Liburadone 400mg film tableta

Karcinom bubrežnih ćelija (engl. Renal Cell Carcinoma, RCC)

Lek Liburadone je indikovan u prvoj liniji terapije kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija (RCC) i kod pacijenata koji su prethodno primali terapiju citokinima za uznapredovalu bolest.

Sarkom mekih tkiva (engl. Soft Tissue Sarcoma, STS)

Lek Liburadone je indikovan u terapiji odraslih pacijenata sa selektivnim podtipovima uznapredovalog sarkoma mekih tkiva (STS) koji su prethodno primali hemioterapiju za metastatsku bolest ili kod kojih je došlo do progresije bolesti u roku od 12 meseci nakon (neo) adjuvantne terapije.

Efikasnost i bezbednost su utvrđeni samo u određenim histološkim podtipovima STS (videti odeljak 5.1).

Terapiju lekom Liburadonetreba da započne lekar sa iskustvom u primeni lekova za lečenje karcinoma. 1 od 31

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza pazopaniba u terapiji RCC ili STS je 800 mg jednom dnevno.

Prilagođavanje doze

Dozu treba prilagođavati (smanjenje ili povećanje doze) postepeno smanjivanjem ili povećavanjem za po 200 mg, u zavisnosti od individualne podnošljivosti pacijenta, kako bi se smanjile neželjene reakcije. Doza pazopaniba ne treba da pređe 800 mg.

Pedijatrijska populacija

Pazopanib ne treba primenjivati kod dece mlađe od 2 godine iz bezbednosnih razloga koji se odnose na rast i sazrevanje organa (videti odeljke 4.4 i 5.3).

Bezbednost i efikasnost primene pazopaniba kod dece uzrasta od 2 do 18 godina još uvek nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali nije moguće dati preporuku o doziranju.

Stariji pacijenti

Podaci o primeni pazopaniba kod pacijenata starosti 65 godina i starijih su ograničeni. U kliničkim studijama pazopaniba kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija, nisu uočene klinički značajne razlike u bezbednosti pazopaniba između pacijenata starosti najmanje 65 godina i mlađih pacijenata. U kliničkom iskustvu nisu uočene razlike u odgovoru između starijih i mlađih pacijenata, ali se ne može isključiti mogućnost veće osetljivosti kod nekih starijih osoba.

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećenje funkcije bubrega verovatno neće imati klinički relevantan uticaj na farmakokinetiku pazopaniba s obzirom na to se pazopanib i njegovi metaboliti u maloj količini izlučuju putem bubrega (videti odeljak 5.2). Zato nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa klirensom kreatinina iznad 30 mL/min. Kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod 30 mL/min potreban je oprez, s obzirom na to da nema iskustva o primeni pazopaniba kod ove populacije pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre

Preporuke za doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre zasnivaju se na farmakokinetičkim studijama pazopaniba kod pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre (videti odeljak 5.2). Pre započinjanja i tokom terapije pazopanibom kod svih pacijenata treba sprovesti testove za ispitivanje funkcije jetre kako bi se utvrdilo da li imaju oštećenje funkcije jetre (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre pazopanib treba primenjivati uz oprez i pažljivo praćenje podnošljivosti. Preporučena doza je 800 mg pazopaniba, jednom dnevno kod pacijenata sa blagim poremećajem parametara jetre u serumu (definisani ili kao normalne vrednosti bilirubina ili kao bilo koji stepen povećanja vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili sa povećanim vrednostima bilirubina (> 35% direktnog), najviše do 1,5 puta od gornje granice referentne vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN) bez obzira na vrednosti ALT). Smanjena doza pazopaniba na 200 mg, jednom dnevno se preporučuje kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (definisanim kao povećanje vrednosti bilirubina > 1,5 do 3 puta u odnosu na gornju granicu normale bez obzira na vrednost ALT) (videti odeljak 5.2).

Primena pazopaniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (definisano kao ukupan bilirubin > 3 puta ULN bez obzira na vrednosti ALT).

Videti odeljak 4.4 za praćenje funkcije jetre i doze kod pacijenata sa hepatotoksičnošću izazvanom lekovima.

Način primene

Lek Liburadone je namenjen za oralnu primenu. Potrebno je uzimati lekbez hrane, najmanje jedansat pre ili dva sata posle obroka (videti odeljak 5.2). Film tablete treba uzimati cele sa vodom i ne treba ih lomiti ili drobiti(videti odeljak 5.2).

2 od 31

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Dejstvo na jetru

Tokom primene pazopaniba prijavljeni su slučajevi insuficijencije jetre (uključujući i one sa smrtnim ishodom). Pazopanib treba uz oprez primenjivati i pažljivo pratiti kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa blagim poremećajem parametara jetre u serumu (bilo normalne vrednosti bilirubina i bilo koji stepen povećanja vrednosti ALT ili povećanje vrednosti bilirubina do najviše 1,5 puta GGN, bez obzira na vrednost ALT) preporučena doza je 800 mg pazopaniba, jednom dnevno. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se primena redukovane doze pazopaniba od 200 mg, jednom dnevno (povećanje vrednosti bilirubina > 1,5 do 3 puta GGN, bez obzira na vrednost ALT) (videti odeljke 4.2 i 5.2). Ne preporučuje se primena pazopaniba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupna vrednost bilirubina > 3 puta GGN bez obzira na vrednost ALT) (videti odeljke 4.2 i 5.2). Izloženost pazopanibu kod ovakvih pacijenata pri primeni doze od 200 mg je značajno smanjena, ali i znatno varira, uz vrednosti kod navedenih pacijenata koje se smatraju nedovoljnim da bi obezbedile klinički značajno dejstvo.

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom uočeno je povećanje vrednosti transaminaza u serumu (ALT, aspartat aminotransferaza [AST]) i bilirubina (videti odeljak 4.8). Većinom su prijavljeni slučajevi izolovanih povećanja vrednosti ALT i AST, bez udruženog povećanja vrednosti alkalne fosfataze ili bilirubina. Pacijenti stariji od 60 godina mogu biti pod povećanim rizikom od pojave blagog (> 3 x GGN) do teškog (> 8 x GGN) povećanja vrednosti ALT. Pacijenti koji su nosioci HLA-B*57:01 alela imaju povećan rizik od povećanja vrednosti ALT, a koja su povezana sa primenom pazopaniba. Potrebno je pratiti funkciju jetre kod svih pacijenata koji uzimaju pazopanib bez obzira na genotip ilistarost (videti odeljak5.1).

Testove funkcije jetre treba sprovoditi pre započinjanja terapije pazopanibom, a zatim u 3, 5, 7. i 9. nedelji terapije, posle toga u 3. i 4. mesecu terapije uz dodatna ispitivanja, kada je klinički indikovano. Periodična ispitivanja treba nastaviti posle 4 meseca terapije.

Videti Tabelu 1. za smernice za prilagođavanje doze kod pacijenata sa početnom ukupnom vrednošću bilirubina 1,5 puta GGN i početnim vrednostima AST i ALT 2 puta GGN:

Tabela1. Prilagođavanje doze u slučaju hepatotoksičnosti uzrokovane primenomleka Vrednost testova jetre Prilagođavanjedoze

Povećanje vrednosti transaminaza između 3 i 8 puta GGN

Nastaviti sa terapijom pazopanibom uz nedeljno praćenje funkcije jetre, sve dok se vrednosti transaminaza ne vrate na Gradus 1 ili na početne vednosti.

Povećanje vrednosti transaminaza > 8 puta GGN Prekinuti primenu pazopaniba sve dok se vrednosti transaminaza ne vrate na Gradus 1 ili na početne vrednosti.

Ukoliko se smatra da je potencijalna korist od ponovnog uvođenja terapije pazopanibom veća od rizika za hepatotoksičnost, treba primeniti redukovanu dozu pazopaniba od 400 mg dnevno i jednom nedeljno tokom 8 nedelja određivati serumske testove funkcije jetre. Ukoliko nakon ponovnog uvođenja pazopaniba dođe do povećanja vrednosti transaminaza > 3 puta GGN, treba trajno prekinuti terapiju pazopanibom.

3 od 31

Povećanje vrednosti transaminaza > 3 puta GGN udruženo sa povećanjem vrednosti bilirubina > 2 puta GGN

Trajno prekinuti terapiju pazopanibom.

Pacijente treba pratiti sve dok se vrednosti ne vrate na Gradus 1 ili na početne vrednosti.

Pazopanib je inhibitor UGT1A1. Kod pacijenata sa Žilberovim sindromom može doći do razvoja

blage indirektne (nekonjugovane) hiperbilirubinemije. Pacijente koji imaju samo blagu indirektnu hiperbilirubinemiju, za koje se zna ili sumnja da imaju Žilberov sindrom, i koji imaju povećane vrednosti ALT > 3 puta GGN treba lečiti u skladu sa preporukama navedenima za izolovana povećanja vrednosti ALT.

Istovremena primena pazopaniba i simvastatina povećava rizik za porast vrednosti ALT (videti odeljak 4.5) i zato je potreban oprez i pažljivo praćenje pacijenata.

Hipertenzija

U kliničkim ispitivanjima pazopaniba, zabeleženi su slučajevi hipertenzije, uključujući i novodijagnostikovane simptomatske epizode povišenog krvnog pritiska (hipertenzivne krize). Potrebno je detaljno kontrolisati krvni pritisak pre uvođenja pazopaniba. Kod pacijenata treba pratiti pojavu hipertenzije neposredno nakon započinjanja terapije (ne kasnije od nedelju dana nakon započinjanja terapije pazopanibom) i često nakon toga kako bi se obezbedila dobra kontrola krvnog pritiska. Povišene vrednosti krvnog pritiska (sistolni krvni pritisak ≥ 150 mmHg ili dijastolni krvni pritisak ≥ 100 mmHg) se javljaju vrlo rano tokom terapije (približno 40% slučajeva se javilo do 9. dana i približno 90% slučajeva se javilo u prvih 18 nedelja). Potrebno je pratiti krvni pritisak i lečiti ga bez odlaganja primenom antihipertenzivne terapije i modifikovanjem doze pazopaniba (prekid i ponovno uvođenje redukovanih doza zasnovano na kliničkoj proceni) (videti odeljke 4.2 i 4.8). Primenu pazopaniba treba prekinuti ukoliko su zabeležene hipertenzivne krize ili ukoliko je prisutna teška hipertenzija koja se održava i pored antihipertenzivne terapije i redukcije dozepazopaniba.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)/Sindrom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS)

Zabeleženi su slučajevi PRES/RPLS koji su bili udruženi sa primenom pazopaniba. PRES/RPLS se mogu manifestovati glavoboljom, hipertenzijom, epileptičnim napadima, letargijom, konfuzijom, gubitkom vida i ostalim vizuelnim i neurološkim poremećajima i mogu imati smrtni ishod. Pacijenti kod kojih se razvije PRES/RPLS treba trajno da prekinu terapiju pazopanibom.

Intersticijalna bolest pluća (engl. interstitial lung disease, ILD)/pneumonitis

Zabeležena je ILD udružena sa primenom pazopaniba koja može imati smrtni ishod (videti odeljak 4.8). Potrebno je pratiti pacijente zbog plućnih simptoma koji ukazuju na ILD/pneumonitis i prekinuti terapiju kod pacijenata kod kojih se razvila ILD/pneumonitis.

Poremećaj srčane funkcije/srčana insuficijencija

Odnos koristi i rizika primene pazopaniba treba razmotriti pre započinjanja terapije kod pacijenata sa postojećim poremećajem srčane funkcije. Nisu ispitivane bezbednost i farmakokinetika pazopaniba kod pacijenata sa umerenom do teškom srčanom insuficijencijom niti kod pacijenata kod kojih je ejekciona frakcija leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) niža od referentnih vrednosti.

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabeleženi su slučajevi poremećaja srčane funkcije, kao što su kongestivna srčana insuficijencija i smanjena LVEF (videti odeljak 4.8). U randomizovanom kliničkom ispitivanju u kome su poređeni pazopanib i sunitinib u terapiji karcinoma bubrežnih ćelija (VEG108844),

4 od 31

pacijentima je određivana LVEF na početku ispitivanja i na ponovnom merenju. Poremećaj funkcije miokarda se javio kod 13% (47/362) ispitanika u grupi koja je primala pazopanib u poređenju sa 11% (42/369) pacijenata u grupi koja je primala sutinib. Kongestivna srčana insuficijencija je primećena kod 0,5% pacijenata u obe grupe. Kongestivna srčana insuficijencija zabeležena je kod 3 od 240 ispitanika (1%) u VEG110727 kliničkom ispitivanju faze u terapiji STS. Kod ispitanika kod kojih je sprovedeno ponovno merenje i praćenje LVEF, zabeleženo je smanjenje LVEF kod 11% ispitanika (15/140) u grupi koja je primala pazopanib u poređenju sa 3% (1/39) u placebo grupi.

Faktori rizika

Kod 13 od 15 ispitanika kod kojih je zabeleženo smanjenje LVEF u pazopanib grupi STS kliničkih ispitivanja faze III, bila je udružena i hipertenzija, koja je mogla povećanjem naknadnog opterećenja srca da pogorša poremećaj srčane funkcije kod pacijenata podrizikom.

99% pacijenata (243/246) uključenih u STS kliničko ispitivanje faze III, uključujući 15 ispitanika, primalo je antracikline. Prethodna terapija antraciklinima može biti faktor rizika za razvoj poremećaja srčane funkcije.

Ishod

Kod 4 od 15 ispitanika došlo je do potpunog oporavka (u okviru 5% od početnih vrednosti), dok je kod 5 ispitanika došlo do delimičnog oporavka (u okviru normalnog opsega, ali > 5% ispod početnih vrednosti). Jedan ispitanik se nije oporavio, a podaci o praćenju nisu bili dostupni za 5 ispitanika.

Lečenje

Prekid terapije pazopanibom i/ili smanjenje doze treba kombinovati sa terapijom hipertenzije (ukoliko je i dalje prisutna hipertenzija, pogledati upozorenje u vezi hipertenzije u prethodnom odeljku) kod pacijenata sa značajnim smanjenjem LVEF, kada je klinički indikovano.

Pacijente treba pažljivo pratiti za slučaj pojave kliničkih znakova ili simptoma kongestivne srčane insuficijencije. Kod pacijenata kod kojih postoji rizik od pojave poremećaja srčane funkcije, preporučuje se procena LVEF, pre započinjanja terapije, kao i tokom same terapije.

Produženje QT intervala i „torsade de pointes“

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom zabeleženi su slučajevi produženja QT intervala i torsade de pointes (videti odeljak 4.8). Pazopanib treba uz oprez primenjivati kod pacijenata sa produženjem QT intervala u istoriji bolesti, kod pacijenata koji uzimaju antiaritmike ili druge lekove koji mogu produžiti QT interval i kod pacijenata sa već prisutnim srčanim oboljenjem. Prilikom primene pazopaniba preporučuje se početno i periodično praćenje elektrokardiograma i održavanje koncentracije elektrolita (npr. kalcijuma, magnezijuma, kalijuma) u normalnimgranicama.

Arterijska tromboza

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabeležena je pojava infarkta miokarda, ishemije miokarda, ishemijskog moždanog udara i tranzitornog ishemijskog ataka (videti odeljak 4.8). Zabeleženi su slučajevi sa smrtni ishodom. Pazopanib treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa povećanim rizikom od nastanka trombotičkih događaja ili kod pacijenata koji su imali trombotičke događaje u istoriji bolesti. Nije ispitivana primena pazopaniba kod pacijenata koji su imali ove događaje u prethodnih 6 meseci. Odluku o terapiji treba doneti na osnovu procene koristii rizika kod svakog pacijenta pojedinačno.

Venski tromboembolijski događaji

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabeleženi su venski tromboembolijski događaji, uključujući i vensku trombozu i plućnu emboliju sa smrtnim ishodom. Iako su zabeleženi i u RCC i u STS kliničkim ispitivanjima, incidenca je bila veća u STS populaciji (5%) nego u RCC populaciji (2%).

Trombotična mikroangiopatija (engl. thrombotic microangiopathy,TMA)

Pojava TMA je zabeležena u kliničkim ispitivanjima pazopaniba kao monoterapije, kao i u kombinaciji sa bevacizumabom i kombinaciji sa topotekanom (videti odeljak 4.8). Pacijenti kod kojih se razvila TMA treba

5 od 31

trajno da prekinu terapiju pazopanibom. Nakon prekida terapije, primećeno je povlačenje efekata TMA. Pazopanib nije indikovan za kombinovanu primenu sa drugim lekovima.

Hemoragijski događaji

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom prijavljena je pojava hemoragijskih događaja (videti odeljak 4.8). Zabeleženi su hemoragijski događaji sa smrtnim ishodom. Pazopanib nije ispitivan kod pacijenata koji su u prethodnih 6 meseci imali hemoptiziju, cerebralno krvarenje ili klinički značajno gastrointestinalno (GI) krvarenje. Pazopanib treba primeniti uz oprez kod pacijenata koji su u značajnoj meri izloženi riziku od nastanka krvarenja.

Aneurizme i disekcije arterije

Primena inhibitora VEGF puta (engl. Vascular Endothelia Growth Factor - faktor rasta vaskularnog endotela) kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez nje može da stimuliše formiranje aneurizmi i/ili disekcije arterije. Pre početka primene pazopaniba treba pažljivo razmotriti ovaj rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizme u anamnezi.

Gastrointestinalne(GI) perforacije i fistula

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom zabeleženi su slučajevi GI perforacija ili fistula (videti odeljak 4.8). Zabeležene su perforacije sa smrtnim ishodom. Pazopanib treba uz oprez primeniti kod pacijenata sa povećanim rizikom od GI perforacija ili fistula.

Zarastanje rana

Nisu sprovedena formalna ispitivanja o uticaju pazopaniba na zarastanje rana. S obzirom na to da inhibitori faktora rasta vaskularnog endotela (engl. Vascular Endothelia Growth Factor, VEGF) mogu negativno uticati na zarastanje rana, terapiju pazopanibom treba prekinuti najmanje 7 dana pre zakazane hirurške intervencije. Odluku o nastavku terapije pazopanibom nakon hirurške intervencije, treba doneti na osnovu kliničke procene da li rana normalno zarasta. Lečenje pazopanibom treba prekinuti kod pacijenata sa dehiscencijom rane.

Hipotireoidizam

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom zabeleženi su slučajevi hipotireoidizma (videti odeljak 4.8). Preporučuje se početno laboratorijsko određivanje funkcije tireoidne žlezde, a pacijente sa hipotireoidizmom treba lečiti prema standardnoj medicinskoj praksi, pre započinjanja terapije pazopanibom. Sve pacijente, tokom terapije pazopanibom treba pažljivo pratiti na pojavu znakova i simptoma disfunkcije tireoidne žlezde. Periodično treba obavljati laboratorijsko praćenje tireoidne funkcije i lečiti je prema standardnoj medicinskojpraksi.

Proteinurija

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom prijavljena je pojava proteinurije. Preporučuje se analiza urina na početku i periodično u toku terapije, kao i praćenje pacijenata na pojavu pogoršanja proteinurije. Terapiju pazopanibom treba prekinuti ukoliko se kod pacijenta javi nefrotski sindrom.

Sindrom lize tumora (TLS)

Nastnak sindroma lize tumora (engl. tumor lysis syndrome, TLS), uključujući sindrom lize tumora sa smrtnim ishodom, povezan je sa primenom pazopaniba (videti odeljak 4.8). Pacijenti sa povećanim rizikom od TLS-a su oni sa brzorastućim tumorima, visokim tumorskim opterećenjem, poremećajem funkcije bubrega ili dehidratacijom.

Preventivne mere, kao što su lečenje visokih koncentracija mokraćne kiseline i intravenska hidratacija, potrebno je razmotriti pre započinjanja terapije pazopanibom. Pacijente sa rizikom potrebno je pažljivo pratiti i lečiti ako je klinički indikovano.

6 od 31

Pneumotoraks

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom kod uznapredovalog sarkoma mekih tkiva, zabeleženi su događaji pneumotoraksa (videti odeljak 4.8). Potrebno je pažljivo pratiti pacijente na terapiji pazopanibom za slučaj pojave znakova i simptoma pneumotoraksa.

Pedijatrijska populacija

Zbog svog mehanizma delovanja, pazopanib može imati teške štetne uticaje na rast i sazrevanje organa tokom ranog postnatalnog razvoja kod glodara (videti odeljak 5.3), pa ga ne treba primenjivati kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2godine.

Infekcije

Zabeležena je pojava ozbiljnih infekcija (sa ili bez neutropenije), u pojedinim slučajevima sa smrtnim ishodom.

Kombinacija sa ostalom sistemskom antineoplastičnom terapijom

Klinička ispitivanja pazopaniba u kombinaciji sa brojnim drugim antineoplasticima (uključujući na primer pemetreksed, lapatinib ili pembrolizumab) su bila obustavljena u ranoj fazi zbog moguće povećane toksičnosti i/ili mortaliteta, a bezbedna i efikasna kombinovana doza nije ustanovljena za ovimrežimima.

Trudnoća

U pretkliničkim studijama na životinjama dokazana je reproduktivna toksičnost (videti odeljak 5.3). Ukoliko se pazopanib primenjuje tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju tokom primene pazopaniba, treba joj objasniti potencijalnu štetnost po plod. Ženama koje su u reproduktivnom periodu treba savetovati da u toku terapije pazopanibom ne ostaju u drugom stanju (videti odeljak 4.6).

Interakcije

Zbog rizika odpovećane izloženosti pazopanibu, treba izbegavati istovremenu terapiju sa jakim inhibitorima CYP3A4, P-glikoproteina (P-gp) ili proteina rezistencije na karcinom dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) (videti odeljak 4.5). Treba razmotriti druge lekove koji se daju istovremeno sa pazopanibom, koji nemaju nikakav ili imaju minimalni potencijal inhibiranja CYP3A4, P-gp ili BCRP.

Istovremenu terapiju pazopaniba sa induktorima CYP3A4 treba izbegavati zbog rizika od smanjene izloženosti pazopanibu (videti odeljak 4.5).

Zabeleženi su slučajevi hiperglikemije tokom istovremene primene sa ketokonazolom.

Istovremenu primenu pazopaniba sa supstratima uridin-difosfat-glukuronil-transferaze 1A1 (UGT1A1) (npr. irinotekan) treba sprovoditi uz oprez, s obzirom na to da je pazopanib inhibitor UGT1A1 (videti odeljak 4.5).

Tokom terapije pazopanibom treba izbegavati sok od grejpfruta (videti odeljak 4.5).

Lek Liburadone sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Dejstvo drugih lekova na pazopanib

In vitro studije su pokazale da je oksidativni metabolizam pazopaniba u mikrozomima humane jetre primarno posredovan CYP3A4, uz manji uticaj CYP1A2 i CYP2C8. Dakle, inhibitori i induktori CYP3A4 mogu izmeniti metabolizampazopaniba.

7 od 31

Inhibitori CYP3A4, P-gp, BCRP:

Pazopanib je supstrat za CYP3A4, P-gp i BCRP.

Istovremena primena pazopaniba (400 mg, jednom dnevno) sa snažnim CYP3A4 i P-gp inhibitorom, ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno) tokom 5 uzastopnih dana, dovela je do 66% i 45% povećanja srednje vrednosti PIK(0-24) i Cmax pazopaniba, redom, u odnosu na primenu samog pazopaniba (400 mg, jednom dnevno, tokom 7 dana). Poređenje farmakokinetičkih parametara pazopaniba, Cmax (opseg srednjih vrednosti 27,5 do 58,1 mikrograma/mL) i PIK(0-24) (opseg srednjih vrednosti od 48,7 do 1040 mikrograma*h/mL) nakon primene 800 mg pazopaniba kao monoterapije i nakon primene 400 mg pazopaniba primenjenog zajedno sa 400 mg ketokonazola (srednja vrednost Cmax 59,2 mikrograma/mL, srednja vrednost PIK(0-24) 1300 mikrograma*h/mL) ukazuje na činjenicu da će, u prisustvu snažnog CYP3A4 i P-gp inhbitora redukcija doze pazopaniba na 400 mg, jednom dnevno kod većine pacijenata rezultovati u sistemskoj izloženosti sličnoj onoj, zabeleženoj nakon primene 800 mg pazopaniba jednom dnevno. Pojedini pacijenti ipak mogu imati sistemsku ekspoziciju veću od one zabeležene nakon primene 800 mg pazopaniba jednom dnevno kao monoterapije.

Istovremenom primenom pazopaniba sa ostalim snažnim inhibitorima iz porodice CYP3A4 (npr. itrakonazol, klaritromicin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, vorikonazol) može doći do povećanja koncentracije pazopaniba. Sok od grejpfruta sadrži inhibitor CYP3A4 i takođe može povećati koncentracije pazopaniba u plazmi.

Primena 1500 mg lapatiniba (supstrata i slabog inhibitora CYP3A4 i P-gp, i snažnog inhibitora BCRP) sa 800 mg pazopaniba, dovela je do povećanja srednje vrednosti PIK(0-24) i Cmax za približno 50% do 60%, u odnosu na primenu 800 mg pazopaniba kao monoterapije. Inhibicija P-gp i/ili BCRP lapatinibom verovatno je doprinela povećanoj izloženostipazopanibu.

Istovremena primena pazopaniba sa inhibitorom CYP3A4, P-gp i BCRP, kao što je lapatinib, dovodi do povećanja koncentracija pazopaniba u plazmi. Istovremenom primenom sa snažnim inhibitorima P-gp ili BCRP može se izmeniti izloženost i distribucija pazopaniba, uključujući i distribuciju u centralni nervni sistem (CNS).

Treba izbegavati istovremenu primenu pazopaniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (videti odeljak 4.4). Ukoliko nije dostupna medicinski prihvatljiva druga terapijska opcija snažnim CYP3A4 inhibitorima, dozu pazopaniba treba redukovati na 400 mg, jednom dnevno, tokom istovremene primene sa drugim lekovima. U navedenom slučaju treba pažljivo pratiti pojavu neželjenih reakcija i ukoliko se jave neželjene reakcije, potrebno je razmotriti dalje smanjenje doze.

Kombinovanje pazopaniba sa snažnim inhbitorima P-gp ili BCRP treba izbegavati, odnosno preporučuje se druga kombinovana medikamentna terapija, koja nema nikakav ili ima minimalni potencijal inhibiranja P-gp ili BCRP.

Induktori CYP3A4, P-gp, BCRP:

Induktori CYP3A4 poput rifampicina mogu sniziti koncentracije pazopaniba u plazmi. Istovremenom primenom pazopaniba sa snažnim induktorima P-gp ili BCRP može se izmeniti izloženost i distribucija pazopaniba, uključujući i distribuciju u CNS. Preporučuje se druga kombinovana medikamentna terapija, koja nema nikakav ili ima minimalan potencijal indukcije enzima ilitransportera.

Dejstvo pazopaniba na druge lekove

U studijama in vitro sa mikrozomima humane jetre, pokazano je da pazopanib inhibira CYP enzime 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1. Potencijal indukcije humanog CYP3A4 pokazan je u jednom in vitro humanom PXR ispitivanju. U kliničkim farmakološkim ispitivanjima, u kojima je pazopanib primenjivan u dozi od 800 mg jednom dnevno, pokazano je da, kod pacijenata sa karcinomom, pazopanib nema klinički relevantno dejstvo na farmakokinetiku kofeina (CYP1A2 ispitivani supstrat), varfarina (CYP2C9 ispitivani supstrat) ili omeprazola (CYP2C19 ispitivani supstrat). Pazopanib je doveo do povećanja srednje vrednosti PIK i Cmax midazolama (CYP3A4 ispitivani supstrat) za približno 30%, i povećanja odnosa koncentracije dekstrometorfana u odnosu na dekstrorfan u urinu od 33% do 64% nakon oralne primene dekstrometorfana (CYP2D6 ispitivani supstrat). Istovremena primena 800 mg pazopaniba jednom dnevno i 80 mg/m2 paklitaksela (supstrata CYP3A4 i CYP2C8) jednom nedeljno, dovela je do srednjeg povećanja PIK

8 od 31

paklitaksela za 26% i njegove Cmax za 31%.

Na osnovu vrednosti IC50 in vitro i plazma Cmax in vivo, metaboliti pazopaniba GSK1268992 i GSK1268997 mogu doprineti čistom inhibitornom dejstvu pazopaniba na BCRP. Osim toga, ne može se isključiti inhibicija BCRP i P-gp pazopanibom u gastrointestinalnom traktu. Treba biti oprezan kada se pazopanib primenjuje istovremeno sa drugim oralnim supstratima BCRP iP-gp.

In vitro, pazopanib je inhibirao humani polipeptidni nosač organskih anjona (OATP1B1). Ne može se isključiti mogućnost uticaja pazopaniba na farmakokinetiku supstrata OATP1B1 (npr. statina, videti niže “Uticajistovremene primene pazopaniba i simvastatina“).

In vitro ispitivanja su pokazala da je pazopanib inhibitor enzima uridin difosfoglukuronil-transferaze 1A1 (UGT1A1). Aktivni metabolit irinotekana, SN-38, je supstrat za OATP1B1 i UGT1A1. Istovremena primena pazopaniba 400 mg jednom dnevno sa cetuksimabom 250 mg/m2 i irinotekanom 150 mg/m2 dovela je do povećanja sistemske izloženosti SN-38 za približno 20%. Pazopanib može imati veći uticaj na dispoziciju SN-38 kod osoba sa UGT1A1*28 polimorfizmom u odnosu na osobe sa divljim tipom alela. Ipak, UGT1A1 genotip nije uvek adekvatan prognostički faktor za uticaj pazopaniba na distribuciju SN-38. Potreban je oprez kada se pazopanib primenjuje istovremeno sa supstratimaUGT1A1.

Uticajistovremene primene pazopaniba i simvastatina

Istovremena primena pazopaniba i simvastatina povećava verovatnoću povećanja vrednosti ALT. Rezultati dobijeni meta analizom zbirnih podataka iz različitih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom pokazuju da je vrednost ALT > 3 puta ULN zabeležen kod 126/895 (14%) pacijenata koji nisu koristili statine, u poređenju sa 11/41 (27%) pacijenata koji su istovremeno koristili simvastatin (p=0,038). Ukoliko se kod pacijenta koji je na istovremenoj terapiji simvastatinom javi povećanje vrednosti ALT, treba pratiti smernice za primenu pazopaniba i prekinuti terapiju simvastatinom (videti odeljak 4.4). Takođe, istovremenu primenu pazopaniba i drugih statina treba oprezno razmotriti zbog nepostojanja dovoljno podataka na osnovu kojih bi se mogao utvrditi uticaj njihove primene na vrednost ALT. Ne može se isključiti mogućnost uticaja pazopaniba na farmakokinetiku ostalih statina (npr. atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin).

Uticaj hrane na pazopanib

Primena pazopaniba uz obrok sa visokim ili niskim sadržajem masti, dovodi do povećanja PIK i Cmax za približno 2 puta. Dakle, pazopanib treba primenjivati najmanje jedan sat pre ili dva sata posle jela.

Lekovi koji povećavaju pH želuca

Istovremena primena pazopaniba sa esomeprazolomsmanjuje bioraspoloživost pazopaniba za približno 40% (PIK i Cmax) tako da istovremenu primenu pazopaniba sa lekovima koji povećavaju pH u želucu treba izbegavati. Ukoliko je neophodno istovremeno sa pazopanibom uzimati inhibitore protonske pumpe (PPI), preporučuje se primena pazopaniba van obroka, jednom dnevno, uveče, zajedno sa PPI. Ukoliko je neophodno istovremeno sa pazopanibom uzimati antagonistu H2-receptora, pazopanib treba uzeti bez hrane, najmanje 2 sata pre ili najmanje 10 sati posle primene doze antagoniste H2-receptora. Pazopanib treba primeniti najmanje 1 sat pre ili 2 sata posle primene kratkodelujućih antacida. Preporuke o načinu primene pazopaniba istovremeno sa PPI i antagonistima H2-receptora zasnivaju se na fiziološkim razmatranjima.

Trudnoća/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Nema odgovarajućih podataka o primeni pazopaniba kod trudnica. U studijama na životinjama pokazana je reproduktivna toksičnost (videti odeljak 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude.

Pazopanib ne treba koristiti u toku trudnoće, osim ukoliko kliničko stanje žene ne zahteva terapiju pazopanibom. Ukoliko se pazopanib koristi u toku trudnoće ili ukoliko pacijentkinja zatrudni u toku terapije pazopanibom, treba joj objasniti potencijalnu opasnost po plod.

Ženama u reproduktivnom periodu treba savetovati da u toku terapije i najmanje 2 nedelje nakon poslednje doze pazopaniba koriste odgovarajuće kontraceptivne metode i da izbegavaju da zatrudne dok primaju terapiju.

9 od 31

Muškarci (uključujući one kojima je urađena vazektomija) moraju da koriste kondome tokom polnog odnosa dok su na terapiji pazopanibom i najmanje 2 nedelje nakon poslednje doze pazopaniba kako bi se izbegla moguća izloženost leku partnerki koje su trudne ili su u reproduktivnom periodu.

Dojenje

Bezbednost primene pazopaniba tokom perioda dojenja nije utvrđena. Nije poznato da li se pazopanib ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Na osnovu ispitivanja na životinjama, nema podataka o izlučivanju pazopaniba u životinjsko mleko. Ne može se isključiti rizik po odojče. U toku terapije pazopanibom treba prekinuti dojenje.

Plodnost

Studije na životinjama ukazuju da terapija pazopanibom može da utiče na plodnost mužjaka i ženki (videti odeljak 5.3).

Lek Liburadone nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Na osnovu farmakologije pazopaniba ne mogu se predvideti štetni uticaji leka na navedene aktivnosti. Prilikom procene sposobnosti pacijenta da obavlja zadatke koji zahtevaju rasuđivanje, motorne ili kognitivne sposobnosti, treba imati na umu klinički status pacijenta i profil neželjenih dejstava pazopaniba. Ukoliko pacijenti osećaju vrtoglavicu, umor ili malaksalost, treba da izbegavaju upravljanje vozilom ili rukovanje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Zbirni podaci iz pivotalnog kliničkog ispitivanja RCC (VEG105192, n=290), produžetka kliničkog ispitivanja (VEG107769, n=71), potpornog kliničkog ispitivanja faze II (VEG102616, n=225), i randomizovanog ispitivanja neinferiornosti, otvorenog dizajna, sa paralelnim grupama, faze III (VEG108844, n=557) su procenjivani u smislu ukupne bezbednosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupan n=1149) kod ispitanika sa karcinomom bubrežnih ćelija (videti odeljak5.1).

Zbirni podaci iz registracionog STS ispitivanja (VEG110727, n=369) i dodatni podaci iz ispitivanja faze II (VEG20002, n=142) procenjeni su prilikom sveobuhvatne procene bezbednosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupna populacija n=382) kod ispitanika sa STS (videti odeljak 5.1)

Najvažnije ozbiljne neželjene reakcije identifikovane u RCC ili STS kliničkim ispitivanjima bile su: tranzitorni ishemijski atak, ishemijski moždani udar, ishemija miokarda, infarkt mozga i infarkt miokarda, poremećaj srčane funkcije, gastrointestinalna perforacija i fistula, produženje QT intervala, torsade de pointes i pulmonalno, gastrointestinalno i cerebralno krvarenje, s tim da su sve neželjene reakcije prijavljene kod < 1% lečenih pacijenata. Ostala, važna, ozbiljna neželjena dejstva identifikovana u STS kliničkim ispitivanjima uključila su venske tromboebolijske događaje, disfunkciju leve komore ipneumotoraks.

Neželjena dejstva sa smrtnim ishodom za koje se smatralo da mogu biti u vezi s pazopanibom obuhvatala su gastrointestinalno krvarenje, pulmonalno krvarenje/hemoptizu, poremećaj funkcije jetre, perforaciju intestinuma i ishemijski moždani udar.

Najčešće neželjene reakcije (koje su se javile kod najmanje 10% pacijenata) bilo kog stepena u RCC i STS kliničkim ispitivanjima obuhvatale su: dijareju, promenu boje kose, hipopigmentaciju kože, eksfolijativni osip, hipertenziju, mučninu, glavobolju, umor, anoreksiju, povraćanje, disgeuziju, stomatitis, smanjenje telesne mase, bol, povećane vrednostialanin aminotransferaze i povišen nivo aspartat aminotransferaze.

U daljem tekstu se navode neželjene reakcije svih stepena, koje su prijavljene kod RCC ili STS pacijenata ili tokom postmarketinškog perioda, prema MedDRA sistemu klasifikacije organa, učestalosti i gradusu težine. Klasifikacija učestalosti je izvršena na sledeći način: veoma često ( 1/10); često ( 1/100 do < 1/10); povremeno ( 1/1000 do < 1/100); retko ( 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000) i nepoznato (ne

10 od 31

može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Kategorije su definisane prema apsolutnoj učestalosti javljanja na osnovu podataka kliničkih ispitivanja. Procenjivani su postmarketinški podaci o bezbednosti i podnošljivosti iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom i iz spontanih prijava. Neželjene reakcije sa istom učestalošću u okviru svake klase sistema organa navedene su po opadajućoj težini.

Tabelarni prikaz neželjenihreakcija

Tabela 2 Neželjene reakcije u vezi sa terapijom, prijavljene u RCC kliničkim ispitivanjima (n=1149) ili tokom postmarketinškogperioda

Klasa sistema organa

Infekcije i infestacije

Neoplazme –benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste

i polipe) Poremećaji krvi ilimfnog sistema

Endokrini poremećaji

Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji

Učestalost (svi gradusi) Često

Povremeno

Povremeno

Često

Povremeno Retko

Često

Veoma često Često

Povremeno

Nepoznato

Često

Veoma često

Često

Neželjene reakcije

Infekcije (sa ili bez neutropenije)† Gingivalne infekcije Infektivni peritonitis

Bol uzrokovan tumorom

Trombocitopenija

Neutropenija

Leukopenija Policitemija Trombotična mikroangiopatija (uključujući trombotičnu trombocitopenijsk u purpuru i hemolitičko uremijski sindrom) † Hipotireoidizam

Smanjen apetite Hipofosfatemija

Dehidratacija

Hipomagnezemija

Sindrom lize tumora* Insomnija

Disgeuzijac Glavobolja Vrtoglavica

11 od 31

Svi gradusi n

(%)

nepoznato

1 (<1%)

1 (<1%)

1 (<1%)

80 (7%)

79 (7%)

63 (5%)

6 (0,03%) nepoznato

83 (7%)

317 (28%) 21 (2%)

16 (1%) 10 (<1%) nepoznato

30 (3%)

254 (22%) 122 (11%) 55 (5%)

Gradus 3 n (%)

nepoznato

0

0

1 (<1%)

10 (<1%)

20 (2%)

5 (<1%)

1

nepoznato

1 (<1%)

14 (1%) 7 (<1%)

5 (<1%)

0

nepoznato

0

1 (<1%) 11 (<1%) 3 (<1%)

Gradus 4 n (%)

nepoznato

0

0

0

5 (<1%)

4 (<1%)

0

0

nepoznato

0

0

0

0

0

nepoznato

0

0

0

1 (<1%)

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Kardiološki poremećaji

Povremeno

Retko

Često Povremeno

Povremeno

Letargija Parestezija

Periferna senzorna neuropatija Hipoestezija

Tranzitorni ishemijski atak Somnolencija

Cerebrovaskularni incident Ishemijski moždani

udar Sindrom posteriorne reverzibilne

encefalopatije / sindrom posteriorne reverzibilne

leukoencefalopatij e †

Zamućenje vida

Ablacija retine † Rascep retine †

Diskoloracija trepavica Bradikardija

Infarkt miokarda

Poremećaj srčane funkcijef

Ishemija miokarda

30 (3%) 20 (2%)

17 (1%)

8 (<1%) 7 (<1%)

3 (<1%) 2 (<1%)

2 (<1%)

nepoznato

19 (2%) 1 (<1%) 1 (<1%) 4 (<1%)

6 (<1%) 5 (<1%)

4 (<1%)

3 (<1%)

3 (<1%) 2 (<1%)

0

0

4 (<1%)

1 (<1%) 1 (<1%)

0

nepoznato

1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

0

0

1 (<1%)

1 (<1%)

1 (<1%)

0

0

0

0

0

0

1 (<1%)

1 (<1%)

nepoznato

0

0

0

0

0

4 (<1%)

0

0

12 od 31

Klasa sistema organa

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinal ni poremećaji

Učestalost (svi gradusi) Veoma često

Često

Povremeno

Retko

Često

Povremeno

Retko

Veoma često

Često

Povremeno

Neželjene reakcije

Hipertenzija

Valunzi

Venski tromboembolijski događaj g

Naleti crvenila

Hipertenzivna kriza Krvarenje

Aneurizme i disekcijearterije† Epistaksa Disfonija Dispneja Hemoptizija

Rinoreja

Plućna hemoragija Pneumotoraks

Intersticijalnabolest pluća (ILD)/pneumonitis† Dijareja

Mučnina

Povraćanje

Bol u abdomenua

Stomatitis Dispepsija Flatulencija Abdominalna distenzija Ulceracije u usnoj duplji

Suva usta Pankreatitis Rektalno krvarenje Hematohezija Gastrointestinalno krvarenje

Melena

Učestali pokreti creva

Analno krvarenje

Perforacija debelog creva

Krvarenje u ustima Krvarenje iz gornjih partija gastrointestinalnog trakta

Enterokutana fistula 13 od 31

Svi gradusi n (%) 473 (41%) 16 (1%)

13 (1%)

12 (1%) 6 (<1%) 1 (<1%)

nepoznato

50 (4%) 48 (4%) 42 (4%) 15 (1%) 8 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%)

nepoznato

614 (53%) 386 (34%) 225 (20%) 139 (12%) 96 (8%) 83 (7%) 43 (4%) 36 (3%)

28 (2%)

27 (2%) 8 (<1%) 8 (<1%) 6 (<1%) 4 (<1%)

4 (<1%) 3 (<1%)

2 (<1%) 2 (<1%)

2 (<1%) 2 (<1%)

1 (<1%)

Gradus 3 n (%)

115 (10%)

0

6 (<1%)

0

0

0

nepoznato

1 (<1%)

0

8 (<1%) 1 (<1%)

0

0

0

nepoznato

65 (6%)

14 (1%)

18 (2%)

15 (1%)

4 (<1%) 2 (<1%)

0

2 (<1%)

3 (<1%)

0

4 (<1%) 2 (<1%)

0

2 (<1%)

1(<1%)

0

0

1 (<1%)

0

1 (<1%)

0

Gradus 4 n (%)

1 (<1%)

0

7 (<1%)

0

2 (<1%)

0

nepoznato

0

0

1 (<1%)

0

0

0

0

nepoznato

2 (<1%)

0

1 (<1%)

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Poremećaji

Često

Povremeno

Veoma često

Često

Povremeno

Često

Povremeno

Veoma često

Hematemeza Hemoroidalno krvarenje Perforacija ileusa

Ezofagealna hemoragija

Retroperitonealno krvarenje Hiperbilirubinemija

Poremećaj funkcije jetre Hepatotoksičnost

Žutica

Oštećenje jetre uzrokovana lekovima Insuficijencija jetre†

Promena boje kose

Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije Alopecija

Osip

Hipopigmentacija kože

Suva koža

Pruritus Eritem

Depigmentacija kože Hiperhidroza

Poremećaji noktiju Ljuštenje kože Fotosenzitivna reakcija Eritematozni osip Poremećaj kože Makularni osip Osip praćen svrabom Vezikularni osip Generalizovani pruritus Generalizovani osip Papularni osip Plantarni eritem Ulkus na koži† Artralgija

Mijalgija Grčevi mišića

Mišićno-koštani bol

Proteinurija

14 od 31

1 (<1%) 1 (<1%)

1 (<1%) 1 (<1%)

1 (<1%)

38 (3%) 29 (3%)

18 (2%) 3 (<1%) 2 (<1%)

1 (<1%)

404 (35%) 206 (18%)

130 (11%) 129 (11%) 52 (5%)

50 (4%) 29 (3%) 25 (2%) 20 (2%)

17 (1%) 11 (<1%) 10 (<1%) 7 (<1%)

6 (<1%) 5 (<1%) 4 (<1%) 3 (<1%)

3 (<1%) 2 (<1%)

2 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%)

nepoznato 48 (4%) 35 (3%) 25 (2%)

9 (<1%)

135 (12%)

0

0

0

0

0

2 (<1%) 13 (1%)

11(<1%) 1 (<1%) 2 (<1%)

0

1 (<1%)

39 (3%)

0

7 (<1%)

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

1 (<1%)

0

0

0

nepoznato 8 (<1%)

2 (<1%)

0

1 (<1%)

32 (3%)

0

0

1 (<1%)

0

0

1 (<1%) 2 (<1%)

2 (<1%)

0

0

1 (<1%)

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

nepoznato

0

0

0

0

0

bubrega i urinarnog sistema

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

Povremeno

Povremeno

Veoma često

Često

Povremeno

Veoma često

Često

Povremeno

Krvarenje iz urinarnog trakta

Menoragija Vaginalno krvarenje Metroragija

Umor

Zapaljenje mukoze Astenija

Edemb

Bol u grudima Drhtavica

Poremećaj mukozne membrane Povećana vrednost alanin aminotransferaze Povećana vrednost aspartat aminotransferaze

Smanjenjetelesne mase

Povećana koncentracija bilirubina u krvi Povećana koncentracija kreatinina u krvi

Povećana vrednosti lipaza

Smanjen broj belih krvnih ćelijad

Povećana vrednost tireostimulišućeg hormona u krvi Povećana vrednost amilaza

Povećana vrednost gama-glutamiltransferaza Povišen krvni pritisak

Povećana koncentracija urea u krvi

Poremećaji vrednosti testova funkcijejetre Povećane vrednosti enzima jetre Smanjena koncentracija glukoze

u krvi

1 (<1%)

3 (<1%) 3 (<1%) 1 (<1%)

415 (36%) 86 (7%) 82 (7%) 72 (6%)

18 (2%) 4 (<1%)

1 (<1%)

246 (21%)

211 (18%)

96 (8%)

61 (5%)

55 (5%)

51 (4%)

51 (4%)

36 (3%)

35 (3%)

31 (3%)

15 (1%)

12 (1%)

12 (1%)

11 (<1%)

7 (<1%)

0

0

0

0

65 (6%)

5 (<1%) 20 (2%) 1 (<1%)

2 (<1%)

0

0

84 (7%)

51 (4%)

7 (<1%)

6 (<1%)

3 (<1%)

21 (2%)

3 (<1%)

0

7 (<1%)

9 (<1%)

2 (<1%)

1 (<1%)

6 (<1%)

4 (<1%)

0

0

0

0

0

1 (<1%)

0

1 (<1%)

0

0

0

0

14 (1%)

10 (<1%)

0

1 (<1%)

0

7 (<1%)

0

0

0

4 (<1%)

0

0

1 (<1%)

3 (<1%)

1 (< 1 %)

15 od 31

ProduženjeQT intervala

na elektrokardiogramu Povećane vrednosti transaminaza Poremećaj rezultata testa funkcije štitaste žlezde

Povećan dijastolni krvni pritisak

Povećansistolni krvnipritisak

7 (<1%)

7 (<1%)

3 (<1%)

2 (<1%)

1 (<1%)

2 (<1%) 0

1 (<1%) 0

0 0

0 0

0 0

† Neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog praćenja koje se mogu dovesti u vezu sa terapijom (spontane prijave događaja i ozbiljne neželjene reakcije iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom)

Sledeći termini su kombinovani:

a Bol u abdomenu, bol u gornjem delu abdomena i bol u donjem delu abdomena b Edem, periferni edem, edem oko očiju, lokalizovani edem i edem lica

c Disgeuzija, ageuzija i hipogeuzija

d Smanjen broj belih krvnih ćelija, smanjen broj neutrofila i smanjen broj leukocita e Smanjen apetit i anoreksija

f Poremećaj srčane funkcije, disfunkcija leve komore, srčana insuficijencija i restriktivna kardiomiopatija g Tromboembolijski venski događaji, duboka venska tromboza, plućni embolizam i tromboza

Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije su češće primećeni kod pacijenata poreklom iz istočne Azije.

Tabela 3. Neželjene reakcije u vezi sa terapijom, opisane u STS kliničkim ispitivanjima (n=382) ili tokom postmarketinškog perioda

Klasa sistema organa

Infekcije i infestacije

Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Poremećaji krvi i limfnog sistemaf

Endokrini poremećaji

Poremećaji metabolizma i ishrane

Učestalos t (svi gradusi)

Često

Veoma često

Veoma često

Povremen

o

Često

Veoma često

Često

Neželjene reakcije

Gingivalne infekcije

Bol uzrokovan tumorom

Leukopenija

Trombocitopenija

Neutropenija

Trombotična mikroangiopatija (uključujući trombotičnu trombocitopenijsku purpuru i hemolitički uremijski sindrom) Hipotireoidizam

Smanjen apetit

Hipoalbuminemijaf

Dehidratacija

16 od 31

Svi gradusi n (%)

4 (1%)

121 (32%)

106 (44%) 86 (36%) 79 (33%)

1 (<1%)

18 (5%)

108 (28%) 81 (34%) 4 (1%)

Gradus 3 n (%)

0

32 (8%)

3 (1%)

7 (3%)

10 (4%)

1 (<1%)

0

12 (3%)

2 (<1%)

2 (1%)

Gradus 4 n (%)

0

0

0

2 (<1%)

0

0

0

0

0

0

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Povremen

o

Nepoznat

o

Često Veoma često

Često

Često Povremen

o

Često Često

Povremen

o

Veoma često Često

Povremen

o

Retko

Često

Povremen

o

Retko

Veoma često

Hipomagnezemija

Sindrom lize tumora* Insomnija Disgeuzijac

Glavobolja

Periferna senzorna neuropatija Vrtoglavica Somnolencija

Parestezija Infarkt mozga Zamućen vid

Poremećaj srčane funkcijeg

Poremećaj funkcije leve

komore Bradikardija

Infarkt miokarda

Hipertenzija

Venski tromboembolijski događajd

Valunzi

Naleti crvenila Krvarenje

Aneurizme i disekcijearterije Epistaksa Disfonija Dispneja

Kašalj Pneumotoraks Štucanje

Plućna hemoragija

Orofaringealni bol

Bronhijalna hemoragija Rinoreja

Hemoptizija

Intersticijalna bolest

pluća (ILD)/pneumonitis

†

Dijareja

Mučnina

1 (<1%)

nepoznato

5 (1%) 79 (21%) 54 (14%) 30 (8%)

15 (4%) 3 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 15 (4%) 21 (5%)

13 (3%)

4 (1%) 1 (<1%)

152 (40%) 13 (3%)

12 (3%) 4 (1%) 2 (<1%)

nepozna to

22 (6%) 20 (5%) 14 (4%) 12 (3%) 7 (2%) 4 (1%) 4 (1%)

3 (<1%) 2 (<1%)

1 (<1%) 1 (<1%)

nepozna to

174 (46%) 167 (44%)

0

nepoznato

1 (<1%)

0

2 (<1%)

1 (<1%)

0

0

0

0

0

3 (<1%)

3 (<1%)

0

0

26 (7%)

4 (1%)

0

0

1 (<1%)

nepozna to

0

0

3 (<1%)

0

2 (<1%)

0

1 (<1%)

0

0

0

0

nepozna to

17 (4%)

8 (2%)

0

nepoznato

0

0

0

0

0

0

0

1 (<1%)

0

1 (<1%)

0

0

0

0

5 (1%)

0

0

0

nepozna to

0

0

0

0

1 (<1%)

0

0

0

0

0

0

nepozna to

0

0

17 od 31

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često

Povremen

o

Povremen

o

Nepoznat

o

Veoma često

Često

Povremen

o

Povraćanje

Abdominalni bola

Stomatitis

Abdominalna distenzija Suva usta Dispepsija

Krvarenje u ustima Flatulencija Analno krvarenje Gastrointestinalno krvarenje Rektalno krvarenje Enterokutana fistula

Krvarenje u želucu Melena

Krvarenje u jednjaku Peritonitis Retroperitonealno krvarenje

Krvarenje iz gornjih partija gastrointestinalnog trakta

Perforacija ileuma

Poremećaj funkcije jetre

Insuficijencija jetre

Promena boje kose

Hipopigmentacija kože Eksfolijativni osip

Alopecija Poremećaj kožec Suva koža Hiperhidroza Poremećaj noktiju Pruritus

Eritem

Ulkus na koži Osip Papularni osip Reakcija

fotosenzitivnosti

Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije

18 od 31

96 (25%) 55 (14%) 41 (11%) 16 (4%)

14 (4%) 12 (3%) 5 (1%) 5 (1%) 4 (1%) 2 (<1%)

2 (<1%) 1 (<1%)

1 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%)

1 (<1%) 1 (<1%)

1 (<1%)

1 (<1%)

2 (<1%)

nepozna to

93 (24%) 80 (21%)

52 (14%) 30 (8%) 26 (7%) 21 (5%) 18 (5%) 13 (3%) 11 (3%) 4 (1%) 3 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

2 (<1%)

7 (2%)

4 (1%)

1 (<1%)

2 (1%)

0

0

0

0

0

0

0

1 (<1%)

0

0

0

0

0

1 (<1%)

0

0

nepozna to

0

0

2 (<1%)

0

4 (1%)

0

0

0

0

0

1 (<1%)

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

1 (<1%)

0

0

0

1 (<1%)

1 (<1%)

nepozna to

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanjah

Često

Povremen

o

Povremen

o

Povremen

o

Veoma često Često

Povremen

o

Veoma često Često

Povremen

o

Mišićno-koštani bol

Mijalgija Grčevi mišića

Artralgija

Proteinurija

Vaginalno krvarenje Menoragija

Umor

Edemb

Bol u grudima Drhtavica

Zapaljenje

sluzokožee Astenija Smanjenjetelesne mase

Neuobičajen nalaz pri pregledu uha, grla i nosae

Povećana vrednost alanin aminotransferaza Poremećaj koncentracije holesterola

u krvi

Povećana vrednost aspartat aminotransferaza Povećana vrednost gama-glutamiltransferaza Povećana koncentracija bilirubina u krvi Aspartat aminotransferaza Alanin aminotransferaza

35 (9%)

28 (7%) 8 (2%) 2 (<1%)

2 (<1%)

3 (<1%)

1 (<1%)

178 (47%)

18 (5%) 12 (3%) 10 (3%) 1 (<1%)

1 (<1%) 86 (23%)

29 (8%)

8 (2%)

6 (2%)

5 (1%)

4 (1%)

2 (<1%)

2 (<1%)

1 (<1%)

2 (<1%)

2 (<1%)

0

0

0

0

0

34 (9%)

1 (<1%) 4 (1%)

0

0

0

5 (1%)

4 (1%)

4 (1%)

0

2 (<1%)

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

1 (<1%)

0

0

0

0

0

0

0

2 (<1%)

0

2 (<1%)

3 (<1%)

0

2 (<1%)

1 (<1%)

Smanjenjebroja 1 (<1%) 0 1 (<1%) trombocita

ProduženjeQT 2 (<1%) 1 (<1%) 0 intervala

na EKG-u

† Neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog praćenja koje se mogu dovesti u vezu sa terapijom (spontaneprijave događaja i ozbiljne neželjene reakcije iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom) Sledeći termini

su kombinovani:

a Bol u abdomenu, bol u gornjem delu abdomena i gastrointestinalni bol b Edem, periferni edem, edem očnih kapaka

c Većina ovih slučajeva bili su sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije

d Venski tromboembolijski događaji –uključuju duboku vensku trombozu, plućnu emboliju i trombozu

19 od 31

e Većina ovih slučajeva opisuje mukozitis

f Učestalost se zasniva na tabeli laboratorijskih vrednosti iz VEG110727 (N=240). Oni su od strane istraživača ređe opisani kao neželjeni događaji nego što to pokazuju tablice laboratorijskih vrednosti.

g Slučajevi poremećaja srčane funkcije – obuhvataju poremećaj funkcije leve komore, srčanu insuficijenciju i

restriktivnu kardiomiopatiju

h Učestalost se zasniva naneželjenim događajima koje su prijavili istraživači. Laboratorijski poremećaji opisani su od strane istraživača kao neželjeni događaji ređe nego što na to ukazuju tablice laboratorijskih vrednosti.

Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije su češće primećeni kod pacijenata poreklom iz istočne Azije.

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan onom koji je prijavljen za pazopanib kod odraslih u odobrenim indikacijama na osnovu podataka od 44 pedijatrijska pacijenta iz studije prve faze ADVL0815 i 57 pedijatrijskih pacijenata iz studije II faze PZP034X2203 (videti odeljak 5.1).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U kliničkim ispitivanjima su procenjivane doze pazopaniba do 2000 mg. Umor Gradusa 3 (toksičnost koja ograničava dozu) primećen je kod 1 od 3 pacijenata koji su primali dozu od 2000 mg dnevno, a hipertenzija Gradusa 3 kod 1 od 3 pacijenata koji su primali dozu od 1000 mg dnevno.

Za predoziranje pazopanibom ne postoji specifični antidot, a lečenje predoziranja treba da se sastoji od opštih suportivnihmera.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitori protein-kinaze; ostali inhibitoriprotein- kinaze

ATC šifra: L01EX03

Mehanizam dejstva

Pazopanib, namenjen za oralnu primenu, je snažan inhibitor tirozin-kinaze (engl. tyrosine kinase inhibitor, TKI) koji ciljano deluje na više vrsta receptora: receptore faktora rasta vaskularnog endotela (engl. vascular endothelial growth factor receptors, VEGFR) -1, -2 i -3; receptore faktora rasta poreklom iz trombocita (engl. platelet-derived growth factor, PDGFR) -alfa i -beta i receptore faktora matičnih ćelija (engl. stem cell factor receptor, c-KIT), sa vrednostima IC50 od 10, 30, 47, 71, 84 i 74 nanomolara, redom. Pazopanib je u pretkliničkim eksperimentima vršio dozno-zavisnu inhibiciju ligandom izazvane autofosforilacije VEGFR-2, c-KIT i PDGFR-beta receptora u ćelijama. In vivo, pazopanib je inhibirao VEGF-indukovanu fosforilaciju VEGFR-2 u plućima miševa, angiogenezu kod raznih životinjskih modela i rast više ksenograftova humanog tumora kod miševa.

20 od 31

Farmakogenomika

Meta-analizom farmakogenetičkihpodataka iz 31 kliničke studije pazopaniba primenjenog kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim lekovima, ALT > 5 x ULN – gornje granice referentne vrednosti (NCI CTC Gradus 3) primećeno je kod 19% nosilaca alela HLA-B*57:01 i kod 10% ispitanika koji nisu nosioci ovog alela. U ovom skupu podataka 133/2235 (6%) pacijenta su nosioci HLA-B*57:01 alela (videti odeljak 4.4).

Klinička ispitivanja

Karcinom bubrežnih ćelija (RCC)

Bezbednost i efikasnost pazopaniba kod RCC ocenjivane su u randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom multicentričnom kliničkom ispitivanju. Pacijenti (N=435) sa lokalno uznapredovalim i/ili metastatskim karcinomom bubrežnih ćelija su randomizovani da primaju 800 mg pazopaniba jednom dnevno ili placebo. Primarni parametar praćenja kliničkog ispitivanja bila je procena i upoređivanje dve terapijske grupe u smislu preživljavanja bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) i glavni sekundarni cilj bio je ukupno preživljavanje (OS). Ostali ciljevi bili su procena ukupne stope odgovora i trajanje odgovora.

Od ukupno 435 pacijenata u ovom kliničkom ispitivanju, 233 pacijenta nije prethodno dobijalo terapiju, a 202 su bili pacijenti druge linije, koji su prethodno primili terapiju na bazi IL-2 ili INFalfa. Performans status (ECOG) je bio sličan u grupi koja je dobijala pazopanib i u grupi koja je dobijala placebo (ECOG 0: 42 % prema 41 %, ECOG 1: 58 % prema 59 %). Većina pacijenata imala je ili povoljne (39%) ili srednje (54%) prognostičke faktore prema skali MSKCC (engl. Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) / Motzer. Svi pacijenti su imali histološki svetle ćelije (engl. clear cell) ili predominantno histološki svetle ćelije. Približno polovina svih pacijenata je imala bolest koja je zahvatila tri ili više organa, a većina pacijenata je na početku ispitivanja imala metastaze, lokalizovane na plućima (74%) i/ili limfnim čvorovima(54%).

Sličan procenat pacijenata u svakoj terapijskoj grupi, prethodno nije primao terapiju ili je prethodno lečen citokinima (53% i 47% u grupi koja je primala pazopanib, 54% i 46% u grupi koja je primala placebo). Većina pacijenata (75%) iz podgrupe pacijenata prethodno lečenih citokinima, primala je terapiju na bazi interferona.

Sličan procenat pacijenata u svakoj grupi prethodno je imalo nefrektomiju (89% u grupi na pazopanibu i 88%ugrupina placebu) i/iliprethodnuradioterapiju(22%ugrupina pazopanibui15%ugrupina placebu).

Primarna analiza primarnog parametra praćenja PFS zasnovana je na proceni oboljenja na osnovu nezavisne radiološke analize u ukupnoj populaciji ispitanika (pacijenti koji nisu primali terapiju i pacijenti prethodno lečeni citokinima).

Tabela 4. Ukupni rezultati efikasnosti kod RCC na osnovu nezavisne ocene (VEG105192) Parametri Pazopanib Placebo HR (95% CI) p vrednost

praćenja/populacija (jednostrana) ispitanika

PFS

Ukupno* ITT Medijana (meseci)

Stopa odgovora % (95% CI)

N = 290 9,2

N = 290 30 (25,1;

N = 145 4,2

N = 145 3 (0,5;

0,46 (0,34; 0,62)

–

<0,0000001

<0,001

35,6) 6,4)

HR = hazard ratio stopa rizika; ITT (engl. intent to treat)= ukupna populacija ispitanika; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti.

* -populacija pacijenata koja prethodno nije primala terapiju i populacija koja je prethodno lečena citokinima.

21 od 31

Slika 1 Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne ocene za ukupnu populaciju (populacija koja prethodno nije primala terapiju i populacija prethodno lečena citokinima) (VEG105192).

x osa; meseci, y osa; procenat bez progresije bolesti, pazopanib —―—(N = 290) medijana 9,2 meseca; placebo --------(N = 145) medijana 4,2 meseca; hazard ratio= 0,46, interval pouzdanosti 95 % (0,34; 0,62), p < 0,0000001

Slika 2 Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne ocene za populaciju koja prethodno nije primala terapiju (VEG105192)

x osa; meseci, y osa; procenat bez progresije bolesti, pazopanib(N = 155) medijana 11.1 meseci; placebo -------- (N = 78) medijana 2,8 meseci; hazard ratio= 0,40, interval pouzdanosti 95 % (0,27; 0,60), p < 0,0000001

22 od 31

Slika 3 Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne ocene za populaciju koja je prethodno lečena citokinima (VEG105192)

x osa; meseci, y osa; procenat bez progresije bolesti, pazopanib —―—(N = 135) medijana 7,4 meseca; placebo --------(N = 67) medijana 4,2 meseca; hazard ratio = 0,54, interval pouzdanosti 95 % (0,35; 0,84), p < 0,001

Kod pacijenata koji su reagovali na terapiju, medijana vremena do postizanja odgovora iznosila je 11,9 nedelja, a medijana trajanja odgovora prema nezavisnoj analizi iznosila je 58,7 nedelja (VEG105192).

Medijana ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) prema protokolom definisanoj završnoj analizi preživljavanja bila je 22,9 meseci i 20,5 meseci [HR = 0,91 (95% CI: 0,71, 1,16; p = 0,224)] kod pacijenata randomizovanih u pazopanib odnosno placebo grupu. Postoji mogućnost postojanja pristrasnosti u rezultatima ukupnog preživljavanja, jer je 54% pacijenata iz placebo grupe primilo pazopanib u nastavku ispitivanja nakon progresije bolesti. 66% pacijenata na placebu primilo je narednu liniju terapije po završetku ispitivanja, u poređenju sa 30% pacijenata na pazopanibu.

Između terapijskih grupa nisu uočene statistički značajne razlike u smislu opšteg kvaliteta života (engl. Global Quality of Life) prema EORTC QLQ-C30 i EuroQoL EQ-5D.

U ispitivanju faze II u koje je bilo uključeno 225 pacijenata sa lokalno rekurentnim ili metastatskim karcinomom bubrežnih ćelija, histološki svetlih ćelija, na osnovu nezavisne analize, objektivna stopa odgovora iznosila je 35%, a medijana trajanja odgovora iznosila je 68 nedelja. Medijana PFS iznosila je 11,9 meseci.

Bezbednost, efikasnost i kvalitet života tokom lečenja pazopanibom naspram sunitiniba su procenjivani u randomizovanom ispitivanju neinferiornosti, otvorenog dizajna, sa paralelnim grupama, faze III (VEG108844).

U ispitivanju VEG108844, pacijenti (N = 1110) sa lokalno uznapredovalim i/ili metastazirajućim RCC, a koji nisu prethodno dobijali sistemsku terapiju, randomizovani su ili u grupu koja je primala 800 mg pazopaniba jednom dnevno u kontinuitetu, ili 50 mg sunitiniba jednom dnevno u šestonedeljnim ciklusima doziranja, uz četvoronedeljno davanje terapije nakon čega slede dve nedelje bezterapije.

Primarni cilj navedenog ispitivanja bio je da proceni i uporedi PFS kod pacijenata koji su primali pazopanib u odnosu na one koji su primali sunitinib. Demografske karakteristike su bile slične kod obe terapijske grupe. Karakteristike bolesti pri postavljanju dijagnoze i pri skriningu (engl. screening) su bile uravnotežene između obeterapijskegrupepričemu jevećina pacijenata imala histološkisvetlećelijeibolest stadijuma IV.

23 od 31

Ispitivanje VEG108844 je postiglo primarni parametar praćenja PFS, i pokazalo da je pazopanib neinferioran u odnosu na sunitinib, pošto je gornja granica intervala pouzdanosti od 95% za hazard ratio bila ispod protokolom definisane granice neinferiornosti od 1,25. Ukupni rezultati efikasnosti su sažeto prikazani u Tabeli 5.

Tabela 5 Ukupni rezultati efikasnosti (VEG108844)

Parametar praćenja

PFS Ukupno

Medijana (meseci) (95% CI)

Ukupno preživljavanje Medijana (meseci)

(95% CI)

Pazopanib N = 557

8,4 (8,3; 10,9)

28,3 (26,0; 35,5)

Sunitinib N = 553

9,5 (8,3; 11,0)

29,1 (25,4; 33,1)

HR (95% CI)

1,047 (0,898;1,220)

0,915a (0,785;1,065)

HR = hazard ratio; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; a p vrednost = 0,245 (dvostrana)

Slika 4 Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne ocene za ukupnu populaciju (VEG108844)

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Analiza podgrupa PFS je sprovedena za 20 demografskih i prognostičkih faktora. Interval pouzdanosti od 95% za sve podgrupe obuhvata hazard ratio 1. U tri najmanje podgrupe od njih 20 je procena hazard ratio bila viša od 1,25; tj. kod ispitanika bez ranije nefrektomije (n=186, HR=1,403, 95% CI (0,955; 2,061)), sa početnom vrednosti LDH > 1,5 x ULN (n=68, HR=1,72, 95% CI (0,943; 3,139)), i sa MSKCC: nepovoljan rizik (n=119, HR=1,472, 95% CI (0,937;2,313)).

Sarkom mekih tkiva (STS)

Efikasnost i bezbednost pazopaniba kod STS procenjena je u randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom, multicentričnom, registracionom ispitivanju faze III (VEG110727). Ukupno 369 pacijenata sa uznapredovalim STS bilo je randomizovano na 800 mg pazopaniba jednom dnevno ili placebo. Važno je napomenuti da je samo pacijentima sa odabranim histološkim podtipovma STS bilo dozvoljeno da učestvuju u kliničkom ispitivanju, zbog toga se efikasnost i bezbednost pazopaniba mogu smatrati utvrđenim samo za ove podtipove STS i terapija pazopanibom treba da bude ograničena na ove podtipoveSTS.

24 od 31

Sledeći tipovi tumora su bili pogodni:

Fibroblastni (fibrosarkom kod odraslih, miksofibrosarkom, sklerozirajući epiteloidni fibrosarkom, maligni solitarni fibrozni tumori, takozvani fibrohistiocitni (pleomorfni maligni fibrozni histiocitomi [MFH], MFH džinovskih ćelija, zapaljenski MFH), lejomiosarkomi, maligni glomus tumori, skeletnih mišića (pleomorfni i alveolarni rabdomiosarkomi), vaskularni (epitelioidni hemangioendoteliom, angiosarkom), nedovoljno diferencirani (sinovijalni, epitelioidni, alveolarni mekotkivni, svetlih ćelija, dezmoplastični malih okruglih ćelija, ekstrarenalni rabdoidni, maligni mezenhimomi, PEComi, sarkomi intime), maligni tumori omotača perifernih nerava, nediferentovani sarkomi mekih tkiva koji nisu drugačije klasifikovani (engl. not otherwise specified, NOS) i ostali tipovi sarkoma (koji nisu navedeni kao oni koji nisu pogodni).

Sledeći tipovi tumora nisu bili pogodni:

Adipocitni sarkom (svi podtipovi), svi rabdomiosarkomi koji nisu ni alveolarni ni pleomorfni, hondrosarkom, osteosarkom, Ewing-ovi tumori/primitivni neuroektodermalni tumori (PNET), GIST, dermatofibromatozni protuberantni sarkom, inflamatorni miofibroblastni sarkom, maligni mezoteliom i mešoviti mezodermalni tumoriuterusa.

Treba napomenuti da su pacijenti sa adipocitnim sarkomom bili isključeni iz registracionog kliničkog ispitivanja faze III, jer u preliminarnom ispitivanju faze II (VEG20002) uočena aktivnost (PFS u 12. nedelji) pazopaniba kod adipocitnog sarkoma nije dostigla prethodno definisani stepen za dalja klinička ispitivanja.

Ostali ključni kriterijumi za prihvatljivost VEG110727 studije bili su: histološki dokaz o STS visokog ili srednjeg stepena maligniteta i progresija bolesti unutar 6 meseci od terapije za metastatsku bolest ili rekurencija unutar 12 meseci od neo/adjuvantne terapije.

Pre uključivanja u ispitivanje, 98 % ispitanika prethodno je primilo doksorubicin, 70% ifosfamid a 65% ispitanika primilo je najmanje tri ili više hemioterapijskih lekova.

Pacijenti su bili stratifikovani na osnovu kriterijuma SZO (engl. WHO performance status (WHO PS)) (0 ili 1) na početku ispitivanja, i prema broju linija prethodne sistemske terapije za uznapredovalu bolest (0 ili 1 naspram 2+). U svakoj terapijskoj grupi, bilo je neznatno više pacijenata sa 2+ linije prethodne sistemske terapije za uznapredovalu bolest (58% u placebo grupi i 55% u pazopanib grupi) u poređenju sa onima sa 0 ili 1 linijom prethodne sistemske terapije (42% placebo i 45% pazopanib). Medijana vremena praćenja ispitanika (definisano od datuma randomizacije do datuma poslednje kontrole ili smrti) bila je slična u obe ispitivane grupe: 9,36 meseci placebo [opseg od 0,69 do 23,0 meseca] i 10,04 meseci pazopanib [opseg od 0,2 do 24,3meseca].

Primarni cilj praćenja u ovom kliničkom ispitivanju bio je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS procenjeno od strane nezavisne radiološke komisije). Sekundarni parametri praćenja uključivali su: ukupno preživljavanje (OS), ukupnu stopu odgovora i dužinu trajanja odgovora.

Tabela 6 Ukupni rezultati efikasnosti STS prema nezavisnoj proceni (VEG110727)

Parametri praćenja/populacija ispitanika

PFS

Ukupno ITT Medijana (nedelje)

Lejomiosarkom Medijana (nedelje)

Podgrupe sinovijalnih sarkoma Medijana (nedelje)

„Druge STS“ podgrupe Medijana (nedelje)

Pazopanib

N = 246 20,0

N = 109 20,1

N = 25 17,9

N = 112 20,1

Placebo

N = 123 7,0

N = 49 8,1

N = 13 4,1

N = 61 4,3

HR (95% CI)

0,35 (0,26, 0,48)

0,37 (0,23, 0,60)

0,43 (0,19, 0,98)

0,39 (0,25, 0,60)

p vrednosti (dvosmerno)

< 0,001

< 0,001

0,005

< 0,001

25 od 31

OS

UkupnoITT Medijana (meseci)

Lejomiosarkom* Medijana (meseci)

Podgrupe sinovijalnog sarkoma* Medijana (meseci)

„Druge STS“ podgrupe* Medijana (meseci)

N = 246 12,6

N = 109 16,7

N = 25 8,7

N = 112 10,3

N = 123 10,7

N = 49 14,1

N = 13 21,6

N = 61 9,5

0,87 (0,67,1,12) 0,256

0,84 (0,56, 1,26) 0,363

1,62 (0,79, 3,33) 0,115

0,84 (0,59, 1,21) 0,325

Stopa odgovora (CR+PR) % (95% CI)

Trajanje odgovora

Medijana (nedelje) (95% CI)

4 (2,3, 7,9)

38,9 (16,7, 40,0)

0 (0,0, 3,0)

HR = hazard ratio; ITT = ukupna populacija ispitanika; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti. CR = kompletan odgovor; PR = parcijalni odgovor. OS = ukupno preživljavanje

* Ukupno preživljavanje za odgovarajuće STS histološke podgrupe (lejomiosarkom, sinovijalni sarkom i “druge” STS) treba interpretirati sa oprezom zbog malog broja ispitanika i širokog intervalapouzdanosti

Sličnopoboljšanje u PFS zasnovano na proceni istraživača u studiji, uočeno je u pazopanib grupi u poređenju sa placebo grupom (HR u ukupnoj ITT populaciji: 0,39; 95% CI, 0,30 do 0,52, p <0,001).

Silka 5 Kaplan-Meier-ova kriva za PFS kod STS prema nezavisnoj proceni za ukupnu populaciju (VEG110727)

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

U finalnoj analizi OS, izvedenoj nakon što se javilo 76% događaja (280/369) (HR 0,87, 95% IP 0,67, 1,12 p=0,256), nisu uočene značajne razlike u OS između dve terapijske grupe.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje faze I (ADVL0815) pazopaniba sprovedeno je kod 44 pedijatrijska pacijenta sa raznim recidivirajućim ili refraktornim čvrstim tumorima. Primarni parametar praćenja bio je da se ispita najveća podnošljiva doza (engl. maximum tolerated dose, MTD), bezbednosni profil i farmakokinetička svojstva

26 od 31

pazopaniba kod dece. Medijana trajanja izloženosti u ovom ispitivanju bila je 3 meseca (1-23 meseca).

Ispitivanje faze II (PZP034X2203) pazopaniba sprovedeno je kod 57 pedijatrijskih pacijenata s refraktornim čvrstim tumorima uključujući rabdomiosarkom (n=12), sarkome mekih tkiva koji nisu rabdomiosarkom (n=11), Ewing-ov sarkom/pPNET (n=10), osteosarkom (n=10), neuroblastom (n=8) i hepatoblastom (n=6). Ispitivanje je bilo monoterapijsko, nekontrolisano, otvoreno ispitivanje utvrđivanja terapijske aktivnosti pazopaniba kod dece i adolescenata starosti od 1 do < 18 godina. Pazopanib je primenjen dnevno u obliku tablete pri dozi od 450 mg/m2/doza ili u obliku oralne suspenzije pri 225 mg/m2/doza. Najveća dozvoljena dnevna doza bila je 800 mg za tablete i 400 mg za oralnu suspenziju. Medijana trajanja izloženosti bila je 1,8 meseci(1 dan-29 meseci).

Rezultati nisu pokazali nikakvu značajnu antitumorsku aktivnost u navedenoj pedijatrijskoj populaciji. Pazopanib se zbog toga ne preporučuje za lečenje ovih tumora u pedijatrijskoj populaciji (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni leka u pedijatrijskoj populaciji).

Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog leka koji sadrži pazopanib u svim podgrupama pedijatrijske populacije s karcinomom bubrega i karcinomom bubrežnih tubula (isključujući nefroblastom, nefroblastomatozu, karcinom svetlih ćelija, mezoblastični nefrom, medularni karcinom bubrega i rabdoidni tumor bubrega) (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni leka u pedijatrijskog populaciji).

Resorpcija

Nakon oralne primene pojedinačne doze pazopaniba od 800 mg kod pacijenata sa solidnim tumorima,

dobijene su: Cmax (maksimalna koncentracija u plazmi) od približno 19 ± 13 mikrograma/mL, za medijanu vremena od 3,5 sata (u rasponu od 1,0 do 11,9 sati) i PIK0-∞ od približno 650 ± 500 mikrograma x h/mL. Dnevno doziranje dovodi do povećanja PIK0-T za 1,23 do 4 puta.

Pri dozama pazopaniba iznad 800 mg nije došlo do konzistentnog povećanja PIK ili Cmax.

Sistemska izloženost pazopanibu se povećava kada se pazopanib uzima zajedno sa hranom. Primena pazopaniba uz obrok sa visokim ili niskim sadržajem masti, dovodi do povećanja PIK i Cmax od približno 2 puta. Zbog toga pazopanib treba primenjivati najmanje dva sata posle jela ili jedan sat pre jela (videtiodeljak 4.2).

Primena izmrvljene tablete pazopaniba od 400 mg povećava PIK(0-72) za 46%, a Cmax približno dva puta, dok je tmax kraće za približno dva sata, u poređenju sa primenom cele tablete. Ovi rezultati pokazuju da se bioraspoloživost i stepen resorpcije pazopaniba nakon oralne primene, povećavaju, nakon primene izmrvljene tablete u odnosu na primenu cele tablete (videti odeljak4.2).

Distribucija

Vezivanje pazopaniba za protein iz humane plazme in vivo je veće od 99% i ne zavisi od koncentracije leka u plazmi u rasponu koncentracije od 10 do 100 mikrograma/mL. In vitro studije ukazuju da je pazopanib supstrat za P-gp i BCRP.

Biotransformacija

Rezultati in vitro ispitivanja pokazuju da je metabolizam pazopaniba posredovan primarno preko CYP3A4, uz manji doprinos CYP1A2 i CYP2C8. Četiri glavna metabolita pazopaniba čine samo 6% izloženosti leka u plazmi. Jedan od ovih metabolita inhibira proliferaciju VEGF-stimulisanih endotelnih ćelija umbilikalne vene kod ljudi, sa sličnim potencijalom kao pazopanib, a drugi su od 10 do 20 puta manje aktivni. Dakle, aktivnost pazopaniba najvećim delom zavisi od izloženosti samompazopanibu.

Eliminacija

Pazopanib se sporo eliminiše sa prosečnim poluvremenom eliminacije od 30,9 sati, nakon primene preporučene doze od 800 mg. Eliminacija se primarno vrši putem fecesa, a putem bubrega se eliminiše manje od 4% primenjene doze.

27 od 31

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Rezultati pokazuju da se manje od 4% oralno primenjenog pazopaniba eliminiše urinom kao pazopanib i njegovi metaboliti. Rezultati populacionih farmakokinetičkih studija (podaci dobijeni kod ispitanika sa početnim vrednostima klirensa kreatinina od 30,8 mL/min do 150 mL/min) pokazuju da je malo verovatno da oštećenje funkcije bubrega ima klinički relevantan uticaj na farmakokinetiku pazopaniba. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa klirensom kreatinina većim od 30 mL/min. Oprez je potreban kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod 30 mL/min, s obzirom na to da nema podataka o primeni pazopaniba u ovoj populaciji pacijenata (videti odeljak4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Blago

Medijana Cmax i PIK(0-24) pazopaniba u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa blagim poremećajem parametara funkcije jetre (definisano bilo kao normalne vrednosti bilirubina i bilo koji nivo povećanja vrednosti ALT ili povećanje vrednosti bilirubina do 1,5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti (ULN) bez obzira na vrednosti ALT) nakon primene 800 mg jednom dnevno su slični medijani kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (videti Tabelu 7). 800 mg pazopaniba, jednom dnevno, je preporučena doza kodpacijenata sa blagimporemećajemparametara jetreu serumu(videtiodeljak4.2).

Umereno

Maksimalna doza pazopaniba koja se toleriše (MTD) kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (definisan kao povećanje vrednosti bilirubina > 1,5 puta do 3 puta ULN bez obzira na vrednost ALT) bila je 200 mg, jednomdnevno. Medijane vrednostiCmax i PIK(0-24) ustanju dinamičkeravnoteže nakonprimene 200 mg pazopaniba jednom dnevno, kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre iznosile su približno 44%, odnosno 39% od odgovarajuće vrednosti medijane nakon primene 800 mg, jednom dnevno, kod pacijenata sa očuvanomfunkcijom jetre (videti Tabelu7).

Na osnovu podataka o bezbednosti i podnošljivosti, kod osoba sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, dozu pazopaniba treba smanjiti na 200 mg, jednom dnevno (videti odeljak4.2).

Teško

Medijana vrednosti Cmax i PIK(0-24) u stanju dinamičke ravnoteže nakon primene 200 mg pazopaniba, jednom dnevno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre bile su približno 18%, odnosno 15% od odgovarajućih vrednosti medijane nakon primene 800 mg, jednom dnevno, kod pacijenata sa očuvanom funkcjom jetre. Zbog smanjene izloženosti i ograničene hepatične rezerve, ne preporučuje se primena pazopaniba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (definisan kao ukupni bilirubin > 3 puta ULN bez obzira na vrednost ALT) (videti odeljak 4.2).

Tabela 7 Medijana farmakokinetičkih parametara pazopaniba u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa oštećenjemfunkcije jetre

Grupa

Očuvanaa funkcija jetre

Blago oštećenje funkcije jetre

Umereno oštećenje funkcije jetre

Ispitivana doza 800 mg jednom dnevno 800 mg jednom dnevno 200 mg jednom dnevno

Cmax(mikrog rama/mL)

52,0 (17,1 –85,7)

33,5 (11,3 –104,2) 22,2

(4,2 –32,9)

PIK (0-24) (mikrograma x h/mL) 888,2

(345,5 –1482)

774,2 (214,7 –2034,4)

256,8 (65,7 –487,7)

Preporučena doza

800 mg jednom dnevno

800 mg jednom dnevno

200 mg jednom dnevno

28 od 31

Teško oštećenje funkcije jetre

200 mg jednom dnevno

9,4 (2,4 –24,3)

130,6 (46,9 –473,2)

Ne preporučuje se

Pedijatrijska populacija

Nakon primene pazopaniba u dozi od 225 mg/m2 (u obliku oralne suspenzije) kod pedijatrijskih pacijenata, farmakokinetički parametri (Cmax, Tmax i PIK) bili su slični onim prethodno prijavljenim kod odraslih pacijenata lečenih sa 800 mg pazopaniba. Rezultati ne ukazuju na značajnu razliku u klirensu pazopaniba, normalizovanona osnovu površinetela, između dece iodraslih.

Pretklinički profil bezbednosti pazopaniba procenjivan je na miševima, pacovima, kunićima i majmunima. U studijama ponovljenih doza na glodarima, dejstvo na razna tkiva (kosti, zube, nokatne ploče, reproduktivne organe, hematološka tkiva, bubrege i pankreas) izgleda povezano sa farmakologijom inhibicije VEGFR i/ili prekidom VEGF signalnih puteva, sa najizraženijim dejstvima pri nivou izloženosti u plazmi koji je ispod nivoa uočenog u kliničkim podacima. Ostala uočena dejstva obuhvataju gubitak telesne mase, dijareju i/ili morbiditet koji su bili ili posledica lokalnog gastrointestinalnog dejstva izazvanog velikom izloženošću lokalne sluzokože leku (kod majmuna) ili farmakološkog dejstva (glodari). Kod ženki miševa uočene su proliferativne hepatične lezije (žarišta eozinofila i adenomi) pri izloženosti koja je 2,5 puta veća od izloženosti kod ljudi na osnovu PIK.

U ispitivanjima juvenilne toksičnosti, kada je lek davan pacovima koji nisu odviknuti od dojenja počevši od 9. dana postpartalno pa sve do 14. dana postpartalno, pazopanib je izazvao mortalitet i poremećaj rasta/sazrevanja organa - bubrega, pluća, jetre i srca pri dozi 0,1 puta u odnosu na kliničku izloženost, zasnovano na vrednostima PIK-a kod odraslih ljudi. Kada je pacovima koji su odviknuti od dojenja davan lek počevši od 21. dana postpartalno do 62. dana postpartalno, toksikološki nalazi bili su slični kao kod odraslih pacova pri uporedivoj izloženosti. Kod ljudi, pedijatrijski pacijenti su pod povećanim rizikom od uticaja na kostima i zubima u poređenju sa odraslima, pošto su navedene promene, uključujući i inhibiciju rasta (skraćene udove), lomljive kosti i remodelovanje zuba, bile prisutne kod mladunaca pacova pri ≥ 10 mg/kg/dnevno (što odgovara 0,1 do 0,2 puta u odnosu na kliničku izloženost, zasnovano na vrednostima PIK kod odraslih osoba) (videti odeljak 4.4).

Plodnost, reproduktivna i teratogena dejstva

Pokazano je da pazopanib ima embriotoksično i teratogeno dejstvo kada se primenjuje kod pacova i kunića, pri izloženosti koja je više od 300 puta niža od izloženosti kod ljudi (na osnovu PIK). Navedena dejstva su obuhvatala: smanjenu plodnost ženki, povećan preimplantacioni i postimplantacioni gubitak ploda, ranu resorpciju, embrioletalitet, smanjenu telesnu masu ploda i kardiovaskularnu malformaciju. Kod glodara je primećeno i smanjenje žutog tela, porast cisti i atrofija jajnika. U studiji plodnosti mužjaka pacova nije bilo uticaja na parenje ili plodnost, ali je primećena smanjena masa testisa i epididimisa, uz smanjenje stope proizvodnje sperme, pokretljivosti sperme i koncentracije sperme u epididimisu i testisima koje je uočeno kod izloženosti koja je 0,3 puta izloženosti kod ljudi na osnovuPIK.

Genotoskičnost

Pazopanib u testovima genotoksičnosti nije izazvao genetsko oštećenje (Ames-ov test, ispitivanje hromozomskih aberacija humanih limfocita periferne krvi i in vivo ispitivanje mikronukleusa kod pacova). Sintetički intermedijer koji se javlja tokom proizvodnje pazopaniba, a koji je u malim količinama prisutan i u finalnoj supstanci leka, nije pokazao mutageno dejstvo na Ames-ovom testu, ali je pokazao genotoksičnost prilikom ispitivanja limfoma kod miševa i kod in vivo ispitivanja mikronukleusa kod miševa.

Karcinogenost

U dvogodišnjim studijama karcinogenosti pazopaniba primećen je povećan broj adenoma jetre kod miševa i adenokarcinoma duodenuma kod pacova. Na osnovu patogeneze specifične za glodare i mehanizma za ove nalaze, ne smatra se da predstavljaju povećanje rizika karcinogenosti za pacijente koji uzimaju pazopanib.

29 od 31

Liburadone, 200 mg, film tablete Jezgro tablete:

Magnezijum-stearat; Celuloza, mikrokristalna; Povidon (K30);

Natrijum-skrobglikolat (tip A).

Film (obloga) tablete: Hipromeloza; Makrogol400; Polisorbat80;

Titan-dioksid (E171); Gvožđe(III)-oksid, crveni.

Liburadone, 400 mg, film tablete Jezgro tablete:

Magnezijum-stearat; Celuloza, mikrokristalna; Povidon (K30);

Natrijum-skrobglikolat (tip A).

Film(obloga) tablete: Hipromeloza;

Titan-dioksid (E171); Makrogol400;

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172). Polisorbat80.

Nije primenljivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Liburadone, 200 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je neprovidna, bela HDPE bočica sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu sa 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Liburadone, 400 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je neprovidna, bela HDPE bočica sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu sa 60 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

30 od 31

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.