FASELIGO® 250mg/5mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lek FASELIGO je indikovan:

• kao monoterapija za terapiju estrogen receptor pozitivnog, lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi:
• koje nisu prethodno lečene endokrinom terapijom, ili
• sa relapsom bolesti u toku ili nakon adjuvantne antiestrogene terapije ili sa progresijom bolesti u toku terapije antiestrogenima.
• u kombinaciji s palbociklibom za terapiju hormon receptor (HR)-pozitivnog, humani epidermalni faktor rasta receptor 2 (HER2)-negativnog, lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke kod žena koje su prethodno primile endokrinu terapiju (videti odeljak 5.1).

Kod žena u pre- ili perimenopauzi kombinovanu terapiju sa palbociklibom treba kombinovati sa agonistom oslobađajućeg hormona luteinizirajućeg hormona (LHRH).

Doziranje:

Odrasle žene (uključujući starije pacijentkinje)

Preporučena doza je 500 mg u razmacima od mesec dana, uz dodatnu dozu od 500 mg koja se daje dve nedelje posle prve (inicijalne) doze.

Kada se lek FASELIGO koristi u kombinaciji sa palbociklibom, molimo Vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za palbociklib.

Pre početka lečenja kombinacijom leka FASELIGO i palbocikliba, kao i tokom trajanja terapije, žene u pre/perimenopauzi treba lečiti LHRH agonistima - u skladu sa lokalnom kliničkom praksom.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijentkinja sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 mL/min). Bezbednost i efikasnost nisu procenjivane kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min), pa se stoga preporučuje oprez kod ovih pacijentkinja (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijentkinja sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Ipak, kako izloženost fulvestrantu može biti povećana, lek FASELIGO se mora primenjivati sa oprezom kod ovih pacijentkinja. Nema podataka o primeni fulvestranta kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene fulvestranta kod dece u uzrastu od rođenja do 18 godina nisu utvrđene. Trenutno dostupni podaci su prikazani u odeljcima 5.1 i 5.2, ali se ne može dati preporuka za doziranje.

Način primene

Lek FASELIGO se primenjuje u vidu dve uzastopne injekcije od 5 mL, kao spora intramuskularna injekcija (1-2 minuta po injekciji), po jedna injekcija u svaki glutealni mišić.

Potreban je oprez kada se lek FASELIGO injektuje u dorzoglutealnu regiju zbog blizine išijadičnog nerva. Za detaljno uputstvo o načinu primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

Teško oštećenje funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Fulvestrant treba primenjivati uz oprez kod pacijentkinja sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Fulvestrant treba primenjivati uz oprez kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije jetre (klirens kreatinina < 30 mL/min).

S obzirom na intramuskularni put primene, fulvestrant treba primenjivati uz oprez kod pacijentkinja koje imaju sklonost ka krvarenju, kod pacijentkinja sa trombocitopenijom ili onih koje su na antikoagulantnoj terapiji.

Tromboembolijski događaji su često primećeni kod žena sa uznapredovalim karcinomom dojke i zabeleženi u kliničkim ispitivanjima sa fulvestrantom (videti odeljak 4.8). Ovo treba uzeti u obzir kada se fulvestrant propisuje pacijentkinjama sa tom vrstom rizika.

Kod primene fulvestrant injekcije, zabeleženi su događaji povezani sa mestom injiciranja uključujući išijas, neuralgiju, neuropatski bol i perifernu neuropatiju. Potreban je oprez pri primeni fulvestranta u dorzoglutealno mesto injekcije zbog blizine išijadičnog nerva (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Nema podataka o efektima dugotrajne primene fulvestranta na kosti. S obzirom na mehanizam delovanja fulvestranta, moguć je rizik od osteoporoze.

Efikasnost i bezbednost fulvestranta (bilo kao monoterapija ili u kombinaciji sa palbociklibom) nisu ispitivani kod pacijentkinja sa kritičnom viscelarnom bolešću.

Kada se fulvestrant koristi u kombinaciji sa palbociklibom, molimo Vas pogledajte i Sažetak karakteristika leka za palbociklib.

Interferencija sa testovima za određivanje estradiola pomoću antitela

Zbog strukturne sličnosti fulvestranta i estradiola, fulvestrant može da interferira sa testovima za određivanje estradiola pomoću antitela i može dovesti do lažno povećanih nivoa estradiola.

Etanol

Kao pomoćnu supstancu, lek FASELIGO sadrži 10% m/V etanola (alkohol), odnosno do 500 mg po injekciji, što odgovara 10 mL piva ili 4 mL vina. To može biti štetno za osobe koje su zavisnici od alkohola i treba uzeti u obzir prilikom primene kod pacijentkinja sa visokim rizikom, kao što su pacijentkinje sa oštećenom funkcijom jetre i epilepsijom.

Benzilalkohol

Lek sadži benzilalkohol kao ekscipijens koji može uzrokovati alergijske reakcije.

Pedijatrijska populacija:

Primena leka FASELIGO se ne preporučuje kod dece i adolescenata, jer njegova bezbednost i efikasnost nisu ustanovljeni u toj starosnoj grupi (videti odeljak 5.1).

Kliničko ispitivanje interakcije sa midazolamom (supstratom CYP3A4) pokazalo je da fulvestrant ne inhibira CYP3A4. Klinička ispitivanja interakcije sa rifampicinom (induktorom CYP3A4) i ketokonazolom (inhibitorom CYP3A4) nisu ukazala na klinički značajne promene u klirensu fulvestranta. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijentkinja koje istovremeno primaju fulvestrant i inhibitore ili induktore CYP3A4.

Žene u reproduktivnom periodu

Pacijentkinje u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu kontracepciju za vreme terapije lekom FASELIGO i tokom 2 godine nakon poslednje doze.

Trudnoća

Lek FASELIGO je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3). Pokazalo se da fulvestrant kod pacova i kunića prolazi placentarnu barijeru nakon pojedinačne, intramuskularno primenjene doze. Studijama na životinjama je pokazana reproduktivna toksičnost, uključujući povećanu učestalost malformacija i smrti ploda (videti odeljak 5.3). Ukoliko tokom primene leka FASELIGO dođe do trudnoće, pacijentkinje moraju biti informisane o mogućim opasnostima za plod i mogućem riziku gubitka ploda.

Dojenje

Tokom terapije lekom FASELIGO treba prekinuti dojenje. Fulvestrant se izlučuje u mleko ženki pacova tokom laktacije. Nije poznato da li se fulvestrant izlučuje u majčino mleko. S obzirom na moguće ozbiljne neželjene reakcije kod dojenčadi zbog primene fulvestranta, primena tokom dojenja je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Nisu ispitivani efekti leka FASELIGO na plodnost kod ljudi.

Lek FASELIGO ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Međutim, budući da je pri primeni leka FASELIGO veoma često prijavljivana astenija, pacijentkinje koje osete ovu neželjenu reakciju treba da budu oprezne ako voze ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Monoterapija

Podaci navedeni u ovom odeljku zasnivaju se na svim neželjenim reakcijama iz kliničkih studija, postmarketinških studija i spontanih prijava. Na osnovu zbirnih podataka iz ispitivanja fulvestranta kao monoterapije, najčešće zabeležene neželjene reakcije bile su reakcije na mestu primene injekcije, slabost, mučnina i povećane vrednosti enzima jetre (ALT, AST, ALP).

Kategorije učestalosti neželjenih reakcija navedenih u Tabeli 1 izračunate su na osnovu grupe koja je primala lek FASELIGO u dozi od 500 mg u zbirnim analizama podataka o bezbednosti primene iz studija u kojima se upoređivao fulvestrant u dozi od 500 mg sa fulvestrantom u dozi od 250 mg [CONFIRM (studija D6997C00002), FINDER 1 (studija D6997C00004), FINDER 2 (studija D6997C00006) i NEWEST (studija

D6997C00003)], ili samo na osnovu studije FALCON (studija D699BC00001) u kojoj se upoređivao fulvestrant u dozi od 500 mg sa anastrozolom u dozi od 1 mg. Ako se učestalost utvrđena u zbirnoj analizi podataka o bezbednosti razlikuje od one utvrđene u studiji FALCON, navedena je najveća učestalost. Učestalost u Tabeli 1 bazira se na svim prijavljenim neželjenim reakcijama, bez obzira na to kako je ispitivač ocenio povezanost sa primenom leka. Srednja vrednost trajanja terapije fulvestrantom u dozi od 500 mg, prema zbirnim podacima (koji uključujući podatke iz prethodno navedenih studija i studije FALCON), iznosila je 6,5 meseci.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Navedene neželjene reakcije klasifikovane su prema učestalosti javljanja i klasama sistema organa. Učestalost javljanja je definisana kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 < 1/100). U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su navedene po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1 Neželjene reakcije prijavljene kod pacijentkinja lečenih fulvestrantom kao monoterapijom

a Uključujući neželjene reakcije za koje se ne može proceniti tačan doprinos fulvestranta zbog osnovne bolesti.

b Izraz reakcije na mestu injekcije ne uključuje krvarenje na mestu injekcije niti hematom na mestu injekcije, išijas, neuralgiju i perifernu neuropatiju.

c Događaj nije primećen u glavnim kliničkim studijama (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Učestalost je izračunata koristeći gornju granicu 95%-tnog intervala pouzdanosti. Tako izračunata vrednost iznosi 3/560 (gde je 560 broj pacijentkinja u glavnim kliničkim studijama), što odgovara kategoriji učestalosti „povremeno”.

d Uključuje: artralgiju, a ređe i bol u mišićima i kostima, mijalgiju i bol u ekstremitetima.

e Kategorija učestalosti u zbirnoj analizi podataka o bezbednosti se razlikuje od one u studiji FALCON.

f Neželjena reakcija nije uočena u studiji FALCON.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Opisi neželjenih reakcija dati u nastavku zasnovani su na analizi podataka o bezbednosti prikupljenih kod 228 pacijentkinja koje su primile najmanje jednu (1) dozu fulvestranta i 232 pacijentkinje koje su primile najmanje jednu (1) dozu anastrozola u studiji faze 3 FALCON.

Bolovi u zgobovima, mišićima i kostima

Bol u zglobovima, mišićima i kostima je kao neželjenu reakciju u studiji FALCON prijavilo 65 (31,2%) pacijentkinja u grupi koja je primala fulvestrant i 48 (24,1%) onih u grupi koja je primala anastrozol. Od 65 pacijentkinja u grupi lečenoj fulvestrantom, 40% (26/65) pacijentkinja je prijavilo bol u zglobovima, mišićima i kostima tokom prvog meseca lečenja, a njih 66,2% (43/65) tokom prva 3 meseca lečenja. Nijedna pacijentkinja nije prijavila događaj ≥ 3. stepena težine prema Zajedničkim terminološkim kriterijumima za

neželjene reakcije (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), niti događaj koji je zahtevao smanjenje doze, privremeni prekid primene ili trajni prekid lečenja zbog tih neželjenih reakcija.

Kombinovana terapija sa palbociklibom

Sveukupni bezbednosni profil fulvestranta kada se primenjuje u kombinaciji sa palbociklibom bazira se na podacima prikupljenim kod 517 pacijentkinja sa HR-pozitivnim, HER2-negativnim uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke u randomizovanoj PALOMA3 studiji (videti odeljak 5.1). Najčešće neželjene reakcije (≥20%) bilo kog stepena prijavljene kod pacijentkinja koje su primale fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom bile su neutropenija, leukopenija, infekcije, umor, nauzeja, anemija, stomatitis, dijareja, trombocitopenija i povraćanje. Najčešće (≥2%) neželjene reakcije ≥3 stepena bile su neutropenija, leukopenija, infekcije, anemija, povećane vrednosti AST, trombocitopenija i umor.

Tabela 2 prikazuje neželjene reakcije iz studije PALOMA3.

Srednja vrednost trajanja izloženosti fulvestrantu iznosila je 11,2 meseca u grupi koja je primala fulvestrant

+ palbociklib i 4,8 meseci u grupi koja je primala fulvestrant + placebo. Srednja vrednost trajanja izloženosti palbociklibu u grupi koja je primala fulvestrant + palbociklib iznosila je 10,8 meseci.

Tabela 2 Neželjene reakcije iz PALOMA3 studije (N=517)

ALT=alanin aminotransferaza; AST=aspartat aminotransferaza; N/n=broj pacijentkinja

a Prioritetni termini navedeni su prema verziji 17.1 rečnika MedDRA

b Termin „infekcije“ obuhvata sve preporučene termine koji pripadaju klasi sistema organa „Infekcije i infestacije“.

c Termin „neutropenija“ obuhvata sledeće preporučene termine: neutropenija, smanjen broj neutrofila.

d Termin „leukopenija“ obuhvata sledeće preporučene termine: leukopenija, smanjen broj belih krvnih ćelija.

e Termin „anemija“ obuhvata sledeće preporučene termine: anemija, snižena vrednost hemoglobina, snižena vrednost hematokrita.

fTermin „trombocitopenija“ obuhvata sledeće preporučene termine: trombocitopenija, smanjen broj trombocita.

g Termin „stomatitis“ obuhvata sledeće preporučene termine: aftozni stomatitis, heilitis, glositis, glosodinija, ulceracije u ustima, inflamacija mukoze, bol u usnoj šupljini, nelagodnost u usnoj šupljini i ždrelu, bol u usnoj šupljini i ždrelu, stomatitis.

hTermin „osip“ obuhvata sledeće preporučene termine: osip, makulo-papularni osip, pruritički osip, eritemski osip, papularni osip, dermatitis, akneiformni dermatitis, izbijanje kožnih promena uzrokovanih toksičnim efektom leka.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neutropenija

Kod pacijentkinja koje su primale fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom u PALOMA3 studiji, neutropenija bilo kog stepena prijavljena je kod 290 (84,1%) pacijentkinja, pri čemu je neutropenija 3. stepena prijavljena kod 200 (58,0%) pacijentkinja, a neutropenija 4. stepena kod 40 (11,6%) pacijentkinja. U fulvestrant + placebo grani (n=172), neutropenija bilo kog stepena prijavljena je kod 6 (3,5%) pacijentkinja.Nije bilo prijava neutropenije 3. i 4. stepena u fulvestrant + placebo grani.

Kod pacijentkinja koje su primale fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom, srednja vrednost vremena do prve epizode bilo kog stepena neutropenije bila je 15 dana (opseg: 13-512 dana), dok je srednja vrednost trajanja neutropenije ≥3 stepena bila 16 dana. Febrilna neutropenija prijavljena je kod 3 (0,9%) pacijentkinje koje su primale fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Prijavljeni su pojedinačni slučajevi predoziranja fulvestrantom kod ljudi. Ako do predoziranja dođe, preporučuje se simptomatska suportivna terapija. Ispitivanja na životinjama ukazuju da kod primene visokih doza fulvestranta nisu zapaženi drugi efekti osim onih direktno ili indirektno povezani sa antiestrogenim delovanjem (videti odeljak 5.3).

Farmakoterapijska grupa: endokrinološka terapija, antiestrogeni

ATC šifra: L02BA03

Mehanizam delovanja i farmakodinamski efekti

Fulvestrant je kompetitivni antagonist estrogenskih receptora (ER), čiji je afinitet uporediv sa estradiolom. Fulvestrant blokira trofičko delovanje estrogena, a da sam nema nikakvog delimično agonističkog (estrogenu sličnog) delovanja. Mehanizam delovanja povezan je sa snižavanjem nivoa proteina estrogenskih receptora. Klinička ispitivanja kod žena u postmenopauzi sa primarnim karcinomom dojke pokazala su da fulvestrant, u poređenju sa placebom, značajno smanjuje količinu proteina ER u ER pozitivnim tumorima. Zabeleženo je i značajno smanjenje ekspresije progesteronskih receptora, što je u skladu sa izostankom intrinzičnih efekata agonista estrogena. Pokazalo se takođe da u neoadjuvantnom lečenju tumora dojke kod postmenopauzalnih žena, fulvestrant u dozi od 500 mg snižava broj estrogenskih receptora i markera proliferacije Ki67 u većoj meri u odnosu na fulvestrant u dozi od 250 mg.

Klinička efikasnost i bezbednost kod uznapredovalog karcinoma dojke

Monoterapija

Jedna klinička studija faze III sprovedena je na ukupno 736 žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke, kod kojih se bolest ponovno pojavila tokom ili nakon adjuvantnog endokrinog lečenja, ili je došlo do progresije bolesti nakon endokrinog lečenja uznapredovale bolesti. U studiji su bile uključene 423 pacijentkinje kod kojih se bolest ponovno pojavila ili je uznapredovala tokom lečenja antiestrogenom (AE podgrupa) i 313 pacijentkinja kod kojih se bolest ponovno pojavila ili je uznapredovala tokom lečenja inhibitorom aromataze (AI podgrupa). U navedenoj studiji upoređivana je terapijska efikasnost i bezbednost fulvestranta u dozi od 500 mg (n=362) sa fulvestrantom u dozi od 250 mg (n=374). Primarni cilj ispitivanja je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), a ključni sekundarni ciljevi vezani za efikasnost su bili stopa objektivnog odgovora (ORR), stopa kliničke koristi (CBR) i ukupno preživljavanje (OS). Rezultati efikasnosti iz CONFIRM studije sažeto su prikazani u Tabeli 3.

Tabela 3. Sažetak rezultata efikasnosti prema primarnom parametru praćenja (preživljavanje bez progresije bolesti, PFS) i ključnih sekundarnih parametara praćenja efikasnosti u CONFIRM studiji

Promenljiva Vrsta

procene;

Fulvestrant 500 mg

Fulvestrant 250 mg

Poređenje između grupa

(Fulvestrant 500 mg/Fulvestrant 250 mg)

(n=313)a

a Fulvestrant je indikovan kod pacijentkinja kod kojih se bolest ponovno javila ili je došlo do progresije bolesti tokom lečenja antiestrogenom. Rezultati u AI podgrupi ne omogućavaju konačan zaključak.

b OS je dat za konačne analize preživljavanja pri 75%-tnoj zrelosti podataka

c Nominalna p-vrednost bez usklađivanja multipliciteta između inicijalnih analiza ukupnog preživljavanja pri 50%-tnoj zrelosti podataka i ažuriranih analiza preživljavanja pri 75%-noj zrelosti podataka

d ORR je procenjivan kod pacijentkinja kod kojih je bila moguća procena odgovora na početku studije (tj. onih sa merljivom bolešću na početku studije: 240 pacijentkinja u grupi koja je primala fulvestrant u dozi od 500 mg i 261 pacijentkinja koje su primale fulvestrant u dozi od 250 mg).

e Pacijentkinje sa najboljim objektivnim odgovorom na terapiju u kompletnom odgovoru, parcijalnom odgovoru ili stabilnoj bolesti tokom ≥ 24 nedelje.

PFS: Preživljavanje bez progresije bolesti; ORR: Objektivna stopa odgovora; OR: Objektivni odgovor; CBR: Nivo kliničke koristi, CB: Klinička korist; OS: Ukupno preživljavanje; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval pouzdanosti; AI: Inhibitor aromataze; AE: Antiestrogen.

Sprovedena je randomizovana, dvostruko slepa, multicentrična studija faze 3 sa dvostrukim placebom u kojoj je upoređivan fulvestrant u dozi od 500 mg sa anastrozolom u dozi od 1 mg kod žena u postmenopauzi sa ER-pozitivnim i/ili PgR pozitivnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, koje prethodno nisu primile nikakvu hormonsku terapiju. Ukupno 462 pacijentkinje su bile sekvencijalno randomizovane u odnosu 1:1 kako bi primile ili fulvestrant u dozi od 500 mg ili anastrozol u dozi od 1 mg. Randomizacija je bila stratifikovana prema tipu bolesti (lokalno uznapredovala ili metastatska), prethodnoj hemioterapiji za uznapredovalu bolest i merljivoj bolesti.

Primarni cilj studije u ispitivanju efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) na osnovu ocene ispitivača koja se zasnivala na kriterijumima RECIST 1.1 (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST). Ključni sekundarni ciljevi su uključivali ukupno preživljavanje (OS) i objektivnu stopu odgovora (ORR).

Medijana starosti pacijentkinja uključenih u ovu studiju bila je 63 godine (raspon: 36 – 90). Većina pacijentkinja (87,0%) je imala metastatsku bolest na početku studije. Pedeset i pet procenata (55,0%) pacijentkinja je imalo visceralne metastaze na početku studije. Ukupno 17,1 % pacijentkinja je prethodno primilo hemioterapijski protokol za uznapredovalu bolest; 84,2% pacijentkinja je imalo merljivu bolest.

U većini unapred specifikovanih podgrupa pacijentkinja uočeni su dosledni rezultati. U podgrupi pacijentkinja sa bolešću ograničenom na nevisceralne metastaze (n = 208) HR je iznosio 0,592 (95% CI: 0,419; 0,837) za granu ispitivanja u kojoj su pacijentkinje primale fulvestrant u odnosu na granu u kojoj su pacijentkinje primale anastrozol. U podrugupi pacijentkinja sa visceralnim metastazama (n = 254), HR je bio 0,993 (95% CI: 0,740; 1,331) za granu ispitivanja u kojoj su pacijentkinje primale fulvestrant u poređenju sa granom u kojoj su pacijentkinje primale anastrozol. Rezultati ispitivanja efikasnosti u studiji FALCON predstavljeni su u Tabeli 4 i na Grafiku 1.

Tabela 4. Sažeti prikaz rezultata primarnog cilja ispitivanja efikasnosti (PFS) i ključnih sekundarnih ciljeva ispitivanja efikasnosti (ocena ispitivača, populacija predviđena za lečenje) – studija FALCON

* (zrelost podataka: 31%) – analiza OS nije završena

** za pacijentkinje sa merljivom bolešću

Grafik 1. Kaplen-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (ocena ispitivača, populacija predviđena za lečenje) – studija FALCON

Završene su 2 kliničke studije faze 3, sa ukupno 851 ženom u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke kod kojih je došlo do relapsa u toku adjuvantne terapije antiestrogenima ili nakon nje ili je došlo do progresije bolesti nakon endokrine terapije za uznapredovalu bolest. Sedamdeset i sedam posto (77%) ispitivane populacije imalo je karcinom dojke pozitivan na estrogenske receptore. U navedenim studijama upoređene su terapijska efikasnost i bezbednost fulvestranta u dozi od 250 mg jednom mesečno, sa dnevnom primenom 1 mg anastrozola (inhibitora aromataze). Sveukupno je fulvestrant u mesečnoj dozi od

250 mg bio barem jednako efikasan kao anastrozol u smislu preživljavanja bez progresije bolesti, objektivnog odgovora i vremena do smrti. Nije bilo statistički značajne razlike ni u jednom od ciljeva studije između ove dve grupe pacijentkinja. Primarni cilj ispitivanja je bilo preživljavanje bez progresije bolesti. Kombinovana analiza obe studije pokazala je da je kod 83% pacijentkinja koje su primale fulvestrant došlo do progresije, u poređenju sa 85% pacijentkinja koje su primale anastrozol. Kombinovana analiza obe studije pokazala je da je hazard ratio fulvestranta 250 mg u odnosu na anastrozol za preživljavanje bez progresije bolesti bio 0,95 (95% CI 0,82 do 1,10). Stopa objektivnog odgovora za fulvestrant iznosila je 19,2%, u poređenju sa 16,5% za anastrozol. Srednje vreme do smrti je iznosilo 27,4 meseca kod pacijentkinja lečenih fulvestrantom a 27,6 meseci kod pacijentkinja lečenih anastrozolom. Hazard ratio nastupanja smrtnog ishoda, izražen kroz odnos fulvestrant 250mg /anastrozol, bio je 1,01 (95% interval pouzdanosti: 0,86-1,19).

Kombinovana terapija sa palbociklibom

Sprovedena je studija faze 3, internacionalna, randomizovana, dvostruko slepa, multicentrična, sa paralelnim gupama, u kojem se kombinacija fulvestranta u dozi od 500 mg i palbocikliba u dozi od 125 mg upoređivala sa kombinacijom fulvestranta u dozi od 500 mg i placeba kod žena koje su HR-pozitivne, HER2-negativne, sa lokalno uznapredovalim karcinomom dojke koje nisu odgovorile na resekciju i terapiju radijacijom namenjenu za lečenje metastatskog karcinoma dojke, bez obzira na menopauzalni status, čija je bolest uznapredovala nakon primarne endokrine terapije u (neo) adjuvantnim ili metastatskim uslovima.

Ukupno 521 žena u premenopauzi/perimenopauzi i postmenopauzi kojoj je bolest progredirala tokom ili u roku od 12 meseci od završetka adjuvantne endokrine terapije, odnosno tokom ili u roku od mesec dana od završetka endokrine terapije za uznapredovalu bolest, bile su randomizovane u odnosu 2:1 za lečenje kombinacijom fulvestrant plus palbociklib ili kombinacijom fulvestrant plus placebo. Pacijentkinje su bile stratifikovane na osnovu dokumentovane osetljivosti na prethodnu hormonsku terapiju, menopauzalni status pri uključenju u studiju (premenopauza/perimenopauza u odnosu na postmenopauzu) i prisustvo visceralnih metastaza. Žene u premenopauzi/perimenopauzi primale su LHRH agonist goserelin. Pacijentkinje sa

uznapredovalom/metastatskom i simptomatskom bolešću koja se proširila na visceralno tkivo, a kod kojih je postojao rizik od komplikacija opasnih po život u kratkom roku (uključujući pacijentkinje sa masivnim nekontrolisanim izlivima [pleuralnim, perikardijalnim, peritonealnim], pulmonalnim limfangitisom i zahvaćenošću jetre većom od 50%), nisu mogle biti uključene u studiju.

Pacijentkinje su nastavile sa propisanom terapijom do objektivne progresije bolesti, pogoršanja simptoma, neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja saglasnosti, u zavisnosti od toga šta se prvo desilo.

Nije bio dozvoljen prelazak iz jedne grupe u drugu.

Pacijentkinje su bile dobro ujednačene po pitanju početnih demografskih i prognostičkih karakteristika između grupa lečenih fulvestrantom plus palbociklibom i onih koje su primale fulvestrant plus placebo. Medijana godina pacijentkinja uključenih u ovu studiju bila je 57 godina (raspon: 29 - 88). U svakoj terapijskoj grani, većina pacijentkinja bila je bele rase, imala dokumentovanu osetljivost na prethodnu hormonsku terapiju i bila je u postmenopauzi.

Približno 20% pacijentkinja bilo je u premenopauzi/perimenopauzi. Sve pacijentkinje prethodno su primale sistemsku terapiju, a većina pacijentkinja u svakoj lečenoj grupi prethodno je primila hemoterapijski režim za primarnu dijagnozu. Više od polovine pacijentkinja (62%) imalo je funkcionalni ECOG status 0, 60% njih je imalo visceralne metastaze, dok je njih 60% prethodno primilo više od 1 režima hormonske terapije za primarnu dijagnozu.

Primarni cilj studije bilo je PFS prema proceni ispitivača na osnovu verzije 1.1 RECIST kriterijuma. Suportivne analize PFS-a bile su bazirane na nezavisnoj centralnoj radiološkoj proceni. Sekundarni ciljevi uključivali su OR, CBR, OS, bezbednost i vreme do pogoršanja bola.

Studija je ostvarila svoj primarni cilj - produženje PFS-a prema proceni ispitivača pri međuanalizi sprovedenoj nakon što je postignuto 82% planiranih događaja PFS. Rezultati su nadmašili prethodno specifikovanu Haybittle-Peto granicu efikasnosti (α=0.00135) i pokazali statistički značajno produženje PFS i klinički značajan terapijski efekat. Detaljniji podaci o efikasnosti dati su u Tabeli 5.

Nakon srednje vrednosti praćenja od 45 meseci sprovedena je završna analiza ukupnog preživljavanja na osnovu 310 događaja (60% randomiziranih pacijentkinja). Zabeležena je razlika od 6,9 meseci u srednjoj vrednosti ukupnog preživljavanja između grane lečene palbociklibom i fulvestrantom i grane lečene placebom i fulvestrantom. Ovaj rezultat nije bio statistički značajan pri prethodno određenom stepenu statističke značajnosti od 0,0235 (jednostrano). U grani lečenoj placebom i fulvestrantom, 15,5% randomizovanih pacijentkinja primilo je palbociklib i druge inhibitore CDK-a kao naknadno lečenje nakon progresije.

Rezultati PFS-a prema oceni ispitivača i konačni podaci OS-a dobijeni iz studije PALOMA3 prikazani su u Tabeli 5. Relevantne Kaplan-Meierove krive prikazane su na Grafiku 2, odnosno Grafiku 3.

Tabela 5. Rezultati efikasnosti – PALOMA3 studija (procena ispitivača, populacija predviđena za lečenje)

CBR=stopa kliničke koristi; CI= interval pouzdanosti; N=broj pacijentkinja; OR=objektivni odgovor; Sekundarni ciljevi su bazirani na osnovu potvrđenih i nepotvrđenih odgovora u skladu sa verzijom 1.1 RECIST kriterijuma.

*Nema statistički značaj.

† jednostrana p-vrednost stratifikovana na osnovu prisustva visceralnih metastaza i osetljivosti na prethodnu endokrinu terapiju.

Grafik 2. Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (procena ispitivača, populacija predviđena za lečenje) – PALOMA3 studija (datum prestanka prikupljanja podataka: 23. oktobar 2015. godine)

FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.

Smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u fulvestrant plus palbociklib grupi primećeno je u svim pojedinačnim podgrupama pacijentkinja definisanim prema faktorima stratifikacije i početnim

karakteristikama. To je bilo primetno kod žena u premenopauzi/perimenopauzi (HR od 0,46 [95% CI: 0,28, 0,75]) i kod žena u postmenopauzi (HR od 0,52 [95% CI: 0,40, 0,66]) i kod pacijentkinja sa viscelarnim metastazama (HR od 0,50 [95% CI: 0,38, 0,65]) i neviscelarnim metastazama (HR od 0,48 [95% CI: 0,33, 0,71]). Pored toga, korist je uočena bez obzira na broj prethodnih terapijskih linija za metastatsku bolest, bilo da se radilo o 0 (HR od 0,59 [95% CI: 0,37, 0,93]), 1 (HR od 0,46 [95% CI: 0,32, 0,64]), 2 (HR od 0,48

[95% CI: 0,30, 0,76]) ili ≥3 linije (HR od 0,59 [95% CI: 0,28, 1,22]).

Grafik 3. Kaplan-Meierova kriva preživljavanja (populacija predviđena za lečenje) – PALOMA3 studija (datum prestanka prikupljanja podataka: 13. april 2018. godine)

FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.

Dodatne mere efikasnosti (OR ili TTR) koje su se procenjivale u podgrupama pacijentkinja sa ili bez viscelarne bolesti prikazane su u Tabeli 6.

Tabela 6. Rezultati efikasnosti kod visceralne i nevisceralne bolesti iz PALOMA3 studije (populacija predviđena za lečenje)

*Rezultati za odgovore baziraju se na potvrđenim i nepotvrđenim odgovorima.

N=broj pacijentkinja; CI= interval pouzdanosti; OR=objektivni odgovor; TTR=vreme do prvog tumorskog odgovora.

Simptomi koje su prijavile pacijentkinje procenjeni su uz pomoć upitnika o kvalitetu života (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) (QLQ)-C30 i njegovog Modula za karcinom dojke (EORTC QLQ-BR23). Ukupno 335 pacijentkinja u fulvestrant plus palbociklib grani i 166 pacijentkinja u fulvestrant plus placebo grani popunilo je upitnik na početku ispitivanja i još najmanje pri 1 poseti nakon toga.

Vreme do pogoršanja unapred je bilo predviđeno kao razdoblje između početka ispitivanja i prvog povećanja početnih rezultata za bol za ≥ 10 bodova. Dodavanje palbocikliba fulvestrantu dovelo je do korisnog efekta na taj simptom jer je značajno odložilo vreme do pogoršanja bola u odnosu na fulvestrant plus placebo (medijana 8,0 meseci u odnosu na 2,8 meseci; HR od 0,64 [95% CI: 0,49, 0,85]; p<0,001).

Efekti na endometrijum u postmenopauzi

Rezultati pretkliničkih ispitivanja ne ukazuju na to da fulvestrant ima stimulativni efekat na endometrijum u postmenopauzi (videti odeljak 5.3). Dvonedeljna studija kod zdravih žena u postmenopauzi lečenih etinilestradiolom u dozi od 20 mikrograma na dan pokazala je da je prethodno lečenje fulvestrantom u dozi od 250 mg dovelo do značajno smanjene stimulacije postmenopauzalnog endometrijuma u odnosu na prethodno lečenje placebom, što je procenjeno ultrazvučnim merenjem debljine endometrijuma.

Neoadjuvantna terapija tokom najduže 16 nedelja kod pacijentkinja sa karcinomom dojke lečenih bilo fulvestrantom u dozi od 500 mg ili fulvestrantom u dozi od 250 mg nije dovela do klinički značajnih promena u debljini endometrijuma, što ukazuje da lek nema agonistički efekat. Nema znakova štetnih efekata na endometrijum kod ispitanih pacijentkinja sa karcinomom dojke. Nisu dostupni podaci o morfologiji endometrijuma.

U 2 kratka klinička ispitivanja (1 i 12 nedelja), sprovedena kod žena u premenopauzi koje su bolovale od benigne ginekološke bolesti, ultrazvučnim merenjem nisu primećene značajne razlike u debljini endometrijuma između grupe lečene fulvestrantom i grupe koja je primala placebo.

Efekti na kosti

Nema podataka o dugoročnom uticaju fulvestranta na kosti. Neoadjuvantna terapija u trajanju do 16 nedelja kod pacijentkinja sa karcinomom dojke lečenih bilo fulvestrantom u dozi od 500 mg ili fulvestrantom u dozi od 250 mg nije dovela do klinički značajnih promena serumskih markera koštanog metabolizma.

Pedijatrijska populacija

Fulvestrant nije indikovan za primenu kod dece. Evropska Agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja fulvestranta u svim podgrupama pedijatrijske populacije za karcinom dojke (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Otvorena studija faze 2 je ispitivala bezbednost, efikasnost i farmakokinetiku fulvestranta kod 30 devojčica uzrasta od 1 do 8 godina sa progresivnim prevremenim pubertetom povezanim sa McCune Albright-ovim sindromom (MAS). Pedijatrijske pacijentkinje su primale fulvestrant intramuskularno u dozi od 4 mg/kg mesečno. Ova studija koja je trajala 12 meseci je ispitivala niz ciljeva u vezi MAS i pokazala je smanjenu učestalost vaginalnog krvarenja i smanjenje stope uznapredovalosti starosti kostiju. Najniže koncentracije fulvestranta u stanju dinamičke ravnoteže kod dece u ovoj studiji odgovarale su onima zabeleženima kod odraslih (videti odeljak 5.2). Iz ove male studije nisu proizašla nova bezbednosna pitanja, ali još nisu dostupni 5-godišnji podaci.

Resorpcija

Nakon primene dugodelujuće intramuskularne injekcije, fulvestrant se sporo resorbuje i dostiže maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) posle približno 5 dana. Primenom fulvestranta u doznom režimu od 500 mg, nivoi izloženosti koji su u ili približni stanju dinamičke ravnoteže postižu se tokom prvog meseca doziranja (srednja vrednost [CV]: PIK 475 [33,4%] ng.dan/mL, Cmax 25,1 [35,3%] ng/mL, Cmin 16,3 [25,9%] ng/mL). U stanju dinamičke ravnoteže, koncentracije fulvestranta u plazmi održavaju se u relativno uskom rasponu, pa razlika između najviše i najniže koncentracije nije viša od približno 3 puta. Nakon intramuskularne primene izloženost je približno proporcionalna dozi u rasponu doza od 50 do 500 mg.

Distribucija

Fulvestrant se opsežno i brzo raspodeljuje. Veliki prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) od oko 3 do 5 L/kg ukazuje da se uglavnom raspodeljuje ekstravaskularno. Fulvestrant se u velikoj meri (99%) vezuje za proteine u plazmi. Glavne vezivne komponente su frakcije lipoproteina vrlo male gustine (VLDL), lipoproteina male gustine (LDL) i lipoproteina velike gustine (HDL). Nisu sprovedena ispitivanja interakcija u vezi sa kompetitivnim vezivanjem za proteine. Nije ustanovljeno koja je uloga globulina koji vezuje polne hormone (SHBG).

Biotransformacija

Metabolizam fulvestranta nije u potpunosti razjašnjen, ali uključuje kombinacije većeg broja mogućih puteva biotransformacije, analognih onima kod endogenih steroida. Poznati metaboliti (obuhvataju 17-keton, sulfon, 3-sulfat, 3- i 17-glukuronid metabolite) su ili manje aktivni ili pokazuju aktivnost sličnu fulvestrantu u antiestrogenskim modelima. Ispitivanja na preparatima ljudske jetre uz primenu rekombinantnih ljudskih enzima ukazuju da je CYP3A4 jedini izoenzim citohroma P450 uključen u oksidaciju fulvestranta. Međutim, čini se da in vivo prevladavaju putevi koji ne uključuju P450. Podaci in vitro ukazuju da fulvestrant ne inhibira izoenzime CYP450.

Eliminacija

Fulvestrant se uglavnom eliminiše u metabolizovanom obliku. Glavni put izlučivanja je fecesom, a manje od 1% izluči se mokraćom. Fulvestrant ima visok klirens, 11±1,7 mL/min/kg, što upućuje na visoki udeo ekstrakcije u jetri. Poluvreme eliminacije (t ½) nakon intramuskularne primene zavisi od brzine repsorpcije i procenjuje se na oko 50 dana.

Posebne populacije

U analizi podataka populacione farmakokinetike iz studije faze 3, nisu otkrivene razlike u farmakokinetičkom profilu fulvestranta koje bi se mogle dovesti u vezu sa godinama života (raspon 33 do 89 godina), telesnu masu (40-127 kg) ili rasu.

Oštećenje funkcije bubrega

Blago do umereno oštećenje funkcije bubrega nije uticalo na farmakokinetiku fulvestranta u klinički značajnoj meri.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika fulvestranta ispitana je u kliničkoj studiji primene jednokratne doze sprovedene kod žena sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum A i B). Primenjena je visoka doza leka intramuskularnom injekcijom kraćeg trajanja. Kod žena sa oštećenjem funkcije jetre došlo je do povećanja PIK od približno 2,5 puta u odnosu na zdrave ispitanike. Očekuje se da će pacijentkinje koje su primile fulvestrant dobro podneti ovaj nivo izloženosti. Nisu procenjene žene sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika fulvestranta je ispitivana u kliničkoj studiji kod 30 devojčica sa progresivnim prevremenim pubertetom povezanim sa McCune Albright-ovim sindromom (videti odeljak 5.1). Pacijentkinje su bile uzrasta 1 do 8 godina i primale su fulvestrant intramuskularno u dozi od 4 mg/kg mesečno. Geometrijska srednja vrednost (standardna devijacija) najniže koncentracije leka u stanju dinamičke ravnoteže (Cmin, ss) iznosila je 4,2 (0,9) ng/mL, a PIK u stanju dinamičke ravnoteže bio je 3680 (1020) ng*hr/mL. Iako su prikupljeni podaci bili ograničeni, čini se da su najniže koncentracije fulvestranta u stanju dinamičke ravnoteže kod dece u skladu sa onima kod odraslih.

Akutna toksičnost fulvestranta je mala.

Fulvestrant i druge formulacije fulvestranta dobro su podnosile životinjske vrste korišćene u istraživanjima višekratnih doza. Lokalne reakcije, uključujući miozitis i granulomatoze na mestu injekcije pripisane su pomoćnim supstancama, ali miozitis je kod kunića bio ozbiljniji kod primene fulvestranta u poređenju sa fiziološkim rastvorom kao kontrolom. U istraživanjima toksičnosti višekratnih intramuskularnih doza fulvestranta kod pacova i pasa, antiestrogeno delovanje fulvestranta bilo je odgovorno za većinu zapaženih efekata, posebno u reproduktivnom sistemu ženki, ali i u drugim organima osetljivima na hormone kod oba pola. Kod nekih pasa je nakon hronične primene (12 meseci) zapažen arteritis u većem broju različitih tkiva.

U istraživanjima na psima nakon peroralne i intravenske primene zabeleženi su efekti na kardiovaskularni sistem (blaga povećanja ST segmenta na EKG-u [peroralna primena] i sinusni zastoj kod jednog psa [intravenska primena]). Ti efekti su se javili pri nivoima izloženosti višim nego kod pacijentkinja (Cmax >15 puta) i verovatno imaju ograničen značaj za bezbednost kod ljudi pri primeni kliničkih doza.

Fulvestrant nije pokazao genotoksični potencijal.

Efekti na reprodukciju i embrio/fetalni razvoj, pri dozama približnim onim koje se koriste u humanoj medicini, bili su karakteristični za jedinjenja sa antiestrogenim potencijalom. Kod pacova je opisano reverzibilno sniženje plodnosti ženki, smanjenje embrionalnog preživljavanja, distocija, kao i povećana učestalost javljanja fetalnih anomalija, uključujući tarzalnu fleksiju. Kod ženki kunića je pri davanju fulvestranta dolazilo do pobačaja, a registrovani su i uvećanje mase placente i postimplantaciona uginuća ploda. Zabeležena je povećana učestalost fetalnih varijacija kod kunića (karlični pojas i 27. presakralni pršljen pomereni unazad).

Dvogodišnja studija onkogenosti kod pacova (uz intramuskularnu primenu fulvestranta) pokazala je povećanu učestalost benignih tumora granuloza ćelija jajnika kod ženki pacova pri visokoj dozi od 10 mg po pacovu tokom 15 dana, a kod mužjaka povećanu učestalost tumora Leydigovih ćelija testisa. U dvogodišnjoj studiji onkogenosti kod miševa (svakodnevna peroralna primena) primećena je povećana učestalost tumora specijalizovane strome jajnika (i benignih i malignih) pri dozama od 150 i 500 mg/kg na dan. Nivo bez efekta za ove nalaze bio je pri nivoima sistemske izloženosti (PIK) koji su kod ženki pacova bile približno 1,5 puta veće, a kod mužjaka pacova 0,8 puta veće od očekivanog nivoa izloženosti kod ljudi, dok je ta vrednost i kod mužjaka i kod ženki miševa bila približno 0,8 puta veća od očekivanog nivoa izloženosti kod ljudi. Podsticaj nastanka takvih tumora u skladu je sa farmakološki uslovljenim promenama endokrinog odgovora pri koncentracijama gonadotropina, koje uzrokuju antiestrogeni kod životinja sa ciklusom. Stoga

se ovi nalazi ne smatraju značajnima za primenu fulvestranta kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke.

Procena rizika za okolinu

Studije sprovedene radi procene rizika za okolinu pokazale su da bi fulvestrant mogao uzrokovati neželjene efekte na vodene sisteme (videti odeljak 6.6).

Etanol 96%, Benzilalkohol (E1519), Benzilbenzoat,

Ricinusovo ulje, prečišćeno.

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Rok upotrebe: 2 godine.

Čuvati i transportovati na temperaturi od 2○C do 8○C (u frižideru).

Treba ograničiti temperaturna odstupanja u rasponu od 2°C do 8°C. To znači da treba izbegavati čuvanje leka na temperaturama iznad 30°C i da se lek ne sme čuvati na prosečnoj temperaturi ispod 25°C (ali iznad 2°C - 8°C) duže od 28 dana. Nakon temperaturnog odstupanja, lek treba odmah vratiti u preporučene uslove čuvanja (čuvati i prevoziti u frižideru, na temperaturi od 2°C do 8°C). Temperaturna odstupanja imaju kumulativan efekat na kvalitet leka, pa se ne sme prekoračiti navedeni period od 28 dana tokom dvogodišnjeg roka upotrebe fulvestranta (videti odeljak 6.3). Izlaganje temperaturama ispod 2°C neće naškoditi leku, pod uslovom da se ne čuva na temperaturi ispod –20°C.

Napunjeni špric čuvati u originalnom pakovanju (kartonskoj kutiji) radi zaštite od svetlosti.

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric od bezbojnog stakla tip 1, sa potisnim klipom od polistirena i čepom klipa šprica od elastomera, i plastičnim zatvaračem vrha šprica. Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 5 mL fulvestrant rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija, koja sadrži dva napunjena injekciona šprica i dve sigurnosne igle (BD SafetyGlide).

Instrukcije za upotrebu

Primenite injekciju u skladu sa lokalnim vodičima za primenu intramuskularnih injekcija velike zapremine.

NAPOMENA: Zbog blizine ishijadičnog nerva, poseban oprez je potreban ako se fulvestrant primenjuje na dorzoglutealnom mestu injektovanja (videti odeljak 4.4).

Upozorenje – nemojte autoklavirati sigurnosnu iglu (BD SafetyGlide Shielding Hypodermic Needle) pre primene. Ruke se moraju nalaziti ispod vrha igle za vreme rukovanja iglom i odlaganja igle.

Za svaki od dva šprica:

• Izvadite stakleni cilindar šprica iz ležišta i proverite da nije oštećen.
• Izvadite sigurnosnu iglu (SafetyGlide) iz spoljašnjeg pakovanja.
• Pre primene, rastvori za parenteralnu primenu se moraju pregledati na prisustvo vidljivih čestica i promenu boje.
• Uhvatite špric za rebrasti deo (C) i držite ga uspravno. Drugom rukom uhvatite zatvarač (A) i pažljivo ga uvrnite u smeru suprotnom od kretanja kazaljke na satu (Videti Sliku 1):

Slika 1.

• Uklonite zatvarač (A) ravnim pokretom na gore. Kako bi se očuvala sterilnost, ne dodirujte vrh šprica (B) (videti Sliku 2).

Slika 2.

• Spojite sigurnosnu iglu sa Luer-Lok i okretanjem je čvrsto fiksirajte (videti Sliku 3).
• Proverite da je igla fiksirana sa Luer konektorom pre nego što je pomerite iz vertikalnog položaja.
• Skinite zaštitni omotač sa igle (u pravcu igle), kako bi se izbeglo oštećenje vrha igle.
• Prenesite napunjeni špric do mesta primene.
• Uklonite kapicu sa igle.
• Istisnite višak vazduha iz šprica.

Slika 3.

• Primenite sporom intramuskularnom injekcijom (1-2 minuta po injekciji) u mišić gluteusa (područje gluteusa). Pogodnije je za pacijenta, da se igla orijentiše pre primene kao na Slici 4.

Slika 4.

• Odmah nakon primene injekcije, aktivirajte sistem za zaštitu igle tako što ćete polužni krak pogurati do kraja napred dok vrh igle ne bude u potpunosti prekriven (Videti Sliku 5).

NAPOMENA: Aktivirajte mehanizam sa iglom okrenutom od sebe i drugih osoba. Sačekajte da čujete klik i vizuelno proverite da li je vrh igle u potpunosti prekriven.

Slika 5.

Odlaganje

Napunjeni špricevi namenjeni su isključivo za jednokratnu primenu.

Ovaj lek može predstavljati rizik po vodenu sredinu. Neiskorišćeni lek i otpadni materijal treba odlagati u skladu sa lokalnim propisima (videti odeljak 5.3).

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek FASELIGO sadrži aktivnu supstancu fulvestrant, koja pripada grupi blokatora estrogena.

Estrogeni, jedna vrsta ženskih polnih hormona, mogu u nekim slučajevima biti uključeni u rast karcinoma dojke.

Lek FASELIGO se koristi na jedan od sledećih načina:

• samostalno, kod žena nakon menopauze, za lečenje jedne vrste karcinoma dojke koji se zove karcinom dojke pozitivan na estrogenski receptor, a koji je lokalno uznapredovao ili se proširio na druge delove tela (metastatski karcinom) ili
• u kombinacji sa palbociklibom, za lečenje žena sa jednom vrstom karcinoma dojke koji se zove karcinom dojke pozitivan na hormonski receptor i negativan na receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2, a koji je lokalno uznapredovao ili se proširio na druge delove tela (metastatski karcinom). Žene koje još nisu ušle u menopauzu će biti lečene još jednim lekom koji se naziva agonist hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (LHRH).

Kada se lek FASELIGO koristi u kombinaciji sa palbociklibom, važno je da takođe pročitate i uputstvo za lek palbociklib. Ako imate bilo kakvih pitanja u vezi palbocikliba, obratite se svom lekaru.

• ako ste alergični (preosetljivi) na fulvestrant ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)
• ako ste trudni ili dojite,
• ako imate teških problema sa jetrom.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek FASELIGO, ako se nešto od navedenog odnosi na Vas:

• problemi sa bubrezima ili jetrom,
• mali broj krvnih pločica (koje pomažu pri zgrušavanju krvi) ili poremećaji krvarenja,
• raniji problemi sa krvnim ugrušcima,
• osteoporoza (gubitak gustine kostiju),
• alkoholizam.

Deca i adolescenti

Lek FASELIGO nije namenjen za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek FASELIGO

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Posebno je važno da obavestite svog lekara ukoliko koristite antikoagulantne lekove (lekove za sprečavanje zgrušavanja krvi).

Trudnoća i dojenje

Ne smete koristiti lek FASELIGO ako ste trudni. Ukoliko možete da zatrudnite, morate koristiti efikasnu kontracepciju dok ste na terapiji lekom FASELIGO i tokom 2 godine nakon Vaše poslednje doze.

Ne smete dojiti dok ste na terapiji lekom FASELIGO.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da bi lek FASELIGO mogao uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, ako se osećate umorno nakon primene leka, nemojte voziti niti rukovati mašinama.

Lek FASELIGO sadrži 10% m/V etanola (alkohol), odnosno do 500 mg po injekciji, što odgovara količini od 10 mL piva ili 4 mL vina.

Štetno za osobe koje boluju od alkoholizma.

Sadržaj alkohola treba uzeti u obzir prilikom primene kod pacijentkinja sa visokim rizikom, kao što su pacijentkinje sa oštećenjem funkcije jetre ili epilepsijom.

Jedna injekcija leka FASELIGO sadrži 500 mg benzil alkohola, što odgovara količini od 100 mg/mL. Benzil alkohol može uzrokovati alergijske reakcije.

Jedna injekcija leka FASELIGO sadrži 750 mg benzilbenzoata, što odgovara količini od 150 mg/mL.

Lekar ili medicinska sestra će Vam dati lek FASELIGO sporom injekcijom u mišić, po jednu injekciju u svaki glutealni mišić (debelo meso).

Preporučena doza je 500 mg fulvestranta (dve injekcije od 250 mg/5 mL) jednom mesečno, uz jednu dodatnu dozu od 500 mg koja se daje 2 nedelje posle početne doze.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primenom ovog leka, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva

Odmah se obratite lekaru ako doživite neko od sledećih neželjenih dejstava:

• Alergijske reakcije (reakcije preosetljivosti), uključujući oticanje lica, usana, jezika i/ili grla što mogu biti znaci anafilaktičkih reakcija
• Tromboembolija (povećan rizik od stvaranja krvnih ugrušaka)*
• Zapaljenje jetre (hepatitis)
• Slabost (insuficijencija) jetre

Obavestite svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko primetite neko od sledećih neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijentkinja koje primaju lek):

• Reakcije na mestu primene injekcije, kao što su bol i/ili zapaljenje
• Poremećene vrednosti enzima jetre (u analizama krvi)*
• Mučnina
• Slabost, umor*
• Bol u zglobovima, mišićima i kostima
• Navale vrućine
• Osip po koži
• Alergijske reakcije (reakcije preosetljivosti) uključujući oticanje lica, usana, jezika i/ili grla.

Sva ostala neželjena dejstva:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijentkinja koje primaju lek):

• Glavobolja
• Povraćanje, proliv ili gubitak apetita*
• Infekcije mokraćnih kanala
• Bol u leđima*
• Povećane vrednosti bilirubina (žučnog pigmenta koji proizvodi jetra)
• Tromboembolija (povećan rizik od stvaranja krvnih ugrušaka)*
• Smanjen broj trombocita (trombocitopenija)
• Vaginalno krvarenje
• Bol u donjem delu leđa koji se širi niz jednu nogu (išijas)
• Iznenadna slabost, utrnulost, peckanje ili gubitak pokretljivosti u nozi, posebno samo na jednoj strani tela, iznenadni problemi kod hodanja ili ravnoteže (periferna neuropatija).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijentkinja koje primaju lek):

• Gust, beličasti vaginalni sekret i kandidijaza (infekcija)
• Modrice i krvarenje na mestu primene injekcije
• Povećane vrednosti gama-GT, enzima jetre, što se vidi u analizama krvi
• Zapaljenje jetre (hepatitis)
• Utrnulost, peckanje i bol
• Anafilaktičke reakcije.

*Uključuje neželjena dejstva kod kojih se ne može proceniti tačna uloga leka FASELIGO na njihov nastanak, zbog postojeće bolesti.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek FASELIGO posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Čuvati i transportovati na temperaturi od 2°C do 8°C (u frižideru).

Treba ograničiti temperaturna odstupanja u rasponu od 2°C do 8°C. To znači da treba izbegavati čuvanje leka na temperaturama iznad 30°C i da se lek ne sme čuvati na prosečnoj temperaturi ispod 25°C (ali iznad 2°C - 8°C) duže od 28 dana. Nakon temperaturnog odstupanja, lek treba odmah vratiti u preporučene uslove čuvanja (čuvati itransportovati u frižideru, na temperaturi od 2°C do 8°C). Temperaturna odstupanja imaju kumulativan efekat na kvalitet leka, pa se ne sme prekoračiti navedeni period od 28 dana tokom dvogodišnjeg roka upotrebe fulvestranta. Izlaganje temperaturama ispod 2°C neće naškoditi leku, pod uslovom da se ne čuva na temperaturi ispod –20°C.

Napunjeni špric čuvati u originalnom pakovanju (kartonskoj kutiji) radi zaštite od svetlosti. Zdravstveni radnik je odgovoran za pravilno čuvanje, upotrebu i odlaganje leka FASELIGO.

Ovaj lek može predstavljati rizik za vodenu sredinu. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je fulvestrant. Jedan napunjeni injekcioni špric (5mL) sadrži 250 mg fulvestranta.
• Pomoćne supstance su: etanol 96%, benzilalkohol, benzilbenzoat i ricinusovo ulje, prečišćeno.

Kako izgleda lek FASELIGO i sadržaj pakovanja

Bistar, bezbojan do žut viskozan rastvor, bez vidljivih čestica.

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric od bezbojnog stakla tip 1, sa potisnim klipom od polistirena i čepom klipa šprica od elastomera, i plastičnim zatvaračem vrha šprica. Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 5 mL fulvestrant rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija, koja sadrži dva napunjena injekciona šprica i dve sigurnosne igle (BD SafetyGlide).

Moraju se primeniti dva šprica kako bi se dobila preporučena mesečna doza od 500 mg.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

ZENTIVA PHARMA D.O.O., Milentija Popovića 5V, sprat 2, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

LABORATORIOS FARMALAN S.A., C/ La Vallina S/N - Navatejera, Villaquilambre, Leon, Španija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-00322-21-002 od 28.12.2023.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sledeće informacije namenjene su isključivo zdravstvenim stručnjacima:

Lek FASELIGO 500 mg (2 x 250 mg/5 mL rastvora za injekciju) treba primeniti pomoću dva napunjena šprica, videti odeljak 3.

Uputstvo za primenu:

Upozorenje – nemojte autoklavirati sigurnosnu iglu (BD SafetyGlide Shielding Hypodermic Needle) pre primene. Ruke se moraju nalaziti ispod vrha igle za vreme rukovanja iglom i odlaganja igle.

Za svaki od dva šprica:

• Izvadite stakleni cilindar šprica iz ležišta i proverite da nije oštećen.
• Izvadite sigurnosnu iglu (SafetyGlide) iz spoljašnjeg pakovanja.
• Pre primene, rastvori za parenteralnu primenu se moraju pregledati na prisustvo vidljivih čestica i promenu boje.
• Uhvatite špric za rebrasti deo (C) i držite ga uspravno. Drugom rukom uhvatite zatvarač (A) i pažljivo ga uvrnite u smeru suprotnom od kretanja kazaljke na satu (Videti Sliku 1):

Slika 1.

• Uklonite zatvarač (A) ravnim pokretom na gore. Kako bi se očuvala sterilnost, ne dodirujte vrh šprica (B) (videti Sliku 2).

Slika 2.

• Spojite sigurnosnu iglu sa Luer-Lok i okretanjem je čvrsto fiksirajte (videti Sliku 3).
• Proverite da je igla fiksirana sa Luer konektorom pre nego što je pomerite iz vertikalnog položaja.
• Skinite zaštitni omotač sa igle (u pravcu igle), kako bi se izbeglo oštećenje vrha igle.
• Prenesite napunjeni špric do mesta primene.
• Uklonite kapicu sa igle.
• Istisnite višak vazduha iz šprica.

Slika 3.

• Primenite sporom intramuskularnom injekcijom (1-2 minuta po injekciji) u mišić gluteusa (područje gluteusa). Pogodnije je za pacijenta, da se igla orijentiše pre primene kao na Slici 4.

Slika 4.

• Odmah nakon primene injekcije, aktivirajte sistem za zaštitu igle tako što ćete polužni krak pogurati do kraja napred dok vrh igle ne bude u potpunosti prekriven (Videti Sliku 5).

NAPOMENA: Aktivirajte mehanizam sa iglom okrenutom od sebe i drugih osoba. Sačekajte da čujete klik i vizuelno proverite da li je vrh igle u potpunosti prekriven.

Slika 5.

Odlaganje

Napunjeni špricevi namenjeni su isključivo za jednokratnu primenu.

Ovaj lek može predstavljati rizik po vodenu sredinu. Neiskorišćeni lek i otpadni materijal treba odlagati u skladu sa lokalnim propisima.