Estrela® 0.5mg kapsula, tvrda

Lek Estrela je indikovan kao monoterapija koja utiče na tok bolesti kod veoma aktivne relapsno - remitentne multiple skleroze kod sledećih grupa odraslih pacijenata i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 10 i više godina:

• Pacijenti sa veoma aktivnom bolešću, uprkos kompletnom i adekvatnom režimu terapije najmanje jednom terapijskom opcijom koja modifikuje tok bolesti (za odstupanja i informacije o periodu eliminisanja leka iz organizma (engl. washout period) videti odeljke 4.4 i 5.1).

ili

• Pacijenti kod kojih se brzo razvija teška relapsno - remitentna multipla skleroza koja se definiše pojavom dva ili više relapsa koji onesposobljavaju pacijenta tokom jedne godine, i jednom ili više lezija koje pojačano vezuju gadolinijum prilikom snimanja mozga magnetnom rezonancom (engl. Magnetic resonance imaging, MRI), ili značajnim povećanjem broja T2 lezija u poređenju sa prethodnom skorašnjom MRI.

Terapiju treba da započne i nadzire lekar koji ima iskustva u lečenju multiple skleroze. Doziranje

Za odrasle pacijente preporučena doza leka Estrela je jedna kapsula od 0,5 mg koja se uzima oralno, jednom dnevno.

Za pedijatrijske pacijente (uzrasta 10 godina i više) preporučena doza zavisi od telesne mase:

• pedijatrijski pacijenti telesne mase ≤ 40 kg: jedna kapsula od 0,25 mg koja se uzima oralno, jednom dnevno.
• pedijatrijski pacijenti telesne mase > 40 kg: jedna kapsula od 0,5 mg koja se uzima oralno, jednom dnevno.

Lek Estrela, kapsule, tvrde jačine 0,25 mg nije dostupan na tržištu Republike Srbije.

Pedijatrijske pacijente koji započnu terapiju dozom od 0,25 mg, a kasnije dostignu stabilnu telesnu masu iznad 40 kg, treba prevesti na kapsule od 0,5 mg.

Pri prevođenju sa doze od 0,25 mg dnevno na dozu od 0,5 mg dnevno, preporučuje se da se ponovi isti način praćenja primene prve doze od 0,5 mg, kao i na početku terapije.

Isti način praćenja prve doze kao i na početku terapije se preporučuje kada se terapija prekida na:

• jedan ili više dana tokom prve dve nedelje terapije;
• duže od sedam dana tokom treće i četvrte nedelje terapije;
• duže od dve nedelje posle jednog meseca terapije.

Ako prekid terapije traje kraće od gore navedenog, terapiju treba nastaviti narednom dozom prema planiranom rasporedu (videti odeljak 4.4).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Lek Estrela treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata starosti 65 godina i više zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti (videti odeljak 5.2).

Poremećaj funkcije bubrega

Fingolimod nije bio ispitivan kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega u pivotalnim studijama multiple skleroze. Na osnovu studija kliničke farmakologije, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Poremećaj funkcije jetre

Lek Estrela se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) (videti odeljak 4.3). Iako nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim poremećajem funkcije jetre, potreban je oprez kada se započinje terapija kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene fingolimoda kod dece mlađe od 10 godina nisu još uvek utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Dostupni su vrlo ograničeni podaci o primeni leka kod dece uzrasta 10-12 godina (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.1).

Način primene

Lek je namenjen za oralnu primenu.

Lek Estrela se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega (videti odeljak 5.2). Kapsule uvek treba progutati cele, bez otvaranja.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Sindrom imunodeficijencije.
• Pacijenti sa povećanim rizikom od oportunističkih infekcija, uključujući imunokompromitovane pacijente (što uključuje one koji trenutno primaju imunosupresivnu terapiju ili one koji su imunokompromitovani zbog prethodnih terapija).
• Teške aktivne infekcije, aktivne hronične infekcije (hepatitis, tuberkuloza).
• Aktivne maligne bolesti.
• Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).
• Pacijenti koji su tokom prethodnih 6 meseci imali infarkt miokarda (IM), nestabilnu anginu pektoris, moždani udar/tranzitorni ishemijski napad (TIA), dekompenzovanu srčanu insuficijenciju (koja zahteva stacionarno lečenje) ili srčanu insuficijenciju klase III/IV prema klasifikaciji Njujorškog kardiološkog društva (engl. New York Heart Association NYHA ) (videti odeljak 4.4).
• Pacijenti sa teškim srčanim aritmijama kojima je potrebna terapija aritmije antiaritmicima klase Ia ili klase III (videti odeljak 4.4).
• Pacijenti sa atrioventrikularnim (AV) blokom Mobitz tip II drugog stepena ili AV blokom trećeg stepena, ili sa sindromom bolesnog sinusa, ukoliko ne nose pejsmejker (videti odeljak 4.4).
• Pacijenti koji imaju početnu vrednost QTc intervala ≥ 500 milisekundi (videti odeljak 4.4).
• Kod trudnica i žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Bradiaritmija

Započinjanje terapije lekom Estrela dovodi do prolaznog smanjenje srčane frekvence i takođe može da bude povezano sa usporenim atrioventrikularnim sprovođenjem, uključujući pojavu izolovanih slučajeva prolaznog, kompletnog AV bloka koji spontano prolazi (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Nakon prve doze, usporenje srčane frekvence započinje u roku od jednog sata i dostiže maksimum u roku od 6 sati. Ovaj efekat nakon primenjene doze traje tokom narednih nekoliko dana, mada obično u blažem obliku, i obično se povlači tokom narednih nedelja. Sa nastavkom primene leka, prosečna vrednost srčane frekvence se vraća na početne vrednosti u roku od jednog meseca. Međutim, kod pojedinih pacijenata, postoji mogućnost da se srčana frekvenca ne vrati na početnu vrednost do kraja prvog meseca. Poremećaji sprovođenja su obično prolazni i asimptomatski. Obično nisu zahtevali terapiju i povukli su se tokom prva 24 sata terapije. Ako je potrebno, smanjenje srčane frekvence izazvano fingolimodom se može lečiti parenteralnom primenom atropina ili izoprenalina.

Kod svih pacijenata treba uraditi EKG i izmeriti krvni pritisak pre prve doze i 6 sati nakon prve doze leka Estrela. Sve pacijente treba pratiti tokom 6 sati zbog pojave znakova i simptoma bradikardije uz merenje srčane frekvence i krvnog pritiska svakog sata. Preporučuje se kontinuirani (engl. real time) EKG monitoring tokom ovog perioda od 6 sati.

Iste mere predostrožnosti kao i nakon primene prve doze preporučuju se kada pacijenti treba da budu prevedeni sa doze od 0,25 mg dnevno na 0,5 mg dnevno.

Ako nakon primene doze dođe do pojave simptoma povezanih sa bradiaritmijom, treba započeti prikladno kliničko lečenje, i treba nastaviti sa praćenjem sve dok se ovi simptomi ne povuku. Ako je pacijentu potrebna terapija lekovima tokom praćenja posle prve doze, treba nastaviti praćenje tokom cele noći u medicinskoj ustanovi i praćenje kao posle prve doze treba ponoviti posle druge doze leka Estrela.

Ako je srčana frekvenca najmanja u 6-om satu od primene prve doze (ukazujući na to da se maksimalno farmakodinamsko dejstvo na srce još uvek nije ispoljilo), praćenje treba produžiti za najmanje 2 sata i dok se srčana frekvenca opet ne poveća. Dodatno, ako je posle 6 sati srčana frekvenca < 45 otkucaja u minuti kod odraslih, odnosno < 55 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 godina i više , ili < 60 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 12 godina, ili EKG pokazuje novi nastup AV bloka drugog ili višeg stepena ili je QTc interval ≥ 500 milisekundi, neophodno je sprovesti produženi

nadzor (bar tokom cele noći) i dok se nalazi ne stabilizuju. Pojava AV bloka trećeg stepena u bilo kom trenutku takođe zahteva produženi nadzor (bar tokom cele noći).

Uticaj na srčanu frekvencu i atrioventrikularno sprovođenje može se ponovo javiti pri ponovnom uvođenju leka Estrela u terapiju, zavisno od trajanja privremenog prekida terapije i vremena proteklog od početka terapije lekom Estrela. Kada se terapija privremeno prekida preporučuje se isto praćenje posle prve doze na isti način kao i na početku terapije (videti odeljak 4.2).

Kod odraslih pacijenata lečenih fingolimodom prijavljeni su veoma retki slučajevi inverzije T-talasa. U slučaju inverzije T-talasa lekar koji je propisao lek treba da proveri da nema udruženih znakova ili simptoma ishemije miokarda. Ukoliko se sumnja na ishemiju miokarda, preporučuje se da se zatraži savet kardiologa.

Zbog rizika od ozbiljnih poremećaja srčanog ritma ili značajne bradikardije, lek Estrela se ne sme primenjivati kod pacijenata sa sino-atrijalnim srčanim blokom, sa simptomatskom bradikardijom, rekurentnom sinkopom ili srčanim zastojem u anamnezi ili kod pacijenata sa značajnim produženjem QT intervala (QTc > 470 milisekundi (žene), QTc > 460 milisekundi (devojčice) ili > 450 milisekundi (muškarci i dečaci)), nekontrolisanom hipertenzijom ili teškom apnejom tokom spavanja (videti odeljak 4.3). Kod ovih pacijenata, terapiju lekom Estrela treba razmatrati samo ako očekivana korisna dejstva prevazilaze potencijalne rizike i ako je pre početka lečenja zatražen savet kardiologa kako bi se odredilo najprikladnije praćenje. Za početak terapije se preporučuje produženi nadzor bar tokom cele noći (videti takođe odeljak 4.5).

Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa aritmijama koje zahtevaju terapiju antiaritmicima klase Ia (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol). Antiaritmici klase Ia i klase III povezani su sa slučajevima torsades de pointes kod pacijenata sa bradikardijom (videti odeljak 4.3).

Iskustvo sa fingolimodom je ograničeno kod pacijenata koji imaju istovremenu terapiju beta blokatorima, blokatorima kalcijumskih kanala koji smanjuju srčanu frekvencu (kao što su verapamil ili diltiazem), ili drugim lekovima koji mogu smanjiti srčanu frekvencu (npr. ivabradin, digoksin, inhibitori acetilholinesteraze ili pilokarpin). S obzirom na to da je započinjanje terapije fingolimodom takođe povezano sa smanjenjem srčane frekvence (videti odeljak 4.8, Bradiaritmija), istovremena primena ovih lekova tokom započinjanja terapije lekom Estrela može biti udružena sa teškom bradikardijom i srčanim blokom. Zbog mogućih aditivnih efekata na srčanu frekvencu, terapiju lekom Estrela ne treba započinjati kod pacijenata koji se istovremeno leče ovim lekovima (videti takođe odeljak 4.5). Kod ovih pacijenata, terapiju lekom Estrela treba razmotriti samo ako očekivana korisna dejstva prevazilaze potencijalne rizike. Ako se razmatra terapija lekom Estrela, treba potražiti savet od kardiologa vezano za prevođenje na lekove koji ne smanjuju srčanu frekvencu pre započinjanja terapije. Ako ne može da se prekine primena lekova koji smanjuju srčanu frekvencu, treba potražiti savet od kardiologa da bi se odredilo odgovarajuće praćenje posle prve doze, a preporučuje se produženi nadzor bar tokom cele noći (videti takođe odeljak 4.5).

QT interval

U opsežnom ispitivanju QT intervala pri dozama od 1,25 mg ili 2,5 mg fingolimoda u ravnotežnom stanju, kada je negativno hronotropno dejstvo fingolimoda i dalje bilo prisutno, terapija fingolimodom dovela je do produženja QTc intervala, sa gornjom granicom 90% CI ≤13,0 milisekundi. Nema povezanosti između fingolimoda i produženja QTc intervala u smislu odnosa doza-odgovor ili izloženost-odgovor. Nije bilo konzistentnih znakova koji bi ukazivali na povećanu incidencu odstupanja od raspona QTc intervala, bilo kao apsolutnih vrednosti ili promene u odnosu na početne vrednosti, koja se dovodi u vezu sa terapijom fingolimodom.

Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. U studijama multiple skleroze, klinički značajna dejstva na produženje QTc-intervala nisu zabeležena, ali pacijenti sa rizikom od produženja QT nisu bili uključeni u kliničke studije.

Stoga je najbolje izbegavati lekove koji mogu da produže QTc interval kod pacijenata koji imaju značajne faktore rizika, npr. hipokalemiju ili kongenitalno produženje QT intervala.

Imunosupresivni efekti

Fingolimod ima imunosupresivni efekat što povećava rizik od infekcije kod pacijenta, uključujući oportunističke infekcije koje mogu biti fatalne, i povećati rizik od razvoja limfoma i drugih malignih bolesti, naročito malignih bolesti kože. Potrebno je da lekar pažljivo prati pacijente, posebno one sa istovremenim stanjima ili poznatim faktorima rizika, kao što je prethodna imunosupresivna terapija. Ukoliko se sumnja na ovakav rizik, lekar treba da razmotri da li je neophodan prekid terapije zavisno od slučaja (videti takođe odeljak 4.4 Infekcije i Neoplazme kože i odeljak 4.8 Limfomi).

Infekcije

Ključno farmakodinamsko dejstvo fingolimoda je dozno zavisno smanjenje broja limfocita u perifernoj krvi na 20-30% od početnih vrednosti. Ovo je posledica reverzibilne sekvestracije limfocita u limfoidnim tkivima (videti odeljak 5.1).

Pre započinjanja terapije lekom Estrela, treba imati što skorije rezultate kompletne krvne slike (tj. rezultate dobijene u poslednjih 6 meseci ili nakon prekida prethodne terapije). Procena kompletne krvne slike preporučuje se i periodično tokom terapije, u trećem mesecu i najmanje jednom godišnje nakon toga, i u slučaju znakova infekcije. Ako se utvrdi da je apsolutni broj limfocita <0,2x109/L, terapija treba da se prekine, sve do oporavka, jer je u kliničkim studijama terapija fingolimodom prekinuta kod pacijenata sa apsolutnim brojem limfocita <0,2x109/L.

Započinjanje terapije lekom Estrela treba odložiti kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom dok se infekcija ne izleči.

Efekti fingolimoda na imunski sistem mogli bi povećati rizik od infekcije, uključujući oportunističke infekcije (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata koji imaju simptome infekcije tokom terapije treba primeniti efikasne dijagnostičke i terapijske procedure. Prilikom procene pacijenta sa sumnjom na infekciju koja bi mogla biti ozbiljna, treba razmotriti upućivanje infektologu. Za vreme terapije, pacijente treba uputiti da svom lekaru odmah prijave simptome infekcije.

Treba razmotriti prekid terapije lekom Estrela ako se kod pacijenta razvije ozbiljna infekcija i treba uzeti u obzir odnos koristi i rizika pre ponovnog započinjanja terapije.

Eliminacija fingolimoda nakon prekida terapije može trajati do dva meseca pa zato tokom tog perioda treba nastaviti sa praćenjem pacijenta zbog pojave mogućih infekcija. Pacijente treba uputiti da prijave simptome infekcije u periodu do 2 meseca nakon prestanka primene fingolimoda.

Infekcija herpes virusom

Ozbiljni, životno ugrožavajući, slučajevi encefalitisa, meningitisa ili meningoencefalitisa ponekad i sa smrtnim ishodom, uzrokovani virusima herpes simplex i varicella zoster desili su se u bilo kom trenutku tokom terapije fingolimodom. Ako se pojave herpesni encephalitis, meningitis ili meningoencefalitis, potrebno je prekinuti terapiju lekom Estrela i primeniti odgovarajuće lečenje ovih infekcija.

Pre terapije lekom Estrela treba proceniti imunitet pacijenta na virus varicella (ovčije boginje). Preporučuje se da se pacijenti koji nemaju ovčije boginje u anamnezi potvrđene od zdravstvenog radnika ili dokumentaciju o sprovedenoj potpunoj vakcinaciji vakcinom protiv virusa varicella testiraju na antitela na varicella zoster virus (VZV) pre nego što se započne terapija fingolimodom. Pre nego što se započne terapija lekom Estrela preporučuje se sprovođenje pune vakcinacije vakcinom protiv virusa varicella kod pacijenata sa negativnim rezultatom na antitela (videti odeljak 4.8). Započinjanje lečenja fingolimodom treba odložiti za 1 mesec kako bi se omogućio potpuni efekat vakcinacije.

Kriptokokni meningitis

Slučajevi kriptokoknog meningitisa (gljivične infekcije), ponekad sa smrtnim ishodom, zabeleženi su nakon stavljanja leka u promet nakon približno 2-3 godine lečenja, mada tačna povezanost sa trajanjem lečenja nije poznata (videti odeljak 4.8). Pacijente koji imaju simptome i znake koji odgovaraju kriptokoknom meninigitisu (npr. glavobolja praćena mentalnim promenama kao što su konfuzija, halucinacije i/ili izmene ličnosti) treba odmah dijagnostički proceniti. Ako se utvrdi diagnoza kriptokokni meningitis, primenu

fingolimoda treba obustaviti i započeti odgovarajuću terapiju. Potrebno je konsultovati više lekara specijalista (npr. infektologa) ako je opravdano ponovno započinjanje terapije fingolimodom.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) zabeležena je tokom lečenja fingolimodom nakon odobrenja za stavljanje leka u promet (videti odeljak 4.8). PML je oportunistička infekcija koju uzrokuje John Cunningham virus (JCV) i koja može biti sa smrtnim ishodom ili može dovesti do teške onesposobljenosti. Slučajevi PML-a su se javili nakon približno 2-3 godine lečenja monoterapijom bez prethodne izloženosti natalizumabu. Mada se čini da procenjeni rizik raste sa kumulativnom izloženošću tokom vremena, tačna povezanost sa trajanjem lečenja nije poznata. Dodatni slučajevi PML-a su se javili kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni natalizumabom, koji ima već poznatu povezanost sa PML-om. PML se može javiti samo u prisustvu infekcije JCV-om. Ako se sprovodi testiranje na JCV, potrebno je imati u vidu da uticaj limfopenije na tačnost testiranja na anti–JCV antitela nije bio ispitivan kod pacijenata lečenih fingolimodom. Takođe treba napomenuti da negativan test na anti-JCV antitela ne isključuje mogućnost naknadne infekcije JCV-om. Pre započinjanja terapije fingolimodom, potrebno je imati početni snimak magnetnom rezonancom (obično napravljen u okviru tri meseca) kao referencu. Nalazi MRI mogu biti očigledni pre kliničkih znakova i simptoma. Tokom rutinskog snimanja magnetnom rezonancom (u skladu sa nacionalnim i lokalnim preporukama), lekari treba da obrate pažnju na lezije koje upućuju na PML. MRI se može smatrati kao deo povećanog opreza kod pacijenata za koje se smatra da su izloženi povećanom riziku od PML-a. Slučajevi asimptomatskog PML-a zasnovani na nalazima MRI i pozitivnom nalazu DNK JCV-a u cerebrospinalnoj tečnosti zabeleženi su kod pacijenata lečenih fingolimodom. Ako se sumnja na PML, neophodno je odmah obaviti snimanje MR u dijagnostičke svrhe, a lečenje fingolimodom treba obustaviti dok se ne isključi PML.

Infekcija humanim papiloma virusom

Infekcije humanim papiloma virusom (HPV), uključujući papilome, displazije, bradavice i kancer povezan sa HPV infekcijama, zabeleženi su kod pacijenata na terapiji fingolimodom u periodu nakon stavljanja leka u promet (videti odeljak 4.8). Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda, treba razmotriti vakcinaciju protiv HPV-a pre početka lečenja fingolimodom uzimajući u obzir preporuke za vakcinaciju. Skrining na rak, uključujući i PAPA test, preporučuju se prema standardu zdravstvene zaštite.

Makularni edem

Makularni edem sa ili bez simptoma poremećaja vida prijavljen je kod 0,5% pacijenata na terapiji sa 0,5 mg fingolimoda uglavnom u prva 3-4 meseca terapije (videti odeljak 4.8). Stoga se preporučuje oftalmološki pregled 3-4 meseca nakon započinjanja terapije. Ako se pacijent požali na bilo kakve poremećaje vida u bilo kom trenutku dok prima ovu terapiju, treba izvršiti pregled očnog dna, uključujući i makulu.

Pacijenti sa uveitisom u anamnezi i pacijenti sa dijabetes melitusom imaju povećani rizik od razvoja edema makule (videti odeljak 4.8). Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji istovremeno imaju i dijabetes melitus. Preporučuje se da se pacijentima koji istovremeno imaju multiplu sklerozu i dijabetes melitus ili uveitis u anamnezi, pre započinjanja terapije uradi oftalmološki pregled, a da im se potom obavljaju redovni kontrolni pregledi tokom terapije.

Nije procenjivan nastavak terapije fingolimodom kod pacijenata koji imaju edem makule. Preporučuje se da se terapija lekom Estrela obustavi ako se kod pacijenta razvije makularni edem. Pri donošenju odluke o tome da li nakon povlačenja makularnog edema treba ponovo započeti terapiju lekom Estrela, neophodno je uzeti u obzir potencijalne koristi i rizike za svakog pacijenta pojedinačno.

Oštećenje funkcije jetre

Povećane vrednosti enzima jetre, posebno alanin aminotransaminaze (ALT), ali i gama glutamiltransferaze (GGT) i aspartat transaminaze (AST), zabeležene su kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji su bili na terapiji fingolimodom. Takođe su zabeleženi slučajevi akutne insuficijencije jetre koji su zahtevali transplantaciju jetre i slučajevi klinički značajnog oštećenja funkcije jetre. Znaci oštećenja funkcije jetre, uključujući izrazito povećane vrednosti enzima jetre u serumu i povećani ukupni bilirubin, pojavili su se već

deset dana nakon primene prve doze, a takođe su zabeleženi i nakon produžene primene. U kliničkim studijama, došlo je do povećanja ALT do vrednosti tri ili više puta većih od gornje granice normalnih vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN) kod 8,0% odraslih pacijenata koji su primali 0,5 mg fingolimoda u poređenju sa 1,9% pacijenata koji su primali placebo. Povećanje do vrednosti petostruko veće od ULN zabeleženo je kod 1,8% pacijenata koji su primali fingolimod i kod 0,9% pacijenata na placebu. U kliničkim studijama, primena fingolimoda je obustavljana ako je povećanje bilo veće od petostruke vrednosti ULN. Ponovno povećanje vrednosti transaminaza jetre javljalo se pri ponovnom izlaganju kod nekih pacijenata, što potvrđuje povezanost sa fingolimodom. U kliničkim ispitivanjima, povećanje vrednosti transaminaza javljalo se u bilo kom trenutku tokom trajanja terapije, iako se većina javljala tokom prvih 12 meseci. Vrednosti transaminaza u serumu su se normalizovale u roku od približno 2 meseca nakon obustave terapije fingolimodom.

Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa već postojećim teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C) i kod ovih pacijenata ne sme da se koristi (videti odeljak 4.3).

Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda, započinjanje ove terapije treba odložiti kod pacijenata sa aktivnim virusnim hepatitisom, dok se ne izleči.

Pre započinjanja terapije lekom Estrela potrebno je imati skorašnje (tj. ne starije od 6 meseci) rezultate vrednosti transaminaza i bilirubina. Ako nema kliničkih simptoma, vrednosti transaminaza jetre i bilirubina u serumu treba pratiti u 1, 3, 6, 9. i 12. mesecu terapije, i periodično nakon toga do 2 meseca nakon prekida terapije lekom Estrela. U odsustvu kliničkih simptoma, ako vrednosti transaminaza jetre budu veće od trostruke ali manje od petostruke vrednosti ULN bez povećanja vrednosti bilirubina u serumu, treba ih kontrolisati češće, uključujući određivanje vrednosti bilirubina u serumu i alkalne fosfataze (ALP) kako bi se utvrdilo da li će doći do daljih povećanja i kako bi se utvrdilo da li je prisutna neka druga etiologija disfunkcije jetre. Ako su vrednosti transaminaza jetre najmanje 5 puta veće od ULN ili najmanje 3 puta veće od ULN uz bilo kakvo povećanje vrednosti bilirubina u serumu, terapiju lekom Estrela treba obustaviti. Treba nastaviti praćenje funkcije jetre. Ako se vrednosti u serumu vrate na uobičajene (uključujući otkrivanje nekog drugog uzroka poremećaja funkcije jetre), može se ponovo početi sa primenom leka Estrela na osnovu pažljive procene koristi i rizika za pacijenta.

Pacijentima koji razviju simptome koji ukazuju na poremećaj funkcije jetre, kao što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, abdominalni bol, zamor, anoreksija, ili žutica i/ili tamna prebojenost urina, treba odmah proveriti vrednosti enzima jetre i bilirubina, i obustaviti terapiju ako se potvrdi značajno oštećenje jetre. Terapija se ne sme nastaviti, osim ako se ne utvrdi neka druga verovatna etiologija za znake i simptome oštećenja funkcije jetre.

Iako nema podataka prema kojima bi se utvrdilo da su pacijenti sa postojećim oboljenjem jetre izloženi većem riziku od razvoja povišenih vrednosti funkcionalnih testova jetre kada primaju lek Estrela, treba biti oprezan sa primenom leka Estrela kod pacijenata koji imaju značajno oboljenje jetre u anamnezi.

Dejstva na krvni pritisak

Pacijenti sa hipertenzijom koja nije pod kontrolom lekovima nisu učestvovali u kliničkim studijama sprovedenim pre stavljanja leka u promet, i potreban je poseban oprez kod pacijenata sa nekontrolisanom hipertenzijom koji su na terapiji fingolimodom.

U kliničkim studijama multiple skleroze pacijenti koji su lečeni sa 0,5 mg fingolimoda su imali prosečno povećanje sistolnog krvnog pritiska od približno 3 mmHg a dijastolnog približno 1 mmHg, što je otkrivano po prvi put približno 1 mesec po započinjanju terapije i održavalo se u nastavku terapije. U dvogodišnjoj placebo-kontrolisanoj studiji, hipertenzija je zabeležena kao neželjeni događaj kod 6,5% pacijenata koji su primali 0,5 mg fingolimoda i kod 3,3% onih koji su primali placebo. Prema tome, krvni pritisak treba redovno pratiti tokom terapije lekom Estrela.

Respiratorna dejstva

Manja, dozno zavisna smanjenja vrednosti forsiranog ekspiratornog volumena (FEV1) i difuzionog kapaciteta za ugljen-monoksid (DLCO) zabeležena su tokom terapije fingolimodom počevši od prvog

meseca, i nakon toga su ostala stabilna. Lek Estrela treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa teškim respiratornim bolestima, plućnom fibrozom i hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (videti odeljak 4.8).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Retki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) zabeleženi su pri dozi od 0,5 mg u kliničkim ispitivanjima, kao i nakon stavljanja leka u promet (videti odeljak 4.8). Zabeleženi simptomi uključuju iznenadni nastup teške glavobolje, mučninu, povraćanje, promenu mentalnog stanja, poremećaje vida i epileptične napade. Simptomi PRES-a su obično reverzibilni, ali se mogu razviti u ishemijski moždani udar ili moždano krvarenje. Odlaganje dijagnoze i lečenja može dovesti do trajnih neuroloških posledica. Ako se sumnja na PRES, terapiju lekom Estrela treba prekinuti.

Prethodno lečenje imunosupresivima i imunomodulatorima

Nisu sprovedene studije kojima bi se procenila efikasnost i bezbednost primene fingolimoda kada se pacijenti prevode sa terapije teriflunomidom, dimetilfumaratom ili alemtuzumabom na terapiju fingolimodom. Prilikom prevođenja pacijenata sa bilo koje druge terapije koja modifikuje tok bolesti na lek Estrela, u obzir se moraju uzeti poluvreme eliminacije i način delovanja druge terapije radi izbegavanja aditivnih imunskih efekata, uz istovremeno smanjivanje rizika od reaktivacije bolesti. Određivanje kompletne krvne slike se preporučuje pre započinjanja terapije lekom Estrela da bi se osiguralo da su se imunski efekti prethodne terapije (npr. citopenija) povukli.

Generalno, terapija lekom Estrela se može započeti odmah nakon prekida terapije interferonom ili glatirameracetatom.

Za dimetilfumarat, period eliminacije leka iz organizma mora da bude dovoljan za oporavak kompletne krvne slike pre započinjanja terapije lekom Estrela.

Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, eliminacija obično traje do 2-3 meseca nakon obustave. Teriflunomid se takođe sporo eliminiše iz plazme. Bez procedure ubrzane eliminacije, uklanjanje teriflunomida iz plazme može trajati od nekoliko meseci do 2 godine. Preporučuje se procedura ubrzane eliminacije opisana u Sažetku karakteristika leka za teriflunomid, u suprotnom period eliminacije leka iz organizma ne sme da bude kraći od 3,5 meseci. Neophodan je oprez zbog mogućeg istovremenog imunskog efekta kada se pacijenti prevode sa natalizumaba ili teriflunomida na lek Estrela.

Alemtuzumab ima snažne i produžene imunosupresivne efekte. S obzirom na to da je stvarno vreme trajanja ovih efekata nepoznato, ne preporučuje se započinjanje terapije lekom Estrela nakon terapije alemtuzumabom, osim ukoliko korist od ove terapije jasno prevazilazi rizik kod svakog pacijenta pojedinačno.

Odluku o istovremenoj primeni produžene terapije kortikosteroidima treba doneti nakon pažljivog razmatranja.

Istovremena primena sa snažnim induktorima CYP450

Kombinaciju fingolimoda i snažnih induktora CYP450 treba primenjivati sa oprezom. Istovremena primena sa kantarionom se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Maligne bolesti

Maligne bolesti kože

Kod pacijenata na terapiji fingolimodom su prijavljeni karcinom bazalnih ćelija (engl. basal cell carcinoma, BCC) i druge kožne neoplazme, uključujući maligni melanom, karcinom skvamoznih ćelija, Kapošijev sarkom i karcinom Merkel-ovih ćelija (videti odeljak 4.8). Neophodno je pomno praćenje pojave kožnih lezija i preporučuje se lekarski pregled kože na početku primene leka, a potom svakih 6 do 12 meseci prema kliničkoj proceni. U slučaju da se otkriju sumnjive lezije, pacijenta treba uputiti dermatologu.

Budući da postoji potencijalni rizik od malignih izraslina na koži, pacijente koji se leče fingolimodom treba upozoriti da se ne izlažu sunčevoj svetlosti bez zaštite. Ovi pacijenti ne smeju primiti istovremenu fototerapiju sa UV-B zračenjem ili PUVA-fotohemoterapiju.

Limfomi

Bilo je slučajeva limfoma u kliničkim studijama i nakon stavljanja leka u promet (videti odeljak 4.8). Prijavljeni slučajevi bili su heterogene prirode, uglavnom non-Hodgkin-ov limfom, uključujući limfome B- ćelija i T-ćelija. Primećeni su slučajevi kožnog limfoma T-ćelija (lat. micosis fungoides). Takođe je zabeležen slučaj B-ćelijskog limfoma pozitivnog na Epstein-Barr virus (EBV) sa smrtnim ishodom. Ako se sumnja na limfom, terapiju lekom Estrela treba prekinuti.

Žene u reproduktivnom periodu

Zbog rizika po fetus, primena fingolimoda je kontraindikovana tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju. Pre započinjanja lečenja, žene u reproduktivnom periodu moraju biti obaveštene o riziku po fetus, moraju imati negativan test trudnoće i moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom lečenja i 2 meseca nakon prekida lečenja (videti odeljke 4.3 i 4.6 i edukativni materijal namenjen lekarima i pacijentima/roditeljima/starateljima).

Tumefaktivne lezije

U uslovima nakon stavljanja leka u promet zabeleženi su retki slučajevi tumefaktivnih lezija povezanih sa relapsom MS. U slučaju teških relapsa, treba da se uradi snimak mozga MR-om kako bi se isključile tumefaktivne lezije. Lekar treba da razmotri prekid terapije lekom Estrela od slučaja do slučaja, uzimajući u obzir pojedinačne koristi i rizike.

Ponovna aktivacija bolesti nakon prekida terapije fingolimodom

U uslovima nakon stavljanja leka u promet retko je primećeno ozbiljno pogoršanje bolesti kod nekih pacijenata koji su prestali da uzimaju fingolimod. Ovo je generalno primećeno u roku od 12 nedelja nakon prestanka primene fingolimoda, ali je takođe zabeleženo i do 24 nedelje nakon prekida terapije fingolimodom. Zbog toga je neophodan oprez pri prestanku terapije fingolimodom. Ukoliko je potrebno prekinuti terapiju fingolimodom, treba razmotriti mogućnost ponovnog javljanja bolesti izuzetno velike aktivnosti, a pacijente treba nadgledati radi praćenja relevantnih znakova i simptoma, i započeti odgovarajuće lečenje prema potrebi (videti “Prekid terapije” u nastavku).

Prekid terapije

Ako je doneta odluka da se obustavi terapija lekom Estrela, potrebno je da prođe 6 nedelja bez terapije, na osnovu vrednosti poluvremena eliminacije, kako bi se fingolimod odstranio iz cirkulacije (videti odeljak 5.2). Broj limfocita se kod većine pacijenata progresivno vraća na uobičajene vrednosti u roku od 1-2 meseca po prekidu terapije (videti odeljak 5.1), iako potpuni oporavak kod nekih pacijenata može potrajati znatno duže. Započinjanje drugih terapija u ovom periodu će dovesti do istovremenog izlaganja fingolimodu. Upotreba imunosupresiva ubrzo po obustavi leka Estrela može da dovede do aditivnog dejstva na imunski sistem, pa je stoga neophodan oprez.

Oprez je takođe neophodan pri prestanku primene fingolimoda zbog rizika od ponovne aktivacije bolesti (videti odeljak “Ponovna aktivacija bolesti nakon prekida terapije fingolimodom” iznad). Ako je potrebno prekinuti terapiju lekom Estrela, pacijente treba nadgledati u ovom periodu kako bi se utvrdilo da li ima znakova ponovne ativacije bolesti.

Uticaj na serološke analize

Budući da fingolimod smanjuje broj limfocita u krvi putem preraspodele u sekundarnim limfoidnim organima, broj limfocita u perifernoj krvi ne može se koristiti za procenu statusa podgrupa limfocita kod pacijenata lečenih lekom Estrela. Za laboratorijske analize koje uključuju korišćenje cirkulišućih mononuklearnih ćelija potrebna je veća količina krvi zbog smanjenja broja cirkulišućih limfocita.

Pedijatrijska populacija

Sigurnosni profil kod pedijatrijskih pacijenata sličan je onom kod odraslih, pa se upozorenja i mere opreza za odrasle takođe primenjuju i na pedijatrijske pacijente.

Pri propisivanju leka Estrela pedijatrijskim pacijentima posebno treba nagasiti sledeće:

• Treba se pridržavati mera opreza kod primene prve doze (videti u prethodnom tekstu

„Bradiaritmija“). Iste mere opreza kao i kod prve doze preporučuju se kod prevođenja pacijenata sa doze od 0,25 mg dnevno na 0,5 mg dnevno.

• U kontrolisanom pedijatrijskom ispitivanju D2311 zabeleženi su slučajevi epileptičnih napada, anksioznosti, depresivnog raspoloženja i depresije sa većom učestalošću kod pacijenata lečenih fingolimodom u poređenju sa pacijentima lečenim interferonom beta-1a. Neophodan je oprez u ovoj populaciji (videti „Pedijatrijska populacija“ u odeljku 4.8).
• Blago izolovano povećanje vrednosti bilirubina primećeno je kod pedijatrijskih pacijenata koji primaju fingolimod.
• Preporučuje se da pedijatrijski pacijenti završe sve imunizacije u skladu sa važećim smernicama za imunizaciju pre započinjanja terapije lekom Estrela (videti „Infekcije“ u prethodnom tekstu).
• Postoje vrlo ograničeni podaci o deci uzrasta 10–12 godina, telesne mase manje od 40 kg ili stupnja razvoja po Tanerovoj skali <2 (videti odeljke 4.8 i 5.1). U ovim podgrupama je potreban oprez zbog vrlo ograničenog znanja dostupnog iz kliničkih studija.
• Podaci o bezbednosti dugoročne primene kod pedijatrijske populacije nisu dostupni.

Terapija antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima

Terapiju antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima ne treba primenjivati istovremeno sa lekom Estrela zbog rizika od aditivnih efekata na imunski sistem (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Takođe je potreban oprez kod prevođenja pacijenata sa dugodelujućih terapija sa imunskim efektima kao što su natalizumab, teriflunomid ili mitoksantron (videti odeljak 4.4). U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze istovremena terapija relapsa kratkotrajnom primenom kortikosteroida nije bila povezana sa povećanom stopom infekcija.

Vakcinacija

Tokom terapije lekom Estrela i do dva meseca po njenoj obustavi, vakcinacija može biti manje delotvorna. Upotreba živih atenuisanih vakcina može predstavljati rizik za razvoj infekcije i stoga je treba izbegavati (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Lekovi koji izazivaju bradikardiju

Fingolimod je ispitivan u kombinaciji sa atenololom i diltiazemom. Kada je fingolimod primenjivan sa atenololom u studiji interakcija sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca, dolazilo je do dodatnih 15% smanjenja vrednosti srčane frekvence na početku lečenja fingolimodom, što nije zabeleženo sa diltiazemom. Terapiju lekom Estrela ne treba započinjati kod pacijenata koji primaju beta blokatore, ili druge lekove koje mogu da smanje srčanu frekvencu, kao što su antiaritmici klase Ia i III, blokatori kalcijumskih kanala (kao što su verapamil ili diltiazem), ivabradin, digoksin, antiholinesterazni lekovi ili pilokarpin, zbog potencijalnih aditivnih dejstva na srčanu frekvencu (videti odeljke 4.4 i 4.8). Ako se kod takvih pacijenata razmatra terapija lekom Estrela, treba potražiti savet kardiologa u vezi sa prevođenjem na lekove koji ne smanjuju srčanu frekvencu ili vezano za odgovarajuće praćenje pri započinjanju terapije, pri čemu se preporučuje praćenje barem tokom cele noći, u slučaju da ne može da se prekine primena lekova koji smanjuju srčanu frekvencu.

Farmakokinetičke interakcije - uticaj drugih lekova na fingolimod

Fingolimod se uglavnom metaboliše pomoću CYP4F2. Drugi enzimi, kao što je CYP3A4, takođe mogu da doprinesu njegovom metabolizmu, naročito u slučaju snažne indukcije CYP3A4. Ne očekuje se ni da će snažni inhibitori transportnih proteina uticati na raspodelu fingolimoda. Istovremena primena fingolimoda sa ketokonazolom dovela je do 1,7 puta većeg izlaganja fingolimodu i fingolimod-fosfatu (izraženo kroz vrednost PIK - površina ispod krive) inhibicijom CYP4F2. Treba biti oprezan sa lekovima koji mogu da inhibiraju CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, neki makrolidi kao što su klaritromicin ili telitromicin).

Istovremena primena karbamazepina u dozi od 600 mg dva puta dnevno u ravnotežnom stanju i jednokratne doze fingolimoda u dozi od 2 mg smanjila je vrednost PIK fingolimoda i njegovog metabolita za otprilike 40%. Drugi snažni induktori enzima CYP3A4, na primer rifampicin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz i kantarion mogu smanjiti vrednost PIK fingolimoda i njegovog metabolita, bar do te mere. Budući da bi to potencijalno moglo narušiti efikasnost, potreban je oprez kod njihove istovremene primene. Istovremena primena sa kantarionom se, međutim, ne preporučuje (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetičke interakcije - uticaj fingolimoda na druge lekove

Malo je verovatno da će fingolimod stupati u interakciju sa lekovima koji se uglavnom eliminišu preko CYP450 enzima ili supstratima glavnih proteina nosača.

Istovremena primena fingolimoda sa ciklosporinom nije dovela do promene u izloženosti ni ciklosporinu ni fingolimodu. Prema tome, ne očekuje se da će fingolimod menjati farmakokinetiku lekova koji su supstrati CYP3A4.

Istovremena primena fingolimoda sa oralnim kontraceptivima (etinilestradiol i levonorgestrel) nije dovela do promene u izloženosti oralnim kontraceptivima. Nisu rađene studije interakcija sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, ali se ne očekuje dejstvo fingolimoda na izloženost ovim lekovima.

Žene u reproduktivnom periodu/ kontracepcija kod žena

Fingolimod je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju (videti odeljak 4.3). Zbog toga, pre započinjanja terapije kod žena u reproduktivnom periodu, neophodno je imati negativan rezultat testa na trudnoću i obezbediti savetovanje vezano za ozbiljan rizik po fetus. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom lečenja i 2 meseca nakon prekida primene leka Estrela, jer je fingolimodu potrebno približno 2 meseca da se eliminiše iz organizma nakon prekida lečenja (videti odeljak 4.4).

Posebne mere su takođe uključene u edukativni materijal namenjen lekarima i pacijentima /roditeljima/ starateljima. Te mere se moraju sprovesti pre nego što se fingolimod propiše pacijentkinji kao i tokom terapije.

Kada se terapija fingolimodom prekida radi planiranja trudnoće, treba uzeti u obzir moguću ponovnu aktivaciju bolesti (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Na osnovu iskustva na ljudima, podaci dobijeni nakon stavljanja leka u promet sugerišu da je primena fingolimoda tokom trudnoće povezana sa dvostruko povećim rizikom od većih urođenih malformacija u poređenju sa stopom primećenom u opštoj populaciji (2-3%; EUROCAT).

Najčešće su prijavljene sledeće velike malformacije:

• Kongenitalna oboljenja srca kao što su atrijalni i ventrikularni septalni defekt, tetralogija Fallot
• Poremećaji funkcije bubrega
• Mišićno-koštani poremećaji.

Nema podataka o dejstvu fingolimoda na trudove i porođaj.

Studije sprovedene na životinjama ukazale su na reproduktivnu toksičnost, uključujući gubitak ploda i oštećenja organa, naročito perzistentni truncus arteriosus i ventrikularni septalni defekt (videti odeljak 5.3). Osim toga, poznato je da je receptor na koji deluje fingolimod (sfingozin 1-fosfat receptor) uključen u razvoj krvnih sudova tokom embriogeneze.

Shodno tome, fingolimod je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3). Terapiju fingolimodom treba prekinuti 2 meseca pre planiranja trudnoće (videti odeljak 4.4). Ako žena zatrudni tokom lečenja,

terapija fingolimodom se mora prekinuti. Treba savetovati pacijentkinju vezano za rizik od štetnih efekata na fetus koji je povezan sa terapijom i obaviti ultrazvučne preglede.

Dojenje

Fingolimod se izlučuje u mleko životinja koje su primale ovaj lek tokom laktacije (videti odeljak 5.3). Zbog mogućih ozbiljnih neželjenih reakcija na fingolimod kod odojčadi, žene koje primaju lek Estrela ne treba da doje.

Plodnost

Podaci iz pretkliničkih studija ne ukazuju da bi primena fingolimoda mogla da bude povezana sa povećanim rizikom od smanjene plodnosti (videti odeljak 5.3).

Fingolimod nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Međutim, vrtoglavica ili pospanost mogu povremeno da se jave kada se započinje terapija ovim lekom. Kada se započinje terapija lekom Estrela preporučuje se da se pacijent prati tokom perioda od 6 sati (videti odeljak 4.4, Bradiaritmija).

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešća neželjena dejstva (incidenca ≥10%) pri dozi od 0,5 mg fingolimoda bila su glavobolja (24,5%), povećanje vrednosti enzima jetre (15,2%), dijareja (12,6%), kašalj (12,3%), grip (11,4%), sinuzitis (10,9%) i bol u leđima (10,0%).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima, kao i one koje potiču iz spontanih prijava slučajeva ili slučajeva iz literature u periodu nakon stavljanja leka u promet prikazane su u nastavku. Učestalosti su definisane prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su navedena prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije

U kliničkim studijama multiple skleroze ukupna stopa infekcija (65,1%) pri dozi od 0,5 mg bila je slična kao i za placebo. Međutim, infekcije donjih disajnih puteva, primarno bronhitis i u manjoj meri infekcija herpes virusom i pneumonija bile su češće kod pacijenata koji su primali fingolimod.

Neki slučajevi diseminovane infekcije herpesom, uključujući i smrtne slučajeve, zabeleženi su čak i pri dozi od 0,5 mg.

Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi infekcija oportunističkim virusnim (npr. virusom varicella zoster [VZV], virusom John Cunningham [JCV] koji uzrokuje progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju, herpes simpleks virusom [HSV]), gljivičnim (npr. kriptokokama, uključujući kriptokokni meningitis) ili bakterijskim (npr. atipičnom mikobakterijom) patogenima, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.4).

Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi infekcije humanim papiloma virusom (HPV), uključujući papilome, displaziju, bradavice i rak povezan sa HPV (videti odeljak 4.4). Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda, treba razmotriti vakcinaciju protiv HPV-a pre započinjanja lečenja fingolimodom, uzimajući u obzir preporuke o vakcinaciji. Skrining na rak, uključujući PAPA test, savetuje se prema standardu zdravstvene zaštite.

Makularni edem

U kliničkim studijama multiple skleroze makularni edem se javio kod 0,5% pacijenata lečenih preporučenom dozom od 0,5 mg i kod 1,1% pacijenata lečenih većom dozom od 1,25 mg. Većina ovih slučajeva javila se u prvih 3-4 meseca terapije. Neki pacijenti su se žalili na zamagljen vid ili oslabljenu oštrinu vida, ali ostali slučajevi su bili asipmtomatski i dijagnostikovani na redovnom oftalmološkom pregledu. Makularni edem se po pravilu smanjivao, ili spontano povlačio po obustavi primene leka. Rizik od recidiva po ponovnom izlaganju leku nije procenjivan.

Incidenca makularnog edema povećana je kod pacijenata sa multiplom sklerozom sa uveitisom u anamnezi (17% sa uveitisom u anamnezi naspram 0,6% bez podataka o uveitisu u anamnezi). Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa multiplom sklerozom i dijabetes melitusom, oboljenjem koje je povezano sa povećanim rizikom od edema makule (videti odeljak 4.4). U kliničkim studijama sprovedenim kod pacijenata sa transplantiranim bubregom u koje su bili uključeni i pacijenti sa dijabetes melitusom, terapija fingolimodom u dozama od 2,5 mg i 5 mg dovela je do udvostručavanja incidence edema makule.

Bradiaritmija

Započinjanje terapije lekom Estrela dovodi do prolaznog smanjenja srčane frekvence i može da bude povezano sa odlaganjem atrioventrikularnog sprovođenja. U kliničkim studijama multiple skleroze maksimalno smanjenje srčane frekvence zabeleženo je tokom 6 sati od započinjanja terapije, sa smanjenjem srednje vrednosti srčane frekvence za 12-13 otkucaja u minuti kada se prima 0,5 mg fingolimoda. Srčana frekvenca ispod 40 otkucaja u minuti kod odraslih i ispod 50 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata je retko zabeležena kod pacijenata koji su primali 0,5 mg fingolimoda. Prosečna vrednost srčane frekvence se vratila na početne vrednosti u roku od mesec dana hronične terapije. Bradikardija je uglavnom bila asimptomatska, ali su neki pacijenti ipak imali blage do umerene simptome, uključujući hipotenziju, vrtoglavicu, zamor i/ili palpitacije, koji su nestajali tokom prvih 24 sata nakon uvođenja terapije (takođe videti odeljke 4.4 i 5.1).

U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, atrioventrikularni blok prvog stepena (produženi PR interval na EKG-u) uočen je nakon početka terapije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata. U kliničkim ispitivanjima kod odraslih pojavio se kod 4,7% pacijenata koji su primali 0,5 mg fingolimoda, kod 2,8% pacijenata koji su primali intramuskularni interferon beta-1a i kod 1,6% pacijenata koji su primali placebo. Atrioventrikularni blok drugog stepena uočen je kod manje od 0,2% odraslih pacijenata koji su primali 0,5 mg fingolimoda.

Nakon stavljanja leka u promet, tokom šestosatnog perioda praćenja nakon prve doze fingolimoda zabeleženi su izolovani slučajevi prolaznog kompletnog AV bloka koji se spontano povukao. Pacijenti su se spontano oporavili. Poremećaji sprovodljivosti uočeni kako u kliničkim studijama, tako i nakon stavljanja leka u promet, bili su obično prolazni, asimptomatski i povlačili su se tokom prvih 24 sata od započinjanja terapije. Iako većini pacijenata nije bila potrebna medicinska intervencija, jedan pacijent koji je primao 0,5 mg fingolimoda primio je izoprenalin za asimptomatski atrioventrikularni blok drugog stepena tipa Mobitz I.

Nakon stavljanja leka u promet, u toku 24 sata od prve doze javili su se izolovani događaji sa odloženim početkom koji su uključivali prolaznu asistolu i neobjašnjivu smrt. Ovim slučajevima doprinosi i istovremena primena drugih lekova i/ili prethodno postojeće oboljenje. Povezanost ovih događaja sa primenom fingolimoda nije pouzdana.

Krvni pritisak

U kliničkim studijama multiple skleroze primena 0,5 mg fingolimoda bila je povezana sa prosečnim povećanjem sistolnog krvnog pritiska od približno 3 mmHg i povećanjem dijastolnog krvnog pritiska od približno 1 mmHg, što se manifestovalo približno 1 mesec nakon početka terapije. Ovaj povećanje se održalo u nastavku terapije. Hipertenzija je prijavljena kod 6,5% pacijenata koji su primali 0,5 mg fingolimoda i kod 3,3% onih koji su primali placebo. Nakon stavljanja leka u promet, prijavljivani su slučajevi hipertenzije u toku prvog meseca od započinjanja terapije i prvog dana terapije, koji mogu zahtevati terapiju antihipertenzivnim lekovima ili prekid terapije fingolimodom (videti takođe odeljak 4.4, Dejstva na krvni pritisak).

Funkcija jetre

Povećanje vrednosti enzima jetre zabeleženo je kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa multiplom sklerozom koji su bili na terapiji fingolimodom. U kliničkim studijama, kod odraslih pacijenata koji su primali 0,5 mg fingolimoda 8,0% je imalo asimptomatsko povećanje vrednosti ALT u serumu ≥3 puta vrednost ULN, a 1,8% pacijenata je imalo to povećanje ≥5 puta vrednost ULN. Ponovno povećanje vrednosti transaminaza jetre javilo se pri ponovnom izlaganju kod nekih pacijenata, što potvrđuje povezanost sa ovim lekom. U kliničkim ispitivanjima, povećanja vrednosti transaminaza su se javljala u bilo koje vreme tokom lečenja, međutim većina se javljala tokom prvih 12 meseci lečenja. Vrednosti ALT su se vratile na uobičajene u roku od približno 2 meseca po obustavi terapije ovim lekom. Kod malog broja pacijenata (N=10 na 1,25 mg, N=2 na 0,5 mg) kod kojih su zabeležena povećanja vrednosti ALT ≥ 5x ULN i kod kojih je terapija fingolimodom nastavljena, vrednosti ALT su se vratile na uobičajene u roku od približno 5 meseci (videti odeljak 4.4, Funkcija jetre).

Poremećaji nervnog sistema

U kliničkim ispitivanjima, kod pacijenata koji su primali veće doze fingolimoda (1,25 mg ili 5,0 mg), javili su se retki događaji na nivou nervnog sistema, uključujući ishemijske i hemoragijske moždane udare i atipične neurološke poremećaje kao što su događaji nalik akutnom diseminovanom encefalomijelitisu (ADEM).

U kliničkim studijama i u periodu nakon stavljanja leka u promet kod pacijenata koji su primali fingolimod zabeleženi su slučajevi epileptičnih napada, uključujući status epilepticus.

Vaskularni poremećaji

Retki slučajevi periferne arterijske okluzivne bolesti zabeleženi su kod pacijenata koji su primali veće doze fingolimoda (1,25 mg).

Respiratorni sistem

Manja, dozno zavisna smanjenja vrednosti forsiranog ekspiratornog volumena (FEV1) i difuzionog kapaciteta za ugljen-monoksid (DLCO) zabeležena su pri primeni fingolimoda počevši od prvog meseca,

nakon čega su ostala stabilna. U 24. mesecu, smanjenje u odnosu na početne vrednosti u procentima predviđenog FEV1 iznosilo je 2,7% za 0,5 mg fingolimoda i 1,2% za placebo, gde je ova razlika nestala po obustavi terapije. Za

DLCO, smanjenje u 24. mesecu iznosilo je 3,3% za 0,5 mg fingolimoda i 2,7% za placebo (videti takođe odeljak 4.4. Respiratorni efekti).

Limfomi

Zabeleženi su slučajevi različitih vrsta limfoma, i u kliničkim studijama i nakon stavljanja leka u promet, uključujući i smrtni slučaj B ćelijskog limfoma pozitivnog na Epstein-Barr virus (EBV). Učestalost slučajeva non-Hodgkin-ovog limfoma (B ćelija i T ćelija) bila je veća u kliničkim studijama nego što se očekuje u opštoj populaciji. Zabeleženi su i slučajevi limfoma T-ćelija u razdoblju nakon stavljanja leka u promet, uključujući slučajeve kožnog T-ćelijskog limfoma (lat. mycosis fungoides) (videti takođe odeljak 4.4. Maligne bolesti).

Hemofagocitni sindrom

Veoma retki slučajevi hemofagocitnog sindroma (HFS) sa smrtnim ishodom zabeleženi su kod pacijenata lečenih fingolimodom u prisustvu infekcije. HFS je retko stanje za koje se smatra da je povezano sa infekcijama, imunosupresijom i raznim autoimunskim bolestima.

Pedijatrijska populacija

U kontrolisanoj pedijatrijskoj studiji D2311 (videti odeljak 5.1) bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do 18 godina) koji su primali fingolimod u dozi od 0,25 mg ili 0,5 mg dnevno bio je sličan onome kod odraslih pacijenata. Pored toga, u studiji je primećeno više neuroloških i psihijatrijskih poremećaja. U ovoj podgrupi je potreban oprez zbog vrlo ograničenog znanja dostupnog iz kliničke studije.

U pedijatrijskoj studiji zabeleženi su slučajevi epileptičnih napada kod 5,6% pacijenata lečenih fingolimodom i 0,9% pacijenata lečenih interferonom beta-1a.

Poznato je da se depresija i anksioznost javljaju sa povećanom učestalošću u populaciji oboleloj od multiple skleroze. Depresija i anksioznost su takođe zabeleženi kod pedijatrijskih pacijenata lečenih fingolimodom.

Blago izolovano povećanje bilirubina zabeleženo je kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali fingolimod. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Zdravi odrasli dobrovoljci su dobro podnosili pojedinačne doze koje su bile do 80 puta veće od preporučene (0,5 mg). Pri dozi od 40 mg, 5 od 6 ispitanika prijavilo je blago stezanje u grudima ili nelagodnost koja je klinički odgovarala reaktivnosti malih disajnih puteva.

Fingolimod može da izazove bradikardiju na početku terapije. Smanjenje srčane frekvence obično započinje u roku od jednog sata od primene prve doze, i najizraženije je u roku od 6 sati. Negativno hronotropno dejstvo fingolimoda traje i nakon 6 sati i progresivno se smanjuje tokom narednih dana terapije (za detalje videti odeljak 4.4). Postoje izveštaji o usporenom atrioventrikularnom sprovođenju, sa izolovanim slučajevima prolaznog, kompletnog AV bloka koji se spontano povukao (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Ako prekomerna doza predstavlja prvo izlaganje fingolimodu, važno je pratiti pacijenta sa kontinuiranim (engl. real time) EKG-om i merenjem pulsa i krvnog pritiska na svakih sat vremena, najmanje tokom prvih 6 sati (videti odeljak 4.4).

Dodatno, ako je posle 6 sati srčana frekvenca < 45 otkucaja u minuti kod odraslih, < 55 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 godina i više, ili < 60 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 godina do 12 godina, ili ako EKG 6 sati nakon prve doze pokazuje AV blok drugog ili višeg stepena, ili ako pokazuje QTc interval ≥ 500 milisekundi, praćenje treba produžiti barem tokom cele noći i dok se simptomi ne povuku. Pojava AV bloka trećeg stepena u bilo kom trenutku takođe zahteva produžen nadzor, uključujući praćenje tokom cele noći.

Fingolimod ne može da se ukloni iz organizma ni dijalizom, ni izmenom plazme.

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivna sredstva, selektivni imunosupresivi

ATC šifra: L04AA27 Mehanizam dejstva

Fingolimod je modulator receptora sfingozin 1-fosfata. Fingolimod se metaboliše pomoću sfingozin kinaze u aktivni metabolit fingolimod-fosfat. Fingolimod-fosfat se u niskim nanomolarnim koncentracijama vezuje za sfingozin 1-fosfat (S1P) receptor 1 koji se nalazi na limfocitima i lako prolazi krvno-moždanu barijeru pa se vezuje za S1P receptor 1 koji se nalazi na nervnim ćelijama u centralnom nervnom sistemu (CNS). Delujući kao funkcionalni antagonist S1P receptora na limfocitima, fingolimod-fosfat blokira sposobnost limfocita da napuste limfne čvorove, što dovodi do preraspodele, pre nego deplecije limfocita. Studije sprovedene na životinjama su pokazale da ova redistribucija smanjuje infiltraciju patogenih limfocita, uključujući pro- infalamatorne ćelije Th17 u CNS, gde bi one bile uključene u zapaljenje nerava i oštećenje nervnog tkiva. Studije sprovedene na životinjama i in vitro eksperimenti ukazuju da fingolimod može da deluje i putem interakcije sa S1P receptorima na nervnim ćelijama.

Farmakodinamska dejstva

U roku od 4-6 sati posle primene prve doze od 0,5 mg fingolimoda, broj limfocita se smanjuje na približno 75% od početne vrednosti u perifernoj krvi. Sa nastavkom svakodnevnog doziranja, broj limfocita nastavlja da opada tokom perioda od dve nedelje, i dostiže minimalni broj od približno 500 ćelija/mikrolitar ili približno 30% od početne vrednosti. Kod 18% pacijenata dostignut je minimalni broj od manje od 200 ćelija/mikrolitar u bar jednom merenju. Hroničnim, svakodnevnim doziranjem održava se mali broj limfocita. Većina T i B limfocita redovno prolazi kroz limfoidne organe, i upravo na ove ćelije uglavnom utiče fingolimod. Približno 15-20% T limfocita ima efektorski memorijski fenotip, i to su ćelije koje su važne za periferni imunski nadzor. Budući da ova podgrupa limfocita tipično ne ide u limfoidne organe, na njih fingolimod ne utiče. Povećanje broja perifernih limfocita je očigledno u roku od nekoliko dana po prestanku terapije fingolimodom, a vrednosti se normalizuju obično u roku od jednog do dva meseca. Hronično doziranje fingolimodom dovodi do blagog smanjenja broja neutrofila na približno 80% od početnih vrednosti. Fingolimod ne deluje na monocite.

Fingolimod uzrokuje prolazno smanjenje srčane frekvence i usporavanje atrioventrikularnog sprovođenja na početku terapije (videti odeljke 4.4 i 4.8). Maksimalno smanjenje srčane frekvence se zapaža tokom 6 sati nakon uzimanju doze, a 70% negativnog hronotropnog dejstva postiže se prvog dana. Sa nastavkom primene

ovog leka srčana frekvenca se vraća na početne vrednosti u roku od mesec dana. Smanjenje srčane frekvence uzrokovano fingolimodom može se neutralisati parenteralnom primenom atropina ili izoprenalina. Pokazalo se da i inhalacija salmeterola ima umereno pozitivno hronotropno dejstvo. Sa započinjanjem terapije fingolimodom dolazi do povećanja broja prevremenih kontrakcija pretkomora, ali nema povećane stope atrijalnih fibrilacija/flatera, niti ventrikularne aritmije ili ektopije. Terapija fingolimodom se ne dovodi u vezu sa smanjenjem minutnog volumena srca. Fingolimod ne utiče na odgovor srca kontrolisan autonomnim nervnim sistemom, uključujući i diurnalne varijacije srčane frekvence i odgovor na vežbanje.

S1P4 bi mogao delimično da doprinese efektu, ali nije glavni receptor odgovoran za limfocitnu depleciju. Mehanizam nastanka bradikardije i vazokonstrikcije takođe je proučavan in vitro na zamorcima i izolovanoj aorti i koronarnoj arteriji kunića. Zaključeno je da bradikardija može biti posredovana prvenstveno aktivacijom ulazno-ispravljačkog kalijumovog kanala (engl. inward-rectifying potassium channel, IKACh) ili ulazno-ispravljačkog kalijumovog kanala aktiviranog G-proteinom (engl. G-protein activated inwardly rectifying K+ channel, GIRK), kao i da je vazokonstrikcija posredovana Rho kinazom i kalcijum – zavisnim mehanizmom.

Terapija fingolimodom, sa jednom ili višekratnim dozama od 0,5 mg i 1,25 mg tokom dve nedelje nije povezana sa uočljivim povećanjem otpora u disajnim putevima merenim preko FEV1 i stopom forsiranog ekspiratornog volumena (FEF) 25-75. Međutim, pojedinačne doze fingolimoda ≥ 5 mg (10 puta veće od preporučene doze) povezuju se sa dozno zavisnim povećanjem otpora u disajnim putevima. Terapija fingolimodom, višekratnim dozama od 0,5 mg, 1,25 mg ili 5 mg nije povezana sa oštećenom oksigenacijom ili desaturacijom kiseonikom pri fizičkoj aktivnosti ili sa pojačanim odgovorom disajnih puteva na metaholin. Ispitanici koji su primali fingolimod imali su normalan bronhodilatatorni odgovor pri inhalaciji beta-agonista.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost fingolimoda pokazana je u dve studije u kojima su procenjivane doze fingolimoda od 0,5 mg i1,25 mg primenjivane jednom dnevno kod odraslih pacijenata sa relapsno remitentnom multiplom sklerozom (RRMS). Obe studije uključile su odrasle pacijente koji su imali ≥ 2 relapsa u prethodne 2 godine ili ≥ 1 relapsa tokom prethodne godine. Zbir bodova na proširenoj skali statusa onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Score - EDSS) bio je između 0 i 5.5. Treće ispitivanje koje je bilo usmereno na istu populaciju odraslih pacijenata završeno je nakon registracije fingolimoda.

Studija D2301 (FREEDOMS) bila je dvogodišnja, randomizovana, dvostruko slepa, placebo-kontrolisana studija faze III sprovedena kod 1272 pacijenta (n=425 na 0,5 mg, 429 na 1,25 mg, 418 na placebu). Medijane vrednosti početnih parametara bile su sledeće: starost 37 godina, trajanje bolesti 6,7 godina i skor EDSS 2,0. Dobijeni rezultati prikazani su u Tabeli 1. Nije bilo značajne razlike između doze od 0,5 mg i doze od 1,25 mg ni po jednom parametru praćenja.

Tabela 1: Studija D2301 (FREEDOMS): Glavni rezultati

Pacijenti koji su završili 24-mesečnu osnovnu FREEDOMS studiju, mogli su da se uključe u produženu studiju sa maskiranom dozom (D2301E1) i da prime fingolimod. Ukupno je uključeno 920 pacijenata (n=331 nastavilo je sa dozom od 0,5 mg, 289 nastavilo je sa dozom od 1,25 mg, 155 je prešlo sa placeba na dozu 0,5 mg i 145 je prešlo sa placeba na dozu 1,25 mg). Nakon 12 meseci (mesec 36-ti), 856 pacijenata (93%) je i dalje bilo uključeno.

Između 24. i 36. meseca, za pacijente koji su primali dozu fingolimoda od 0,5 mg u osnovnoj studiji i koji su nastavili da primaju dozu od 0,5 mg, stopa relapsa na godišnjem nivou (engl. Annualise relapse rate - ARR) bila je 0,17 (0,21 u osnovnoj studiji). Za pacijente koji su prevedeni sa placeba na dozu fingolimoda od 0,5 mg ARR je bila 0,22 (0,42 u osnovnoj studiji).

Uporedivi rezultati su pokazani u ponovljenoj, dvogodišnjoj, randomizovanoj, dvostruko-slepoj, placebo- kontrolisanoj studiji faze III sa fingolimodom sprovedenoj kod 1083 pacijenta (n=358 na 0,5 mg, 370 na 1,25 mg, 355 na placebu) sa RRMS-om (D2309;FREEDOMS 2). Medijane vrednosti osnovnih karakteristika bile su: starost 41 godina, trajanje bolesti 8,9 godina, EDSS skor 2.5.

Tabela 2: Studija D2309 (FREEDOMS 2): glavni rezultati

Studija D2302 (TRANSFORMS) bila je jednogodišnja, randomizovana, dvostruko-slepa, dvostruko maskirana studija faze III sa aktivnom kontrolom (interferon beta-1a), sprovedena kod 1280 pacijenata

(n=429 na 0,5 mg, 420 na 1,25 mg, 431 na 30 mikrograma interferona beta-1a, primenjenog intramuskularnom injekcijom jednom nedeljno). Medijane vrednosti početnih parametara bile su sledeće: starost 36 godina, trajanje bolesti 5,9 godina i skor EDSS 2.0. Dobijeni rezultati prikazani su u Tabeli 3. Nije bilo značajne razlike između doze od 0,5 mg i doze od 1,25 mg ni po jednom parametru praćenja studije.

Tabela 3: Studija D2302 (TRANSFORMS): glavni rezultati

Pacijenti koji su završili 12-mesečnu osnovnu TRANSFORMS studiju mogli su da se uključe u produženu studiju sa maskiranom dozom (D2301E1) i da prime fingolimod. Ukupno je uključeno 1030 pacijenata, međutim 3 od ovih pacijenata nije primilo terapiju (n=356 je nastavilo sa dozom od 0,5 mg, 330 je nastavilo sa dozom od 1,25 mg, 167 je prevedeno sa interferona beta-1a na dozu od 0,5 mg i 174 je prevedeno sa interferona beta-1a na dozu od 1,25 mg). Nakon 12 meseci (mesec 24.), 882 pacijenta (86%) je i dalje bilo uključeno. Između 12 i 24 meseci, za pacijente koji su primali dozu fingolimoda od 0,5 mg u osnovnoj studiji i koji su ostali na dozi od 0,5 mg, vrednost ARR bila je 0,20 (0,19 u osnovnoj studiji). Za pacijente koji su prevedeni sa interferona beta-1a na dozu fingolimoda od 0,5 mg, vrednost ARR je bila 0,33 (0,48 u osnovnoj studiji).

Objedinjeni rezultati studija D2301 i D2302 pokazali su konzistentno i statistički značajno smanjenje stopa relapsa na godišnjem nivou u poređenju sa komparatorom (poredbenim lekom) u poredbenim podgrupama definisanim prema polu, starosti, prethodnoj terapiji za multiplu sklerozu, aktivnosti bolesti ili nivou onesposobljenosti na početku.

Dalje analize podataka iz kliničkih studija pokazuju konzistentna terapijska dejstva u podgrupama pacijenata sa veoma aktivnom relapsno remitentnom multiplom sklerozom.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost doze od 0,25 mg ili 0,5 mg jednom dnevno (doza odabrana na osnovu telesne mase i merenja izloženosti) utvrđena je kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do < 18 godina sa relapsno remitentnom multipom sklerozom.

Studija D2311 (PARADIGMS) bila je dvostruko slepa, dvostruko maskirana, aktivno kontrolisana studija sa fleksibilnim trajanjem do 24 meseca, sa 215 pacijenata uzrasta od 10 do <18 godina (n = 107 koji su primali fingolimod, 108 koji su primali interferon beta-1a 30 mikrograma intramuskularnom injekcijom jednom nedeljno).

Medijane vrednosti osnovnih karakteristika bile su: uzrast 16 godina, srednje trajanje bolesti 1,5 godine i EDSS skor 1,5. Većina pacijenata je imala Tanner stadijum 2 ili veći (94,4%) i imala je> 40 kg (95,3%). Ukupno je 180 (84%) pacijenata završilo osnovnu fazu sa ispitivanim lekom (n = 99 [92,5%] na fingolimodu, 81 [75%] na interferonu beta-1a). Rezultati ishoda prikazani su u Tabeli 4.

Tabela 4: Studija D2311 (PARADIGMS): glavni rezultati

Farmakokinetički podaci dobijeni su kod zdravih odraslih dobrovoljaca, odraslih pacijenata sa transplantiranim bubregom i odraslih pacijenata sa multiplom sklerozom.

Za efikasnost leka odgovoran je farmakološki aktivni metabolit fingolimod-fosfat. Resorpcija

Fingolimod se resorbuje sporo (tmax je 12-16 sati) i u velikoj meri (≥ 85%). Apsolutna oralna

bioraspoloživost iznosi 93% (95% interval pouzdanosti: 79-111%). Koncentracije u krvi u ravnotežnom stanju dostižu se u roku od 1 do 2 meseca uz primenu jednom dnevno, a koncentracija u ravnotežnom stanju je približno 10 puta veća nego posle inicijalne doze.

Unos hrane ne menja vrednost Cmax, niti izloženost (vrednost PIK) fingolimodu. Vrednost Cmax fingolimod- fosfata bila je blago snižena za 34%, ali je vrednost PIK ostajala nepromenjena. Shodno tome, lek Estrela se može uzimati nezavisno od obroka (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Fingolimod se u velikoj meri distribuira u crvena krvna zrnca, a frakcija u krvnim ćelijama iznosi 86%. Fingolimod-fosfat se manje preuzima u krvnim ćelijama, <17%. Fingolimod i fingolimod-fosfat se u velikoj meri vezuju za proteine (>99%).

Fingolimod se opsežno distribuira u telesna tkiva sa volumenom distribucije od oko 1200±260 litara. Studija sprovedena kod četiri zdrava ispitanika koji su jednokratno primili intravensku dozu radioaktivno obeleženog analoga fingolimoda, pokazala je da fingolimod dospeva do mozga. U studiji sprovedenoj kod 13 muških pacijenata sa multiplom sklerozom koji su primali 0,5 mg fingolimoda dnevno, prosečna količina fingolimoda (i fingolimod-fosfata) u ejakulatu sperme, u ravnotežnom stanju, bila je približno 10000 puta manja od oralno primenjene doze (0,5 mg).

Biotransformacija

Fingolimod se kod ljudi transformiše reverzibilnom stereoselektivnom fosforilacijom u farmakološki aktivni (S)-enantiomer fingolimod-fosfata. Fingolimod se eliminiše oksidativnom biotransformacijom katalizovanom uglavnom putem CYP4F2 i moguće drugim izoenzimima, a zatim degradacijom sličnoj onoj kod masnih kiselina u neaktivne metabolite. Takođe je zabeleženo stvaranje farmakološki neaktivnih nepolarnih ceramidnih analoga fingolimoda. Glavni enzim uključen u metabolizam fingolimoda je delimično identifikovan i može biti ili CYP4F2 ili CYP3A4.

Nakon jednokratne oralne primene [14C] fingolimoda, glavne komponente povezane sa fingolimodom u krvi, procenjeno njihovim doprinosom vrednosti PIK do 34 dana posle doze ukupnih radioaktivno obeleženih komponenti, su sam fingolimod (23%), fingolimod-fosfat (10%), i neaktivni metaboliti (M3 metabolit karboskilne kiseline (8%), M29 ceramidni metabolit (9%) i M30 ceramidni metabolit (7%).

Eliminacija

Klirens fingolimoda iz krvi iznosi 6,3±2,3 L/h, a prosečno prividno poluvreme eliminacije (t 1/2) je 6-9 dana. Koncentracije fingolimoda i fingolimod-fosfata u krvi paralelno opadaju u terminalnoj fazi dovodeći do sličnih vrednosti poluvremena eliminacije za oba.

Posle oralne primene, oko 81% doze se polako izlučuje urinom u vidu neaktivnih metabolita. Fingolimod i fingolimod-fosfat se ne izlučuju neizmenjeni urinom, ali su glavne komponente u fecesu, svaki u količini manjoj od 2,5% doze. Posle 34 dana izluči se 89% primenjene doze.

Linearnost

Koncentracije fingolimoda i fingolimod-fosfata povećavaju se na dozno proporcionalan način posle višestrukih doza od 0,5 mg ili 1,25 mg primenjenih jednom dnevno.

Karakteristike kod posebnih grupa pacijenata

Pol, etnička pripadnost i oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika fingolimoda i fingolimod-fosfata se ne razlikuje kod muškaraca i žena, kod pacijenata različitog etničkog porekla ili kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Kod ispitanika sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klase A, B i C), nije zabeležena promena u vrednosti Cmax fingolimoda, ali je vrednost PIK fingolimoda bila povećana za 12%, 44%, odnosno 103%, respektivno. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C), vrednost Cmax fingolimod-fosfata bila je smanjena za 22%, ali vrednost PIK nije bio znatno promenjen. Farmakokinetika fingolimod-fosfata nije bila procenjivana kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Prividno poluvreme eliminacije fingolimoda je nepromenjeno kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, ali je produženo za oko 50% kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre.

Fingolimod se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klase C) (videti odeljak 4.3). Fingolimod treba oprezno uvoditi kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2).

Stariji pacijenti

Kliničko iskustvo i farmakokinetičke informacije kod pacijenata starijih od 65 godina su ograničeni. Lek Estrela treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata starosti 65 godina i više (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i više), koncentracije fingolimod-fosfata povećavaju se očito na dozno proporcionalan način između 0,25 mg i 0,5 mg.

Koncentracija fingolimod-fosfata u stanju ravnoteže je približno 25% manja kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i više) nakon primene 0,25 mg ili 0,5 mg fingolimoda dnevno u poređenju sa koncentracijom kod odraslih pacijenata lečenih fingolimodom u dozi od 0,5 mg jednom dnevno.

Nema dostupnih podataka za pedijatrijske pacijente mlađe od 10 godina.

Pretklinički bezbednosni profil fingolimoda procenjivan je na miševima, pacovima, psima i majmunima. Glavni ciljni organi bili su limfoidni sistem (limfopenija i limfoidna atrofija), pluća (povećana masa, hipertrofija glatkih mišića na bronho-alveolarnoj spojnici) i srce (negativno hronotropno dejstvo, povišeni krvni pritisak, perivaskularne promene i degeneracija miokarda) u nekoliko životinjskih vrsta; krvni sudovi (vaskulopatije) bili su zahvaćeni samo kod pacova u dvogodišnjoj studiji pri dozama od 0,15 mg/kg i većim, što predstavlja približno četvorostruko veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) pri svakodnevnoj dozi od 0,5 mg.

Nisu zabeleženi dokazi o karcinogenosti u dvogodišnjem biološkom testiranju sprovedenom na pacovima pri oralnim dozama fingolimoda do maksimalno tolerisane doze od 2,5 mg/kg, što predstavlja približno pedeset puta veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) pri dozi od 0,5 mg. Međutim, u dvogodišnjoj studiji na miševima, zabeležena je povećana incidenca malignog limfoma pri dozama od 0,25 mg/kg i većim, što predstavlja približno šestostruko veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) pri dnevnoj dozi od 0,5 mg.

U studijama sprovedenim na životinjama, fingolimod nije pokazao ni mutagenost, ni klastogenost.

Fingolimod nije imao nikakva dejstva na broj ili pokretljivost spermatozoida niti na plodnost mužjaka i ženki pacova do najveće ispitivane doze (10 mg/kg), što predstavlja približno 150 puta veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) pri dnevnoj dozi od 0,5 mg.

Fingolimod je imao teratogeno dejstvo kod pacova kada je primenjivan u dozama od 0,1 mg/kg ili većim. Izloženost leku u toj dozi kod pacova bila je slična izloženosti kod pacijenata na terapijskoj dozi (0,5 mg). Najčešće visceralne malformacije fetusa uključivale su perzistentni truncus arteriosus i ventrikularni septalni defekt. Teratogeni potencijal kod kunića nije mogao biti u potpunosti procenjen, ali je povećan embrio- fetalni mortalitet zabeležen pri dozama od 1,5 mg/kg i većim, a smanjen broj fetusa koji mogu preživeti kao i poremećaj rasta fetusa zabeleženi su pri dozi od 5 mg/kg. Izloženost leku u tim dozama kod kunića bila je slična onoj kod pacijenata.

Kod pacova, preživljavanje mladunaca F1 generacije bilo je smanjeno u ranom postpartalnom periodu pri dozama koje nisu izazivale toksičnost kod majki. Međutim, terapija fingolimodom nije uticala na telesnu masu, razvoj, ponašanje i plodnost generacije F1.

Fingolimod se izlučivao u mleku ženki koje su primale fingolimod tokom laktacije u koncentracijama koje su 2 do 3 puta veće od onih koje se mogu naći u plazmi majki. Fingolimod i njegovi metaboliti su prolazili kroz placentalnu barijeru skotnih kunića.

Studije na mladuncima

Rezultati dve studije toksičnosti kod mladunaca pacova pokazali su slabe efekte na neurobehevioralni odgovor, zakasnelo polno sazrevanje i smanjeni imunski odgovor na ponovljene stimulacije hemocijaninom

(engl. keyhole limpet haemocyanin - KLH), što se nije smatralo štetnim. Sveukupno, efekti tretmana fingolimodom kod mladunaca uporedivi su sa efektima primećenim kod odraslih pacova pri sličnim dozama, sa izuzetkom promena mineralne gustine kostiju i oštećenja neurobihevijoralnih funkcija (smanjeni slušni trzajni odgovor) primećenih pri dozama od 1,5 mg/kg i većim kod mladunaca i odsustva hipertrofije glatkih mišića u plućima mladunaca.

Sadržaj kapsule:

Celuloza, mikrokristalna; Talk.

Sastav kape kapsule:

Želatin;

Titan-dioksid (E171); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Sastav tela kapsule:

Želatin;

Titan-dioksid (E171).

Sastav mastila:

Šelak;

Propilenglikol;

Rastvor amonijaka, koncentrovan; Kalijum-hidroksid;

Gvožđe(III)-oksid, crni (E172).

Nije primenljivo.

2 godine.

Čuvati na temperaturi do 25 °C, u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je OPA/AL/PVC/aluminijum blister sa 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Estrela sadrži aktivnu supstancu fingolimod.

Lek Estrela se koristi kod odraslih osoba i kod dece i adolescenata (uzrasta 10 godina i starijih) za lečenje relapsno remitentne multiple skleroze, posebno kod:

• pacijenata kod kojih nije postignut odgovor na terapiju nekim lekom za lečenje multiple skleroze, ili
• pacijenata koji boluju od teške multiple skleroze koja se brzo razvija.

Lek Estrela neće izlečiti multiplu sklerozu, ali pomaže da se smanji broj relapsa i da se uspori napredovanje fizičke onesposobljenosti koju uzrokuje multipla skleroza.

Šta je multipla skleroza

Multipla skleroza je dugotrajno stanje koje utiče na centralni nervni sistem, kojeg čine mozak i kičmena moždina. Kod multiple skleroze zapaljenje uništava zaštitni omotač (koji se naziva mijelin) oko nerava u centralnom nervnom sistemu i sprečava normalno funkcionisanje nerava. Ovaj proces se naziva demijelinizacija.

Relapsno remitentna multipla skleroza se karakteriše ponovnim javljanjem (relapsima) simptoma vezanih za nervni sistem koji odražavaju zapaljenje unutar centralnog nervnog sistema. Ovi simptomi se razlikuju od pacijenta do pacijenta, ali tipično obuhvataju poteškoće u hodanju, utrnulost, probleme sa vidom ili poremećaj ravnoteže. Simptomi relapsa mogu da potpuno nestanu kada se relaps završi, ali neki problemi mogu da se zadrže.

Kako deluje lek Estrela

Lek Estrela pomaže u zaštiti centralnog nervnog sistema od napada imunskog sistema, tako što smanjuje sposobnost nekih belih krvnih zrnaca (limfocita) da se slobodno kreću u organizmu, sprečavajaći ih da stignu do mozga i kičmene moždine. Ovim se ograničava oštećenje nerava uzorkovano multiplom sklerozom. Lek Estrela takođe smanjuje neke imunske reakcije u Vašem telu.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na fingolimod ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ukoliko imate oslabljen imunski odgovor (zbog sindroma imunodeficijencije, bolesti ili lekova koji smanjuju aktivnost imunskog sistema);
• ukoliko imate tešku aktivnu infekciju ili aktivnu hroničnu infekciju kao što su hepatitis ili tuberkuloza;
• ukoliko imate aktivni kancer (rak);
• ukoliko imate teške poremećaje funkcije jetre;
• ukoliko ste u poslednjih 6 meseci imali srčani udar, anginu, moždani udar ili simptome koji upozoravaju na moždani udar ili neki vid srčane insuficijencije (slabosti);
• ukoliko imate neku vrstu nepravilnog ili poremećenog srčanog ritma (aritmiju), uključujući pacijente kod kojih je elektrokardiogram (EKG nalaz) pre početka primene leka Estrela pokazao produženi QT interval;
• ukoliko uzimate ili ste nedavno uzimali lek za lečenje nepravilnog srčanog ritma, kao što su hinidin, dizopiramid, amjodaron ili sotalol;
• ukoliko ste trudni ili ste žena u reproduktivnom periodu koja ne koristi efikasnu kontracepciju.

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas ili niste sigurni, razgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što uzmete lek Estrela.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Estrela:

• ukoliko imate teške probleme sa disanjem tokom spavanja (teška apneja tokom spavanja);
• ukoliko Vam je rečeno da imate poremećen nalaz elektrokardiograma;
• ukoliko imate simptome usporene srčane frekvence (npr. vrtoglavica, mučnina ili osećaj lupanja srca);
• ukoliko uzimate ili ste nedavno uzimali lekove koji usporavaju srčanu frekvencu (kao što su beta blokatori, verapamil, diltiazem ili ivabradin, digoksin, antiholinesterazni lekovi ili pilokarpin);
• ukoliko ste ikada ranije imali iznenadan gubitak svesti ili ste se onesvestili (sinkopa);
• ukoliko planirate da se vakcinišete;
• ukoliko nikada niste imali ovčije boginje;
• ukoliko imate ili ste imali poremećaje vida ili druge znake otoka u centralnom vidnom polju (makula) na zadnjem delu oka (stanje koje se naziva makularni edem, videti u nastavku), zapaljenje ili infekciju oka (uveitis), ili ako imate šećernu bolest (što može da dovede do problema sa vidom);
• ukoliko imate oštećenje funkcije jetre;
• ukoliko imate visoki krvni pritisak koji se ne može lekovima držati pod kontrolom;
• ukoliko imate teške probleme sa plućima ili pušački kašalj.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas ili niste sigurni, razgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što uzmete lek Estrela.

Usporena srčana frekvenca (bradikardija) i nepravilni otkucaji srca

Na početku terapije ili nakon uzimanja prve doze od 0,5 mg prilikom prevođenja sa doze od 0,25 mg dnevno, fingolimod uzrokuje usporavanje srčane frekvence. Zbog ovoga, možete osetiti vrtoglavicu ili umor ili možete imati osećaj lupanja srca ili Vam se može sniziti krvni pritisak. Ako su ova dejstva izražena, obratite se Vašem lekaru, jer Vam je možda odmah potrebno lečenje. Lek Estrela može da uzrokuje nepravilne otkucaje srca, posebno posle prve doze. Nepravilni otkucaji srca obično se vraćaju na uobičajene za manje od jednog dana. Usporena srčana frekvenca obično se vraća na uobičajene u roku od mesec dana. U tom periodu obično se ne očekuju klinički značajni uticaji na brzinu srčanih otkucaja.

Vaš lekar će zahtevati od Vas da ostanete u ordinaciji ili ambulanti barem 6 sati, sa merenjem pulsa i krvnog pritiska na svakih sat vremena, nakon uzimanja prve doze leka Estrela ili nakon uzimanja prve doze od 0,5 mg prilikom prevođenja sa doze od 0,25 mg dnevno, kako bi se preduzele odgovarajuće mere u slučaju neželjenih dejstava na početku terapije. Potrebno je da se uradi elektrokardiogram (EKG nalaz) pre uzimanja prve doze leka Estrela i posle perioda praćenja od 6 sati. Vaš lekar će možda pratiti Vaš elektrokardiogram neprekidno tokom ovog perioda praćenja. Ako posle šestosatnog perioda praćenja imate veoma usporen ili opadajući puls ili ako dođe do poremećaja nalaza elektrokardiograma, možda će biti potrebno praćenje u dužem vremenskom periodu (još najmanje 2 sata i moguće preko noći), dok se poremećaji ne povuku. Isto se može odnositi i na ponovno započinjanje terapije lekom Estrela nakon prekida, zavisno od toga koliko dug je bio prekid i koliko dugo ste uzimali lek Estrela pre prekida.

Ako imate ili ako kod Vas postoji rizik od nepravilnih ili poremećenih srčanih otkucaja, ako Vam je nalaz elektrokardiograma nepravilan ili ako imate srčanu bolest ili srčanu slabost, lek Estrela možda nije odgovarajući lek za Vas.

Ako ste ikada ranije imali iznenadni gubitak svesti ili usporenu srčanu frekvencu, lek Estrela možda nije odgovarajući lek za Vas. Moraće da Vas pregleda kardiolog (lekar specijalista za srce) koji će savetovati kako da započnete terapiju lekom Estrela, uključujući i praćenje preko noći.

Ako uzimate lekove koji mogu izazvati usporavanje srčane frekvence, lek Estrela možda nije odgovarajući lek za Vas. Moraće da Vas pregleda kardiolog, koji će proveriti da li možete biti prevedeni na drugu terapiju koja ne dovodi do usporavanja srčane frekvence, kako bi se omogućila terapija lekom Estrela. Ako

prevođenje na drugu terapiju nije moguće, kardiolog će Vas savetovati kako da započnete terapiju lekom Estrela, uključujući i praćenje preko noći.

Ako nikada niste imali ovčije boginje

Ako nikada niste imali ovčije boginje, Vaš lekar će proveriti Vaš imunitet protiv virusa koji ih izaziva (virus varicella zoster). Ako niste zaštićeni od ovog virusa, možda će biti potrebno da se vakcinišete pre nego što počnete da uzimate lek Estrela. Ako je tako, Vaš lekar će odložiti započinjanje terapije lekom Estrela dok ne prođe mesec dana od završetka kompletnog ciklusa vakcinacije.

Infekcije

Lek Estrela smanjuje broj belih krvnih zrnaca (posebno broj limfocita). Bela krvna zrnca se bore protiv infekcija. Dok uzimate lek Estrela (i još do dva meseca pošto prestanete da ga uzimate), možete lakše da dobijete neku infekciju. Svaka infekcija koju već imate može da se pogorša. Infekcije mogu da budu ozbiljne i životno ugrožavajuće. Ako mislite da imate neku infekciju, imate povišenu telesnu temperaturu, osećate se kao da imate grip, imate herpes zoster ili imate glavobolju praćenu ukočenim vratom, osetljivošću na svetlost, mučninom, osipom i/ili zbunjenošću ili epileptičnim napadima (ovo mogu biti simptomi meningitisa i/ili encefalitisa uzrokovani gljivičnom infekcijom ili infekcijom herpes virusom), odmah se obratite svom lekaru jer se može raditi o ozbiljnom i životno ugrožavajućem stanju.

Ako mislite da Vam se multipla skleroza (MS) pogoršava (npr. slabost ili promene vida) ili ako primetite bilo kakve nove simptome, odmah se obratite svom lekaru, zato što bi to mogli da budu simptomi retkog poremećaja mozga uzrokovanog infekcijom koja se zove progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML je ozbiljno oboljenje koje može da dovede do teške onesposobljenosti ili smrti. Vaš lekar će razmotriti snimanje mozga magnetnom rezonancom kako bi procenio stanje i odlučio da li treba da prestanete da uzimate lek Estrela.

Kod pacijenata lečenim fingolimodom zabeležene su infekcije humanim papiloma virusom (HPV), uključujući papilome, displazije, bradavice i rak koji se povezuje sa HPV-om. Vaš lekar će razmotriti da li treba da se vakcinišete protiv HPV-a pre početka lečenja. Ako ste žena, Vaš lekar će Vam takođe preporučiti HPV skrining.

Makularni edem

Pre nego što počnete da uzimate lek Estrela, ako imate ili ste imali problema sa vidom ili druge znake otoka u centralnom vidnom polju (makula) u zadnjem delu Vašeg oka, zapaljenje ili infekciju oka (uveitis) ili šećernu bolest, Vaš lekar će Vas možda uputiti na pregled očiju.

Vaš lekar će Vas možda uputiti na pregled očiju 3-4 meseca pošto započnete lečenje lekom Estrela.

Makula je malo polje na mrežnjači u zadnjem delu oka koje omogućava da jasno i oštro vidite oblike, boje i detalje. Lek Estrela može da izazove otok makule, stanje koje se naziva makularni edem. Ovaj otok se obično pojavljuje u prva 4 meseca lečenja lekom Estrela.

Verovatnoća da će se kod Vas razviti edem makule je veća ako već imate šećernu bolest ili ako ste imali zapaljenje oka koja se naziva uveitis. U takvim slučajevima Vaš lekar će Vas uputiti na redovne preglede očiju kako bi se mogao otkriti edem makule.

Ako ste imali makularni edem, razgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što počnete ponovo da uzimate lek Estrela.

Makularni edem može da izazove neke od istih očnih simptoma kao i napad multiple skleroze (optički neuritis). U samom početku, možda uopšte neće biti nekih simptoma. Svakako recite Vašem lekaru ako se pojave bilo kakve promene u vezi sa vidom. Vaš lekar će Vas možda uputiti da uradite pregled očiju, posebno ako:

• centar Vašeg vidnog polja postane zamagljen ili se pojave senke,
• se pojavi slepa mrlja u centru vidnog polja,
• imate problema da vidite boje ili fine detalje.

Funkcionalni testovi jetre

Ako imate teška oštećenja funkcije jetre ne treba da uzimate lek Estrela. Lek Estrela može uticati na funkciju Vaše jetre. Verovatno nećete primetiti bilo kakve simptome, ali ako primetite da Vam koža ili beonjače dobijaju žutu boju ili ako vam je urin neuobičajeno tamne boje (smeđe boje), imate bol u stomaku sa desne strane, umor, imate manji apetit od uobičajenog ili imate neobjašnjivu mučninu ili povraćanje, odmah o tome obavestite Vašeg lekara.

Ako Vam se bilo koji od ovih simptoma pojavi pošto počnete da uzimate lek Estrela, odmah obavestite Vašeg lekara.

Pre, tokom i nakon lečenja Vaš lekar će tražiti da uradite analize krvi radi praćenja funkcije Vaše jetre. Ako rezultati ovih analiza ukažu na problem sa jetrom, možda ćete morati da privremeno prekinete lečenje lekom Estrela.

Visoki krvni pritisak

Budući da lek Estrela izaziva neznatno povećanje krvnog pritiska, Vaš lekar će možda zatražiti redovnu kontrolu krvnog pritiska.

Problemi sa plućima

Lek Estrela ima neznatno dejstvo na funkciju pluća. Kod pacijenata koji imaju teške probleme sa plućima ili pušački kašalj može postoji veća mogućnost za pojavu neželjenih dejstava.

Krvna slika

Željeno dejstvo terapije lekom Estrela je da se smanji broj belih krvnih zrnaca u krvi. Ovaj broj se obično vraća na uobičajene vrednosti u roku od 2 meseca posle prekida terapije. Ako je potrebno da Vam se urade laboratorijske analize krvi, recite lekaru da uzimate lek Estrela. Ako to ne uradite, lekar neće pravilno protumačiti dobijene rezultate, a za neke vrste analiza krvi lekar će možda morati da Vam uzme više krvi nego što je uobičajeno.

Pre nego što počnete da uzimate lek Estrela, Vaš lekar će proveriti da li imate dovoljno belih krvnih zrnaca u krvi i to će možda redovno proveravati. Ako nemate dovoljno belih krvnih zrnaca, možda ćete morati privremeno da obustavite lečenje lekom Estrela.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Poremećaj koji se naziva sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) je retko prijavljen kod pacijenata sa multiplom sklerozom lečenih fingolimodom. Simptomi mogu uključivati iznenadnu pojavu teške glavobolje, zbunjenost, epileptične napade i poremećaje vida. Ukoliko Vam se javi bilo koji od ovih simptoma tokom terapije lekom Estrela, odmah se obratite Vašem lekaru, s obzirom da oni mogu biti ozbiljni.

Karcinom (rak)

Kod pacijenata sa multiplom sklerozom lečenih fingolimodom prijavljene su različite vrste raka kože. Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko primetite bilo kakve čvoriće na koži (npr. sjajne perlaste čvoriće), fleke ili otvorene rane koje ne zarastaju nedeljama. Simptomi raka kože mogu uključivati neuobičajeni rast ili promene kožnog tkiva (npr. neuobičajeni mladeži) sa promenom boje, oblika ili veličine tokom vremena. Pre nego što počnete sa lečenjem lekom Estrela, potrebno je obaviti pregled kože kako bi se proverilo da li imate bilo kakvih čvorića na koži. Lekar će Vam takođe redovno pregledati kožu tokom terapije lekom Estrela. Ako se jave problemi sa kožom, lekar Vas može uputiti dermatologu koji će nakon konsultacija možda odlučiti da morate dolaziti na redovne kontrole.

Zabeležena je vrsta karcinoma limfnog sistema (limfom) kod pacijenata sa MS koji su lečeni fingolimodom. Izlaganje suncu i zaštita od sunca

Fingolimod slabi Vaš imunski sistem, što povećava rizik od razvoja kancera, posebno kancera kože.

Izloženost suncu i UV zracima treba da ograničite na sledeći način:

• nošenjem odgovarajuće zaštitne odeće
• redovnim nanošenjem kreme za sunčanje sa visokim stepenom UV zaštite.

Neuobičajene lezije na mozgu povezane sa relapsom MS

Zabeleženi su retki slučajevi neuobičajeno velikih lezija mozga povezanih sa relapsom MS kod pacijenata lečenih fingolimodom. U slučaju teškog relapsa, Vaš lekar će razmotriti snimanje mozga magnetnom rezonancom kako bi procenio stanje i odlučiće da li treba da prekinete sa uzimanjem leka Estrela.

Prevođenje sa drugih terapija na terapiju lekom Estrela

Vaš lekar će Vas možda direktno prevesti sa terapije beta interferonom, glatiramer acetatom ili dimetilfumaratom na terapiju lekom Estrela ukoliko nema znakova poremećaja uzrokovanih Vašim prethodnim lečenjem. Vaš lekar će moža morati da Vam uradi laboratorijske analize krvi kako bi se isključili takvi poremećaji. Nakon prestanka uzimanja natalizumaba možda ćete morati da sačekate 2-3 meseca pre započinjanja lečenja lekom Estrela. Da biste bili prevedeni sa teriflunomida, Vaš lekar će Vam možda savetovati da sačekate neko vreme ili da prođete proceduru ubrzane eliminacije. Ako ste bili na terapiji alemtuzumabom, potrebna je temeljna procena i razgovor sa vašim lekarom da bi se odlučilo da li je lek Estrela prikladan za Vas.

Žene u reproduktivnom periodu

Ukoliko se koristi tokom trudnoće, lek Estrela može da naškodi plodu. Pre nego što započnete lečenje lekom Estrela Vaš lekar će Vam objasniti rizik po Vas i tražiće Vam da uradite test na trudnoću kako biste bili sigurni da niste trudni. Vaš lekar će Vam dati edukativni materijal na kom je objašnjeno zašto ne smete da zatrudnite dok uzimate lek Estrela. Morate da koristite efikasnu kontracepciju tokom terapije i još 2 meseca nakon prestanka terapije (videti odeljak Trudnoća i dojenje)

Pogoršanje MS nakon prestanka lečenja lekom Estrela

Nemojte prestati da uzimate lek Estrela niti menjati dozu bez konsultacije sa Vašim lekarom.

Obavestite svog lekara odmah ako mislite da se Vaša MS pogoršava nakon što ste prekinuli lečenje lekom Estrela. Ovo može biti ozbiljno (videti deo „Ako naglo prestanete da uzimate lek Estrela” u odeljku 3 i odeljak 4 Moguća neželjena dejstva).

Stariji pacijenti

Iskustvo sa upotrebom leka Estrela kod starijih pacijenata (iznad 65 godina) je ograničeno. Ako imate bilo kakvih nedoumica, posavetujte se sa Vašim lekarom.

Deca i adolescenti

Lek Estrela nije namenjen za upotrebu kod dece mlađe od 10 godina, jer nije ispitivan na pacijentima sa multiplom sklerozom u ovoj životnoj dobi.

Gore navedena upozorenja i mere opreza odnose se i na decu i adolescente. Sledeće informacije su posebno važne za decu i adolescente i njihove negovatelje:

• Pre nego što započnete lečenje lekom Estrela, lekar će proveriti Vaš status vakcinacije. Ako niste primili određene vakcine, možda će biti potrebno da ih primite pre nego što započnete lečenje lekom Estrela.
• Kada prvi put uzmete lek Estrela ili prilikom prevođenja sa dnevne doze od 0,25 mg na dnevnu dozu od 0,5 mg, Vaš lekar će pratiti Vašu srčanu frekvencu i otkucaje srca (pogledajte „ Usporena srčana frekvenca (bradikardija) i nepravilni otkucaji srca“ u prethodnom tekstu).
• Ako se pre ili tokom uzimanja leka Estrela pojave konvulzije ili epileptični napadi, obavestite svog lekara.
• Ako patite od depresije ili anksioznosti ili ako postanete depresivni ili anksiozni dok uzimate lek Estrela, obavestite svog lekara. Možda će biti potreban pažljiviji nadzor nad Vama.

Drugi lekovi i lek Estrela

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo

koje druge lekove.

Obavestite Vašeg lekara ako uzimate bilo koji od sledećih lekova:

• Lekove koji smanjuju ili menjaju aktivnost imunskog sistema, uključujući i druge lekove koji se koriste za terapiju multiple skleroze, kao što su beta interferon, glatiramer acetat, natalizumab, mitoksantron, teriflunomid, dimetilfumarat ili alemtuzumab. Lek Estrela se ne sme koristiti zajedno sa tim lekovima jer to može da pojača dejstvo na imunski sistem (videti odeljak Lek Estrela ne smete uzimati).
• Kortikosteroide, zbog mogućeg dodatnog uticaja na imunski sistem.
• Vakcine. Ukoliko je potrebno da primite vakcinu, prvo potražite savet od Vašeg lekara. Tokom lečenja lekom Estrela i još dva meseca posle prestanka terapije, ne treba da primate neke vrste vakcina (žive atenuisane vakcine) jer one mogu da pokrenu infekciju, koju inače treba da spreče. Druge vakcine mogu da budu manje efikasne nego inače ako se daju tokom ovog perioda.
• Lekove koji usporavaju otkucaje srca (npr. beta blokatori, kao što je atenolol). Korišćenje ovih lekova zajedno sa lekom Estrela moglo bi da pojača dejstvo na srčane otkucaje u prvim danima uzimanja leka Estrela.
• Lekove za terapiju nepravilnog srčanog ritma, kao što su hinidin, dizopiramid, amjodaron ili sotalol. Ne smete uzimati lek Estrela ukoliko uzimate takav lek jer bi on mogao pojačati uticaj na nepravilne otkucaje srca (videti takođe odeljak „Lek Estrela ne smete uzimati”).
• Druge lekove:
• inhibitori proteaze, antiinfektivni lekovi kao što su ketokonazol, azolni antifungalni lekovi, klaritromicin ili telitromicin.
• karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz ili kantarion (potencijalni rizik od smanjene efikasnosti leka Estrela).

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom lekaru za savet pre uzimanja ovog leka.

Trudnoća

Nemojte koristiti lek Estrela tokom trudnoće, ako pokušavate da zatrudnite ili ako ste žena koja bi mogla da zatrudni a ne koristite efikasnu kontracepciju. Ukoliko se lek Estrela koristi tokom trudnoće, postoji rizik od oštećenja ploda. Stopa urođenih mana uočena kod beba koje su bile izložene fingolimodu tokom trudnoće je oko 2 puta veća od stope uočene u opštoj populaciji (u kojoj je stopa urođenih mana oko 2-3%). Najčešće prijavljene mane uključivale su srčane, bubrežne i mišićno-koštane urođene mane.

Zato, ukoliko ste žena u reproduktivnom periodu:

• pre nego što započnete lečenje lekom Estrela Vaš lekar će Vas informisati o riziku po plod i tražiće Vam da uradite test na trudnoću kako bi bio siguran da niste trudni,

i

• morate koristiti efikasnu kontracepciju dok uzimate lek Estrela i još dva meseca nakon što je prekinete uzimati kako biste izbegli trudnoću. Razgovarajte sa svojim lekarom o pouzdanim metodama kontracepcije.

Vaš lekar će Vam dati edukativni materijal iz koga čete dobiti objašnjenje zašto ne smete da zatrudnite dok uzimate lek Estrela.

Ako zatrudnite dok uzimate lek Estrela, odmah obavestite Vašeg lekara. Vaš lekar će odlučiti da se prekine terapija (videti deo „Ako prestanete da uzimate lek Estrela” u odeljku 3 i odeljak 4 Moguća neželjena dejstva). Biće sprovedeno specijalizovano prenatalno praćenje.

Dojenje

Dok uzimate lek Estrela ne treba da dojite. Lek Estrela se izlučuje u majčino mleko, i postoji rizik od ozbiljnih neželjenih dejstava za odojče.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Vaš lekar će Vam reći da li Vam Vaša bolest dopušta da bezbedno upravljate vozilima, uključujući bicikl, i rukujete mašinama. Ne očekuje se da lek Estrela ima uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Međutim, prilikom započinjanja terapije morate ostati u ordinaciji ili ambulanti 6 sati posle uzimanja prve doze leka Estrela. Vaša sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može biti smanjena tokom i potencijalno posle ovog vremenskog perioda.

Lečenje lekom Estrela nadgledaće lekar sa iskustvom u lečenju multiple skleroze.

Uvek uzimajte lek Estrela tačno onako kako Vam je rekao Vaš lekar. Ako niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom.

Preporučena doza je:

Odrasli:

Doza je jedna kapsula od 0,5 mg na dan.

Deca i adolescenti (starosti 10 godina i više):

Doza zavisi od telesne mase:

• Deca i adolescenti sa telesnom masom jednakom ili manjom od 40 kg: jedna kapsula od 0,25 mg na dan.
• Deca i adolescenti sa telesnom masom većom od 40 kg: jedna kapsula od 0,5 mg na dan.

Napomena: Lek Estrela, kapsule, tvrde jačine 0,25 mg nije dostupan na tržištu Republike Srbije.

Deci i adolescentima koji započnu terapiju sa jednom kapsulom od 0,25 mg na dan, a kasnije dostignu stabilnu telesnu masu iznad 40 kg, lekar će propisati da nastave terapiju sa jednom kapsulom od 0,5 mg na dan. U ovom slučaju, preporučuje se da se ponovi period praćenja prve doze.

Nemojte uzimati dozu veću od propisane. Lek Estrela je namenjen za oralnu upotrebu.

Uzimajte lek Estrela jednom dnevno uz dovoljnu količinu vode. Kapsule uvek treba progutati cele, bez otvaranja. Lek Estrela se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.

Uzimanje leka Estrela u isto vreme svakog dana će Vam pomoći da se setite kada treba da uzmete Vaš lek.

Ako imate pitanja o tome koliko dugo da uzimate lek Estrela, razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Ako ste uzeli više leka Estrela nego što treba

Ako ste uzeli previše leka Estrela, odmah se obratite Vašem lekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Estrela

Ako uzimate lek Estrela manje od jednog meseca i ako ste zaboravili da uzmete jednu dozu ceo dan, obratite se Vašem lekaru pre nego što uzmete sledeću dozu. Vaš lekar može odlučiti da Vas zadrži na praćenju u vreme kada uzimate sledeću dozu.

Ako uzimate lek Estrela najmanje mesec dana i zaboravili ste da uzimete lek duže od dve nedelje, obratite se Vašem lekaru pre nego što uzmete sledeću dozu. Vaš lekar može odlučiti da Vas zadrži na praćenju u vreme kada uzimate sledeću dozu. Međutim, ako ste zaboravili da uzmete terapiju do dve nedelje, možete uzeti narednu dozu kako je planirano.

Nikada ne uzimajte dvostruku dozu da biste nadoknadili onu koju ste propustili.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Estrela

Nemojte prestajati da uzimate lek Estrela, niti menjati dozu pre nego što se o tome posavetujete sa Vašim lekarom.

Lek Estrela će se zadržati u Vašem organizmu do 2 meseca pošto prestanete da ga uzimate. Broj vaših belih krvnih zrnaca (broj limfocita) može da ostane mali tokom ovog perioda, i još uvek mogu da se javljaju neželjena dejstva koja su opisana u ovom uputstvu. Nakon što prestanete da uzimate lek Estrela možda ćete morati da čekate 6-8 nedelja pre nego što budete mogli da počnete da uzimate novi lek za lečenje multiple skleroze.

Ako treba ponovo da počnete da uzimate lek Estrela, a prošlo je više od 2 nedelje pošto ste prestali da ga uzimate, mogu ponovo da se jave dejstva na srčanu frekvencu koja se obično javljaju kada se terapija započinje prvi put i biće neophodan lekarski nadzor u ordinaciji ili ambulanti prilikom ponovnog uvođenja terapije. Ne smete ponovo započinjati uzimanje leka Estrela ako ste prestali da uzimate lek duže od dve nedelje, bez prethodnog savetovanja sa Vašim lekarom.

Vaš lekar će odlučiti da li Vam je i na koji način Vam je potreban nadzor nakon prestanka uzimanja leka Estrela. Odmah obavestite svog lekara ako mislite da se Vaša MS pogoršava nakon što ste prekinuli lečenje lekom Estrela. To bi moglo biti ozbiljno.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neka neželjena dejstva mogu biti ili bi mogla postati ozbiljna.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Kašalj sa iskašljavanjem sluzi, osećajem nelagodnosti u grudnom košu, povišenom telesnom temperaturom (znaci oboljenja pluća)
• Infekcija herpes virusom (herpes zoster) sa simptomima kao što su plikovi, peckanje, svrab ili bol kože, obično na gornjem delu tela ili na licu. Ostali simptomi mogu da budu povišena telesna temperatura i slabost u ranim stadijumima infekcije posle čega sledi utrnulost, svrab ili pojava crvenih mrlja praćena snažnim bolom.
• Usporeni otkucaji srca (bradikardija), nepravilan srčani ritam
• Vrsta raka kože koji se zove karcinom bazalnih ćelija (BCC) koji se često javlja u obliku perlastog čvorića, iako može biti i drugačijeg oblika
• Depresija i anksionznost koji se javljaju sa povećanom učestalošću kod osoba sa MS, a takođe su prijavljeni i kod pedijatrijskih pacijenata lečenih fingolimodom.
• Gubitak telesne mase.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• Zapaljenje pluća sa simptomima kao što su povišena telesna temperatura, kašalj, otežano disanje
• Makularni edem (otok centralnog vidnog polja mrežnjače na zadnjem delu Vašeg oka) sa simptomima kao što su pojava senki ili slepih tačaka u centru vidnog polja, zamagljeni vid, problemi sa raspoznavanjem boja ili detalja
• Smanjenje broja trombocita (krvnih pločica) što povećava rizik od krvarenja ili stvaranja modrica
• Maligni melanom (tip raka kože koji se uobičajno razvija iz atipičnih mladeža). Mogući znaci melanoma uključuju mladeže koji vremenom mogu da promene veličinu, oblik, visinu ili boju ili nove mladeže. Ovi mladeži mogu da svrbe, krvare ili da se na njima stvore ranice.
• Konvulzije, epileptični napadi (češći kod dece i adolescenata nego kod odraslih).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• Poremećaj koji se naziva sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES). Simptomi mogu biti iznenadna pojava teške glavobolje, konfuzija, epileptički napadi i/ili poremećaji vida.
• Limfom (vrsta raka koji zahvata limfni sistem)
• Karcinom skvamoznih ćelija: vrsta kancera kože koja se može pojaviti u obliku čvrstog crvenog čvora, ranice sa krastom ili nove rane na već postojećem ožiljku.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek)

• Nepravilan nalaz elektrokardiograma (inverzija T-talasa)
• Tumor povezan sa infekcijom humanim herpes virusom 8 (Kapošijev sarkom).

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• Alergijske reakcije uključujući simptome osipa ili koprivnjače praćene svrabom, oticanje usana, jezika ili lica, za koje postoji veća verovatnoća da će se javiti na dan kad počnete lečenje lekom Estrela.
• Znaci oboljenja jetre (uključujući oslabljenu funkciju jetre) kao što su žuta prebojenost kože ili beonjača, mučnina ili povraćanje, bol na desnoj strani trbuha (abdomena), tamni urin (smeđe boje), osećaj gladi manji nego inače, umor i izmenjen vrednosti testova funkcije jetre. U vrlo malom broju slučajeva oslabljena funkcija jetre bi mogla dovesti do transplantacije jetre.
• Rizik od retke infekcije mozga koji se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Simpotmi PML mogu da liče na relaps multiple skleroze. Mogu se pojaviti i simptomi kojih možda nećete biti svesni, kao što su promene u raspoloženju ili ponašanju, gubitak pamćenja, poteškoće u govoru i komunikaciji, koje će Vaš lekar morati podrobnije da ispita da bi isključio PML. Zbog toga, ako mislite da Vam se multipla skleroza pogoršava ili ako Vi ili Vaši bližnji primetite bilo kakve nove ili neuobičajene simptome, veoma je važno da se što pre obratite Vašem lekaru.
• Kriptokokne infekcije (vrsta gljivične infekcije), uključujući kriptokokni meningitis sa simptomima kao što su glavobolja praćena ukočenim vratom, osetljivošću na svetlost, mučninom i/ili zbunjenošću.
• Karcinom Merkelovih ćelija (tip raka kože). Mogući znaci karcinoma Merkelovih ćelija uključuju bezbolnu kvržicu boje mesa ili plavkasto-crvenu, često na licu, glavi ili vratu. Karcinom Merkelovih ćelija takođe se može pojaviti kao čvrsti bezbolni čvor ili masa. Dugotrajno izlaganje suncu i slab imunski sistem mogu uticati na rizik od nastanka karcinoma Merkelovih ćelija.
• Nakon prekida lečenja lekom Estrela, simptomi MS mogu da se vrate i mogu biti teži nego pre ili tokom terapije.
• Autoimunski oblik anemije (smanjen broj crvenih krvih zrnaca) gde su crvena krvna zrnca uništena (autoimunska hemolitička anemija).

Ako osetite bilo šta od navedenog, odmah obavestite Vašeg lekara. Ostala neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Infekcija virusom gripa sa simptomima kao što su umor, jeza, bol u grlu, bol u zglobovima ili mišićima,

povišena telesna temperatura

• Osećaj pritiska ili bola u obrazima i čelu (sinuzitis)
• Glavobolja
• Proliv
• Bol u leđima
• Rezultati ispitivanja krvi koji pokazuju povećanje vrednosti enzima jetre
• Kašalj

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Tinea, gljivične infekcije na koži (tinea versicolor)
• Vrtoglavice
• Teška glavobolja često praćena mučninom, povraćanjem i osetljivošću na svetlost (znaci migrene)
• Smanjen broj belih krvnih zrnaca (limfocita, leukocita)
• Slabost
• Osip sa svrabom, crvenilom, peckanjem (znaci ekcema)
• Svrab
• Povećanje vrednosti masnoća u krvu (triglicerida)
• Gubitak kose
• Osećaj nedostatka vazduha
• Depresija
• Zamagljeni vid (videti takođe deo o makularnom edemu pod naslovom „Neka neželjena dejstva mogu biti ili bi mogla postati ozbiljna“)
• Hipertenzija (lek Estrela može da izazove blago povećanje krvnog pritiska)
• Bol u mišićima
• Bol u zglobovima

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Smanjen broj određenih belih krvnih zrnaca (neutrofila)
• Depresivno raspoloženje
• Mučnina

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Karcinom limfnog sistema (limfom)

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Periferno oticanje

Ako bilo koje od ovih neželjenih dejstava postane teško, recite to Vašem lekaru.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Estrela posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon "Važi do". Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25 °C, u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Ne koristiti pakovanje ako je oštećeno ili ima vidljive znake otvaranja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Estrela

• Aktivna supstanca je fingolimod. Jedna kapsula, tvrda sadrži 0,5 mg fingolimoda (u obliku fingolimod- hidrohlorida).
• Pomoćne supstance:

Sadržaj kapsule: celuloza, mikrokristalna; talk.

Sastav kape kapsule: želatin; titan-dioksid (E171); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Sastav tela kapsule: želatin; titan-dioksid (E171).

Sastav mastila: šelak; propilenglikol (E1520); rastvor amonijaka, koncentrovani; kalijum-hidroksid; gvožđe(III)-oksid, crni (E172).

Kako izgleda lek Estrela i sadržaj pakovanja

Kapsula, tvrda.

Tvrde kapsule No. 3 sa žutom kapom i belim telom, sa utisnutom oznakom crne boje „FGM 0.5 mg“ na kapi. Sadržaj kapsule: beli prašak.

Unutrašnje pakovanje je OPA/AL/PVC aluminijum blister sa 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PROTON MED D.O.O. BEOGRAD – VRAČAR

Šumatovačka 16, sprat 3, stan 13, Beograd - Vračar

Proizvođač:

BLUEPHARMA - INDUSTRIA FARMACEUTICA, S.A.

S. Martinho do Bispo Coimbra, Portugalija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Oktobar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-00351-21-002 od 06.10.2022.