Fingolimod Corapharm 0.5mg kapsula, tvrda

Fingolimod Corapharm je indikovan kao monoterapija koja modifikuje tok bolesti kod visoko aktivne relapsno-remitentne multiple skleroze u sledećim grupama odraslih i pedijatrijskih pacijenata starosti 10 i više godina:

• Pacijenti sa veoma aktivnom bolešću uprkos kompletnom i odgovarajućem ciklusu lečenja najmanje jednom terapijom koja modifikuje tok bolesti (za izuzetke i informacije o periodima eliminisanja leka iz organizma videti odeljke 4.4 i 5.1).

ili

• Pacijenti sa brzim razvojem teške relapsno-remitentne multiple skleroze, što se definiše pojavom 2 ili više onesposobljavajućih relapsa tokom jedne godine, i sa jednom ili više lezija koje pojačano vezuju gadolinijum prilikom snimanja mozga magnetnom rezonancom (MR) ili značajnim povećanjem broja T2 lezija u poređenju sa prethodnim skorašnjim MR.

Terapiju treba da započne i nadzire lekar iskusan u lečenju multiple skleroze. Doziranje

Kod odraslih pacijenata preporučena doza leka Fingolimod Corapharm je jedna kapsula od 0,5 mg koja se uzima oralno jednom dnevno.

Kod pedijatrijskih bolesnika (starosti 10 i više godina) preporučena dnevna doza zavisi od telesne mase:

• pedijatrijski pacijenti sa telesnom masom ≤40 kg: jedna kapsula od 0,25 mg koja se uzima oralno jednom

dnevno. Dostupni su lekovi drugih proizvođača koji sadrže fingolimod u manjoj jačini (kao kapsule od 0,25 mg).

• pedijatrijski pacijenti sa telesnom masom >40 kg: jedna kapsula od 0,5 mg koja se uzima oralno jednom dnevno.

Pedijatrijske pacijente koji započnu sa kapsulama od 0,25 mg i nakon toga dostignu stabilnu telesnu masu iznad 40 kg potrebno je prebaciti na kapsule od 0,5 mg.

Pri prebacivanju sa doze od 0,25 mg dnevno na 0,5 mg dnevno, preporučuje se da se ponovi isti oblik praćenja prve doze kao i na početku terapije.

Fingolimod Corapharm se može uzimati sa hranom ili bez hrane. Kapsule je uvek potrebno progutati cele, bez otvaranja.

Preporučuje se isto praćenje prve doze kao i na početku terapije ako se terapija prekida na:

• 1 ili više dana tokom prve 2 nedelje terapije.
• više od 7 dana tokom treće i četvrte nedelje terapije.
• više od 2 nedelje nakon mesec dana terapije.

Ako se terapija prekida u kraćem trajanju od navedenog, terapiju treba nastaviti sledećom dozom prema kao što je planirano (videti odeljak 4.4).

Posebne populacije

Stariji

Lek Fingolimod Corapharm treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata starosti od 65 godina ili više, zbog nedovoljnih podataka o bezbednosti i efikasnosti (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Lek Fingolimod Corapharm nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega u pivotalnim studijama multiple skleroze. Na osnovu kliničkih farmakoloških studija, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Fingolimod Corapharm se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child- Pugh klasa C) (videti odeljak 4.3). Iako nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, potreban je oprez na početku terapije kod tih pacijenata (videti odeljke 4.4. i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i efikasnost leka Fingolimod Corapharm kod dece mlađe od 10 godina nije još ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Dostupni su vrlo ograničeni podaci za decu između 10-12 godina starosti (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.1).

Način primene

Ovaj lek je namenjen za oralnu primenu.

Lek se može uzimati sa hranom ili bez nje (videti odeljak 5.2). Kapsule treba progutati cele, bez prethodnog otvaranja.

• Sindrom imunodeficijencije.
• Pacijenti sa povećanim rizikom od oportunističkih infekcija, uključujući imunokompromitovane pacijente (što uključuje one koji trenutno primaju imunosupresivnu terapiju ili one koji su imunokompromitovani zbog prethodnih terapija).
• Teške aktivne infekcije, aktivne hronične infekcije (hepatitis, tuberkuloza).
• Aktivne maligne bolesti.
• Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).
• Pacijenti koji su tokom prethodnih 6 meseci imali infarkt miokarda (IM), nestabilnu anginu pektoris, moždani udar/tranzitorni ishemijski atak (TIA), dekompenzovanu srčanu insuficijenciju (koja zahteva hospitalizaciju) ili NYHA (New York Heart Association ) klasa III/IV srčane insuficijencije (videti odeljak 4.4).
• Pacijenti sa teškim srčanim aritmijama koje zahtevaju antiaritmijsko lečenje antiaritmicima klase Ia ili klase III (videti odeljak 4.4).
• Pacijenti sa atrioventrikularnim (AV) blokom drugog stepena Mobitz tip II ili AV blokom trećeg stepena

ili sa sindromom bolesnog-sinusa, ako ne nose elektrostimulator srca (engl. pacemaker) (videti odeljak 4.4).

• Pacijenti koji imaju početnu vrednost QTc intervala ≥500 milisekundi (videti odeljak 4.4).
• Tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom dobu koje ne koriste efikasnu kontracepciju (videti odeljke 4.4 i 4.6).
• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Bradiaritmija

Početak terapije lekom Fingolimod Corapharm dovodi do prolaznog smanjenja srčane frekvence, a može biti povezan i sa usporenim atrioventrikularnim sprovođenjem, što uključuje pojavu izolovanih slučajeva prolaznog kompletnog atrioventrikularnog bloka koji spontano prolazi (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Nakon prve doze, srčana frekvenca počinje da opada u roku od jednog sata i dostiže maksimum u roku od 6 sati. Taj efekat posle doze traje nekoliko dana, iako obično u blažem obliku, i obično se povlači u narednim nedeljama. Sa nastavkom primene, prosečna srčana frekvenca se vraća prema početnoj vrednosti unutar mesec dana. Međutim, kod pojedinih pacijenata srčana frekvenca se možda neće vratiti na početnu vrednost do kraja prvog meseca. Poremećaji sprovođenja obično su bili prolazni i

asimptomatski. Obično nisu zahtevali terapiju i povukli su se unutar prva 24 sata terapije. Ako je potrebno, smanjenje srčane frekvence uzrokovano fingolimodom može se lečiti parenteralnom primenom atropina ili izoprenalina.

Kod svih pacijenata treba da bude urađen EKG i izmeren krvni pritisak pre prve doze i 6 sati nakon prve doze leka Fingolimod Corapharm. Kod svih pacijenata treba tokom 6 sati pratiti simptome i znakove bradikardije, uz merenje srčane frekvence i krvnog pritiska svakog sata. Preporučuje se kontinuirano (real time) EKG praćenje tokom tog 6-satnog perioda.

Iste mere predostrožnosti kao i za prvu dozu preporučuju se kod pacijenata koji se prebacuju s doze od 0,25 mg dnevno na 0,5 mg dnevno.

Ako se nakon uzimanja doze jave simptomi povezani sa bradiaritmijom, treba započeti odgovarajuće kliničko zbrinjavanje i nastaviti nadzor dok se simptomi ne povuku. Ako pacijent ima potrebe za medikamentoznom intervencijom tokom praćenja prve doze, treba organizovati monitoring preko noći u medicinskoj ustanovi, a praćenje prve doze treba ponoviti nakon druge doze leka Fingolimod Corapharm.

Ako je srčana frekvenca najniža u 6. satu od primene prve doze (što upućuje na to da se maksimalno farmakodinamsko dejstvo na srce još nije manifestovalo), nadzor treba produžiti najmanje još 2 sata i dok se srčana frekvenca opet ne poveća. Osim toga, ako je nakon 6 sati srčana frekvenca <45 otkucaja u minuti kod odraslih, <55 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata starosti 12 i više godina ili <60 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata starosti od 10 do ispod 12 godina, ili ako EKG pokazuje pojavu novog AV bloka drugog ili višeg stepena ili QTc interval ≥500 milisekundi, treba sprovesti produženo praćenje (bar preko noći) i nastaviti sa nadzorom dok se nalaz ne popravi. Pojava AV bloka trećeg stepena u bilo kom trenutku takođe treba da bude povod za produžen nadzor (bar preko noći).

Efekti na srčanu frekvencu i atrioventrikularno sprovođenje mogu se ponovo javiti usled ponovnog uvođenja terapije lekom Fingolimod Corapharm, zavisno od trajanja prekida i od vremena proteklog od početka terapije lekom Fingolimodom Corapharm. Isti oblik praćenja prve doze kao i kod početka terapije preporučuje se ako se terapija prekida na:

• 1 ili više dana tokom prve 2 nedelje terapije.
• više od 7 dana tokom treće i četvrte nedelje terapije.
• više od 2 nedelje nakon mesec dana terapije.

Ako prekid terapije traje kraće od navedenog, terapiju je potrebno nastaviti sa sledećom dozom prema rasporedu.

Kod odraslih pacijenata lečenih fingolimodom prijavljeni su vrlo retki slučajevi inverzije T-talasa. U slučaju inverzije T-talasa lekar koji je propisao lek treba da proveri prisustvo povezanih znakova ili simptoma ishemije miokarda. Ako se sumnja na ishemiju miokarda, preporučuje se da se potraži savet kardiologa.

Zbog rizika od ozbiljnih poremećaja srčanog ritma ili značajne bradikardije, lek Fingolimod Corapharm se ne sme primenjivati kod pacijenata sa sino-atrijalnim srčanim blokom, simptomatskom bradikardijom, rekurentnom sinkopom ili srčanim zastojem u anamnezi, ili kod pacijenata sa značajnim produženjem QT intervala (QTc>470 milisekundi [odrasle pacijentkinje], QTc >460 milisekundi [pedijatrijske pacijentkinje] ili >450 milisekundi [odrasli i pedijatrijski pacijenti muškog pola]), nekontrolisanom

hipertenzijom ili teškom apnejom u snu (videti odeljak 4.3). Kod ovih pacijenata lek Fingolimod Corapharm treba uzeti u obzir samo ukoliko očekivana korist prevazilazi potencijalne rizike i ako je pre početka terapije konsultovan kardiolog kako bi se odredio odgovarajući nadzor nad pacijentom. Za početak terapije preporučuje se produženi nadzor bar preko noći (videti odeljak 4.5).

Lek Fingolimod Corapharm nije bio ispitivan kod pacijenata sa aritmijama koje zahtevaju lečenje antiaritmicima klase Ia (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amiodaron, sotalol). Antiaritmici klase Ia i klase III su bili povezani sa slučajevima torsades de pointes kod pacijenata sa bradikardijom (videti odeljak 4.3).

Iskustvo sa lekom Fingoliomodom Corapharm je ograničeno kod bolesnika koji primaju istovremeno terapiju beta blokatorima, blokatorima kalcijumovih kanala koji snižavaju srčanu frekvencu (kao što su verapamil ili diltiazem) ili drugim lekovima koji mogu sniziti srčanu frekvencu (npr. ivabradin, digoksin, inhibitori acetilkolinesteraze ili pilokarpin). Budući da je započinjanje terapije lekom Fingolimod Corapharm povezano sa usporavanjem srčane frekvence (videti odeljak 4.8, Bradiaritmija), istovremena primena tih supstanci tokom započinjanja terapije lekom Fingolimod Corapharm mogla bi da bude povezana sa teškom bradikardijom i srčanim blokom. Zbog mogućeg aditivnog efekta na srčanu frekvencu, terapija lekom Fingolimod Corapharm se ne sme započinjati kod pacijenata koji istovremeno primaju terapiju tim lekovima (videti odeljak 4.5). Kod takvih pacijenata terapiju lekom Fingolimod Corapharm treba uzeti u obzir samo ukoliko očekivana korist prevazilazi potencijalne rizike. Ako se razmatra terapija lekom Fingolimod Corapharm, treba zatražiti savet kardiologa u vezi prelaska na lekove koji ne snižavaju srčanu frekvencu pre započinjanja lečenja. Ako se ne može prekinuti uzimanje leka koji snižava srčanu frekvencu, mora se zatražiti savet kardiologa kako bi se odredio odgovarajući nadzor tokom prve doze, pri čemu se preporučuje produžen nadzor bar preko noći (videti odeljak 4.5).

QT interval

U detaljnom ispitivanju QT intervala kod doza od 1,25 ili 2,5 mg fingolimoda u stanju dinamičke ravnoteže, kada je negativno hronotropno dejstvo fingolimoda bilo i dalje prisutno, terapija fingolimodom dovela je produženja QTc intervala, sa gornjom granicom 90%-tnog CI ≤13,0 milisekundi. Nema povezanosti fingolimoda i produženja QTc intervala sa odnosom doza-odgovor ili izloženost-odgovor. Nema konzistentnih signala koji bi upućivali na povećanu učestalost odstupanja od raspona QTc intervala (“QTcI outliers”), bilo apsolutne ili promene od početne vrednosti, povezanu sa terapijom fingolimodom.

Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. U studijama multiple skleroze, klinički značajna dejstva na produženje QTc-intervala nisu bila uočena, ali pacijenti sa rizikom od produženja QT intervala nisu bili uključeni u klinička ispitivanja.

Stoga je najbolje izbegavati lekove koji bi mogli produžiti QTc interval kod pacijenata sa relevantnim faktorima rizika, npr. hipokalijemijom ili kongenitalnim produženjem QT intervala.

Imunosupresivni efekti

Fingolimod ima imunosupresivni efekat koji predisponira pacijente na rizik od infekcije, uključujući oportunističke infekcije koje mogu biti sa smrtnim ishodom i povećava rizik od razvoja limfoma i drugih malignih bolesti, naročito kožnih. Potrebno je da lekari pažljivo prate pacijente, posebno one sa

istovremenim stanjima ili poznatim faktorima, kao što je prethodna imunosupresivna terapija. Ako se sumnja na taj rizik, potrebno je da lekar razmotri prekid lečenja zavisno od slučaja do slučaja (videti odeljak 4.4 „Infekcije i „Kožne neoplazme“ i odeljak 4.8 „Limfomi“).

Infekcije

Ključno farmakološko dejstvo leka Fingolimod Corapharm je dozno zavisno smanjenje broja limfocita u perifernoj krvi za oko 20-30% od početnih vrednosti. Ovo je posledica reverzibilne sekvestracije limfocita u limfoidnim tkivima (videti odeljak 5.1).

Pre početka terapije lekom Fingolimod Corapharm potrebno je imati skorašnje rezultate kompletne krvne slike (KKS) (tj. unutar poslednjih 6 meseci ili nakon prekida prethodne terapije). Preporučuje se proveravati periodično KKS tokom terapije, kao i nakon 3 meseca i najmanje jednom godišnje nakon toga, i u slučaju znakova infekcije. Ako se potvrdi da je apsolutni broj limfocita <0,2x109 /l, terapiju je potrebno prekinuti sve do oporavka, budući da je i u kliničkim ispitivanjima terapija fingolimodom bila prekinuta kod pacijenata sa apsolutnim brojem limfocita <0,2x109/L.

Početak terapije lekom Fingolimod Corapharm treba odložiti kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom dok se ona ne izleči.

Efekti leka Fingolimod Corapharm na imuni sistem mogli bi povećati rizik od infekcija, uključujući oportunističke infekcije (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata sa simptomima infekcije tokom lečenja treba primeniti efikasne dijagnostičke i terapijske mere. Prilikom procene pacijenta sa sumnjom na infekciju koja bi mogla biti ozbiljna, potrebno je razmotriti upućivanje lekaru koji je iskusan u lečenju infekcija. Za vreme terapije, pacijente koji primaju lek Fingolimod Corapharm treba uputiti da odmah prijave simptome infekcije svome lekaru.

Ako se kod pacijenta razvije teška infekcija, treba razmotriti prekid terapije lekom Fingolimod Corapharm i treba uzeti u obzir odnos korist-rizik pre ponovnog uvođenja terapije.

Infekcija herpes virusom

Ozbiljni, životno ugrožavajući slučajei encefalitisa, meningitisa ili meningoencefalitisa ponekad i sa smrtnim ishodom, uzrokovani virusima herpes simplex i varicella zoster desili su se u bilo kom trenutku terapije lekom fingolimod. Ako se jave encefalitis, meningitis ili meningoencefalitis, terapiju lekom fingolimod treba obustaviti i primeniti odgovarajuću terapiju za nvedenu infekciju.

Pre početka terapije lekom Fingolimod Corapharm kod pacijenata je potrebno proveriti postojanje antitela na varičelu (ovčije boginje). Preporučuje se da se pacijenti koji nemaju ovčije boginje u anamnezi koju je potvrdio zdravstveni radnik ili dokumentaciju o potpunom ciklusu vakcinacije vakcinom protiv varičele, testiraju na prisustvo antitela na varicella zoster virus (VZV) pre početka terapije lekom Fingolimod Corapharm. Pre početka terapije lekom Fingolimod Corapharm preporučuje se celokupan ciklus vakcinacije vakcinom protiv varičele za pacijente negativne na antitela (videti odeljak 4.8). Početak terapije lekom Fingolimod Corapharm treba odložiti za 1 mesec kako bi se omogućio potpuni efekat vakcinacije.

Kriptokokni meningitis

Slučajevi kriptokoknog meningitisa (gljivične infekcije), ponekad sa smrtnim ishodom, zabeleženi su u post-marketinškom periodu, nakon približno 2-3 godine terapije, mada je tačna veza sa trajanjem terapije nepoznata (videti odeljak 4.8). Pacijente sa simptomima i znakovima koji odgovaraju kriptokoknom meningitisu (npr. glavobolja propraćena psihičkim poremećajima kao što su konfuzija, halucinacije i/ili izmene ličnosti) potrebno je odmah dijagnostički proceniti. Ako se dijagnostikuje kriptokokni meningitis, primenu fingolimoda treba obustaviti i započeti odgovarajuću terapiju. Potrebno je sprovesti multidisciplinarnu konsultaciju (tj.sa specijalistom za infektivne bolesti) ako je opravdano ponovno započinjanje terapije fingolimodom.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) zabeležena je uz terapiju fingolimodom nakon dozvole za stavljanje leka u promet (videti odeljak 4.8). PML je oportunistička infekcija koju uzrokuje virus John Cunningham (JCV) i koja može biti sa smrtnim ishodom ili može dovesti do teške onesposobljenosti. Slučajevi PML-a pojavili su se nakon približno 2-3 godine lečenja monoterapijom bez prethodnog izlaganja natalizumabu, mada tačna povezanost sa trajanjem lečenja nije poznata. Dodatni slučajevi PML-a su se pojavili kod pacijenata koji su prethodno lečeni natalizumabom, koji ima već poznatu povezanost sa PML. PML se može javiti samo u prisustvu infekcije sa JC virusom. Ako se sprovodi testiranje na JC virus, neophodno je imati u vidu da uticaj limfopenije na tačnost testiranja na anti-JCV antitela nije bio ispitivan kod pacijenata lečenih fingolimodom. Treba takođe napomenuti da negativan nalaz na anti-JCV antitela ne isključuje mogućnost naknadne infekcije sa JC virusom. Pre početka terapije fingolimodom potrebno je imati početni snimak MR (obično napravljen u okviru 3 meseca) kao referencu. Nalazi MR-a mogu biti očigledni pre kliničkih znakova ili simptoma. Tokom rutinskog MR snimanja (u skladu s nacionalnim i lokalnim preporukama) lekari treba da obrate pažnju na lezije koje upućuju na PML. MR se može smatrati kao deo povećanog opreza kod pacijenata za koje se smatra da su izloženi povećanom riziku od PML. Zabeleženi su slučajevi asimptomatskog PML-a ustanovljeni na nalazima MR-a i pozitivnom nalazu DNK JCV-a u cerebrospinalnoj tečnosti kod pacijenata lečenih fingolimodom. Ako postoji sumnja na PML, treba odmah obaviti snimanje MR-om u dijagnostičke svrhe, a lečenje fingolimodom obustaviti dok se ne isključi PML.

Infekcija humanim papiloma virusom

U post-marketinškom periodu prijavljene su HPV (humani papiloma virus) infekcije, uključujući papilom, displaziju, bradavice i rak povezan sa HPV-om tokom lečenja fingolimodom. Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda potrebno je razmotriti vakcinaciju protiv HPV-a pre početka terapije fingolimodom uzimajući u obzir preporuke za vakcinaciju. Preporučuje se skrining na kancer, uključujući PAPA test, prema medicinskom standardu.

Eliminacija fingolimoda nakon prekida terapije može da traje do dva meseca pa stoga tokom tog perioda treba nastaviti praćenje pacijenata zbog rizika od infekcija. Pacijente treba uputiti da prijave simptome infekcije u periodu do 2 meseca nakon prestanka primene fingolimoda.

Edem makule

Edem makule sa ili bez simptoma poremećaja vida bio je prijavljen kod 0,5% pacijenata lečenih fingolimodom od 0,5 mg, a javljao se uglavnom u prva 3-4 meseca terapije (videti odeljak 4.8). Stoga se preporučuje kontrolni oftalmološki pregled 3-4 meseca nakon početka terapije. Ako pacijenti prijave smetnje vida u bilo kom trenutku dok primaju terapiju, treba napraviti pregled fundusa, uključujući makulu.

Kod pacijenata sa uveitisom u anamnezi i pacijenata sa dijabetes melitusom postoji povećani rizik od edema makule (videti odeljak 4.8). Lek Fingolimod Corapharm nije bio proučavan kod pacijenata obolelih od multiple skleroze sa dijabetes melitusom. Preporučuje se da pacijenti sa multiplom sklerozom i dijabetes melitusom ili uveitisom u anamnezi, urade oftalmološki pregled pre početka terapije kao i da obavljaju redovne kontrolne preglede tokom terapije.

Nije procenjivan nastavak terapije lekom Fingolimod Corapharm kod pacijenata koji imaju edem makule. Preporučuje se da se lek Fingolimod Corapharm obustavi ako se kod pacijenta razvije edem makule. Prilikom odlučivanja o tome treba li nakon povlačenja edema makule ponovno započeti terapiju lekom Fingolimod Corapharm ili ne, treba uzeti u obzir potencijalne koristi i rizike za svakog pojedinačnog pacijenta.

Oštećenje funkcije jetre

Povećane vrednosti enzima jetre, posebno alanin aminotransaminaza (ALT), ali i gama glutamiltransferaza

(GGT) i aspartat transaminaza (AST), zabeleženi su kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji su bili na terapiji lekom Fingolimod Corapharm. U kliničkim ispitivanjima, došlo je do povećanja ALT u vrednosti trostruko većoj od gornje granice normale (GGN) ili više, kod 8,0% odraslih pacijenata na terapiji fingolimodom od 0,5 mg, u poređenju sa 1,9% pacijenata koji su uzimali placebo. Povećanje do vrednosti petostruko veće od GGN javilo se kod 1,8% pacijenata lečenih fingolimodom kao i kod 0,9% pacijenata na placebu. U kliničkim ispitivanjima, terapija fingolimodom bila je prekinuta ako su vrednosti bile više od petostruke vrednosti GGN. Nakon ponovne primene leka kod nekih pacijenata je došlo do ponovnog porasta jetrinih transaminaza, što ukazuje na povezanost sa fingolimodom. U kliničkim ispitivanjima porast transaminaza se javio u bilo kom trenutku za vreme terapije, iako ih se većina javila tokom prvih 12 meseci. Nivo transaminaza u serumu vratio se na normalne vrednosti tokom približno 2 meseca nakon prestanka primene fingolimoda.

Lek Fingolimod Corapharm nije bio ispitivan kod pacijenata sa postojećim teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C) i ne sme se koristiti kod takvih pacijenata (videti odeljak 4.3).

Zbog imunosupresivnog efekta fingolimoda, potrebno je odložiti početak terapije kod pacijenata sa aktivnim virusnim hepatitisom dok se ne izleči.

Pre početka terapije lekom Fingolimodom Corapharm potrebno je imati skorašnje rezultate vrednosti transaminaza i bilirubina (tj. ne stariji od 6 meseci). U odsustvu kliničkih simptoma, jetrine transaminaze treba pratiti u 1., 3., 6., 9. i 12. mesecu terapije, kao i periodično nakon toga. Ako jetrine transaminaze pređu petostruke vrednosti GGN, potrebno je učestalije praćenje, koje uključuje merenja bilirubina i alkalne fosfataze (ALP) u serumu. Nakon ponovljene potvrde da su jetrine transaminaze veće od petostruke vrednosti GGN, treba prekinuti terapiju lekom Fingolimod Corapharm i ponovo je započeti tek nakon što se vrednosti jetrinih transaminaza normalizuju.

Kod pacijenata koji razviju simptome koji ukazuju na poremećaj funkcije jetre, kao što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, bolovi u trbuhu, umor, anoreksija ili žutica i/ili tamna mokraća, potrebno je proveriti jetrine enzime i prekinuti terapiju lekom Fingolimod Corapharm ako se potvrdi značajno oštećenje funkcije jetre (na primer, nivo jetrinih transaminaza viši od petostruke vrednosti GGN i/ili

porast bilirubina u serumu). Nastavak terapije zavisi od toga da li je utvrđen neki drugi uzrok oštećenja funkcije jetre ili ne, kao i od koristi od nastavka terapije za pacijenta, naspram rizika od ponovne pojave oštećenja funkcije jetre.

Iako nema podataka koji bi ukazivali na to da su pacijenti sa već postojećim oboljenjem jetre izloženi većem riziku od razvoja povećanih vrednosti funkcionalnih testova jetre kada uzimaju lek Fingolimod Corapharm, treba biti oprezan sa primenom leka Fingolimod Corapharm kod pacijenata koji imaju značajno oboljenje jetre u anamnezi.

Uticaj na serološke testove

Budući da fingolimod smanjuje broj limfocita u krvi redistribucijom u sekundarne limfoidne organe, broj limfocita u perifernoj krvi se ne može koristiti da se proceni status podgrupa limfocita kod pacijenata na terapiji lekom Fingolimod Corapharm. Laboratorijske analize uključujući i upotrebu cirkulišućih mononuklearnih ćelija zahtevaju veće količine krvi zbog smanjenog broja limfocita u cirkulaciji

Dejstva na krvni pritisak

Pacijenti sa hipertenzijom koja nije kontrolisana lekovima bili su isključeni iz učestvovanja u premarketinškim kliničkim studijama, i potrebna je posebna pažnja ako pacijenti koji uzimaju lek Fingolimod Corapharm imaju nekontrolisanu hipertenziju.

U kliničkim studijama multiple skleroze (MS) pacijenti koji su lečeni sa 0,5 mg fingolimoda u proseku su imali povećanje sistolnog krvnog pritiska od približno 3 mmHg, i povećanje dijastolnog krvnog pritiska od približno 1 mmHg, što je otkriveno po prvi put približno 1 mesec po započinjanju terapije, i održavalo se u nastavku terapije. U jednoj dvogodišnjoj placebo-kontrolisanoj studiji, hipertenzija je zabeležena kao neželjeni događaj kod 6,5% pacijenata koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda i kod 3,3% onih koji su primali placebo. Prema tome, krvni pritisak treba redovno pratiti tokom terapije lekom Fingolimod Corapharm.

Respiratorna dejstva

Manja dozno zavisna smanjenja vrednosti forsiranog ekspiratornog volumena (FEV1) i difuzionog kapaciteta za ugljen-monoksid (DLCO) zabeleženi su tokom terapije lekom Fingolimod Corapharm prvog meseca, ali su vrednosti potom bile stabilne. Lek Fingolimod Corapharm treba oprezno da se koristi kod pacijenata sa teškim respiratornim bolestima, plućnom fibrozom i hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (videti odeljak 4.8).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Retki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) zabeleženi su pri dozi od 0,5 mg u kliničkim ispitivanjima, kao i nakon stavljanja leka u promet (videti odeljak 4.8). Zabeleženi simptomi uključuju iznenadni nastup teške glavobolje, mučninu, povraćanje, promenu mentalnog stanja, poremećaje vida i epileptične napade. Simptomi PRES-a su obično reverzibilni, ali se mogu razviti u ishemijski moždani udar ili moždano krvarenje. Odlaganje dijagnoze i lečenja može dovesti do trajnih neuroloških posledica. Ako se sumnja na PRES, terapiju lekom Fingolimod Corapharm treba prekinuti.

Prethodno lečenje imunosupresivnim ili imunomodulacijskim terapijama

Nisu sprovedene studije kojima bi se procenila efikasnost i bezbednost leka Fingolimod Corapharm kada pacijenti prelaze sa terapije teriflunomidom, dimetilfumaratom ili alemtuzumabom na lek Fingolimod Corapharm. Prilikom prelaska pacijenata sa bilo koje druge terapije koja modifikuje tok bolesti na lek Fingolimod Corapharm, u obzir se moraju uzeti poluvreme eliminacije i način delovanja druge terapije radi izbegavanja aditivnih imunskih efekata, uz istovremeno smanjivanje rizika od reaktivacije bolesti. Uzimanje kompletne krvne slike se preporučuje pre započinjanja terapije lekom Fingolimod Corapharm da bi se obezbedilo da su se imunski efekti od prethodne terapije (npr. citopenija) povukli.

Generalno, terapija lekom Fingolimod Corapharm se može započeti odmah nakon obustave terapije interferonom ili glatirameracetatom.

Za dimetilfumarat, period eliminisanja leka iz organizma mora da bude dovoljan za oporavak krvne slike pre započinjanja terapije lekom Fingolimod Corapharm.

Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, eliminacija obično traje do 2-3 meseca po obustavi. Teriflunomid se takođe sporo eliminiše iz plazme. Bez procesa ubrzane eliminacije, uklanjanje teriflunomida iz plazme može trajati od nekoliko meseci do 2 godine. Preporučuje se proces ubrzane eliminacije opisan u Sažetku karakteristika leka za teriflunomid ili alternativno period eliminacije leka iz organizma ne sme da bude kraći od 3,5 meseci. Neophodna je opreznost zbog mogućeg istovremenog imunskog efekta kada pacijenti prelaze sa natalizumaba ili teriflunomida na lek Fingolimod Corapharm.

Alemtuzumab ima uticajniji i produžen imunosupresivni efekat. S obzirom na to da je stvarno vreme trajanja ovih efekata nepoznato, ne preporučuje se započinjanje terapije lekom Fingolimod Corapharm nakon terapije alemtuzumabom, osim ukoliko korist od ove terapije jasno prevazilazi rizik kod svakog pacijenta posebno.

Odluku o istovremenoj primeni produžene terapije kortikosteroidima treba doneti nakon pažljivog razmatranja.

Istovremena primena sa snažnim induktorima CYP450

Kombinaciju fingolimoda i snažnih induktora CYP450 potrebno je oprezno primenjivati. Istovremena primena sa kantarionom se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Maligne bolesti

Maligne kožne bolesti

Kod pacijenata koji primaju Fingolimod Corapharm prijavljeni su slučajevi bazocelularnog karcinoma i drugih kožnih neoplazmi, uključujući maligni melanom, karcinom pločastih ćelija, Kapošijev sarkom i karcinom Merkelovih ćelija (videti odeljak 4.8). Potrebno je pomno pratiti pojavu kožnih lezija, te se preporučuje pregled kože na početku uzimanja leka, zatim svakih 6 do 12 meseci prema kliničkoj proceni. Ako se otkriju sumnjive lezije, pacijenta treba uputiti dermatologu.

Budući da postoji potencijalni rizik od malignih izraslina na koži, pacijente na terapiji fingolimodom potrebno je upozoriti da se ne izlažu sunčevoj svetlosti bez zaštite. Ovi pacijenti ne smeju primati istovremenu fototerapiju sa UV-B zračenjem ili PUVA-fotohemoterapiju.

Limfomi

Bilo je slučajeva limfoma u post-marketinškim kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 4.8). Prijavljeni slučajevi bili su heterogeni po prirodi, uglavnom ne-Hodgkinovi limfomi, uključujući i limfome B-ćelija i T-ćelija. Zabeleženi su slučajevi kožnog T-ćelijskog limfoma (fungoidna mikoza). Zabeležen je i slučaj limfoma B-ćelija pozitivnog na Epstein-Barr virus (EBV) koji se završio sa smrtnim ishodom. Ako se sumnja na limfom, terapiju lekom Fingolimod Corapharm treba prekinuti.

Žene u reproduktivnom dobu

Zbog rizika za plod fingolimod je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju. Pre početka terapije žene u reproduktivnom periodu moraju biti informisane o riziku za plod, moraju imati negativan rezultat testa za trudnoću i moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom terapije i 2 meseca nakon prestanka terapije (videti odeljke 4.3 i 4.6 i informaciju koja se nalazi u Edukativnom materijalu za lekare).

Tumefaktivne lezije

U post-marketinškom praćenju leka prijavljeni su retki slučajevi tumefaktivnih lezija povezanih sa relapsom multiple skleroze. U slučaju teških relapsa potrebno je napraviti snimak mozga magnetnom rezonancom (MRI) kako bi se isključile tumefaktivne lezije.

Lekar treba da razmotri prestanak primene leka Fingolimod Corapharm od slučaja do slučaja, uzimajući u obzir individualne benefite i rizike.

Povratak aktivnosti bolesti (rebound efekat) nakon prekida primene fingolimoda

U post-marketinškom praćenju retko su zabeležena teška pogoršanja bolesti kod nekih pacijenata koji su prestali da uzimaju fingolimod. To je uopšteno bilo primećeno unutar 12 nedelja nakon prekida primene fingolimoda, ali je takođe prijavljeno i do 24 nedelje nakon prekida primene fingolimoda. Zato je kod prekida primene fingolimoda potreban oprez. Ako se smatra da je prekid terapije fingolimodom neophodan, potrebno je uzeti u obzir mogućnost ponovnog javljanja izuzetno visoke aktivnosti bolesti i pacijente treba pratiti u pogledu relevantnih znakova i simptoma te po potrebi započeti odgovarajuću terapiju (videti „Prekid terapije“ u nastavku teksta).

Prekid terapije

Ako je doneta odluka da se obustavi terapija lekom Fingolimod Corapharm, potreban je šestonedeljni period bez terapije, na osnovu poluvremena eliminacije, da bi se fingolimod uklonio iz cirkulacije (videti odeljak 5.2). Broj limfocita kod većine pacijenata se progresivno vraća u normalni raspon u toku od 1 do 2 meseca nakon prekida terapije (videti odeljak 5.1), iako potpuni oporavak kod nekih pacijenata može potrajati i puno duže. Početak terapije drugim lekom tokom ovog perioda imaće za posledicu istovremeno izlaganje fingolimodu. Upotreba imunosupresiva ubrzo nakon prekida terapije lekom Fingolimod Corapharm može da dovede do aditivnog efekta na imunski sistem, te je stoga potreban oprez.

Prilikom prekida terapije fingolimodom oprez je potreban i zbog rizika od povratnog efekta (videti

„Povratak aktivnosti bolesti (rebound efekat) nakon prekida primene fingolimoda“ u prethodnom tekstu).

Ako se prekid lečenja lekom Fingolimod Corapharm smatra neophodnim, tokom tog perioda kod bolesnika je potrebno pratiti relevantne znakove mogućeg povratnog efekta.

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata sličan je onom kod odraslih tako da upozorenja i mere opreza za odrasle takođe važe i za pedijatrijske pacijente.

Posebno, kada se lek Fingolimod Corapharm propisuje pedijatrijskim pacijentima treba obratiti pažnju na sledeće:

• Potrebno je pridržavati se mera opreza u vreme primene prve doze (videti „Bradiaritmija“ u prethodnom tekstu). Iste mere opreza kao za prvu dozu preporučuju se i kod prelaska pacijenata sa doze od 0,25 mg dnevno na 0,5 mg dnevno.
• U kontrolisanoj pedijatrijskoj studiji D2311 prijavljeni su slučajevi napada anksioznosti, depresivnog raspoloženja i depresije sa višom učestalošću kod pacijenata na terapiji fingolimodom u poređenju sa pacijentima na interferonu beta-1a. Potreban je oprez u ovoj populacionoj grupi (videti „Pedijatrijska populacija“ u odeljku 4.8).
• Zabeležena su blaga izolovana povećanja vrednosti bilirubina kod pedijatrijskih pacijenata koji uzimaju lek Fingolimod Corapharm.
• Preporučuje se da pedijatrijski pacijenti dovrše svu vakcinaciju u skladu sa trenutnim vodičima za imunizaciju pre započinjanja terapije lekom Fingolimod Corapharm (videti „Infekcije“ u prethodnom tekstu).
• Dostupni su vrlo ograničeni podaci za decu između 10-12 godina, telesne mase manje od 40 kg ili stepena razvoja

po Tanner-u <2 (videti odeljke 4.8 i 5.1). Potreban je oprez u ovim podgrupama zbog vrlo ograničenog znanja dostupnog iz kliničkih studija.

• Podaci o bezbednosti dugotrajne primene u pedijatrijskoj populaciji pacijenata nisu dostupni.

Terapija antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima

Terapija antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima ne treba da se daje istovremeno sa lekom Fingolimod Corapharm zbog rizika od aditivnih efekata na imunski sistem (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Potreban je oprez i kod prelaska pacijenata sa dugodelujućih terapija sa imunskim efektima kao što su natalizumab, teriflunomid ili mitoksantron (videti odeljak 4.4). U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze istovremena terapija relapsa kratkotrajnom primenom kortikosteroida nije bila povezana sa povećanom stopom infekcija.

Vakcinacija

Tokom terapije lekom Fingolimod Corapharm i do dva meseca po njegovoj obustavi, vakcinacija može biti manje delotvorna. Upotreba živih atenuisanih vakcina može imati rizik od infekcije i stoga je treba izbegavati (videti odeljke 4.4 i 4.8)

Lekovi koji izazivaju bradikardiju

Fingolimod je ispitivan u kombinaciji sa atenololom i diltiazemom. Kada je fingolimod primenjivan sa atenololom u studiji interakcija na zdravim dobrovoljcima, dolazilo je do dodatnih 15% smanjenja vrednosti srčane frekvence kada je terapija fingolimodom započeta, što nije zabeleženo kod diltiazema. Terapiju lekom Fingolimod Corapharm ne treba započinjati kod pacijenata koji primaju beta blokatore, ili druge lekove koje mogu da smanje srčanu frekvencu, kao što su antiaritmici klase Ia i III, blokatori kalcijumovih kanala (kao što su ivabradin, verapamil ili diltiazem), digoksin, antiholinesterazni lekovi ili pilokarpin, zbog potencijalnih aditivnih dejstva na srčanu frekvencu (videti odeljke 4.4 i 4.8). Ako se kod takvih pacijenata razmatra terapija lekom Fingolimod Corapharm, treba potražiti savet kardiologa u vezi prelaska na lekove koji ne smanjuju srčanu frekvencu ili adekvatnog praćenja pri započinjanju terapije, preporučuje se praćenje bar tokom cele noći, u slučaju da ne može da se prekine primena lekova koji smanjuju srčanu frekvencu.

Farmakokinetičke interakcije - uticaj drugih lekova na fingolimod

Fingolimod se uglavnom metaboliše pomoću CYP4F2. Drugi enzimi, kao što je CYP3A4, takođe mogu da doprinesu njegovom metabolizmu, naročito u slučaju snažne indukcije CYP3A4. Ne očekuje se ni da će snažni inhibitori transportnih proteina uticati na raspodelu fingolimoda. Istovremeno davanje fingolimoda sa ketokonazolom dovodilo je do 1,7 puta većeg izlaganja fingolimodu i fingolimod-fosfatu (PIK- površina ispod krive) inhibicijom CYP4F2. Treba biti oprezan sa lekovima koji mogu da inhibiraju CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, neki makrolidi kao što su klaritromicin ili telitromicin)

Istovremena primena karbamazepina 600 mg dva puta dnevno u stanju dinamičke ravnoteže i jednokratne doze fingolimoda 2 mg smanjila je vrednost PIK fingolimoda i njegovog metabolita za otprilike 40%. Drugi snažni induktori enzima CYP3A4, na primer rifampicin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz i kantarion mogu smanjiti vrednost PIK fingolimoda i njegovog metabolita, bar do te mere. Budući da bi to potencijalno moglo narušiti efikasnost, potreban je oprez kod njihove istovremene primene. Istovremena primena sa kantarionom se, međutim, ne preporučuje (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetičke interakcije - uticaj fingolimoda na druge lekove

Malo je verovatno da će fingolimod imati interakciju sa lekovima koji se uglavnom eliminišu preko CYP450 enzima ili supstratima glavnih transportnih proteina.

Istovremeno davanje fingolimoda sa ciklosporinom nije dovelo do promene u izloženosti ni ciklosporinu ni fingolimodu. Prema tome, ne očekuje se da će fingolimod menjati farmakokinetiku lekova koji su supstrati CYP3A4.

Istovremeno davanje fingolimoda sa oralnim kontraceptivima (etinilestradiol i levonorgestrel) nije dovodilo do promene u izloženosti oralnim kontraceptivima. Nisu rađene studije interakcija sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, ali se ne očekuje nikakvo dejstvo fingolimoda na izloženost ovim lekovima.

Žene u reproduktivnom periodu/ kontracepcija kod žena

Fingolimod je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju (videti odeljak 4.3). Prema tome, pre početka terapije kod žena u reproduktivnom periodu mora se imati negativan rezultat testa za trudnoću i potrebno je obezbediti savetovanje o ozbiljnom riziku za plod. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju za vreme terapije kao i tokom 2 meseca nakon prekida terapije lekom Fingolimod Corapharm, budući da po završetku lečenja treba približno 2 meseca da se fingolimod eliminiše iz organizma (videti odeljak 4.4).

Posebne mere su takođe uključene u edukativni materijal namenjen lekarima. Te se mere moraju primeniti pre nego što se fingolimod propiše pacijentkinji kao i tokom lečenja.

Kad se prekine terapija fingolimodom zbog planiranja trudnoće, potrebno je uzeti u obzir mogući povratak aktivnosti bolesti (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Na osnovu iskustva kod ljudi, podaci iz post-marketinškog perioda ukazuju na to da je fingolimod povezan sa dvostruko povećanim rizikom od većih kongenitalnih malformacija kad se koristi tokom trudnoće u poređenju sa stopom uočenom u opštoj populaciji (2-3%; EUROCAT).

Glavne malformacije koje su najčešće prijavljene su :

• Urođena bolest srca kao što su atrijalni i ventrikularni septalni defekt, Fallotova tetralogija
• Poremećaji funkcije bubrega
• Poremećaji mišićno-koštanog sistema

Nema podataka o efektima fingolimoda na kontrakcije i porođaj.

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost, uključujući i gubitak ploda i oštećenja organa, prvenstveno perzistirajući truncus arteriosus i ventrikularni septalni defekt (videti odeljak 5.3). Dalje, zna se da je receptor na koji fingolimod deluje (receptor za sfingozin 1-fosfat) uključen u razvoj krvnih sudova tokom embriogeneze.

Zbog toga je fingolimod kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3). Potrebno je prekinuti terapiju fingolimodom 2 meseca pre planiranja trudnoće (videti odeljak 4.4). Ako žena zatrudni za vreme terapije, primena fingolimoda mora se prekinuti. Potrebno je dati medicinski savet u vezi sa rizikom od štetnih efekata na plod koji su povezani sa terapijom i potrebno je sprovesti ultrazvučne preglede.

Dojenje

Fingolimod se izlučuje u mleko životinja kod kojih je primenjivan za vreme laktacije (videti odeljak 5.3). Zbog mogućnosti nastanka ozbiljnih neželjenih efekata na fingolimod kod odojčadi, žene koje uzimaju lek Fingolimod Corapharm ne smeju da doje.

Plodnost

Podaci iz pretkliničkih studija ne ukazuju da bi fingolimod mogao da bude povezan sa povećanim rizikom od smanjene plodnosti (videti odeljak 5.3)

Lek Fingolimod Corapharm ima zanemarljivi ili nema nikakav uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Međutim, vrtoglavica ili pospanost mogu povremeno da se jave kada se započinje terapija lekom Fingolimod Corapharm. Na početku terapije lekom Fingolimod Corapharm preporučuje se da se pacijent prati tokom perioda od 6 sati (videti odeljak 4.4, Bradiaritmija).

Sažetak bezbednosnog profila

Neželjena dejstva prijavljena za Fingolimod Corapharm od 0,5 mg u ispitivanjima D2301 (FREEDOMS) i D2309 (FREEDOMS II) su prikazana u nastavku. Takođe su prijavljena neželjena dejstva proizašla iz spontanih prijava slučajeva ili slučajeva iz literature u periodu nakon registracije leka.

Učestalosti su definisane prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Infekcije i infestacije

Veoma često: Grip

Sinuzitis

Često: Infekcije herpes virusom Bronhitis

Tinea versicolor

Povremeno: Pneumonija

Nepoznata učestalost: Progresivna multifokalna leukopencefalopatija (PML)** Kriptokokne infekcije**

Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Često: Bazocelularni karcinom

Povremeno Maligni melanom****

Retko: Limfom***

Karcinom skvamoznih ćelilja****

Veoma retko: Kapošijev sarkom

Nepoznata učestalost: Karcinom Merkelovih ćelija***

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Često: Limfopenija

Leukopenija

Povremeno: Trombocitopenija

Nepoznata učestalost: Autoimuna hemolitička anemija***

Periferni edem***

Poremećaji imunskog sistema

Nepoznata učestalost: Reakcije hipersenzitivnosti, uključujući osip, urtikariju i angioedem na početku

terapije***

Psihijatrijski poremećaji

Često: Depresija

Povremeno: Depresivno raspoloženje

Poremećaji nervnog sistema

Veoma često: Glavobolja

Često: Vrtoglavica

Migrena

Povremeno: Epileptički napadi

Retko: Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)* Nepoznata učestalost: Teško pogoršanje bolesti nakon prekida primene fingolimoda***

Poremećaji oka

Često: Zamagljeni vid

Povremeno: Edem makule

Kardiološki poremećaji

Često: Bradikardija

Atrioventrikularni blok

Veoma retko: Inverzija T-talasa***

Vaskularni poremećaji

Često: Hipertenzija

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma često: Kašalj

Često: Dispneja

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često: Dijareja

Povremeno: Mučnina***

Hepatobilijarni poremećaji

Nepoznata učestalost: Akutna insuficijencija jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: Ekcem

Alopecija Pruritus

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Veoma često: Bol u leđima

Često: Mialgia

Artralgia

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Često: Astenija

Ispitivanja

Veoma često: Povećane vrednosti enzima (povećane vrednosti ALT, gama glutamil

transferaza, aspartat transaminaza)

Često: Smanjenje telesne mase

Povećanje vrednosti triglicerida u krvi

Povremeno: Smanjen broj neutrofila

*Nije zabeleženo u studijama FREEDOMS, FREEDOMS II i TRANSFORMS. Kategorija učestalosti zasniva se na procenjenoj izloženosti fingolimodu kod približno 10000 pacijenata u svim kliničkim ispitivanjima.

** PML i kriptokokne infekcije (uključujući slučajeve kriptokoknog meningitisa) zabeležene su u post- marketinškom ispitivanju (videti odeljak 4.4)

*** Neželjene reakcije na lek iz spontanog prijavljivanja i literature

****Kategorija učestalosti i ocena rizika baziraju se na proceni izloženosti više od 24000 pacijenata fingolimodu 0,5mg u svim kliničkim ispitivanjima

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije

U kliničkim studijama multiple skleroze ukupna stopa infekcija (65,1%) sa dozom od 0,5 mg bila je slična kao i za placebo. Međutim, infekcije donjih disajnih puteva, primarno bronhitis i u manjoj meri infekcija herpes virusom i pneumonija, bili su češći kod pacijenata koji su bili na terapiji lekom Fingolimod Corapharm. Neki slučajevi diseminovane infekcije herpesom, uključujući i smrtne slučajeve, zabeleženi su čak i sa dozom od 0,5 mg.

Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi oportunističkih infekcija virusnim (npr. virusom varicella-zoster [VZV], virusom John Cunningham [JCV] koji uzrokuje progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju, herpes simpleks virusom [HSV]), gljivičnim (npr. kriptokokama, uključujući kriptokokni meningitis) ili bakterijskim (npr. atipičnom mikobakterijom) patogenima, od koji su neki bili sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.4).

U post-marketinškom periodu prijavljene su humani papiloma virus (HPV) infekcije, uključujući papilom, displaziju, bradavice i rak povezan s HPV-om tokom terapije fingolimodom. Zbog imunosupresivnih karakteristika fingolimoda potrebno je razmotriti vakcinisanje protiv HPV-a pre početka terapije fingolimodom, uzimajući u obzir preporuke za vakcinaciju. Preporučuje se skrining na rak, uključujući PAPA test, prema medicinskom standardu.

Edem makule

U kliničkim studijama multiple skleroze edem makule se javio kod 0,5% pacijenata lečenih preporučenom dozom od 0,5 mg i kod 1,1% pacijenata lečenih većom dozom od 1,25 mg. Većina ovih slučajeva javila se u prvih 3-4 meseca terapije. Neki pacijenti su se žalili na zamagljen vid ili oslabljenu

oštrinu vida, a ostali slučajevi su bili asipmtomatski i dijagnoza je postavljena pri rutinskom oftalmološkom pregledu. Edem makule se po pravilu smanjivao, ili spontano povlačio po obustavi leka Fingolimod Corapharm. Rizik od recidiva po ponovnom izlaganju leku nije procenjivan.

Učestalost edema makule je povećana kod pacijenata sa multiplom sklerozom sa podacima o uveitisu u anamnezi (17% sa podacima o uveitisu u anamnezi nasuprot 0,6% bez podataka o uveitisu u anamnezi). Lek Fingolimod Corapharm nije ispitivan kod pacijenata sa multiplom sklerozom i dijabetes melitusom, koji je povezan sa povećanim rizikom od edema makule (videti odeljak 4.4). U kliničkim studijama sa pacijentima sa bubrežnim transplantatom u koje su bili uključeni i pacijenti sa dijabetes melitusom, terapija fingolimodom od 2,5 mg i 5 mg dovela je do udvostručavanja učestalosti edema makule.

Bradiaritmija

Početak terapije lekom Fingolimod Corapharm dovodi do prolaznog smanjenja srčane frekvence i može da bude povezan sa odlaganjem u atrioventrikularnom sprovođenju. U kliničkim studijama sa multiplom sklerozom maksimalno smanjenje srčane frekvence zabeleženo je u okviru 6 sati od započinjanja terapije, sa opadanjem srčane frekvence u proseku za 12-13 otkucaja u minuti kada se uzima 0,5 mg leka Fingolimod Corapharm. Srčana frekvenca ispod 40 otkucaja u minuti je retko zabeležena kod pacijenata koji su uzimali 0,5 mg leka Fingolimod Corapharm. Prosečna vrednost srčane frekvence se vratila na početne vrednosti u roku od mesec dana hronične terapije. Bradikardija je po pravilu bila asimptomatska, ali su neki pacijenti imali blage do umerene simptome, uključujući hipotenziju, vrtoglavicu, zamor i/ili palpitacije, koji su nestajali tokom prvih 24 sata po uvođenju terapije (videti odeljke 4.4 i 5.1).

U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, atrioventrikularni blok prvog stepena (produženi PR interval na EKG-u) otkriven je po uvođenju terapije kod 4,7% pacijenata koji su primali 0,5 mg fingolimoda, kod 2,8% pacijenata koji su primali intramuskularni interferon beta-1a i kod 1,6% pacijenata na placebu. Atrioventrikularni blok drugog stepena otkriven je kod manje od 0,2% pacijenata koji su primali 0,5 mg leka Fingolimod Corapharm. Nakon stavljanja leka u promet, zabeleženi su tokom 6 sati praćenja nakon prve doze leka Fingolimod Corapharm izolovani slučajevi prolaznog kompletnog AV bloka koji se spontano povukao. Pacijenti su se spontano oporavili. Poremećaji sprovodljivosti koji su praćeni u kliničkim studijama i post-marketinški, bili su obično prolazni, asimptomatski i povlačili su se tokom prvih 24 sata od započinjanja terapije. Iako većini pacijenata nije bila potrebna medicinska intervencija, jedan pacijent koji je uzimao 0,5 mg leka Fingolimod Corapharm primio je izoprenalin za asimptomatski atrioventrikularni blok drugog stepena Mobitz I.

U post-marketinškom praćenju, u toku 24 sata od prve doze javili su se izolovani događaji sa odloženim početkom koji uključuju prolaznu asistolu i neobjašnjivu smrt. Ovim slučajevima doprinosi i istovremena primena drugih lekova i/ili prethodno postojeće oboljenje. Povezanost ovih događaja sa primenom leka Fingolimod Corapharm nije pouzdana.

Krvni pritisak

U kliničkim studijama multiple skleroze primena 0,5 mg leka Fingolimod Corapharm bila je povezana sa prosečnim povećanjem sistolnog krvnog pritiska od približno 3 mmHg i povećanjem dijastolnog krvnog pritiska od približno 1 mmHg, što se manifestovalo približno 1 mesec nakon početka terapije. Ovo povećanje perzistiralo je u nastavku terapije. Hipertenzija je prijavljena kod 6,5% pacijenata koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda i kod 3,3% onih koji su primali placebo. U post-marketinškom periodu, prijavljivani su slučajevi hipertenzije u toku prvog meseca od započinjanja terapije i tokom prvog dana

terapije, koji mogu zahtevati terapiju antihipertenzivnim lekovima ili prekid terapije lekom Fingolimod Corapharm (videti odeljak 4.4 „Dejstva na krvni pritisak“).

Funkcija jetre

Povećanje vrednosti enzima jetre zabeleženo je kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji su bili na terapiji lekom Fingolimod Corapharm. U kliničkim studijama, od pacijenata koji su uzimali 0,5 mg leka Fingolimod Corapharm, 8,0% je imalo asimptomatsko povećanje vrednosti ALT u serumu do vrednosti

≥3 puta od ULN (engl. Upper limit of normal), a 1,8% je imalo to povećanje ≥5 puta vrednost ULN. Ponovno povećanje vrednosti transaminaza jetre javilo se pri ponovnom izlaganju kod nekih pacijenata, što potvrđuje povezanost sa ovim lekom. U kliničkim ispitivanjima, povećanja vrednosti transaminaza su se javljala u bilo koje vreme tokom lečenja, iako se većina javljala tokom prvih 12 meseci lečenja.Vrednosti ALT su se normalizovale u roku od približno 2 meseca po obustavi terapije lekom Fingolimod Corapharm. Kod malog broja pacijenata (N=10 sa 1,25 mg, N=2 sa 0,5 mg) kod kojih su zabeležena povećanja vrednostiALT ≥ 5x ULN i kod kojih je terapija lekom Fingolimod Corapharm nastavljena, ove visoke vrednosti su se normalizovale u roku od približno 5 meseci (videti odeljak 4.4

„Funkcija jetre“).

Poremećaji nervnog sistema

U kliničkim ispitivanjima pacijenata na terapiji fingolimodom u većim dozama (1,25 ili 5,0 mg), javili su se retki događaji koji uključuju nervni sistem, uključujući ishemijske i hemoragijske moždane udare i atipične neurološke poremećaje kao što su događaji slični akutnom diseminovanom encefalomijelitisu (ADEM).

Uz primenu leka Fingolimod Corapharm u kliničkim ispitivanjima i u vremenu nakon stavljanja leka u promet, zabeleženi su slučajevi epileptičnih napada, uključujući status epilepticus.

Vaskularni poremećaji

Retki slučajevi periferne arterijske okluzivne bolesti zabeleženi su kod pacijenata ma terapiji većim dozama fingolimoda (1,25 mg).

Respiratorni sistem

Manja dozno zavisna smanjenja vrednosti forsiranog ekspiratornog volumena (FEV1) i difuzionog kapaciteta za ugljen-monoksid (DLCO) zabeleženi su kod terapije lekom Fingolimod Corapharm od prvog meseca, ali su kasnije stabilizovana. U 24. mesecu, smanjenje u odnosu na početne vrednosti u procentima predviđenog FEV1 iznosilo je 2,7% za 0,5 mg fingolimoda i 1,2% za placebo, gde je ova razlika nestala po obustavi terapije. Za DLCO, smanjenje u 24. mesecu iznosilo je 3,3% za 0,5 mg fingolimoda i 2,7% za placebo.

Limfomi

Bilo je slučajeva limfoma različitih vrsta, u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja leka u promet, uključujući i slučaj limfoma B-ćelija pozitivnog na Epstein-Barr virus (EBV) koji se završio smrtnim ishodom. Učestalost slučajeva ne-Hodgkinovog limfoma (B-ćelija i T-ćelija) bila je veća u kliničkim ispitivanjima od očekivane učestalosti u opštoj populaciji. Zabeleženi su i slučajevi limfoma T-ćelija u vremenu nakon stavljanja leka u promet, uključujući i slučajeve kožnog T-ćelijskog limfoma (lat. mycosis fungoides).

Hemofagocitni sindrom

Veoma retki slučajevi hemofagocitnog sindroma (HFS) sa smrtnim ishodom zabeleženi su kod pacijenata na terapiji fingolimodom u prisustvu infekcije. HFS je retko stanje za koje se smatra da je povezano sa infekcijama, imunosupresijom i raznim autoimunskim bolestima.

Pedijatrijska populacija

U kontrolisanom pedijatrijskom ispitivanju D2311 (videti odeljak 5.1) bezbednosni profil kod pedijatrijskih

pacijenata (10 do ispod 18 godina starosti) koji su primali 0,25 mg ili 0,5 mg fingolimoda dnevno, ukupno je bio sličan onom kod odraslih pacijenata. Ipak, u ispitivanju je uočeno više neuroloških i psihijatrijskih poremećaja. U ovoj podgrupi potreban je oprez zbog vrlo ograničenog znanja dostupnog iz kliničkog ispitivanja.

U pedijatrijskom ispitivanju, epileptični napadi prijavljeni su kod 5,6% pacijenata na terapiji fingolimodom kao i kod 0,9% pacijenata na terapiji interferonom beta-1a.

Poznato je da se depresija i anksioznost javljaju sa povećanom učestalošću u populaciji oboleloj od multiple skleroze. Depresija i anksioznost takođe su prijavljeni i kod pedijatrijskih bolesnika lečenih fingolimodom.

Zabeleženo je blago izolovano povećanje koncentracije bilirubina kod pedijatrijskih pacijenata koji uzimaju fingolimod.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Zdravi odrasli dobrovoljci su dobro podnosili pojedinačne doze koje su do 80 puta veće od preporučene (0,5 mg). Pri dozi od 40 mg, 5 od 6 ispitanika prijavilo je blago stezanje u plućima ili nelagodnost koja je klinički odgovarala maloj reaktivnosti disajnih puteva.

Fingolimod može da izazove bradikardiju na početku terapije. Usporavanje srčane frekvence obično počinje u toku 1 sata od prve doze, i najizraženije je u toku 6 sati. Negativno hronotropno dejstvo leka Fingolimod Corapharm traje i nakon 6 sati i progresivno se smanjuje tokom narednih dana terapije (za detalje videti odeljak 4.4). Postoje izveštaji o sporom atrioventrikularnom sprovođenju, sa izolovanim slučajevima prolaznog, kompletnog AV bloka koji se spontano povukao (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Ako predoziranje predstavlja prvo izlaganje leku Fingolimod Corapharm, važno je pratiti pacijenta sa kontinuiranim (real time) EKG-om i merenjem pulsa i krvnog pritiska na svakih sat vremena, najmanje tokom prvih 6 sati (videti odeljak 4.4).

Uz to, ako je posle 6 sati srčana frekvenca < 45 otkucaja u minuti ili ako EKG 6 sati nakon prve doze pokazuje AV blok drugog ili višeg stepena, ili ako pokazuje QTc interval ≥ 500 milisekundi, nadzor treba produžiti bar tokom cele noći i dok se nalazi ne stabilizuju. Pojava AV bloka trećeg stepena u bilo kom trenutku takođe zahteva produžen nadzor, uključujući praćenje tokom cele noći.

Fingolimod ne može da se eliminiše iz organizma ni dijalizom, ni izmenom plazme.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivna sredstva; selektivni imunosupresivi ATC šifra: L04AA27

Mehanizam delovanja

Fingolimod je modulator receptora sfingozin 1-fosfata. Fingolimod se metaboliše preko sfingozin kinaze u aktivni metabolit fingolimod-fosfat. Fingolimod-fosfat se u niskim nanomolarnim koncentracijama vezuje za sfingozin 1-fosfat (S1P) receptor 1 koji se nalazi na limfocitima i lako prolazi krvno-moždanu barijeru pa se vezuje za S1P receptor 1 koji se nalazi na nervnim ćelijama u centralnom nervnom sistemu (CNS). Delujući kao funkcionalni antagonist S1P receptora na limfocitima, fingolimod-fosfat blokira sposobnost limfocita da napuste limfne noduse, te tako dovodi do preraspodele, a ne do deplecije limfocita. Studije na životinjama su pokazale da ova preraspodela smanjuje infiltraciju patogenih limfocita, uključujući pro-inflamatorne Th17 ćelije, u CNS, gde bi bili uključeni u zapaljenje nerava i oštećenje nervnog tkiva. Studije na životinjama i in vitro eksperimenti ukazuju da fingolimod može da deluje i putem interakcije sa S1P receptorima na nervnim ćelijama.

Farmakodinamska dejstva

U roku od 4-6 sati posle prve doze od 0,5 mg fingolimoda, broj limfocita se smanjuje na približno 75% od početne vrednosti u perifernoj krvi. Sa nastavkom svakodnevnog doziranja, broj limfocita nastavlja da opada tokom perioda od dve nedelje, i dostiže minimalni broj od približno 500 ćelija po mikrolitru ili približno 30% od početne vrednosti. Kod 18% pacijenata dostignut je minimalni broj od manje od 200 ćelija po mikrolitru u bar jednom merenju. Hroničnim, svakodnevnim doziranjem održava se niski broj limfocita. Većina T i B limfocita redovno prolazi kroz limfoidne organe, i na ove ćelije uglavnom utiče fingolimod. Približno 15-20% T limfocita ima fenotip efektorskih memorijskih ćelija, koje su važne za periferni imunološki nadzor. Budući da ova podgrupa limfocita tipično ne ide u limfoidne organe, na njih fingolimod ne utiče. Porast broja perifernih limfocita je vidljiv u toku nekoliko dana po prestanku terapije

fingolimodom, pa se vrednosti normalizuju obično u roku od jednog do dva meseca. Hronično davanje fingolimoda dovodi do blagog smanjenja broja neutrofila na približno 80% od početnih vrednosti. Fingolimod ne deluje na monocite.

Fingolimod izaziva prolazno smanjenje srčane frekvence i smanjeno atrioventrikularno sprovođenje na početku terapije (videti odeljke 4.4 i 4.8). Maksimalno smanjenje srčane frekvence se zapaža tokom 6 sati nakon uzimanja doze, a 70% negativnog hronotropnog dejstva postiže se prvog dana. Sa kontinuiranim uzimanjem ovog leka srčana frekvenca se vraća na početne vrednosti u toku mesec dana. Smanjenje srčane frekvence koje izaziva fingolimod može se neutralisati parenteralnom primenom atropina ili izoprenalina. Pokazalo se da i inhalacija salmeterola ima umereno pozitivno hronotropno dejstvo. Sa započinjanjem terapije fingolimodom dolazi do povećanja broja prevremenih kontrakcija pretkomora, ali nema povećane stope atrijalnih fibrilacija/flatera, niti ventrikularne aritmije, niti ektopije. Terapija fingolimodom se ne dovodi u vezu sa smanjenjem minutnog volumena. Fingolimod ne utiče na odgovor srca kontrolisanog autonomnim nervnim sistemom, uključujući i diurnalne varijacije srčane frekvence, kao ni na odgovor na fizički napor.

S1P4 bi mogao delimično da doprinosi dejstvu, ali nije glavni receptor odgovoran za limfoidnu depleciju. Mehanizam delovanja bradikardije i vazokonstrikcije ispitivan je takođe in vitro kod zamorčića i izolovanoj aorti i koronarnoj arteriji kunića. Zaključeno je da bi bradikardija mogla biti posredovana prvenstveno aktivacijom ulazno-ispravljačkog kalijumskog kanala (engl. inward-rectifying potassium channel, IKACh) ili ulazno-ispravljačkog K+ kanala aktiviranog G-proteinom (engl. G-protein activated inwardly rectifying K+channel, GIRK) pa izgleda da je vazokonstrikcija posredovana Rho kinazom i mehanizmom koji zavisi od kalcijuma.

Terapija fingolimodom, pojedinačnim ili multiplim dozama od 0,5 mg i 1,25mg tokom dve nedelje nije povezana sa merljivim porastom u otporu disajnih puteva merenog preko FEV1 i stopom forsiranog ekspiratornog volumena (FEF) 25-75. Međutim, pojedinačne doze fingolimoda ≥ 5 mg (10 puta veće od preporučene doze) povezuju se sa dozno zavisnim porastom otpora disajnih puteva. Terapija fingolimodom, multiplim dozama od 0,5 mg, 1,25mg ili 5 mg nije povezana sa oštećenom oksigenacijom ili desaturacijom kiseonika pri fizičkom naporu ili sa pojačanim odgovorom disajnih puteva na metaholin. Ispitanici na terapiji fingolimodom imali su normalan bronhodilatatorni odgovor pri inhalaciji beta- agonista.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost fingolimoda pokazana je u dve studije koje su procenjivale doze fingolimoda od 0,5 mg i 1,25mg jednom dnevno kod pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS). Obe studije uključivale su pacijente koji su imali ≥ 2 relapsa u prethodne 2 godine ili ≥ 1 relapsa tokom prethodne godine. Rezultat na proširenoj skali statusa invalidnosti (engl. Expanded Disability Status Score - EDSS) bio je između 0 i 5,5. Treće ispitivanje koje je bilo usmereno na istu populaciju pacijenata završeno je nakon registracije fingolimoda.

Studija D2301 (FREEDOMS) bila je dvogodišnja, randomizovana, dvostruko slepa, placebo-kontrolisana studija faze III sa 1272 pacijenta (n=425 sa 0,5 mg, 429 sa 1,25 mg, 418 sa placebom). Medijane vrednosti za početne karakteristike bile su sledeće: starost 37 godina, trajanje bolesti 6,7 godina i skor EDSS 2,0. Dobijeni rezultati prikazani su u Tabeli 1. Nije bilo značajne razlike između doza od 0,5 mg i 1,25 mg ni po jednom parametru praćenja.

Tabela 1 Studija D2301 (FREEDOMS): Glavni rezultati

Pacijenti koji su završili 24-mesečnu osnovnu FREEDOMS studiju, mogli su da se uključe u produžetak ispitivanja sa maskiranom dozom (D2301E1) i da prime fingolimod. Ukupno se uključilo 920 pacijenata (n=331 je nastavilo sa dozom od 0,5 mg, 289 nastavilo je sa dozom od 1,25 mg, 155 je prešlo sa placeba na dozu od 0,5 mg i 145 je prešlo sa placeba na dozu od 1,25mg). Nakon 12 meseci (36. mesec), 856 pacijenata (93%) je i dalje bilo uključeno. Između 24. i 36. meseca, godišnja stopa relapsa (engl. Annualised relapse rate, ARR) za pacijente koji su primali 0,5 mg fingolimoda u osnovnoj studiji i ostali na dozi od 0,5 mg, bila je 0,17 (0,21 u osnovnoj studiji). Za pacijente koji su prešli sa placeba na 0,5 mg fingolimoda ARR je bila 0,22 (0,42 u osnovnoj studiji).

Uporedivi rezultati su prikazani u ponovljenoj, dvogodišnjoj randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo- kontrolisanoj studiji faze III, ispitivanja fingolimoda sa 1083 pacijenta (n=358 na 0,5 mg, 370 na 1,25 mg, 355 na placebu) sa RRMS (D2309;FREEDOMS 2). Medijane vrednosti osnovnih karakteristika bile su: starost 41 godina, trajanje bolesti 8,9 godina, EDSS vrednost 2,5.

Tabela 2 Ispitivanje D2309 (FREEDOMS 2): Glavni rezultati

Studija D2302 (TRANSFORMS) bila je jednogodišnja, randomizovana, dvostruko-slepa, dvostruko maskirana studija faze III sa aktivnom kontrolom (interferon beta-1a), sa 1280 pacijenata (n=429 sa 0,5 mg, 420 sa 1,25 mg, 431 na interferonu beta-1a, 30 mikrograma intramuskularnom injekcijom jednom nedeljno). Medijane vrednosti početnih karakteristika bile su sledeće: starost 36 godina, trajanje bolesti 5,9 godina i skor EDSS 2,0. Dobijeni rezultati prikazani su u Tabeli 3. Nije bilo značajne razlike između doza od 0,5 mg i 1,25 mg ni po jednom parametru praćenja.

Tabela 3 Ispitivanje D2302 (TRANSFORMS): glavni rezultati

Pacijenti koji su završili 12-mesečnu osnovnu TRANSFORMS studiju mogli su da se uključe u produžetak ispitivanja sa maskiranom dozom (D2301E1) i da prime fingolimod. Ukupno je uključeno 1030 pacijenata, međutim 3 od ovih pacijenata nije primilo terapiju (n=356 je nastavilo sa dozom od 0,5mg, 330 je nastavilo sa dozom od 1,25mg, 167 je prešlo sa interferona beta-1a na dozu 0,5mg i 174 je prešlo sa interferona beta-1a na 1,25 mg). Nakon 12 meseci (24. mesec), 882 pacijenta (86%) je i dalje bilo uključeno. Između 12 i 24 meseci, za pacijente koji su primali 0,5 mg fingolimoda u osnovnoj studiji i ostali na dozi od 0,5 mg, vrednost ARR bila je 0,20 (0,19 u osnovnoj studiji). Za pacijente koji su prešli sa interferona beta-1a na 0,5 mg fingolimoda , vrednost ARR je bila 0,33 (0,48 u osnovnoj studiji).

Objedinjeni rezultati studija D2301 i D2302 pokazali su konzistentno i statistički značajno smanjenje godišnje stope relapsa u poređenju sa komparatorom u podgrupama definisanim prema polu, starosti, prethodnoj terapiji za multiplu sklerozu, aktivnosti bolesti ili nivou invalidnosti na početku.

Dalje analize podataka iz kliničkih studija pokazuju konzistentne terapijske efekte u podgrupama pacijenata sa visoko aktivnom relapsno-remitentnom multiplom sklerozom.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost doze od 0,25 mg ili 0,5 mg jednom dnevno (doza izabrana na osnovu telesne mase i merenja izloženosti) utvrđene su kod pedijatrijskih pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom starosti od 10 do <18 godina.

Ispitivanje D2311 (PARADIGMS) bilo je dvostruko slepo ispitivanje sa dvostrukim placebom i aktivnom kontrolom, te fleksibilnim trajanjem do 24 meseca, sa 215 pacijenata uzrasta od 10 do <18 godina (n=107 koji su primali fingolimod, 108 koji su primali interferon beta-1a 30 mikrograma intramuskularnom injekcijom jednom nedeljno).

Medijane vrednosti za početne karakteristike bile su: starost od 16 godina, medijana trajanja bolesti 1,5 godina kao i EDSS zbir bodova 1,5. Većina pacijenata je bila sa Tanner stadijumom 2 ili višim i imali su

>40 kg (95,3%). Sveukupno, 180 (84%) pacijenata dovršilo je osnovnu fazu sa ispitivanim lekom (n=99 [92,5%] sa fingolimodom, 81 [75%] sa interferonom beta-1a). Dobijeni rezultati prikazani su u Tabeli 4.

Tabela 4 Ispitivanje D2311 (PARADIGMS): glavni rezultati

Farmakokinetički podaci su dobijeni od zdravih dobrovoljaca, pacijenata sa transplantiranim bubregom i pacijenata sa multiplom sklerozom.

Za efikasnost leka odgovoran je farmakološki aktivni metabolit fingolimod-fosfat. Apsorpcija

Fingolimod se apsorbuje sporo (tmax je 12-16 sati) i ekstenzivno (≥ 85%). Apsolutna oralna bioraspoloživost iznosi 93% (95% interval pouzdanosti: 79-111%). Koncentracije u krvi u stanju dinamičke ravnoteže dostižu se u roku 1 do 2 meseca posle oralne primene jednom dnevno, a koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže su približno 10 puta veće nego kod inicijalne doze.

Unos hrane ne menja Cmax, niti izloženost (PIK) fingolimodu. Cmax fingolimod-fosfata bio je blago snižen za 34%, ali je vrednost PIK ostajala nepromenjena. Shodno tome, fingolimod se može uzimati nezavisno od obroka (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Distribucija fingolimoda u crvenim krvnim ćelijama je velika, sa udelom u krvnim ćelijama od 86%. Fingolimod-fosfat se manje preuzima u krvnim ćelijama, <17%. Fingolimod i fingolimod-fosfat se u velikoj meri vezuju za proteine (>99%).

Fingolimod se ekstenzivno distribuira u telesna tkiva sa volumenom distribucije od oko 1200±260 litara. Studija sprovedena na četiri zdrava ispitanika koji su jednokratno primili intravensku dozu radioobeleženog analoga fingolimoda, pokazala je da fingolimod dospeva do mozga. U ispitivanju 13 muških pacijenata sa multiplom sklerozom koji su primali 0,5 mg fingolimoda dnevno, srednja količina fingolimoda (i fingolimod-fosfata) u ejakulatu sperme, u stanju dinamičke ravnoteže, bila je približno 10000 puta manja od oralno primenjene doze (0,5 mg).

Biotransformacija

Fingolimod se kod ljudi transformiše reverzibilnom stereoselektivnom fosforilacijom u farmakološki aktivni (S)-enantiomer fingolimod-fosfata. Fingolimod se eliminiše oksidativnom biotransformacijom katalizovanom uglavnom putem CYP4F2 i moguće drugim izoenzimima, a zatim degradacijom sličnoj onoj kod masnih kiselina u inaktivne metabolite. Takođe je zabeleženo stvaranje farmakološki neaktivnih nepolarnih ceramidnih analoga fingolimoda. Glavni enzim uključen u metabolizam fingolimoda je delimično identifikovan i može da bude ili CYP4F2 ili CYP3A4.

Nakon jednokratne oralne doze [14C] fingolimoda, glavne komponente povezane sa fingolimodom u krvi, procenjeno prema njihovom doprinosu vrednosti PIK do 34 dana posle doze ukupnih radioobeleženih komponenti, su sam fingolimod (23%), fingolimod-fosfat (10%), i neaktivni metaboliti (M3 metabolit karboksilne kiseline (8%), M29 ceramidni metabolit (9%) i M30 ceramidni metabolit (7%).

Eliminacija

Klirens fingolimoda iz krvi iznosi 6,3±2,3 L/h, a prosečno prividno terminalno poluvreme eliminacije (t 1/2) je 6-9 dana. Koncentracije fingolimoda i fingolimod-fosfata paralelno opadaju u terminalnoj fazi, što dovodi do sličnog poluvremena eliminacije za obe komponente.

Posle oralne primene, oko 81% doze se polako izlučuje urinom u vidu neaktivnih metabolita. Fingolimod i fingolimod-fosfat se ne izlučuju nepromenjeni urinom, nego su glavne komponente u fecesu, svaki u količini manjoj od 2,5% doze. Posle 34 dana izluči se 89% primenjene doze.

Linearnost

Koncentracije fingolimoda i fingolimod-fosfata povećavaju se proporcionalno visini doze nakon višestrukih doza od 0,5 mg ili 1,25 mg jednom dnevno.

Karakteristike u specifičnim grupama pacijenata

Farmakokinetika fingolimoda i fingolimo-dfosfata ne razlikuju se kod muškaraca i žena, kod pacijenata različitog etničkog porekla ili kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Kod ispitanika sa blagim, umerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh klase A, B i C), nije bila primećena promena u Cmax fingolimoda, ali je vrednost PIK fingolimoda bila povećana za 12%, 44%, odnosno 103%. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C), Cmax fingolimod-fosfata bila je smanjena za 22%, a PIK nije bio znatnije izmenjen. Farmakokinetika fingolimod-fosfata nije bila procenjivana kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre.

Prividno poluvreme eliminacije fingolimoda je nepromenjeno kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, ali je produženo za oko 50% kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre.

Fingolimod se ne sme upotrebljavati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C) (videti odeljak 4.3). Fingolimod treba oprezno uvoditi kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2).

Kliničko iskustvo i farmakokinetičke informacije kod pacijenata starosti iznad 65 godina su ograničeni. Fingolimod treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata starosti 65 ili više godina (videti odeljak 4.2)

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih bolesnika (10 godina i više) koncentracije fingolimod-fosfata povećavaju se očito proporcionalno dozi između 0,25 mg i 0,5 mg.

Koncentracija fingolimod-fosfata u stanju dinamičke ravnoteže je otprilike 25% manja kod pedijatrijskih pacijenata (10 godina i više) nakon primene fingolimoda od 0,25 mg ili 0,5 mg dnevno u odnosu na koncentraciju kod odraslih pacijenata lečenih fingolimodom od 0,5 mg jednom dnevno.

Nema dostupnih podataka za pedijatrijske pacijenta mlađe od 10 godina.

Pretklinički bezbednosni profil fingolimoda procenjivan je kod miševa, pacova, pasa i majmuna. Glavni ciljni organi bili su limfoidni sistem (limfopenija i limfoidna atrofija), pluća (povećana telesna masa, hipertrofija glatkih mišića na bronho-alveolarnoj spojnici) i srce (negativno hronotropno dejstvo, povišeni krvni pritisak, perivaskularne promene i degeneracija miokarda) kod nekoliko životinjskih vrsta; krvni sudovi (vaskulopatije) kod pacova u dvogodišnjoj studiji samo sa dozama od 0,15 mg/kg i većim, što predstavlja približno četvorostruko veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dnevnom dozom od 0,5 mg.

Nisu primećeni dokazi o karcinogenosti u dvogodišnjem biološkom testiranju kod pacova, pri oralnim dozama fingolimoda do maksimalno tolerisane doze od 2,5 mg/kg, što predstavlja približno pedeset puta veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost (PIK) kod ljudi pri dozi od 0,5 mg. Međutim, u dvogodišnjoj studiji na miševima, uočena je povećana učestalost malignog limfoma pri dozama od 0,25 mg/kg i većim, što predstavlja približno šestostruko veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) pri dnevnoj dozi od 0,5 mg.

U studijama na životinjama, fingolimod nije bio ni mutagen ni klastogen.

Fingolimod nije imao nikakav efekat na broj ili pokretljivost spermatozoida ili na plodnost mužjaka i ženki pacova do najveće ispitivane doze (10 mg/kg), što predstavlja približno 150 puta veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) pri dnevnoj dozi od 0,5 mg.

Fingolimod je bio teratogen kod pacova kada je davan u dozama od 0,1 mg/kg ili većim. Izloženost leku u toj dozi kod pacova bila je slična onoj kod pacijenata na terapijskoj dozi (0,5 mg). Najčešće fetalne visceralne malformacije uključivale su perzistentni truncus arteriosus i ventrikularni septalni defekt. Teratogeni potencijal kod kunića nije mogao biti u celini procenjen, međutim, povećan embrio-fetalni mortalitet bio je uočen pri dozama od 1,5 mg/kg i većim, a smanjen broj plodova koji mogu preživeti, kao i retardacija fetalnog rasta bili su primećeni pri 5 mg/kg. Izloženost leku pri ovim dozama kod kunića je bila slična onoj kod pacijenata.

Kod pacova, preživljavanje mladunaca F1 generacije bilo je smanjeno u ranom postpartalnom periodu, pri dozama koje nisu izazivale toksičnost kod majki. Međutim, terapija fingolimodom nije uticala na telesnu masu, razvoj, ponašanje i plodnost generacije F1.

Fingolimod se izlučivao u mleku lečenih životinja tokom laktacije u koncentracijama koje su za 2 do 3 puta veće od onih koje se mogu naći u majčinoj plazmi. Fingolimod i njegovi metaboliti prešli su kroz placentarnu barijeru kod skotnih kunića.

Ispitivanja na mladuncima

Rezultati iz dva ispitivanja toksičnosti kod mladunaca pacova pokazali su slabe efekte na neurobihevioralni odgovor, zakasnelo polno sazrevanje i smanjeni imunološki odgovor na ponovljene stimulacije KLH-om (engl. Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH), što se nije smatralo štetnim. Sveukupno gledano, efekti fingolimoda kod mladunaca bili su uporedivi sa onima kod odraslih pacova kod sličnih nivoa doze, sa izuzetkom u promenama u mineralnoj gustini kostiju i neurobihevioralnom oštećenju (smanjen odgovor u testu prestrašenosti na zvučni stimulans, engl. auditory startle response) u dozi od 1,5 mg/kg i većim kod mladunaca i odsutnosti hipertrofije glatkih mišića u plućima mladunaca.

Sadržaj kapsule Kalijum-citrat

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni

Magnezijum-stearat

Telo kapsule Želatin

Titan-dioksid (E171)

Kapa kapsule Želatin

Titan-dioksid (E171) Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je oPA/A1/PVC-A1 (A1-A1) blister u kome se nalazi 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima

Aktivna supstanca leka Fingolimod Corapharm je fingolimod.

Fingolimod Corapharm se koristi kod odraslih osoba i kod dece i adolescenata (10 godina starosti i više) za terapiju relapsno-remitentne multiple skleroze (MS), odnosno kod:

• Pacijenata kod kojih nije bilo odgovora uprkos terapiji za multiplu sklerozu. ili
• Pacijenata koji boluju od teške multiple skleroze koja se brzo razvija.

Lek Fingolimod Corapharm ne leči MS, ali pomaže da se smanji broj relapsa i da se uspori napredovanje fizičkih onesposobljenosti koju uzrokuje MS.

Šta je multipla skleroza

MS je dugotrajno stanje koje pogađa centralni nervni sistem (CNS), koji čine mozak i kičmena moždina. Kod multiple skleroze zapaljenje uništava zaštitni omotač (koja se naziva mijelin) oko nerava u centralnom nervnom sistemu i sprečava nerve da funkcionišu kako treba. To se zove demijelinizacija.

Relapsno-remitentna MS se karakteriše ponovljenim napadima (relapsi) simptoma nervnog sistema koji odražavaju zapaljenje unutar centralnog nervnog sistema. Simptomi se razlikuju od pacijenta do pacijenta, ali tipično obuhvataju poteškoće sa hodanjem, utrnulost, probleme s vidom ili poremećaj ravnoteže. Simptomi relapsa mogu potpuno nestati kada se relaps završi, ali neki problemi mogu ostati.

Kako deluje lek Fingolimod Corapharm

Fingolimod Corapharm pomaže da se zaštiti CNS od napada imunskog sistema, tako što smanjuje sposobnost nekih belih krvnih ćelija (limfocita) da se slobodno kreću u organizmu i sprečava ih da dođu do mozga i kičmene moždine. Ovim se ograničava oštećenje nerava koje uzrokuje multipla skleroza. Fingolimod Corapharm takođe smanjuje neke od imunoloških reakcija Vašeg tela.

• ako imate oslabljen imuni odgovor (uzrokovan sindromom imunodeficijencije, bolešću ili lekovima

koji slabe imunološki sistem).

• ako imate tešku aktivnu infekciju ili aktivnu hroničnu infekciju poput hepatitisa ili tuberkuloze.
• ako imate aktivni kancer (rak).
• ako imate teške probleme sa jetrom.
• ako ste u poslednjih 6 meseci doživeli srčani udar, anginu, moždani udar ili upozorenje pred udar ili neku vrstu srčane insuficijencije.
• ako imate neku vrstu nepravilnih ili poremećenih otkucaja srca (aritmiju), uključujući pacijente kod kojih je elektrokardiogram (EKG) pre početka uzimanja leka Fingolimod Corapharm pokazao produženi QT interval.
• ako uzimate ili ste nedavno uzeli lek za nepravilne otkucaje srca kao što su hinidin, dizopiramid, amjodaron ili sotalol.
• ako ste trudni ili ste žena u reproduktivnom periodu koja ne koristi efikasnu kontracepciju.
• ako ste alergični (preosetljivi) na fingolimod ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6.).

Ako se ovo odnosi na Vas, recite to Vašem lekaru pre nego što uzmete lek Fingolimod Corapharm.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Fingolimod Corapharm:

• ako imate teške probleme s disanjem tokom spavanja (teški poremećaji disanja u snu).
• ako Vam je rečeno da imate poremećaj srčanog ritma na osnovu elektrokardiograma (EKG nalaza).
• ako imate simptome usporene srčane frekvencije (npr. vrtoglavicu, mučninu, osećaj lupanja srca).
• ako uzimate lekove koji usporavaju brzinu otkucaja srca (kao što su betablokatori, verapamil, diltiazem ili ivabradin, digoksin, antiholinesterazni lekovi ili pilokarpin).
• ako ste ikada ranije imali iznenadan gubitak svesti ili ste se onesvestili (sinkopa).
• ako planirate da se vakcinišete.
• ako nikada niste imali varičelu (ovčije boginje).
• ako imate ili ste imali poremećaje vida ili druge znake oticanja u centralnom vidnom polju (makuli) na

zadnjem delu oka (stanje koje se naziva edem makule, videti u nastavku), zapaljenje ili infekciju oka (uveitis), ili ako imate dijabetes (koji može da dovede do problema sa vidom).

• ako imate problema sa jetrom.
• ako imate visok krvni pritisak koji se ne može kontrolisati lekovima.
• ako imate teške probleme sa plućima ili pušački kašalj.

Ako se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, recite to Vašem lekaru pre nego što uzmete lek Fingolimod Corapharm.

Usporen rad srca (bradikardija) i nepravilni otkucaji srca

Na početku terapije ili nakon uzimanja prve doze od 0,5 mg kad se prebacujete sa doze od 0,25 mg dnevno, lek Fingolimod Corapharm uzrokuje usporavanje srčane frekvence. Zbog ovoga, možete osetiti vrtoglavicu ili umor, ili možete imati osećaj lupanja srca, ili Vam se može sniziti krvni pritisak. Ako su ova dejstva izražena, recite to Vašem lekaru, jer Vam je možda odmah potrebna terapija. Lek Fingolimod Corapharm može takođe da dovede do nepravilnog srčanog ritma, posebno posle prve doze. Normalan ritam se najčešće ponovo uspostavlja već prvog dana. Usporeni puls se obično normalizuje u roku od mesec dana.

Lekar će Vas zamoliti da ostanete u ordinaciji ili klinici najmanje 6 sati, uz merenje pulsa i krvnog pritiska svakog sata, nakon uzimanja prve doze leka Fingolimod Corapharm ili nakon uzimanja prve doze od 0,5 mg kad se prebacujete sa doze od 0,25 mg dnevno, kako bi se mogle preduzeti odgovarajuće mere u slučaju neželjenih dejstava na početku terapije. Potrebno je da se uradi elektrokardiogram pre uzimanja prve doze leka Fingolimod Corapharm i posle perioda praćenja od 6 sati. Vaš lekar može pratiti Vaš elektrokardiogram neprekidno tokom ovog perioda praćenja. Ako posle šestočasovnog perioda praćenja imate veoma usporen ili opadajući puls, ili ako dođe do poremećaja nalaza elektrokardiograma, možda će biti potrebno praćenje u dužem vremenskom periodu (još najmanje 2 sata i moguće preko noći), dok se poremećaji ne povuku. Isto se može odnositi i na ponovno započinjanje terapije lekom Fingolimod Corapharm posle pauze, zavisno od toga kolika je bila pauza i koliko dugo ste uzimali lek Fingolimod Corapharm pre pauze.

Terapija lekom Fingolimod Corapharm možda neće biti odgovarajuća za Vas ukoliko imate ili kod Vas postoji rizik od nepravilnog ili abnormalnog srčanog ritma, ako Vam je EKG nalaz nepravilan ili ako imate oboljenje srca ili srčanu slabost.

Ako ste ranije imali iznenadni gubitak svesti ili opadajući puls, lek Fingolimod Corapharm možda nije odgovarajući lek za Vas. Bićete pregledani od strane kardiologa (lekar specijalista za srce) i biće Vam objašnjeno kako da počnete terapiju lekom Fingolimod Corapharm, uključujući praćenje preko noći.

Ako uzimate lekove koji mogu izazvati usporavanje pulsa, lek Fingolimod Corapharm možda nije odgovarajući lek za Vas. Moraće da Vas pregleda kardiolog, koji će proveriti da li možete preći na alternativnu terapiju koja ne dovodi do smanjenja pulsa, kako bi se omogućila terapija lekom Fingolimod Corapharm. Ako prelazak na drugu terapiju nije moguć, kardiolog će Vas savetovati kako da započnete terapiju lekom Fingolimod Corapharm, uključujući praćenje preko noći.

Ako nikada niste imali ovčije boginje

Ako nikada niste imali ovčije boginje,Vaš lekar će da proveri Vaš imunitet protiv virusa koji ih izaziva (virus varicella zoster). Ako niste zaštićeni od ovog virusa, možda će biti potrebno da se vakcinišete pre nego što počnete da uzimate lek Fingolimod Corapharm. U tom slučaju, Vaš lekar će terapiju lekom Fingolimod Corapharm da odloži za mesec dana, kada se završi kompletan ciklus vakcinacije.

Infekcije

Lek Fingolimod Corapharm smanjuje broj belih krvnih ćelija (posebno broj limfocita). Bele krvne ćelije se bore protiv infekcija. Dok uzimate lek Fingolimod Corapharm (i još dva meseca pošto prestanete da ga uzimate), možete lako da dobijete neku infekciju. Svaka infekcija koju već imate može da se pogorša. Infekcije mogu da budu teške i opasne po život. Ako mislite da imate neku infekciju, imate povišenu telesnu temperaturu, osećate se kao da imate grip ili imate glavobolju praćenu sa ukočenošću vrata, osetljivošću na svetlost, mučninom i/ili zbunjenošću (ovo mogu biti simptomi meningitisa), odmah kontaktirajte svog lekara, jer to može biti ozbiljno i opasno po život. Ako mislite da Vam se multipla skleroza (MS) pogoršava (npr. slabost ili promene vida) ili ako primetite bilo kakve nove simptome, što je pre moguće razgovarajte sa Vašim lekarom, zato što bi to mogli da budu simptomi retkog poremećaja mozga uzrokovanog infekcijom koja se zove progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML je ozbiljno stanje koje može da dovede do teške onesposobljenosti ili smrti. Vaš lekar će razmotriti snimanje mozga magnetnom rezonancom kako bi procenio stanje i odlučiti da li treba da prestanete da uzimate lek Fingolimod Corapharm.

Prijavljene su HPV infekcije (uzrokovane humanim papiloma virusom, HPV-om), uključujući papilom, displaziju, bradavice i kancer povezan s HPV-om kod pacijenata koji su bili na terapiji lekom Fingolimod Corapharm. Vaš lekar će razmotriti da li treba da se vakcinišete vakcinom protiv HPV-a pre započinjanja terapije. Ako ste žena, Vaš lekar će preporučiti i skrining na HPV.

Edem makule

Pre nego što počnete da uzimate lek Fingolimod Corapharm, ako ste imali problema sa vidom ili druge znake oticanja u centralnom vidnom polju (makula) na zadnjem delu Vašeg oka, zapaljenje ili infekciju oka (uveitis) ili dijabetes, Vaš lekar će Vas možda uputiti na pregled kod očnog lekara.

Vaš lekar će Vas možda uputiti na pregled očiju 3-4 meseca pošto započnete terapiju lekom Fingolimod Corapharm.

Makula je malo polje na mrežnjači u zadnjem delu oka koje omogućava da jasno i oštro vidite oblike, boje i detalje. Lek Fingolimod Corapharm može da izazove otok makule, stanje koje se naziva edem makule. Do ovog otoka obično dolazi u prva 4 meseca terapije lekom Fingolimod Corapharm.

Verovatnoća da će se kod Vas razviti edem makule je veća ako već imate dijabetes ili ako ste imali zapaljenje oka koja se naziva uveitis. U takvim slučajevima Vaš lekar će Vas uputiti na redovne kontrole kod očnog lekara kako bi se rano otkrio edem makule.

Ako ste imali edem makule, razgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što počnete ponovo da uzimate lek Fingolimod Corapharm.

Edem makule može da izazove neke od istih očnih simptoma kao i napad multiple skleroze (optički neuritis). U samom početku, možda uopšte nećete imati ovakvih simptoma. Svakako recite Vašem lekaru ako se pojave bilo kakve promene u vezi sa vidom. Vaš lekar će Vas možda uputiti da uradite pregled očiju, posebno ako:

• centar Vašeg vidnog polja postane zamagljen ili se pojave senke;
• se pojavi slepa mrlja u centru vidnog polja;
• imate problema da vidite boje ili fine detalje.

Testovi funkcije jetre

Ako imate teške probleme sa jetrom, ne treba da uzimate lek Fingolimod Corapharm. Fingolimod Corapharm može uticati na funkciju jetre. Verovatno nećete primetiti bilo kakve simptome, ali ako primetite da Vam koža ili beonjače dobijaju žutu boju, ili ako vam je urin neuobičajeno tamne boje, ili imate neobjašnjivu mučninu ili povraćanje, odmah to recite Vašem lekaru.

Ako Vam se bilo koji od ovih simptoma pojavi pošto počnete da uzimate lek Fingolimod Corapharm, odmah to recite Vašem lekaru.

Tokom prvih dvanaest meseci terapije Vaš lekar će tražiti da se rade analize krvi radi kontrole funkcije Vaše jetre. Ako rezultati ovih testova ukažu na problem sa jetrom, možda ćete morati da obustavite terapiju lekom Fingolimod Corapharm.

Visok krvni pritisak

Budući da lek Fingolimod Corapharm izaziva neznatno povećanje krvnog pritiska, Vaš lekar će možda zatražiti redovnu kontrolu krvnog pritiska.

Problemi sa plućima

Lek Fingolimod Corapharm ima neznatno dejstvo na funkciju pluća. Kod pacijenata sa teškim plućnim problemima ili sa pušačkim kašljem postoji veća mogućnost za pojavu neželjenih dejstava.

Krvna slika

Željeno dejstvo terapije lekom Fingolimod Corapharm je da se smanji broj belih krvnih ćelija u Vašoj krvi. Ovaj broj se obično vraća na uobičajene vrednosti u roku od 2 meseca posle prekida terapije. Ako je potrebno da Vam se rade analize krvi, recite lekaru da uzimate lek Fingolimod Corapharm. Ako to ne uradite, lekar možda neće pravilno tumačiti dobijene rezultate, a za neke vrste analiza krvi lekar će možda morati da Vam uzme više krvi nego što je uobičajeno.

Pre nego što počnete da uzimate lek Fingolimod Corapharm, Vaš lekar će proveriti da li imate dovoljno belih krvnih ćelija u krvi i to će možda redovno kontrolisati. Ako nemate dovoljno belih krvnih ćelija, možda ćete morati da prekinete terapiju lekom Fingolimod Corapharm.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Stanje koje se naziva sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) je retko prijavljeno kod pacijenata sa multiplom sklerozom na terapiji lekom Fingolimod Corapharm. Simptomi mogu uključivati iznenadnu pojavu teške glavobolje, zbunjenost, epileptične napade i poremećaje vida. Ukoliko Vam se javi bilo koji od ovih simptoma tokom terapije lekom Fingolimod Corapharm, obratite se Vašem lekaru, jer to može da bude ozbiljno.

Kancer (rak)

Kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji uzimaju Fingolimod Corapharm prijavljeni su kanceri kože. Odmah obavestite svog lekara ukoliko na koži primetite bilo kakve čvoriće (npr. sjajne perlaste čvoriće), mrlje ili otvorene rane koje ne zarastaju nedeljama. Simptomi kancera kože mogu uključivati abnormalni

rast ili promene tkiva kože (npr. neuobičajeni mladeži) sa promenom boje, oblika ili veličine tokom vremena. Pre nego što počnete uzimati lek Fingolimod Corapharm, morate obaviti pregled kože kako bi se proverilo imate li bilo kakvih čvorića na koži. Tokom lečenja Fingolimodom Corapharm lekar će Vam isto tako redovno pregledati kožu. Ako se jave problemi sa kožom, lekar Vas može uputiti dermatologu koji će nakon konsultacija možda odlučiti da morate dolaziti na redovne kontrole.

Vrsta kancera limfnog sistema (limfom) prijavljena je kod MS pacijenata na terapiji lekom Fingolimod Corapharm.

Izlaganje suncu i zaštita od sunca

Fingolimod slabi Vaš imuni sistem. To povećava rizik od nastajanja kancera, naročito kancera kože. Treba da ograničite izlaganje suncu i UV zracima tako što:

• nosite adekvatnu zaštitnu odeću.
• redovno nanosite kremu za sunčanje sa visokim nivoom UV zaštite.

Neuobičajene lezije u mozgu povezane sa relapsom multiple skleroze

Prijavljeni su retki slučajevi neuobičajeno velikih lezija u mozgu koje se povezuju sa relapsom multiple skleroze kod pacijenata na terapiji lekom Fingolimod Corapharm. U slučaju teškog relapsa, Vaš lekar će razmotriti snimanje mozga magnetnom rezonancom kako bi procenio stanje i odlučiti da li treba da prestanete da uzimate lek Fingolimod Corapharm.

Prebacivanje sa drugih terapija na lek Fingolimod Corapharm

Lekar će Vas možda odmah prebaciti sa terapije beta interferonom, glatirameracetatom ili dimetilfumaratom na terapiju lekom Fingolimodom Corapharm ako nema znakova abnormalnosti uzrokovanih Vašim prethodnim lečenjem. Lekar će možda morati da obavi analize krvi da bi se isključili takvi poremećaji. Nakon prestanka uzimanja natalizumaba možda ćete morati da čekate 2-3 meseca pre početka terapije lekom Fingolimodom Corapharm. Da biste se prebacili sa teriflunomida, lekar Vam može savetovati da pričekate određeno vreme ili da prođete kroz postupak ubrzane eliminacije. Ako ste bili na terapiji alemtuzumabom, potrebna je temeljna procena i razgovor sa Vašim lekarom da bi se odlučilo da li je terapija Fingolimod Corapharm primerena za Vas.

Žene u reproduktivnom periodu

Ako se koristi tokom trudnoće, lek Fingolimod Corapharm može da naškodi plodu. Pre početka terapije lekom Fingolimod Corapharm Vaš lekar će Vam objasniti rizik i zatražiti da napravite test za trudnoću kako biste bili sigurni da niste trudni. Vaš lekar će Vam dati karticu na kojoj je objašnjeno zašto ne smete zatrudneti dok uzimate lek Fingolimod Corapharm. Takođe je objašnjeno šta treba da radite kako biste izbegli trudnoću dok uzimate lek Fingolimod Corapharm. Morate da koristite efikasnu kontracepciju tokom terapije i tokom 2 meseca nakon prekida terapije (videti odeljak „Trudnoća i dojenje“).

Pogoršanje simptoma multiple skleroze nakon prekida terapije lekom Fingolimod Corapharm

Nemojte prestati da uzimate lek Fingolimod Corapharm ili menjati dozu bez da prvo razgovarate sa svojim lekarom. Odmah obavestite Vašeg lekara ako mislite da Vam se multipla skleroza pogoršava nakon prekida terapije lekom Fingolimod Corapharm. To može biti ozbiljno (videti „Ako naglo prestanete da uzimate lek Fingolimod Corapharm“ u odeljku 3, i odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“).

Stariji

Iskustvo sa upotrebom leka Fingolimod Corapharm kod starijih pacijenata (iznad 65 godina) je ograničeno. Ako imate bilo kakvih nedoumica, posavetujte se sa Vašim lekarom.

Deca i adolescenti

Fingolimod Corapharm nije namenjen za upotrebu kod dece mlađe od 10 godina, budući da nije bio ispitivan kod MS pacijenata u ovoj starosnoj grupi.

Upozorenja i mere opreza prethodno navedene se takođe odnose na decu i adolescente. Sledeće informacije posebno su važne za decu i adolescente i njihove staratelje:

• Pre nego što počnete da uzimate lek Fingolimod Corapharm, Vaš lekar će proveriti Vaš status vakcinacije. Ako niste primili određene vakcine, možda će biti potrebno da ih dobijete pre nego što počnete da uzimate lek Fingolimod Corapharm.
• Kad prvi put uzmete lek Fingolimod Corapharm, ili kad se prebacujete sa dnevne doze od 0,25 mg na dnevnu dozu od 0,5 mg, Vaš lekar će pratiti brzinu Vaših srčanih otkucaja (videti „Usporen rad srca (bradikardija) i nepravilni otkucaji srca“ u prethodnom tekstu).
• Ako ste doživeli konvulzije ili napade pre ili tokom uzimanja leka Fingolimod Corapharm, obavestite svog lekara.
• Ako patite od depresije ili anksioznosti ili ako postanete depresivni ili anksiozni dok uzimate

lek Fingolimod Corapharm, obavestite svog lekara. Možda će biti potrebno da Vas pažljivo prate.

Drugi lekovi i lek Fingolimod Corapharm

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Recite Vašem lekaru ako uzimate bilo koji od sledećih lekova:

• Lekove koji smanjuju ili menjaju aktivnost imunskog sistema, uključujući i druge lekove koji se koriste za terapiju

multiple skleroze, kao što su beta interferon, glatirameracetat, natalizumab, mitoksantron, teriflunomid,

dimetilfumarat ili alemtuzumab. Lek Fingolimod Corapharm se ne sme koristiti zajedno sa tim lekovima jer to može da pojača dejstvo na imunski sistem (videti odeljak „Lek Fingolimod

Corapharm

ne smete uzimati“).

• Kortikosteroide, zbog mogućeg dodatnog uticaja na imunski sistem.
• Vakcine. Ukoliko je potrebno da primite vakcinu, prvo tražite savet od Vašeg lekara. Tokom terapije lekom Fingolimod Corapharm i još dva meseca posle prestanka terapije, ne smete da primate neke

vrste

vakcina (žive oslabljene vakcine) jer one mogu da pokrenu infekciju, koju inače treba da spreče.

Druge

vakcine mogu da budu manje efikasne nego inače ako se daju tokom ovog perioda.

• Lekove koji usporavaju rad srca (otkucaje srca) (npr. beta blokatori, kao što je atenolol). Korišćenje ovih lekova zajedno

sa lekom Fingolimod Corapharm moglo bi da pojača dejstvo na puls u prvim danima uzimanja leka Fingolimod Corapharm.

• Lekove za terapiju nepravilnog rada srca (srčanog ritma) kao što su hinidin, dizopiramid, amjodaron ili sotalol. Ne smete da upotrebljavate lek Fingolimod Corapharm ako uzimate ovakve lekove jer to može da pojača dejstvo na nepravilan srčani ritam (videti „Ne smete da uzimate lek Fingolimod Corapharm“).
• Druge lekove:
• inhibitore proteaze, antiinfektivne lekove kao što su ketokonazol, azolni lekovi za terapiju gljivičnih infekcija, klaritromicin ili telitromicin.
• karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz ili kantarion (potencijalni rizik od smanjene efikasnosti leka Fingolimod Corapharm).

Uzimanje leka Fingolimod Corapharm sa hranom i pićima

Lek Fingolimod Corapharm može da se uzima sa hranom ili bez hrane.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Nemojte koristiti lek Fingolimod Corapharm tokom trudnoće, ako pokušavate da zatrudnite ili ako ste žena koja bi mogla zatrudneti a ne koristite efikasnu kontracepciju. Ako se lek Fingolimod Corapharm koristi tokom trudnoće, postoji rizik da naškodi nerođenoj bebi. Stopa urođenih mana uočena kod beba koje su bile izložene leku Fingolimod Corapharm tokom trudnoće je oko 2 puta veća od stope uočene u opštoj populaciji (u kojoj je stopa urođenih mana oko 2-3%). Najčešće prijavljene mane uključivale su srčane, bubrežne i mišićno-koštane malformacije.

Zbog toga, ako ste žena u reproduktivnom periodu:

• pre nego što započnete terapiju lekom Fingolimod Corapharm lekar će Vas informisati o riziku za nerođenu bebu i zatražiti da uradite test na trudnoću, kako bi proverio da niste trudni,

i

• morate koristiti efikasnu kontracepciju dok uzimate Fingolimod Corapharm i još dva meseca nakon što ga prestanete uzimati kako biste izbegli trudnoću. Razgovarajte sa svojim lekarom o pouzdanim metodama kontracepcije.

Vaš lekar će Vam dati karticu na kojoj je objašnjeno zašto ne smete zatrudneti dok uzimate lek Fingolimod Corapharm.

Ako zatrudnite dok uzimate lek Fingolimod Corapharm, odmah obavestite svog lekara. Vaš lekar će odlučiti da se prekine terapija (videti „Ako naglo prestanete da uzimate Fingolimod Corapharm“ u odeljku 3, i odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“). Sprovešće se specijalizovano prenatalno praćenje.

Dojenje

Nemojte da dojite dok uzimate lek Fingolimod Corapharm. Ovaj lek može da se izluči u majčino mleko, i postoji rizik od ozbiljnih neželjenih dejstava za bebu.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Vaš lekar će Vam reći da li Vam Vaša bolest dopušta da bezbedno upravljate vozilima, uključujući i bicikl, i da rukujete mašinama. Ne očekuje se da lek Fingolimod Corapharm ima uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Međutim, prilikom započinjanja terapije morate ostati u lekarskoj ordinaciji ili klinici 6 sati posle uzimanja prve doze leka Fingolimod Corapharm. Vaša sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može biti smanjena tokom i potencijalno posle ovog vremenskog perioda

Terapiju lekom Fingolimod Corapharm nadgledaće lekar sa iskustvom u lečenju multiple skleroze.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom.

Preporučena doza je:

Odrasli:

Doza je jedna kapsula od 0,5 mg na dan.

Deca i adolescenti (10 i više godina):

Doza zavisi od telesne mase:

• Deca i adolescenti sa telesnom masom jednakom ili manjom od 40 kg: jedna kapsula od 0,25 mg na dan.

Dostupni su lekovi drugih proizvođača koji sadrže fingolimod manje jačine (kao što su kapsule od 0,25 mg)

• Deca i adolescenti sa telesnom masom iznad 40 kg: jedna kapsula od 0,5 mg na dan.

Decu i adolescente koji započinju sa jednom kapsulom od 0,25 mg na dan i kasnije dostignu stabilnu telesnu masu iznad 40 kg, lekar će uputiti da se prebace na jednu kapsulu od 0,5 mg na dan. U ovom slučaju preporučuje se da se ponovi period posmatranja tokom prve doze.

Nemojte prekoračiti preporučenu dozu. Fingolimod Corapharm je za oralnu primenu.

Lek Fingolimod Corapharm uzmajte jednom dnevno sa čašom vode. Kapsule progutajte cele bez otvaranja.

Uzimanje Fingolimod Corapharm u isto vreme svakoga dana pomoći će Vam da se setite kada treba da uzmete lek.

Ako imate pitanja o tome koliko dugo da uzimate lek Fingolimod Corapharm, razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Ako ste uzeli više leka Fingolimod Corapharm nego što treba

Ako ste uzeli previše leka Fingolimod Corapharm, odmah se obratite Vašem lekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Fingolimod Corapharm

Ako uzimate lek Fingolimod Corapharm manje od jednog meseca i ako ste zaboravili da uzmete jednu dozu ceo dan, javite se Vašem lekaru pre nego što uzmete sledeću dozu. Vaš lekar može odlučiti da Vas zadrži na posmatranju u vreme kada uzimate sledeću dozu.

Ako uzimate lek Fingolimod Corapharm najmanje jedan mesec i zaboravili ste da uzmete lek duže od dve nedelje, obratite se Vašem lekaru pre nego što uzmete sledeću dozu. Vaš lekar može odlučiti da Vas zadrži na posmatranju u vreme kada uzimate sledeću dozu. Međutim, ako ste zaboravili da uzmete terapiju do dve nedelje, možete uzeti narednu dozu kako je planirano.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Fingolimod Corapharm

Ne smete prestati da uzimate lek Fingolimod Corapharm, niti da menjate dozu pre nego što se o tome posavetujete sa Vašim lekarom.

Lek Fingolimod Corapharm će se zadržati u Vašem organizmu do 2 meseca pošto prestanete da ga uzimate. I broj vaših belih krvnih ćelija (broj limfocita) može da ostane nizak tokom ovog perioda, i još uvek mogu da se javljaju neželjena dejstva koja su opisana u ovom uputstvu. Pošto prestanete da uzimate lek Fingolimod Corapharm možda ćete morati da čekate 6-8 nedelja pre nego što budete mogli da počnete novu terapiju za MS. Ako treba ponovo da uzimate lek Fingolimod Corapharm, a prošlo je više od 2 nedelje pošto ste prestali da ga uzimate, mogu ponovo da se jave dejstva na srčanu frekvencu koja se obično javljaju kada se lek uzima prvi put i biće neophodan lekarski nadzor u lekarskoj ordinaciji ili klinici prilikom ponovnog uvođenja terapije. Ne smete ponovo započinjati uzimanje leka Fingolimod Corapharm ako ste prestali da uzimate lek duže od dve nedelje, bez prethodnog savetovanja sa Vašim lekarom.

Vaš lekar će odlučiti da li i na koji način treba da budete praćeni posle prekida terapije lekom Fingolimod Corapharm. Kažite odmah Vašem lekaru ako mislite da se MS pogoršava nakon što ste prekinuli terapiju lekom Fingolimod Corapharm. To može biti ozbiljno.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neka neželjena dejstva mogu biti ili mogu postati ozbiljna

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 osoba):

• Kašalj sa iskašljavanjem sluzi, osećaj nelagodnosti u grudnom košu, povišena telesna temperatura (znaci oboljenja pluća)
• Infekcija herpes virusom (herpes zoster) sa simptomima kao što su plikovi, peckanje, svrab ili bol kože, obično na gornjem delu tela ili na licu. Ostali simptomi mogu da budu povišena telesna temperatura i

slabost u ranim stadijumima infekcije, posle čega sledi utrnulost, svrab ili pojava crvenih mrlja praćeno

jakim bolom

• Usporen rad srca (bradikardija), nepravilan srčani ritam
• Vrsta raka kože koji se zove karcinom bazalnih ćelija (BCC) koji se često javlja u obliku perlastog čvorića, iako može biti i drugačijeg oblika
• Poznato je da se depresija i anksioznost (uznemirenost) javljaju sa povećanom učestalošću u kod osoba sa multiplom sklerozom i takođe su prijavljivane kod pedijatrijskih pacijenata na terapiji lekom Fingolimodom Corapharm
• Gubitak telesne mase

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Zapaljenje pluća sa simptomima kao što su povišena telesna temperatura, kašalj, otežano disanje
• Edem makule (otok centralnog vidnog polja mrežnjače na zadnjem delu Vašeg oka) sa simptomima kao što su pojava senki ili slepe tačke u centru vidnog polja, zamagljen vid, problemi sa raspoznavanjem boja ili detalja
• Smanjenje broja trombocita (krvnih pločica) što povećava rizik od krvarenja ili stvaranja modrica
• Maligni melanom (vrsta raka kože koji se obično razvija iz neuobičajenog mladeža). Mogući znakovi melanoma uključuju mladeže koji menjaju veličinu, oblik, uzdignutost od površine kože ili boju

tokom vremena ili novi mladeži. Mladeži mogu svrbeti, krvariti ili da se na njima stvore ranice

• Konvulzije, napadi (učestalije kod dece i adolescenata nego kod odraslih)

Retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Poremećaj koji koje se naziva posteriorni reverzibilni encefalopatijski sindrom (PRES). Simptomi mogu biti

iznenadna pojava teške glavobolje, konfuzija (zbunjenost), epileptički napadi i/ili poremećaji vida

• Limfom (vrsta raka koji zahvata limfni sistem)
• Karcinom skvamoznih ćelija: vrsta raka kože koji se može pojaviti kao čvrsti crveni čvor, ranica sa krastom ili nova ranica na postojećem ožiljku

Veoma retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Nepravilan nalaz elektrokardiograma (inverzija T-talasa)
• Tumor povezan sa infekcijom humanim herpes virusom 8 (Kapošijev sarkom)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Alergijske reakcije, uključujući simptome osipa ili koprivnjače praćene svrabom, oticanje usana, jezika

ili lica, za koje postoji veća verovatnoća da će se javiti na dan kad počnete terapiju lekom Fingolimod Corapharm.

• Znaci oboljenja jetre (uključujući oslabljenu funkciju jetre), kao što su žuta prebojenost kože ili beonjača očiju (žutica), mučnina ili povraćanje, bol na desnoj strani dela stomaka (abdomena), tamni urin (braon boje), osećaj gladi manji nego obično, umor ili izmenjene vrednosti funkcije jetre. U veoma malom broju slučajeva, otkazivanje jetre može da dovede do transplantacije jetre.
• Rizik od retke infekcije mozga koja se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Simpotmi PML mogu da liče na relaps multiple skleroze. Mogu se pojaviti i simptomi kojih možda nećete biti svesni, kao što su promene u raspoloženju ili ponašanju, gubitak pamćenja, poteškoće u govoru i komunikaciji, koje će Vaš lekar morati podrobnije da ispita da bi isključio PML. Zbog toga, ako mislite da Vam se multipla skleroza pogoršava ili ako Vi ili Vaši bližnji primetite bilo kakve

nove

ili neuobičajene simptome, veoma je važno da što je pre moguće razgovarate sa Vašim lekarom

• Kriptokokne infekcije (vrsta gljivične infekcije), uključujući kriptokokni meningitis sa simptomima kao što su glavobolja praćena ukočenim vratom, osetljivošću na svetlost, mučninom i/ili konfuzijom
• Karcinom Merkelovih ćelija (tip kancera kože). Mogući znakovi karcinoma Merkelovih ćelija uključuju bezbojnu kvržicu boje kože ili plavičaste-crvene boje, često na licu, glavi ili vratu.

Dugotrajna izloženost suncu i slab

imunološki sistem mogu uticati na rizik od razvoja karcinoma Merkelovih ćelija

• Nakon prekida terapije lekom Fingolimodom Corapharm simptomi multiple skleroze se mogu vratiti i postati teži nego što su bili pre ili tokom terapije
• Autoimuni oblik anemije (smanjene količine crvenih krvnih ćelija) u kome se crvene krvne ćelije uništavaju (autoimuna hemolitička anemija)

Ako osetite bilo šta od navedenog, odmah to recite Vašem lekaru. Ostala neželjena dejstva

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Infekcija virusom gripa sa simptomima kao što su umor, jeza, bol u grlu, bol u zglobovima ili mišićima, povišena telesna temperatura
• Osećaj pritiska ili bola u obrazima i čelu (sinuzitis)
• Glavobolja
• Proliv
• Bol u leđima
• Rezultati ispitivanja krvi koji pokazuju povećanje vrednosti enzima jetre
• Kašalj

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Tzv. ringworm, gljivična infekcija na koži (tinea versicolor)
• Vrtoglavica
• Teška glavobolja često praćena mučninom, povraćanjem i osetljivošću na svetlost (migrena)
• Smanjene vrednosti belih krvnih ćelija (limfocita, leukocita)
• Slabost
• Osip sa svrabom, crvenilom, peckanjem (ekcem)
• Svrab
• Povećanje nivoa masnoća u krvi (triglicerida)
• Opadanje kose
• Osećaj nedostatka vazduha
• Depresija
• Zamagljeni vid (videti i odeljak o edemu makule pod „Neka neželjena dejstva mogu biti ili mogu

postati ozbiljna“)

• Hipertenzija (lek Fingolimod Corapharm može da izazove blagi porast krvnog pritiska)
• Bol u mišićima
• Bol u zglobovima

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Smanjen broj određenih belih krvnih ćelija (neutrofila)
• Depresivno raspoloženje
• Mučnina

Retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Kancer limfnog sistema (limfom)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Periferno oticanje

Ako se bilo koje od ovih neželjenih dejstava pogorša, recite to Vašem lekaru. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Figolimod Corapharm posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Nemojte koristiti ovaj lek ako primetite da je oštećen ili ima vidljive znake otvaranja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je fingolimod.

Jedna kapsula sadrži 0,5 mg fingolimoda (u obiku fingolimod-hidrohlorida).

Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: kalijum-citrat; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat. Zid kapsule: želatin, titan-dioksid (E171).

Kapa kapsule: želatin; titan-dioksid (E171); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lek Fingolimod Corapharm i sadržaj pakovanja

Kapsula, tvrda.

Tvrda želatinska kapsula od 16 mm (veličina 3) sa belim neprovidnim telom i žutom neprovidnom kapom.

Noslac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

CORAPHARM D.O.O.,

Venac Stepe Stepanovića 22, Sombor

Proizvođač:

• SYNTHON HISPANIA, SL,

c/Castello, 1, Sant Boi de Llobregat, Barselona, Španija

• SYNTHON BV,

Microweg 22, Nijmegen, Holandija

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je prvi put odobreno:

Avgust, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-02599-20-001 od 24.08.2023.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Fingolimod Corapharm je indikovan kao monoterapija koja modifikuje tok bolesti kod visoko aktivne relapsno-remitentne multiple skleroze u sledećim grupama odraslih i pedijatrijskih pacijenata starosti 10 i više godina:

• Pacijenti sa veoma aktivnom bolešću uprkos kompletnom i odgovarajućem ciklusu lečenja najmanje jednom terapijom koja modifikuje tok bolesti (za izuzetke i informacije o periodima eliminisanja leka iz organizma videti odeljke „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka i „Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka).

ili

• Pacijenti sa brzim razvojem teške relapsno-remitentne multiple skleroze, što se definiše pojavom 2 ili više onesposobljavajućih relapsa tokom jedne godine, i sa jednom ili više lezija koje pojačano vezuju gadolinijum prilikom snimanja mozga magnetnom rezonancom (MR) ili značajnim povećanjem broja T2 lezija u poređenju sa prethodnim skorašnjim MR.

Doziranje i način primene

Terapiju treba da započne i nadzire lekar iskusan u lečenju multiple skleroze. Doziranje

Kod odraslih pacijenata preporučena doza leka Fingolimod Corapharm je jedna kapsula od 0,5 mg koja se

uzima oralno jednom dnevno.

Kod pedijatrijskih bolesnika (starosti 10 i više godina) preporučena dnevna doza zavisi od telesne mase:

• pedijatrijski pacijenti sa telesnom masom ≤40 kg: jedna kapsula od 0,25 mg koja se uzima oralno jednom

dnevno. Dostupni su lekovi drugih proizvođača koji sadrže fingolimod u manjoj jačini (kao kapsule od 0,25 mg).

• pedijatrijski pacijenti sa telesnom masom >40 kg: jedna kapsula od 0,5 mg koja se uzima oralno jednom dnevno.

Pedijatrijske pacijente koji započnu sa kapsulama od 0,25 mg i nakon toga dostignu stabilnu telesnu masu iznad 40 kg potrebno je prebaciti na kapsule od 0,5 mg.

Pri prebacivanju sa doze od 0,25 mg dnevno na 0,5 mg dnevno, preporučuje se da se ponovi isti oblik praćenja prve doze kao i na početku terapije.

Fingolimod Corapharm se može uzimati sa hranom ili bez hrane. Kapsule je uvek potrebno progutati cele, bez otvaranja.

Preporučuje se isto praćenje prve doze kao i na početku terapije ako se terapija prekida na:

• 1 ili više dana tokom prve 2 nedelje terapije.
• više od 7 dana tokom treće i četvrte nedelje terapije.
• više od 2 nedelje nakon mesec dana terapije.

Ako se terapija prekida u kraćem trajanju od navedenog, terapiju treba nastaviti sledećom dozom prema kao što je planirano (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Posebne populacije

Stariji

Lek Fingolimod Corapharm treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata starosti od 65 godina ili više, zbog nedovoljnih podataka o bezbednosti i efikasnosti (videti odeljak „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Oštećenje funkcije bubrega

Lek Fingolimod Corapharm nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega u pivotalnim studijama multiple skleroze. Na osnovu kliničkih farmakoloških studija, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Fingolimod Corapharm se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child- Pugh klasa C) (videti odeljak „Kontraindikacije” u Sažetku karakteristika leka). Iako nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, potreban je oprez na početku terapije kod tih pacijenata (videti odeljke „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka i „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i efikasnost leka Fingolimod Corapharm kod dece mlađe od 10 godina nije još ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Dostupni su vrlo ograničeni podaci za decu između 10-12 godina starosti (videti odeljke „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka, „Neželjena dejstva” u Sažetku karakteristika leka i „Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Način primene

Ovaj lek je namenjen za oralnu primenu.

Lek se može uzimati sa hranom ili bez nje (videti odeljak „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Kapsule treba progutati cele, bez prethodnog otvaranja.

Lista pomoćnih supstanci

Sadržaj kapsule Kalijum-citrat

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Telo kapsule Želatin

Titan-dioksid (E171)

Kapa kapsule Želatin

Titan-dioksid (E171) Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

Inkompatibilnost Nije primjenjivo. Rok upotrebe

3 godine

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je oPA/A1/PVC-A1 (A1-A1) blister u kome se nalazi 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima