Fingolimod Zentiva® 0.5mg kapsula, tvrda

Lek Fingolimod Zentiva je indikovan kao monoterapija koja utiče na tok bolesti kod veoma aktivne relapsno-remitentne multiple skleroze u sledećim grupama odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 10 i više godina:

• pacijenti sa veoma aktivnom bolešću uprkos kompletnom i odgovarajućem vođenju terapije najmanje jednom terapijom koja modifikuje tok bolesti (za odstupanja i informacije o periodima eliminisanja leka iz organizma videti odeljke 4.4 i 5.1) ili
• pacijenti sa brzim razvojem teške relapsno-remitentne multiple skleroze, što se definiše pojavom

2 ili više onesposobljavajućih relapsa tokom jedne godine, i sa jednom ili više lezija koje pojačano vezuju gadolinijum prilikom snimanja mozga magnetnom rezonancom (engl. Magnetic resonance imaging, MRI) ili značajnim povećanjem broja T2 lezija u poređenju sa prethodnim skorašnjim MRI.

Terapiju treba da započne i nadzire lekar iskusan u lečenju multiple skleroze. Doziranje

Kod odraslih pacijenata preporučena doza leka Fingolimod Zentiva je jedna kapsula od 0,5 mg koja se

uzima oralno jednom dnevno.

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i starijih) preporučena doza zavisi od telesne mase.

Pedijatrijski pacijenti telesne mase > 40 kg: Jedna kapsula od 0,5 mg koja se uzima oralno jednom dnevno.

Pedijatrijski pacijenti sa telesnom masom ≤ 40 kg: jedna kapsula od 0,25 mg koja se uzima oralno jednom dnevno.

Budući da je lek Fingolimod Zentiva dostupan samo u obliku kapsula od 0,5 mg, nije prikladan za primenu kod pedijatrijskih pacijenata telesne mase ≤ 40 kg.

Pedijatrijske pacijente koji započnu terapiju dozom od 0,25 mg i nakon toga dostignu stabilnu telesnu masu veću od 40 kg potrebno je prebaciti na kapsule od 0,5 mg. Pri prebacivanju sa doze od 0,25 mg dnevno na 0,5 mg dnevno, preporučuje se da se ponovi isti oblik praćenja prve doze kao i na početku terapije.

Fingolimod Zentiva kapsule, tvrde jačine 0,25 mg nisu dostupne na tržištu R. Srbije.

Preporučuje se isto praćenje prve doze kao i na početku terapije kada se terapija prekida na:

• jedan ili više dana tokom prve 2 nedelje terapije.
• duže od 7 dana tokom treće i četvrte nedelje terapije.
• duže od 2 nedelje nakon mesec dana terapije.

Ako se terapija prekida u kraćem trajanju od navedenog, terapiju treba nastaviti sledećom dozom kao što je planirano (videti odeljak 4.4).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Lek Fingolimod Zentiva treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata starosti od 65 godina i više, zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Lek Fingolimod Zentiva nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega u pivotalnim studijama multiple skleroze. Na osnovu kliničkih farmakoloških studija, nisu potrebna prilagođavanja doze kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Lek Fingolimod Zentiva se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child- Pugh klasa C) (videti odeljak 4.3). Iako nisu potrebna prilagođavanja doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, potreban je oprez na početku terapije kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.4. i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost fingolimoda kod dece mlađe od 10 godina još nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka. Dostupni su vrlo ograničeni podaci za decu između 10-12 godina (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.1).

Način primene

Ovaj lek je namenjen za oralnu upotrebu.

Lek Fingolimod Zentiva se može uzimati sa hranom ili bez nje (videti odeljak 5.2). Kapsule je uvek potrebno progutati cele, bez otvaranja.

• Sindrom imunodeficijencije.
• Pacijenti sa povećanim rizikom od oportunističkih infekcija, uključujući imunokompromitovane pacijente (uključujući one koji trenutno primaju imunosupresivnu terapiju ili one koji su imunokompromitovani zbog prethodnih terapija).
• Teške aktivne infekcije, aktivne hronične infekcije (hepatitis, tuberkuloza).
• Aktivni maligniteti.
• Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).
• Pacijenti koji su tokom prethodnih 6 meseci imali infarkt miokarda (IM), nestabilnu anginu pektoris, moždani udar / tranzitorni ishemijski napad (engl. transient ischaemic attack, TIA), dekompenzovanu srčanu insuficijenciju (koja zahteva hospitalizaciju) ili srčanu insuficijenciju klase III/IV prema NYHA klasifikaciji (engl. New York Heart Association) (videti odeljak 4.4).
• Pacijenti sa teškim srčanim aritmijama koje zahtevaju antiaritmičku terapiju antiaritmicima klase Ia ili klase III (videti odeljak 4.4).
• Pacijenti sa atrioventrikularnim (AV) blokom drugog stepena Mobitz tip II ili AV blokom trećeg stepena ili sa sick-sinus sindromom, ukoliko ne nose pejsmejker (engl. pacemaker) (videti odeljak 4.4).
• Pacijenti sa početnom vrednošću QTc intervala ≥ 500 milisekundi (videti odeljak 4.4).
• Tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efektivnu kontracepciju (videti odeljke 4.4 i 4.6).
• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Bradiaritmija

Početak terapije fingolimodom dovodi do prolaznog smanjenja srčane frekvence, a može biti povezan i sa usporenim atrioventrikularnim sprovođenjem, što uključuje pojavu izolovanih slučajeva prolaznog kompletnog atrioventrikularnog bloka koji spontano prolazi (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Nakon prve doze, srčana frekvenca počinje da opada u roku od jednog sata i dostiže maksimum u roku od 6 sati. Taj efekat posle primenjene doze traje tokom narednih nekoliko dana, iako obično u blažem obliku, i obično se povlači tokom narednih nedelja. Sa nastavkom primene leka, prosečna vrednost srčane frekvence se vraća na početne vrednosti u roku od 1 meseca. Međutim, kod pojedinih pacijenata srčana frekvenca se možda neće vratiti na početnu vrednost do kraja prvog meseca. Poremećaji sprovođenja obično su bili prolazni i asimptomatski. Obično nisu zahtevali terapiju i povukli su se unutar prva 24 sata terapije. Ako je potrebno, smanjenje srčane frekvence uzrokovano fingolimodom može se lečiti parenteralnom primenom atropina ili izoprenalina.

Kod svih pacijenata treba da bude urađen EKG i izmeren krvni pritisak pre prve doze i 6 sati nakon prve doze fingolimoda. Kod svih pacijenata treba tokom 6 sati pratiti znakove i simptome bradikardije, uz

merenje srčane frekvence i krvnog pritiska svakog sata. Preporučuje se kontinuirani (engl. real time) EKG monitoring tokom tog 6-satnog perioda.

Iste mere predostrožnosti kao i za prvu dozu preporučuju se kod pacijenata koji se prebacuju s doze od 0,25 mg dnevno na 0,5 mg dnevno.

Ako se nakon uzimanja doze jave simptomi povezani sa bradiaritmijom, treba započeti odgovarajuće kliničko zbrinjavanje i nastaviti nadzor dok se simptomi ne povuku. Ako pacijent ima potrebe za farmakološkom intervencijom tokom praćenja prve doze, treba organizovati monitoring preko noći u medicinskoj ustanovi, a praćenje prve doze treba ponoviti nakon druge doze fingolimoda.

Ako je srčana frekvenca najniža u 6. satu od primene prve doze (što upućuje na to da se maksimalno farmakodinamsko dejstvo na srce još nije manifestovalo), nadzor treba produžiti najmanje još 2 sata i dok se srčana frekvenca opet ne poveća. Pored toga, ako je nakon 6 sati srčana frekvenca < 45 otkucaja u minuti kod odraslih, < 55 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 godina i starijih ili < 60 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata starosti od 10 godina do manje od 12 godina ili ako EKG pokazuje pojavu novonastalog AV bloka drugog ili višeg stepena ili QTc interval ≥ 500 milisekundi, treba sprovesti produženo praćenje (barem preko noći) i nastaviti sa nadzorom dok se nalaz ne popravi. Pojava AV bloka trećeg stepena u bilo kom trenutku takođe zahteva produžen nadzor (barem preko noći).

Efekti na srčanu frekvencu i atrioventrikularno sprovođenje mogu se ponovo javiti usled ponovnog uvođenja terapije fingolimodom, zavisno od trajanja prekida i od vremena proteklog od početka terapije fingolimodom. Kad se terapija privremeno prekida preporučuje se praćenje posle prve doze na isti način kao i na početku terapije (videti odeljak 4.2).

Kod odraslih pacijenata lečenih fingolimodom prijavljeni su veoma retki slučajevi inverzije T-talasa. U slučaju inverzije T-talasa lekar koji je propisao lek treba da se uveri da nisu prisutni udruženi znaci ili simptomi ishemije miokarda. Ako se sumnja na ishemiju miokarda, preporučuje se da se potraži savet kardiologa.

Zbog rizika od ozbiljnih poremećaja srčanog ritma ili značajne bradikardije, fingolimod ne treba primenjivati kod pacijenata sa sino-atrijalnim srčanim blokom, simptomatskom bradikardijom, rekurentnom sinkopom ili srčanim zastojem u anamnezi, ili kod pacijenata sa značajnim produženjem QT intervala (QTc > 470 milisekundi [odrasle pacijentkinje], QTc > 460 milisekundi [pedijatrijske pacijentkinje] ili > 450 milisekundi [odrasli i pedijatrijski pacijenti muškog pola]), nekontrolisanom hipertenzijom ili teškom apneom u snu (videti takođe odeljak 4.3). Kod ovih pacijenata terapiju fingolimodom treba razmotriti samo ukoliko očekivana korist prevazilazi potencijalne rizike i ako je pre početka terapije konsultovan kardiolog kako bi se odredio odgovarajući nadzor nad pacijentom. Za početak terapije preporučuje se produženi nadzor barem preko noći (videti odeljak 4.5).

Fingolimod nije bio ispitivan kod pacijenata sa aritmijama koje zahtevaju lečenje antiaritmicima klase Ia (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol). Antiaritmici klase Ia i klase III su bili povezani sa slučajevima torsades de pointes kod pacijenata sa bradikardijom (videti odeljak 4.3).

Iskustvo sa fingolimodom je ograničeno kod pacijenata koji imaju istovremeno terapiju beta blokatorima, blokatorima kalcijumskih kanala koji smanjuju srčanu frekvencu (kao što su verapamil ili diltiazem) ili drugim lekovima koji mogu smanjiti srčanu frekvencu (npr. ivabradin, digoksin, inhibitori

acetilholinesteraze ili pilokarpin). Budući da je započinjanje terapije fingolimodom povezano i sa usporavanjem srčane frekvence (videti odeljak 4.8 „Bradiaritmija“), istovremena primena tih lekova tokom započinjanja terapije fingolimodom mogla bi da bude povezana sa teškom bradikardijom i srčanim blokom. Zbog mogućeg aditivnog efekta na srčanu frekvencu, terapiju fingolimodom ne treba započinjati kod pacijenata koji istovremeno leče ovim lekovima (videti odeljak 4.5). Kod ovih pacijenata terapiju fingolimodom treba razmotriti samo ukoliko očekivana korist prevazilazi potencijalne rizike. Ako se razmatra terapija fingolimodom, treba zatražiti savet kardiologa u vezi sa prelaskom na lekove koji ne smanjuju srčanu frekvenciju pre započinjanja lečenja. Ako se ne može prekinuti uzimanje leka koji smanjuje srčanu frekvencu, mora se zatražiti savet kardiologa kako bi se odredio odgovarajući nadzor posle prve doze, pri čemu se preporučuje produžen nadzor barem preko noći (videti odeljak 4.5).

QT interval

U opsežnom ispitivanju QT intervala pri dozama od 1,25 mg ili 2,5 mg fingolimoda u stanju dinamičke ravnoteže, kada je negativno hronotropno dejstvo fingolimoda bilo i dalje prisutno, terapija fingolimodom dovela je do produženja QTc intervala, sa gornjom granicom 90%-tnog CI ≤ 13,0 milisekundi. Nema povezanosti fingolimoda i produženja QTc intervala sa odnosom doza-odgovor ili izloženost-odgovor. Nema konzistentnih signala koji bi upućivali na povećanu incidencu odstupanja od raspona QTc intervala (''QTcI outliers''), bilo apsolutne ili promene od početne vrednosti, povezanu sa terapijom fingolimodom.

Klinički značaj ovih nalaza nije poznat. U studijama multiple skleroze, klinički značajna dejstva na produženje QTc intervala nisu bila uočena, ali pacijenti sa rizikom od produženja QT intervala nisu bili uključeni u klinička ispitivanja.

Stoga je najbolje izbegavati lekove koji bi mogli da produže QTc interval kod pacijenata sa relevantnim faktorima rizika, npr. hipokalemijom ili kongenitalnim produženjem QT intervala.

Imunosupresivni efekti

Fingolimod ima imunosupresivni efekat koji kod pacijenata dovodi do predispozicije za rizik od nastanka infekcije, uključujući oportunističke infekcije koje mogu biti fatalne i povećava rizik od razvoja limfoma i drugih malignih bolesti, naročito malignih bolesti kože. Potrebno je da lekari pažljivo prate pacijente, posebno one sa istovremenim stanjima ili poznatim faktorima, kao što je prethodna imunosupresivna terapija. Ako se sumnja na taj rizik, potrebno je da lekar razmatra prekid lečenja od slučaja do slučaja (videti odeljak 4.4 „Infekcije” i „Kožne neoplazme“ i odeljak 4.8 „Limfomi“).

Infekcije

Ključno farmakodinamsko dejstvo fingolimoda je dozno zavisno smanjenje broja limfocita u perifernoj krvi za oko 20-30% od početnih vrednosti. Ovo je posledica reverzibilne sekvestracije limfocita u limfoidnim tkivima (videti odeljak 5.1).

Pre početka terapije fingolimodom potrebno je imati skorašnje rezultate kompletne krvne slike (KKS) (tj. unutar poslednjih 6 meseci ili nakon prekida prethodne terapije). Preporučuju se periodične provere KKS tokom terapije, u trećem mesecu i najmanje jednom godišnje nakon toga, i u slučaju znakova infekcije. Ako se potvrdi da je ukupni broj limfocita < 0,2x109 /L, terapiju je potrebno prekinuti sve do oporavka,

budući da je i u kliničkim ispitivanjima terapija fingolimodom bila prekinuta kod pacijenata sa ukupnim brojem limfocita < 0,2x109/L.

Početak terapije fingolimodom treba odložiti kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom dok se ona ne izleči.

Efekti fingolimoda na imunski sistem mogli bi da povećaju rizik od infekcija, uključujući oportunističke infekcije (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata sa simptomima infekcije tokom lečenja treba primeniti efikasne dijagnostičke i terapijske mere. Prilikom procene pacijenta sa sumnjom na infekciju koja bi mogla biti ozbiljna, potrebno je razmotriti upućivanje lekaru koji ima iskustva u lečenju infekcija. Za vreme terapije, pacijente treba uputiti da odmah prijave simptome infekcije svom lekaru.

Ako se kod pacijenta razvije teška infekcija, treba razmotriti prekid terapije fingolimodom i treba uzeti u obzir odnos korist-rizik pre ponovnog uvođenja terapije.

Eliminacija fingolimoda nakon prekida terapije može trajati do dva meseca, pa zato tokom tog perioda treba nastaviti sa praćenjem pacijenta zbog pojave mogućih infekcija. Pacijente treba uputiti da prijave simptome infekcije i do 2 meseca po prekidu terapije fingolimodom.

Infekcija herpes virusom

Ozbiljni, životno ugrožavajući, slučajevi encefalitisa, meningitisa ili meningoencefalitisa ponekad i sa smrtnim ishodom, uzrokovani virusima herpes simplex i varicella zoster desili su se u bilo kom trenutku tokom terapije fingolimodom. Ako se jave herpesni encefalitis, meningitis ili meningoencefalitis, terapiju fingolimodom treba obustaviti i primeniti odgovarajuću terapiju za navedenu infekciju.

Pre početka terapije fingolimodom kod pacijenata je potrebno proveriti postojanje antitela na varičelu (ovčije boginje). Preporučuje se da se pacijenti koji nemaju ovčije boginje u anamnezi koju je potvrdio zdravstveni radnik ili nemaju dokumentaciju o potpunom ciklusu vakcinacije vakcinom protiv varičele, testiraju na prisustvo antitela na varicella zoster virus (VZV) pre početka terapije fingolimodom. Pre početka terapije fingolimodom preporučuje se celokupan ciklus vakcinacije vakcinom protiv varičele za pacijente negativne na antitela (videti odeljak 4.8). Početak terapije fingolimodom treba odložiti za 1 mesec kako bi se omogućio potpuni efekat vakcinacije.

Kriptokokni meningitis

Slučajevi kriptokoknog meningitisa (gljivična infekcija), ponekad sa fatalnim ishodom, zabeleženi su u post-marketinškom periodu, nakon približno 2-3 godine terapije, mada je tačna povezanost sa trajanjem terapije nepoznata (videti odeljak 4.8). Pacijente sa simptomima i znacima koji odgovaraju kriptokoknom meningitisu (npr. glavobolja udružena sa psihičkim promenama kao što su konfuzija, halucinacije i/ili izmene ličnosti) potrebno je odmah dijagnostički proceniti. Ako se dijagnostikuje kriptokokni meningitis, treba obustaviti primenu fingolimoda i započeti odgovarajuću terapiju. Potrebno je sprovesti multidisciplinarne konsultacije (tj. sa specijalistom za infektivne bolesti) ako je opravdano ponovno započinjanje terapije fingolimodom.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) je bila prijavljena tokom terapije fingolimodom u okviru post-marketinškog praćenja (videti odeljak 4.8). PML je oportunistička infekcija koju uzrokuje John Cunningham virus (JCV) i koja može biti fatalna ili može dovesti do teške onesposobljenosti.

Slučajevi PML-a pojavili su se nakon približno 2-3 godine lečenja monoterapijom bez prethodnog izlaganja natalizumabu. Iako deluje da se procenjeni rizik povećava sa kumulativnom izloženošću tokom vremena, tačna povezanost sa trajanjem terapije nije poznata. Dodatni slučajevi PML-a su se pojavili kod pacijenata koji su prethodno lečeni natalizumabom, čija je povezanost sa PML već poznata. PML se može javiti samo u prisustvu infekcije JC virusom. Ako se sprovodi testiranje na JC virus, treba imati u vidu da uticaj limfopenije na tačnost testiranja na anti-JCV antitela nije bio ispitivan kod pacijenata lečenih fingolimodom. Treba takođe napomenuti da negativan nalaz na anti-JCV antitela ne isključuje mogućnost naknadne infekcije JC virusom. Pre početka terapije fingolimodom potrebno je imati početni snimak MR (obično napravljen u okviru 3 meseca) kao referencu. Nalazi MR-a mogu biti očigledni pre kliničkih znakova ili simptoma. Tokom rutinskog MR snimanja (u skladu sa nacionalnim i lokalnim preporukama) lekari treba da obrate pažnju na lezije koje upućuju na PML. MR se može posmatrati kao deo povećanog opreza kod pacijenata za koje se smatra da su izloženi povećanom riziku od PML-a. Zabeleženi su slučajevi asimptomatskog PML-a na osnovu nalaza MR-a i pozitivnog nalaza DNK JCV-a u cerebrospinalnoj tečnosti kod pacijenata lečenih fingolimodom. Ako postoji sumnja na PML, treba odmah obaviti snimanje MR-om u dijagnostičke svrhe, a lečenje fingolimodom obustaviti dok se ne isključi PML.

Infekcija humanim papiloma virusom

U post-marketinškom periodu prijavljene su infekcije humanim papiloma virusom (HPV), uključujući papilom, displaziju, bradavice i rak povezan sa HPVinfekcijama, tokom lečenja fingolimodom (videti odeljak 4.8). Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda potrebno je razmotriti vakcinaciju protiv HPV-a pre početka terapije fingolimodom uzimajući u obzir preporuke za vakcinaciju. Preporučuje se skrining na kancer, uključujući PAPA test, prema standardnoj proceduri.

Edem makule

Edem makule sa ili bez simptoma poremećaja vida bio je prijavljen kod 0,5% pacijenata na terapiji fingolimodom od 0,5 mg, a javljao se uglavnom u prva 3-4 meseca terapije (videti odeljak 4.8). Stoga se preporučuje oftalmološki pregled 3-4 meseca nakon početka terapije. Ako pacijenti prijave smetnje vida u bilo kom trenutku dok primaju terapiju, treba obaviti pregled očnog dna, uključujući makulu.

Kod pacijenata sa uveitisom u anamnezi i pacijenata sa dijabetes melitusom postoji povećan rizik od edema makule (videti odeljak 4.8). Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata obolelih od multiple skleroze koji istovremeno imaju i dijabetes melitus. Preporučuje se da se pacijenti koji istovremeno imaju multiplu sklerozu i dijabetes melitus ili sa uveitisom u anamnezi podvrgnu oftalmološkom pregledu pre početka terapije kao i da obavljaju redovne kontrolne preglede tokom terapije.

Nije procenjivan nastavak terapije fingolimodom kod pacijenata koji imaju edem makule. Preporučuje se da se primena fingolimoda obustavi ako se kod pacijenta razvije edem makule. Prilikom odlučivanja o tome treba li nakon povlačenja edema makule ponovo započeti terapiju fingolimodom ili ne, treba uzeti u obzir potencijalne koristi i rizike za svakog pojedinačnog pacijenta.

Oštećenje funkcije jetre

Povećane vrednosti enzima jetre, posebno alanin aminotransaminaze (ALT), ali i gama glutamiltransferaze (GGT) i aspartat transaminaze (AST), zabeležene su kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji su bili na terapiji fingolimodom. Prijavljeni su slučajevi akutne insuficijencije jetre koji su

zahtevali transplataciju jetre i slučajevi klinički značajnog oštećenja funkcije jetre. Znaci oštećenja funkcije jetre, uključujući izraženo povećanje vrednosti enzima jetre u serumu i povećanje ukupne koncentracije bilirubina, pojavili su se već deset dana nakon primene prve doze, a takođe su zabeleženi i nakon produžene primene. U kliničkim ispitivanjima došlo je do povećanja ALT do vrednosti tri ili više puta većih od gornje granice normalnih vrednosti (GGN) kod 8,0% odraslih pacijenata na terapiji fingolimodom od 0,5 mg, u poređenju sa 1,9% pacijenata koji su primali placebo. Povećanje do vrednosti petostruko veće od GGN javilo se kod 1,8% pacijenata lečenih fingolimodom kao i kod 0,9% pacijenata koji su primali placebo. U kliničkim ispitivanjima, terapija fingolimodom bila je prekinuta ako su vrednosti bile više od petostruke vrednosti GGN. Nakon ponovne primene leka kod nekih pacijenata je došlo do ponovnog porasta transaminaza jetre, što ukazuje na povezanost sa fingolimodom. U kliničkim ispitivanjima porast transaminaza se javio u bilo kom trenutku za vreme terapije, iako se većina javila tokom prvih 12 meseci. Nivo transaminaza u serumu vratio se na normalne vrednosti u roku od približno 2 meseca nakon prestanka primene fingolimoda.

Fingolimod nije bio ispitivan kod pacijenata sa postojećim teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) i ne sme se koristiti kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.3).

Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda, potrebno je odložiti početak terapije kod pacijenata sa aktivnim virusnim hepatitisom dok se ne izleči.

Pre početka terapije fingolimodom potrebno je imati skorašnje rezultate vrednosti transaminaza i bilirubina (tj. ne starije od 6 meseci). U odsustvu kliničkih simptoma, vrednosti transaminaza jetre i bilirubina u serumu treba određivati u 1., 3., 6., 9. i 12. mesecu terapije, kao i periodično nakon toga do 2 meseca nakon prekida terapije fingolimodom. Ako nema kliničkih simptoma, i ako su vrednosti transaminaza veće od trostruke ali manje od petostruke vrednosti GGN bez povećanja bilirubina u serumu , potrebno je učestalije praćenje bilirubina u serumu i alkalne fosfataze (ALP) da bi se potvrdilo da li se javljaju dalja povećanja i da bi se utrvdilo da li postoji neka druga etiologia poremećaja funkcije jetre. Nakon ponovne potvrde da su vrednosti transaminaza jetre veće od petostruke vrednosti GGN ili najmanje 3 puta veće od GGN uz bilo kakvo povećanje vrednosti bilirubina u serumu, terapiju fingolimodom treba prekinuti. Praćenje funkcije jetre treba nastaviti. Ako se vrednosti u serumu vrate na normalu (uključujući i to da je drugi uzrok poremećaja funkcije jetre otkriven), terapija fingolimodom może ponovo da se započne na osnovu pažljive procene koristi i rizika za pacjenta.

Kod pacijenata koji razviju simptome koji ukazuju na disfunkciju jetre, kao što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, abdominalni bol, umor, anoreksija ili žutica i/ili tamna mokraća, potrebno je proveriti enzime jetre i prekinuti terapiju fingolimodom ako se potvrdi značajno oštećenje jetre. Terapiju ne treba ponovo započinjati osim ako se ne utvrdi neka druga verovatna etiologija za znake i simptome oštećenja funkcije jetre.

Iako nema podataka koji bi ukazivali na to da su pacijenti sa već postojećim oboljenjem jetre izloženi većem riziku od razvoja povišenih vrednosti funkcionalnih testova jetre kada uzimaju fingolimod, treba biti oprezan sa primenom fingolimoda kod pacijenata koji imaju značajno oboljenje jetre u anamnezi.

Uticaj na serološke testove

Budući da fingolimod smanjuje broj limfocita u krvi redistribucijom u sekundarne limfoidne organe, broj limfocita u perifernoj krvi se ne može koristiti da se proceni status podgrupa limfocita kod pacijenata na

terapiji lekom fingolimodom. Laboratorijske analize, uključujući i upotrebu cirkulišućih mononuklearnih ćelija, zahtevaju veće količine krvi zbog smanjenog broja limfocita u cirkulaciji.

Dejstva na krvni pritisak

Pacijenti sa hipertenzijom koja nije kontrolisana lekovima bili su isključeni iz učestvovanja u kliničkim ispitivanjima, i potreban je poseban oprez ako pacijenti na terapiji fingolimodom imaju nekontrolisanu hipertenziju.

U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze (MS) pacijenti koji su lečeni sa 0,5 mg fingolimoda u proseku su imali povećanje sistolnog krvnog pritiska od približno 3 mmHg i povećanje dijastolnog krvnog pritiska od približno 1 mmHg, što je uočeno po prvi put približno 1 mesec po započinjanju terapije, i održavalo se u nastavku terapije. U jednoj dvogodišnjoj placebo-kontrolisanoj studiji hipertenzija je zabeležena kao neželjeno dejstvo kod 6,5% pacijenata koji su primali 0,5 mg fingolimoda i kod 3,3% onih koji su primali placebo. Prema tome, krvni pritisak treba redovno pratiti tokom terapije fingolimodom.

Respiratorna dejstva

Manja dozno-zavisna smanjenja vrednosti forsiranog ekspiratornog volumena (FEV1) i difuzionog kapaciteta za ugljen-monoksid (engl. diffusion capacity for carbon monoxide, DLCO) zabeležena su tokom terapije fingolimodom počevši od prvog meseca, ali su vrednosti potom bile stabilne. Fingolimod treba oprezno koristiti kod pacijenata sa teškim respiratornim bolestima, plućnom fibrozom i hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (videti odeljak 4.8).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Retki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posteriori reversible encephalopathy syndrome, PRES) zabeleženi su pri dozi od 0,5 mg u kliničkim ispitivanjima, kao i nakon stavljanja leka u promet (videti odeljak 4.8). Prijavljeni simptomi uključuju iznenadnu pojavu teške glavobolje, mučninu, povraćanje, promenu mentalnog stanja, poremećaje vida i epileptične napade. Simptomi PRES-a su obično reverzibilni, ali se mogu razviti u ishemijski moždani udar ili cerebralnu hemoragiju. Odlaganje dijagnoze i lečenja može dovesti do trajnih neuroloških posledica. Ako se sumnja na PRES, terapiju fingolimodom treba prekinuti.

Prethodno lečenje imunosupresivnim ili imunomodulatornim terapijama

Nisu sprovedena ispitivanja kojima bi se procenila efikasnost i bezbednost fingolimoda kada pacijenti prelaze sa terapije teriflunomidom, dimetilfumaratom ili alemtuzumabom na terapiju fingolimodom. Prilikom prelaska pacijenata sa bilo koje druge terapije koja modifikuje tok bolesti na fingolimod, u obzir se moraju uzeti poluvreme eliminacije i mehanizam delovanja druge terapije radi izbegavanja aditivnih imunskih efekata, uz istovremeno smanjivanje rizika od reaktivacije bolesti. Uzimanje kompletne krvne slike se preporučuje pre započinjanja terapije fingolimodom kako bi se obezbedilo da su se imunski efekti prethodne terapije (npr. citopenija) povukli.

Generalno, terapija fingolimodom se može započeti odmah nakon obustave terapije interferonom ili glatiramer-acetatom. Za dimetil-fumarat, period eliminacije leka iz organizma mora da bude dovoljan za oporavak krvne slike pre započinjanja terapije fingolimodom.

Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, eliminacija obično traje do 2-3 meseca nakon prekida primene. Teriflunomid se takođe sporo eliminiše iz plazme. Bez postupka ubrzane eliminacije, uklanjanje teriflunomida iz plazme može trajati od nekoliko meseci do 2 godine. Preporučuje se postupak ubrzane eliminacije opisan u Sažetku karakteristika leka za teriflunomid ili, alternativno, period eliminacije leka iz organizma ne sme da bude kraći od 3,5 meseci. Neophodan je oprez zbog mogućeg istovremenog imunskog efekta kada pacijenti prelaze sa terapije natalizumabom ili teriflunomidom na terapiju fingolimodom.

Alemtuzumab ima snažne i produžene imunosupresivne efekte. S obzirom na to da je stvarno vreme trajanja ovih efekata nepoznato, ne preporučuje se započinjanje terapije fingolimodom nakon terapije alemtuzumabom, osim ukoliko koristi od takve terapije očigledno prevazilaze rizike kod svakog pacijenta pojedinačno.

Odluku o istovremenoj primeni produžene terapije kortikosteroidima treba doneti nakon pažljivog razmatranja.

Istovremena primena sa snažnim induktorima CYP450

Kombinaciju fingolimoda i snažnih induktora CYP450 potrebno je oprezno primenjivati. Istovremena primena sa kantarionom se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Maligne bolesti

Maligne bolesti kože

Kod pacijenata koji primaju fingolimod prijavljeni su slučajevi karcinoma bazalnih ćelija (engl. basal cell carcinoma, BCC) i drugih kožnih neoplazmi, uključujući maligni melanom, karcinom skvamoznih ćelija, Kapošijev sarkom i karcinom Merkel-ovih ćelija (videti odeljak 4.8). Potrebno je praćenje pojave kožnih lezija i preporučuje se lekarski pregled kože na početku primene leka, zatim svakih 6 do 12 meseci, u skladu sa kliničkom procenom. Ako se otkriju sumnjive lezije, pacijenta treba uputiti dermatologu.

hodg

Budući da postoji potencijalni rizik od malignih izraslina na koži, pacijente na terapiji fingolimodom potrebno je upozoriti da se ne izlažu sunčevoj svetlosti bez zaštite. Ovi pacijenti ne smeju primati istovremenu fototerapiju sa UV-B zračenjem ili PUVA-fotohemoterapiju.

Limfomi

Bilo je slučajeva limfoma u kliničkim studijama i u periodu nakon stavljanja leka u promet (videti odeljak 4.8). Prijavljeni slučajevi bili su heterogeni po prirodi, uglavnom non-Hodgkin-ov limfomi, uključujući i limfome B-ćelija i T-ćelija. Zabeleženi su slučajevi kožnog T-ćelijskog limfoma (fungoidna mikoza). Zabeležen je i slučaj limfoma B-ćelija pozitivnog na Epstein-Barr virus (EBV) koji se završio fatalno. Ako se sumnja na limfom, terapiju fingolimodom treba prekinuti.

Žene u reproduktivnom periodu

Zbog rizika za fetus, fingolimod je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju. Pre početka terapije, žene u reproduktivnom periodu moraju biti informisane o riziku za fetus, moraju imati negativan rezultat testa za trudnoću i moraju koristiti efikasnu

kontracepciju tokom terapije i 2 meseca nakon prestanka terapije (videti odeljke 4.3 i 4.6 i edukativni materijal namenjen lekarima).

Tumefaktivne lezije

U periodu nakon stavljanja leka u promet zabeleženi su retki slučajevi tumefaktivnih lezija povezanih sa relapsom multiple skleroze. U slučaju teških relapsa, potrebno je napraviti snimak mozga magnetnom rezonancom (MRI) kako bi se isključilo postojanje tumefaktivnih lezija.

Lekar treba da razmotri prestanak primene fingolimoda od slučaja do slučaja, uzimajući u obzir individualne koristi i rizike.

Povratak aktivnosti bolesti (rebound efekat) nakon prekida primene fingolimoda

U periodu nakon stavljanja leka u promet, retko je zabeleženo teško pogoršanje bolesti kod nekih pacijenata koji su prestali da uzimaju fingolimod. To je obično bilo primećeno unutar 12 nedelja nakon prekida primene fingolimoda, ali je takođe prijavljeno i do 24 nedelje nakon prekida primene fingolimoda. Zato je kod prekida primene fingolimoda potreban oprez. Ako se smatra da je prekid terapije fingolimodom neophodan, potrebno je uzeti u obzir mogućnost ponovnog javljanja izuzetno visoke aktivnosti bolesti i pacijente treba pratiti u pogledu relevantnih znakova i simptoma te po potrebi započeti odgovarajuću terapiju (videti odeljak u nastavku „Prekid terapije“).

Prekid terapije

Ako je doneta odluka da se obustavi terapija fingolimodom, potreban je šestonedeljni period bez terapije, na osnovu poluvremena eliminacije, da bi se fingolimod eliminisao iz cirkulacije (videti odeljak 5.2). Broj limfocita kod većine pacijenata se progresivno vraća na uobičajene vrednosti u toku od 1 do 2 meseca nakon prekida terapije (videti odeljak 5.1), iako potpuni oporavak kod nekih pacijenata može potrajati i znatno duže. Početak terapije drugim lekom tokom ovog perioda imaće za posledicu istovremeno izlaganje fingolimodu. Upotreba imunosupresiva ubrzo nakon prekida terapije fingolimodom može da dovede do aditivnog efekta na imunski sistem, te je stoga potreban oprez.

Prilikom prekida terapije fingolimodom oprez je potreban i zbog rizika od povratnog efekta (videti odeljak „Povratak aktivnosti bolesti (rebound efekat) nakon prekida primene fingolimoda“ u prethodnom tekstu). Ako se prekid terapije fingolimodom smatra neophodnim, tokom tog perioda kod pacijenta je potrebno pratiti relevantne znakove moguće ponovne aktivacije bolesti.

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata sličan je onom kod odraslih tako da upozorenja i mere opreza za odrasle takođe važe za pedijatrijske pacijente.

Posebno kada se fingolimod propisuje pedijatrijskim pacijentnima, treba obratiti pažnju na sledeće:

• Potrebno je pridržavati se mera opreza u vreme primene prve doze (videti „Bradiaritmija“ u prethodnom tekstu). Iste mere opreza kao za prvu dozu preporučuju se i kod prelaska pacijenata sa doze od 0,25 mg dnevno na 0,5 mg dnevno.
• U kontrolisanoj pedijatrijskoj studiji D2311 prijavljeni su slučajevi epileptičnih napada, anksioznosti, depresivnog raspoloženja i depresije sa višom incidencom kod pacijenata na terapiji

fingolimodom u poređenju sa pacijentima na interferonu beta-1a. Potreban je oprez u ovoj populacionoj podgrupi (videti odeljak 4.8 „Pedijatrijska populacija“).

• Zabeležena su blaga izolovana povećanja vrednosti bilirubina kod pedijatrijskih pacijenata na terapiji fingolimodom.
• Preporučuje se da pedijatrijski pacijenti dovrše svu vakcinaciju u skladu sa trenutnim vodičima za imunizaciju pre započinjanja terapije fingolimodom (videti „Infekcije“ u prethodnom tekstu).
• Dostupni su veoma ograničeni podaci za decu između 10-12 godina, telesne mase manje od 40 kg ili stepena razvoja prema Tanner skali < 2 (videti odeljke 4.8 i 5.1). Potreban je oprez u ovim podgrupama zbog veoma ograničenih saznanja dostupnih iz kliničke studije.
• Podaci o bezbednosti dugotrajne primene u pedijatrijskoj populaciji nisu dostupni.

Terapija antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima

Terapije antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima ne treba da se primenjuju istovremeno sa fingolimodom zbog rizika od aditivnih efekata na imunski sistem (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Potreban je oprez i kod prelaska pacijenata sa dugodelujućih terapija sa imunskim efektima kao što su natalizumab, teriflunomid ili mitoksantron (videti odeljak 4.4). U kliničkim studijama multiple skleroze istovremena terapija relapsa kratkotrajnom primenom kortikosteroida nije bila povezana sa povećanom stopom infekcija.

Vakcinacija

Tokom terapije fingolimodom i do dva meseca po njegovoj obustavi, vakcinacija može biti manje delotvorna. Upotreba živih atenuisanih vakcina može predstavljati rizik od infekcija i stoga je treba izbegavati (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Lekovi koji indukuju bradikardiju

Fingolimod je bio ispitivan u kombinaciji sa atenololom i diltiazemom. Kada je fingolimod primenjivan sa atenololom u studiji interakcija sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca, dolazilo je do dodatnih 15% smanjenja vrednosti srčane frekvence na početku terapije fingolimodom, što nije zabeleženo kod diltiazema. Terapiju fingolimodom ne treba započinjati kod pacijenata koji primaju beta blokatore, ili druge lekove koji mogu da smanje srčanu frekvencu, kao što su antiaritmici klase Ia i III, blokatori kalcijumskih kanala (kao što su verapamil ili diltiazem), ivabradin, digoksin, antiholinesterazni lekovi ili pilokarpin, zbog potencijalnih aditivnih dejstava na srčanu frekvencu (videti odeljke 4.4 i 4.8). Ako se kod takvih pacijenata razmatra terapija fingolimodom, treba potražiti savet kardiologa u vezi sa prelaskom na lekove koji ne smanjuju srčanu frekvencu ili u vezi adekvatnog praćenja pri započinjanju terapije, preporučuje se praćenje bar tokom cele noći, u slučaju da ne može da se prekine primena lekova koji smanjuju srčanu frekvencu.

Farmakokinetičke interakcije - uticaj drugih lekova na fingolimod

Fingolimod se uglavnom metaboliše pomoću CYP4F2. Drugi enzimi, kao što je CYP3A4, takođe mogu da doprinesu njegovom metabolizmu, naročito u slučaju snažne indukcije CYP3A4. Ne očekuje se da će snažni inhibitori transportnih proteina uticati na raspodelu fingolimoda. Istovremeno davanje fingolimoda sa ketokonazolom dovodilo je do 1,7 puta većeg izlaganja fingolimodu i fingolimod-fosfatu (PIK- površina ispod krive) usled inhibicije CYP4F2. Treba biti oprezan sa lekovima koji mogu da inhibiraju CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, neki makrolidi kao što su klaritromicin ili telitromicin).

Istovremena primena karbamazepina 600 mg dva puta dnevno u stanju dinamičke ravnoteže i jednokratne doze fingolimoda od 2 mg smanjila je vrednost PIK fingolimoda i njegovog metabolita za približno 40%. Drugi snažni induktori enzima CYP3A4, na primer rifampicin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz i kantarion mogu smanjiti vrednost PIK fingolimoda i njegovog metabolita, najmanje do te vrednosti. Budući da bi to potencijalno moglo narušiti efikasnost, potreban je oprez kod njihove istovremene primene. Istovremena primena sa kantarionom se, međutim, ne preporučuje (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetičke interakcije - uticaj fingolimoda na druge lekove

Malo je verovatno da će fingolimod stupati u interakciju sa lekovima koji se uglavnom eliminišu preko CYP450 enzima ili supstratima glavnih transportnih proteina.

Istovremena primena fingolimoda sa ciklosporinom nije dovela do promene u izloženosti ni ciklosporinu ni fingolimodu. Prema tome, ne očekuje se da će fingolimod menjati farmakokinetiku lekova koji su supstrati CYP3A4.

Istovremena primena fingolimoda sa oralnim kontraceptivima (etinilestradiol i levonorgestrel) nije dovodila do promene u izloženosti oralnim kontraceptivima. Nisu rađene studije interakcija sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, ali se ne očekuje uticaj fingolimoda na izloženost ovim lekovima.

Žene u reproduktivnom periodu / kontracepcija kod žena

Fingolimod je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju (videti odeljak 4.3). Prema tome, pre početka terapije kod žena u reproduktivnom periodu neophodan je negativan rezultat testa za trudnoću i potrebno je obezbediti savetovanje o ozbiljnom riziku za fetus. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju za vreme terapije kao i tokom 2 meseca nakon prekida terapije fingolimodom, budući da po završetku lečenja treba približno 2 meseca da se fingolimod eliminiše iz organizma (videti odeljak 4.4).

Posebne mere su takođe uključene u edukativni materijal namanjen lekarima. Te mere moraju da se primene pre nego što se fingolimod propiše pacijentkinji, kao i tokom terapije.

Kada se prekine terapija fingolimodom zbog planirane trudnoće, potrebno je uzeti u obzir moguću ponovnu aktivaciju bolesti (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Na osnovu iskustva kod ljudi, podaci dobijeni nakon stavljanja leka u promet ukazuju na to da je primena fingolimoda povezana sa dvostruko povećanim rizikom od većih kongenitalnih malformacija kada se koristi tokom trudnoće u poređenju sa stopom uočenom u opštoj populaciji (2-3%; EUROCAT).

Sledeće veće malformacije su najčešće bile prijavljene:

• kongenitalna oboljenja srca kao što su atrijalni i ventrikularni septalni defekti, tetralogija Fallot
• poremećaji funkcije bubrega
• poremećaji mišićno-koštanog sistema

Nema podataka o efektima fingolimoda na kontrakcije i porođaj.

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost, uključujući i gubitak fetusa i oštećenja organa, prvenstveno perzistentni truncus arteriosus i ventrikularni septalni defekt (videti odeljak 5.3). Takođe, zna se da je receptor na koji fingolimod deluje (receptor za sfingozin-1-fosfat) uključen u razvoj krvnih sudova tokom embriogeneze.

Posledično, fingolimod je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3). Potrebno je prekinuti terapiju fingolimodom 2 meseca pre planiranja trudnoće (videti odeljak 4.4). Ako žena zatrudni za vreme terapije, primena fingolimoda mora se prekinuti. Potrebno je dati medicinski savet u vezi sa rizikom od štetnih efekata na fetus koji su povezani sa terapijom i potrebno je sprovesti ultrazvučne preglede.

Dojenje

Fingolimod se izlučuje u mleko životinja kod kojih je primenjivan za vreme laktacije (videti odeljak 5.3). Zbog mogućnosti nastanka ozbiljnih neželjenih reakcija na fingolimod kod odojčadi, žene koje primaju fingolimod ne smeju da doje.

Plodnost

Podaci iz pretkliničkih studija ne ukazuju na to da bi fingolimod mogao da bude povezan sa povećanim rizikom od smanjene plodnosti (videti odeljak 5.3).

Fingolimod ima zanemarljiv ili nema uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Međutim, vrtoglavica ili pospanost mogu povremeno da se jave kada se započinje terapija fingolimodom. Na početku terapije fingolimodom preporučuje se da se pacijenti prate tokom perioda od 6 sati (videti odeljak 4.4 „Bradiaritmija“).

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije (incidenca ≥10%) pri dozi od 0,5 mg su bile glavobolja (24,5%), povećanje vrednosti enzima jetre (15,2%), dijareja (12,6%), kašalj (12,3%), grip (11,4%), sinuzitis (10,9%) i bol u leđima (10,0%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima, kao i one koje potiču iz spontanih prijava slučajeva ili slučajeva iz literature u periodu nakon stavljanja leka u promet prikazane su u nastavku. Učestalosti su definisane prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije

U kliničkim studijama multiple skleroze ukupna stopa infekcija (65,1%) pri dozi fingolimoda od 0,5 mg bila je slična kao i za placebo. Međutim, infekcije donjih disajnih puteva, primarno bronhitis i u manjoj meri infekcija herpes virusom i pneumonija, bile su češće kod pacijenata koji su bili na terapiji fingolimodom.

Neki slučajevi diseminovane infekcije herpesom, uključujući i smrtne slučajeve, zabeleženi su čak i sa dozom od 0,5 mg.

U periodu nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi oportunističkih infekcija virusnim (npr. virusom varicella-zoster [VZV], virusom John Cunningham [JCV] koji uzrokuje progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju, herpes simpleks virusom [HSV]), gljivičnim (npr. kriptokokama, uključujući kriptokokni meningitis) ili bakterijskim (npr. atipičnom mikobakterijom) patogenima, od koji su neke bile fatalne (videti odeljak 4.4).

Nakon stavljanja leka u promet prijavljene su HPV (humani papiloma virus) infekcije, uključujući papilome, displaziju, bradavice i rak povezan s HPV-om tokom terapije fingolimodom (videti odeljak 4.4). Zbog imunosupresivnih karakteristika fingolimoda potrebno je razmotriti vakcinisanje protiv HPV-a pre početka terapije fingolimodom, uzimajući u obzir preporuke za vakcinaciju. Preporučuje se skrining na rak, uključujući PAPA test, prema standardu zdravstvene zaštite.

Edem makule

U kliničkim studijama multiple skleroze edem makule se javio kod 0,5% pacijenata lečenih preporučenom dozom od 0,5 mg i kod 1,1% pacijenata lečenih većom dozom od 1,25 mg. Većina ovih slučajeva javila se u prvih 3-4 meseca terapije. Neki pacijenti su imali zamagljen vid ili smanjenu oštrinu vida, a ostali slučajevi su bili asimptomatski i dijagnoza je postavljena pri rutinskom oftalmološkom pregledu. Edem makule se obično smanjivao ili spontano povlačio po obustavi primene fingolimoda. Rizik od recidiva po ponovnom izlaganju leku nije procenjivan.

Incidenca edema makule je povećana kod pacijenata sa multiplom sklerozom sa uveitisom u anamnezi (17% sa uveitisom u anamnezi nasuprot 0,6% bez uveitisa u anamnezi). Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa multiplom sklerozom i dijabetes melitusom, oboljenjem koje je povezano sa povećanim

rizikom od edema makule (videti odeljak 4.4). U kliničkim studijama sprovedenim kod pacijenata sa transplantiranim bubregom u koje su bili uključeni i pacijenti sa dijabetes melitusom, terapija fingolimodom u dozama od 2,5 mg i 5 mg dovela je do udvostručavanja incidence edema makule.

Bradiaritmija

Početak terapije fingolimodom dovodi do prolaznog smanjenja srčane frekvence i može da bude povezan sa odlaganjem u atrioventrikularnom sprovođenju. U kliničkim studijama multiple skleroze maksimalno smanjenje srčane frekvence zabeleženo je u okviru 6 sati od započinjanja terapije, sa opadanjem srčane frekvence u proseku za 12-13 otkucaja u minuti kada se uzima 0,5 mg fingolimoda. Srčana frekvenca ispod 40 otkucaja u minuti kod odraslih i ispod 50 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata je bila retko primećena kod pacijenata koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda. Prosečna vrednost srčane frekvence se vratila na početne vrednosti u roku od mesec dana hronične terapije. Bradikardija je obično bila asimptomatska, ali su neki pacijenti imali blage do umerene simptome, uključujući hipotenziju, vrtoglavicu, zamor i/ili palpitacije, koji su se povlačili tokom prvih 24 sata po uvođenju terapije (videti odeljke 4.4 i 5.1).

U kliničkim studijama multiple skleroze, atrioventrikularni blok prvog stepena (produženi PR interval na EKG-u) detektovan je po uvođenju terapije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata. U kliničkim ispitivanjima sa odraslim pacijentima javio se kod 4,7% pacijenata koji su primali 0,5 mg fingolimoda, kod 2,8% pacijenata koji su primali intramuskularni interferon beta-1a i kod 1,6% pacijenata koji su uzimali placebo. Atrioventrikularni blok drugog stepena detektovan je kod manje od 0,2% odraslih pacijenata koji su primali 0,5 mg fingolimoda. Nakon stavljanja leka u promet, tokom 6 sati praćenja nakon prve doze fingolimoda primećeni su izolovani slučajevi prolaznog kompletnog AV bloka koji se spontano povukao. Pacijenti su se spontano oporavili. Poremećaji sprovodljivosti, uočeni u kliničkim studijama i u periodu nakon stavljanja leka u promet, bili su obično prolazni, asimptomatski i povlačili su se tokom prvih 24 sata od započinjanja terapije. Iako većini pacijenata nije bila potrebna medicinska intervencija, jedan pacijent koji je uzimao 0,5 mg fingolimoda primio je izoprenalin za asimptomatski atrioventrikularni blok drugog stepena Mobitz I.

Nakon stavljanja leka u promet, u toku 24 sata od prve doze javili su se izolovani događaji sa odloženim početkom koji uključuju prolaznu asistolu i neobjašnjivu smrt. Ovim slučajevima doprinosi i istovremena primena drugih lekova i/ili prethodno postojeće oboljenje. Povezanost ovih događaja sa primenom fingolimoda nije izvesna.

Krvni pritisak

U kliničkim studijama multiple skleroze primena 0,5 mg fingolimoda bila je povezana sa prosečnim povećanjem sistolnog krvnog pritiska od približno 3 mmHg i povećanjem dijastolnog krvnog pritiska od približno 1 mmHg, što se manifestovalo približno 1 mesec nakon početka terapije. Ovo povećanje perzistiralo je u nastavku terapije. Hipertenzija je prijavljena kod 6,5% pacijenata koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda i kod 3,3% onih koji su primali placebo. Nakon stavljanja leka u promet, prijavljivani su slučajevi hipertenzije u toku prvog meseca od započinjanja terapije i tokom prvog dana terapije, koji mogu zahtevati terapiju antihipertenzivnim lekovima ili prekid terapije fingolimodom (videti odeljak 4.4

„Dejstva na krvni pritisak“).

Funkcija jetre

Povećanje vrednosti enzima jetre zabeleženo je kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa multiplom sklerozom koji su bili na terapiji fingolimodom. U kliničkim studijama, od odraslih pacijenata koji su

uzimali 0,5 mg fingolimoda, 8,0% je imalo asimptomatsko povećanje nivoa ALT u serumu ≥ 3 puta vrednost GGN, a 1,8% je imalo povećanje ≥ 5 puta vrednost GGN. Ponovno povećanje vrednosti transaminaza jetre javilo se pri ponovnom izlaganju kod nekih pacijenata, što potvrđuje povezanost sa ovim lekom. U kliničkim studijama, povećanja vrednosti transaminaza su se javljala u bilo koje vreme tokom lečenja, iako se većina javljala tokom prvih 12 meseci lečenja. Vrednosti ALT su se vratile na uobičajene u roku od približno 2 meseca po obustavi terapije fingolimodom. Kod malog broja pacijenata (N=10 sa 1,25 mg, N=2 sa 0,5 mg) kod kojih su zabeležena povećanja nivoa ALT ≥ 5 puta vrednosti GGN i kod kojih je terapija fingolimodom nastavljena, nivoi ALT su se vratile na uobičajene u roku od približno 5 meseci (videti odeljak 4.4 „Funkcija jetre“).

Poremećaji nervnog sistema

U kliničkim studijama pacijenata na terapiji fingolimodom u većim dozama (1,25 mg ili 5,0 mg), javila su se retka neželjena dejstva na nivou nervnog sistema, uključujući ishemijske i hemoragijske moždane udare i atipične neurološke poremećaje, kao što su događaji slični akutnom diseminovanom encefalomijelitisu (ADEM).

Pri primeni fingolimoda u kliničkim studijama i u periodu nakon stavljanja leka u promet, prijavljeni su slučajevi epileptičnih napada, uključujući status epilepticus.

Vaskularni poremećaji

Retki slučajevi periferne arterijske okluzivne bolesti javili su se kod pacijenata na terapiji većim dozama fingolimoda (1,25 mg).

Respiratorni sistem

Manja dozno-zavisna smanjenja vrednosti forsiranog ekspiratornog volumena (FEV1) i difuzionog kapaciteta za ugljen-monoksid (DLCO) zabeležena su kod terapije fingolimodom od prvog meseca, nakon čega su ostala stabilna. U 24. mesecu, smanjenje u odnosu na početne vrednosti u procentima predviđenog FEV1 iznosilo je 2,7% za 0,5 mg fingolimoda i 1,2% za placebo, gde je ova razlika nestala po obustavi terapije. Za DLCO, smanjenje u 24. mesecu iznosilo je 3,3% za 0,5 mg fingolimoda i 2,7% za placebo (videti takođe odeljak 4.4 „Respiratorna dejstva“).

Limfomi

Bilo je slučajeva limfoma različitih vrsta, u kliničkim studijama i nakon stavljanja leka u promet, uključujući i fatalni slučaj limfoma B-ćelija pozitivnog na Epstein-Barr virus (EBV). Incidenca slučajeva non-Hodgkin-ov limfoma (B-ćelija i T-ćelija) bila je veća u kliničkim ispitivanjima od očekivane incidence u opštoj populaciji. Prijavljeni su i slučajevi limfoma T-ćelija u periodu nakon stavljanja leka u promet, uključujući i slučajeve T-ćelijskih limfoma kože (lat. mycosis fungoides) (videti takođe odeljak 4.4, „Maligne bolesti“).

Hemofagocitni sindrom

Veoma retki slučajevi hemofagocitnog sindroma (HFS) sa smrtnim ishodom zabeleženi su kod pacijenata na terapiji fingolimodom u prisustvu infekcije. HFS je retko stanje za koje se smatra da je povezano sa infekcijama, imunosupresijom i raznim autoimunim bolestima.

Pedijatrijska populacija

U kontrolisanom pedijatrijskom ispitivanju D2311 (videti odeljak 5.1) bezbednosni profil kod pedijatrijskih

pacijenata (uzrasta od 10 do mlađeg od 18 godina) koji su primali 0,25 mg ili 0,5 mg fingolimoda dnevno, bio je sličan onom kod odraslih pacijenata. Ipak, u studiji je uočeno više neuroloških i psihijatrijskih poremećaja. U ovoj podgrupi potreban je oprez zbog vrlo ograničenog znanja dostupnog iz kliničke studije.

U pedijatrijskom ispitivanju, epileptični napadi prijavljeni su kod 5,6% pacijenata na terapiji fingolimodom, i kod 0,9% pacijenata na terapiji interferonom beta-1a.

Poznato je da se depresija i anksioznost javljaju sa povećanom učestalošću u populaciji oboleloj od multiple skleroze. Depresija i anksioznost takođe su prijavljeni i kod pedijatrijskih pacijenata na terapiji fingolimodom.

Zabeležena su blaga izolovana povećanja vrednosti bilirubina kod pedijatrijskih pacijenata na terapiji fingolimodom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Zdravi odrasli dobrovoljci su dobro podnosili pojedinačne doze koje su do 80 puta veće od preporučene (0,5 mg). Pri dozi od 40 mg, 5 od 6 ispitanika prijavilo je blago stezanje u grudima ili nelagodnost koja je klinički odgovarala maloj reaktivnosti disajnih puteva.

Fingolimod može da izazove bradikardiju na početku terapije. Smanjenje srčane frekvence obično počinje unutar 1 sata od prve doze, i najizraženije je u roku od 6 sati. Negativno hronotropno dejstvo fingolimoda traje i nakon 6 sati i progresivno se smanjuje tokom narednih dana terapije (videti odeljak 4.4). Bilo je izveštaja o sporom atrioventrikularnom sprovođenju, sa izolovanim slučajevima prolaznog, kompletnog AV bloka koji se spontano povukao (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Ako predoziranje predstavlja prvo izlaganje fingolimodu, važno je pratiti pacijenta kontinuiranim (engl. real time) EKG-om i merenjem pulsa i krvnog pritiska na svakih sat vremena, najmanje tokom prvih 6 sati (videti odeljak 4.4).

Pored toga, ako je posle 6 sati srčana frekvenca < 45 otkucaja u minuti kod odraslih, odnosno < 55 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 i više godina, ili < 60 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do mlađeg od 12 godina, ili ako EKG 6 sati nakon prve doze pokazuje AV blok drugog ili višeg stepena, ili ako pokazuje QTc interval ≥ 500 milisekundi, nadzor treba produžiti bar tokom cele noći i dok se nalazi ne stabilizuju. Pojava AV bloka trećeg stepena u bilo kom trenutku takođe zahteva produžen nadzor, uključujući praćenje tokom cele noći.

Fingolimod ne može da se eliminiše iz organizma ni dijalizom, ni izmenom plazme.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, selektivni imunosupresivi

ATC šifra: L04AA27 Mehanizam delovanja

Fingolimod je modulator receptora sfingozin-1-fosfata. Fingolimod se metaboliše preko sfingozin kinaze u aktivni metabolit fingolimod-fosfat. Fingolimod-fosfat se u niskim nanomolarnim koncentracijama vezuje za sfingozin-1-fosfat (S1P) receptor 1 koji se nalazi na limfocitima i lako prolazi krvno-moždanu barijeru pa se vezuje za S1P receptor 1 koji se nalazi na nervnim ćelijama u centralnom nervnom sistemu (CNS). Delujući kao funkcionalni antagonist S1P receptora na limfocitima, fingolimod-fosfat blokira sposobnost limfocita da napuste limfne noduse, i dovodi do redistribucije, pre nego do deplecije limfocita. Studije na životinjama su pokazale da ova redistribucija smanjuje infiltraciju patogenih limfocita, uključujući proinfalamatorne Th17 ćelije, u CNS, gde bi bili uključeni u zapaljenje nerava i oštećenje nervnog tkiva. Studije na životinjama i in vitro eksperimenti ukazuju na to da bi fingolimod mogao takođe da deluje putem interakcije sa S1P receptorima na nervnim ćelijama.

Farmakodinamska dejstva

U roku od 4-6 sati posle prve doze od 0,5 mg fingolimoda, broj limfocita se smanjuje na približno 75% od početne vrednosti u perifernoj krvi. Sa nastavkom svakodnevnog doziranja, broj limfocita nastavlja da opada tokom perioda od dve nedelje, i dostiže minimalni broj od približno 500 ćelija po mikrolitru ili približno 30% od početne vrednosti. Kod 18% pacijenata dostignut je minimalni broj od manje od 200 ćelija po mikrolitru u bar jednom merenju. Hroničnim, svakodnevnim doziranjem održava se nizak broj limfocita. Većina T i B limfocita redovno prolazi kroz limfoidne organe, i na ove ćelije uglavnom utiče fingolimod. Približno 15-20% T limfocita ima fenotip efektorskih memorijskih ćelija, koje su važne za periferni imunološki nadzor. Budući da ova podgrupa limfocita obično ne ide u limfoidne organe, na njih fingolimod ne deluje. Porast broja perifernih limfocita je vidljiv u toku nekoliko dana po prestanku terapije fingolimodom, pa se vrednosti normalizuju obično u roku od jednog do dva meseca. Hronična primena fingolimoda dovodi do blagog smanjenja broja neutrofila na približno 80% od početnih vrednosti. Fingolimod ne deluje na monocite.

Fingolimod izaziva prolazno smanjenje srčane frekvence i smanjeno atrioventrikularno sprovođenje na početku terapije (videti odeljke 4.4 i 4.8). Maksimalno smanjenje srčane frekvence se zapaža tokom 6 sati

nakon uzimanja doze, a 70% negativnog hronotropnog dejstva postiže se prvog dana. Sa kontinuiranom primenom srčana frekvenca se vraća na početne vrednosti unutar mesec dana. Smanjenje srčane frekvence koje izaziva fingolimod može se neutralisati parenteralnom primenom atropina ili izoprenalina. Pokazalo se da i inhalacija salmeterola ima umereno pozitivno hronotropno dejstvo. Sa započinjanjem terapije fingolimodom dolazi do povećanja broja prevremenih kontrakcija pretkomora, ali nema povećane stope atrijalnih fibrilacija/flatera ili ventrikularne aritmije ili ektopije. Terapija fingolimodom se ne dovodi u vezu sa smanjenjem minutnog volumena. Terapija fingolimodom ne utiče na odgovor srca kontrolisan autonomnim nervnim sistemom, uključujući i diurnalne varijacije srčane frekvence i odgovor na fizički napor.

S1P4 može delimično doprineti efektu, ali nije bio glavni receptor odgovoran za limfoidnu depleciju. Mehanizam nastanka bradikardije i vazokonstrikcije ispitivan je takođe in vitro kod zamorčića i na izolovanoj aorti i koronarnoj arteriji kunića. Zaključeno je da bi bradikardija mogla biti posredovana prvenstveno aktivacijom ulazno-ispravljačkog kalijumskog kanala (engl. inward-rectifying potassium channel) ili ulazno-ispravljačkog K+ kanala aktiviranog G-proteinom (engl. G-protein activated inwardly rectifying K+channel) (IKACh/GIRK), i da izgleda da je vazokonstrikcija posredovana Rho kinazom i mehanizmom koji zavisi od kalcijuma.

Terapija fingolimodom, pojedinačnim ili višestrukim dozama od 0,5 mg i 1,25 mg tokom dve nedelje nije povezana sa uočljivim porastom otpora disajnih puteva mereno preko FEV1 i stopom forsiranog ekspiratornog protoka (FEF) 25-75. Međutim, jednokratne doze fingolimoda ≥ 5 mg (10 puta veće od preporučene doze) povezane su sa dozno-zavisnim porastom otpora disajnih puteva. Terapija fingolimodom sa višestrukim dozama od 0,5 mg, 1,25 mg ili 5 mg, nije povezana sa oslabljenom oksigenacijom ili desaturacijom kiseonika pri fizičkom naporu ili sa pojačanim odgovorom disajnih puteva na metaholin. Ispitanici na terapiji fingolimodom imaju normalan bronhodilatatorni odgovor pri inhalaciji beta-agonista.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost fingolimoda je bila dokazana u dve studije u kojima su se procenjivale doze fingolimoda od 0,5 mg i 1,25 mg jednom dnevno kod odraslih pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS). Obe studije uključivale su odrasle pacijente koji su imali ≥ 2 relapsa u prethodne 2 godine ili ≥ 1 relapsa tokom prethodne godine. Rezultat na proširenoj skali statusa invalidnosti (engl. Expanded Disability Status Score- EDSS) bio je između 0 i 5,5. Treća studija, koja je bila usmerena na istu populaciju odraslih pacijenata, završena je nakon registracije fingolimoda.

Studija D2301 (FREEDOMS) bila je dvogodišnja, randomizovana, dvostruko slepa, placebo-kontrolisana studija faze III sa 1272 pacijenta (n=425 sa 0,5 mg, 429 sa 1,25 mg, 418 sa placebom). Medijane vrednosti za početne karakteristike bile su sledeće: životno doba 37 godina, trajanje bolesti 6,7 godina i skor EDSS 2,0. Dobijeni rezultati prikazani su u Tabeli 1. Nije bilo značajnih razlika između doza od 0,5 mg i 1,25 mg ni kod jednog parametra.

Tabela 1 Studija D2301 (FREEDOMS): Glavni rezultati

Pacijenti koji su završili 24-mesečnu osnovnu FREEDOMS studiju, mogli su da se uključe u produženu dvostruko-slepu studiju (D2301E1) i da prime fingolimod. Ukupno se uključilo 920 pacijenata (n=331 koji su nastavili sa dozom od 0,5 mg, 289 nastavilo je sa dozom od 1,25 mg, 155 je prešlo sa placeba na dozu od 0,5 mg i 145 je prešlo sa placeba na dozu od 1,25mg). Nakon 12 meseci (36. mesec), 856 pacijenata (93%) je i dalje bilo uključeno. Između 24. i 36. meseca, godišnja stopa relapsa (engl. annualised relapse rate (ARR)) za pacijente koji su primali 0,5 mg fingolimoda u osnovnoj studiji i ostali na dozi od 0,5 mg, bila je 0,17 (0,21 u osnovnoj studiji). Za pacijente koji su prešli sa placeba na 0,5 mg fingolimoda ARR je bila 0,22 (0,42 u osnovnoj studiji).

Uporedivi rezultati su prikazani u ponovljenoj, dvogodišnjoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo- kontrolisanoj studiji faze III ispitivanja fingolimoda sa 1083 pacijenta (n=358 na 0,5 mg, 370 na 1,25 mg, 355 na placebu) sa RRMS (D2309; FREEDOMS 2). Medijane vrednosti osnovnih karakteristika bile su: životno doba 41 godina, trajanje bolesti 8,9 godina, EDSS skor 2,5.

Tabela 2 Studija D2309 (FREEDOMS 2): Glavni rezultati

Studija D2302 (TRANSFORMS) bila je jednogodišnja, randomizovana, dvostruko-slepa, dvostruko maskirana studija faze III sa aktivnom kontrolom (interferon beta-1a), sa 1280 pacijenata (n=429 na 0,5 mg, 420 na 1,25 mg, 431 na interferonu beta-1a, 30 mikrograma dato intramuskularnom injekcijom jednom nedeljno). Medijane vrednosti početnih karakteristika bile su sledeće: životno doba 36 godina, trajanje bolesti 5,9 godina i skor EDSS 2,0. Dobijeni rezultati prikazani su u Tabeli 3. Nije bilo značajne razlike između doza od 0,5 mg i 1,25 mg ni kod jednog parametra studije.

Tabela 3 Studija D2302 (TRANSFORMS): glavni rezultati

Pacijenti koji su završili 12-mesečnu osnovnu TRANSFORMS studiju mogli su da se uključe u dvostruko slepu produženu studiju (D2302E1) i da prime fingolimod. Ukupno je uključeno 1030 pacijenata, međutim, 3 od ovih pacijenata nije primilo terapiju (n=356 je nastavilo sa dozom od 0,5 mg, 330 je nastavilo sa dozom od 1,25 mg, 167 je prešlo sa interferona beta-1a na dozu od 0,5 mg i 174 je prešlo sa interferona beta-1a na dozu od 1,25 mg). Nakon 12 meseci (24. mesec), 882 pacijenta (86%) je i dalje bilo uključeno. Između 12 i 24 meseci, za pacijente koji su primali 0,5 mg fingolimoda u osnovnoj studiji i ostali na dozi od 0,5 mg, vrednost ARR bila je 0,20 (0,19 u osnovnoj studiji). Za pacijente koji su prešli sa interferona beta-1a na 0,5 mg fingolimoda, vrednost ARR je bila 0,33 (0,48 u osnovnoj studiji).

Objedinjeni rezultati studija D2301 i D2302 pokazali su konzistentno i statistički značajno smanjenje godišnje stope relapsa u poređenju sa komparatorom u podgrupama definisanim prema polu, starosti, prethodnoj terapiji za multiplu sklerozu, aktivnosti bolesti ili nivou invalidnosti na početku.

Dalje analize podataka kliničkih ispitivanja pokazuju konzistentne terapijske efekte u podgrupama pacijenata sa veoma aktivnom relapsno-remitentnom multiplom sklerozom.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost doze od 0,25 mg ili 0,5 mg fingolimoda jednom dnevno (doza izabrana na osnovu telesne mase i merenja izloženosti) utvrđene su kod pedijatrijskih pacijenata sa relapsno- remitentnom multiplom sklerozom starosti od 10 do < 18 godina.

Studija D2311 (PARADIGMS) je bila dvostruko slepa sa dvostrukim placebom i aktivnom kontrolom, sa fleksibilnim trajanjem do 24 meseca, sa 215 pacijenata starosti od 10 do < 18 godina (n=107 koji su primali fingolimod, 108 koji su primali 30 mikrograma interferona beta-1a intramuskularnom injekcijom jednom nedeljno).

Medijane vrednosti za početne karakteristike bile su: uzrast 16 godina, medijana trajanja bolesti 1,5 godina kao i EDSS skor 1,5. Većina pacijenata je bila sa Tanner stadijumom 2 ili višim (94,4%) i imali su

> 40 kg (95,3%). Sveukupno, 180 (84%) pacijenata dovršilo je osnovnu fazu sa ispitivanim lekom (n=99 [92,5%] sa fingolimodom, 81 [75%] sa interferonom beta-1a). Rezultati ishoda prikazani su u Tabeli 4.

Tabela 4 Studija D2311 (PARADIGMS): glavni rezultati

Farmakokinetički podaci su dobijeni od zdravih odraslih dobrovoljaca, odraslih pacijenata sa transplantiranim bubregom i odraslih pacijenata sa multiplom sklerozom.

Farmakološki aktivni metabolit leka odgovoran za efikasnost je fingolimod-fosfat.

Resorpcija

Fingolimod se resorbuje sporo (tmax je 12-16 sati) i ekstenzivno (≥ 85%). Apsolutna oralna bioraspoloživost iznosi 93% (95% interval pouzdanosti: 79-111%). Koncentracije u krvi u stanju dinamičke ravnoteže dostižu se u roku 1 do 2 meseca uz primenu jednom dnevno a koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže je približno 10 puta veća nego posle početne doze.

Unos hrane ne menja Cmax, niti izloženost (PIK) fingolimodu. Vrednost Cmax fingolimod-fosfata bila je blago snižena za 34%, ali je vrednost PIK-a ostajala nepromenjena. Shodno tome, fingolimod se može uzimati nezavisno od obroka (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Distribucija fingolimoda u crvenim krvnim ćelijama je velika, sa udelom u krvnim ćelijama od 86%. Fingolimod-fosfat se manje preuzima u krvne ćelije, < 17%. Fingolimod i fingolimod-fosfat se u velikoj meri vezuju za proteine (> 99%).

Fingolimod se ekstenzivno distribuira u telesna tkiva sa volumenom distribucije od oko 1200±260 litara. Studija sprovedena na četiri zdrava ispitanika koji su jednokratno primili intravensku dozu radioobeleženog analoga fingolimoda, pokazala je da fingolimod prodire u mozak. U ispitivanju 13 muških pacijenata sa multiplom sklerozom koji su primali 0,5 mg fingolimoda dnevno, srednja količina fingolimoda (i fingolimod-fosfata) u ejakulatu sperme, u stanju dinamičke ravnoteže, bila je približno 10000 puta manja od oralno primenjene doze (0,5 mg).

Biotransformacija

Fingolimod se kod ljudi transformiše reverzibilnom stereoselektivnom fosforilacijom u farmakološki aktivni (S)-enantiomer fingolimod-fosfat. Fingolimod se eliminiše oksidativnom biotransformacijom katalizovanom uglavnom putem CYP4F2 i moguće drugim izoenzimima, i zatim degradacijom sličnom onoj kod masnih kiselina u neaktivne metabolite. Takođe je primećeno stvaranje farmakološki neaktivnih nepolarnih ceramidnih analoga fingolimoda. Glavni enzim uključen u metabolizam fingolimoda je delimično identifikovan i može da bude ili CYP4F2 ili CYP3A4.

Nakon jednokratne oralne doze [14C] fingolimoda, glavne komponente povezane sa fingolimodom u krvi, procenjeno prema njihovom doprinosu vrednosti PIK-a do 34 dana posle doze ukupnih radioobeleženih komponenti, su sam fingolimod (23%), fingolimod-fosfat (10%) i neaktivni metaboliti (M3 metabolit karboksilne kiseline (8%), M29 ceramidni metabolit (9%) i M30 ceramidni metabolit (7%)).

Eliminacija

Klirens fingolimoda iz krvi iznosi 6,3±2,3 L/h, a prosečno prividno terminalno poluvreme eliminacije (t 1/2) je 6-9 dana. Nivoi fingolimoda i fingolimod-fosfata u krvi paralelno opadaju u terminalnoj fazi, što dovodi do sličnih vrednosti poluvremena eliminacije za oba.

Posle oralne primene, oko 81% doze se polako izlučuje urinom u vidu neaktivnih metabolita. Fingolimod i fingolimod-fosfat se ne izlučuju nepromenjeni urinom, ali su glavne komponente u fecesu, svaki u količini manjoj od 2,5% doze. Posle 34 dana izluči se 89% primenjene doze.

Linearnost

Koncentracije fingolimoda i fingolimod-fosfata povećavaju se proporcionalno visini doze nakon višestrukih doza od 0,5 mg ili 1,25 mg primenjenih jednom dnevno.

Karakteristike u specifičnim grupama pacijenata

Pol, etnička pripadnost i oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika fingolimoda i fingolimod-fosfata ne razlikuju se kod muškaraca i žena, kod pacijenata različitog etničkog porekla ili kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Kod ispitanika sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase A, B i C), nije bila primećena promena u Cmax fingolimoda, ali je vrednost PIK-a fingolimoda bila povećana za 12%, 44%, odnosno 103%, tim redosledom. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C), Cmax fingolimod-fosfata bila je smanjena za 22%, a PIK nije bio znatnije izmenjen. Farmakokinetika fingolimod-fosfata nije bila procenjivana kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Prividno poluvreme eliminacije fingolimoda je nepromenjeno kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, ali je produženo za oko 50% kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre.

Fingolimod se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C) (videti odeljak 4.3). Fingolimod treba oprezno uvoditi kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2).

Stariji pacijenti

Kliničko iskustvo i farmakokinetičke informacije kod pacijenata starijih od 65 godina su ograničeni. Fingolimod treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata starosti 65 ili više godina (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih bolesnika (uzrasta 10 godina i više), koncentracije fingolimod-fosfata povećavaju se proporcionalno dozi u opsegu od 0,25 mg do 0,5 mg.

Koncentracija fingolimod-fosfata u stanju dinamičke ravnoteže je za oko 25% niža kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i više) nakon primene fingolimoda u dozi od 0,25 mg ili 0,5 mg dnevno u odnosu na koncentraciju kod odraslih pacijenata lečenih fingolimodom od 0,5 mg jednom dnevno.

Nema dostupnih podataka za pedijatrijske pacijente mlađe od 10 godina.

Pretklinički bezbednosni profil fingolimoda procenjivan je kod miševa, pacova, pasa i majmuna. Glavni ciljni organi bili su limfoidni sistem (limfopenija i limfoidna atrofija), pluća (povećana masa, hipertrofija glatkih mišića na bronho-alveolarnoj spojnici) i srce (negativno hronotropno dejstvo, povišeni krvni pritisak, perivaskularne promene i degeneracija miokarda) kod nekoliko životinjskih vrsta; krvni sudovi (vaskulopatije) kod pacova u dvogodišnjoj studiji sa dozama od 0,15 mg/kg i većim, što predstavlja

približno četvorostruko veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dnevnom dozom od 0,5 mg.

Nisu zabeleženi dokazi o karcinogenosti u dvogodišnjem biološkom testiranju sprovedenom na pacovima, pri oralnim dozama fingolimoda do maksimalno tolerisane doze od 2,5 mg/kg, što predstavlja približno pedeset puta veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost (PIK) kod ljudi pri dozi od 0,5 mg. Međutim, u dvogodišnjoj studiji na miševima, uočena je povećana incidenca malignog limfoma pri dozama od 0,25 mg/kg i većim, što predstavlja približno šestostruko veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) pri dnevnoj dozi od 0,5 mg.

U studijama na životinjama, fingolimod nije pokazao ni mutagenost, ni klastogenost.

Fingolimod nije imao nikakav efekat na broj ili pokretljivost spermatozoida ili na fertilitet mužjaka i ženki pacova do najveće ispitivane doze (10 mg/kg), što predstavlja približno 150 puta veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) pri dnevnoj dozi od 0,5 mg.

Fingolimod je bio teratogen kod pacova kada je primenjivan u dozama od 0,1 mg/kg ili višim. Izloženost leku u toj dozi kod pacova bila je slična onoj kod pacijenata na terapijskoj dozi (0,5 mg). Najčešće fetalne visceralne malformacije uključivale su perzistentni truncus arteriosus i ventrikularni septalni defekt. Teratogeni potencijal kod kunića nije mogao biti u celini procenjen, međutim, povećan embrio-fetalni mortalitet bio je uočen pri dozama od 1,5 mg/kg i većim, a smanjen broj fetusa koji mogu preživeti, kao i poremećaj fetalnog rasta bili su primećeni pri dozi od 5 mg/kg. Izloženost leku pri ovim dozama kod kunića je bila slična onoj kod pacijenata.

Kod pacova, preživljavanje mladunaca F1 generacije bilo je smanjeno u ranom postpartalnom periodu, pri dozama koje nisu izazivale toksičnost kod majki. Međutim, terapija fingolimodom nije uticala na telesnu masu, razvoj, ponašanje i fertilitet generacije F1.

Fingolimod se izlučivao u mleku tretiranih životinja tokom laktacije u koncentracijama koje su 2 do 3 puta veće od onih koje se mogu naći u plazmi majke. Fingolimod i njegovi metaboliti su prolazili kroz placentarnu barijeru kod skotnih kunića.

Ispitivanja na juvenilnim životinjama

Rezultati iz dva ispitivanja toksičnosti kod mladunaca pacova pokazali su slabe efekte na neurobihejvioralni odgovor, zakasnelo polno sazrevanje i smanjeni imunski odgovor na ponovljene stimulacije KLH-om (engl. Keyhole Limpet Haemocyanin), što se nije smatralo štetnim. Sveukupno gledano, efekti fingolimoda kod juvenilnih životinja bili su poredivi sa onima kod odraslih pacova pri sličnim dozama, sa izuzetkom u promenama u mineralnoj gustini kostiju i neurobihejvioralnom oštećenju (smanjen odgovor u testu prestrašenosti na zvučni stimulans, eng. auditory startle response) u dozama od 1,5 mg/kg i većim kod juvenilnih životinja i odsutnosti hipertrofije glatkih mišića u plućima juvenilnih pacova.

Sadržaj kapsule

Celuloza, mikrokristalna PH 101 i 102 Klacijum-hidrogenfosfat, bezvodni Magnezijum-stearat

Sastav omotača kapsule Želatin

Titan-dioksid (E171)

Gvožđe-oksid, žuti (E172) (samo kapa kapsule)

Nije primenljivo.

3 godine

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVDC/Al) sa 14 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera sa po 14 kapsula, tvrdih (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Fingolimod Zentiva

Aktivna supstanca leka Fingolimod Zentiva je fingolimod.

Čemu je namenjen lek Fingolimod Zentiva

Lek Fingolimod Zentiva se koristi kod odraslih osoba i kod dece i adolescenata (uzrasta 10 godina i starijih) za terapiju relapsno-remitentne multiple skleroze (MS), odnosno kod:

• Pacijenata kod kojih nije postignut odgovor na terapiju nekim lekom za lečenje multiple skleroze

ili

• Pacijenata koji boluju od teške multiple skleroze koja se brzo razvija.

Lek Fingolimod Zentiva ne leči multiplu sklerozu, ali pomaže da se smanji broj relapsa i da se uspori napredovanje fizičkih onesposobljenosti koje uzrokuje multipla skleroza.

Šta je multipla skleroza

Multipla skleroza je dugotrajno stanje koje utiče na centralni nervni sistem (CNS), koji čine mozak i kičmena moždina. Kod multiple skleroze zapaljenje uništava zaštitni omotač (koji se naziva mijelin) oko nerava u centralnom nervnom sistemu i sprečava normalno funkcionisanje nerava. Ovo se naziva demijelinizacija.

Relapsno-remitentna multipla skleroza se karakteriše ponovljenim napadima (relapsi) simptoma vezanih za nervni sistem koji odražavaju zapaljenje unutar centralnog nervnog sistema. Simptomi se razlikuju od pacijenta do pacijenta, ali obično obuhvataju poteškoće sa hodanjem, utrnulost, probleme sa vidom ili poremećaj ravnoteže. Simptomi relapsa mogu potpuno da se povuku kada se relaps završi, ali neki poremećaji mogu ostati.

Kako deluje lek Fingolimod Zentiva

Lek Fingolimod Zentiva pomaže da se zaštiti centralni nervni sistem od napada imunskog sistema tako što smanjuje sposobnost nekih belih krvnih ćelija (limfocita) da se slobodno kreću u organizmu i sprečava ih da dođu do mozga i kičmene moždine. Ovim se ograničava oštećenje nerava koje uzrokuje multipla skleroza. Lek Fingolimod Zentiva takođe smanjuje neke od imunskih reakcija Vašeg tela.

• ste alergični na fingolimod ili na bilo koju pomoćnu supstancu ovog leka (navedene u odeljku 6);
• imate oslabljen imunski odgovor (uzrokovan sindromom imunodeficijencije, bolešću ili lekovima koji slabe imunski sistem);
• imate tešku aktivnu infekciju ili aktivnu hroničnu infekciju poput hepatitisa (zapaljenje jetre) ili tuberkuloze;
• imate aktivni kancer (rak);
• imate teške poremećaje funkcije jetre;
• ste u poslednjih 6 meseci imali srčani udar, anginu, moždani udar ili simptome koji upozoravaju na moždani udar ili neku vrstu srčane slabosti;
• imate neku vrstu nepravilnog ili poremećenog srčanog ritma (aritmiju), uključujući pacijente kod kojih je elektrokardiogram (EKG) pre početka uzimanja leka Fingolimod Zentiva pokazao produženi QT interval;
• uzimate ili ste nedavno uzeli lek za lečenje nepravilnog srčanog ritma kao što su hinidin, dizopiramid, amjodaron ili sotalol;
• ste trudni ili ste žena u reproduktivnim dobu koja ne koristi efikasnu kontracepciju.

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas ili ako niste sigurni, obavestite Vašeg lekara pre nego što uzmete lek Fingolimod Zentiva.

Upozorenja i mere opreza

Obratite se Vašem lekaru pre nego što uzmete lek Fingolimod Zentiva ako:

• imate teške probleme sa disanjem tokom spavanja (težak poremećaj disanja u snu);
• Vam je rečeno da imate poremećaj srčanog ritma na osnovu elektrokardiograma (EKG nalaza);
• imate simptome usporenog srčanog rada (npr. vrtoglavicu, mučninu, osećaj jakog ili nepravilnog lupanja srca);
• uzimate ili ste nedavno uzimali lekove koji usporavaju brzinu rada srca (kao što su beta blokatori, verapamil, diltiazem ili ivabradin, digoksin, antiholinesterazni lekovi ili pilokarpin);
• ste ikada ranije imali iznenadni gubitak svesti ili ste se onesvestili (sinkopa);
• planirate da se vakcinišete;
• nikada niste imali varičelu (ovčije boginje);
• imate ili ste imali poremećaje vida ili druge znake oticanja u centralnom vidnom polju (makuli) na zadnjem delu oka (stanje koje se naziva edem makule, videti u nastavku), zapaljenje ili infekciju oka (uveitis), ili ako imate dijabetes (koji može da dovede do problema sa vidom);
• imate oštećenje funkcije jetre;
• imate visoki krvni pritisak koji se ne može kontrolisati lekovima;
• imate teške probleme sa plućima ili pušački kašalj.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekarapre nego što uzmete lek Fingolimod Zentiva.

Usporen rad srca (bradikardija) i nepravilni otkucaji srca

Na početku terapije ili nakon uzimanja prve doze od 0,5 mg prilikom prevođenja sa doze od 0,25 mg dnevno, lek Fingolimod Zentiva uzrokuje usporavanje srčane frekvence. Zbog ovoga možete osetiti vrtoglavicu ili umor ili možete imati osećaj lupanja srca ili Vam se može sniziti krvni pritisak. Ako su ova dejstva izražena, obavestite Vašeg lekara, jer Vam je možda odmah potrebna terapija. Lek Fingolimod Zentiva može takođe da dovede do nepravilnog srčanog ritma, posebno posle prve doze. Nepravilni otkucaji srca obično se vraćaju na uobičajene za manje od jednog dana. Usporeni rad srca (puls) se obično normalizuje u roku od mesec dana. Tokom ovog perioda se obično ne očekuje klinički značajan uticaj na brzinu srčanih otkucaja.

Lekar će Vas zamoliti da ostanete u ordinaciji ili ambulanti najmanje 6 sati, uz merenje pulsa i krvnog pritiska svakog sata, nakon uzimanja prve doze leka Fingolimod Zentiva ili nakon uzimanja prve doze od 0,5 mg prilikom prevođenja sa doze od 0,25 mg dnevno, kako bi se mogle preduzeti odgovarajuće mere u slučaju neželjenih dejstava na početku terapije. Potrebno je da se uradi elektrokardiogram pre uzimanja prve doze leka Fingolimod Zentiva i posle perioda praćenja od 6 sati. Vaš lekar može pratiti Vaš elektrokardiogram neprekidno tokom ovog perioda praćenja. Ako posle šestočasovnog perioda praćenja imate veoma usporen ili opadajući puls, ili ako Vaš elektrokardiogram pokazuje nepravilnosti, možda će biti potrebno praćenje u dužem periodu (još najmanje 2 sata i moguće tokom noći), dok se poremećaji ne povuku. Isto se može odnositi i na ponovno započinjanje terapije lekom Fingolimod Zentiva posle

prekida, zavisno od toga koliko je trajao prekid i koliko dugo ste uzimali lek Fingolimod Zentiva pre prekida.

Terapija lekom Fingolimod Zentiva možda neće biti odgovarajuća za Vas ukoliko imate ili kod Vas postoji rizik od nepravilnog ili izmenjenog srčanog ritma, ako Vam je EKG nalaz nepravilan ili ako imate oboljenje srca ili srčanu slabost.

Ako ste ranije imali iznenadni gubitak svesti ili usporen rad srca (puls), lek Fingolimod Zentiva možda nije odgovarajući lek za Vas. Bićete pregledani od strane kardiologa (lekar specijalista za srce) i biće Vam objašnjeno kako da počnete terapiju lekom Fingolimod Zentiva, uključujući praćenje preko noći.

Ako uzimate lekove koji mogu izazvati usporavanje pulsa, lek Fingolimod Zentiva možda nije odgovarajući lek za Vas. Moraće da Vas pregleda kardiolog, koji će proveriti da li možete preći na alternativnu terapiju koja ne snižava Vaš puls, kako bi se omogućila terapija lekom Fingolimod Zentiva. Ako prelazak na drugu terapiju nije moguć, kardiolog će Vas savetovati kako da započnete terapiju lekom Fingolimod Zentiva, uključujući praćenje preko noći.

Ako nikada niste imali ovčije boginje

Ako nikada niste imali ovčije boginje, Vaš lekar će da proveri Vaš imunitet protiv virusa koji ih izaziva (virus varicella zoster). Ako niste zaštićeni od ovog virusa, možda će biti potrebno da se vakcinišete pre nego što počnete da uzimate lek Fingolimod Zentiva. U tom slučaju, Vaš lekar će terapiju lekom Fingolimod Zentiva da odloži za mesec danaod završetka kompletnog ciklusa vakcinacije.

Infekcije

Lek Fingolimod Zentiva smanjuje broj belih krvnih ćelija (posebno broj limfocita). Bele krvne ćelije se bore protiv infekcije. Dok uzimate lek Fingolimod Zentiva (i još dva meseca pošto prestanete da ga uzimate), možete lakše da dobijete infekcije. Svaka infekcija koju već imate može da se pogorša. Infekcije mogu da budu ozbiljne i opasne po život. Ako mislite da imate neku infekciju, imate povišenu telesnu temperaturu, osećate se kao da imate grip ili imate glavobolju praćenu ukočenošću vrata, osetljivošću na svetlost, mučninom, osipom i/ili zbunjenošću ili epileptičnim napadima (ovo mogu da budu simptomi meningitisa i/ili encefalitisa i mogu biti uzrokovani gljivičnom infekcijom ili herpes virusnom infekcijom), odmah kontaktirajte svog lekara, jer to može biti ozbiljno i opasno po život.

Ako mislite da Vam se multipla skleroza (MS) pogoršava (npr. slabost ili promene vida) ili ako primetite bilo kakve nove simptome, što je pre moguće razgovarajte sa Vašim lekarom, zato što bi to mogli da budu simptomi retkog poremećaja mozga uzrokovanog infekcijom koji se zove progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML je ozbiljno oboljenje koje može da dovede do teške onesposobljenosti ili smrti. Vaš lekar će razmotriti snimanje mozga magnetnom rezonancom kako bi procenio stanje i odlučiti da li treba da prestanete da uzimate lek Fingolimod Zentiva.

Prijavljene su HPV infekcije (uzrokovane humanim papiloma virusom), uključujući papilom, displaziju, bradavice i kancer povezan sa HPV-om, kod pacijenata koji su bili na terapiji fingolimodom. Vaš lekar će razmotriti da li treba da se vakcinišete vakcinom protiv HPV-a pre započinjanja terapije. Ako ste žena, Vaš lekar će preporučiti i skrining na HPV.

Edem makule

Pre nego što počnete da uzimate lek Fingolimod Zentiva, ako ste imali ili imate problema sa vidom ili druge znake otoka u centralnom vidnom polju (makula) na zadnjem delu Vašeg oka, zapaljenje ili infekciju oka (uveitis) ili dijabetes, Vaš lekar će Vas možda uputiti na pregled kod očnog lekara.

Vaš lekar će Vas možda uputiti da pregledate oči 3-4 meseca pošto započnete terapiju lekom Fingolimod Zentiva.

Makula je malo polje na mrežnjači u zadnjem delu oka koje omogućava da jasno i oštro vidite oblike, boje i detalje. Lek Fingolimod Zentiva može da izazove otok makule, stanje koje se naziva edem makule. Do ovog otoka obično dolazi u prva 4 meseca terapije lekom Fingolimod Zentiva.

Verovatnoća da će se kod Vas razviti edem makule je veća ako imate dijabetes ili ako ste imali zapaljenje oka koje se naziva uveitis. U takvim slučajevima, Vaš lekar će Vas uputiti na redovne kontrole kod očnog lekara kako bi se otkrio edem makule.

Ako ste imali edem makule, razgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što počnete ponovo da uzimate lek Fingolimod Zentiva.

Edem makule može da izazove neke od istih očnih simptoma kao i napad multiple skleroze (optički neuritis). U samom početku, možda uopšte nećete imati ovakve simptome. Svakako recite Vašem lekaru ako se pojave bilo kakve promene u vezi sa vidom.

Vaš lekar će Vas možda uputiti da obavite pregled očiju, posebno ako:

• centar Vašeg vidnog polja postane zamagljen ili se pojave senke;
• se pojavi slepa mrlja u centru Vašeg vidnog polja;
• imate problema da vidite boje ili fine detalje.

Testovi funkcije jetre

Ako imate teška oštećenja funkcije jetre, ne smete da uzimate lek Fingolimod Zentiva. Lek Fingolimod Zentiva može uticati na funkciju Vaše jetre. Verovatno nećete primetiti bilo kakve simptome, ali ako primetite da Vam koža ili beonjače dobijaju žutu boju ili ako vam je urin neuobičajeno tamne boje, imate bol u stomaku sa desne strane, umor, imate manji apetit od uobičajenog ili imate neobjašnjivu mučninu i povraćanje, odmah obavestite Vašeg lekara.

Ako Vam se bilo koji od ovih simptoma pojavi pošto počnete da uzimate lek Fingolimod Zentiva, odmah obavestite Vašeg lekara.

Pre, tokom i nakon lečenja, Vaš lekar će tražiti da se rade analize krvi radi kontrole funkcije Vaše jetre. Ako rezultati ovih testova ukažu na problem sa jetrom, možda ćete morati da prekinete terapiju lekom Fingolimod Zentiva.

Visok krvni pritisak

Budući da lek Fingolimod Zentiva izaziva blago povećanje krvnog pritiska, Vaš lekar će možda hteti da redovno kontroliše Vaš krvni pritisak.

Problemi sa plućima

Lek Fingolimod Zentiva ima blago dejstvo na funkciju pluća. Kod pacijenata sa teškim plućnim problemima ili sa pušačkim kašljem mogla bi da postoji veća mogućnost za pojavu neželjenih dejstava.

Krvna slika

Željeno dejstvo terapije lekom Fingolimod Zentiva je da se smanji broj belih krvnih ćelija u Vašoj krvi. Ovaj broj se obično vraća na normalu u roku od 2 meseca posle prekida terapije. Ako je potrebno da Vam se rade analize krvi, recite lekaru da uzimate lek Fingolimod Zentiva. U suprotnom, lekar možda neće pravilno tumačiti dobijene rezultate, a za neke vrste analiza krvi lekar će možda morati da Vam uzme više krvi nego što je uobičajeno.

Pre nego što počnete da uzimate lek Fingolimod Zentiva, Vaš lekar će proveriti da li imate dovoljno belih krvnih ćelija u krvi i možda će hteti da se to redovno proverava. Ako nemate dovoljno belih krvnih ćelija, možda ćete morati da prekinete terapiju lekom Fingolimod Zentiva.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Stanje koje se naziva sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) je bilo retko prijavljeno kod pacijenata sa multiplom sklerozom na terapiji fingolimodom. Simptomi mogu uključivati iznenadnu pojavu teške glavobolje, zbunjenost, epileptične napade i poremećaje vida. Ukoliko Vam se javi bilo koji od ovih simptoma tokom terapije lekom Fingolimod Zentiva, odmah se obratite Vašem lekaru, jer to može da bude ozbiljno.

Rak (kancer)

Kod pacijenata sa multiplom sklerozom na terapiji fingolimodom bili su prijavljeni kanceri kože. Odmah obavestite svog lekara ukoliko na koži primetite bilo kakve čvoriće (npr. sjajne perlaste čvoriće), fleke ili otvorene rane koje ne zarastaju nedeljama. Simptomi kancera kože mogu uključivati neuobičajeni rast ili promene tkiva kože (npr. neuobičajeni mladeži) sa promenom boje, oblika ili veličine tokom vremena. Pre nego što počnete da uzimate lek Fingolimod Zentiva, morate obaviti pregled kože kako bi se proverilo imate li bilo kakvih čvorića na koži. Tokom lečenja lekom Fingolimod Zentiva, Vaš lekar će Vam takođe redovno pregledati kožu. Ako se jave problemi sa kožom, lekar Vas može uputiti dermatologu koji će nakon konsultacija možda odlučiti da morate da dolazite na redovne kontrole.

Vrsta kancera limfnog sistema (limfom) prijavljena je kod pacijenata sa multiplom sklerozom na terapiji fingolimodom.

Izlaganje suncu i zaštita od sunca

Fingolimod slabi Vaš imunski sistem. To povećava rizik od nastajanja kancera, naročito kancera kože. Treba da ograničite izlaganje suncu i UV zracima tako što:

• nosite adekvatnu zaštitnu odeću;
• redovno nanosite kremu za sunčanje sa visokim stepenom UV zaštite.

Neuobičajene lezije u mozgu povezane sa relapsom multiple skleroze

Prijavljeni su retki slučajevi neuobičajeno velikih lezija u mozgu koje se povezuju sa relapsom multiple skleroze kod pacijenata na terapiji fingolimodom. U slučaju teškog relapsa, Vaš lekar će razmotriti snimanje mozga magnetnom rezonancom kako bi procenio stanje i odlučiti da li treba da prestanete da uzimate lek Fingolimod Zentiva.

Prevođenje sa drugih terapija na terapiju lekom Fingolimod Zentiva

Lekar će Vas možda odmah prebaciti sa terapije beta interferonom, glatiramer-acetatom ili dimetilfumaratom na terapiju lekom Fingolimod Zentiva ako nema znakova poremećaja uzrokovanih Vašim prethodnim lečenjem. Lekar će možda morati da obavi analize krvi da bi se isključili takvi poremećaji. Nakon prestanka uzimanja natalizumaba možda ćete morati da čekate 2-3 meseca pre početka terapije lekom Fingolimod Zentiva. Da biste bili prevedeni sa teriflunomida, lekar Vam može savetovati da pričekate određeno vreme ili da prođete kroz postupak ubrzane eliminacije. Ako ste bili na terapiji alemtuzumabom, potrebna je temeljna procena i razgovor sa Vašim lekarom da bi se odlučilo da li je terapija lekom Fingolimod Zentiva odgovarajuća za Vas.

Žene u reproduktivnom periodu

Ako se koristi tokom trudnoće, fingolimod može da naškodi nerođenom detetu. Pre početka terapije lekom Fingolimod Zentiva, Vaš lekar će Vam objasniti rizik i zatražiti da uradite test za trudnoću kako biste bili sigurni da niste trudni. Vaš lekar će Vam dati edukativni materijal na kom je objašnjeno zašto ne smete zatrudneti dok uzimate lek Fingolimod Zentiva. Takođe je objašnjeno šta treba da radite kako biste

izbegli trudnoću dok uzimate lek Fingolimod Zentiva. Morate da koristite efikasnu kontracepciju tokom terapije i tokom 2 meseca nakon prekida terapije (videti odeljak „Trudnoća i dojenje“).

Pogoršanje multiple skleroze nakon prekida terapije lekom Fingolimod Zentiva

Nemojte prestati da uzimate lek Fingolimod Zentiva ili menjati dozu bez konsultacije sa svojim lekarom. Odmah obavestite Vašeg lekara ako mislite da Vam se multipla skleroza pogoršava nakon prekida terapije lekom Fingolimod Zentiva. To može biti ozbiljno (videti „Ako naglo prestanete da uzimate lek Fingolimod Zentiva“ u odeljku 3, i takođe odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“).

Stariji

Iskustvo sa upotrebom leka Fingolimod Zentiva kod starijih pacijenata (preko 65 godina) je ograničeno. Ako imate bilo kakvih nedoumica, posavetujte se sa Vašim lekarom.

Deca i adolescenti

Fingolimod Zentiva nije namenjen za upotrebu kod dece mlađe od 10 godina, budući da nije bio ispitivan na pacijentima sa multiplom sklerozom u ovoj starosnoj grupi.

Upozorenja i mere opreza koji su prethodno navedeni takođe važe i za decu i adolescente. Sledeće informacije posebno su važne za decu i adolescente i osobe koje se brinu o njima:

• Pre nego što počnete da uzimate lek Fingolimod Zentiva, Vaš lekar će proveriti Vaš status vakcinacije. Ako niste primili određene vakcine, možda će biti potrebno da ih dobijete pre nego što počnete da uzimate lek Fingolimod Zentiva;
• Kada prvi put uzmete lek Fingolimod Zentiva, ili prilikom prevođenja sa dnevne doze od 0,25 mg na dnevnu dozu od 0,5 mg, Vaš lekar će pratiti brzinu Vaših srčanih otkucaja (videti „Usporen rad srca (bradikardija) i nepravilni otkucaji srca“ u prethodnom tekstu);
• Ako ste doživeli konvulzije ili epileptične napade pre ili tokom uzimanja leka Fingolimod Zentiva, obavestite svog lekara;
• Ako patite od depresije ili anksioznosti ili ako postanete depresivni ili anksiozni dok uzimate lek Fingolimod Zentiva, obavestite svog lekara. Možda će biti potrebno da Vas pažljivije prate.

Drugi lekovi i lek Fingolimod Zentiva

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Obavestite Vašeg lekara ako uzimate bilo koji od sledećih lekova:

• Lekove koji slabe ili menjaju imunski sistem, uključujući i druge lekove koji se koriste za terapiju multiple skleroze, kao što su beta interferon, glatiramer-acetat, natalizumab, mitoksantron, teriflunomid, dimetilfumarat ili alemtuzumab. Lek Fingolimod Zentiva ne smete koristiti zajedno sa tim lekovima jer to može da pojača dejstvo na imunski sistem (videti takođe

„Lek Fingolimod Zentiva ne smete uzimati“);

• Kortikosteroide, zbog mogućeg dodatnog dejstva na imunski sistem;
• Vakcine. Ukoliko je potrebno da primite vakcinu, prvo potražite savet Vašeg lekara. Tokom terapije lekom Fingolimod Zentiva i još dva meseca posle prestanka terapije, ne smete da primate neke vrste vakcina (žive atenuisane vakcine) jer one mogu da pokrenu infekciju, koju inače treba da spreče. Druge vakcine mogu da budu manje efikasne nego inače ako se daju tokom ovog perioda;
• Lekove koji usporavaju otkucaje srca (npr. beta blokatori, kao što je atenolol). Primena ovih lekova zajedno sa lekom Fingolimod Zentiva mogla bi da pojača dejstvo na otkucaje srca u prvim danima uzimanja leka Fingolimod Zentiva;
• Lekove za terapiju nepravilnog srčanog ritma, kao što su hinidin, dizopiramid, amjodaron ili sotalol. Ne smete da upotrebljavate lek Fingolimod Zentiva ako uzimate takve lekove jer to može da pojača dejstvo na nepravilan srčani ritam (videti takođe „Lek Fingolimod Zentiva ne smete uzimati“);
• Druge lekove:
• inhibitore proteaze, antiinfektivne lekove kao što su ketokonazol, azolni lekovi za terapiju gljivičnih infekcija, klaritromicin ili telitromicin;
• karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz ili kantarion (potencijalni rizik od smanjene efikasnosti leka Fingolimod Zentiva).

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom lekaru za savet pre uzimanja ovog leka.

Trudnoća

Nemojte koristiti lek Fingolimod Zentiva tokom trudnoće, ako pokušavate da zatrudnite ili ako ste žena koja može ostati trudna, a ne koristite efikasnu kontracepciju. Ako se fingolimod koristi tokom trudnoće, postoji rizik da se naškodi nerođenoj bebi. Stopa urođenih mana uočena kod beba koje su bile izložene fingolimodu tokom trudnoće je oko 2 puta veća od stope uočene u opštoj populaciji (u kojoj je stopa urođenih mana oko 2-3%). Najčešće prijavljene mane uključivale su srčane, bubrežne i mišićno-koštane urođene mane.

Zbog toga, ako ste žena u reproduktivnom dobu:

• pre nego što započnete terapiju lekom Fingolimod Zentiva, lekar će Vas informisati o riziku za nerođenu bebu i zatražiti da uradite test na trudnoću, kako bi proverio da niste trudni,

i

• morate koristiti efikasnu kontracepciju dok uzimate Fingolimod Zentiva i još dva meseca nakon što ga prestanete uzimati kako biste izbegli trudnoću. Porazgovarajte sa svojim lekarom o pouzdanim metodama kontracepcije.

Vaš lekar će Vam dati edukativni materijal na kom je objašnjeno zašto ne smete zatrudneti dok uzimate lek Fingolimod Zentiva.

Ako zatrudnite dok uzimate lek Fingolimod Zentiva, odmah obavestite svog lekara. Vaš lekar će odlučiti da se prekine terapija (videti „Ako naglo prestanete da uzimate Fingolimod Zentiva“ u odeljku 3 i takođe odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“). Sprovešće se specijalizovano prenatalno praćenje.

Dojenje

Nemojte da dojite dok uzimate lek Fingolimod Zentiva. Fingolimod može da se izluči u majčino mleko, i postoji rizik od ozbiljnih neželjenih dejstava za bebu.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Vaš lekar će Vam reći da li Vam Vaša bolest dopušta da bezbedno upravljate vozilima, uključujući bicikl, i rukujete mašinama. Ne očekuje se da lek Fingolimod Zentiva ima uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Međutim, prilikom započinjanja terapije morate ostati u lekarskoj ordinaciji ili ambulanti 6 sati posle uzimanja prve doze leka Fingolimod Zentiva. Vaša sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može biti oslabljena tokom i potencijalno posle ovog perioda.

Terapiju lekom Fingolimod Zentiva nadgledaće lekar sa iskustvom u lečenju multiple skleroze.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je objasnio Vaš lekar. Ako niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom.

Preporučena doza je:

Odrasli:

Doza je jedna kapsula od 0,5 mg na dan.

Deca i adolescenti (uzrasta 10 godina i stariji):

Doza zavisi od telesne mase:

• Deca i adolescenti telesne mase većom od 40 kg treba da uzimaju jednu kapsulu od 0,5 mg dnevno.
• Deca i adolescenti telesne mase jednake ili manje od 40 kg: jedna kapsula od 0,25 mg dnevno. Lekom Fingolimod Zentiva, kapsule, tvrde, 0,5 mg nije moguće postići dozu od 0,25 mg.

Jačina leka od 0,25 mg nije dostupna na tržištu Republike Srbije.

Decu i adolescente koji započinju sa jednom kapsulom od 0,25 mg na dan i kasnije dostignu stabilnu telesnu masu veću od 40 kg, lekar će uputiti da nastave terapiju sa jednom kapsulom od 0,5 mg na dan. U ovom slučaju, preporučuje se da se ponovi period posmatranja tokom prve doze.

Nemojte prekoračiti preporučenu dozu. Lek Fingolimod Zentiva je za oralnu upotrebu.

Lek Fingolimod Zentiva uzmajte jednom dnevno sa čašom vode. Kapsule leka Fingolimod Zentiva uvek progutajte cele bez otvaranja. Lek Fingolimod Zentiva može da se uzima sa hranom ili bez nje.

Uzimanje leka Fingolimod Zentiva u isto vreme svakoga dana pomoći će Vam da se setite kada treba da uzmete lek.

Ako imate pitanja o tome koliko dugo da uzimate lek Fingolimod Zentiva, razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Ako ste uzeli više leka Fingolimod Zentiva nego što treba

Ako ste uzeli više leka Fingolimod Zentiva, odmah se obratite Vašem lekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Fingolimod Zentiva

Ako uzimate lek Fingolimod Zentiva manje od jednog meseca i ako ste zaboravili da uzmete 1 dozu ceo dan, obratite se Vašem lekaru pre nego što uzmete sledeću dozu. Vaš lekar može odlučiti da Vas zadrži na posmatranju u vreme kada uzimate sledeću dozu.

Ako uzimate lek Fingolimod Zentiva najmanje jedan mesec i zaboravili ste da uzmete lek duže od 2 nedelje, javite se Vašem lekaru pre nego što uzmete sledeću dozu. Vaš lekar može odlučiti da Vas zadrži na posmatranju u vreme kada uzimate sledeću dozu. Međutim, ako ste zaboravili da uzmete terapiju do 2 nedelje, možete uzeti narednu dozu kako je planirano.

Nikada ne uzimajte dvostruku dozu da nadoknadite onu koju ste propustili.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Fingolimod Zentiva

Nemojte prestati da uzimate lek Fingolimod Zentiva ili menjati dozu pre nego što o tome razgovarate sa Vašim lekarom.

Lek Fingolimod Zentiva će se zadržati u Vašem organizmu do 2 meseca pošto prestanete da ga uzimate. I broj vaših belih krvnih ćelija (broj limfocita) može da ostane mali tokom ovog perioda, i još uvek mogu da se javljaju neželjena dejstva koja su opisana u ovom uputstvu. Nakon što prestanete da uzimate lek Fingolimod Zentiva, možda ćete morati da sačekate 6-8 nedelja pre nego što budete mogli da počnete da uzimate novi lek za terapiju multiple skleroze.

Ako treba ponovo da uzimate lek Fingolimod Zentiva, a prošlo je više od 2 nedelje pošto ste prestali da ga uzimate, mogu ponovo da se jave dejstva na brzinu otkucaja srca (puls) koja se obično javljaju kada se lek uzima prvi put i biće neophodan lekarski nadzor u lekarskoj ordinaciji ili ambulanti prilikom ponovnog uvođenja terapije. Ne smete ponovo započinjati uzimanje leka Fingolimod Zentiva ako ste prestali da uzimate lek duže od dve nedelje, bez prethodnog savetovanja sa Vašim lekarom.

Vaš lekar će odlučiti da li i na koji način treba da budete praćeni posle prekida terapije lekom Fingolimod Zentiva. Kažite odmah Vašem lekaru ako mislite da se multipla skleroza pogoršava nakon što ste prekinuli terapiju lekom Fingolimod Zentiva. To može biti ozbiljno.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neka neželjena dejstva mogu biti ili mogu postati ozbiljna.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Kašalj sa iskašljavanjem sluzi, osećaj nelagodnosti u grudnom košu, povećana telesna temperatura (znaci oboljenja pluća);
• Infekcija herpes virusom (herpes zoster) sa simptomima kao što su plikovi, peckanje, svrab ili bol kože, obično na gornjem delu tela ili na licu. Ostali simptomi mogu da budu povećana telesna temperatura i slabost u ranim stadijumima infekcije, posle čega sledi utrnulost, svrab ili pojava crvenih mrlja praćena jakim bolom;
• Usporeni otkucaji srca (bradikardija), nepravilan srčani ritam;
• Vrsta raka kože koja se zove karcinom bazalnih ćelija (BCC) koji se često javlja u obliku perlastog čvorića, iako može biti i drugačijih oblika;
• Poznato je da se depresija i anskioznost javljaju sa većom učestalošću kod osoba sa multiplom sklerozom i takođe su prijavljene kod pedijatrijskih pacijenata lečenih fingolimodom;
• Gubitak telesne mase.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Zapaljenje pluća sa simptomima kao što su povećana telesna temperatura, kašalj, otežano disanje;
• Edem makule (oticanje centralnog vidnog polja mrežnjače na zadnjem delu Vašeg oka) sa simptomima kao što su pojava senki ili slepe tačke u centru vidnog polja, zamagljeni vid, problemi sa raspoznavanjem boja ili detalja;
• Smanjenje broja trombocita (krvnih pločica), što povećava rizik od krvarenja ili stvaranja modrica;
• Maligni melanom (vrsta raka kože koji se obično razvije iz neobičnog mladeža). Mogući znakovi melanoma uključuju mladeže koji mogu da menjaju veličinu, oblik, uzdignutost ili boju tokom vremena ili nove mladeže. Mladeži mogu svrbeti, krvariti ili da se na njima stvore ranice;
• Konvulzije, epileptični napadi (češće kod dece i adolescenata nego kod odraslih).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Stanje koje se naziva posteriorni reverzibilni encefalopatijski sindrom (PRES). Simptomi mogu biti iznenadna pojava teške glavobolje, konfuzija, epileptički napadi i/ili poremećaji vida;
• Limfom (vrsta raka koji zahvata limfni sistem);
• Karcinom skvamoznih ćelija: vrsta raka kože koja se može pojaviti kao čvrsti crveni čvor, ranica sa krastom ili nova ranica na postojećem ožiljku.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Nepravilan nalaz elektrokardiograma (inverzija T-talasa);
• Tumor povezan sa infekcijom humanim herpes virusom 8 (Kapošijev sarkom);

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Alergijske reakcije, uključujući simptome osipa ili koprivnjače praćene svrabom, oticanje usana, jezika ili lica, za koje postoji veća verovatnoća da će se javiti na dan kad počnete terapiju lekom Fingolimod Zentiva;
• Znaci oboljenja jetre (uključujući oslabljenu funkciju jetre), kao što su žuta prebojenost kože ili beonjača očiju (žutica), mučnina ili povraćanje, bol na desnoj strani stomaka (abdomena), tamni urin (braon boje), osećaj gladi manji nego obično, umor ili izmenjene vrednosti testova funkcije jetre. U veoma malom broju slučajeva, oslabljena funkcija jetre može da dovede do transplantacije jetre
• Rizik od retke infekcije mozga koji se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Simpotmi PML mogu da liče na relaps multiple skleroze. Mogu se pojaviti i simptomi kojih možda nećete biti svesni, kao što su promene u raspoloženju ili ponašanju, gubitak pamćenja, poteškoće u govoru i komunikaciji, koje će Vaš lekar morati podrobnije da ispita da bi isključio PML. Zbog toga, ako mislite da Vam se multipla skleroza pogoršava ili ako Vi ili Vaši bližnji primetite bilo kakve nove ili neuobičajene simptome, veoma je važno da, što je pre moguće, razgovarate sa Vašim lekarom;
• Kriptokokne infekcije (vrsta gljivične infekcije), uključujući kriptokokni meningitis sa simptomima kao što su glavobolja praćena ukočenim vratom, osetljivošću na svetlost, mučninom i/ili zbunjenošću;
• Karcinom Merkelovih ćelija (vrsta raka kože). Mogući znakovi karcinoma Merkelovih ćelija uključuju bezbolnu kvržicu boje mesa ili plavkasto-crvenu, često na licu, glavi ili vratu. Karcinom Merkelovih ćelija takođe se može pojaviti kao čvrsti bezbolni čvor ili masa. Dugotrajna izloženost suncu i slab imunski sistem mogu uticati na rizik od razvoja karcinoma Merkelovih ćelija;
• Nakon prekida terapije lekom Fingolimod Zentiva, simptomi multiple skleroze se mogu vratiti i postati teži nego što su bili pre ili tokom terapije;
• Autoimuni oblik anemije (smanjena količina crvenih krvnih ćelija) u kome se crvene krvne ćelije uništavaju (autoimuna hemolitička anemija).

Ako osetite bilo šta od navedenog, odmah to obavestite Vašeg lekara. Ostala neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Infekcija virusom gripa sa simptomima kao što su umor, jeza, bol u grlu, bol u zglobovima ili mišićima, povećana telesna temperatura;
• Osećaj pritiska ili bola u obrazima i čelu (sinuzitis);
• Glavobolja;
• Proliv;
• Bol u leđima;
• Rezultati analiza krvi koji pokazuju povišene nivoe enzima jetre;
• Kašalj.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Tinea, gljivična infekcija na koži (tinea versicolor);
• Vrtoglavica;
• Teška glavobolja često praćena mučninom, povraćanjem i osetljivošću na svetlost (migrena);
• Nizak nivo belih krvnih ćelija (limfocita, leukocita);
• Slabost;
• Osip sa svrabom, crvenilom, peckanjem (ekcem);
• Svrab;
• Povećanje nivoa masnoća u krvi (triglicerida);
• Opadanje kose;
• Nedostatak daha;
• Depresija;
• Zamagljeni vid (videti i deo o edemu makule pod „Neka neželjena dejstva mogu biti ili mogu postati ozbiljna“);
• Hipertenzija (fingolimod može da izazove blagi porast krvnog pritiska);
• Bol u mišićima;
• Bol u zglobovima.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Nizak nivo određenih belih krvnih ćelija (neutrofila);
• Depresivno raspoloženje;
• Mučnina.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Kancer limfnog sistema (limfom).

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Periferno oticanje.

Ako se bilo koje od ovih neželjenih dejstava pogorša, obavestite Vašeg lekara.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu.

Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Figolimod Zentiva posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i na blister foliji nakon "Važi do". Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Ne koristiti pakovanje ako je oštećeno ili ima vidljive znake otvaranja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom.Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je fingolimod. Jedna kapsula, tvrda sadrži 0,5 mg fingolimoda (u obiku fingolimod-hidrohlorida).
• Pomoćne supstance su:
• Sadržaj kapsule: celuloza, mikrokristalna PH 101 i 102; kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni; magnezijum-stearat.
• Sastav omotača kapsule: želatin; titan-dioksid (E171); gvožđe-oksid, žuti (E172) (samo kapa kapsule).

Kako izgleda lek Fingolimod Zentiva i sadržaj pakovanja

Kapsula, tvrda.

Kapsule veličine „3“ (15,8±0,4 mm),

punjene lako protočnim belim do skoro belim granulisanim praškom, sa jarko žutom neprovidnom kapom

i belim neprovidnim telom.

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVDC/Al) sa 14 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera sa po 14 kapsula, tvrdih (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Noslac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

ZENTIVA PHARMA D.O.O.

Milentija Popovića 5v, sprat 2 Beograd - Novi Beograd

Proizvođač:

S.C. ZENTIVA S.A.

B-dul Theodor Pallady nr. 50, sector 3, Bukurešt Rumunija

Ovo uputstvo je prvi put odobreno: April, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz Rp, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini Rp.

Broj i datum dozvole: 515-01-00107-21-002 od 18.04.2023.