Fingolimod Galenika 0.5mg kapsula, tvrda

Lek Fingolimod Galenika je indikovan kao monoterapija koja utiče na tok bolesti kod visoko aktivne relapsno-remitentne multiple skleroze kod sledećih grupa odraslih i pedijatrijskih pacijenata starijih od 10 godina:

Pacijenti sa visoko aktivnom formom bolesti, uprkos potpunom i adekvatnom ciklusu lečenja sa najmanje jednom terapijom koja modifikuje tok bolesti (za izuzetke i informacije o periodu ispiranja videti odeljke 4.4 i 5.1)

ili

Pacijenti sa brzo progredirajućom, teškom relapsno-remitentnom multiplom sklerozom, koja se definiše kao 2 ili više onesposobljavajuća relapsa tokom jedne godine sa jednom ili više lezija koje pojačano vezuju gandolinijum na MR snimku mozga, ili značajnim porastom broja T2 lezija u poređenju sa prethodnom, nedavnom MR.

Terapiju treba da započne i prati lekar sa iskustvom u lečenju multipleskleroze. Doziranje

Preporučena doza fingolimoda za odrasle je jedna kapsula od 0,5 mg dnevno, primenjena oralno. Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta preko 10 godina), preporučena doza zavisi od telesne mase:

Pedijatrijski pacijenti telesne mase ≤ 40 kg: jedna kapsula od 0,25 mg* dnevno, primenjena oralno. Pedijatrijski pacijenti telesne mase > 40 kg: jedna kapsula od 0,5 mg dnevno, primenjena oralno.

Pedijatrijski pacijenti, koji nakon započinjanje terapije sa dozom od 0,25 mg dostignu stabilnu telesnu masu preko 40 kg, treba da se prebace na dozu od 0,5 mg.

Prilikom prebacivanja sa dnevne doze od 0,25 mg na 0,5 mg, preporučuje se da se ponovi praćenje nakon prve doze leka, koje se sprovodi prilikom započinjanja terapije.

Preporučuje se isto praćenje prve doze kao pri uvođenju terapije u slučajevima kada se terapija prekida na:

Jedan ili više dana tokom prve 2 nedelje terapije;

Duže od 7 dana tokom treće i četvrte nedelje terapije; Duže od 2 nedelje nakon mesec dana terapije.

Ukoliko je obustava primene leka kraća od gore navedene, terapiju treba nastaviti sa sledećom planiranom dozom (videti odeljak 4.4).

* Lek Fingolimod Galenika nije dostupan u jačini od 0,25 mg. Za postizanje ove doze koristiti drugi lek odgovarajuće jačine dostupan na tržištu.

Posebne populacije Stariji pacijenti

Lek Fingolimod Galenika treba koristiti sa oprezom kod pacijenata starijih od 65 godina, usled nedostatka podataka o bezbednosti i efikasnosti (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Fingolimod nije ispitan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega u pivotalnim studijama multiple skleroze. Na osnovu studija kliničke farmakologije, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do teškimoštećenjem funkcije bubrega.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Lek Fingolimod Galenika se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) (videti odeljak 4.3). Iako kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze, potreban je oprez prilikom započinjanja terapije kod ovih pacijeanta (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nisu utvrđeni bezbednost i efikasnost primene fingolimoda kod dece mlađe od 10 godina. Nema dostupnih podataka. Postoje veoma ograničeni podaci o primeni kod dece uzrasta 10-12 godina (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.1).

Način primene

Lek se primenjuje oralno.

Lek FingolimodGalenika se može uzeti sa ili bez hrane (videti odeljak 5.2). Kapsulu progutati celu, bez prethodnog otvaranja.

Primena leka FingolimodGalenika je kontraindikovana u sledećim slučajevima:

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1; Sindrom imunodeficijencije;

Pacijenti sa povećanim rizikom od oportunističkih infekcija, uključujući imunokompromitovane pacijente (uključujući one koji trenutno primaju imunosupresivnu terapiju ili one koji su usled ranije terapije imunokompromitovani);

Sumnja na progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML) (videti odeljak 4.4); Teške aktivne infekcije, aktivne hronične infekcije (hepatitis, tuberkuloza);

Aktivni maligniteti;

Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa C);

Pacijenti koji su u prethodnih 6 meseci imali infarkt miokarda, nestabilnu anginu pektoris, moždani udar/tranzitorni ishemijski atak (TIA), dekompenzovanu srčanu insuficijenciju (koja je zahtevala bolničko lečenje) ili srčanu insuficijenciju NYHA klase III/IV (videti odeljak 4.4);

Pacijenti sa teškim srčanim aritmijama koji zahtevaju lečenje antiaritmicima klase Ia ili klase III (videti odeljak 4.4);

Pacijenti sa AV blokom drugog stepena tipa Mobitz II, AV blokom trećeg stepena ili sindromom bolesnog sinusa (ako nemaju pejsmejker) (videti odeljak 4.4);

Pacijenti sa vrednošću QTc intervala ≥ 500 msec (videti odeljak 4.4);

Tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Bradiaritmija

Uvođenje leka Fingolimod Galenika u terapiju dovodi do prolaznog smanjenja srčane frekvence i može biti povezano sa odloženim atrioventrikularnim sprovođenjem, uključujući pojavu izolovanih slučajeva prolaznog potpunog AV bloka koji spontano prolazi (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Nakon primene prve doze, smanjenje srčane frekvence se javlja unutar jednog sata i postiže minimum unutar 6 sati. Ovaj efekat nakon primene doze se održava narednih nekoliko dana, mada uglavnom u blažem obliku, i uglavnom se smanjuje tokom narednih nedelja. Sa nastavkom primene leka, prosečna vrednost srčane frekvence se vraća na početne vrednosti unutar mesec dana. Međutim, kod pojedinih pacijenata, postoji mogućnost da se srčana frekvenca ne vrati na početnu vrednost na kraju prvog meseca terapije. Poremećaji sprovođenja su obično prolazni i asimptomatski. Uglavnom ne zahtevaju terapiju i povlače se tokom prva 24 sata terapije. Ukoliko je potrebno, smanjenje srčane frekvence izazvano fingolimodom se može lečiti parenteralnom primenom atropina ili izoprenalina.

Svim pacijentima treba odraditi EKG i izmeriti krvni pritisak pre, kao i 6 sati nakon prve doze leka Fingolimod. Kod svih pacijenata tokom 6 sati treba pratiti pojavu znakova i simptoma bradikardije, uz određivanje srčane frekvence i krvnog pritiska na svakih sat vremena. Preporučuje se kontinuirani EKG monitoring tokom ovog perioda od 6 sati.

Iste mere opreza kao pri primeni prve doze se preporučuju prilikom prebacivanja pacijenata sa doze od 0,25 mg na 0,5 mg dnevno.

Ukoliko se nakon primene doze leka jave simptomi povezani sa bradiaritmijom, pacijenta treba adekvatno klinički zbrinuti i nastaviti sa praćenjem sve dok se simptomi ne povuku. Ukoliko je tokom praćenja nakon prve doze leka potrebna farmakološka intervencija, treba nastaviti praćenje tokom cele noći u zdravstvenoj ustanovi i nakon druge doze leka FingolimodGalenika ponoviti praćenje kao posle prve doze.

Ukoliko se 6 sati nakon primene prve doze leka izmeri najniža vrednost srčane frekvence (što ukazuje na to da se maksimalni farmakodinamski efekat na srce možda još nije ispoljio), praćenje treba produžiti dok se srčana frekvenca ponovo ne poveća, a najmanje2 sata. Dodatno, ukoliko je nakon 6 sati srčana frekvenca < 45 otkucaja u minuti kod odraslih, <55 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 godina i starijih, ili <60 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 12 godina, ili se na EKG-u uočava novonastali AV blok drugog ili višeg stepena ili QTc interval ≥ 500 msec, treba sprovesti produženo praćenje (bar preko noći) dok se nalazi ne stabilizuju. Pojava AV bloka III stepena u bilo kom trenutku takođe zahteva produženo praćenje (bar preko noći).

Efekti na srčanu frekvencu i atrioventrikularno sprovođenje se mogu ponovo javiti pri ponovnom uvođenju terapije fingolimodom, zavisno od trajanja obustave i vremena koje je prošlo od početka lečenja. Kada se prekida lečenje, preporučuje se isto praćenje prve doze kao pri uvođenju terapije(videti odeljak 4.2).

Kod odraslih pacijenata lečenih fingolimodom su prijavljeni veoma retki slučajevi inverzije T-talasa. U slučaju inverzije T-talasa, lekar koji je propisao lek treba da proveri da nema pridruženih znakova ili simptoma udružene ishemije miokarda. Ukoliko se sumnja na ishemiju miokarda, treba zatražiti savet kardiologa.

Usled rizika od ozbiljnih poremećaja ritma ili značajne bradikardije, lek Fingolimod Galenika ne treba primenjivati kod pacijenata sa sino-atrijalnim srčanim blokom, simptomatskom bradikardijom, rekurentnom sinkopom ili srčanim zastojem u anamnezi, niti kod pacijenata sa značajnim produženjem QT intervala (QTc > 470 msec (žene), QTc > 460 msec (ženski pedijatrijski pacijenti) ili >450 msec (odrasli ili pedijatrijski pacijenti muškog pola)), nekontrolisanom hipertenzijom ili teškom apnejom u snu (videti takođe odeljak 4.3). Kod ovih pacijenata, terapiju lekom Fingolimod Galenika treba razmotriti samo ako očekivana korist od lečenja prevazilazi potencijalne rizike, a pre započinjanja terapije treba potražiti savet

kardiologa, koji će odrediti najprikladniji vid praćenja pacijenta. Prilikom započinjanja terapije se preporučuje produženo praćenje, najmanjetokom noći (videti odeljak 4.5).

Fingolimod nije ispitan kod pacijenata sa aritmijama koje zahtevaju primenu antiaritmika klase Ia (npr. hinidin, dizopiramid) ili III (npr. amjodaron, sotalol). Antiaritmici klase Ia i III se dovode u vezu sa slučajevima torsade de pointes kod pacijenata sa bradikardijom (videti odeljak 4.3).

Ograničeno je iskustvo sa primenom leka Fingolimod Galenika kod pacijenata koji istovremeno primaju beta-blokatore, blokatore kalcijumovih kanala koji smanjuju srčanu frekvencu (poput verapamila, diltiazema) ili drugih lekova koji mogu smanjiti srčanu frekvencu (npr. ivabradin, digoksin, antiholinergici ili pilokarpin). Pošto je uvođenje fingolimoda u terapiju takođe povezano sa smanjenjem srčane frekvence (videti takođe odeljak 4.8 Bradiaritmija), istovremena primena ovih lekova tokom započinjanja terapije fingolimodom može dovesti do teške bradikardije i srčanog bloka. Zbog potencijalnog aditivnog efekta na srčanu frekvencu, terapiju lekom Fingolimod Galenika ne treba započinjati kod pacijenata koji istovremeno primaju ove lekove (videti takođe odeljak 4.5). Kod ovih pacijenata, terapiju lekom Fingolimod Galenika treba razmotriti samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalne rizike. Ukoliko se razmatra primena fingolimoda, treba konsultovati kardiologa, radi prelaska na lekove koji ne utiču na srčanu frekvencu pre započinjanja terapije. Ukoliko nije moguće obustaviti primenu lekova koji smanjuju srčanu frekvencu, treba potražiti savet kardiologa, kako bi se odredilo odgovarajuće praćenje pacijenta nakon primene prve doze. Preporučuje se produženo praćenje, bar preko noći(videti takođe odeljak 4.5).

QT interval

U opsežnoj studiji efekta primene fingolimoda u dozi od 1,25 mg ili 2,5 mg, u stanju ravnoteže, na QT interval, u slučajevima kada je negativan hronotropni efekat fingolimoda prisutan, primena fingolimoda je dovela do prolongacije QTcI, sa gornjom granicom 90% CI ≤ 13,0 ms. Nije utvrđena povezanost doze ili izloženosti fingolimodu sa odgovorom i QTcI prolongacijom. Nije zabeležen konzistentan signal povećane učestalosti QTcI vrednosti van granica, bilo kao apsolutnih vrednosti ili u odnosu na početne vrednosti, koja se dovodi u vezu sa primenom fingolimoda.

Nije poznat klinički značaj ovog nalaza. U studijama multiple skleroze nisu zabeleženi klinički značajni efekti na produženje QTc intervala, mada pacijenti sa rizikom od produženja QT intervala nisu bili uključeni u ove studije.

Lekove koji mogu da produže QT interval treba izbegavati kod pacijenata sa značajnim faktorima rizika, koji uključuju npr. hipokalijemiju ili kongenitalno produženje QT intervala.

Imunosupresivni efekti

Fingolimod ima imunosupresivni efekat koji povećava rizik od infekcija kod pacijenata, uključujući oportunističke infekcije koje mogu biti sa smrtnim ishodom, i povećava rizik od razvoja limfoma i drugih maligniteta, naročito maligniteta kože. Lekari treba pažljivo da prate pacijente, naročito one sa pridruženim stanjima ili faktorima rizika, poput prethodne imunosupresivne terapije. Ukoliko se sumnja na ovaj rizik, lekar treba da razmotri obustavu terapije, od slučaja do slučaja (videti odeljak 4.4 „Infekcije“ i „Maligniteti kože“ i odeljak 4.8 „Limfomi“).

Infekcije

Osnovni farmakodinamski efeakt fingolimoda je dozno-zavisno smanjenje broja limfocita u perifernoj krvi na 20-30% od početnih vrednosti. Ovo je posledica reverzibilne sekvestracije limfocita u limfoidnim tkivima (videti odeljak 5.1).

Pre započinjanja terapije lekom Fingolimod Galenika, treba imati skorije rezultate kompletne krvne slike (npr. rezultate ne starije od 6 meseci ili dobijene nakon obustave prethodne terapije). Takođe se preporučuje periodično određivanje kompletne krvne slike tokom terapije, nakon 3 meseca primene leka a zatimnajmanje jednom godišnje, kao i u slučajevima prisustva znakova infekcije. Ako se potvrdi apsolutni broj limfocita < 0,2 x 109/L, primenu leka treba privremeno obustaviti do oporavka, pošto se u kliničkim studijama primena fingolimoda obustavljala kod pacijenata sa apsolutnim brojem limfocita < 0,2 x 109/L.

Započinjanje terapije lekom Fingolimod Galenika treba odložiti kod pacijenata teškim akutnim infekcijama, dok se one ne izleče.

Usled efekata fingolimoda na imunski sistem, rizik od infekcija, uključujući oportunističke infekcije, može biti povećan (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata koji razviju simptome infekcije tokom terapije fingolimodom treba primeniti efikasne dijagnostičke procedure i terapijske mere. Prilikom evaluacije pacijenata sa sumnjom na infekciju koja može biti ozbiljna, treba razmotriti konsultovanje iskusnog infektologa. Tokom terapije, pacijente treba uputiti da odmah prijave simptome infekcije svom lekaru.

Ukoliko se kod pacijenta razvije teška infekcija, treba razmotriti obustavu fingolimoda, kao i razmotriti odnos korist-rizik pre ponovnog uvođenja terapije.

Eliminacija fingolimoda nakon obustave terapije može potrajati i do 2 meseca, pa je tokom ovog perioda potrebno biti na oprezu zbog moguće infekcije. Pacijente treba uputiti da prijave simptome infekcije koji se jave do 2 meseca nakon obustave fingolimoda.

Infekcije virusom herpesa

Ozbiljni, životno ugrožavajući slučajevi encefalitisa, meningitisa ili meningoencefalitisa izazvani virusima herpes simplex i varicella zoster, ponekad sa smrtnim ishodom, su zabeleženi tokom terapije fingolimodom. Ukoliko se jave herpesni encefalitis, meningitis ili meningoencefalitis, treba obustaviti primenu fingolimoda i primeniti odgovarajuću terapiju za infekciju.

Pre započinjanja terapije lekom Fingolimod Galenika, treba proveriti imunitet na varičelu (ovčije boginje). Pacijentima koji u anamnezi nemaju ovčije boginje potvrđene od strane zdravstvenog radnika ili dokumentovanu potpunu vakcinaciju protiv varičele, treba odrediti antitela na varicella zoster virus, pre uvođenja terapije fingolimodom. Pacijentima bez antitela se, pre započinjanja terapije lekom Fingolimod Galenika, preporučuje pun ciklus vakcinacije protiv varičele (videti odeljak 4.8). Uvođenje fingolimoda u terapiju treba odložiti mesec dana, kako bi se ispoljio pun efekat vakcinacije.

Kriptokokni meningitis

Tokom postmarketinškog praćenja su zabeleženi slučajevi kriptokoknog meningitisa (gljivične infekcije), ponekad sa smrtnim ishodom, nakon približno 2-3 godine lečenja, mada nije poznata tačna veza sa trajanjem terapije (videti odeljak 4.8). Pacijenti sa simptomima i znakovima kriptokoknog meningitisa (npr. glavobolja praćena psihičkim promenama poput konfuzije, halucinacija i/ili promenama ličnosti) treba hitno da se podvrgnu dijagnostičkoj proceni. Ukoliko se dijagnostikuje kriptokokni meningitis, primenu fingolimoda treba obustaviti i započeti odgovarajuću terapiju. Ukoliko je potrebno ponovno uvođenje fingolimoda u terapiju, treba konsultovati više lekara specijalista (npr. infektologa).

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

U postmarketinškom praćenju su zabeleženi slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) tokom terapije fingolimodom (videti odeljak 4.8). PML je oportunistička infekcija koju izaziva John Cunningham virus (JCV) i koja može biti sa smrtnim ishodom ili dovesti do teške onesposobljenosti. Većina slučajeva PML su zabeležena nakon 2 ili više godine monoterapije fingolimodom. Pored trajanja izloženosti fingolimodu, drugi potencijalni faktori rizika za PML uključuju prethodnu terapiju imunosupresorima ili imunomodulatorima i / ili tešku limfopeniju (<0,5x109/l). Pacijente sa povećanim rizikom treba pažljivo pratiti zbog pojave znakova i simptoma PML. PML se može javiti samo u prisustvu infekcije JCV. Ukoliko se pacijent testira na JC virus, treba imati na umu da, kod pacijenata lečenih fingolimodom, nije ispitan uticaj limfopenije na tačnost testiranja na anti-JCV antitela. Takođe treba napomenuti da negativan test na anti-JCV antitela ne isključuje mogućnost naknadne infekcije JC virusom. Pre započinjanja terapije fingolimodom, treba imati MR snimak (uglavnom ne stariji od 3 meseca) kao referencu. Tokom rutinskog snimanja MR (u skladu sa nacionalnim i lokalnim preporukama), lekari treba da obrate pažnju na lezije koje ukazuju na PML. Promene na MR mogu biti vidljive pre pojave kliničkih znakova ili simptoma. MR na godišnjem nivou se može smatrati dodatnom merom opreza kod pacijenata koji imaju povećan rizik od PML. Kod pacijenata lečenih fingolimodom, zabeleženi su asimptomatski slučajevi PML, koja je dijagnostikovana na osnovu MR snimka i pozitivnog testa na DNK JC virusa u cerebrospinalnoj tečnosti. Ukoliko se sumnja na PML, treba odmah odraditi MR u dijagnostičke svrhe i obustaviti terapiju fingolimodom dok se ne isključi PML. U slučaju potvrde PML, terapija fingolimodom se mora trajno obustaviti (videti takođe odeljak 4.3).

Inflamatorni sindrom imunske rekonstitucije (IRIS) zabeležen je kod pacijenata lečenih modulatorima receptora sfingozin-1-fosfat (S1P), uključujući fingolimod, kod kojih se razvila PML, a koji su nakon toga

prekinuli terapiju. IRIS se klinički manifestuje pogoršanjem opšteg stanja pacijenta, koje može biti naglo, i može dovesti do ozbiljnih neuroloških komplikacija ili smrti, često uz karakteristične promene na magnetnoj rezonanci (MR). Vreme do pojave IRIS-a kod pacijenata sa PML obično se kreće od nekoliko nedelja do nekoliko meseci nakon prekida terapije modulatorima S1P receptora. Neophodno je sprovesti praćenje pacijenata u cilju prepoznavanja IRIS-a, i primenitiodgovarajuće lečenjeprateće inflamacije.

Infekcija humanim papiloma virusom

Infekcije humanim papiloma virusom (HPV), uključujući papilom, displaziju, bradavice i karcinom povezan sa HPV-om, su prijavljene tokom lečenja fingolimodom u postmarketinškom periodu (videti odeljak 4.8). Zbog imunosupresivnih efekata fingolimoda, pre započinjanja terapije treba razmotriti vakcinaciju protiv HPV, uzimajući u obzir preporuke za vakcinaciju. Testiranje na karcinom, uključujući PAPA test, se preporučuje kao rutinska mera.

Edem makule

Edem makule, sa ili bez simptoma poremećaja vida, je prijavljen kod 0,5% pacijenata lečenih fingolimodom u dozi od 0,5 mg i javljao se uglavnom tokom prva 3-4 meseca terapije (videti odeljak 4.8). Stoga se 3-4 meseca nakon započinjanja terapije preporučuje oftalmološki pregled. Ukoliko pacijent bilo kada u toku terapije prijavi pojavu poremećaja vida, treba izvršiti pregled očnog dna, uključujući i makulu.

Pacijenti sa uveitisom u anamnezi, kao i dijabetičari imaju povećan rizik od edema makule (videti odeljak 4.8). Fingolimod nije ispitan kod pacijenata sa multiplom sklerozom i dijabetes melitusom. Kod pacijenata sa multiplom sklerozom i dijabetes melitusom ili uveitisom u anamnezi se preporučuje sprovođenje oftalmološkog pregleda pre započinjanja terapije, kao i periodično tokom terapije.

Nisu ispitani efekti nastavka primene fingolimoda nakon pojave edema makule. Ukoliko pacijent razvije edem makule, preporučuje se obustava fingolimoda. Odluku o ponovnom uvođenju terapije takon povlačenje edema makule treba doneti na osnovu procene koristi i rizika za svakog pacijenta ponaosob.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa multiplom sklerozom lečenih fingolimodom je zabeleženo povećanje vrednosti enzima jetre, naročito alanin aminotransferaze (ALT), ali i gama glutamiltransferaze (GGT) i aspartat transaminaze (AST). Takođe su zabeleženi slučajevi akutne insuficijencije jetre koji su zahtevali transplantaciju, kao i klinički značajnog oštećenja jetre. Znaci oštećenja jetre, uključujući izrazito povećane vrednosti enzima jetre u serumu i vrednosti ukupnog bilirubina, su se javili već deset dana nakon primene prve doze, ali su takođe zabeleženi i nakon produžene primene leka. U kliničkim ispitivanjima, povećanje ALT tri ili više puta iznad gornje granice referentnih vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN) se javilo kod 8,0% odraslih pacijenata lečenih fingolimodom u dozi od 0,5 mg, u poređenju sa 1,9% pacijenata na placebu. Povećanje 5 puta iznad gornje granice referentnih vrednosti se javilo kod 1,8% pacijenata lečenih fingolimodom, odnosno 0,9% pacijenata na placebu. U kliničkim ispitivanjima, primena fingolimoda je obustavljana pri vrednostima 5 puta iznad gornje granice referentnih vrednosti. Pri ponovnom izlaganju leku, kod nekih pacijeanata je ponovo došlo do povećanja transaminaza jetre, što ukazuje na povezanost sa primenom fingolimoda. U kliničkim studijama, povećanje transaminaza se javljalo u različitim periodima, mada se većina javljala u prvih 12 meseci terapije. Vrednosti transaminaza u serumu su se normalizovale približno 2 meseca nakon obustave fingolimoda.

Fingolimod nije ispitan kod pacijenata sa postojećim teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C) i ne treba ga koristiti kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.3).

Usled imunosupresivnih svojstava fingolimoda, započinjanje terapije kod pacijenata sa aktivnim virusnim hepatitisom treba odložiti do izlečenja.

Pre uvođenja fingolimoda u terapiju treba imati vrednosti transaminaza i bilirubina ne starije od 6 meseci. U odsustvu kliničkih simptoma, transaminaze jetre i bilirubin u serumu treba određivati nakon 1, 3, 6, 9 i 12 meseci terapije, a posle periodično, sve do 2 meseca nakon obustave primene fingolimoda. U odsustvu kliničkih simptoma, ako su vrednosti transaminaza jetre više od tri, ali manje od 5 puta iznad gornje granice referentnih vrednosti, a vrednosti bilirubina u serumu su u okviru referentnih vrednosti, potrebno je češće praćenje, uključujući određivanje bilirubina u serumu i alkalne fosfataze (ALP), kako bi se utvrdilo

da li dolazi do daljeg povećanja i da li postoji alternativni uzrok disfunkcije jetre. Ukoliko su transaminaze jetre 5 puta iznad gornje granice referentnih vrednosti, ili 3 puta iznad gornje granice referentnih vrednosti uz pridruženo povećanje bilirubina u serumu, primenu fingolimoda treba obustaviti. Treba nastaviti praćenje funkcije jetre. Ukoliko se vrednosti u serumu normalizuju (uključujući i slučajeve kada se otkrije alternativni uzrok oštećenja jetre), nakon pažljive procene odnosa koristi i rizika, fingolimod se može ponovo uvesti u terapiju.

Pacijentima koji razviju simptome koji ukazuju na poremećaj funkcije jetre, poput neobjašnjive mučnine, povraćanja, bola u stomaku, zamora, anoreksije ili žutice i/ili tamno prebojenog urina, treba odmah proveriti enzime jetre i bilirubin i obustaviti primenu leka ukoliko se potvrdi značajno oštećenje jetre. Lek ne treba ponovo uvoditi u terapiju, osim ako se ne ustanovi alternativni uzrok znakova i simptoma oštećenja jetre.

Iako nema dokaza da je kod pacijenata sa postojećim oboljenjem jetre povećan rizik od abnormalnih rezultata testova funkcije jetre prilikom primene fingolimoda, kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem jetre u anamnezi se savetuje oprez prilikom primene ovog leka.

Efekti na krvni pritisak

Pacijenti sa hipertenzijom koja nije adekvatno kontrolisana antihipertenzivnom terapijom su bili isključeni iz kliničkih studija sprovedenih pre odobrenja leka, pa je potreban poseban oprez prilikom primene fingolimoda kod ovih pacijenata.

U kliničkim studijama multiple skleroze, kod pacijenata koji su primali fingolimod u dozi od 0,5 mg, zabeleženo je povećanje sistolnog krvnog pritiska u proseku za 3 mmHg i dijastolnog krvnog pritiska za približno 1 mmHg, koje je prvi put detektovano približno mesec dana od otpočinjanja terapije i održavalo se tokom terapije. U dvogodišnjoj, placebo kontrolisanoj studiji, hipertenzija kao neželjeni efekat je zabeležena kod 6,5% pacijenata koji su primali fingolimod u dozi od 0,5 mg i 3,3% pacijenata koji su primali placebo. Stoga je potrebno redovno praćenje krvnog pritiska tokom lečenja.

Efekti na respiratorni sistem

Tokom prvog meseca terapije fingolimodom zabeležena su blaga dozno-zavisna smanjenja vrednosti forsiranog ekspiratornog volumena (FEV1) i difuzionog kapaciteta za ugljen-monoksid (DLCO), koja su se kasnije stabilizovala. Lek Fingolimod Galenika treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa teškim respiratornim bolestima, plućnom fibrozom i hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (videti odeljak 4.8).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

U kliničkim studijama i postmarketinškom praćenju su, tokom primene fingolimoda u dozi od 0,5 mg, prijavljeni retki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) (videti odeljak 4.8). Prijavljeni simptomi obuhvataju nagli nastup teške glavobolje, mučninu, povraćanje, izmenjen metalni status, poremećaje vida i konvulzije. Simptomi PRES-a su uglavnom reverzibilni, ali mogu progredirati do ishemijskog moždanog udara ili cerebralne hemoragije. Odlaganje dijagnoze i lečenja može dovesti do trajnih neuroloških sekvela. Ukoliko se sumnja na PRES, treba obustaviti primenu fingolimoda.

Ranija primena imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije

Nisu sprovedene studije procene efikasnosti i bezbednosti fingolimoda prilikom prebacivanja pacijenata sa teriflunomida, dimetil fumarata ili alemtuzumaba na terapiju fingolimodom. Prilikom prebacivanja pacijenata sa druge terapije koja modifikuje tok bolesti na fingolimod, moraju se razmotriti mehanizam dejstva i poluvreme eliminacije drugog leka, kako bi se izbegao aditivni efekat na imunski sistem, uz istovremenu minimizaciju rizika od reaktivacije bolesti. Pre uvođenja fingolimoda u terapiju se preporučuje određivanje kompletne krvne slike, kako bi se osiguralo da su se efekti prethodne terapije na imunski sistem (npr. citopenija) povukli.

Uopšteno, fingolimod se može uvesti u terapiju odmah nakon obustave interferona ili glatiramer acetata.

U slučaju dimetil fumarata, period ispiranja bi trebalo da bude dovoljan za oporavak krvne slike pre započinjanja terapije fingolimodom.

Usled dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, nakon obustave leka je potrebno 2-3 meseca za potpunu eliminaciju leka. Teriflunomid se takođe sporo eliminiše iz plazme. Bez primene procedura za

ubrzanu eliminaciju, uklanjanje teriflonomida iz plazme može trajati od nekoliko meseci do 2 godine. Preporučuje se procedura za ubrzanu eliminaciju navedena u sažetku karakteristika leka za teriflunomid. U suprotnom, period ispiranja ne treba da bude kraći od 3,5 meseca. Prilikom prelaska pacijenata sa natalizumaba ili teriflunomida na fingolimod je potreban oprez zbog potencijalnog istovremenog efekta na imunski sistem.

Alemtuzumab ima izražen i dugotrajan imunosupresivni efekat. Pošto stvarno vremene trajanja ovog efekta nije poznato, ne preporučuje se uvođenje fingolimoda u terapiju nakon alemtuzumaba, osim ako korist od primene leka ne prevazilazi potencijalan rizik, što treba proceniti kod svakog pacijenta ponaosob.

Odluku o istovremenoj primeni produžene terapije kortikosteroidima treba doneti nakon pažljivog razmatranja.

Istovremena primena sa snažnim induktorima CYP450

Kombinaciju fingolimoda i snažnih induktora CYP450 treba primenjivati sa oprezom. Ne preporučuje se istovremena primena kantariona (videti odeljak 4.5).

Maligniteti Maligniteti kože

Bazocelularni karcinom (engl. basal cell carcinoma, BCC) i druge kožne neoplazme, uključujući maligni melanom, karcinom skvamoznih ćelija, Kapošijev sarkom i karcinom Merkel-ovih ćelija, su prijavljene kod pacijenata koji su koristili fingolimod (videti odeljak 4.8). Neophodno je praćenje pojave kožnih lezija i preporučuje se lekarski pregled kože na početku terapije, pa na svakih 6 do 12 meseci, na osnovu kliničke procene. Ukoliko se uoče sumnjive lezije, pacijenta treba uputiti dermatologu.

Pošto postoji rizik od malignih izraslina na koži, pacijente na terapiji fingolimodom treba savetovati da se ne izlažu sunčevoj svetlosti bez adekvatne zaštite. Ovi pacijenti ne treba da primaju istovremenu fototerapiju UV-B zračenjem ili PUVA fotohemoterapiju.

Limfomi

U kliničkim studijama i postmarketinškom praćenju su zabeleženi slučajevi limfoma (videti odeljak 4.8). Prijavljeni slučajevi su po prirodi bili heterogeni, uglavnom non-Hodgkin-ov limfom, uključujući limfome B i T ćelija. Zabeleženi su slučajevi kutanog limfoma T ćelija (mycosis fungoides). Takođe je prijavljen slučaj limfoma B ćelija pozitivnog na Epstein-Barr virus, sa smrtnim ishodom. Ukoliko se sumnja na limfom, primenu leka treba obustaviti.

Žene u reproduktivnom periodu

Usled rizika za plod, primena fingolimoda tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuću kontracepciju je kontraindikovana. Pre započinjanja terapije fingolimodom kod žena u reproduktivnom periodu treba se uveriti da je žena obaveštena o ovom riziku i ima negativan test na trudnoću, a tokom primene leka i do 2 meseca nakon obustave mora da primenjuje efikasan metod kontracepcije (videti odeljke 4.3 i 4.6, kao i informacije navedene u Uputstvu za pacijente).

Tumorske promene

Tokom postmarketinškog praćenja su zabeleženi retki slučajevi tumorskih promena povezanih sa relapsom multiple skleroze. U slučaju teških relapsa, treba uraditi magnetnu rezonancu kako bi se isključile tumorske promene. Lekar treba da razmotri obustavu terapije od slučaja do slučaja, uzimajući u obzir korist i rizik za svakog pacijenta ponaosob.

Ponovna aktivacija bolesti (rebound) nakon obustave fingolimoda

Tokom postmarketinškog praćenja je retko zabeležena teška egzacerbacija bolesti kod nekih pacijenata koji su obustavili primenu fingolimoda. Ovo je uglavnom uočeno unutar 12 nedelja od obustave fingolimoda, ali su prijavljeni i slučajevi do 24 nedelje nakon prestanka primene leka. Stoga je potreban oprez prilikom obustave terapije fingolimodom. Ukoliko se obustava fingolimoda smatra neophodnom, treba razmotriti mogućnost ponovne pojave visoko aktivne forme bolesti, a kod pacijenata treba pratiti pojavu simptoma i znakova od značaja i, po potrebi, uvesti odgovarajuću terapiju (videti odeljak „Prekid terapije“ u nastavku teksta).

Prekid terapije

Ako se donese odluka o obustavi primene fingolimoda, potreban je period od 6 nedelja bez terapije, na osnovu poluvremena eliminacije, da se fingolimod eliminiše iz cirkulacije (videti odeljak 5.2). Broj limfocita se postepeno vraća u normalni raspon tokom 1-2 meseca od obustave terapije kod većine pacijenata (videti odeljak 5.1), iako kod nekih pacijenata potpuni oporavak može trajati znatno duže. Uvođenje druge terapije u ovom periodu će dovesti do istovremene izloženosti fingolimodu. Primena imunosupresiva ubrzo po obustavi fingolimoda, može da ispolji aditivni efekat na imunski sistem, pa je potreban oprez.

Nakon prekida terapije fingolimodom u uslovima PML, preporučuje se praćenje pacijenata u cilju prepoznavanja razvoja inflamatornog sindroma imunske rekonstitucije (PML IRIS) (videti odeljak „Progresivna multifokalna leukoencefalopatija” u prethodnom tekstu).

Takođe se savetuje oprez prilikom obustave terapije fingolimodom zbog rizika od ponovne aktivacije bolesti (videti odeljak „Ponovna aktivacija bolesti (rebound) nakon obustave fingolimoda“ u prethodnom tekstu). Ukoliko se obustava fingolimoda smatra neophodnom, tokom ovog perioda kod pacijenata treba pratiti pojavu znakova koji ukazuju na ponovnu aktivaciju bolesti.

Interferencije sa serološkim testovima

Pošto fingolimod dovodi do smanjenja broja limfocita u krvi putem redistribucije u sekundarne limfoidne organe, broj limfocita u perifernoj krvi se ne može koristiti za procenu statusa subpopulacija limfocita kod pacijenata na terapiji fingolimodom. Za laboratorijske testove koji koriste cirkulišuće mononuklearne ćelije će biti potrebna veća zapremina krvi, zbog smanjenog broja cirkulišućih limfocita.

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil leka kod pedijatrijskih pacijenata je sličan kao kod odraslih osoba, te se sva upozorenja i mere opreza za odrasle odnose i na pedijatrijske pacijente.

Sledeće informacije su od posebnog značaja prilikom propisivanja leka Fingolimod pedijatrijskim pacijentima:

Potrebne su mere opreza prilikom primene prve doze leka (videti odeljak „Bradikardija“ u prethodnom tekstu). Iste mere opreza prilikom primene prve doze leka se preporučuju kada se pacijenti prebacuju sa dnevne doze od 0,25 mg na 0,5 mg.

U kontrolisanoj pedijatrijskoj studiji D2311, kod pacijenata lečenih fingolimodom je zabeležena veća učestalost konvulzija, anksioznosti, depresivnog raspoloženja i depresije, u poređenju sa pacijentima na terapiji interferonom beta-1a. Potreban je oprez prilikom primene leka u ovoj subpopulaciji (videti „Pedijatrijska populacija“ u odeljku 4.8).

Kod pedijatrijskih pacijenata lečenih fingolimodom su zabeleženi izolovani slučajevi blagog povećanja bilirubina.

Preporučuje se da, pre uvođenja fingolimoda u terapiju, pedijatrijski pacijenti prime sve vakcine preporučene trenutnim smernicama za imunizaciju (videti odeljak „Infekcije“ u prethodnom tekstu).

Podaci o primeni leka kod dece uzrasta 10-12 godina, telesne mase manje od 40 kg ili sa Taner stadijumom < 2 su veoma ograničeni (videti odeljke 4.8 i 5.1). Usled veoma ograničenog iskustva iz kliničkih studija, potreban je oprez kod ovih grupa.

Nisu dostupni podaci o bezbednosti dugotrajne primene kod pedijatrijske populacije.

Terapija antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima

Antineoplastičnu, imunomodulatornu ili imunosupresivnu terapiju ne treba primenjivati istovremeno sa fingolimodom, zbog rizika od aditivnih efekata na imunski sistem (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Takođe je potreban oprez prilikom prebacivanja pacijenata sa dugodelujuće terapije sa imunskim efektima poput natalizumaba, teriflunomida ili mitoksatrona (videti odeljak 4.4). U kliničkim studijama multiple skleroze, istovremena kratkotrajna primena kortikosteroida u terapiji relapsa nije bila u vezi sa povećanom učestalošću infekcija.

Vakcinacija

Tokom primene fingolimoda i do 2 meseca nakon obustave, vakcinacija može biti manje efikasna. Primena živih atenuisanih vakcina nosi rizik od infekcije i treba je izbegavati (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Lekovi koji dovode do bradikardije

Ispitana je kombinovana primena fingolimoda sa atenololom i diltiazemom. Kada je fingolimod korišćen sa atenololom u studiji interakcije kod zdravih dobrovoljaca, uočeno je dodatno smanjenje srčane frekvence prilikom uvođenja fingolimoda u terapiju od 15%, koje nije zabeleženo sa diltiazemom. Terapiju fingolimodom ne treba započinjati kod pacijenata koji koriste beta-blokatore ili druge lekove koji mogu smanjiti srčanu frekvencu, poput antiaritmika klase Ia i III, blokatora kalcijumovih kanala (uključujući verapamil ili diltiazem), ivabradina, digoksina, antiholinergika ili pilokarpina, zbog potencijalnih aditivnih efekata na srčanu frekvencu (videti odeljke 4.4 i 4.8). Ukoliko se kod ovih pacijenata razmatra terapija fingolimodom, treba konsultovati kardiologa radi prelaska na lekove koji ne smanjuju srčanu frekvencu ili odgovarajućeg praćenja pri uvođenju terapije. U slučaju da se primena lekova koji smanjuju srčanu frekvencu ne može obustaviti, preporučuje se praćenje tokom noći.

Farmakokinetičke interakcije drugih lekova sa fingolimodom

Fingolimod se dominantno metaboliše pomoću CYP4F2. Drugi enzimi, poput CYP3A4, takođe mogu doprineti njegovom metabolizmu, naročito u slučajevima jake indukcije CYP3A4. Ne očekuje se da snažni inhibitori transportnih proteina utiču na raspodelu fingolimoda. Istovremena primena fingolimoda i ketokonazola je dovela do 1,7 puta veće izloženosti fingolimodu i fingolimod fosfatu (PIK), usled inhibicije CYP4F2. Potreban je oprez prilikom primene lekova koji inhibiraju CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, određeni makrolidi poput klaritromicina i telitromicina).

Istovremena primena karbamazepina u dozi od 600 mg dva puta dnevno u stanju ravnoteže i pojedinačne doze od 2 mg fingolimoda je dovela do smanjenja PIK-a (površina ispod krive) fingolimoda i njegovog metabolita za približno 40%. Drugi snažni induktori CYP3A4, poput rifampicina, fenobarbitala, fenitoina, efavirenza i kantariona mogu smanjiti PIK fingolimoda i njegovog metabolita, makar u ovoj meri. Pošto ovo potencijalno može da naruši efikasnost, potreban je oprez prilikom njihove istovremene primene. Međutim, istovremena primena sa kantarionom se ne preporučuje (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetičke interakcije fingolimoda sa drugim lekovima

Malo je verovatna interakcija fingolimoda sa lekovima koji se dominantno eliminišu putem CYP450 ili su supstrati glavnih transportnih proteina.

Istovremena primena fingolimoda i ciklosporina nije dovela do promena u izloženosti ciklosporinu, niti fingolimodu. Stoga se ne očekuje da fingolimod menja farmakokinetiku lekova koji su supstrati CYP3A4.

Istovremena primena fingolimoda i oralnih kontraceptiva (etinilestradiol i levonorgestrel) nije dovela do promena u izloženosti oralnim kontraceptivima. Nisu sprovedene studije interakcije sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge estrogene, mada se ne očekuje efekat fingolimoda da njihovu izloženost.

Žene u reproduktivnom periodu/ kontracepcija kod žena

Primena fingolimoda je kontraindikovana kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju (videti odeljak 4.3). Stoga je, pre uvođenja fingolimoda u terapiju kod žena u reproduktivnom periodu, neophodno imati negativan test na trudnoću, kao i posavetovati ženu o ozbiljnim rizicima za plod. Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom terapije, kao i 2 meseca nakon obustave leka, pošto je za eliminaciju fingolimoda iz organizma nakon obustave potrebno približno 2 meseca (videti odeljak 4.4).

Specifične mere su takođe navedene u Uputstvu za pacijente. Ove mere se moraju sprovesti pre propisivanja fingolimoda pacijetima ženskog pola, kao i tokom terapije.

Kada se terapija fingolimodom obustavlja u cilju planiranja trudnoće, treba razmotriti mogućnost ponovne aktivacije bolesti (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Na osnovu iskustva primene kod ljudi, postmarketinški podaci ukazuju da je primena fingolimoda tokom trudnoće povezana sa dva puta većim rizikom od značajnih kongenitalnih malformacija, u poređenju sa stopama malformacija prisutnim u opštoj populaciji (2-3%, izvor EUROCAT).

Najčešće su zabeležene sledeće malformacije:

Kongenitalna bolest srca, poput atrijalnog i ventrikularnog septalnog defekta, tetralogije Fallot; Bubrežne anomalije;

Mišićnoskeletne anomalije.

Nema podataka o efektima fingolimoda na porođaj.

Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost, uključujući pobačaj i defekte organa, naročito perzistentan truncus arteriosus i ventrikularni septalni defekt (videti odeljak 5.3). Dodatno, zna se da je receptor na koji deluje fingolimod (sfingozin 1-fosfatni receptor) uključen u formiranje krvnih sudova tokom embriogeneze.

Posledično, fingolimod je kontraindikovan u trudnoći (videti odeljak 4.3). Primenu fingolimoda treba obustaviti 2 meseca pre planiranja trudnoće (videti odeljak 4.4). Ukoliko tokom terapije fingolimodom žena ostane trudna, primenu leka treba obustaviti. Treba dati lekarski savet o riziku ispoljavanja štetnih efekata terapije na plod, kao i odraditi ultrasonografiju.

Dojenje

Fingolimod se izlučuje u majčino mleko tretiranih životinja tokom laktacije (videti odeljak 5.3). Usled rizika od ispoljavanja ozbiljnih neželjenih efekata fingolimoda kod odojčeta, žene na terapiji fingolimodom ne treba da doje.

Plodnost

Podaci iz pretkliničkih studija ne ukazuju na povezanost primene fingolimoda sa povećanim rizikom od smanjene plodnosti (videti odeljak 5.3).

Fingolimod nema uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, ili je on zanemarljiv.

Međutim, prilikom započinjanja terapije, povremeno se mogu javiti vrtoglavica ili pospanost. Prilikom uvođenja fingolimoda u terapiju, preporučuje se praćenje pacijenta tokom 6 sati (videti odeljak 4.4 „Bradiaritmija“).

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije (učestalost ≥ 10%) nakon primene fingolimoda u dozi od 0,5 mg su bile glavobolja (24,5%), povećanje enzima jetre (15,2%), dijareja (12,6%), kašalj (12,3%), grip (11,4%), sinuzitis (10,9%) i bol u leđima (10,0%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U nastavku teksta su prikazane neželjene reakcije zabeležene u kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja, putem spontanih prijava ili literaturnih slučajeva. Učestalost je definisana prema sledećim kriterijumima: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznata učestalost (ne može se

proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti.

Infekcije i infestacije

Veoma često

Često

Povremeno Nepoznata učestalost

Grip Sinuzitis

Infekcije virusom herpesa Bronhitis

Tinea versicolor Pneumonija

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)** Kriptokokne infekcije**

Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Često Povremeno Retko

Veoma retko Nepoznata učestalost

Bazocelularni karcinom Maligni melanom**** Limfom***

Karcinom skvamoznih ćelija**** Kapošijev sarkom****

Karcinom Merkelovih ćelija***

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Često

Povremeno Nepoznata učestalost

Limfopenija Leukopenija Trombocitopenija

Autoimunska hemolitična anemija*** Periferni edem***

Poremećaji imunskog sistema

Nepoznata učestalost

Reakcije preosetljivosti, uključujući osip, urtikariju i angioedem prilikom započinjanja terapije***

Inflamatorni sindrom imunske rekonstitucije (IRIS)**

Psihijatrijski poremećaji

Često Povremeno

Depresija

Depresivno raspoloženje

Poremećaji nervnog sistema

Veoma često Često

Povremeno Retko Nepoznata učestalost Poremećaji oka Često Povremeno

Glavobolja Vrtoglavica Migrena Konvulzije

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)*

Teška egzacerbacija bolesti nakonprekida terapijefingolimodom***

Zamućen vid Edem makule

Kardiološki poremećaji

Često

Veoma retko

Bradikardija Atrioventrikularni blok Inverzija T-talasa***

Vaskularni poremećaji

Često Hipertenzija

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma često Često

Kašalj Dispneja

Gastrointestinalni poremećaji Veoma često Dijareja

Povremeno Mučnina*** Hepatobilijarni poremećaji

Nepoznata Akutna insuficijencija jetre*** učestalost

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Često Ekcem

Alopecija Pruritus

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Veoma često Često

Bol u leđima Mijalgija Artralgija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Često Ispitivanja Veoma često

Često

Astenija

Povećanje enzima jetre (povećanje alanin transaminaze, gama glutamiltransferaze, aspartat transaminaze)

Smanjenje telesne mase*** Povećanje triglicerida u krvi

Povremeno Smanjenje broja neutrofila

* Kategorija učestalosti je ustanovljena na osnovu procenjene izloženosti fingolimodu kod približno 10000 pacijenata u svim kliničkim ispitivanjima.

** PML, IRIS i kriptokokne infekcije (uključujući slučajeve kriptokoknog meningitisa) su zabeleženi u postmarketinškom praćenju (videti odeljak 4.4).

*** Neželjene reakcije na lek iz spontanih prijava i literature.

**** Kategorija učestalosti i procena rizika su ustanovljeni na osnovu procenjene izloženosti fingolimodu u dozi od 0,5 mg kod više od 24000 pacijenata u svim kliničkim ispitivanjima.

Opis odabranih neželjenih reakcija Infekcije

U kliničkim studijama multiple skleroze, ukupna stopa infekcija (65,1%) prilikom primene doze od 0,5 mg je bila slična kao kod placeba. Međutim, infekcije donjeg respiratornog trakta, primarno bronhitis i u manjoj meri infekcije virusom herpesa i pneumonija su bile češće kod pacijenata lečenih fingolimodom. Određeni slučajevi diseminovane infekcije virusom herpesa, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, su zabeleženi čak i kod primene doze od 0,5 mg.

Tokom postmarketinškog praćenja su zabeleženi slučajevi virusnih(npr. varicella zoster virus (VZV), John Cunningham virus (JCV) koji dovodi do progresivne multifokalne leukoencefalopatije, herpes simplex virus (HSV)), gljivičnih (npr. kriptokokama, uključujući kriptokokni meningitis) i bakterijskih (npr. atipična mikobakterija) oportunističkih infekcija, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.4).

Infekcije humanim papiloma virusom (HPV), uključujući papilom, displaziju, bradavice i karcinom povezan sa HPV-om, su prijavljeni tokom lečenja fingolimodom u postmarketinškom periodu (videti odeljak 4.4). Zbog imunosupresivnih efekata fingolimoda, pre započinjanja terapije treba razmotriti vakcinaciju protiv HPV, uzimajući u obzir preporuke za vakcinaciju. Testiranje na karcinom, uključujući PAPA test, se preporučuje kao rutinska mera.

Edem makule

U kliničkim studijama multiple skleroze, edem makule se javio kod 0,5% pacijenata lečenih preporučenom dozom od 0,5 mg i 1,1% pacijenata lečenih većom dozom od 1,25 mg. Većina slučajeva se javila tokom prva 3-4 meseca terapije. Kod nekih pacijenata su bili prisutni zamućenje vida ili smanjena oštrina vida, dok su drugi bili asimptomatski i dijagnoza je postavljena prilikom rutinskog oftalmološkog pregleda. U većini slučajeva se edem makule smanjio ili spontano povukao nakon obustave terapije. Nije procenjen rizik od recidiva priponovnomizlaganju leku.

Učestalost edema makule je veća kod pacijenata sa uveitisom u anamnezi (17% kod pacijenata sa uveitisom u anamnezi naspram 1,1% kod pacijenata bez uveitisa u anamnezi). Fingolimod nije ispitan kod pacijenata sa multiplom sklerozom i dijabetes melitusom, oboljenjem koje je povezano sa povećanim rizikom od edema makule (videti odeljak 4.4). U kliničkim studijama kod pacijenata sa transplantiranim bubregom, u koje su bili uključeni i pacijenti sa dijabetesom, primena fingolimoda u dozi od 2,5 mg i 5 mg je dovela do dva puta veće učestalosti edema makule.

Bradiaritmija

Uvođenje fingolimoda u terapiju dovodi do prolaznog smanjenja srčane frekvence i može biti povezano sa odloženim atrioventrikularnim sprovođenjem. U kliničkim studijama multiple skleroze, najveće smanjenje srčane frekvence je zabeleženo unutar 6 sati od započinjanja terapije, sa prosečnim smanjenjem srčane frekvence od 12-13 otkucaja po minuti prilikom primene doze od 0,5 mg. Srčana frekvenca manja od 40 otkucaja u minuti kod odraslih i ispod 50 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata je retko zabeležena kod pacijenata koji su primali fingolimod u dozi od 0,5 mg. Prosečna vrednost srčane frekvence se vraćala na početnu vrednost unutar mesec dana hronične primene leka. Bradikardija je uglavnom bila asimptomatska, ali su se kod nekih pacijenata ispoljili blagi do umereni simptomi, uključujući hipotenziju, vrtoglavicu, zamor i/ili palpitacije, koji su se povlačili unutar 24 sata od uvođenja leka (videti odeljke 4.4 i 5.1).

U kliničkim studijama multiple skleroze zabeležen je atrioventrikularni blok prvog stepena (produženje PR intervala na EKG-u) nakon započinjanja terapije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata. U kliničkim studijama kod 4,7% odraslih pacijenata koji su primali fingolimod u dozi od 0,5 mg, 2,8% pacijenata koji su primali interferon beta-1a intramuskularno i 1,6% pacijenata koji su uzimali placebo. Atrioventrikularni blok drugog stepena je zabeležen kod manje od 0,2% odraslih pacijenata koji su primali fingolimod u dozi od 0,5 mg. U postmarketinškom praćenju, tokom šestočasovnogperioda praćenja nakon primene prve doze fingolimoda, zabeleženi su izolovani slučajevi prolaznog AV bloka trećeg stepena koji se spontano povlačio. Kod pacijenata je došlo do spontanog oporavka. Poremećaji sprovodljivosti zabeleženi u kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja su uglavnom bili prolazni, asimptomatski i spontano su se povlačili unutar 24 sata od započinjanja terapije. Iako kod većine pacijenata nije bila potrebna medicinska intervencija, kod jednog pacijenta koji je koristio fingolimod u dozi od 0,5 mg je primenjen izoprenalin za asimptomatski atrioventrikularni blok drugog stepena tipa Mobitz I.

Tokom postmarketinškog praćenja su zabeleženi izolovani događaji sa odloženim početkom, uključujući prolaznu asistolu i iznenadnu smrt, koji su se javili unutar 24 sata nakon prve doze. Ovim događajima je doprinela istovremena primena drugih lekova i/ili prethodno postojeća bolest. Nije jasna povezanost ovih događaja sa primenom fingolimoda.

Krvni pritisak

U kliničkim studijama multiple skleroze, primena fingolimoda u dozi od 0,5 mg je bila u vezi sa povećanjem sistolnog krvnog pritiska u proseku za 3 mmHg i dijastolnog krvnog pritiska za približno 1 mmHg, koje je prvi put detektovano približno mesec dana od otpočinjanja terapije i održavalo se tokom terapije. Hipertenzija je zabeležena kod 6,5% pacijenata koji su primali fingolimod u dozi od 0,5 mg i 3,3% pacijenata koji su primali placebo. Tokom postmarketinškog praćenja su zabeleženi slučajevi hipertenzije koja se javljala unutar prvih mesec dana terapije ili prvog dana primene leka, a koji mogu zahtevati primenu antihipertenziva ili obustavu terapije fingolimodom (videti odeljak 4.4 „Efekti na krvni pritisak“).

Funkcija jetre

Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa multiplom sklerozom lečenih fingolimodom je zabeleženo povećanje enzima jetre. U kliničkim studijama, kod 8,0% i 1,8% odraslih pacijenata lečenih fingolimodom u dozi od 0,5 mg je došlo do asimptomatskog povećanja ALT u serumu tri ili više puta iznad gornje granice referentnih vrednosti, odnosno pet ili više puta iznad gornje granice referentnih vrednosti. Ponovno povećanje transaminaza jetre nastupilo je nakon ponovne primene kod nekih pacijenata, što ukazuje povezanost sa lekom. U kliničkim studijama, povećanje transaminaza se javljalo u različitim periodima, mada se većina slučajeva ispoljila tokom prvih 12 meseci lečenja. Vrednosti ALT su se normalizovale

unutar približno 2 meseca nakon obustave primene leka. Kod malog broja pacijenata (10 na terapiji fingolimodom u dozi od 1,25 mg, odnosno 2 na dozi od 0,5 mg) kod kojih je zabeleženo povećanje ALT 5 ili više puta iznad gornje granice referentnih vrednosti i koji su nastavili sa primenom fingolimoda, vrednosti ALT su se normalizovale unutar približno 5 meseci (videti odeljak 4.4 „Oštećenje funkcije jetre“).

Poremećaji nervnog sistema

U kliničkim studijama, kod pacijenata lečenih većim dozama fingolimoda (1,25 mg ili 5 mg), zabeležena su retka neželjena dejstva na nivou nervnog sistema, uključujući ishemijski, hemoragijski moždani udar i atipične neurološke poremećaje, poput događaja sličnih akutnom diseminovanom encefalomijelitisu (ADEM).

Tokom klinički studija i postmarketinškog praćenja su kod pacijenata lečenih fingolimodom zabeleženi slučajevi konvulzija, uključujući status epilepticus.

Vaskularni poremećaji

Kod pacijenata lečenih većim dozama fingolimoda (1,25 mg) su zabeleženi retki slučajevi periferne arterijske okluzivne bolesti.

Respiratorni sistem

Tokom prvog meseca terapije fingolimodom zabeležena su blaga dozno-zavisna smanjenja vrednosti forsiranog ekspiratornog volumena (FEV1) i difuzionog kapaciteta za ugljen-monoksid (DLCO), koja su se kasnije stabilizovala. U 24-tom mesecu, smanjenje u odnosu na početne vrednosti u procentima predviđenog FEV1 je iznosilo 2,7% za fingolimod u dozi od 0,5mg, odnosno 1,2% za placebo. Ova razlika se gubila po obustavi terapije. Smanjenje DLCO u 24-tom mesecu je iznosilo 3,3% za fingolimod u dozi od 0,5 mg i 2,7% za placebo (videti odeljak 4.4 „Efekti na respiratorni sistem“).

Limfomi

U kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja su zabeleženi slučajevi različitih tipova limfoma, uključujući slučaj limfoma B ćelija pozitivnog na Epstein-Barr virus (EBV) sa smrtnim ishodom. Učestalost non-Hodgkin limfoma (B i T ćelija) je u kliničkim studijama bila veća nego što se očekivalo u opštoj populaciji. Tokom postmarketinškog praćenja su takođe zabeleženi određeni slučajevi limfoma T ćelija, uključujući slučajeve kutanog limfoma T ćelija (mycosis fungoides) (videti odeljak 4.4 „Maligniteti“).

Hemofagocitni sindrom

Kod pacijenata lečenih fingolimodom u prisustvu infekcije su veoma retko zabeleženi slučajevi hemofagocitnog sindroma (HPS) sa smrtnim ishodom. HPS je retko stanje koje se dovodi u vezu sa infekcijama, imunosupresijom i raznim autoimunskim bolestima.

Pedijatrijska populacija

U kontrolisanoj pedijatrijskoj kliničkoj studiji D2311 (videti odeljak 5.1), bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10-18 godina) koji su primali fingolimod u dozi od 0,25 mg ili 0,5 mg dnevno je bio sličan kao kod odraslih pacijenata. Međutim, zabeleženo je više neuroloških i psihijatrijskih poremećaja. Usled veoma ograničenog iskustva iz kliničkih studija, potreban je oprez prilikom primene leka u ovoj podgrupi.

U pedijatrijskoj studiji, konvulzije su zabeležene kod 5,6% pacijenata lečenih fingolimodom i 0,9% pacijenata na terapiji interferonom beta-1a.

Poznato je da se depresija i anksioznost kod pacijenata sa multiplom sklerozom javljaju sa povećanom učestalošću. Kod pedijatrijskih pacijenata lečenih fingolimodom su takođe zabeleženi depresija i anksioznost.

Kod pedijatrijskih pacijenata na terapiji fingolimodom su zabeleženi izolovani slučajevi blagog povećanja bilirubina.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Zdravi dobrovoljci su dobro podnosili pojedinačne doze koje su do 80 puta veće od preporučene (0,5 mg). Pri dozi od 40 mg, 5 od 6 ispitanika prijavilo je blago stezanje u grudima ili nelagodnost koja je klinički odgovarala maloj reaktivnosti disajnih puteva.

Fingolimod može da izazove bradikardiju na početku terapije. Smanjenje srčane frekvence obično počinje unutar 1 sata od prve doze, i najizraženije je unutar 6 sati. Negativno hronotropno dejstvo fingolimoda traje i nakon 6 sati i progresivno se smanjuje tokom narednih dana (za detalje videti odeljak 4.4). Postoje izveštaji o sporom atrioventrikularnom sprovođenju, sa izolovanim slučajevima prolaznog AV bloka trećeg stepena kojise spontano povlačio(videti odeljke 4.4 i 4.8).

Ako predoziranje predstavlja prvo izlaganje fingolimodu, važno je pratiti pacijenta primenom kontinuiranog (real time) EKG-a i merenjem pulsa i krvnog pritiska na svakih sat vremena, najmanje tokom prvih 6 sati (videti odeljak 4.4).

Dodatno, ako je posle 6 sati srčana frekvenca < 45 otkucaja u minuti kod odraslih, < 55 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 godina i starijih ili <60 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 10 do 12 godina, ili EKG 6 sati nakon prve doze pokazuje AV blok drugog ili višeg stepena ili QTc interval ≥ 500 milisekundi, praćenje treba produžiti bar tokom cele noći i dok se nalazi ne stabilizuju. Pojava AV bloka trećeg stepena u bilo kom trenutku takođe zahteva produženo praćenje, uključujući praćenje tokom cele noći.

Fingolimod se ne može eliminisatiiz organizma ni dijalizom, nitiplazmaferezom.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi; modulatori receptora sfingozin 1-fosfata (S1P) ATC šifra: L04AE01

Mehanizam dejstva

Fingolimod je modulator receptora sfingozin 1-fosfata. Fingolimod se metaboliše putemsfingozin kinaze u aktivni metabolit fingolimod fosfat. Fingolimod fosfat se u niskim, nanomolarnim koncentracijama vezuje za sfingozin 1-fosfat (S1P) receptor 1 na limfocitima i lako prolazi krvno-moždanu barijeru pa se vezuje za S1P receptor 1 na nervnim ćelijama centralnog nervnog sistema (CNS). Delujući kao funkcionalni antagonist S1P receptora na limfocitima, fingolimod fosfat smanjuje sposobnost limfocita da napuste limfne čvorove, izazivajući više redistribuciju, nego depleciju limfocita. Studije na životinjama su pokazale da ova redistribucija smanjuje infiltraciju patogenih limfocitnih ćelija, uključujući proinflamatorne Th17 ćelije u CNS, gde bi bile uključene u zapaljenje neurona i oštećenje nervnog tkiva. Studije na životinjama i in vitro eksperimenti ukazuju da fingolimod može da deluje i putem interakcije sa S1P receptorima na nervnim ćelijama.

Farmakodinamski efekti

Unutar 4-6 sati od primene prve doze 0,5 mg fingolimoda, broj limfocita u perifernoj krvi se smanjuje na približno 75% početne vrednosti. Sa kontinuiranim svakodnevnim doziranjem, broj limfocita nastavlja da opada tokom perioda od dve nedelje, i dostiže minimalni broj od približno 500 ćelija/mikrolitar ili približno 30% početne vrednosti. Kod 18% pacijenata dostignut je minimalni broj ispod 200 ćelija/mikrolitar u bar jednom merenju. Hroničnim, svakodnevnim doziranjem održava se nizak broj limfocita. Većina T i B limfocita redovno prolazi kroz limfoidne organe, i fingolimod uglavnom deluje na ove ćelije. Približno 15-20% T limfocita ima efektorski memorijski fenotip, i to su ćelije koje su važne za periferni imunitet. Budući da ova podgrupa limfocita tipično ne ide u limfoidne organe, na njih fingolimod ne deluje. Porast broja perifernih limfocita se uočava tokom nekoliko dana od obustave terapije fingolimodom, pa se vrednosti normalizuju obično tokom jednog do dva meseca. Hronična primena fingolimoda dovodi do blagog smanjenja broja neutrofila na približno 80% od početnih vrednosti. Fingolimod ne deluje na monocite.

Fingolimod izaziva prolazno smanjenje srčane frekvence i smanjeno atrioventrikularno sprovođenje na početku terapije (videti odeljke 4.4 i 4.8). Maksimalno smanjenje srčane frekvence se zapaža tokom 6 sati nakon primene doze, a 70% negativnog hronotropnog dejstva postiže se tokom prvog dana. Sa kontinuiranom primenom ovog leka srčana frekvenca se vraća na početne vrednosti u toku mesec dana. Smanjenje srčane frekvence koje izaziva fingolimod može se neutralisati parenteralnom primenom atropina ili izoprenalina. Pokazalo se da i inhalacija salmeterola ima umereno pozitivno hronotropno dejstvo. Sa započinjanjem terapije fingolimodom dolazi do povećanja broja prevremenih kontrakcija pretkomora, ali se ne povećava stopa atrijalnih fibrilacija/flatera, ventrikularne aritmije, niti ektopije. Terapija fingolimodom se ne dovodi u vezu sa smanjenjem minutnog volumena. Fingolimod ne utiče na odgovor srca kontrolisanog autonomnim nervnim sistemom, uključujući i diurnalne varijacije srčane frekvence, niti na odgovor na fizički napor.

S1P4 može delimično da doprinese efektu, ali nije glavni receptor odgovoran za depleciju limfocita. Mehanizam nastanka bradikardije i vazokonstrikcije je takođe ispitan in vitro na zamorcima i izolovanoj aorti i koronarnoj arteriji zeca. Došlo se do zaključka da bradikardija primarno može biti posredovana aktivacijom ulazno ispravljačkih kalijumovih kanala ili G proteina koji aktivira ulazno ispravljačke kalijumove kanale (IKACh/GIRK), a da je vazokonstrikcija posredovana kalcijum-zavisnom aktivacijom Rho kinaze.

Terapija pojedinačnim ili višestrukim dozama fingolimoda od 0,5 mg i 1,25 mg tokom dve nedelje nije u vezi sa merljivim porastom vazdušnog otpora merenog preko FEV1 i stopom forsiranog ekspiratornog volumena (FEF) 25-75. Međutim, pojedinačne doze fingolimoda ≥ 5 mg (10 puta veće od preporučene doze) povezuju se sa dozno zavisnim povećanjem otpora vazdušnih puteva. Terapija višestrukim dozama fingolimoda od 0,5 mg, 1,25 mg ili 5 mg nije povezana sa oštećenom oksigenacijom ili desaturacijom kiseonika pri fizičkom naporu niti sa pojačanim odgovorom disajnih puteva na metaholin. Pacijenti na terapiji fingolimodom imaju normalan bronhodilatatorni odgovor pri inhalaciji beta-agonista.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost fingolimoda je pokazana u dve studije koje su procenjivale efekte fingolimoda u dozi od 0,5 mg i 1,25 mg jednom dnevno kod pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS). Obe studije su uključile odrasle pacijente koji su imali ≥ 2 relapsa u prethodne 2 godine ili ≥ 1 relaps u prethodnoj godini. Rezultat na proširenoj skali statusa invalidnosti (engl. Expanded Disability Status Score - EDSS) bio je između 0 i 5,5. Treća studija koja je bila usmerena na istu populaciju pacijenata završena je nakon odobrenja fingolimoda.

Studija D2301 (FREEDOMS) bila je dvogodišnja, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija faze III sa 1272 pacijenta (n=425 sa 0,5 mg, 429 sa 1,25 mg, 418 sa placebom). Medijane vrednosti početnih parametara bile su sledeće: starost 37 godina, trajanje bolesti 6,7 godina i skor EDSS 2,0. Dobijeni rezultati prikazani su u Tabeli 1. Nije bilo značajne razlike između doza od 0,5 mg i 1,25 mg ni za jedan

parametar praćenja.

Tabela 1: Studija D2301 (FREEDOMS): Glavni rezultati

Klinički parametripraćenja

Stopa relapsa na godišnjem nivou (primarni parametarpraćenja)

Fingolimod 0,5 mg

0,18**

Placebo

0,40

Procenat pacijenata koji su bez relapsa u 24. mesecu 70%** 46% Proporcija sa tromesečnom potvrđenom progresijom 17% 24%

invalidnosti†

Hazard ratio (95% CI) MRI parametripraćenja

Medijana (srednja vrednost) broja novih ili povećanih T2 lezija tokom 24 meseca

Medijana (srednja vrednost) broja lezija koje pojačano vezuju Gdu 24. mesecu

Medijana (srednja vrednost) % promene zapremine mozga tokom 24 meseca

0,70 (0,52; 0,96)*

0,0 (2,5)**

0,0 (0,2)**

-0,7 (-0,8)**

5,0 (9,8)

0,0 (1,1)

-1,0 (-1,3)

† Progresija invalidnosti definisana kao povećanje u EDSS-u za 1 nivo koji je potvrđen posle 3 meseca ** p<0,001, * p<0,05u poređenju sa placebom

Sve analize kliničkih parametara praćenja zasnovane su na podacima namere lečenja (engl. intent-to-treat). Za analizu MRI su korišćeni podaci koji su mogli da se evaluiraju.

Pacijenti koji su završili 24-mesečnu osnovnu FREEDOMS studiju, mogli su da se uključe u produženu dvostruko-slepu studiju (D2301E1) i da prime fingolimod. Ukupno je uključeno 920 pacijenata (n=331 nastavilo je sa dozom od 0,5 mg, 289 nastavilo je sa dozom od 1,25 mg, 155 je prešlo sa placeba na dozu od 0,5 mg i 145 je prešlo sa placeba na dozu od 1,25 mg). Nakon 12 meseci (mesec 36), 856 pacijenata (93%) je i dalje bilo uključenou studiju. Između 24. i 36. meseca, za pacijente koji su primali fingolimod u dozi od 0,5 mg i koji su u osnovnoj studiji ostali na dozi 0,5 mg, stopa recidiva na godišnjem nivou (engl. Annualise relapse rate- ARR) bila je 0,17 (0,21 u osnovnoj studiji). Za pacijente koji su prešli sa placeba na fingolimodu dozi od0,5 mg ARR je bila 0,22 (0,42 u osnovnoj studiji).

Ponovljena, dvogodišnja randomizovana, dvostruko-slepa, placebo kontrolisana studija faze III, ispitivanja fingolimoda na 1083 pacijenta je pokazala slične rezultate (n=358 na 0,5 mg, 370 na 1,25 mg, 355 na placebu) sa RRMS (D2309;FREEDOMS 2). Medijane vrednosti osnovnih karakteristika bile su: starost 41

godina, trajanje bolesti 8,9 godina, EDSS vrednost 2.5. Tabela 2: Studija D2309 (FREEDOMS 2): Glavni rezultati

Klinički parametripraćenja

Stopa relapsa na godišnjem nivou (primarni parametarpraćenja) Procenat pacijenata koji su bez relapsa u 24. mesecu

Fingolimod 0,5 mg

0,21** 71,5%**

Placebo

0,40 52,7%

Proporcija sa tromesečnom potvrđenom progresijom 25% 29%

invalidnosti†

Hazard ratio (95% CI) MRI parametripraćenja

Medijana (srednja vrednost) broja novih ili povećanih T2 lezija tokom 24 meseci

Medijana (srednja vrednost) broja lezija koje pojačano vezuju Gd u 24. mesecu

Medijana (srednja vrednost) % promene zapremine mozga tokom 24 meseca

0,83 (0,61; 1,12)

0,0 (2,3)**

0,0 (0,4)**

-0,71 (-0,86)**

4,0 (8,9)

0,0 (1,2)

-1,02 (-1,28)

† Progresija invalidnosti definisana kao povećanje u EDSS-u za 1 nivo koji je potvrđen posle 3 meseca ** p<0,001 u poređenju sa placebom

Sve analize kliničkih parametara praćenja zasnovane su na podacima namere lečenja (engl. intent-to-treat). Za analizu MRI su korišćeni podaci koji su mogli da se evaluiraju.

Studija D2302 (TRANSFORMS) bila je jednogodišnja, randomizovana, dvostruko slepa, dvostruko maskirana studija faze III sa aktivnom kontrolom (interferon beta-1a), sprovedena na 1280 pacijenata (n=429 sa 0,5 mg, 420 sa 1,25 mg, 431 sa 30 mikrograma interferona beta-1a, primenjenog intramuskularnom injekcijom jednom nedeljno). Medijane vrednosti početnih parametara bile su sledeće: starost 36 godina, trajanje bolesti 5,9 godina i skor EDSS 2.0. Dobijeni rezultati prikazani su u Tabeli 3. Nije bilo značajne razlike između doza od 0,5 mg i 1,25 mg ni za jedanparametar praćenja studije.

Tabela 3: Studija D2302 (TRANSFORMS): Glavni rezultati

Klinički parametripraćenja

Stopa relapsa na godišnjem nivou (primarni parametarpraćenja) Procenat pacijenata koji su bez relapsa u 12. mesecu

Fingolimod 0,5 mg

0,16** 83%**

Interferon beta-1a, 30 μg

0,33 71%

Proporcija sa tromesečnom potvrđenom progresijom 6% 8%

invalidnosti†

Hazard ratio (95% CI) MRI parametripraćenja

Medijana (srednja vrednost) broja novih ili povećanih T2lezija tokom 12 meseci

Medijana (srednja vrednost) broja lezija koje pojačano vezuju Gd u 12. mesecu

Medijana (srednja vrednost) % promene zapremine mozga tokom 12 meseca

0,71 (0,42; 1,21)

0,0 (1,7)*

0,0 (0,2)**

-0,2 (-0,3)**

1,0 (2,6)

0,0 (0,5)

-0,4 (-0,5)

† Progresija invalidnosti definisana kao povećanje u EDSS-u za 1 nivo koji je potvrđen posle 3 meseca * p<0,01 ** p<0,001 u poređenju sa interferonom beta-1a

Sve analize kliničkih parametara praćenja zasnovane su na podacima namere lečenja (engl. intent-to-treat). Za analizu MRI su korišćeni podaci koji su mogli da se evaluiraju.

Pacijenti koji su završili 12-mesečnu osnovnu TRANSFORMS studiju mogli su se uključe u dvostruko-slepu produženu studiju (D2301E1) i prime fingolimod. Ukupno je uključeno 1030 pacijenata, ali3 od ovih pacijenata nije primilo terapiju (n=356 je nastavilo sa dozom od 0,5 mg, 330 je nastavilo sa dozom od 1,25 mg, 167 je prešlo sa interferona beta-1a na dozu od0,5 mg i 174 je prešlo sa interferona beta-1a na dozu od 1,25 mg). Nakon 12 meseci (mesec 24), 882 pacijenta (86%) je i dalje bilo uključenou studiju. Između 12 i 24 meseci, za pacijente koji su primali dozu fingolimoda od 0,5 mg i koji su u osnovnoj studiji ostali na dozi od 0,5 mg, vrednost ARR bila je 0,20 (0,19 u osnovnoj studiji). Za pacijente koji su prešli sa interferona beta-1a na dozu fingolimoda od0,5 mg, vrednost ARR je bila 0,33 (0,48 u osnovnoj studiji).

Zbirni rezultati studija D2301 i D2302 pokazali su konzistentno i statistički značajno smanjenje stopa relapsa na godišnjem nivou u poređenju sa poredbenim podgrupama definisanim prema polu, starosti, prethodnoj terapiji za multiplu sklerozu, aktivnosti bolesti ili nivou invalidnosti na početku.

Dalje analize podataka iz kliničkih studija pokazuju konzistentneterapijske efekteu podgrupama pacijenata sa visoko aktivnom relapsno-remitentnom multiplomsklerozom.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost primene fingolimoda u dnevnoj dozi od 0,25 mg ili 0,5 mg (doza odabrana na osnovu telesne mase i izmerene izloženosti) je ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 10-18 godina sa relapsno-remitentnom multiplomsklerozom.

Studija D2311 (PARADIGMS) je bila dvostruko slepa, dvostruko maskirana studija, aktivno kontrolisana studija sa fleksibilnim trajanjem do 24 meseca, koja je obuhvatila 215 pacijenata uzrasta 10-18 godina (n=107 na terapiji fingolimodom, n=108 na terapiji interferonom beta-1a u vidu intramusklularne injekcije od 30 µg jednom nedeljno).

Medijane vrednosti početnih parametara bile su sledeće: starost 16 godina, trajanje bolesti 1,5 godina i skor EDSS 1.5. Većina pacijenata je bila Taner stadijuma 2 ili višeg (94,4%), kao i telesne mase > 40 kg (95,3%). Ukupno 180 pacijenata (84%) je završilo ključnu fazu na ispitivanom leku (n=99 (92,5%) na fingolimodu i 81 (75%) na interferonu beta-1a.) Dobijeni rezultati prikazani su u Tabeli 4.

Tabela 4: Studija D2311 (PARADIGMS): Glavni rezultati

Klinički parametripraćenja

Stopa relapsa na godišnjem nivou (primarni parametarpraćenja)

Fingolimod 0,25 mg ili 0,5 mg

N=107 0,122**

Interferon beta-1a 30 µg

N=107# 0,675

Procenat pacijenata koji su bez relapsa u 24. mesecu MRI parametripraćenja

Stopa novih ili povećanih T2 lezija na godišnjem nivou Korigovana srednja vrednost

Broj T1 lezija po jednom skeniranju koje pojačano vezuju Gd do 24-tog meseca

Korigovana srednja vrednost

Godišnja stopa atrofije mozga do 24-tog meseca u poređenju sa

85,7** 38,8

n=106 n=102 4,393** 9,269 n=106 n=101

0,436** 1,282 n=96 n=89

vrednostima pre početka terapije

Srednja vrednost najmanjih kvadrata -0,48* -0,80

# Jedan pacijent kojem je randomizacijom dodeljena terapija interferonom beta-1a putem intramuskularne injekcije nije mogao da proguta lek koji se primenjivao oralno (dvostruko maskirani dizajn studije) i isključen je iz studije. Pacijent je isključen iz svih analiza, uključujući i procene bezbednosti.

* p<0,05** p<0,001 u poređenju sa interferonom beta-1a.

Sve analize kliničkih parametara praćenja zasnovane su na sveobuhvatnim podacima analize.

Farmakokinetički podaci dobijeni su od zdravih dobrovoljaca, pacijenata sa transplantiranim bubregom i pacijenata sa multiplom sklerozom.

Za efikasnost leka odgovoran je farmakološki aktivni metabolit fingolimod fosfat. Resorpcija

Fingolimod se resorbuje sporo (tmax iznosi 12-16 sati) i u velikom obimu (≥ 85%). Prividna apsolutna oralna biološka raspoloživost iznosi 93% (95% interval pouzdanosti: 79-111%). Koncentracije u krvi u stanju ravnoteže se dostižu unutar 1 do 2 meseca oralne primene jednom dnevno, dok su koncentracije u stanju ravnoteže približno 10 puta veće nego posle inicijalne doze.

Unos hrane ne menja vrednost Cmax , niti izloženost (PIK) fingolimodu. Cmax fingolimod fosfata neznatno se povećava za 34%, ali vrednost PIK ostaje nepromenjena. Shodno tome, fingolimod se može uzimati nezavisno od obroka (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Distribucija fingolimoda u crvene krvne ćelije je velika, a frakcija u krvnim ćelijama iznosi 86%. Fingolimod fosfat se manje preuzima u krvne ćelije, < 17%. Fingolimod i fingolimod fosfat se u velikoj meri vezuju za proteine plazme (> 99%).

Fingolimod se u velikoj meri distribuira u telesna tkiva sa volumenom distribucije od oko 1200 ± 260 litara. Studija na četiri zdrava ispitanika koji su jednokratno primili intravensku dozu radioaktivno obeleženog analoga fingolimoda je pokazala da fingolimod prolazi u moždano tkivo. U studiji sprovedenoj na 13 pacijenata sa multiplom sklerozom muškog pola koji su primali fingolimod u dnevnoj dozi od 0,5 mg, prosečna količina fingolimoda (i fingolimod fosfata) u ejakulatu sperme, u stanju ravnoteže, bila je približno 10000 puta niža nego kod oralno primenjene doze (0,5 mg).

Biotransformacija

Fingolimod se kod ljudi transformiše reverzibilnom stereoselektivnom fosforilacijom do farmakološki aktivnog (S)-enantiomera fingolimod fosfata. Fingolimod se eliminiše oksidativnom biotransformacijom katalizovanom uglavnom putem CYP4F2 i moguće drugim izoenzimima, a zatim degradacijom sličnoj onoj kod masnih kiselina u neaktivne metabolite. Takođe je zabeleženo stvaranje farmakološki neaktivnih nepolarnih ceramidnih analoga fingolimoda. Glavni enzim uključen u metabolizam fingolimoda je delimično identifikovan i ovo može da bude CYP4F2 ili CYP3A4.

Nakon primene pojedinačne oralne doze [14C] fingolimoda, glavna jedinjenja poreklom od fingolimoda u krvi, procenjena na osnovu njihovog doprinosa vrednosti PIK zbirnih radioobeleženih jedinjenja do 34

dana nakon primene doze, su sam fingolimod (23%), fingolimod fosfat (10%), i neaktivni metaboliti (M3 metabolit karboskilne kiseline (8%), M29 ceramidni metabolit (9%) i M30 ceramidni metabolit (7%)).

Eliminacija

Klirens fingolimoda iz krvi iznosi 6,3 ± 2,3 L/sat, a prosečno prividno poluvreme eliminacije (t½) je 6-9 dana. Koncentracije fingolimoda i fingolimod fosfata u krvi paralelno opadaju u terminalnoj fazi, dovodeći do sličnih vrednosti poluvremena eliminacije za oba jedinjenja.

Nakon oralne primene, oko 81% doze se sporo izlučuje urinom u vidu neaktivnih metabolita. Fingolimod i fingolimod fosfat se ne izlučuju urinomu neizmenjenom obliku, ali su glavna jedinjenja u fecesu, kojim se izlučuje manje od 2,5% od svake doze. Nakon34 dana se izluči 89% primenjene doze.

Linearnost

Koncentracije fingolimoda i fingolimod fosfata se povećavaju na dozno proporcionalan način nakon višestrukihdnevnih doza od 0,5 mg ili 1,25 mg.

Karakteristike kod specifičnih grupa pacijenata Pol, etničko porekloi oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika fingolimoda i fingolimod fosfata se ne razlikuje kod muškaraca i žena, pacijenata različitog etničkog porekla nitipacijenata sa blagim do teškim oštećenjemfunkcijebubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Kod ispitanika sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase A, B i C), nije zabeležena promena u vrednosti Cmax fingolimoda, ali je vrednost PIK-a fingolimoda bila povećana za 12%, 44%, odnosno 103%, respektivno. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C), Cmax fingolimod fosfata bila je smanjena za 22%, ali PIK nije bio značajno izmenjen. Farmakokinetika fingolimod fosfata nije ispitana kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Prividno poluvreme eliminacije fingolimoda je nepromenjeno kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, ali je produženo za oko 50% kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjemfunkcijejetre.

Fingolimod se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjemfunkcije jetre (Child-Pugh klaseC) (videti odeljak 4.3). Fingolimod treba sa oprezom uvoditi kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjemfunkcije jetre (videti odeljak 4.2).

Stariji pacijenti

Kliničko iskustvo i farmakokinetičke informacije kod pacijenata starosti iznad 65 godina su ograničeni. Fingolimodtreba sa oprezom primenjivati kod pacijenata starosti 65 godina i više(videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i starijih), koncentracije fingolimod fosfata se očito povećavaju proporcionalorasponu doza od 0,25 mg do 0,5 mg.

Koncentracija fingolimod fosfata u stanju ravnoteže (engl. steady state) približno je 25% niža kod pedijatrijskih pacijenata (10 godina i starijih), nakon primene doza od 0,25 mg ili 0,5 mg fingolimoda dnevno, u poređenju sa koncentracijom kod odraslih pacijenata lečenih dozom od 0,5 mg fingolimoda jednom dnevno.

Nema dostupnih podataka kodpedijatrijskihpacijenata mlađih od 10 godina.

Pretklinički bezbednosni profil fingolimoda procenjen je kod miševa, pacova, pasa i majmuna. Glavniciljni organi toksičnosti bili su limfoidni sistem (limfopenija i limfoidna atrofija), pluća (povećana težina, hipertrofija glatkih mišića na bronho-alveolarnoj spojnici) i srce (negativno hronotropno dejstvo, povišeni krvni pritisak, perivaskularne promene i degeneracija miokarda) kod nekoliko životinjskih vrsta; krvni sudovi (vaskulopatije) kod pacova u dvogodišnjoj studiji zabeležene su samo sa dozama od 0,15 mg/kg i

većim, što predstavlja približno četiri puta veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) prilikom primene dnevne doze od 0,5 mg.

Nisu zabeleženi dokazi karcinogenosti u dvogodišnjem biološkom testiranju kod pacova kojima su primenjivane oralne doze do maksimalno tolerisane doze fingolimoda od 2,5 mg/kg, što predstavlja približno pedeset puta veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) na dnevnoj dozi od 0,5 mg. Međutim, u dvogodišnjoj studiji na miševima, zabeležena je povećana učestalost malignog limfoma pri dozama od 0,25 mg/kg i većim, što predstavlja približno šest puta veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) na dnevnoj doziod 0,5 mg.

U studijama na životinjama, fingolimod nije pokazao ni mutagenost niti klastogenost.

Fingolimod nije ispoljio efekat na broj ili pokretljivost spermatozoida niti na plodnost mužjaka i ženki pacova pri najvećim testiranim dozama (10 mg/kg), što predstavlja približno 150 puta veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) na dnevnojdoziod 0,5 mg.

Fingolimod je ispoljio teratogeno dejstvo kod pacova u dozama od 0,1 mg/kg ili većim. Izloženost kod pacova prilikom primene ove doze bila je slična izloženosti pacijenata koji primaju terapijske doze (0,5 mg). Najčešće visceralne malformacije fetusa obuhvatale su perzistentni truncus arteriosus i ventrikularni septalni defekt. Teratogeni potencijal kod kunića nije mogao biti u potpunosti procenjen, ali je povećan embriofetalni mortalitet zabeležen pri dozama od 1,5 mg/kg i većim, dok su smanjen broj fetusa koji mogu preživeti kao i retardacija fetalnog rasta zabeleženi pri dozi od 5 mg/kg. Izloženost leku kod zečeva prilikom primene ovih doza je bila slična izloženosti zabeleženoj kod pacijenata.

Kod pacova, preživljavanje mladunaca F1 generacije bilo je smanjeno u ranom postpartalnom periodu pri dozama koje nisu izazivale toksičnost kod majki. Međutim, terapija fingolimodom nije uticala na telesnu masu, razvoj, ponašanje i plodnost generacije F1.

Fingolimod se izlučivao u mleku tretiranih ženki tokom laktacije u koncentracijama 2 do 3 puta većim od onih zabeleženih u plazmi majke. Fingolimod i njegovi metaboliti su prolazili kroz placentalnu barijeru skotnih kunića.

Studije na juvenilnim životinjama

Rezultati dve studije toksičnosti na juvenilnim pacovima pokazale su blage efekte na neurobihejvioralni odgovor, odloženo polno sazrevanje i smanjeni imunski odgovor na ponovljene stimulacije sa KHL-om (engl. Keyhole LimpetHaemocyanin), koji se nisu smatrali štetnim.

U celini, efekti povezani sa lečenjem fingolimodom kod juvenilnih životinja bili su uporedivi sa onima primećenim kod odraslih pacova pri sličnim dozama, izuzev promena u mineralnoj gustini kostiju i neurobihejvioralnog oštećenja (smanjeni auditivni odgovor na trzaj, engl. auditory startle response) koje su uočene pri dozama od 1,5 mg/kg i višim kod juvenilnih životinja, kao i izostanka hipertrofije glatkih mišića u plućima juvenilnihpacova.

Sadržaj kapsule: Manitol, Manitol CD,

Magnezijum stearat.

Telo i kapa kapsule: titan-dioksid (E171);

želatin.

Nije primenjivo.

2 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC / PVDC/aluminijum blister sa 14 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvoza lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.