mg/kg/dan) i pacova (najveća doza od 10 mg/kg/dan).

U dvogodišnjem ispitivanju procene karcinogenog potencijala ikatibanta kod pacova, dnevne doze koje su dovodile do približno dvostruko veće izloženosti od one koja se postiže primenom terapijskih doza kod ljudi, nisu uticale na incidencu ili morfologiju tumora. Rezulatati ne ukazuju na karcinogenipotencijalikatibanta.

U standardnom skupu in vitro i in vivo testova, ikatibant nije bio genotoksičan.

Ikatibant nije bio teratogen pri supkutanoj primeni putem injekcija tokom ranog embrionalnog i fetalnog razvoja kod pacova (najveća doza od 25 mg/kg/dan) i kunića (najveća doza od 10 mg/kg/dan). Ikatibant je potentan antagonist bradikinina, pa prema tome, pri visokim koncentracijama, terapija može imati uticaja na proces implantacije u materici i posledičnu stabilnost materice u ranoj trudnoći. Ovi uticaji na matericu odražavaju se i u kasnoj trudnoći u kojoj ikatibant pokazuje tokolitički uticaj koji dovodi do odloženog porođaja ženki pacova, sa povećanim fetalnim distresom i perinatalnom smrtnosti pri visokim dozama (10 mg/kg/dan).

U dvonedeljnom ispitivanju za utvrđivanje raspona supkutane doze kod juvenilnih pacova, doza od 25 mg/kg/dan utvrđena je kao maksimalna podnošljiva doza. U pivotalnom ispitivanju toksičnosti kod mladunaca u kom su polno nezreli pacovi dnevno primali 3 mg/kg/dan u razdoblju od 7 nedelja, primećena je atrofija semenika i pasemenika; primećeni mikroskopski rezultati bili su delimično reverzibilni. Slični uticaji ikatibanta na reproduktivno tkivo uočeni su kod polno zrelih pacova i pasa. Ti tkivni nalazi bili su u skladu s prijavljenim uticajima gonadotropina, a tokom kasnijeg razdoblja bez terapije izgleda da su reverzibilni.

11 od13

Ikatibant nije izazvao promenu srčane provodljivosti in vitro (hERG kanal) ili in vivo kod normalnih pasa ili različitih modela pasa (ventrikularni ritam, fizički napor i koronarna ligacija) kod kojih nisu primećene nikakve povezane hemodinamske promene. Pokazalo se da ikatibant pogoršava indukovanu ishemiju srca na nekoliko pretkliničkih modela, iako u akutnoj ishemiji nije konzistentno dokazan štetniuticaj.

Natrijum-hlorid,

Sirćetna kiselina, glacijalna,

Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH), Voda za injekcije.

Nije primenljivo.

2 godine

Čuvati na temperaturi do 25° C. Ne zamrzavati.

Unutrašnje pakovanje gotovog leka je napunjeni injekcioni špric od stakla tip I sa sivim čepom od hlorbutil gume na vrhu klipa, Luer vrhom ibelimpolipropilenskim graničnikom(backstop).

Jedna igla (25G, 16 mm) je uključena u pakovanje za primenu injekcije.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan napunjen injekcioni špric i jednu iglu i Uputstvo za lek.

Rastvor treba da bude bistar, bezbojan i bez vidljivih čestica.

Pedijatrijska primena

Odgovarajuća doza koju treba primenitizasniva se na telesnoj masi (videti odeljak 4.2).

Kada je potrebna doza manja od 30 mg (3 mL), potrebna je sledeća oprema za uzimanje i primenu odgovarajuće doze:

Adapter (proksimalni i/ili distalni ženski luer lock konektor/spojnik) Graduisani špric od 3 mL (preporučena)

Napunjen špric ikatibanta i sve druge komponente namenjene su samo za jednokratnu upotrebu.

12 od13

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Sve igle i špric trebaju biti odloženi u rezervoar za oštre predmete.