Gilenya® 0.5mg kapsula, tvrda

Lek Gilenya je indikovan kao monoterapija koja utiče na tok bolesti kod veoma aktivne relapsno -remitentne multiple skleroze kod sledeće grupe odraslih pacijenata i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 10 godina i starijih:

• Pacijenti sa veoma aktivnom bolešću, uprkos kompletnom i odgovarajućem vođenju terapije najmanje jednom terapijom koja modifikuje tok bolesti (za odstupanja i informacije o periodu eliminisanja leka iz organizma (engl. washout period) videti odeljke 4.4 i 5.1).

ili

• Pacijenti kod kojih se brzo razvija teška relapsno - remitentna multipla skleroza koja se definiše sa dva ili više relapsa koji onesposobljavaju pacijenta tokom jedne godine, i jednom ili više lezija koje pojačano vezuju gadolinijum prilikom snimanja mozga magnetnom rezonancom (engl. Magnetic resonance imaging, MRI), ili značajnim povećanjem broja T2 lezija u poređenju sa prethodnom skorašnjom MRI.

Terapiju treba da započne i nadzire lekar koji ima iskustva u lečenju multiple skleroze. Doziranje

Kod odraslih, preporučena doza fingolimoda je jedna kapsula od 0,5 mg koja se uzima oralno, jednom

dnevno.

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i starijih), preporučena doza zavisi od telesne mase:

• Pedijatrijski pacijenti sa telesnom masom ≤40 kg: jedna kapsula od 0,25 mg koja se uzima oralno jednom dnevno.

Lekom Gilenya, kapsule, tvrde, 0,5 mg nije moguće postići dozu od 0,25 mg. Jačina leka od 0,25 mg nije dostupna na tržištu Republike Srbije.

• Pedijatrijski pacijenti sa telesnom masom ≥40 kg: jedna kapsula od 0,5 mg koja se uzima oralno jednom dnevno.

Pedijatrijski pacijenti koji započnu terapiju sa kapsulom od 0,25 mg i vremenom dostignu stabilnu telesnu masu iznad 40 kg, treba da pređu na kapsulu od 0,5 mg.

Kada se prelazi sa dnevne doze od 0,25 mg na 0,5 mg, preporučuje se ponavljanje istog praćenja primene prve doze leka kao i u inicijalnoj terapiji.

Preporučuje se isto praćenje prve doze kao i na početku terapije kada se terapija prekida na:

• Jedan ili više dana tokom prve dve nedelje terapije.
• Duže od sedam dana tokom treće i četvrte nedelje terapije.
• Duže od dve nedelje posle jednog meseca terapije.

Ako je terapija prekinuta u kraćem trajanju u odnosu na prethodno navedeno, terapiju treba nastaviti narednom dozom prema planiranom rasporedu (videti odeljak 4.4).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Lek Gilenya treba oprezno koristiti kod pacijenata životnog doba 65 godina i starijih, zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega u pivotalnim studijama multiple skleroze. Na osnovu kliničkih farmakoloških studija, nije potrebno prilagođavanje doza kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Lek Gilenya se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) (videti odeljak 4.3). Iako nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre, potreban je oprez kada se započinje terapija kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene fingolimoda kod dece mlađe od 10 godina nije utvrđena. Nisu dostupni podaci. Postoje veoma ograničeni podaci koji su trenutno dostupni za decu uzrasta između 10-12 godina (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.1).

Način primene

Ovaj lek se primenjuje oralno.

Lek Gilenya može da se uzima sa hranom ili bez nje (videti odeljak 5.2). Kapsule treba uvek progutati cele, bez prethodnog otvaranja.

• Sindrom imunodeficijencije.
• Pacijenti sa povećanim rizikom od nastanka oportunističkih infekcija, uključujući imunokompromitovane pacijente (uključujući one koji trenutno primaju imunosupresivnu terapiju ili one koji su imunokompromitovani zbog prethodnih terapija).
• Teške aktivne infekcije, aktivne hronične infekcije (hepatitis, tuberkuloza).
• Aktivni maligniteti.
• Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).
• Pacijenti koji su tokom prethodnih 6 meseci imali infarkt miokarda (IM), nestabilnu anginu pektoris, moždani udar / tranzitorni ishemijski napad (engl. transient ischaemic attack, TIA), dekompenzovanu srčanu insuficijenciju (koja zahteva hospitalizaciju) ili srčanu insuficijenciju klase III/IV prema NYHA klasifikaciji (engl. New York Heart Association) (videti odeljak 4.4).
• Pacijenti sa teškim srčanim aritmijama koje zahtevaju antiaritmičku terapiju antiaritmicima klase Ia ili klase III (videti odeljak 4.4).
• Pacijenti sa atrioventrikularnim (AV) blokom drugog stepena Mobitz tip II ili AV blokom trećeg stepena ili sa sick-sinus sindromom, ukoliko ne nose pejsmejker (engl. pacemaker) (videti odeljak 4.4).
• Pacijenti sa početnom vrednošću QTc intervala ≥ 500 milisekundi (videti odeljak 4.4).
• Tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efektivnu kontracepciju (videti odeljke 4.4 i 4.6).
• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Bradiaritmija

Započinjanje terapije dovodi do prolaznog smanjenja srčane frekvence i takođe može da bude povezano sa odlaganjem u atrioventrikularnom sprovođenju, uključujući pojavu izolovanih slučajeva prolaznog, potpunog AV bloka koji spontano prolazi (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Nakon prve doze, usporenje srčane frekvence započinje u roku od 1 sata i dostiže maksimum u roku od 6 sati. Ovaj efekat nakon primenjene doze traje tokom narednih nekoliko dana, mada obično u blažem obliku, i obično se povlači tokom narednih nedelja. Sa nastavkom primene leka, prosečna vrednost srčane frekvence se vraća na početne vrednosti u roku od 1 meseca. Međutim, kod pojedinih pacijenata, postoji mogućnost da se srčana frekvenca ne vrati na početnu vrednost do kraja prvog meseca. Poremećaji sprovođenja su obično prolazni i asimptomatski. Obično nisu zahtevali terapiju i nestajali su tokom prva 24 sata terapije. Ako je potrebno, smanjenje srčane frekvence izazvano fingolimodom se može lečiti parenteralnom primenom atropina ili izoprenalina.

Kod svih pacijenta treba uraditi EKG i izmeriti krvni pritisak pre i 6 sati nakon prve doze leka Gilenya. Sve pacijente treba pratiti 6 sati zbog znakova i simptoma bradikardije uz merenje srčane frekvence i krvnog pritiska na jedan sat. Preporučuje se kontinuirani (engl. real time) EKG monitoring tokom ovog perioda od 6 sati.

Iste mere predostrožnosti kao i nakon primene prve doze preporučuju se kada pacijenti treba da budu prevedeni sa doze od 0,25 mg dnevno na 0,5 mg dnevno.

Ako nakon primene doze dođe do pojave simptoma povezanih sa bradiaritmijom, treba započeti prikladno kliničko lečenje, i treba nastaviti sa praćenjem sve dok ovi simptomi ne povuku. Ako je pacijentu potrebna terapija lekovima tokom praćenja posle prve doze, treba nastaviti praćenje tokom cele noći u medicinskoj ustanovi i praćenje kao posle prve doze treba ponoviti posle druge doze leka Gilenya.

Ako je srčana frekvenca najmanja u 6. satu od primene prve doze (ukazujući na to da se maksimalno farmakodinamsko dejstvo na srce još uvek nije ispoljilo), praćenje treba produžiti za najmanje 2 sata i dok srčana frekvenca opet ne poveća. Dodatno, ako je posle 6 sati srčana frekvenca < 45 otkucaja u minuti kod odraslih, <55 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 godina i starijih, ili <60 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do mlađeg od 12 godina, ili EKG pokazuje novonastali AV blok drugog ili višeg stepena ili je QTc interval ≥ 500 milisekundi, neophodno je sprovesti produženi nadzor (bar tokom cele noći), i dok se nalazi ne stabilizuju. Pojava AV bloka trećeg stepena u bilo kom periodu takođe zahteva produženi nadzor (bar tokom cele noći).

Uticaj na srčanu frekvencu i atrioventrikularnu sprovodljivost može se ponovo javiti pri ponovnom uvođenju fingolimoda u terapiju, zavisno od vremena prekida terapije i vremena proteklog od početka terapije fingolimodom. Kada se terapija privremeno prekida preporučuje se isto praćenje posle prve doze na isti način kao i na početku terapije (videti odeljak 4.2).

Kod odraslih pacijenata lečenih fingolimodom prijavljeni su veoma retki slučajevi inverzije T-talasa. U slučaju inverzije T-talasa lekar koji je propisao lek treba da proveri da li nema udruženih znakova ili simptoma ishemije miokarda. Ukoliko se sumnja na ishemiju miokarda, preporučuje se da se zatraži savet kardiologa.

Zbog rizika od ozbiljnih poremećaja srčanog ritma ili izraženih bradikardija, lek Gilenya se ne sme primenjivati kod pacijenata sa sino-atrijalnim srčanim blokom, sa simptomatskom bradikardijom, i rekurentnom sinkopom ili srčanim zastojem u anamnezi, ili kod pacijenata sa značajnim produženjem QT intervala (QTc > 470 milisekundi [odrasle osobe ženskog pola], QTc >460 milisekundi [deca ženskog pola] ili > 450 milisekundi [odrasle osobe i deca muškog pola]), nekontrolisanom hipertenzijom ili teškom apneom u toku spavanja (videti takođe odeljak 4.3). Kod ovih pacijenata, terapiju lekom Gilenya treba razmatrati samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalne rizike i potražiti savet od kardiologa pre započinjanja terapije da bi se odredilo najprikladnije praćenje pacijenta. Za početak terapije se preporučuje nadzor bar tokom cele noći (videti takođe odeljak 4.5).

Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa aritmijama koje zahtevaju terapiju antiaritmicima klase Ia (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol). Antiaritmici klase Ia i klase III povezani su sa slučajevima torsades de pointes kod pacijenata sa bradikardijom (videti odeljak 4.3).

Iskustvo sa lekom Gilenya je ograničeno kod pacijenata koji imaju istovremenu terapiju beta blokatorima, blokatorima kalcijumskih kanala koji smanjuju srčanu frekvencu (kao što su verapamil ili diltiazem), ili drugim lekovima koji mogu smanjiti srčanu frekvencu (npr. ivabradin, digoksin, antiholinesterazni lekovi ili pilokarpin). S obzirom na to da je započinjanje terapije fingolimodom takođe povezano sa smanjenjem srčane frekvence (videti takođe odeljak 4.8, Bradiaritmija), istovremena primena ovih lekova tokom započinjanja terapije fingolimodom može biti povezana sa teškom bradikardijom i srčanim blokom. Zbog mogućih aditivnih efekata na srčanu frekvencu, terapiju lekom Gilenya ne treba započinjati kod pacijenata koji se istovremeno leče ovim lekovima (videti odeljak 4.5). Kod ovih pacijenata, terapiju lekom Gilenya treba razmotriti samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalne rizike. Ako se razmatra terapija lekom Gilenya, treba potražiti savet od kardiologa u vezi prelaska na lekove koji ne smanjuju srčanu frekvencu pre započinjanja terapije. Ako ne može da se prekine terapija lekovima koji smanjuju srčanu frekvencu, treba potražiti savet od kardiologa da bi se odredio nadzor posle prve doze, preporučuje se produženi nadzor bar tokom cele noći (videti odeljak 4.5).

QT interval

U jednoj opsežnoj studiji QT intervala pri dozama od 1,25 mg ili 2,5 mg fingolimoda u stanju ravnoteže, kada je negativno hronotropno dejstvo fingolimoda i dalje prisutno, terapija fingolimodom dovela je do produženja QTc intervala, sa gornjom granicom 90% CI ≤13,0 milisekundi. Nema povezanosti između fingolimoda i produženja QTc intervala sa odnosom doza-odgovor ili izloženost-odgovor. Nije bilo konzistentnih signala koji bi ukazivali na povećanu incidencu odstupanja od raspona QTc intervala, bilo kao apsolutnih vrednosti ili promene u odnosu na početne vrednosti, koja se dovodi u vezu sa terapijom fingolimodom.

Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. U studijama multiple skleroze, klinički značajna dejstva na produženje QTc-intervala nisu zabeležena, ali pacijenti sa rizikom od produženja QT nisu bili uključeni u kliničke studije.

Zato je najbolje da se lekovi koji mogu da produže QTc interval izbegavaju kod pacijenata koji imaju značajne faktore rizika, npr. hipokalemiju ili kongenitalno produženje QT intervala.

Imunosupresivna dejstva

Fingolimod ima imunosupresivno dejstvo, koji kod pacijenata dovodi do predispozicije za rizik od nastanka infekcije, uključujući potencijalne oportunističke infekcije sa smrtnim ishodom, i povećava rizik od razvoja limfoma i drugih malignih bolesti, naročito malignih bolesti kože. Lekari treba pažljivo da prate pacijente, posebno one sa prisutnim dodatnim oboljenjima ili poznatim faktorima, kao što je prethodno primenjivana imunosupresivna terapija. Ukoliko se sumnja na ovaj rizik, prekid terapije lekar treba da razmotri od slučaja do slučaja (videti takođe odeljak 4.4 „Infekcije“ i „Maligne bolesti kože“, kao i odeljak 4.8 „Limfomi“).

Infekcije

Ključno farmakološko dejstvo fingolimoda je dozno zavisno smanjenje broja limfocita u perifernoj krvi na 20-30% od početnih vrednosti. Ovo je posledica reverzibilne sekvestracije limfocita u limfoidnim tkivima (videti odeljak 5.1).

Pre započinjanja terapije lekom Gilenya, treba imati što skorije rezultate kompletne krvne slike (tj. rezultate dobijene u poslednjih 6 meseci ili nakon prekida prethodne terapije). Procena kompletne krvne slike preporučuje se i periodično tokom terapije, u trećem mesecu i najmanje jednom godišnje nakon toga, i u slučaju znakova infekcije. Ako se potvrdi da je ukupan broj limfocita <0,2x109/L, terapija treba da se obustavi, sve do oporavka, jer je u kliničkim studijama terapija fingolimodom obustavljana kada je ukupan broj limfocita bio <0,2x109/L.

Započinjanje terapije lekom Gilenya treba odložiti kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom dok se infekcija ne izleči.

Dejstvo leka Gilenya na imunski sistem mogao bi povećati rizik od nastanka infekcije, uključujući oportunističke infekcije (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata sa simptomima infekcije dok su na terapiji treba primeniti efikasne dijagnostičke i terapijske procedure. Prilikom procene pacijenta sa sumnjom na infekciju koja bi mogla biti ozbiljna, treba razmotriti upućivanje pacijenta lekaru sa iskustvom u lečenju infekcija.

Tokom same terapije, pacijente treba uputiti da svom lekaru odmah prijave simptome infekcije.

Ako se kod pacijenta razvije teška infekcija, treba razmotriti obustavu terapije lekom Gilenya i treba uzeti u obzir odnos korist-rizik pre ponovnog uvođenja terapije.

Eliminacija fingolimoda nakon prekida terapije može trajati do dva meseca, pa zato tokom tog perioda treba nastaviti sa praćenjem pacijenta zbog pojave mogućih infekcija. Pacijente treba uputiti da prijave simptome infekcije i do 2 meseca po prekidu terapije fingolimodom.

Infekcija herpes virusom

Ozbiljni, životno ugrožavajući, slučajevi encefalitisa, meningitisa ili meningoencefalitisa ponekad i sa smrtnim ishodom, uzrokovani virusima herpes simplex i varicella zoster desili su se u bilo kom trenutku tokom terapije lekom Gilenya. Ako se jave herpesni encefalitis, meningitis ili meningoencefalitis, terapiju lekom Gilenya treba obustaviti i primeniti odgovarajuću terapiju za navedenu infekciju.

Pre početka terapije lekom Gilenya, potrebno je proveriti postojanje antitela na varicellu (ovčije boginje). Preporučuje se da se pacijenti koji nemaju ovčije boginje u anamnezi koju je potvrdio zdravstveni radnik ili nemaju dokumentaciju o potpunom ciklusu vakcinacije protiv varicelle, testiraju na antitela na varicella zoster virus (VZV) pre početka terapije fingolimodom. Pre nego što se započne terapija lekom Gilenya preporučuje se celokupan ciklus vakcinacije protiv varicelle za pacijente sa negativnim nalazom na prisustvo antitela (videti odeljak 4.8). Započinjanje terapije fingolimodom treba odložiti za 1 mesec kako bi se omogućio potpuni efekat vakcinacije.

Kriptokokni meningitis

Slučajevi kriptokoknog meningitisa (gljivične infekcije), ponekad sa smrtnim ishodom, zabeleženi su nakon stavljanja leka u promet nakon približno 2-3 godine lečenja, mada tačna povezanost sa trajanjem lečenja nije poznata (videti odeljak 4.8). Pacijente koji imaju simptome i znakove koji odgovaraju kriptokoknom meninigitisu (npr. glavobolja udružena sa psihičkim promenama kao što su konfuzija, halucinacije i/ili

izmene ličnosti) treba odmah dijagnostički proceniti. Ako se dijagnostikuje kriptokokni meningitis, primenu fingolimoda treba obustaviti i započeti odgovarajuću terapiju. Potrebno je konsultovati više lekara specijalista (npr. infektologa) ako je opravdano ponovno započinjanje terapije fingolimodom.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) zabeležena je tokom lečenja fingolimodom nakon odobrenja za stavljanje leka u promet (videti odeljak 4.8). PML je oportunistička infekcija koju uzrokuje John Cunningham virus (JCV) i koja može biti sa smrtnim ishodom ili može dovesti do teške onesposobljenosti. Slučajevi PML su se događali približno nakon 2-3 godine lečenja monoterapijom bez prethodne izloženosti natalizumabu. Mada izgleda da se procenjen rizik povećava sa kumulativnom izloženošću tokom vremena, tačna povezanost sa trajanjem lečenja nije poznata. Dodatni slučajevi PML su se dogodili kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni natalizumabom, koji ima veću poznatu povezanost sa PML. PML se može javiti samo u prisustvu infekcije JCV-om. Ako se sprovodi testiranje na JCV, potrebno je imati u vidu da uticaj limfopenije na tačnost testiranja na anti–JCV antitela nije bio ispitivan kod pacijenata lečenih fingolimodom. Takođe treba napomenuti da negativan test na anti-JCV antitela ne isključuje mogućnost naknadne infekcije JCV-om. Pre započinjanja terapije fingolimodom, potrebno je imati snimak početnog stanja magnetnom rezonancom (obično napravljen u okviru tri meseca) kao referencu. Nalazi MRI mogu da se pojave pre kliničkih znakova ili simptoma. Tokom rutinskog snimanja magnetnom rezonancom (u skladu sa nacionalnim i lokalnim preporukama), lekari treba da obrate pažnju na lezije koje upućuju na PML. MRI se može smatrati kao deo povećanog opreza kod pacijenata za koje se smatra da su izloženi povećanom riziku od PML. Prijavljivani su slučajevi asimptomatske PML zasnovani na nalazima MRI i pozitivne JCV DNK u cerebrospinalnoj tečnosti pacijenta na terapiji fingolimodom. Ako se sumnja na PML, neophodno je odmah obaviti snimanje MR-om u dijagnostičke svrhe, a lečenje fingolimodom treba obustaviti dok se ne isključi PML.

Infekcija humanim papilloma virusom

Infekcija humanim papilloma virusom (HPV), uključujući papilom, displaziju, bradavice i kancer povezan sa HPV infekcijama, prijavljivani su tokom terapije fingolimodom u periodu nakon stavljanja leka u promet (videti odeljak 4.8). Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda, vakcinaciju protiv HPV treba razmotriti pre započinjanja terapije fingolimodom uzimajući u obzir preporuke za vakcinaciju. Preporučuje se skrining na maligni tumor, uključujući PAPA test prema standardnoj proceduri.

Edem makule

Edem makule sa ili bez simptoma poremećaja vida prijavljen je kod 0,5% pacijenata na terapiji sa 0,5 mg fingolimoda, i to uglavnom u prvih 3-4 meseci terapije (videti odeljak 4.8). Zato se preporučuje oftalmološki pregled 3-4 meseca nakon započinjanja terapije. Ako se pacijent požali na bilo kakve poremećaje vida u bilo kom trenutku dok uzima ovu terapiju, treba izvršiti pregled očnog dna, uključujući i makulu.

Pacijenti sa uveitisom u anamnezi i pacijenti sa dijabetes melitusom imaju povećani rizik od razvoja edema makule (videti odeljak 4.8). Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji istovremeno imaju i dijabetes melitus. Preporučuje se da se pacijenti koji istovremeno imaju multiplu sklerozu i dijabetes melitus ili sa uveitisom u anamnezi, pre uvođenja terapije imaju oftalmološki pregled, a potom da idu na kontrolne preglede i tokom terapije.

Nije procenjivan nastavak terapije fingolimodom kod pacijenata koji imaju edem makule. Preporučuje se da se lek Gilenya obustavi ako pacijent razvije edem makule. Odluka o tome da li terapija fingolimodom treba da se ponovo uvede pošto se edem makule povuče, treba da uzme u obzir potencijalne koristi i rizike za svakog pacijenta pojedinačno.

Oštećenje funkcije jetre

Povećane vrednosti enzima jetre, posebno alanin aminotransaminaze (ALT), ali i gama glutamiltransferaze (GGT) i aspartat transaminaze (AST), zabeležene su kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji su bili na terapiji fingolimodom. Prijavljeni su slučajevi akutne insuficijencije jetre koji su zahtevali transplantaciju jetre i slučajevi klinički značajnog oštećenja funkcije jetre. Znaci oštećenja funkcije jetre, uključujući

izraženo povećanje vrednosti enzima jetre u serumu i povećanje ukupne koncentracije bilirubina, pojavili su se već deset dana nakon primene prve doze, a takođe su zabeleženi i nakon produžene primene. U kliničkim studijama, došlo je do povećanja vrednosti ALT do vrednosti tri ili više puta većih od gornje granice fiziološke vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN) kod 8,0% odraslih pacijenata lečenih fingolimodom od 0,5 mg fingolimoda u poređenju sa 1,9% pacijenata koji su uzimali placebo. Povećanje do vrednosti petostruko veće od ULN zabeleženo je kod 1,8% pacijenata lečenih fingolimodom i kod 0,9% pacijenata lečenih placebom. U kliničkim studijama, fingolimod je obustavljan ako su vrednosti bile veće od petostruke vrednosti ULN. Ponovno povećanje vrednosti transaminaza jetre javljao se pri ponovnom izlaganju kod nekih pacijenata, što potvrđuje povezanost sa fingolimodom. U kliničkim ispitivanjima, povećanja vrednosti transaminaza su se javljala u bilo kom periodu tokom terapije, iako se većina javljala u prvih 12 meseci.

Vrednosti transaminaza u serumu su se normalizovale u roku od približno 2 meseca nakon obustave terapije fingolimodom.

Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa već postojećim težim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C) i kod ovih pacijenata ne sme da se koristi (videti odeljak 4.3).

Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda, uvođenje ove terapije treba odložiti kod pacijenata sa aktivnim virusnim hepatitisom, dok se ne izleči.

Pre uvođenja terapije fingolimodom potrebno je imati skorašnje rezultate vrednosti transaminaza i bilirubina (tj. koji su dobijeni pre manje od 6 meseci). Ako nema kliničkih simptoma, vrednost transaminaze jetre i bilirubina u serumu treba određivati u 1., 3., 6., 9. i 12. mesecu ove terapije, i periodično nakon toga do 2 meseca nakon prekida terapije lekom lekom Gilenya. Ako nema kliničkih simptoma, i ako su vrednosti transaminaza veće od trostruke ali manje od petostruke vrednosti ULN bez povećanja bilirubina u serumu, potrebno je uvesti češća merenja bilirubina u serumu i alkalne fosfataze da bi se potvrdilo da li se javljaju dalja povećanja i da bi se utvrdilo da li postoji neka druga etiologija poremećaja funkcije jetre. Ako su vrednosti transaminaza jetre najmanje 5 puta veće od ULN ili najmanje 3 puta veće od ULN uz bilo kakvo povećanje vrednosti bilirubina u serumu, terapiju lekom Gilenya treba obustaviti. Praćenje funkcije jetre treba nastaviti. Ako se vrednosti u serumu vrate na normalu (uključujući i to da je drugi uzrok poremećaja funkcije jetre otkriven), terapija lekom Gilenya može ponovo da se započne na osnovu pažljive procene koristi i rizika za pacijenta.

Pacijentima koji razviju simptome koji ukazuju na poremećaj funkcije jetre, kao što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, zamor, anoreksija, ili žutica i/ili tamno prebojeni urin, treba odmah proveriti vrednosti enzima jetre i bilirubina, i obustaviti terapiju ako se potvrdi značajnije oštećenje jetre. Terapiju ne treba ponovo započinjati osim ako se ne utvrdi neka druga verovatna etiologija za znake i simptome oštećenja funkcije jetre.

Iako nema podataka koji bi ukazivali na to da su pacijenti sa već postojećim oboljenjem jetre izloženi većem riziku od razvoja povećanih vrednosti testova funkcije jetre kada uzimaju lek Gilenya, treba biti oprezan sa primenom leka Gilenya kod pacijenata koji imaju značajno oboljenje jetre u anamnezi.

Dejstva na krvni pritisak

Pacijenti sa hipertenzijom koja nije kontrolisana lekovima nisu učestvovali u kliničkim studijama sprovedenim pre stavljanja leka u promet, i potreban je poseban oprez kod pacijenata sa nekontrolisanom hipertenzijom koji su na terapiji lekom Gilenya.

U kliničkim studijama multiple skleroze pacijenti koji su lečeni sa 0,5 mg fingolimoda u proseku su imali povećanje sistolnog krvnog pritiska od približno 3 mmHg i povećanje dijastolnog krvnog pritiska od približno 1 mmHg, što je uočeno po prvi put približno 1 mesec po započinjanju terapije, i održavalo se u nastavku terapije. U dvogodišnjoj placebo-kontrolisanoj studiji, hipertenzija je zabeležena kao neželjeni događaj kod 6,5% pacijenata koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda i kod 3,3% onih koji su uzimali placebo. Prema tome, krvni pritisak treba redovno pratiti tokom terapije.

Respiratorna dejstva

Manja dozno zavisna smanjenja vrednosti forsiranog ekspiratornog volumena (FEV1) i difuzionog kapaciteta za ugljen-monoksid (engl. diffusion capacity for carbon monoxide, DLCO) zabeleženi su tokom terapije fingolimodom počev od prvog meseca, ali su vrednosti potom bile stabilne. Lek Gilenya treba oprezno da se primenjuje kod pacijenata sa teškim respiratornim bolestima, plućnom fibrozom i hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (videti odeljak 4.8).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Retki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) zabeleženi su pri dozi od 0,5 mg u kliničkim ispitivanjima, kao i nakon stavljanja leka u promet (videti odeljak 4.8). Zabeleženi simptomi uključuju iznenadni nastup teške glavobolje, mučninu, povraćanje, promenu mentalnog stanja, poremećaje vida i epileptične napade. Simptomi PRES-a su obično reverzibilni, ali se mogu razviti u ishemijski moždani udar ili moždano krvarenje. Odlaganje dijagnoze i lečenja može dovesti do trajnih neuroloških posledica. Ako se sumnja na PRES, terapiju lekom Gilenya treba prekinuti.

Prethodno lečenje imunosupresivima i imunomodulatorima

Nisu sprovedene studije kojima bi se procenila efikasnost i bezbednost fingolimoda kada pacijenti prelaze sa terapije teriflunomidom, dimetilfumaratom ili alemtuzumabom na lek Gilenya. Prilikom prelaska pacijenata sa bilo koje druge terapije koja modifikuje tok bolesti na lek Gilenya, u obzir se moraju uzeti poluvreme eliminacije i način delovanja druge terapije radi izbegavanja aditivnih imunskih efekata, uz istovremeno smanjivanje rizika od reaktivacije bolesti. Određivanje kompletne krvne slike se preporučuje pre započinjanja terapije lekom Gilenya da bi se osiguralo da su imunska dejstva od prethodne terapije (npr. citopenija) nestala.

Generalno, terapija lekom Gilenya se može započeti odmah nakon obustave terapije interferonom ili glatirameracetatom.

Za dimetilfumarat, period eliminacije leka iz organizma mora da bude dovoljan za oporavak krvne slike pre započinjanja terapije lekom Gilenya.

Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, eliminacija obično traje do 2-3 meseca nakon obustave. Teriflunomid se takođe sporo eliminiše iz plazme. Bez procesa ubrzane eliminacije, uklanjanje teriflunomida iz plazme može trajati od nekoliko meseci do 2 godine. Preporučuje se proces ubrzane eliminacije opisan u Sažetku karakteristika leka za teriflunomid, u suprotnom period eliminacije leka iz organizma ne sme da bude kraći od 3,5 meseci. Neophodna je opreznost zbog mogućeg istovremenog imunskog efekta kada pacijenti prelaze sa natalizumaba ili teriflunomida na lek Gilenya.

Alemtuzumab ima snažno i produženo imunosupresivno dejstvo. S obzirom na to da je stvarno vreme trajanja ovih dejstava nepoznato, ne preporučuje se započinjanje terapije lekom Gilenya nakon terapije alemtuzumabom, osim ukoliko korist od ove terapije jasno prevazilazi rizik kod svakog pacijenta pojedinačno.

Odluku o istovremenoj primeni produžene terapije kortikosteroidima treba doneti nakon pažljivog razmatranja.

Istovremena primena sa snažnim induktorima CYP450

Kombinaciju fingolimoda i snažnih induktora CYP450 potrebno je oprezno primenjivati. Istovremena primena sa kantarionom se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Maligne bolesti

Maligne bolesti kože

Kod pacijenata na terapiji fingolimodom su prijavljeni slučajevi karcinoma bazalnih ćelija (engl. basal cell carcinoma, BCC) i drugih neoplazmi kože, uključujući maligni melanom, karcinom skvamoznih ćelija, Kapošijev sarkom i karcinom Merkel-ovih ćelija (videti odeljak 4.8). Neophodno je praćenje pojave lezija na koži i preporučuje se lekarski pregled kože na početku primene leka, a potom svakih 6 do 12 meseci prema kliničkoj proceni. U slučaju da se otkriju sumnjive lezije, pacijenta treba uputiti dermatologu.

Zbog potencijalnog rizika od nastanka malignih promena na koži, pacijente koji su na terapiji fingolimodom treba upozoriti da se ne izlažu sunčevoj svetlosti bez odgovarajuće zaštite. Ovi pacijenti ne treba istovremeno da primaju fototerapiju UV-B zračenjem ili PUVA-fotohemoterapiju.

Limfomi

Bilo je slučajeva limfoma u kliničkim studijama i u periodu nakon stavljanja leka u promet (videti odeljak 4.8). Prijavljeni slučajevi su bili heterogeni po prirodi, većinom non-Hodgkin-ov limfom, uključujući B-ćelijske i T-ćelijske limfome. Zapaženi su slučajevi T-limfoma kože (mycosis fungoides). Takođe je zapažen i Epstein- Barr virus (EBV) pozitivni B-ćelijski limfom sa smrtnim ishodom. Ako se sumnja na limfom, terapiju treba prekinuti.

Žene u reproduktivnom periodu

Zbog rizika po fetus, fingolimod je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efektivnu kontracepciju. Pre započinjanja terapije, žene u reproduktivnom periodu moraju da budu obaveštene o riziku po fetus, moraju da imaju negativan test na trudnoću i moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije i 2 meseca nakon prekida terapije (videti odeljke 4.3 i 4.6 i informaciju koja se nalazi u Edukativnom materijalu za lekare).

Tumefaktne lezije

U periodu nakon stavljanja leka u promet zabeleženi su retki slučajevi tumefaktnih lezija povezani sa relapsom multiple skleroze. U slučaju teških relapsa, treba da se uradi MRI da bi se isključile tumefaktne lezije. Lekar treba da razmotri prekid terapije od slučaja do slučaja na osnovu individualne koristi i rizika.

Povratak aktivnosti bolesti (rebound efekat) nakon prekida primene fingolimoda

U periodu nakon stavljanja leka u promet, retko je primećeno ozbiljno pogoršanje bolesti kod nekih pacijenata nakon prestanka uzimanja fingolimoda. Ovo je uopšteno zabeleženo tokom 12 nedelja nakon prestanka primene fingolimoda, ali takođe je prijavljivano i do 24 nedelje nakon prestanka primene fingolimoda. Zbog toga je potreban oprez kada se obustavlja terapija fingolimodom. Ukoliko je procenjeno da je prekid upotrebe leka Gilenya neophodan, treba razmotriti mogućnost rekurentnosti bolesti izrazito velike aktivnosti i pacijente treba pratiti zbog relevantnih znakova i simptoma i započinjanja odgovarajuće terapije prema potrebi (videti odeljak u nastavku „Prekid terapije“).

Prekid terapije

Ako je doneta odluka da se prekine terapija lekom Gilenya, potreban je interval od 6 nedelja bez terapije, a na osnovu vrednosti poluvremena eliminacije, kako bi se fingolimod eliminisao iz cirkulacije (videti odeljak 5.2). Broj limfocita kod većine pacijenata se progresivno vraća na uobičajene vrednosti unutar 1-2 meseca po prekidu terapije (videti odeljak 5.1) iako potpuni oporavak kod nekih pacijenata može trajati značajno duže. Započinjanje drugih terapija u ovom periodu će dovesti do istovremenog izlaganja fingolimodu. Upotreba imunosupresiva ubrzo po obustavi leka Gilenya može da dovede do aditivnog dejstva na imunski sistem, pa je zato neophodan oprez.

Oprez je takođe potreban prilikom prekida terapije, usled rizika od ponovne aktivacije bolesti (videti prethodno naveden odeljak „Povratak aktivnosti bolesti (rebound efekat) nakon prekida primene

fingolimoda“). Ako je potrebno prekinuti terapiju lekom leka Gilenya, pacijente treba nadgledati u ovom periodu kako bi se utvrdilo da li ima relevantnih znakova ponovne aktivacije bolesti.

Uticaj na serološke testove

Budući da fingolimod smanjuje broj limfocita u krvi putem preraspodele u sekundarnim limfoidnim organima, broj limfocita u perifernoj krvi se ne može koristiti za procenu statusa podgrupa limfocita kod pacijenata na terapiji lekom Gilenya. Laboratorijske analize uključujući i upotrebu cirkulišućih mononuklearnih ćelija zahtevaju veće količine krvi zbog smanjenog broja limfocita u cirkulaciji.

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata je sličan onom kod odraslih i upozorenja i mere opreza kod odraslih su zbog toga primenljive i kod pedijatrijskih pacijenata.

Pri propisivanju leka Gilenya pedijatrijskim pacijentima posebno treba nagasiti sledeće:

• Treba se pridržavati mera opreza kod primene prve doze (videti u prethodnom tekstu

„Bradiartimija“). Iste mere opreza kao kod primene prve doze se preporučuju kada pacijenti prelaze sa dnevne doze od 0,25 mg na 0,5 mg.

• U kontrolisanoj pedijatrijskom ispitivanju D2311, prijavljivani su slučajevi epileptičnih napada, anksioznosti, depresivnog raspoloženja i depresije sa većom učestalošću kod pacijenta lečenih fingolimodom u poređenju sa pacijentima lečenih interferonom beta-1a. Potreban je oprez u ovoj populaciji (videti „Pedijatrijska populacija“ u odeljku 4.8).
• Blago izolovano povećanje koncentracije bilirubina primećeno je kod pedijatrijskih pacijenata koji uzimaju lek Gilenya.
• Preporučuje se da pedijatrijski pacijenti završe sa celokupnom imunizacijom u skladu sa vodičima za vakcinaciju pre započinjanja primene leka Gilenya (videti u prethodnom tekstu „Infekcije“).
• Dostupi su veoma ograničeni podaci kod dece uzrasta od 10 do 12 godina, sa manje od 40 kg ili prema Tanner skali <2 (videti odeljke 4.8 i 5.1). U ovim podgrupama je potreban oprez zbog veoma ograničenih saznanja koja su dostupna iz kliničkih studija.
• Podaci o bezbednosti dugoročne primene kod pedijatrijske populacije nisu dostupni.

Terapija antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima

Terapiju antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima ne treba primenjivati istovremeno sa lekom Gilenya zbog rizika od aditivnih efekata na imunski sistem (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Potreban je oprez i kod prevođenja pacijenata sa dugodelujućih terapija sa imunskim efektima kao što su natalizumab, teriflunomid ili mitoksantron (videti odeljak 4.4). U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze istovremena terapija relapsa kratkotrajnom primenom kortikosteroida nije bila povezana sa povećanom stopom infekcija.

Vakcinacija

Tokom terapije lekom Gilenya i do dva meseca po njenoj obustavi, vakcinacija može biti manje delotvorna. Upotreba živih atenuisanih vakcina može imati rizik od infekcije i zato je treba izbegavati (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Lekovi koji indukuju bradikardiju

Fingolimod je ispitivan u kombinaciji sa atenololom i diltiazemom. Kada je fingolimod primenjivan sa atenololom u studiji interakcija sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca, dolazilo je do dodatnih 15% smanjenja vrednosti srčane frekvence na početku lečenja fingolimodom, što nije zabeleženo kod diltiazema.

Terapiju lekom Gilenya ne treba započinjati kod pacijenata koji uzimaju beta blokatore, ili druge lekove koje mogu da smanje srčanu frekvencu, kao što su antiaritmici klase Ia i III, blokatori kalcijumskih kanala (kao što su verapamil ili diltiazem), ivabradin, digoksin, antiholinesterazni lekovi ili pilokarpin, zbog potencijalnih aditivnih dejstava na srčanu frekvencu (videti odeljke 4.4 i 4.8). Ako se kod takvih pacijenata razmatra terapija lekom Gilenya, treba potražiti savet kardiologa u vezi sa prevođenjem na lekove koji ne smanjuju srčanu frekvencu ili adekvatnim praćenjem pri započinjanju terapije, preporučuje se praćenje bar tokom cele noći, u slučaju da ne može da se prekine primena lekova koji smanjuju srčanu frekvencu.

Farmakokinetičke interakcije drugih lekova sa fingolimodom

Fingolimod se uglavnom metaboliše pomoću CYP4F2. Drugi enzimi, kao što je CYP3A4, takođe mogu da doprinesu njegovom metabolizmu, naročito u slučaju snažne indukcije CYP3A4. Ne očekuje se ni da će snažni inhibitori transportnih proteina uticati na raspodelu fingolimoda. Istovremeno davanje fingolimoda sa ketokonazolom dovodilo je do 1,7 puta veće izloženosti fingolimodu i fingolimod-fosfatu (izraženo kroz vrednost PIK- površina ispod krive) inhibicijom CYP4F2. Treba biti oprezan sa lekovima koji mogu da inhibiraju CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, neki makrolidi kao što su klaritromicin ili telitromicin).

Istovremena primena karbamazepina od 600 mg dva puta dnevno u stanju ravnoteže i jednokratne doze fingolimoda od 2 mg smanjila je vrednost PIK fingolimoda i njegovog metabolita za otprilike 40%. Drugi snažni induktori enzima CYP3A4, na primer rifampicin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz i kantarion mogu smanjiti vrednost PIK fingolimoda i njegovog metabolita, bar do te mere. Budući da bi to potencijalno moglo narušiti efikasnost, potreban je oprez kod njihove istovremene primene. Istovremena primena sa kantarionom se, međutim, ne preporučuje (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetičke interakcije-uticajfingolimoda na druge lekove

Malo je verovatno da će fingolimod stupati u interakciju sa lekovima koji se uglavnom eliminišu preko CYP450 enzima ili supstratima glavnih proteina nosača.

Istovremena primena fingolimoda sa ciklosporinom nije dovela do promene u izloženosti ni ciklosporinu ni fingolimodu. Prema tome, ne očekuje se da će fingolimod menjati farmakokinetiku lekova koji su supstrati CYP3A4.

Istovremena primena fingolimoda sa oralnim kontraceptivima (etinilestradiol i levonorgestrel) nije dovodila do promene u izloženosti oralnim kontraceptivima. Nisu rađene studije interakcija sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, ali se ne očekuje bilo koje dejstvo fingolimoda na izloženost ovim lekovima.

Žene u reproduktivnom periodu / kontracepcija kod žena

Fingolimod je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efektivnu kontracepciju (videti odeljk 4.3). Zbog toga, pre započinjanja terapije, kod žena u reproduktivnom periodu, mora postojati negativan rezultat testa na trudnoću i potrebno je obezbediti savetovanje vezano za ozbiljan rizik po fetus. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije i 2 meseca nakon prekida primene leka Gilenya, s obzirom da je fingolimodu potrebno približno 2 meseca da se eliminiše iz organizma nakon prekida terapije (videti odeljak 4.4).

Posebne mere su takođe uključene u edukativni materijal namanjen lekarima. Te mere se moraju sprovesti pre nego što se fingolimod propiše pacijentkinji kao i tokom terapije.

Kada se terapija fingolimodom prekida radi planiranja trudnoće, treba uzeti u obzir moguću ponovnu aktivaciju bolesti (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Na osnovu iskustva kod ljudi, podaci dobijeni nakon stavljanja leka u promet ukazuju da je primena fingolimoda tokom trudnoće povezana sa 2 puta većim rizikom od pojave većih urođenih malformacija, u poređenju sa stopom zabeleženom u opštoj populaciji (2-3%; EUROCAT).

Najčešće su prijavljivane sledeće velike malformacije:

• kongenitalna oboljenja srca kao što su atrijalni i ventrikularni septalni defekti, tetralogija Fallot;
• poremećaji funkcije bubrega;
• poremećaji mišićno-koštanog sistema.

Nema podataka o dejstvu fingolimoda na kontrakcije i porođaj.

Studije sprovedene na životinjama ukazale su na reproduktivnu toksičnost, uključujući i gubitak fetusa i oštećenja organa, posebno perzistentni truncus arteriosus i ventrikularni septalni defekt (videti odeljak 5.3). Takođe, poznato je da je jedan receptor na koji utiče fingolimod (sfingozin 1-fosfatni receptor) uključen u formiranje krvnih sudova tokom embriogeneze.

Shodno tome, fingolimod je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3). Terapiju fingolimoda treba obustaviti 2 meseca pre planiranja trudnoće (videti odeljak 4.4). Ako žena zatrudni tokom terapije fingolimodom, primena leka se mora obustaviti. Treba savetovati pacijentkinju vezano za rizik o štetnim uticajima na fetus povezanih sa terapijom i treba uraditi ultrazvučne preglede.

Dojenje

Fingolimod se izlučuje u mleko životinja koje su uzimale ovaj lek tokom laktacije (videti odeljak 5.3). Zbog mogućih ozbiljnih neželjenih reakcija na fingolimod kod odojčadi, žene koje uzimaju lek Gilenya ne smeju da doje.

Plodnost

Podaci iz pretkliničkih studija ne ukazuju da bi primena fingolimoda mogla da bude povezana sa povećanim rizikom od smanjene plodnosti (videti odeljak 5.3).

Fingolimod nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Međutim, vrtoglavica ili pospanost mogu povremeno da se jave kada se započinje terapija ovim lekom. Kada se započinje sa lekom Gilenya preporučuje se da se pacijent prati tokom perioda od 6 sati (videti odeljak 4.4, Bradiaritmija).

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije (incidenca ≥10%) pri dozi od 0,5 mg su bile glavobolja (24,5%), povećanje vrednosti enzima jetre (15,2%), dijareja (12,6%), kašalj (12,3%), grip (11,4%), sinuzitis (10,9%) i bol u

leđima (10,0%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima, kao i one koje potiču iz spontanih prijava slučajeva ili slučajeva iz literature u periodu nakon stavljanja leka u promet prikazane su u nastavku. Učestalosti su definisane prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na

osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su su navedena prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije

U kliničkim studijama multiple skleroze ukupna stopa infekcija (65,1%) pri dozi od 0,5 mg bila je slična kao i za placebo. Međutim, infekcije donjih disajnih puteva, primarno bronhitis i u manjoj meri infekcija herpes virusom i pneumonija bile su češće kod pacijenata koji su bili na terapiji fingolimodom.

Neki slučajevi diseminovane infekcije herpesom, uključujući i smrtne slučajeve, zabeleženi su čak i sa dozom od 0,5 mg.

Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi oportunističkih infekcija virusnim (npr. virusom varicella-zoster [VZV], virusom John Cunningham [JCV] koji uzrokuje progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju, herpes simpleks virusom [HSV]), gljivičnim (npr. kriptokokama, uključujući kriptokokni meningitis) ili bakterijskim (npr. atipičnom mikobakterijom) patogenima, od kojih su neke bile sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.4).

Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi infekcije humanim papiloma virusom (HPV), uključujući papilome, displaziju, bradavice i kancer povezan sa HPV (videti odeljak 4.4). Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda, treba razmotriti vakcinaciju protiv HPV pre započinjanja terapije fingolimodom, uzimajući u obzir preporuke za vakcinaciju. Skrining na rak, uključujući PAPA test, savetuje se prema standardu zdravstvene zaštite.

Edem makule

U kliničkim studijama multiple skleroze edem makule se javio kod 0,5% pacijenata lečenih preporučenom dozom od 0,5 mg i kod 1,1% pacijenata lečenih većom dozom od 1,25 mg. Većina ovih slučajeva javila se u prvih 3-4 meseca terapije. Neki pacijenti su se žalili na zamagljen vid ili oslabljenu oštrinu vida, a ostali slučajevi su bili asimptomatski i dijagnostikovani na redovnom oftalmološkom pregledu. Edem makule se po

pravilu smanjivao, ili spontano povlačio po obustavi terapije. Rizik od recidiva po ponovnom izlaganju leku nije procenjivan.

Incidenca edema makule povećana je kod pacijenata sa multiplom sklerozom sa podacima o uveitisu u anamnezi (17% sa podacima o uveitisu u anamnezi nasuprot 0,6% bez podataka o uveitisu u anamnezi). Lek Gilenya nije ispitivana kod pacijenata sa multiplom sklerozom i dijabetes melitusom, oboljenjem koje je povezano sa povećanim rizikom od edema makule (videti odeljak 4.4). U kliničkim studijama sa pacijentima sa transplantiranim bubregom u koje su bili uključeni i pacijenti sa dijabetes melitusom, terapija fingolimodom u dozama od 2,5 mg i 5 mg dovela je do udvostručavanja incidence edema makule.

Bradiaritmija

Započinjanje terapije dovodi do prolaznog smanjenja srčane frekvence i može da bude povezano sa odlaganjem u atrioventrikularnom sprovođenju. U kliničkim studijama sa multiplom sklerozom maksimalno smanjenje srčane frekvence zabeleženo je u okviru 6 sati od započinjanja terapije, sa opadanjem srčane frekvence u proseku za 12-13 otkucaja u minuti kada se uzima 0,5 mg fingolimoda. Srčana frekvenca ispod 40 otkucaja u minuti kod odraslih, i ispod 50 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata je retko zabeležena kod pacijenata koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda. Prosečna vrednost srčane frekvence se vratila na početne vrednosti u roku od mesec dana hronične terapije. Bradikardija je po pravilu bila asimptomatska, ali su neki pacijenti ipak imali blage do umerene simptome, uključujući hipotenziju, vrtoglavicu, zamor i/ili palpitacije, koji su nestajali tokom prvih 24 sata po uvođenju terapije (takođe videti odeljke 4.4 i 5.1).

U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, atrioventrikularni blok prvog stepena (produženi PR interval na EKG-u) otkriven je nakon početka terapije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata. U kliničkim ispitivanjima kod odraslih pacijenata se javio kod 4,7% pacijenata koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda, kod 2,8% pacijenata koji su uzimali intramuskularni interferon beta-1a i kod 1,6% pacijenata koji su uzimali placebo. Atrioventrikularni blok drugog stepena otkriven je kod manje od 0,2% pacijenata koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda. Nakon stavljanja leka u promet, zabeleženi su tokom 6 sati praćenja nakon prve doze leka Gilenya izolovani slučajevi prolaznog kompletnog AV bloka koji se spontano povukao. Pacijenti su se spontano oporavili. Poremećaji sprovodljivosti koji su praćeni i u kliničkim studijama, i u periodu nakon stavljanja leka u promet, bili su obično prolazni, asimptomatski i povlačili su se tokom prvih 24 sata od započinjanja terapije. Iako većini pacijenata nije bila potrebna medicinska intervencija, jedan pacijent koji je uzimao 0,5 mg fingolimoda primio je izoprenalin za asimptomatski atrioventrikularni blok drugog stepena Mobitz I.

Nakon stavljanja leka u promet, u toku 24 sata od prve doze javili su se izolovani događaji sa odloženim početkom koji uključuju prolaznu asistoliju i neobjašnjivu smrt. Ovim slučajevima doprinosi i istovremena primena drugih lekova i/ili prethodno postojeće oboljenje. Povezanost ovih događaja sa primenom leka Gilenya nije pouzdana.

Krvni pritisak

U kliničkim studijama multiple skleroze primena 0,5 mg fingolimoda bila je povezana sa prosečnim povećanjem sistolnog krvnog pritiska od približno 3 mmHg i povećanjem dijastolnog krvnog pritiska od približno 1 mmHg, što se manifestovalo približno 1 mesec nakon početka terapije. Ovo povećanje se održalo u nastavku terapije. Hipertenzija je prijavljena kod 6,5% pacijenata koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda i kod 3,3% onih koji su uzimali placebo. Nakon stavljanja leka u promet, prijavljivani su slučajevi hipertenzije u toku prvog meseca od započinjanja terapije i tokom prvog dana terapije, koji mogu zahtevati terapiju antihipertenzivnim lekovima ili prekid terapije lekom Gilenya (videti takođe odeljak 4.4, Dejstva na krvni pritisak).

Funkcija jetre

Povećanje vrednosti enzima jetre zabeleženo je kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa multiplom sklerozom koji su bili na terapiji lekom Gilenya. U kliničkim studijama, od odraslih pacijenata koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda, 8,0% je imalo asimptomatsko povećanje vrednosti ALT u serumu ≥3 puta vrednost ULN (engl. Upper limit of normal), a 1,8% pacijenata je imalo to povećanje ≥5 puta vrednost ULN. Ponovno povećanje vrednosti transaminaza jetre javilo se pri ponovnom izlaganju kod nekih pacijenata, što potvrđuje povezanost sa ovim lekom. U kliničkim ispitivanjima, povećanja vrednosti transaminaza su se

javljala u bilo koje vreme tokom lečenja, međutim većina se javljala tokom prvih 12 meseci lečenja. Vrednosti ALT su se vratile na uobičajene u roku od približno 2 meseca po obustavi terapije. Kod malog broja pacijenata (N=10 sa 1,25 mg, N=2 sa 0,5 mg) kod kojih su zabeležena povećanja vrednosti ALT ≥ 5x ULN i kod kojih je terapija fingolimodom nastavljena, vrednosti ALT su se vratile na uobičajene u roku od približno 5 meseci (videti odeljak 4.4, Funkcija jetre).

Poremećaji nervnog sistema

U kliničkim ispitivanjima, kod pacijenata koji su uzimali veće doze fingolimodom (1,25 mg ili 5,0 mg), javila su se retka neželjena dejstva na nivou nervnog sistema, uključujući ishemijske i hemoragijske moždane udare i atipične neurološke poremećaje kao što su događaji slični akutnom diseminovanom encefalomijelitisu (ADEM).

U kliničkim studijama i u periodu nakon stavljanja leka u promet kod pacijenata koji su uzimali fingolimod zabeleženi su slučajevi epileptičnih napada, uključujući status epilepticus.

Vaskularni poremećaji

Retki slučajevi periferne arterijske okluzivne bolesti zabeleženi su kod pacijenata lečenih većim dozama fingolimoda (1,25 mg).

Respiratorni sistem

Manja dozno zavisna smanjenja vrednosti forsiranog ekspiratornog volumena (FEV1) i difuzionog kapaciteta za ugljen-monoksid (DLCO) zabeleženi su pri primeni leka Gilenya od prvog meseca, nakon čega su ostala stabilna. U 24. mesecu, smanjenje u odnosu na početne vrednosti u procentima predviđenog FEV1 iznosilo je 2,7% za 0,5 mg fingolimoda i 1,2% za placebo, gde je ova razlika nestala po obustavi terapije. Za DLCO, smanjenje u 24. mesecu iznosilo je 3,3% za 0,5 mg fingolimoda i 2,7% za placebo (videti takođe odeljak 4.4, Respiratorna dejstva).

Limfomi

Zabeleženi su slučajevi različitih tipova limfoma, u toku obe kliničke studije i nakon stavljanja leka u promet, uključujući jedan smrtni slučaj B ćelijskog limfoma pozitivnog naEpstein-Barr virus (EBV). Učestalost slučajeva non-Hodgkin-ovih limfoma (B ćelija i T ćelija) bila je veća u kliničkim studijama nego što se očekuje u opštoj populaciji. Zabeleženi su i slučajevi T-ćelija u razdoblju nakon stavljanja leka u promet, uključujući slučajeve T-ćelijskih limfoma kože (lat. mycosis fungoides) (videti takođe odeljak 4.4, Maligne bolesti).

Hemofagocitni sindrom

Veoma retki slučajevi hemofagocitnog sindroma (HFS) sa smrtnim ishodom zabeleženi su kod pacijenata lečenih fingolimodom u prisustvu infekcije. HFS je retko stanje za koje se smatra da je povezano sa infekcijama, imunosupresijom i raznim autoimunskim bolestima.

Pedijatrijska populacija

U kontrolisanoj pedijatrijskoj studiji D2311 (videti odeljak 5.1), bezbednosni profil pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do mlađeg od 18 godina) koji su uzimali 0,25 mg ili 0,5 mg fingolimoda dnevno, bio je sličan onome kod odraslih pacijenata. Bilo je ipak primećeno više neuroloških i psihijatrijskih poremećaja u studiji. U ovoj podgrupi je potreban oprez zbog veoma ograničenog znanja dostupnog iz kliničkih studija.

U pedijatrijskoj studiji, prijavljivani su slučajevi epileptičnih napada kod 5,6% pacijenata na terapiji fingolimodom i kod 0,9% pacijenata na terapiji beta-1a interferonom.

Poznato je da se depresija i anksioznost javljaju sa povećanom učestalošću kod populacije obolele od multiple skleroze. Depresija i anksioznost su takođe prijavljivani kod pedijatrijskih pacijenata na terapiji fingolimodom.

Blago izolovano povećanje koncentracije bilirubina zabeleženo je kod pedijatrijskih pacijenata koji su uzimali fingolimod.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Zdravi odrasli dobrovoljci su dobro podnosili pojedinačne doze koje su do 80 puta veće od preporučene (0,5 mg). Pri dozi od 40 mg, 5 od 6 ispitanika prijavilo je blago stezanje u plućima ili nelagodnost koja je klinički odgovarala maloj reaktivnosti disajnih puteva.

Fingolimod može da izazove bradikardiju na početku terapije. Smanjenje srčane frekvence obično započinje u roku od 1 sata od primene prve doze, i najizraženije je u roku od 6 sati. Negativno hronotropno dejstvo leka Gilenya traje i nakon 6 sati i progresivno se smanjuje tokom narednih dana terapije (za detalje videti odeljak 4.4). Postoje izveštaji o sporom atrioventrikularnom sprovođenju, sa izolovanim slučajevima prolaznog, kompletnog AV bloka koji se spontano povukao (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Ako predoziranje predstavlja prvo izlaganje leku Gilenya, važno je pratiti pacijenta sa kontinuiranim (engl. real time) EKG-om i merenjem pulsa i krvnog pritiska na svakih sat vremena, najmanje tokom prvih 6 sati (videti odeljak 4.4).

Dodatno, ako je posle 6 sati srčana frekvenca < 45 otkucaja u minuti kod odraslih, <55 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 godina ili starijih, ili <60 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do mlađeg od 12 godina, ili ako EKG 6 sati nakon prve doze pokazuje AV blok drugog ili višeg stepena, ili ako pokazuje QTc interval ≥ 500 milisekundi, nadzor treba produžiti bar tokom cele noći i dok se nalazi ne stabilizuju. Pojava AV bloka trećeg stepena u bilo kom trenutku takođe zahteva produžen nadzor, uključujući praćenje tokom cele noći.

Fingolimod ne može da se eliminiše iz organizma ni dijalizom, ni izmenom plazme.

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivna sredstva, selektivni imunosupresivi

ATC šifra: L04AA27 Mehanizam dejstva

Fingolimod je modulator receptora sfingozin 1-fosfata. Fingolimod se metaboliše pomoću sfingozin kinaze u aktivni metabolit fingolimod-fosfat. Fingolimod-fosfat se u malim nanomolarnim koncentracijama vezuje za sfingozin 1-fosfat (S1P) receptor 1 koji se nalazi na limfocitima i lako prolazi krvno-moždanu barijeru pa se vezuje za S1P receptor 1 koji se nalazi na nervnim ćelijama u centralnom nervnom sistemu (CNS). Delujući kao funkcionalni antagonist S1P receptora na limfocitima, fingolimod-fosfat blokira sposobnost limfocita da

napuste limfne noduse, izazivajući više redistribuciju, nego depleciju limfocita. Studije na životinjama su pokazale da redistribucija smanjuje infiltraciju patogenih limfocitnih ćelija, uključujući pro-infalamatorne ćelije Th17 u CNS, gde bi bili uključeni u zapaljenje nerava i oštećenje nervnog tkiva. Studije na životinjama i in vitro eksperimenti ukazuju da fingolimod može da deluje i putem interakcije sa S1P receptorima na nervnim ćelijama.

Farmakodinamska dejstva

U roku od 4-6 sati posle prve doze 0,5 mg fingolimoda, broj limfocita se smanjuje na približno 75% početne vrednosti u perifernoj krvi. Sa nastavkom svakodnevnog doziranja, broj limfocita nastavlja da opada tokom perioda od dve nedelje, i dostiže minimalni broj od približno 500 ćelija/mikrolitar ili približno 30% početne vrednosti. Kod 18% pacijenata dostignut je minimalni broj ispod 200 ćelija/mikrolitar u bar jednom merenju. Hroničnim, svakodnevnim doziranjem održava se mali broj limfocita. Većina T i B limfocita redovno prolazi kroz limfoidne organe, i ove su ćelije uglavnom zahvaćene fingolimodom. Približno 15-20%

T limfocita ima efektorski memorijski fenotip, i to su ćelije koje su važne za periferni imunski nadzor. Budući da ova podgrupa limfocita tipično ne ide u limfoidne organe, na njih fingolimod ne deluje. Porast broja perifernih limfocita je očigledan u toku nekoliko dana po prestanku terapije fingolimodom, pa se vrednosti normalizuju obično u roku od jednog do dva meseca. Hronično davanje fingolimoda dovodi do blagog smanjenja broja neutrofila na približno 80% od početnih vrednosti. Fingolimod ne deluje na monocite.

Fingolimod izaziva prolazno smanjenje srčane frekvence i smanjeno atrioventrikularno sprovođenje na početku terapije (videti odeljke 4.4 i 4.8). Maksimalno smanjenje srčane frekvence se zapaža tokom 6 sati nakon uzimanju doze, a 70% negativnog hronotropnog dejstva postiže se prvog dana. Sa kontinuiranim uzimanjem ovog leka srčana frekvenca se vraća na početne vrednosti u toku mesec dana. Smanjenje srčane frekvence koje izaziva fingolimod može se neutralisati parenteralnom primenom atropina ili izoprenalina. Pokazalo se da i inhalacija salmeterola ima umereno pozitivno hronotropno dejstvo. Sa započinjanjem terapije fingolimodom dolazi do povećanja broja prevremenih kontrakcija pretkomora, ali nema povećane stope atrijalnih fibrilacija/flatera, niti ventrikularne aritmije, niti ektopije. Terapija fingolimodom se ne dovodi u vezu sa smanjenjem minutnog volumena. Fingolimod ne utiče na odgovor srca kontrolisanog autonomnim nervnim sistemom, uključujući i diurnalne varijacije srčane frekvence, kao ni na odgovor na fizički napor.

S1P4 može delimično da doprinese efektu ali nije glavni receptor odgovoran za depleciju limfocita. Mehanizam nastanka bradikardije i vazokonstrikcije su takođe ispitivani in vitro kod kunića i na izolovanoj aorti i koronarnoj arteriji kunića. Zaključeno je da bradikardija može biti posredovana primarno aktivacijom ulazno ispravljačkih kalijumovih kanala (engl. inward-rectifying potassium channel, IKACh) ili ulazno- ispravljačkog kalijumovog kanala aktiviranog G-proteinom (engl. G-protein activated inwardly rectifying K+ channel, GIRK), kao i da je vazokonstrikcija posredovana Rho kinazom i kalcijum – zavisnim mehanizmom.

Terapija fingolimodom, pojedinačnim ili višestrukim dozama od 0,5 mg i 1,25 mg tokom dve nedelje nije povezana sa uočljivim povećanjem otpora u disajnim putevima merenim preko FEV1 i stopom forsiranog ekspiratornog volumena (FEF) 25-75. Međutim, pojedinačne doze fingolimoda ≥ 5 mg (10 puta veće od preporučene doze) povezuju se sa dozno zavisnim povećanjem otpora vazdušnih puteva. Terapija fingolimodom, višestrukim dozama od 0,5 mg, 1,25 mg ili 5 mg nije povezana sa oštećenom oksigenacijom ili desaturacijom kiseonika pri fizičkoj aktivnosti ili sa pojačanim odgovorom disajnih puteva na metaholin. Ispitanici koji su uzimali fingolimod imali su normalan bronhodilatatorni odgovor pri inhalaciji beta- agonista.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost fingolimoda pokazana je u dve studije koje su procenjivale doze fingolimoda od 0,5 mg i 1,25 mg jednom dnevno kod pacijenata sa relapsirajućom-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS). Obe studije uključile su pacijente koji su imali ≥ 2 relapsa u prethodne 2 godine ili ≥ 1 relapsa tokom prethodne godine. Rezultat na proširenoj skali statusa invalidnosti (engl. Expanded Disability Status Score - EDSS) bio je

između 0 i 5,5. Treće ispitivanje koje je bilo usmereno na istu populaciju pacijenata završeno je nakon registracije leka Gilenya.

Studija D2301 (FREEDOMS) bila je dvogodišnja, randomizovana, dvostruko slepa, placebo-kontrolisana studija faze III sa 1272 pacijenta (n=425 sa 0,5 mg, 429 sa 1,25 mg, 418 sa placebom). Medijana vrednosti početnih parametara bile su sledeće: životno doba 37 godina, trajanje bolesti 6,7 godina i skor EDSS 2.0. Dobijeni rezultati prikazani su u Tabeli 1. Nije bilo značajne razlike između doza od 0,5 mg i 1,25 mg ni po jednom parametru praćenja.

Tabela 1 Studija D2301 (FREEDOMS): glavni rezultati

Pacijenti koji su završili 24-mesečnu osnovnu FREEDOMS studiju, mogli su da se uključe u produženu dvostruko-slepu studiju (D2301E1) i da prime fingolimod. Ukupno je uključeno 920 pacijenata (n=331 nastavilo je sa dozom od 0,5 mg, 289 nastavilo je sa dozom od 1,25 mg, 155 je prešlo sa placeba na dozu 0,5 mg i 145 je prešlo sa placeba na dozu 1,25 mg). Nakon 12 meseci (36. mesec), 856 pacijenata (93%) je i dalje bilo uključeno.

Između 24. i 36. meseca, za pacijente koji su uzimali dozu fingolimoda 0,5 mg i koji su u osnovnoj studiji ostali na dozi 0,5 mg, stopa recidiva na godišnjem nivou (engl. Annualise relapse rate-ARR) bila je 0,17 (0,21 u osnovnoj studiji). Za pacijente koji su prešli sa placeba na dozu fingolimoda 0,5 mg ARR je bila 0,22 (0,42 u osnovnoj studiji).

Uporedivi rezultati su prikazani u ponovljivoj, dvogodišnjoj randomiziranoj, dvostruko-slepoj, placebo- kontrolisanoj studiji faze III, ispitivanja fingolimoda sa 1083 pacijenta (n=358 na 0,5 mg, 370 na 1,25 mg, 355 na placebu) sa RRMS (D2309;FREEDOMS 2). Medijana vrednosti osnovnih karakteristika bile su: životno doba 41 godina, trajanje bolesti 8,9 godina, EDSS vrednost 2.5.

Tabela 2 Studija D2309 (FREEDOMS 2): glavni rezultati

Studija D2302 (TRANSFORMS) bila je jednogodišnja, randomizovana, dvostruko-slepa, dvostruko maskirana studija faze III sa aktivnom kontrolom (interferon beta-1a), sa 1280 pacijenata (n=429 sa 0,5 mg, 420 sa 1,25 mg, 431 sa 30 mikrograma interferona beta-1a, datog intramuskularnom injekcijom jednom nedeljno). Medijana vrednosti početnih parametara bile su sledeće: životno doba 36 godina, trajanje bolesti 5,9 godina i skor EDSS 2.0. Dobijeni rezultati prikazani su u Tabeli 3. Nije bilo značajne razlike između doza od 0,5 mg i 1,25 mg ni kod jednog parametra studije.

Tabela 3 Studija D2302 (TRANSFORMS): glavni rezultati

Pacijenti koji su završili 12-mesečnu osnovnu TRANSFORMS studiju mogli su se uključe u dvostruko slepu produženu studiju (D2301E1) i da prime fingolimod. Ukupno je uključeno 1030 pacijenata, međutim 3 od ovih pacijenata nije primilo terapiju (n=356 je nastavilo sa dozom od 0,5 mg, 330 je nastavilo sa dozom od 1,25 mg, 167 je prešlo sa interferona beta-1a na dozu 0,5 mg i 174 je prešlo sa interferona beta-1a na dozu 1,25 mg). Nakon 12 meseci (24. mesec), 882 pacijenta (86%) je i dalje bilo uključeno. Između 12 i 24 meseci, za pacijente koji su uzimali dozu fingolimoda 0,5 mg i koji su u osnovnoj studiji ostali na dozi

0,5 mg, vrednost ARR bila je 0,20 (0,19 u osnovnoj studiji). Za pacijente koji su prešli sa interferona beta-1a na dozu fingolimoda 0,5 mg, vrednost ARR je bila 0,33 (0,48 u osnovnoj studiji).

Objedinjeni rezultati studija D2301 i D2302 pokazali su konzistentno i statistički značajno smanjenje stopa relapsa na godišnjem nivou u poređenju sa komparatorom u podgrupama definisanim prema polu, životnom dobu, prethodnoj terapiji za multiplu sklerozu, aktivnosti bolesti ili nivou onesposobljenosti na početku.

Dalje analize podataka iz kliničkih studija pokazuju konzistentna terapijska dejstva u podgrupama pacijenata sa veoma aktivnom relapsno remitentnom multiplom sklerozom.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost jednodnevne doze 0,25 mg ili 0,5 mg fingolimoda (doza se određuje na osnovu telesne mase i merenja izloženosti) je utvrđena kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 10 do <18 godina sa relapsno remitentnom multiplom sklerozom.

Klinička studija D2311 (PARADIGMS) je dvostruko slepa, dvostruko maskirana, aktivno-kontrolisana studija sa fleksibilnim trajanjem do 24 meseci, sa 215 pacijenata uzrasta 10 do <18 godina (n=107 na fingolimodu, 108 na 30 mikrograma interferona beta-1a intramuskularnom injekcijom jednom nedeljno).

Vrednosti medijane za karakteristike na početku su bile: uzrast 16 godina, medijana trajanja bolesti 1,5 godina i EDSS (engl. Expanded Disability Status Score – EDSS) skor 1,5. Većina pacijenata su bili Tanner stadijum 2 ili veći (94,4%) i bili su >40 kg (95,3%). Ukupno, 180 (84%) pacijenata je završilo osnovnu fazu sa ispitivanim lekom (n=99 [92,5%], na fingolimodu, 81 [75%] sa interferonom beta-1a). Rezultati ishoda su prikazani u Tabeli 4.

Tabela 4 Studija D2311 (PARADIGMS): glavni rezultati

Farmakokinetički podaci dobijeni su od zdravih odraslih dobrovoljaca, odraslih pacijenata sa transplantiranim bubregom i odraslih pacijenata sa multiplom sklerozom.

Za efikasnost leka odgovoran je farmakološki aktivni metabolit fingolimod-fosfat. Resorpcija

Fingolimod se resorbuje sporo (tmax je 12-16 sati) i ekstenzivno (≥ 85%). Ukupna oralna biološka raspoloživost iznosi 93% (95% interval pouzdanosti: 79-111%). Koncentracije u krvi u stanju ravnoteže dostižu se u toku 1 do 2 meseca posle oralne primene jednom dnevno, a koncentracije u stanju ravnoteže su približno 10 puta veće nego posle inicijalne doze.

Unos hrane ne menja vrednost Cmax , niti izloženost (vrednost PIK) fingolimodu. Vrednost Cmax fingolimod- fosfata neznatno je smanjena za 34%, ali je vrednost PIK ostajala nepromenjena. Shodno tome, lek Gilenya se može uzimati nezavisno od obroka (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Distribucija fingolimoda u crvenim krvnim ćelijama je velika, a frakcija u krvnim ćelijama iznosi 86%. Fingolimod-fosfat se manje preuzima u krvnim ćelijama, <17%. Fingolimod i fingolimod-fosfat se u velikoj meri vezuju za proteine (>99%).

Fingolimod se u velikoj meri distribuira u telesnim tkivima sa volumenom distribucije od oko 1200±260 litara. Studija sa četiri zdrava ispitanika koji su jednokratno primili intravensku dozu radioaktivno obeleženog analoga fingolimoda, pokazala je da fingolimod dospeva do mozga. U studiji sprovedenoj na 13 muškaraca, pacijenata sa multiplom sklerozom koji su primili 0,5 mg dnevno fingolimoda, prosečna količina fingolimoda (i fingolimod-fosfata) u ejakulatu sperme, u stanju ravnoteže, bila je približno 10000 puta manja nego kod oralno primenjene doze (0,5 mg).

Biotransformacija

Fingolimod se kod ljudi transformiše reverzibilnom stereoselektivnom fosforilacijom u farmakološki aktivni (S)-enantiomer fingolimod-fosfata. Fingolimod se eliminiše oksidativnom biotransformacijom katalizovanom uglavnom putem CYP4F2 i moguće drugim izoenzimima, a zatim degradacijom sličnoj onoj kod masnih kiselina u inaktivne metabolite. Takođe je zabeleženo stvaranje farmakološki neaktivnih nepolarnih ceramidnih analoga fingolimoda. Glavni enzim uključen u metabolizam fingolimoda je delimično identifikovan i ovo može da bude ili CYP4F2 ili CYP3A4.

Po davanju pojedinačne oralne doze [14C] fingolimoda, glavne komponente povezane sa fingolimodom u krvi, procenjeno njihovim doprinosom vrednosti PIK do 34 dana posle doze ukupnih radioaktivno obeleženih komponenti, su sam fingolimod (23%), fingolimod-fosfat (10%), i neaktivni metaboliti (M3 metabolit karboksilne kiseline (8%), M29 ceramidni metabolit (9%) i M30 ceramidni metabolit (7%).

Eliminacija

Klirens fingolimoda iz krvi iznosi 6,3±2,3 L/h, a prosečno prividno poluvreme eliminacije (t 1/2) je 6-9 dana. Koncentracije fingolimoda i fingolimod-fosfata u krvi paralelno opadaju u terminalnoj fazi dovodeći do sličnih vrednosti poluvremena eliminacije za oba.

Posle oralne primene, otprilike 81% doze se polako izlučuje urinom u vidu neaktivnih metabolita. Fingolimod i fingolimod-fosfat se ne izlučuju neizmenjeni urinom, ali su glavne komponente u fecesu, kojim se izlučuje manje od 2,5% od svake doze. Posle 34 dana izluči se 89% primenjene doze.

Linearnost

Koncentracije fingolimoda i fingolimod-fosfata povećavaju se na dozno proporcionalan način posle višestrukih doza od 0,5 mg ili 1,25 mg primenjenih jednom dnevno.

Karakteristike kod posebnih grupa pacijenata

Pol, etnička pripadnost i oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika fingolimoda i fingolimod-fosfata se ne razlikuje kod muškaraca i žena, kod pacijenata različitog etničkog porekla ili kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Kod ispitanika sa blagim, umerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh klase A, B i C), nije zabeležena promena u vrednosti Cmax fingolimoda, ali je vrednost PIK fingolimoda bila povećana za 12%, 44%, odnosno 103%, tim redom. Kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh klase C), Cmax fingolimod-fosfata bila je smanjena za 22%, ali vrednost PIK nije bio znatnije izmenjen.

Farmakokinetika fingolimod-fosfata nije bila procenjivana kod pacijenata sa blagim do umerenim poremećajem funkcije jetre. Prividno poluvreme eliminacije fingolimoda je nepromenjeno kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, ali je produženo za otprilike 50% kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre.

Fingolimod se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C) (videti odeljak 4.3). Fingolimod treba oprezno uvoditi kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2).

Stariji pacijenti

Kliničko iskustvo i farmakokinetičke informacije kod pacijenata starijih od 65 godina su ograničeni. Lek Gilenya treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata životnog doba 65 godina i starijih (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i više) koncentracije fingolimod-fosfata su se povećavale na očigledan način proporcionalno dozi između 0,25 mg i 0,5 mg.

Koncentracija fingolimod-fosfata u stanju ravnoteže je približno 25% manja kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i više) nakon primene 0,25 mg ili 0,5 mg fingolimoda dnevno u odnosu na koncentraciju kod odraslih pacijenata lečenih sa 0,5 mg fingolimoda jednom dnevno.

Nema dostupnih podataka za pedijatrijske pacijente mlađe od 10 godina.

Pretklinički bezbednosni profil fingolimoda procenjivan je kod miševa, pacova, pasa i majmuna. Glavni ciljni organi bili su limfoidni sistem (limfopenija i limfoidna atrofija), pluća (povećana masa, hipertrofija glatkih mišića na bronho-alveolarnoj spojnici) i srce (negativno hronotropno dejstvo, povišeni krvni pritisak, perivaskularne promene i degeneracija miokarda) u nekoliko životinjskih vrsta; krvni sudovi (vaskulopatije) kod pacova u dvogodišnjoj studiji pri dozama od 0,15 mg/kg i većim, što predstavlja približno četvorostruko veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dnevnom dozom od 0,5 mg.

Nisu zabeleženi dokazi o karcinogenosti u dvogodišnjem biološkom testiranju sprovedenom na pacovima pri oralnim dozama do maksimalno tolerisane doze fingolimoda od 2,5 mg/kg, što predstavlja približno pedeset puta veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) pri doziod 0,5 mg. Međutim, u jednoj dvogodišnjoj studiji na miševima, zabeležena je povećana incidenca malignog limfoma pri dozama od 0,25 mg/kg i većim, što predstavlja približno šestostruko veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dnevnom dozom od 0,5 mg.

U studijama na životinjama, fingolimod nije pokazao ni mutagenost, ni klastogenost.

Fingolimod nije imao nikakva dejstva na broj ili pokretljivost spermatozoida ili na plodnost mužjaka i ženki pacova do najveće ispitivane doze (10 mg/kg), što predstavlja približno 150 puta veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) pri dnevnoj dozi od 0,5 mg.

Fingolimod je imao teratogeno dejstvo kod pacova kada je dat u dozama od 0,1 mg/kg ili većim. Izloženost leku u toj dozi kod pacova bila je slična izloženosti kod pacijenata na terapijskoj dozi (0,5 mg). Najčešće visceralne malformacije fetusa uključivale su perzistentni truncus arteriosus i ventrikularni septalni defekt. Teratogeni potencijal kod kunića nije mogao biti u potpunosti procenjen, ali je povećan embrio-fetalni mortalitet zabeležen pri dozama od 1,5 mg/kg i većim, a smanjen broj fetusa koji mogu preživeti kao i poremećaj rasta fetusa zabeleženi su pri dozi od 5 mg/kg. Izloženost leku kod kunića pri ovim dozama bila je slična onoj kod pacijenata.

Kod pacova, preživljavanje mladunaca F1 generacije bilo je smanjeno u ranom postpartalnom periodu sa dozama koje nisu izazivale toksičnost kod majki. Međutim, terapija fingolimodom nije uticala na telesnu masu, razvoj, ponašanje i plodnost generacije F1.

Fingolimod se izlučivao u mleku tretiranih ženki tokom laktacije u koncentracijama koje su 2-3 puta veće od koncentracija u plazmi majke. Fingolimod i njegovi metaboliti su prolazili kroz placentnu barijeru gravidnih kunića.

Ispitivanja na mladuncima

Rezultati iz dva ispitivanja toksičnosti kod mladunaca pacova pokazali su neznatan efekat na neurobihejvioralni odgovor, zakasnelo polno sazrevanje i smanjeni imunski odgovor na ponovljene stimulacije hemocijaninom (engl. Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH), što se nije smatralo neželjenim. Sveukupno gledano, efekti vezani za terapiju fingolimodom kod mladunaca bili su uporedivi sa onim zabeleženim kod odraslih pacova pri sličnim dozama, sa izuzetkom promena mineralne gustine kostiju i oštećenja neurobihevijoralnih funkcija (smanjen odgovor u testu iznenadnog zvuka, engl. auditory startle

response) pri dozi od 1,5 mg/kg i većim kod mladunaca i odsutnosti hipertrofije glatkih mišića u plućima mladunaca.

Sadržaj kapsule:

Magnezijum-stearat; Manitol.

Omotač (telo i kapa) kapsule:

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); Titan-dioksid (E171);

Želatin.

Mastilo za štampu:

Šelak (E904); Alkohol, dehidratisani; Izopropil alkohol; Butil alkohol; Propilenglikol;

Voda, prečišćena;

Rastvor amonijaka;

Kalijum-hidroksid;

Gvožđe(III)-oksid, crni (E172); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); Titan-dioksid (E171); Dimetikon.

Nije primenljivo.

2 godine.

Ovaj lek čuvati na temperaturi do 25 °C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVDC/aluminijum) sa 14 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Gilenya sadrži aktivnu supstancu fingolimod.

Lek Gilenya se koristi kod odraslih i kod dece i adolescenata (uzrasta 10 godina i starijih) za lečenje relapsno remitentne multiple skleroze, kod:

• pacijenata kod kojih nije postignut odgovor na terapiju nekim lekom za lečenje multiple skleroze, ili
• pacijenata koji boluju od teške multiple skleroze koja se brzo razvija.

Lek Gilenya neće izlečiti multiplu sklerozu, ali pomaže da se smanji broj relapsa i da se uspori napredovanje fizičke onesposobljenosti koju uzrokuje multipla skleroza.

Šta je multipla skleroza

Multipla skleroza je dugotrajno stanje koje utiče na centralni nervni sistem, uključujući mozak i kičmenu moždinu. Kod multiple skleroze zapaljenje uništava zaštitni omotač (koji se naziva mijelin) oko nerava u centralnom nervnom sistemu i sprečava normalno funkcionisanje nerava. Ovo se naziva demijelinizacija.

Relapsno remitentna multipla skleroza se karakteriše ponovnim javljanjem (relapsima) simptoma vezanih za nervni sistem koji odražavaju zapaljenje unutar centralnog nervnog sistema. Ovi simptomi mogu da se razlikuju, od pacijenta do pacijenta, ali tipično obuhvataju poteškoće u hodanju, utrnulost, probleme sa vidom ili poremećaj ravnoteže. Simptomi relapsa mogu potpuno da se povuku kada se relaps završi, ali neki poremećaji mogu da se zadrže.

Kako deluje lek Gilenya

Lek Gilenya pomaže u zaštiti centralnog nervnog sistema od napada imunskog sistema, tako što smanjuje sposobnost nekih belih krvnih ćelija (limfocita) da se slobodno kreću u organizmu, sprečavajući ih da stignu do mozga i kičmene moždine. Ovim se ograničava oštećenje nerava uzorkovano multiplom sklerozom. Lek Gilenya takođe smanjuje neke imunske reakcije u Vašem telu.

• ako imate oslabljeni imunski odgovor (zbog sindroma imunodeficijencije, bolesti ili lekova koji

smanjuju aktivnost imunskog sistema);

• ako imate tešku aktivnu infekciju ili aktivnu hroničnu infekciju kao što su hepatitis (zapaljenje jetre) ili tuberkuloza;
• ako imate aktivni kancer (rak);
• ako imate teške poremećaje funkcije jetre;
• ako ste u prethodnih 6 meseci imali srčani udar, anginu, moždani udar ili simptome koji upozoravaju na moždani udar ili neku vrstu srčane insuficijencije (srčane slabosti);
• ako imate određenu vrstu nepravilnog ili poremećaj srčanog ritma (aritmija), uključujući pacijente kod kojih elektrokardiogram (EKG nalaz) pre početka primene leka Gilenya pokazuje produžen QT interval;
• ako uzimate ili ste nedavno uzimali lekove za lečenje nepravilnog rada srca kao što su hinidin, dizopiramid, amjodaron ili sotalol;
• ako ste trudni ili ste žena u reproduktivnom periodu i ne koristite pouzdane metode kontracepcije;
• ako ste alergični (preosetljivi) na fingolimod ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas ili ako niste sigurni, razgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što uzmete lek Gilenya.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Gilenya:

• ako imate teške probleme sa disanjem tokom spavanja (teška apneja tokom spavanja);
• ako Vam je rečeno da imate poremećaj srčanog ritma na osnovu elektrokardiograma (EKG nalaza);
• ako imate simptome usporenog srčanog ritma (npr. vrtoglavica, mučnina, ili osećaj lupanja srca);
• ako uzimate ili ste nedavno uzimali lekove koji usporavaju srčani puls (kao što su beta blokatori, verapamil, diltiazem ili ivabradin, digoksin, antiholinesterazni lekovi ili pilokarpin);
• ako ste ikada ranije imali iznenadan gubitak svesti ili ste se onesvestili (sinkopa);
• ako planirate da se vakcinišete;
• ako nikada niste imali varičelu (ovčije boginje);
• ako ste imali ili imate poremećaje vida ili druge znake otoka u centralnom vidnom polju (makula) na zadnjem delu oka (stanje koje se naziva edem makule, videti u nastavku), zapaljenje ili infekciju oka (uveitis), ili ako imate šećernu bolest (što može da dovede do problema sa vidom);
• ako imate oštećenje funkcije jetre;
• ako imate visoki krvni pritisak koji se ne može kontrolisati lekovima;
• ako imate teške probleme sa plućima ili pušački kašalj.

Ako se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas ili ako niste sigurni, razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Gilenya.

Usporeni rad srca (bradikardija) i nepravilan rad srca

Na početku terapije ili nakon uzimanja prve doze od 0,5 mg prilikom prevođenja sa dnevne doze od 0,25 mg, lek Gilenya usporava rad srca. Zbog ovoga, možete osetiti vrtoglavicu ili umor, ili možete imati osećaj lupanja srca, ili Vam se može sniziti krvni pritisak. Ako su ova dejstva izražena, obavestite svog lekara, jer Vam je možda odmah potrebno lečenje. Lek Gilenya može da dovede i do nepravilnog rada (otkucaja) srca, posebno posle prve doze. Nepravilni otkucaji srca obično se vraćaju na uobičajene za manje od jednog dana. Usporeni rad srca (puls) se obično normalizuje u roku od mesec dana. Tokom ovog perioda se obično ne očekuje klinički značajan uticaj na brzinu srčanih otkucaja.

Vaš lekar će zahtevati od Vas da ostanete u ordinaciji ili ambulanti bar 6 sati, sa merenjem pulsa i krvnog pritiska na svakih sat vremena, nakon uzimanja Vaše prve doze leka Gilenya ili nakon uzimanja prve doze od 0,5 mg prilikom prevođenja sa dnevne doze od 0,25 mg, kako bi se preduzele odgovarajuće mere u slučaju neželjenih dejstava na početku terapije. Potrebno je da se uradi elektrokardiogram (EKG nalaz) pre uzimanja prve doze leka Gilenya i posle perioda praćenja od 6 sati. Vaš lekar može pratiti Vaš elektrokardiogram neprekidno tokom ovog perioda praćenja. Ako posle šestosatnog perioda praćenja imate veoma usporen ili opadajući puls, ili ako dođe do poremećaja nalaza elektrokardiograma, možda će biti potrebno praćenje u dužem vremenskom periodu (još najmanje 2 sata i moguće preko noći), dok se poremećaji ne povuku. Isto se može odnositi i na ponovno započinjanje terapije lekom Gilenya posle prekida, zavisno od toga koliko dug je bio prekid i koliko dugo ste uzimali lek Gilenya pre prekida.

Lek Gilenya možda neće biti odgovarajući za Vas ukoliko imate ili kod Vas postoji rizik od nepravilnog ili izmenjenog srčanog ritma, ako Vam je EKG nalaz izmenjen ili ako imate oboljenje srca ili srčanu slabost.

Ako ste ranije imali iznenadni gubitak svesti ili usporen rad srca (puls), lek Gilenya možda nije odgovarajući lek za Vas. Bićete pregledani od strane kardiologa (lekar specijalista za srce) i biće Vam objašnjeno kako da počnete terapiju lekom Gilenya, uključujući praćenje preko noći.

Ako uzimate lekove koji mogu izazvati usporavanje srčanog pulsa, lek Gilenya možda nije odgovarajući lek za Vas. Moraće da Vas pregleda kardiolog, koji će proveriti da li možete biti prevedeni na drugu terapiju koja ne dovodi do smanjenja pulsa, kako bi se omogućila terapija lekom Gilenya. Ako prevođenje na drugu terapiju nije moguć, kardiolog će Vas savetovati kako da započnete terapiju lekom Gilenya, uključujući praćenje preko noći.

Ako nikada niste imali ovčije boginje

Ako nikada niste imali ovčije boginje, Vaš lekar će da proveri Vaš imunitet protiv virusa koji ih izaziva (virus varicella zoster). Ako niste zaštićeni od ovog virusa, možda će biti potrebno da se vakcinišete pre nego što počnete da uzimate lek Gilenya. Ako je tako, Vaš lekar će odložiti započinjanje terapije lekom Gilenya dok ne prođe mesec dana od završetka kompletnog ciklusa vakcinacije.

Infekcije

Lek Gilenya smanjuje broj belih krvnih ćelija (posebno broj limfocita). Bele krvne ćelije se bore protiv infekcija. Dok uzimate lek Gilenya (i još dva meseca pošto prestanete da ga uzimate), možete lako da dobijete neku infekciju. Svaka infekcija koju već imate može da se pogorša. Infekcije mogu da budu teške i životno ugrožavajuće. Ako mislite da imate neku infekciju, imate povišenu telesnu temperaturu, osećate se kao da imate grip, imate herpes zoster ili imate glavobolju praćenu sa ukočenošću vrata, osetljivošću na svetlost, mučninom, osipom i/ili zbunjenošću ili epileptičnim napadima (ovo mogu da budu simptomi meninigitisa i/ili encefalitisa i mogu biti uzrokovani gljivičnom ili herpes virusnom infekcijom), odmah kontaktirajte svog lekara, jer može biti ozbiljno i životno ugrožavajuće stanje.

Ako mislite da Vam se multipla skleroza (MS) pogoršava (npr. slabost ili promene vida) ili ako primetite bilo kakve nove simptome, odmah se obratite svom lekaru, zato što bi to mogli da budu simptomi retkog poremećaja mozga uzrokovanog infekcijom koja se zove progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML je ozbiljno oboljenje koje može da dovede do teške onesposobljenosti ili smrti. Vaš lekar će razmotriti snimanje mozga magnetnom rezonancom kako bi procenio stanje i odlučio da li treba da prestanete da uzimate lek Gilenya.

Kod pacijenata lečenim fingolimodom zabeležene su infekcije humanim papiloma virusom (HPV), uključujući papilome, displazije, bradavice i rak koji se povezuje sa HPV-om. Vaš lekar će razmotriti da li treba da se vakcinišete protiv HPV pre započinjanja terapije. Ako ste žena, vaš lekar će takođe preporučiti skrining za HPV.

Edem makule

Pre nego što počnete da uzimate lek Gilenya, ako ste imali problema sa vidom ili druge znake otoka u centralnom vidnom polju (makula) u zadnjem delu Vašeg oka, zapaljenje ili infekciju oka (uveitis) ili šećernu bolest, Vaš lekar će Vas možda uputiti na pregled očiju.

Vaš lekar će Vas možda uputiti na pregled očiju 3 do 4 meseca pošto započnete lečenje lekom Gilenya.

Makula je malo polje na mrežnjači u zadnjem delu oka koje omogućava da jasno i oštro vidite oblike, boje i detalje. Lek Gilenya može da izazove otok makule, stanje koje se naziva edem makule. Ovaj otok se obično pojavljuje u prva 4 meseca lečenja lekom Gilenya.

Verovatnoća da će se kod Vas razviti edem makule je veća ako već imate šećernu bolest ili ako ste imali zapaljenje oka koja se naziva uveitis. U takvim slučajevima Vaš lekar će Vas uputiti na redovne kontrole kod očnog lekara kako bi se rano otkrio edem makule.

Ako ste imali edem makule, razgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što počnete ponovo da uzimate lek Gilenya.

Edem makule može da izazove neke od istih očnih simptoma kao i napad multiple skleroze (optički neuritis). U samom početku, možda uopšte nećete imati nekih simptoma. Svakako obavestite svog lekara ako se pojave bilo kakve promene u vezi sa vidom. Vaš lekar će Vas možda uputiti da uradite pregled očiju, posebno ako:

• centar Vašeg vidnog polja postane zamagljen ili se pojave senke,
• se pojavi slepa mrlja u centru vidnog polja,
• imate problema da vidite boje ili fine detalje.

Testovi funkcije jetre

Ako imate teška oštećenja funkcije jetre ne treba da uzimate lek Gilenya. Lek Gilenya može uticati na funkciju Vaše jetre. Verovatno nećete primetiti bilo kakve simptome, ali ako primetite da Vam koža ili beonjače dobijaju žutu boju, ili ako Vam je urin neuobičajeno tamne boje (braon boje), imate bol u stomaku sa desne strane, umor, imate manji apetit od uobičajenog ili imate neobjašnjivu mučninu ili povraćanje, odmah o tome obavestite Vašeg lekara.

Ako Vam se bilo koji od ovih simptoma pojavi pošto počnete da uzimate lek Gilenya, odmah obavestite

Vašeg lekara.

Pre, tokom i nakon lečenja Vaš lekar će tražiti da uradite analize krvi radi praćenja funkcije Vaše jetre. Ako rezultati ovih analiza ukažu na problem sa jetrom, možda ćete morati da privremeno prekinete lečenje lekom Gilenya.

Visoki krvni pritisak

Budući da lek Gilenya izaziva neznatno povećanje krvnog pritiska, Vaš lekar će možda zatražiti redovnu kontrolu krvnog pritiska.

Problemi sa plućima

Lek Gilenya ima neznatno dejstvo na funkciju pluća. Kod pacijenata koji imaju teške probleme sa plućnima ili sa pušački kašalj postoji veća mogućnost za pojavu neželjenih dejstava.

Krvna slika

Željeno dejstvo terapije lekom Gilenya je da se smanji broj belih krvnih ćelija u krvi. Ovaj broj se obično vraća na uobičajene vrednosti u roku od 2 meseca posle prekida terapije. Ako je potrebno da Vam se urade laboratorijske analize krvi, obavestite svog lekaru da uzimate lek Gilenya. Ako to ne uradite, lekar neće pravilno tumačiti dobijene rezultate, a za neke vrste analiza krvi lekar će možda morati da Vam uzme više krvi nego što je uobičajeno.

Pre nego što počnete da uzimate lek Gilenya, Vaš lekar će proveriti da li imate dovoljno belih krvnih ćelija u krvi i to će možda redovno kontrolisati. Ako nemate dovoljno belih krvnih ćelija, možda ćete morati da obustavite lečenje lekom Gilenya.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Poremećaj koji se naziva sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) je retko prijavljen kod pacijenata sa multiplom sklerozom lečenih lekom Gilenya. Simptomi mogu uključivati iznenadnu pojavu teške glavobolje, zbunjenost, epileptične napade i poremećaje vida. Ukoliko Vam se javi bilo koji od ovih simptoma tokom terapije lekom Gilenya, odmah se obratite Vašem lekaru, jer bi to moglo biti ozbiljno.

Kancer (rak)

Kod pacijenata sa multiplom sklerozom lečenih lekom Gilenya prijavljene su različite vrste kancera kože. Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko primetite bilo kakve čvoriće na koži (npr. sjajne perlaste čvoriće), fleke ili otvorene rane koje ne zarastaju nedeljama. Simptomi kancera kože mogu uključivati neuobičajeni rast ili promene tkiva kože (npr. neuobičajeni mladeži) sa promenom boje, oblika ili veličine tokom vremena. Pre nego što počnete sa primenom leka Gilenya, potrebno je obaviti pregled kože kako bi se proverilo da li imate bilo kakvih čvorića na koži. Lekar će Vam takođe redovno pregledati kožu tokom terapije lekom Gilenya. Ako se jave problemi sa kožom, lekar Vas može uputiti dermatologu koji će nakon konsultacija možda odlučiti da morate dolaziti na redovne kontrole.

Kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji su na terapiji lekom Gilenya prijavljivane su vrste kancera limfnog sistema (limfom).

Izlaganje suncu i zaštita od sunca

Fingolimod slabi Vaš imunski sistem. Ovo povećava rizik od nastajanja kancera, naročito kancera kože. Neophodno je da ograničite izlaganje suncu i UV zracima tako što ćete:

• nositi odgovarajuću zaštitnu odeću
• redovno nanositi kremu za sunčanje sa visokim stepenom UV zaštite.

Neobične lezije na mozgu povezane sa relapsom multiple skleroze

Prijavljivani su retki slučajevi neobičnih velikih lezija na mozgu povezanih sa relapsom multiple skleroze kod pacijenata na terapiji lekom Gilenya. U slučaju teških relapsa, Vaš lekar će da razmotri snimanje mozga magnetnom rezonancom kako bi procenio stanje i odlučio da li treba da prekinete sa uzimanjem leka Gilenya.

Prevođenje sa drugih terapija na terapiju lekom Gilenya

Vaš lekar može da Vas prevede direktno sa beta interferona, glatiramer acetata ili dimetil fumarata na lek Gilenya ako nema znakova poremećaja izazvanih prethodnom terapijom. Vaš lekar će možda morati da Vam uradi laboratorijske analize krvi, kako bi se isključilo prisustvo takvih poremećaja. Nakon prestanka uzimanja natalizumaba, možda ćete morati da sačekate 2-3 meseca pre nego što započnete lečenje lekom Gilenya. Da biste bili prevedeni sa teriflunomida, Vaš lekar će Vas posavetovati da sačekate određeni vremenski period ili da prođete kroz proceduru ubrzane eliminacije. Ako ste bili na terapiji alemtuzumabom, potrebna je temeljena procena i razgovor sa Vašim lekarom radi donošenja odluke da li je lek Gilenya odgovarajući lek za Vas.

Žene u reproduktivnom periodu

Ukoliko se koristi tokom trudnoće, lek Gilenya može da naškodi plodu. Pre nego što započnete terapiju lekom Gilenya, Vaš lekar će Vam objasniti koji su rizici i zahtevaće od Vas da uradite test na trudnoću da bi bili sigurni da niste trudni. Vaš lekar će Vam dati Podsetnik za pacijente u kome se objašnjava zašto ne smete da zatrudnite dok uzimate lek Gilenya. Takođe je objašnjeno šta treba da radite da ne biste zatrudneli tokom terapije lekom Gilenya. Morate da koristite pouzdane metode kontracepcije tokom terapije i još 2 meseca nakon prestanka terapije (videti odeljak „Trudnoća i dojenje“).

Pogoršanje simptoma multiple skleroze nakon prestanka lečenja lekom Gilenya

Nemojte prestati da uzimate leka Gilenya niti menjati dozu leka bez konsultacije sa Vašim lekarom.

Obavestite svog lekara odmah ako mislite da Vam se multipla skleroza pogoršava nakon što ste prekinuli lečenje lekom Gilenya. Ovo može biti ozbiljno (videti deo „Ako naglo prestanete da uzimate lek Gilenya“ u odeljku 3 i takođe odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“).

Stariji pacijenti

Iskustvo sa upotrebom leka Gilenya kod starijih pacijenata (starijih od 65 godina) je ograničeno. Ako imate bilo kakvih nedoumica, posavetujte se sa Vašim lekarom.

Deca i adolescenti

Lek Gilenya nije namenjen za primenu kod dece mlađe od 10 godina, jer nije ispitivan na pacijentima sa multiplom sklerozom u ovom životnom dobu.

Upozorenja i mere opreza prethodno navedene su takođe odnose na decu i adolescente. Sledeće informacije su posebno važne za decu i adolescente i osobe koje se brinu o njima:

• Pre započinjanja primene leka Gilenya, Vaš lekar će proveriti Vaš status vakcinacije. Ako niste primili određene vakcine, možda će biti neophodno da ih primite pre započinjanja terapije lekom Gilenya.
• Kada prvi put uzmete lek Gilenya, ili prilikom prevođenja sa dnevne doze od 0,25 mg na dnevnu dozu od 0,5 mg, Vaš lekar će pratiti broj otkucaja Vašeg srca i puls (videti „Usporeni rad srca (bradikardija) i nepravilan rad srca“ u prethodnom tekstu).
• Ako imate konvulzije ili napade pre ili za vreme uzimanja leka Gilenya, obavestite svog lekara.
• Ako patite od depresije ili anksioznosti ili ako postanete depresivni ili anksiozni dok uzimate lek Gilenya, obavestite svog lekara. Možda će morati pažljivo da Vas prati.

Drugi lekovi i Gilenya

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obavestite Vašeg lekara ako uzimate bilo koji od sledećih lekova:

• Lekove koji smanjuju ili menjaju aktivnost imunskog sistema, uključujući i druge lekove koji se koriste za terapiju multiple skleroze, kao što su beta interferon, glatiramer acetat, natalizumab, mitoksantron, teriflunomid, dimetil fumarat ili alemtuzumab. Lek Gilenya se ne sme koristiti zajedno sa tim lekovima jer to može da pojača dejstvo na imunski sistem (videti odeljak „Lek Gilenya ne smete uzimati”).
• Kortikosteroide, zbog mogućeg dodatnog uticaja na imunski sistem.
• Vakcine. Ukoliko je potrebno da primite vakcinu, prvo potražite savet od Vašeg lekara. Tokom lečenja lekom Gilenya i još dva meseca posle prestanka terapije, ne smete da primate neke vrste vakcina (žive oslabljene vakcine) jer one mogu da pokrenu infekciju, koju inače treba da spreče. Druge vakcine mogu da budu manje efikasne nego inače ako se daju tokom ovog perioda.
• Lekove koji usporavaju rad srca (otkucaje srca) (npr. beta blokatori, kao što je atenolol). Korišćenje ovih lekova zajedno sa lekom Gilenya moglo bi da pojača dejstvo na otkucaje srca u prvim danima uzimanja leka Gilenya.
• Lekove za terapiju nepravilnog rada srca (srčanog ritma), kao što su hinidin, dizopiramid, amjodaron ili sotalol. Ako uzimate ove lekove, ne smete da uzimate lek Gilenya jer on može da pojača dejstvo na nepravilan rad srca (videti takođe „Lek Gilenya ne smete uzimati”).
• Druge lekove:
• inhibitori proteaze, antiinfektivni lekovi kao što su ketokonazol, azolni lekovi za terapiju gljivičnih infekcija, klaritromicin ili telitromicin,
• karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz ili kantarion (potencijalni rizik od smanjene efikasnosti leka Gilenya).

Uzimanje leka Gilenya sa hranom i pićima

Lek Gilenya može da se uzima sa hranom ili bez hrane.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste možda trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Nemojte da primenjujete lek Gilenya tokom trudnoće, ili ako pokušavate da zatrudnite ili ako ste žena koja može da zatrudni a ne koristite pouzdane metode kontracepcije. Ako se tokom trudnoće primenjuje lek Gilenya, postoji rizik od oštećenja ploda. Stopa urođenih anomalija zabeležena kod beba koje su bile izložene leku Gilenya tokom trudnoće je otprilike 2 puta veća od stope zabeležene u opštoj populaciji (gde je stopa urođenih anomalija otprilike 2-3%). Najčešće prijavljivane anomalije su uključivale srčane, bubrežne i mišićnoskeletne anomalije.

Zbog toga, kao ste žena u reproduktivnom periodu:

• pre nego što započnete lečenje lekom Gilenya Vaš lekar će Vas obavestiti o riziku po nerođeno dete i tražiti da uradite test na trudnoću kako bi bili sigurni da niste trudni,

i

• morate da koristite pouzdanu metodu kontracepcije dok uzimate lek Gilenya i još dva meseca nakon prekida lečenja da ne biste zatrudneli. Razgovarajte sa Vašim lekarom o pouzdanim metodama kontracepcije.

Vaš lekar će vam dati edukativni material iz koga čete dobiti objašnjenje zašto ne treba da zatrudnite dok uzimate lek Gilenya.

Ako zatrudnite dok uzimate lek Gilenya, odmah obavestite Vašeg lekara. Vaš lekar će odlučiti da prekinete terapiju (videti deo „Ako naglo prestanete da uzimate lek Gilenya“ u odeljku 3 i takođe odeljak 4

„Moguća neželjena dejstva“). Biće sprovedeno specijalizovano prenatalno praćenje.

Dojenje

Dok uzimate lek Gilenya ne treba da dojite. Lek Gilenya se izlučuje u majčino mleko, i postoji rizik od ozbiljnih neželjenih dejstava za odojče.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Vaš lekar će Vam reći da li Vam Vaša bolest dopušta da bezbedno upravljate vozilima, uključujući bicikl, i rukujete mašinama. Ne očekuje se da lek Gilenya ima uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Međutim, prilikom započinjanja terapije morate ostati u ordinaciji ili bolnici 6 sati posle uzimanja prve doze leka Gilenya. Vaša sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može biti smanjena tokom i potencijalno posle ovog vremenskog perioda.

Lečenje lekom Gilenya nadgledaće lekar sa iskustvom u lečenju multiple skleroze.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom.

Preporučena doza je:

Odrasli:

Doza je jedna kapsula od 0,5 mg na dan.

Deca i adolescenti (uzrasta 10 godina i stariji):

Doza zavisi od telesne mase:

• Deca i adolescenti sa telesnom masom jednakom ili manjom od 40 kg: jedna kapsula od 0,25 mg dnevno.

Lekom Gilenya, kapsule, tvrde, 0,5 mg nije moguće postići dozu od 0,25 mg.

Jačina leka od 0,25 mg nije dostupna na tržištu Republike Srbije.

• Deca i adolescenti sa telesnom masom većom od 40 kg: jedna kapsula od 0,5 mg dnevno.

Deca i adolescenti koji započnu terapiju sa jednom kapsulom od 0,25 mg dnevno, a kasnije dostignu stabilnu telesnu masu veću od 40 kg, lekar će propisati da nastave terapiju sa jednom kapsulom od 0,5 mg dnevno. U ovom slučaju, preporučuje se da se ponovi period praćenja prve doze.

Nemojte uzimati dozu veću od propisane. Lek Gilenya je namenjen za oralnu upotrebu.

Lek Gilenya uzimajte jednom dnevno uz dovoljnu količinu vode (čašu vode). Kapsule leka Gilenya uvek treba progutati cele, bez prethodnog otvaranja. Lek Gilenya može da se uzima sa hranom ili bez hrane.

Uzimanje leka Gilenya u isto vreme svakoga dana će Vam pomoći da se setite kada treba da uzmete Vaš lek. Ako imate pitanja o tome koliko dugo da uzimate lek Gilenya, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Ako ste uzeli više leka Gilenya nego što treba

Ako ste uzeli više leka Gilenya, odmah se obratite Vašem lekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Gilenya

Ako uzimate lek Gilenya manje od jednog meseca i ako ste zaboravili da uzmete jednu dozu ceo dan, obratite se Vašem lekaru pre nego što uzmete sledeću dozu. Vaš lekar može odlučiti da Vas zadrži na praćenju u vreme kada uzimate sledeću dozu.

Ako uzimate lek Gilenya najmanje jedan mesec i zaboravili ste da uzmete lek više od dve nedelje, javite Vašem lekaru pre nego što uzmete sledeću dozu. Vaš lekar može odlučiti da Vas zadrži na praćenju u vreme kada uzimate sledeću dozu. Međutim, ako ste zaboravili da uzmete terapiju do dve nedelje, možete uzeti narednu dozu kako je planirano.

Nikada ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Gilenya

Ne smete prestati da uzimate lek Gilenya, niti da menjate dozu pre nego što se o tome posavetujete sa Vašim lekarom.

Lek Gilenya će se zadržati u Vašem organizmu do 2 meseca pošto prestanete da ga uzimate. Broj Vaših belih krvnih ćelija (broj limfocita) može da ostane mali tokom ovog perioda, i još uvek mogu da se javljaju neželjena dejstva koja su opisana u ovom uputstvu. Pošto prestanete da uzimate lek Gilenya možda ćete morati da čekate 6-8 nedelja pre nego što budete mogli da počnete da uzimate novi lek za lečenje multiple skleroze.

Ako treba ponovo da počnete da uzimate lek Gilenya a prošlo je više od 2 nedelje pošto ste prestali da ga uzimate, mogu ponovo da se jave dejstva na srčanu frekvencu koja se obično javljaju kada se lek uzima prvi put i biće neophodan lekarski nadzor u ordinaciji ili bolnici prilikom ponovnog uvođenja terapije. Ne smete ponovo započinjati uzimanje leka Gilenya ako ste prestali da uzimate lek duže od dve nedelje, bez prethodnog savetovanja sa Vašim lekarom.

Vaš lekar će odlučiti da li je potrebno i na koji način pratiti Vaše stanje nakon prestanka uzimanja leka Gilenya. Odmah obavestite svog lekara ako mislite da Vam se multipla skleroza pogoršava nakon što ste prekinuli lečenje lekom Gilenya. To bi moglo biti ozbiljno.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neka neželjena dejstva mogu biti ili bi mogla postati ozbiljna

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Kašalj sa iskašljavanjem sluzi, osećaj nelagodnosti u grudnom košu, povišena telesna temperatura (znaci oboljenja pluća)
• Infekcija herpes virus (herpes zoster) sa simptomima kao što su plikovi, peckanje, svrab ili bol kože, obično na gornjem delu tela ili na licu. Ostali simptomi mogu da budu povišena telesna temperatura i slabost u ranim stadijumima infekcije posle čega sledi utrnulost, svrab ili pojava crvenih mrlja praćeno teškim bolom.
• Usporeni rad srca (bradikardija), nepravilan srčani ritam
• Vrsta kancera kože koji se zove karcinom bazalnih ćelija (BCC) koji se često javlja u obliku perlastog čvorića, iako može biti i drugačijeg oblika
• Poznato je da se depresija i anksioznost (uznemirenost) javljaju sa povećanom učestalošću kod osoba sa multiplom sklerozom i takođe su prijavljivane kod pedijatrijskih pacijenata na terapiji lekom Gilenya.
• Gubitak telesne mase.

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Zapaljenje pluća sa simptomima kao što su povišena telesna temperatura, kašalj, otežano disanje
• Edem makule (otok centralnog vidnog polja mrežnjače na zadnjem delu Vašeg oka) sa simptomima kao što su pojava senki ili slepih tačaka u centralnom vidu, zamućen vid, problemi sa raspoznavanjem boja ili detalja
• Smanjenje broja trombocita (krvnih pločica) što povećava rizik od nastanka krvarenja ili stvaranja modrica
• Maligni melanom (vrsta kancera kože koji se obično razvija iz neuobičajenog mladeža). Mogući simptomi melanoma uključuju mladeže koji mogu da promene veličinu, oblik, uzdignutost od površine kože ili boju tokom vremena ili novi mladeži. Ovi mladeži mogu da svrbe, krvare ili da se na njima stvore ranice.
• Konvulzije, napadi (učestaliji kod dece i adolescenata nego kod odraslih).

Retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Poremećaj koji se naziva posteriorni reverzibilni encefalopatijski sindrom (PRES). Simptomi mogu biti iznenadna pojava teške glavobolje, konfuzija (zbunjenost), epileptički napadi i/ili poremećaji vida
• Limfom (vrsta kancera koji zahvata limfni sistem)
• Karcinom skvamoznih ćelija: vrsta kancera kože koja se može pojaviti kao čvrsti crveni čvor, ranica sa krastom ili nova ranica na postojećem ožiljku.

Veoma retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Nepravilan nalaz elektrokardiograma (inverzija T-talasa)
• Tumor povezan sa infekcijom humanim herpes virusom 8 (Kapošijev sarkom)

Nepoznato (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka):

• Alergijske reakcije uključujući simptome osipa ili koprivnjače praćene svrabom, oticanje usana, jezika ili lica, za koje postoji veća verovatnoća da će se javiti na dan započinjanja terapije lekom Gilenya
• Znaci oboljenja jetre (uključujući oslabljenu funkciju jetre), kao što su žuta prebojenost kože ili beonjača očiju (žutica), mučnina ili povraćanje, bol na desnoj strani dela stomaka (abdomena), tamni urin (braon boje), osećaj gladi manji nego obično, umor ili izmenjene vrednosti funkcije jetre. U veoma malom broju slučajeva, otkazivanje jetre može da dovede do transplantacije jetre
• Rizik od nastanka retke infekcije mozga koji se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Simpotmi PML mogu da liče na relaps multiple skleroze. Mogu se pojaviti i simptomi kojih možda nećete biti svesni, kao što su promene u raspoloženju ili ponašanju, gubitak pamćenja, poteškoće u govoru i komunikaciji, koje će Vaš lekar morati detaljnije da ispita da bi isključio PML. Zbog toga, ako mislite da Vam se multipla skleroza pogoršava ili ako Vi ili Vaši bližnji primetite bilo kakve nove ili neuobičajene simptome, veoma je važno da što pre razgovarate sa Vašim lekarom.
• Kriptokokne infekcije (vrsta gljivične infekcije), uključujući kriptokokni meningitis sa simptomima kao što su glavobolja praćena ukočenim vratom, osetljivošću na svetlost, mučninom i/ili zbunjenošću
• Karcinom Merkelovih ćelija (tip raka kože). Mogući znaci karcinoma Merkelovih ćelija uključuju bezbojnu kvržicu boje kože ili plavičasto-crvene boje, često na licu, glavi ili vratu. Karcinom Merkelovih ćelija se takođe može pojaviti kao čvrsti bezbolni čvor ili masa. Dugotrajno izlaganje suncu i slab imunski sistem mogu uticati na rizik nastanka karcinoma Merkelovih ćelija.
• Nakon prekida lečenja lekom Gilenya, simptomi multiple skleroze se mogu vratiti i mogu biti teži nego pre ili tokom terapije
• Autoimuni oblik anemije (smanjen broj crvenih krvnih ćelija) u kome su crvene krvne ćelije uništene (autoimuna hemolitička anemija).

Ako osetite bilo šta od navedenog, odmah obavestite Vašeg lekara. Ostala neželjena dejstva

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Infekcija virusom gripa sa simptomima kao što su umor, jeza, bol u grlu, bol u zglobovima ili mišićima, povišena telesna temperatura
• Osećaj pritiska ili bola u obrazima i čelu (sinuzitis)
• Glavobolja
• Proliv
• Bol u leđima
• Rezultati ispitivanja krvi koji pokazuju povećanje vrednosti enzima jetre
• Kašalj

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Tinea, gljivična infekcija na koži (tinea versicolor)
• Vrtoglavica
• Teška glavobolja često praćena mučninom, povraćanjem i osetljivošću na svetlost (migrena)
• Smanjen broj belih krvnih ćelija (limfocita, leukocita)
• Slabost
• Osip sa svrabom, crvenilom, peckanjem (znaci ekcema)
• Svrab
• Povećanje vrednosti masnoća u krvi (triglicerida)
• Gubitak kose
• Osećaj nedostatka vazduha
• Depresija
• Zamućen vid (videti i deo o edemu makule pod „Neka neželjena dejstva mogu biti ili bi mogla postati ozbiljna“)
• Hipertenzija (lek Gilenya može da izazove blagi porast krvnog pritiska)
• Bol u mišićima
• Bol u zglobovima

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Smanjen broj određenih belih krvnih ćelija (neutrofila)
• Depresivno raspoloženje
• Mučnina

Retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Kancer limfnog sistema (limfom)

Nepoznato (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka):

• Periferno oticanje

Ako bilo koje od ovih neželjenih dejstava postane teško, obavestite svog lekara.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Gilenya posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati na temperaturi do 25 °C.

Čuvatu u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Ne koristiti pakovanje ako primetite da je oštećeno ili ima vidljive znake otvaranja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je fingolimod.

Jedna kapsula, tvrda sadrži 0,5 mg fingolimoda (u obliku fingolimod-hidrohlorida).

Pomoćne supstance:

Sadržaj kapsule: magnezijum-stearat; manitol.

Omotač (telo i kapa) kapsule: gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); titan-dioksid (E171); želatin.

Mastilo za štampu: šelak (E904); alkohol, dehidratisani; izopropil alkohol; butil alkohol; propilenglikol; voda, prečišćena; rastvor amonijaka; kalijum-hidroksid; gvožđe(III)-oksid, crni (E172); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); titan-dioksid (E171); dimetikon.

Kako izgleda lek Gilenya i sadržaj pakovanja

Kapsula, tvrda.

Tvrde kapsule, belog neprovidnog tela i svetložute neprovidne kape, sa utisnutom oznakom crne boje

„FTY0.5 mg“ na kapi i utisnutom oznakom žute boje u obliku dve kružne linije isprekidane na jednom mestu, na telu kapsule.

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVDC/aluminijum) sa 14 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO NOVARTIS PHARMA SERVICES INC. BEOGRAD (NOVI BEOGRAD),

Omladinskih Brigada 90A, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

NOVARTIS PHARMA STEIN AG, Schaffhauserstrasse, Stein, Švajcarska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-00854-22-001 od 13.02.2023.