Tefor® 500mg film tableta

Terapija dijabetes melitusa tip 2, pogotovokod gojaznih pacijenata kod kojih dijetetski režim i vežbe ne daju adekvatnu kontrolu glikemije.

Kod odraslih, lekTefor može da se koristi kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim oralnim antidijabeticima ili sa insulinom.

Kod dece uzrasta od10 godina i adolescenata, lek Tefor se može koristiti kao monoterapija ili u kombinaciji sa insulinom.

Pokazalo se da je kod odraslih gojaznih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, koji su koristili metformin kao terapiju prvog izbora, nakon što dijetetski režim nije dao rezultat, došlo do redukcije komplikacija dijabetesa (videti odeljak 5.1).

Doziranje

Odraslisa očuvanomfunkcijom bubrega (GFR≥90 mL/min)

Monoterapija i kombinacija sa drugim oralnim antidijabeticima

Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg metformin-hidrohlorida 2 do 3 puta dnevno, koja se uzima za vreme ili posle obroka.

Nakon10 do 15 dana, dozu treba prilagoditi na osnovu izmerenih vrednosti koncentracije glukoze u krvi. Postepeno povećanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost.

Maksimalna preporučena doza metformin-hidrohlorida je 3 g dnevno, primenjena u tri pojedinačne doze. Ukoliko se namerava prelazak sa drugogoralnog antidijabetika: prekinuti sa upotrebom oralnog antidijabetika koji se trenutno koristii započeti sa prethodno navedenim dozama metformina.

Kombinacija sa insulinom

Metformin i insulin mogu da se koristeu kombinovanoj terapiji kakobi se postigla bolja kontrola glikemije. Metformin-hidrohloridse daje u uobičajenoj početnoj dozi od 500 mg ili 850 mg dva ili tri puta dnevno, dok se doza insulina prilagođava prema vrednostima koncentracije glukoze u krvi.

Starijipacijenti

S obzirom na to da funkcija bubrega kod starijih pacijenata može biti oslabljena, doziranje metformina treba prilagođavati na osnovu procene funkcijebubrega. Neophodna je redovna procena funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Potrebno je ispitati glomerularnu filtraciju pre započinjanja terapije lekovima koje sadrže metformin i najmanje jednom godišnje nakon početka terapije. Kod pacijenata sa povećanim rizikom za progresiju oštećenja funkcijebubrega i kod starijih pacijenata, funkciju bubrega treba proveravati i češće, npr. svakih 3-6 meseci.

GFR (mL/min)

60-89

45-59 30-44

<30

Maksimalna dnevna doza (podeljena u 2-3 pojedinačne doze)

3000 mg

2000 mg 1000mg

-

Dodatna razmatranja

Redukcija doze može se razmotriti u slučaju slabljenja funkcije bubrega

Faktorekoji mogu da povećaju rizik od laktatne acidoze (videti odeljak 4.4) treba razmotritipre započinjanja terapije metforminom.

Početna doza može biti najviše pola od maksimalne doze Metformin je kontraindikovan.

Pedijatrijska populacija

Monoterapija i kombinacija sa insulinom

- Lek Tefor mogu da koriste deca uzrasta od 10 godina i adolescenti.

- Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg metformin-hidrohlorida jednom dnevno, koja se uzima tokom ili posle obroka.

Posle 10 do 15 dana dozu treba prilagoditi na osnovu izmerenih koncentracija glukoze u krvi. Postepeno povećanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost. Maksimalna preporučena doza metformin-hidrohlorida je 2 g dnevno, podeljena u 2 ili 3 pojedinačne doze.

Preosetljivost na metformin ili na bilo koju od pomoćnih supstancinavedenih u odeljku 6.1.

Bilo koji tip akutne metaboličke acidoze (kao što su laktatna acidoza, dijabetesna ketoacidoza) Dijabetesna prekoma

Teška insuficijencija bubrega (GFR <30 mL/min)

Akutna stanja sa potencijalom da promene funkciju bubrega kao što su: dehidratacija, teška infekcija, šok;

Oboljenje koje može da izazove hipoksiju tkiva (naročito akutne bolesti ili pogoršanje hronične bolesti) kao što su:dekompenzovana srčana insuficijencija, respiratorna insuficijencija, nedavni infarkt miokarda, šok;

Insuficijencija jetre, akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam.

Laktatna acidoza

Laktatna acidoza, veoma retka aliozbiljna metabolička komplikacija, najčešće nastajezbog akutnog pogoršanja funkcije bubrega ili kardiorespiratorne bolesti ili sepse. Akumulacija metformina se javlja pri aktunom pogoršanju funkcijebubrega i povećava rizik od nastanka laktatne acidoze.

U slučaju dehidratacije (teška dijareja ili povraćanje, povišena telesna temperatura ili smanjeni unos tečnosti), metformin treba privremeno isključiti i preporučuje se da se kontaktira zdravstveni radnik.

Terapiju lekovima koji mogu akutno da oštete funkciju bubrega (kao što su antihipertenzivi, diureticii NSAIL), treba započeti sa oprezom kod pacijenata na terapiji metforminom. Drugi faktori rizika za laktatnu acidozu su prekomeran unos alkohola, insuficijencija jetre, neadekvatno kontrolisani dijabetes, ketoza, produženo gladovanje i druga stanja povezana sa hipoksijom, kao i istovremena primena lekova koji mogu da izazovu laktatnu acidozu (videti odeljke 4.3 i4.5).

Pacijenti i/ili negovatelji treba da budu obavešteni o riziku za nastanak laktatne acidoze. Laktatna acidoza se karakteriše acidotičnom dispnejom, abdominalnim bolom, grčevima u mišićima, astenijom i hipotermijom praćenom komom. U slučaju sumnje na ove simptome, pacijent treba da prestane sa upotrebom metformina i potraži hitnu medicinsku pomoć. Laboratorijski nalazi su smanjenipH krvi (< 7,35), povećana koncentracija laktata u plazmi (>5 mmol/L) i povećan anjonski „gap” i odnos laktata i piruvata.

Pacijenti sa poznatimili suspektnim mitohondrijalnim bolestima

Kod pacijenata sa poznatim mitohondrijalnim bolestima, kao što su sindrom mitohondrijalne encefalopatije sa laktatnomacidozomi epizodama sličnimmoždanom udaru (engl. Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) i dijabetes nasleđen od majke i gubitak sluha (engl. Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), primena metformina se ne preporučuje zbog rizika od pogoršanja laktatne acidoze i neuroloških komplikacija što može dovesti do pogoršanja osnovnebolesti.

U slučaju pojave znakova i simptoma koji ukazuju na MELAS sindrom ili MIDD nakon primene metformina, terapiju metforminom treba odmah prekinutii sprovesti hitnu dijagnostičku procenu.

Funkcijabubrega

GFR treba odreditipre početka terapije i redovno ga pratiti nakon toga, videti odeljak 4.2. Metformin je kontraindikovan kod pacijenata sa GFR< 30 mL/min i terapiju treba privremenoprekinutiu slučaju pojave stanja koja ukazuju na oštećenje funkcijebubrega, videti odeljak 4.3.

Srčana funkcija

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom imaju veći rizik za nastanak hipoksije i insuficijencijebubrega. Kod pacijenata sa stabilnom hroničnom srčanom insuficijencijom, metformin se može koristiti uz redovno praćenje funkcijesrca i bubrega.

Kod pacijenata sa akutnom i nestabilnom srčanom insuficijencijom, metformin je kontraindikovan (videti odeljak 4.3).

Primena kontrastnih sredstava sa jodom

Intravaskularna primena kontrastnih sredstava sa jodom može dovesti do nefropatije izazvaneprimenom kontrastnih sredstava sa jodom, koja dovodi do nagomilavanja metformina i povećanja rizika od laktatne acidoze. Upotrebu metformina treba prekinutipre procedure snimanja ili u vreme snimanja i s njegovom primenom ne treba započeti najmanje 48 sati nakon, ukoliko je renalna funkcija ponovo ispitana i utvrđeno da je stabilna, videti odeljke 4.2 i 4.5.

Hirurška intervencija

Upotrebu metformina treba prekinutiu vreme hirurške intervencije koja podrazumeva upotrebu opšte, spinalne ili epiduralne anestezije i ne treba ga ponovo koristiti 48 sati posle hirurške intervencije ili do potpunog uspostavljanja unosa hrane oralnim putem ukoliko je renalna funkcija ponovo ispitana i utvrđeno da je stabilna.

Pedijatrijska populacija

Pre početka terapije metforminom treba potvrditi dijagnozu dijabetes melitusa tipa 2.

Tokom kontrolisane kliničke studijeu trajanju od jedne godine nije ustanovljen uticaj metformina na rast i pubertet, ali podaci o dejstvu metformina na rast i pubertet pri dužoj upotrebi nisu dostupni. Prema tome, preporučuje sepažljivo praćenje dejstva metformina na rast i pubertet kod dece na terapiji metforminom, posebno kod dece koja su pred pubertetom.

Deca uzrastaod 10 do 12 godina

Svega 15-oro deceuzrasta između 10 i 12 godina je učestvovalo u kontrolisanoj kliničkoj studiji koja je sprovedena koddecei adolescenata. Iako se efikasnost i bezbednost primene metformina kod ovedece nije razlikovala od efikasnosti i bezbednosti upotrebe metformina kod starije decei adolescenata, posebnu pažnju treba obratiti kada se propisuje metformin deci uzrasta između 10 i 12 godina.

Ostale mere opreza

Svi pacijenti treba da nastave sa svojim režimom ishrane koji uključuje ravnomeran raspored unosa ugljenih hidrata u toku dana. Gojazni pacijenti treba da nastave sa svojom niskokalorijskom dijetom.

Dijabetes treba redovno pratiti uobičajenim laboratorijskim testovima.

Metformin može smanjiti koncentraciju vitamina B12 u serumu. Rizik od nastanka smanjene koncentracije vitamina B12 se povećava sa povećanjemdoze metformina, trajanjem terapijei/ili pacijenata koji imaju već prisutnefaktorerizika za koje je poznato da uzrokuju nedostatakvitamina B12. U slučaju sumnje na nedostatak vitamina B12 (kao što su postojanjeanemije ili neuropatije), potrebno je pratitikoncentraciju vitamina B12 u serumu. Kod pacijenata sa faktorima rizika za deficit vitamina B12, može biti potrebno periodično praćenje koncentracije vitamina B12. Sa terapijommetforminomtreba nastaviti onoliko dugodok se lek dobro podnosii dok nije kontraindikovana, kao i dok je odgovarajuča korektivna terapija za nedostatakvitamina B12 pružena u skladu sa važećim kliničkim vodičima.

Metformin sam po sebi ne izaziva hipoglikemiju, mada se preporučuje oprez kada se koristi u kombinaciji sa insulinom ili drugim oralnim antidijabeticima (npr. derivatima sulfonilureje ili meglitinidima).

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Istovremena upotreba koja se ne preporučuje

Alkohol

Intoksikacija alkoholom je povezana sa povećanim rizikom od pojave laktatne acidoze, posebno u slučajevima gladovanje, neuhranjenost ilioštećenje funkcije jetre.

Kontrastna sredstva koja sadrže jod:

Terapija metforminom mora se prekinutipre ili u vreme procedure snimanja sa kontrastnim sredstvom i ne treba ga ponovo uvesti u terapiju najmanje48 sati posle ispitivanja, tek pošto je funkcija bubrega ponovo ispitana i utvrđeno da je stabilna (videti odeljke4.2. i 4.4).

Kombinacije čija primena zahteva oprez

Neki lekovi mogu nepovoljnouticati na funkciju bubrega što može povećati rizik od laktatne acidoze npr. NSAIL, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagonisteangiotenzin II receptora i diuretike, naročito diuretikeHenelove petlje. Kada se započinje terapija ili se takvi lekovi koriste u kombinaciji sa metforminom, pažljivopraćenje funkcijebubrega je neophodno.

Lekovi sa intrinzičkom hiperglikemijskom aktivnošću (npr. glukokortikoidi (sistemska i lokalna primena) i simpatomimetici)

Potrebna je češća kontrola koncentracije glukozeu krvi, pogotovo na početku terapije. Ukoliko je neophodno, dozu metformina treba prilagoditi, tokom terapije sa ostalim lekovima, ali i nakon prestanka njihove primene.

Transporteri organskih katjona (engl. organic cation transporters, OCT) Metformin je supstrat oba transportera OCT1 i OCT2.

Istovremena primena metformina sa:

- inhibitorima OCT1 (kao što je verapamil) može smanjiti efikasnost metformina

- induktorima OCT1 (kao što je rifampicin) može povećati gastrointestinalnu resorpciju i efikasnost metformina

- inhibitorima OCT2 (kao što su cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib i isavukonazol) može smanjiti renalnu eliminaciju metformina i ovo može dovesti do povećanja koncentracije metformina u plazmi.

- inhibitorima OCT1 i OCT2 (kao što su krizotinib, olaparib) može promeniti efikasnost i eliminaciju metformina putem bubrega.

Savetuje se oprez, posebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcijebubrega, kada se ovi lekovi primenjuju istovremeno sa metforminom, jer se koncentracija metformina u plazmi može povećati. Ukoliko je potrebno, može se razmotriti prilagođavanje doze metformina s obzirom na to da OCT inhibitori/induktori mogu promeniti efikasnost metformina.

Trudnoća

Nekontrolisana hiperglikemija u periodu začeća itokom trudnoće, povezana je sa povećanimrizikomod pojave kongenitalnih anomalija, prekida trudnoće, hipertenzije u trudnoći, pre-eklampsijei perinatalnesmrti. Važno je da se tokom trudnoće koncentracija glukoze u krvi održava što je moguće bliže referetnim vrednostima, kako bi se kod majke i deteta umanjio rizik od pojave neželjenih reakcija povezanih sa hiperglikemijom.

Metformin prolazi kroz placentu, pri čemu se postižu koncentracije koje mogu biti u nivou koncentracija u krvi majke.

Veliki broj podataka o primeni leka kod trudnica (više od 1000 ishoda nakon izloženih leku) iz kohortne studijesprovedene korištenjemregistara i objavljenihpodataka (meta analize, klinička ispitivanja i registri) ne ukazuje na povećan rizik od kongenitalnih anomalija ili toksičnosti po fetus/neonatus nakon izloženosti metforminu u fazi perikoncepcijei/ili tokom trudnoće.

Postoje ograničeni i neuverljivi podaci odugoročnomefektu metformina na telesnu masu decekoja su mu bila izložena in-utero. Izgleda da metformin ne utiče na motorni i socijalni razvoj do četvrtegodineživota kod dece koja su mu bila izložena tokom trudnoće, iako su podaci o ishodima nakon dugoročneprimene ograničeni.

Ukoliko postoji klinička potreba, može se razmotriti primena metformina tokom trudnoće ili u periodu začeća, kao dodatna terapija ili alternativa primeni insulina.

Dojenje

Metformin se izlučuje u majčino mleko. Nisu primećena neželjena dejstva kod dojene novorođenčadi/odojčadi. Ipak, kako su dostupniograničeni podaci, ne preporučuje se dojenjetokom terapije metforminom. Odluku o tome da li prekinuti dojenje, treba donetiuzimajući u obzir važnost dojenja i potencijalnirizik od neželjenihdejstava na dete.

Plodnost

Plodnost mužjaka i ženkipacova nije bila promenjena u slučaju primene velikih doza metformina, kao što je 600 mg/kg/dan, što je približno tri puta više od maksimalnih preporučenih dnevnih doza kod ljudi, računato prema telesnoj površini.

Metformin kao monoterapija ne izaziva hipoglikemiju, tako da ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Međutim, pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije, kada se metformin koristi u kombinaciji sa drugim antidijabeticima (npr. derivatima sulfonilureje, insulinom, meglitinidima).

Tokom uvođenja terapije, najčešće neželjenereakcijesu: mučnina, povraćanje, dijareja, bol u abdomenu, gubitak apetita, koje seu većini slučajeva spontano povlače. Kako bi se sprečila pojava ovih neželjenih reakcija, preporučuje se upotreba metformina u 2 ili 3 dnevne doze, kao i postepeno povećanje doze.

Sledeće neželjene reakcije se mogu pojaviti tokom terapije metforminom. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često: (≥1/10); često (≥1/100 do<1/10); povremeno (≥1/1000 do<1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000).

U okviru svake grupe, neželjene reakcije su navedene prema opadajućojozbiljnosti.

Poremećaji metabolizma i ishrane Često

Smanjenje koncentracije/nedostatak vitamina B12 (videti odeljak 4.4) Veoma retko:

Laktatna acidoza (videti odeljak 4.4).

Poremećaji nervnog sistema Često:

Poremećaj čula ukusa.

Gastrointestinalni poremećaji Veoma često:

Gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol i gubitak apetita. Ova neželjena dejstva se javljaju najčešće prilikom započinjanja terapije i povlače se spontano u većini slučajeva. Da bi ih izbegli, preporučuje se uzimanje metformina u 2 do 3 dnevne doze tokom ili posle obroka. Postepeno povećavanje doze može takođe poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost.

Hepatobilijarni poremećaji Veoma retko:

Izolovani slučajevi poremećaja testova funkcije jetre ili hepatitisa koji se povlače nakon obustave terapije metforminom.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Veoma retko:

Reakcije na koži kao što su eritem, svrab, urtikarija.

Pedijatrijska populacija

U objavljenim i postmarketinškim podacima, kao i u kontrolisanim kliničkim studijama sa ograničenom pedijatrijskom populacijom uzrasta od 10 do 16 godina koja je primala terapiju tokom jedne godine, neželjena dejstva su, po prirodi i težini, bila slična kao i ona prijavljena kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Hipoglikemija nije primećena pri dozama metformin-hidrohlorida do 85 g, iako je dolazilo do pojave laktatne acidoze. Izraženo predoziranje metforminom ili pridruženi faktori rizika mogu dovesti do laktatne acidize. Laktatna acidoza je urgentno stanje i mora se lečitiu bolnici. Najefektivniji metod uklanjanja laktata i metformina je hemodijaliza.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici), bigvanidini ATC šifra: A10BA02

Mehanizam dejstva

Metformin je bigvanidinsa antihiperglikemijskim dejstvima koji smanjujei bazalnu i postprandijalnu koncentraciju glukoze u plazmi. Ne stimuliše sekreciju insulina i stoga ne izaziva hipoglikemiju.

Metformin redukuje bazalnu hiperinsulinemiju, i u kombinaciji sa insulinom, smanjuje potrebu za insulinom. Metformin ostvaruje antihiperglikemijski efekat preko višestrukih mehanizama:

Metformin smanjujeprodukciju glukoze u jetri;

Metformin olakšava preuzimanje i potrošnju glukoze na periferiji, delimično putem povećanja dejstva insulina. Metformin menja promet glukozeu crevima: preuzimanje iz cirkulacije je povećano, a resorpcija iz hrane smanjena. Dodatni mehanizmikoji se odnose na delovanjeu crevima, uključuju povećanje oslobađanja peptida sličnog glukagonu 1 (engl. glucagon-like peptid 1, GLP-1) i smanjenje resorpcije žučnih kiselina. Metformin menja mikrobiom creva.

Metformin može da poboljša lipidni profil kod pacijenata sa hiperlipidemijom.

U kliničkim studijama, upotreba metformina bila je povezana sa stabilnom telesnom masom ili sa umerenim smanjenjem telesne mase.

Metforminje aktivator adenozin-monofosfat-protein kinaze (AMPK) ipovećava transportnikapacitet svih tipova membranskihtransportera glukoze(engl. glucose transporters, GLUT).

Klinička efikasnost

U prospektivnojrandomizovanojstudiji(UKPDS), ustanovljena je dugoročna korist intenzivne kontrole glikemije kod odraslih pacijenata sa dijabetesomtip 2.

Analiza rezultata gojaznih pacijenata koji su bili na terapiji metforminom, nakon što sama dijeta nije dala rezultate, pokazala je:

značajno smanjenjeapsolutnog rizika bilo koje komplikacije povezanesa dijabetesomu grupi u kojoj su ispitanici lečeni metforminom(29,8 događaja/1000 pacijent-godina) u odnosu na grupu koja

je bila samo na dijeti (43,3 događaja/1000 pacijent-godina), p=0,0023, i u odnosu na kombinovanu grupu u kojojsu ispitanici lečeni ilisulfonilurejomiliinsulinomkao monoterapijom(40,1 događaja/1000 pacijent-godina), p=0,0034;

značajno smanjenjeapsolutnog rizika od mortaliteta vezanog za dijabetes: metformin 7,5 događaja/1000 pacijent-godina, samo dijeta 12,7 događaja/1000 pacijent-godina, p=0,017;

značajno smanjenjeapsolutnog rizika od sveukupnog mortaliteta: metformin 13,5 događaja/1000 pacijent-godina u odnosu na grupu koja je bila samo na dijeti20,6 događaja/1000 pacijent-godina (p=0,011), i u odnosu na kombinovanu grupu u kojoj su ispitanici dobijaliilisulfonilureju iliinsulin kao monoterapiju 18,9 događaja/1000 pacijent-godina (p=0,021);

značajno smanjenjeapsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin 11 događaja/1000 pacijent-godina, samo dijeta 18 događaja/1000 pacijent-godina (p=0,01).

Za upotrebu metformina kao terapije drugog izbora, u kombinaciji sa sulfonilurejom, korist u smislu kliničkog ishoda se nije pokazala.

Kod dijabetesa tip 1, kombinacija metformina i insulina se koristila kod određenihpacijenata, ali klinička korist ove kombinacije nije zvanično utvrđena.

Pedijatrijska populacija

Kontrolisane kliničke studije u ograničenoj pedijatrijskoj populaciji uzrasta od 10 do 16 godina, tokom 1 godine, pokazalesu sličan odgovor u kontroli glikemije kao kod odraslih.

Resorpcija

Nakon primene oralne doze tablete metformin-hidrohlorida, maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) dostiže se za oko 2,5 sata (tmax). Apsolutna bioraspoloživost tablete metformin-hidrohlorida od 500 mg ili 850 mg je oko 50-60% kod zdravih ispitanika. Posle oralne doze neresorbovana frakcija izlučena fecesom iznosila je 20-30%.

Posle oralne primene, resorpcija metformina je saturabilna i nepotpuna. Pretpostavlja se da farmakokinetika resorpcije metformina nije linearna.

Tokom uobičajenog doziranja metformina, koncentracija u plazmiu stanju ravnoteže sedostiže između 24 i 48 sati i generalno je manja od 1 mikrogram/mL. U kontrolisanim kliničkim studijama, maksimalna koncentracija metformina u plazmi (Cmax) nije prešla 5 mikrograma/mL, čak ni pri maksimalnim dozama.

Hrana smanjuje stepen i blago usporava resorpciju metformina. Nakonoralne primene tableteod 850 mg, primećeno je smanjenje maksimalne koncentracije u plazmi za 40%, smanjenje vrednosti PIK za 25% (engl. area under the curve, AUC) i produženje vremena za 35 minuta do pojave maksimalnihkoncentracija u plazmi u odnosu na vrednosti natašte. Klinički značaj ovih saznanja nije poznat.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme je zanemarljivo. Metformin ulazi u eritrocite. Vrednost PIK u krvi je manja od vrednosti PIK u plazmi i pojavljujese otprilike u isto vreme. Eritrocitinajverovatnije predstavljaju sekundarni prostor distribucije. Srednji volumen distribucije (Vd) se kreće između 63 - 276 L.

Biotransformacija

Metformin se izlučuje nepromenjen u urin. Kod ljudi nisu identifikovani metaboliti.

Eliminacija

Renalni klirens metformina je > 400 mL/min, što ukazujena toda se metformin eliminiše glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Nakonoralne doze, prividnoterminalno poluvreme eliminacije je oko 6,5 sati.

Sa oštećenom funkcijombubrega, renalni klirens se smanjuje proporcionalno klirensu kreatinina, tako da se poluvreme eliminacije produžava, što dovodi do povećanih koncentracija metformina u plazmi.

Karakteristike posebnihpopulacijapacijenata

Oštećenje renalne funkcije

Raspoloživi podaci kod pacijenata sa umerenom insuficijencijom bubrega su skromnii nema pouzdane procene sistemske izloženosti metforminu u ovoj podgupi pacijenata u poređenju sa pacijentima sa očuvanomfunkcijombubrega. Prema tome, prilagođavanje doze treba sprovesti nakon razmatranja kliničke efikasnostii podnošljivosti (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Studija primene pojedinačne doze: Posle primene pojedinačne doze metformin-hidrohlorida od 500 mg kod pedijatrijskih pacijenata zabeležen je sličan farmakokinetički profil kao kod odraslih zdravih osoba.

Studija primene višestrukihdoza: Podaci su ograničeni na jednu studiju. Posle primene ponovljenihdoza od 500 mg dva puta dnevno tokom 7 dana kod pedijatrijskih pacijenata, vrednosti maksimalne koncentracije u plazmi(Cmax) i sistemskeizloženosti(PIK0-t) bilesu manjeza oko 33%, odnosno 40%, u odnosu na odrasle sa dijabetesom koji su uzimali dva puta dnevno 500 mg metformin-hidrohlorida tokom 14 dana. Pošto su doze individualno titrirane na osnovu kontrole glikemije, ovi rezultati su od ograničenog kliničkog značaja.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnihstudija bezbednosnefarmakologije, toksičnosti ponovljenihdoza, genotoksičnosti, karcinogenogpotencijala i reproduktivnetoksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kodljudi.

Jezgrofilm tablete: PovidonK 30; Propilenglikol;

Celuloza, mikrokristalna; Kroskarmeloza-natrijum; Magnezijum-stearat.

Filmobloga tablete: Hipromeloza;

Talk;

Titan-dioksid; Makrogol 6000.

Nije primenljivo.

Tefor, 500 mg, film tablete: 3 godine.

Tefor, 850 mg, film tablete:

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine. Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 30 dana.

Tefor, 500 mg, film tablete

Čuvati na temperaturi do 25 °C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti i vlage.

Tefor, 850 mg, film tablete

Čuvati na temperaturi do 25 °C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti i vlage. Nakon prvog otvaranja čuvati na temperaturi do 25 °C, u originalnom pakovanju.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja videti odeljak 6.3.

Tefor, 500 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je Al/PVC - PVC/PVdC blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj senalaze3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Tefor, 850 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je boca od polietilena visoke gustine (HDPE) sa zatvaračem od polipropilena (PP) koja sadrži 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

3. Kako se uzima lek Tefor

Uvek uzimajte lek Tefor tačno kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek Tefor ne može zameniti prednosti koje Vam donosi zdrav način života. Nastavite da pratite savet o dijetetskom režimu ishrane koju Vam je propisao Vaš lekar i redovno vežbajte.

Preporučena doza

Deca uzrasta 10 godina i starija i adolescenti obično počinju sa 500 mg ili 850 mg leka Tefor jednom dnevno. Maksimalna dnevna doza je 2000 mg koja se uzima podeljeno u 2 ili 3 pojedinačne doze. Lečenje dece uzrasta između 10 i 12 godina se preporučuje samo uz posebnu preporuku Vašeg lekara, jer postoji vrlo malo iskustva u lečenju ove uzrasne grupe.

Odrasliobično počinju sa 500 mg ili 850 mg leka Tefor dva ili tri puta dnevno. Maksimalna dnevna doza je 3000 mg koja se uzima podeljeno u 3 pojedinačne doze.

Ukoliko imate oslabljenu funkciju bubrega, Vaš lekar Vam može propisati manju dozu.

Ukoliko koristite i insulin, Vaš lekar će Vam objasniti kako da započnete terapiju lekom Tefor.

Praćenje

Vaš lekar ćesprovoditi redovne kontrole koncentracije glukoze u krvi iprilagoditi Vašu dozu leka Tefor prema koncentraciji glukoze u krvi. Vodite računa da redovno idete na kontrole kod Vašeg lekara. Ovo je posebno važno za decu i adolescente ili ako ste starija osoba.

Vašlekar će, takođe, proveravatifunkciju Vašihbubrega, najmanje jednom godišnje. Možda će Vambiti potrebnečešćeprovereukolikostestarija osoba iliukolikoVašibubrezinefunkcionišu uobičajeno.

Kako uzimati lek Tefor

Uzmite tablete za vreme ili posle obroka. Tako ćete izbeći neželjena dejstva koja utiču na Vaše varenje.

Nemojte mrviti ili žvakati tablete. Progutajte svaku tabletu sa čašom vode. Ukoliko uzimate jednu dozu dnevno, uzmite je ujutru(uz doručak)

Ukoliko uzimate dve pojedinačne doze dnevno, uzmite ih ujutru (uz doručak) i uveče(uz večeru) Ukoliko uzimate tri pojedinačne doze dnevno, uzmite ih ujutru (uz doručak), u podne (uz ručak) i

uveče (uz večeru)

Ukoliko, posle određenog vremena, smatrate da je dejstvoleka Tefor suviše jakoili suviše slabo, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Ako ste uzeli više leka Tefor nego što treba

Ukoliko ste uzeli više leka Tefor nego što treba, može doći do pojave laktatne acidoze. Simptomi laktatne acidoze su nespecifični, kao što su povraćanje, bolovi u stomaku sa grčevima mišića, osećaj opšteslabostisa teškimumorom i otežanimdisanjem. Dodatni simptomi mogu biti snižena telesna temperatura i usporeni srčani rad.

Ukoliko Vam se ispolji neki od ovih simptoma, potrebno je da se hitno obratite za medicinsku pomoć, zbog toga što laktatna acidoza može dovesti do kome. Odmah prestanite sa upotrebom leka Tefor i smesta se obratite Vašem lekaruili idite do najbližebolnice.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Tefor

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

5. Kako čuvati lekTefor

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ukoliko je dete na terapiji lekomTefor, primena leka mora biti pod nadzorom roditelja ili staratelja.

Ne smete koristiti lek Tefor posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Tefor, 500 mg, film tablete:

Čuvati na temperaturi do 25 °C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti i vlage.

Tefor, 850 mg, film tablete:

Čuvati na temperaturi do 25 °C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti i vlage.

Nakon prvog otvaranja čuvati na temperaturi do 25 °C, u originalnom pakovanju, najduže 30 dana.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.