Gluformin® 1000mg film tableta

Lek Gluformin je indikovan u terapiji dijabetes melitusa tip 2, naročito kod pacijenata koji su gojazni i kod kojih se odgovarajuća kontrola glikemije ne može postići samo dijetetskim režimom ishrane i fizičkom aktivnošću.

• Kod odraslih, lek Gluformin se može primenjivati kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim oralnim antidijabeticima ili insulinom.
• Kod dece uzrasta od 10 godina i kod adolescenata, lek Gluformin se može primenjivati kao monoterapija ili u kombinaciji sa insulinom.

Pokazalo se da je kod odraslih gojaznih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 koji su koristili metformin kao terapiju prvog izbora, nakon što je dijetetski režim bio neuspešan, došlo do smanjenja komplikacija dijabetesa (videti odeljak 5.1).

Doziranje

Odrasli sa očuvanom funkcijom bubrega (GFR ≥ 90 mL/min)

Monoterapija ili kombinovana terapija sa drugim oralnim antidijabeticima

Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg metformin-hidrohlorida, 2 do 3 puta dnevno, uz ili nakon obroka.

Posle 10 do 15 dana, potrebno je prilagoditi dozu, na osnovu izmerenih koncentracija glukoze u krvi.

Postepeno povećanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost leka.

Maksimalna preporučena dnevna doza iznosi 3 g metformin-hidrohlorida, primenjena u tri pojedinačne doze.

Ukoliko se namerava prevođenje sa drugog oralnog antidijabetika: potrebno je prekinuti primenu leka koji se trenutno koristi i započeti terapiju prethodno navedenim dozama metformin-hidrohlorida.

Kombinovana terapija sa insulinom

Metformin i insulin se mogu primeniti u kombinaciji kako bi se postigla bolja kontrola koncentracije glukoze u krvi. U tim slučajevima, metformin-hidrohlorid se primenjuje u uobičajenoj početnoj dozi 500 mg ili 850 mg 2-3 puta dnevno, dok se doziranje insulina prilagođava na osnovu koncentracije glukoze u krvi.

Stariji pacijenti

S obzirom na to da funkcija bubrega kod starijih pacijenata može biti oslabljena, potrebno je doziranje metformina prilagođavati funkciji bubrega. Neophodna je redovna procena funkcije bubrega (videti

odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Potrebno je ispitati brzinu glomerularne filtracije (engl. glomerular filtration rate, GFR) pre započinjanja terapije lekovima koji sadrže metformin i najmanje jednom godišnje nakon početka terapije. Kod pacijenata sa povećanim rizikom za dalju progresiju oštećenja funkcije bubrega i kod starijih pacijenata, potrebno je funkciju bubrega proveravati češće, npr. na svakih 3-6 meseci.

Pedijatrijska populacija

Monoterapija ili kombinovana terapija sa insulinom

• Lek Gluformin se može primenjivati kod dece uzrasta od 10 godina i kod adolescenata.
• Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg jednom dnevno, tokom ili nakon obroka.

Nakon 10 do 15 dana, dozu treba prilagoditi na osnovu izmerenih koncentracija glukoze u krvi. Postepeno povećanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost.

Maksimalna preporučena dnevna doza metformin-hidrohlorida je 2 g dnevno, podeljeno u 2 ili 3 pojedinačne doze.

Način primene Oralna primena

Napomena: Film tablete se, po potrebi, mogu podeliti na pola i time obezbediti dozu 500 mg metformin- hidrohlorida, dok se doza 850 mg ne može postići pomoću leka Gluformin.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Bilo koji tip akutne metaboličke acidoze (kao što su laktatna acidoza, dijabetesna ketoacidoza).
• Dijabetesna prekoma.
• Teška insuficijencija bubrega (GFR  30 mL/min).
• Akutna stanja sa potencijalom da promene funkciju bubrega kao što su: dehidracija, teška infekcija, šok.
• Bolesti koje mogu izazvati hipoksiju tkiva (posebno akutna bolest ili pogoršanje hronične bolesti), kao što su: dekompenzovana srčana insuficijencija, respiratorna insuficijencija, nedavni infarkt miokarda, šok.
• Insuficijencija jetre, akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam.

Laktatna acidoza

Laktatna acidoza je veoma retka, ali ozbiljna metabolička komplikacija koja se najčešće javlja tokom akutnog pogoršanja funkcije bubrega ili kardiorespiratorne bolesti ili tokom sepse. Tokom akutnog pogoršanja funkcije bubrega dolazi do nakupljanja metformina i povećanja rizika od nastanka laktatne acidoze.

U slučaju dehidracije (teška dijareja ili povraćanje, povišena telesna temperatura ili smanjen unos tečnosti), treba privremeno prekinuti terapiju metforminom i odmah konsultovati lekara.

Terapiju lekovima koji mogu akutno da oštete funkciju bubrega (kao što su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL) treba započeti sa oprezom kod pacijenata na terapiji metformin. Drugi faktori rizika za nastanak laktatne acidoze su prekomeran unos alkohola, insuficijencija jetre, neodgovarajuće kontrolisan dijabetes, ketoza, produženo gladovanje i druga stanja povezano sa hipoksijom, kao i istovremena primena lekova koji mogu izazvati laktatnu acidozu (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Pacijenti i/ili negovatelji treba da budu obavešteni o riziku od nastanka laktatne acidoze. Laktatnu acidozu karakterišu acidozna dispneja, bol u abdomenu, grčevi u mišićima, astenija i hipotermija praćeni komom. U slučaju sumnje na ove simptime, pacijent treba da prestane da uzima metformin i odmah potraži medicinsku pomoć. Dijagnostički laboratorijski nalazi su: smanjen pH krvi (˂7,35), povećana koncentracija laktata u plazmi (˃5 mmol/L) i povećan anjonski „gap” i odnos laktata i piruvata.

Funkcija bubrega

GFR treba procenjivati pre početka terapije i redovno nakon toga (videti odeljak 4.2). Metformin je kontraindikovan kod pacijenata koji imaju vrednosti GFR ˂ 30 mL/min i njegovu primenu potrebno je privremeno prekinuti ako su prisutna stanja stanja koja menjaju funkciju bubrega (videti odeljak 4.3).

Srčana funkcija

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom imaju povećan rizik od nastanka hipoksije i insuficijencije bubrega. Kod pacijenata sa stabilnom hroničnom srčanom insuficijencijom, metformin se može primenjivati uz redovno praćenje funkcije srca i bubrega.

Metformin je kontraindikovan, kod pacijenata sa akutnom i nestabilnom srčanom insuficijencijom (videti odeljak 4.3).

Primena kontrastnih sredstava sa jodom

Intravaskularna primena kontrastnih sredstava sa jodom, može dovesti do nefropatije izazvane kontrastom što dovodi do nakupljanja metformina i povećanja rizika od nastanka laktatne acidoze. Primenu metformina

treba prekinuti pre ili za vreme ispitivanja kontrastom i njegovu upotrebu ne treba nastavljati najmanje 48 sati posle primene kontrastnog sredstva sa jodom, pod uslovom da je funkcija bubrega bila ponovo procenjena i da je potvrđeno da je stabilna, videti odeljke 4.2 i 4.5.

Hirurške intervencije

Primena metformina se mora prekinuti u vreme hirurške intervencije pod opštom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom. Terapija se može ponovo nastaviti tek nakon što je od hirurškog zahvata ili nakon potpunog uspostavljanja unosa hrane oralnim putem prošlo najmanje 48 sati i pod uslovom da je funkcija bubrega bila ponovo procenjena i da je potvrđeno da je stabilna.

Pedijatrijska populacija

Dijagnozu dijabetes melitusa tip 2 treba potvrditi pre početka terapije metforminom.

Tokom kontrolisanih kliničkih studija u trajanju od godinu dana pokazano je da metformin nema dejstva na rast i na pubertet, ali podaci o uticaju metformina na rast i pubertet pri dužoj upotrebi nisu dostupni. Zato se preporučuje pažljivo praćenje ovih parametara kod dece koja se leče metforminom, naročito kod dece koja su pred pubertetom.

Deca uzrasta između 10 do 12 godina

Svega 15-oro dece uzrasta između 10 i 12 godina je bilo uključeno u kontrolisane kliničke studije sprovedene kod dece i adolescenata. Iako se efikasnost i bezbednost primene metformina kod ove dece nije razlikovala od bezbednosti i efikasnosti kod starije dece i adolescenata, preporučuje se poseban oprez kada se metformin propisuje deci uzrasta između 10 i 12 godina.

Ostale mere opreza

Svi pacijenti treba da nastave sa svojim režimom ishrane koji uključuje ravnomeran raspored unosa ugljenih hidrata tokom dana. Gojazni pacijenti treba da nastave sa svojim dijetskim načinom ishrane sa smanjenim unosom kalorija.

Dijabetes treba redovno pratiti uobičajenim laboratorijskim testovima.

Metformin može smanjiti koncentraciju vitamina B12 u serumu. Rizik od nastanka smanjene koncentracije vitamin B12 se povećava sa povećanjem doze metformina, trajanjem terapije i/ili kod pacijenata koji imaju već prisutne faktore rizika za koje je poznato da uzrokuju nedostatak vitamina B12. U slučaju sumnje na nedostatak vitamina B12 (kao što su postojanje anemije ili neuropatije), potrebno je pratiti koncentraciju vitamina B12 u serumu. Kod pacijenata sa faktorima rizika za nedostatak vitamina B12 može biti potrebno periodično praćenje koncentracije vitamina B12. Sa terapijom metforminom treba nastaviti onoliko dugo dok se lek dobro podnosi ili dok nije kontraindikovana kao i dok je odgovarajuća korektivna terapija za nedostatak vitamina B12 pružena u skladu sa trenutnim kliničkim vodičima.

Metformin kada se primenjuje sam ne izaziva hipoglikemiju, ali se savetuje oprez kada se koristi u kombinaciji sa insulinom ili drugim oralnim antidijabeticima (npr. derivatima sulfonilureje ili meglitinidima).

Istovremena primena koja se ne prepopručuje

Alkohol

Intoksikacija alkoholom je povezana sa povećanim rizikom od pojave laktatne acidoze, posebno u stanjima gladovanja, neuhranjenosti ili oštećenja funkcije jetre.

Kontrastna sredstva koja sadrže jod

Primenu metformina treba prekinuti pre ili u vreme ispitivanja kontrastnim sredstvom, a terapija metforminom se može nastaviti tek kada prođe 48 sati, pod uslovom da je funkcija bubrega bila ponovo procenjena i da je potvrđeno da je stabilna (videti odeljke 4.2 i 4.4.).

Kombinacije čija primena zahteva mere opreza

Neki lekovi mogu štetno da utiču na funkciju bubrega što može da poveća rizik od nastanka laktatne acidoze, npr. NSAIL, ukljućujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze II (COX II), ACE inhibitore, antagoniste angiotenzin II receptora i diuretike, posebno diuretike Henleove petlje. Kada se počinje sa primenom ovih lekova odnosno kada se oni istovremeno primenjuju, potreban je strog nadzor funkcije bubrega.

Lekovi koji imaju intrinzičnu hiperglikemijsku aktivnost (npr. glukokortikoidi (sistemska i lokalna primena) kao i simpatikomimetici)

Može biti potrebna češća kontrola koncentracije glukoze u krvi, naročito na početku terapije. Ako je potrebno, može se prilagoditi doza metformina tokom i nakon prekida terapije drugim lekovima.

Transporteri organskih katjona (engl. organic cation transporters, OCT)

Metformin je supstrat za oba transportera OCT1 i OCT2.

Istovremena primena metformina sa:

• Inhibitorima OCT1 (kao što je verapamil) može smanjiti efikasnost metformina.
• Induktorima OCT1 (kao što je rifampicin) mogu povećati gastrointestinalnu resorpciju i efikasnost metformina.
• Inhibitorima OCT2 (kao što je cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, isavukonazol) mogu smanjiti renalnu eliminaciju metformina i ovo može dovesti do povećanja koncentracije metformina u plazmi.
• Inhibitori OCT1 i OCT2 (kao što su krizotinib, olaparib) mogu uticati na efikasnost i renalnu eliminaciju metformina.

Tokom istovremene primene metformina sa ovim lekovima, savetuje se oprez posebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, jer se koncentracija metformina u plazmi može povećati. Ukoliko je potrebno, treba razmotriti prilagođavanje doze metformina jer OCT inhibitori/induktori mogu promeniti efikasnost metformina.

Trudnoća

Nekontrolisana hiperglikemija u fazi perikoncepcije i tokom trudnoće je povezana sa povećanim rizikom od nastanka kongenitalnih malformacija, prekida trudnoće, hipertenzije povezane sa trudnoćom, preeklampsije i perinatalne smrtnosti. Neophodno je održavati koncentraciju glukozę u krvi što bližim normalnim vrednostima tokom trudnoće kako bi smanjio rizik od neželjenih ishoda vezanih za hipeglikemiju kako za majku tako i za dete.

Metformin prolazi placentu i dostiže koncentracije koje mogu biti jednako velike kao i koncentracije kod majke.

Veliki broj podataka o primeni metformina kod trudnica (više od 1000 ishoda nakon izloženosti leku) iż kohortne studije iż registra i publikovanih podataka (meta analize, kliničke studije i registri) ne ukazuje na povećan rizik od nastanka kongenitalnih malformacija niti feto/neonatalne toksičnosti posle izloženosti metforminu u fazi perikoncepcije i/ili tokom trudnoće.

Postoje ograničeni i neuverljivi podaci o dugotrajnom uticaju metformina na telesnu masu dece koja su bila izložena leku in utero. Izgleda da metformin ne utiče na motorni i socijalni razvoj dece uzrasta do 4 godina koja su bila izložena leku tokom trudnoće iako su podaci o dugotrajnom uticaju ograničeni.

Ukoliko je klinički neophodno, primenu metformina tokom trudnoće i u fazi koncepcije treba razmotriti kao dodatnu ili drugu u odnosu na insulin.

Dojenje

Metformin se izlučuje u mleko dojilja. Nisu primećena neželjena dejstva kod dojene novorođenčadi/odojčadi. Međutim, kako su dostupni samo ograničeni podaci, dojenje se ne preporučuje tokom terapije metforminom. Odluku o tome da li prekinuti dojenje treba doneti imajući u vidu korist od dojenja i potencijalni rizik od pojave neželjenih dejstava kod deteta.

Plodnost

Na plodnost mužjaka i ženki pacova nije uticao metformin u slučaju primene velikih doza, kao što je 600 mg/kg/dan, što je približno tri puta više od maksimalno preporučenih doza kod ljudi računato prema površini tela.

Monoterapija metforminom ne izaziva hipoglikemiju, tako da ne utiče na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanje mašinama.

Međutim, pacijente treba upozoriti na rizik od nastanka hipoglikemije kada se metformin koristi u kombinaciji sa drugim antidijabeticima (npr. derivati sulfoniluree, insulin ili meglitinidi).

Tokom započinjanja terapije, najčešće neželjene reakcije su mučnina, povraćanje, dijareja, bol u abdomenu i gubitak apetita koje se spontano povlače u većini slučajeva. Kako bi se sprečila pojava ovih neželjenih reakcija, preporučuje se upotreba metformina u 2 ili 3 dnevne doze, kao i postepeno povećanje doze.

Sledeća neželjena dejstva su moguća tokom terapije sa metforminom. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često: (≥1/10); često (≥ 1/100 do <1/10); povremeno (≥ 1/1000 do <1/100); retko (≥ 1/10000 do <1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti.

Poremećaji metabolizma i ishrane Često

• Smanjenje/ nedostatak vitamina B12 (videti odeljak 4.4.)

Veoma retko

• Laktatna acidoza (videti odeljak 4.4.)

Poremećaji nervnog sistema Često

• Poremećaj čula ukusa.

Gastrointestinalni poremećaji Veoma često

• Gastrointestinalni poremećaji kao što su: mučnina, povraćanje, dijareja, bol u abdomenu i gubitak apetita. Ova neželjena dejstva se javljaju najčešće tokom početka terapije i prolaze spontano u većini slučajeva. Da bi ih izbegli, preporučuje se uzimanje metformina u 2 ili 3 dnevne doze tokom ili posle obroka. Postepeno povećanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost.

Hepatobilijarni poremećaji Veoma retko

• Izolovani slučajevi poremećaja testova funkcije jetre ili hepatitis koji prolaze po prekidu terapije metforminom.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Veoma retko

• Reakcije kože kao što su eritem, svrab, urtikarija.

Pedijatrijska populacija

U objavljenim i postmarketinškim podacima, kao i u kontrolisanim kliničkim studijama sprovedenim u ograničenoj pedijatrijskoj populaciji uzrasta od 10 do 16 godina koja je primala terapiju tokom jedne godine, neželjena dejstva su bila slična po prirodi i težini kao i ona koja su prijavljena kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Hipoglikemija nije primećena pri dozama metformin-hidrohlorida do 85 g, iako je bilo slučajeva laktatne acidoze. Veliko predoziranje metforminom ili postojanje faktora rizika može dovesti do laktatne acidoze.

Laktatna acidoza je urgentno stanje koje se mora lečiti u bolnici. Najefikasnija terapija je uklanjanje laktata i metformina hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici); bigvanidi.

ATC šifra: A10BA02

Mehanizam dejstva

Metformin je bigvanid sa antihiperglikemijskim dejstvom koji smanjuje kako bazalnu tako i postprandijalnu koncentraciju glukoze u plazmi. Ne stimuliše sekreciju insulina i samim tim ne izaziva hipoglikemiju.

Metformin snižava bazalnu hiperinsulinemiju i u kombinaciji sa insulinom, smanjuje potrebu za istim.

Metformin deluje višestrukim mehanizmima:

Metformin smanjuje produkcije glukoze u jetri.

Metformin poboljšava periferno preuzimanje i potrošnju glukoze, delimično povećanjem delovanja insulina. Metformin menja promet glukoze u crevima: povećava preuzimanje iz cirkulacije, a smanjuje resorpciju iz hrane. Dodatni mehanizmi koji se odnose na delovanje u crevima, uključuju povećanje oslobađanja peptida sličnom glukagonu 1 (GLP-1) i smanjenje resorpcije žučne kiseline.

Metformin može da poboljša lipidni status kod osoba sa hiperlipidemijom.

U kliničkim studijama, je primena metformina bila povezana sa stabilnom telesnom masom ili umerenim smanjenjem telesne mase.

Metformin menja mikrobiom creva.

Metformin je adenozin monofosfat-protein-kinazni (AMPK) aktivator i povećava transportni kapacitet svih do sada poznatih tipova membranoznih glukoznih transportera (engl. types of membrane glucose transporters, GLUT).

Klinička efikasnost

Prospektivna randomizovana studija (engl. prospective randomised study, UKPDS) je utvrdila dugotrajnu korist intenzivne kontrole glukoze u krvi kod odraslih pacijenata sa dijabetesom tip 2.

Analiza rezultata dobijenih u grupi pacijenata sa prekomernom telesnom masom koji su bili na terapiji sa metformin-hidrohloridom, nakon što režim ishrane nije dao rezultate je pokazala:

• značajno smanjenje apsolutnog rizika od bilo koje komplikacije vezane za dijabetes u grupi koja je primala metformin (29,8 događaja/1000 pacijent-godina) u odnosu na grupu koja je bila samo na dijetetskom režimu ishrane (43,3 događaja/1000 pacijent-godina), p=0,0023 i u odnosu na grupe koje su sa kombinovanom terapijom sulfoniluree odnosno insulinskom monoterapijom (40,1 događaja/1000 pacijent-godina), p=0,0034;
• značajno smanjenje apsolutnog rizika od smrtnosti povezane sa dijabetesom: u grupi koja je primala metformin 7,5 događaja/1000 pacijent-godina, u grupi koja je koristila samo dijetetski režim ishrane 12,7 događaja/1000 pacijent-godina, p=0,017;
• značajno smanjenje apsolutnog rizika od ukupne smrtnosti: u grupi koja je primala metformin 13,5 događaja/1000 pacijent-godina u poređenju sa grupom koja je bila samo na dijetskom režimu ishrane 20,6 događaja/1000 pacijent-godina (p=0,011 kao i u poređenju sa grupama koje su lečene monoterapijama derivatima sulfoniluree i insulinom 18,9 događaja/1000 pacijent- godina (p=0,021);
• značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin 11 događaja/1000 pacijent-godina, samo na dijetskom režimu ishrane 18 događaja/1000 pacijent-godina (p=0,01).

Korist u smislu kliničkog ishoda nije dokazana kad je metformin primenjen kao lek drugog izbora u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree.

Kod dijabetesa tip 1, kombinacija metformina i insulina je primenjena kod određenih pacijenata, ali klinička korist nije formalno dokazana.

Pedijatrijska populacija

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u trajanju od godinu dana na ograničenom broju pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 16 godina pokazani su slični odgovori u kontroli glikemije kao i kod odraslih pacijenata.

Resorpcija

Posle uzimanja oralne doze metformin-hidrohlorida, maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) se postižu za približno 2,5 sata (tmax). Apsolutna bioraspoloživost tablete metformin-hidrohlorida od 500 mg ili 850 mg je približno 50-60% kod zdravih osoba. Posle jedne oralne doze, neresorbovana frakcija izlučena stolicom bila je 20-30%.

Posle oralnog unošenja, resorpcija metformina je saturabilna i nepotpuna. Pretpostavlja se da farmakokinetika resorpcije metformina nije linearna.

Pri preporučenoj dozi i rasporedu doziranja metformin-hidrohlorida, koncentracija u plazmi u stanju ravnoteže se postiže za 24 do 48 sati, a uglavnom je manja od 1 mikrogram/mL. U kontrolisanim kliničkim studijama, maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) i posle maksimalnih doza ne prelazi 5 mikrograma/mL.

Hrana smanjuje i u manjoj meri usporava resorpciju metformina. Posle oralne primene tablete od 850 mg metformin-hidrohlorida, primećeno je smanjenje za 40% maksimalne koncentracije u plazmi, smanjenje za 25% vrednosti PIK (površina ispod krive) i produženje vremena do postizanja maksimalnih koncentracija u plazmi, za 35 minuta, u odnosu na vrednosti natašte. Klinički značaj ovih saznanja je nepoznat.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme je zanemarljivo. Metformin se vezuje za eritrocite. Maksimalna koncentracija u krvi je manja nego u plazmi, a postiže se približno u isto vreme. Eritrociti najverovatnije predstavljaju sekundarni prostor distribucije metformina. Srednji volumen distribucije (Vd) je između 63-276 L.

Metabolizam

Metformin se izlučuje u nepromenjenom obliku urinom. Kod ljudi nisu identifikovani metaboliti.

Eliminacija

Renalni klirens metformina je > 400 mL/min, što ukazuje da se metformin eliminiše glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Posle oralne doze terminalno poluvreme eliminacije je približno 6,5 sati.

Sa oštećenjem funkcije bubrega, renalni klirens se smanjuje proporcionalno sa klirensom kreatinina, čime je produženo i poluvreme eliminacije, što može dovesti do povećanja koncentracije metformina u plazmi.

Ostale posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Raspoloživi podaci kod pacijenata sa umerenom insuficijencijom bubrega su retki i ne mogu se izvesti pouzdane procene o sistemskoj izloženosti metforminu u ovoj grupi u odnosu na pacijente sa očuvanom funkcijom bubrega. Zbog toga prilagođavanje doze potrebno izvršiti nakon razmatranja odnosa kliničke efikasnosti i podnošljivosti (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Studija primene pojedinačne doze: Posle pojedinačnih doza od 500 mg metformin-hidrohlorida kod pedijatrijskih pacijenata, farmakokinetički profil je bio sličan kao kod odraslih zdravih osoba.

Studija primene višestrukih doza: podaci su ograničeni na jednu studiju. Posle ponovljene primene doza od 500 mg metformin-hidrohlorida dva puta dnevno tokom 7 dana kod pedijatrijskih pacijenata maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) i sistemska izloženost (PIK0-t), su bile smanjene za približno 33% odnosno 40% u odnosu na odrasle pacijente sa dijabetes melitusom, koji su uzimali ponovljene doze 500 mg metformin-hidrohlorida dva puta dnevno tokom 14 dana. Pošto su doze titrirane individualno na osnovu kontrole glikemije, ovi podaci imaju ograničen klinički značaj.

Pretklinički podaci o bezbednosti leka, zasnovani na konvencionalnim studijama bezbednosne farmakologije, toksičnosti pri ponovljenim dozama, genotoksičnosti, karcinogenom potencijalu i reproduktivnoj toksičnosti, pokazuju da ne postoji poseban rizik pri primeni kod ljudi.

Jezgro tablete:

Hipromeloza (15000 mPas);

Povidon (K-value 25); Magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete:

Opadry White 02F28644, sastav:

Hipromeloza (5 mPas);

Makrogol 6000;

Titan-dioksid (E 171).

Nije primenljivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/Al) sa 15 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 15 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lek Gluformin sadrži aktivnu supstancu metformin-hidrohlorid, lek koji se koristi u lečenju šećerne bolesti (dijabetes). Pripada grupi lekova koji se zovu bigvanidi.

Insulin je hormon koji proizvodi pankreas (gušterača) i koji omogućava organizmu da preuzima glukozu (šećer) iz krvi. Vaše telo koristi glukozu za stvaranje energije ili je čuva za buduću upotrebu.

Ukoliko imate dijabetes, Vaš pankreas ne proizvodi dovoljno insulina koji omogućava prelazak glukoze (šećera) iz krvi u ćelije tela ili Vaše telo nije u stanju da koristi insulin koji je nastao u dovoljnoj meri. Sve ovo dovodi do povećane vrednosti glukoze u Vašoj krvi. Lek Gluformin pomaže da se vrednost glukoze u Vašoj krvi dovede što je moguće bliže normalnim vrednostima.

Ukoliko ste gojazna odrasla osoba, uzimanje leka Gluformin tokom dužeg perioda, takođe pomaže da se smanji rizik od komplikacija vezanih za dijabetes. Primena leka Gluformin udružena je sa održavanjem stabilne telesne mase ili sa umerenim smanjenjem telesne mase.

Lek Gluformin se koristi za lečenje pacijenata obolelih od dijabetesa tipa 2 (koji se još zove i „insulin nezavisni dijabetes“) kada dijeta ili fizička aktivnost nisu dovoljni da se postigne odgovarajuća kontrola vrednosti šećera u krvi. Pre svega se koristi kod gojaznih pacijenata.

Odrasle osobe mogu u terapiji dijabetesa da uzimaju samo lek Gluformin ili u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje dijabetesa (lekovi koji se uzimaju oralno ili insulin).

Deca uzrasta 10 godina i više, kao i adolescenti mogu da uzimaju samo lek Gluformin, ili u kombinaciji sa insulinom.

• ste alergični (preosetljivi) na metformin-hidrohlorid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6.);
• imate problema sa jetrom;
• imate teško oštećenje funkcije bubrega;
• imate nekontrolisani dijabetes, sa npr. teškom hiperglikemijom (veoma povećane vrednosti glukoze u krvi), mučninu, povraćanje, proliv, nagli gubitk telesne mase, laktatnu acidozu (vidite u nastavku „Rizik od laktatne acidoze”), ili ketoacidozu. Ketoacidoza je stanje u kome se supstance koje se nazivaju

„ketonska tela“ nagomilavaju u krvi i mogu da dovedu do tzv. dijabetesne prekome. Simptomi uključuju bol u stomaku, ubrzano i duboko disanje, pospanost ili ili Vaš dah ima neobičan voćni miris;

• ste izgubili suviše vode iz organizma (dehidratacija), na primer posle dugotrajnog ili teškog proliva ili ukoliko ste povraćali nekoliko puta zaredom. Dehidratacija može dovesti do problema sa bubrezima koji mogu povećati rizik od pojave laktatne acidoze (videti u nastavku odeljak „Upozorenja i mere opreza“);
• imate tešku infekciju kao što je infekcija pluća, bronhija ili bubrega. Teške infekcije mogu dovesti do problema sa bubrezima koji mogu povećati rizik od pojave laktatne acidoze (videti u nastavku odeljak

„Upozorenja i mere opreza”);

• ukoliko se lečite zbog akutne srčane slabosti ili ste nedavno imali srčani udar, imate teških problema sa cirkulacijom (kao što je šok) ili imate teškoće sa disanjem. Ovo može dovesti do smanjenja snabdevenosti tkiva kiseonikom i dovesti do rizika od pojave laktatne acidoze (vidite odeljaku

„Upozorenja i mere opreza”);

• konzumirate velike količine alkohola.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obratite se Vašem lekaru pre nego što počnete da uzimate ovaj lek.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Gluformin.

Rizik od laktatne acidoze

Lek Gluformin može izazvati veoma retko, ali ozbiljno neželjeno dejstvo koje se zove laktatna acidoza, posebno ukoliko Vam bubrezi ne funkcionišu pravilno. Rizik od pojave laktatne acidoze je povećan kod nekontrolisanog dijabetesa, teških infekcija, produženog gladovanja ili prekomernog unosa alkohola, dehidratacije, problema sa jetrom ili bilo kog medicinskog stanja u kome određeni deo tela ima smanjenu snabdevenost kisonikom (kao npr. teško akutno oboljenje srca).

Simptomi laktatne acidoze su povraćanje, bol u stomaku sa grčevima mišića, osećaj opšte slabosti sa teškim zamorom i otežanim disanjem, snižena telesna temperatura i usporen rad srca.

Ukoliko se ovo Vama dogodi, verovatno Vam je potrebno hitno lečenje, pošto laktatna acidoza može dovesti do kome. Odmah prestanite sa upotrebom leka Gluformin i obratite se Vašem lekaru ili najbližoj zdravstvenoj ustanovi.

Prestanite nakratko da uzimate lek Gluformin ukoliko imate stanje koje može biti povezano sa dehidracijom (značajan gubitak telesnih tečnosti) kao što su teško povraćanje, proliv, povišena telesna temperatura, izloženost toploti ili ukoliko unosite manje tečnosti nego što je uobičajeno. Obratite se svom lekaru za dalja uputstva.

Lek Gluformin sam po sebi ne izaziva hipoglikemiju (smanjena vrednost glukoze u krvi). Međutim, ako uzimate lek Gluformin zajedno sa drugim lekovima (derivati sulfoniluree, insulin, meglitinidi) za lečenje dijabetesa, može doći do pojave hipoglikemije. Ako osetite simptome hipoglikemije kao što su slabost, vrtoglavica, pojačano znojenje, ubrzan rad srca, poremećaje vida ili poteškoće u koncentraciji, pomoći će Vam ako pojedete ili popijete nešto što sadrži šećer.

Tokom lečenja lekom Gluformin, Vaš doktor će proveriti funkciju Vaših bubrega, najmanje jednom godišnje ili češće ukoliko ste starija osoba i/ili ukoliko imate pogoršanje funkcije bubrega.

Primena leka Gluformin može dovesti do smanjenja vrednosti vitamina B12. U slučaju sumnje na smanjenje vrednosti vitamina B12 Vaš lekar će kontrolisati vrednost ovog vitamina u krvi.

Obavezno se obratite lekaru za savet ukoliko:

• imate pregled kao što je rentgensko snimanje ili snimanje skenerom koje podrazumeva ubrizgavanje u krvotok kontrastnih sredstava koja sadrže jod;
• imate operaciju pod opštom anestezijom.

Morate prestati sa uzimanjem leka Gluformin određeni vremenski period pre i posle pregleda ili operacije. Vaš lekar će odlučiti da li Vam je neophodna neka druga terapija u toku ovog perioda. Važno je da precizno pratite uputstva Vašeg lekara.

Ukoliko imate stabilnu hroničnu srčanu insuficijenciju, metformin možete koristiti uz redovno praćenje srčane i bubrežne funkcije.

Drugi lekovi i lek Gluformin

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Ukoliko treba da Vam se u krvotok ubrizgaju kontrastna sredstva koja sadrže jod, na primer prilikom pregleda kao što su snimanje rentgenom ili skenerom, morate prestati sa korišćenjem leka Gluformin

određeni vremenski period pre i posle ispitivanja kontrastnim sredstvom. Vaš lekar će odlučiti kada morate prekinuti, a kada nastaviti sa uzimanjem leka Gluformin.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko koristite bilo koji od sledećih lekova i lek Gluformin u isto vreme. Možda će biti neophodna češča kontrola vrednosti glukoze u krvi, ili će Vaš lekar prilagoditi dozu leka Gluformin. Posebno je važno sledeće lekove primenjivati uz oprez:

• lekovi koji se koriste za izbacivanje vode iz organizma povećanim stvaranje mokraće (diuretici);
• lekove koji se primenjuju za lečenje bola i zapaljenskih procesa (NSAIL i COX-2 inhibitori, kao što su ibuprofen i celekoksib);
• određeni lekovi koji se koriste za lečenje povišenog krvnog pritiska (ACE inhibitori i antagonisti receptora angiotenzina II);
• beta-2 agonisti kao što su salbutamol ili terbutalin (koji se koristi za lečenju astme);
• kortikosteroidi (koji se koriste za lečenje raznih oboljenja, kao što su teško zapaljenje kože ili astma);
• lekovi koji mogu dovesti do promene količine leka Gluformin u krvi, posebno ukoliko imate smanjenu funkciju bubrega (kao što su verapamil, rifampicin, cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol, krizotinib, olaparib);
• drugi lekovi koji se koriste za lečenju dijabetesa.

Uzimanje leka Gluformin sa alkoholom

Izbegavajte prekomeran unos alkohola dok uzimate lek Gluformin. To može povećati rizik od pojave laktatne acidoze (vidite odeljak „Upozorenja i mere opreza“).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Insulin je lek izbora za kontrolu dijabetesa tokom trudnoće. Obavestite lekara ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, tako da Vam lekar može promeniti terapiju.

Ne preporučuje se primena leka Gluformin tokom dojenja ili ukoliko planirate da dojite Vašu bebu.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Gluformin sam po sebi ne izaziva hipoglikemiju (veoma smanjena vrednost šećera u krvi). To znači da lek Gluformin nema uticaja na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanje mašinama.

Ipak, povedite posebno računa ukoliko uzimate lek Gluformin zajedno sa drugim lekovima za lečenje dijabetesa koji mogu da izazovu hipoglikemiju (kao što su derivati sulfoniluree, insulin, meglitinidi).

Simptomi hipoglikemije uključuju slabost, vrtoglavicu, pojačano znojenje, ubrzan rad srca, poremećaje vida ili poteškoće sa koncentracijom.

Nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama ukoliko osetite ove simptome.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek Gluformin se dozira individualno, sa postepenim povećanjem doze ukoliko je potrebno.

Odrasli

Monoterapija ili kombinovana terapija sa drugim oralnim antidijabeticima:

Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg metformin-hidrohlorida, 2 do 3 puta dnevno, a posle 10 do 15 dana, dozu treba prilagoditi na osnovu merenja vrednosti glukoze u krvi. Maksimalna preporučena dnevna doza leka Gluformin iznosi 3 g, podeljena u 3 pojedinačne doze.

Kombinovana terapija sa insulinom:

Metformin i insulin se mogu primeniti u kombinaciji kako bi se postigla bolja kontrola vrednosti glukoze u krvi. U tim slučajevima, lek Gluformin se primenjuje u uobičajenoj početnoj dozi od 500 mg ili 850 mg, 2-3 puta dnevno, dok se doza insulina prilagođava na bazi merenja vrednosti glukoze u krvi.

Starije osobe

Usled mogućnosti postojanja poremećaja funkcije bubrega kod starijih osoba, dozu leka Gluformin treba prilagoditi funkciji bubrega. Potrebna je redovna kontrola funkcije bubrega tokom lečenja.

Deca i adolescenti

Monoterapija ili kombinovana terapija sa insulinom:

Lek Gluformin se može primenjivati kod dece počev od uzrasta od 10 godina i kod adolescenata.

Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg jednom dnevno, a nakon 10 do 15 dana dozu treba prilagoditi na osnovu merenja vrednosti glukoze u krvi. Maksimalna preporučena dnevna doza metformina je 2 g dnevno, podeljena u 2 ili 3 pojedinačne doze.

Ukoliko, posle određenog vremena imate utisak da lek na Vas deluje ili suviše jako ili suviše slabo, obavezno se obratite svom lekaru.

Napomena: Film tablete se, po potrebi, mogu podeliti na pola i time obezbediti dozu 500 mg metformin- hidrohlorida, dok se doza 850 mg ne može postići pomoću leka Gluformin.

Medicinsko praćenje

• Vaš lekar će Vam redovno kontrolisati vrednost glukoze u krvi kako bi prilagodio dozu leka Gluformin toj vrednosti. Vodite računa o tome da se redovno konsultujete sa svojim lekarom. Ovo je naročito važno kod dece i adolescenata ili ukoliko ste starija osoba.
• Lekar će Vam takođe, najmanje jednom godišnje proveravati funkciju bubrega. Ukoliko ste starija osoba ili ukoliko Vam funkcija bubrega nije očuvana, ova ispitivanja ćete morati češće da vršite.

Dozu leka Gluformin treba uzeti uz ili nakon obroka sa dovoljnom količinom vode.

• Ukoliko Vam je propisano uzimanje leka u jednoj dozi, najbolje je da je uzimate ujutru (uz doručak).
• Ukoliko Vam je propisano uzimanje leka u dve doze, prvu dozu uzmite ujutru (uz doručak) a drugu uveče (uz večeru).
• Ukoliko Vam je propisano uzimanje leka u tri doze, prvu dozu uzmite ujutru (uz doručak), drugu u podne (uz ručak) a treću uveče (uz večeru).

Ako ste uzeli više leka Gluformin nego što treba

Ukoliko ste uzeli više leka Gluformin nego što treba mogu se pojaviti simptomi laktatne acidoze. Simptomi laktatne acidoze su nespecifični kao što su povraćanje, bolovi u stomaku sa grčenjem mišića, osećaj opšte slabosti sa izraženim zamorom i teškoćama pri disanju. Dodatni simptomi mogu biti snižena telesna temperatura i usporen srčani rad. Ukoliko Vam se ispolji neki od ovih simptoma, potrebno je da se hitno obratite za medicinsku pomoć zbog toga što laktatna acidoza može dovesti do kome. Odmah prestanite sa uzimanjem ovog leka, odmah se obratite Vašem lekaru ili idite do najbliže bolnice.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Gluformin

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme. Ukoliko imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Gluformin

Čak i ako se dobro osećate, nemojte prestati da uzimate lek bez konsultacije sa lekarom. Važno je da se pridržavate uputstva koje Vam je dao Vaš lekar.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Sledeća neželjena dejstva se mogu javiti tokom primene leka:

Lek Gluformin može uzrokovati veoma retko (može da se javi kod najviše 1 od 10000 pacijenata koji uzimaju lek) ali veoma ozbiljno neželjeno dejstvo koje se zove laktatna acidoza (videti odeljak

„Upozorenja i mere opreza“). Ukoliko se ovo desi, morate prestati sa uzimajem leka Gluformin i odmah se obratiti lekaru ili otići u najbližu bolnicu, s obzirom na to da laktatna acidoza može dovesti do kome.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Problemi sa varenjem kao što su mučnina, povraćanje, proliv, bol u stomaku i gubitak apetita (najčešće se javljaju na početku lečenja i u najvećem broju slučajeva spontano prestaju). Od pomoći je ako se doza podeli na više pojedinačnih tokom dana i ako uzimate tablete za vreme ili odmah posle obroka.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Promene u čulu ukusa, smanjenje ili suviše smanjene vrednosti vitamina B12 u krvi (simptomi mogu uključivati izraziti zamor, bol i crvenilo jezika (glositis), trnjenje i bockanje (parestezija) ili bledu ili žutu prebojenost kože).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): Izolovani slučajevi poremećaja testova funkcije jetre ili hepatitis (zapaljenje jetre) (koji mogu prouzrokovati zamor, gubitak apetita, gubitak telesne mase, sa ili bez pojave žute prebojenosti kože ili beonjača).

Reakcije kože kao što su crvenilo, svrab ili osip praćen svrabom (koprivnjača).

Deca i adolescenti

Ograničena iskustva pokazuju da su priroda i ozbiljnost neželjenih dejstava koja se javljaju kod dece i adolescenata slična onima koja se javljaju kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Gluformin posle isteka roka naznačenog na pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je:

1 film tableta sadrži:

metformin-hidrohlorid 1000 mg

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete:

Hipromeloza (15000 mPas), povidon (K-value 25), magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete:

Opadry White 02F28644, sastav: hipromeloza (5 mPas); makrogol 6000; titan-dioksid (E 171).

Kako izgleda lek Gluformin i sadržaj pakovanja

Bele, duguljaste film tablete, sa jedne strane utisnuta podeona linija a sa druge podeona linija između dve fasete. Tableta se može podeliti na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/Al) sa 15 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 15 film tableta

(ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

HEMOFARM AD VRŠAC, Beogradski put bb, Vršac, Republika Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-03379-22-001 od 03.08.2023.