Enap® - HL 10mg+12.5mg tableta

Lek Enap-HL je indikovan u terapiji blage do umerene hipertenzije kod pacijenata kod kojih je pritisak stabilizovan sa pojedinačnim komponentama leka primenom u dozama koje se mogu postići pomoću leka Enap-HL.

Videti odeljke 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1.

Doziranje

Doziranje je potrebno odrediti prvenstveno na osnovu iskustava sa enalapril-maleatom. Odrasli

Esencijalna hipertenzija

Uobičajena doza je jedna tableta jednom dnevno. Ako je neophodno, doza može da se poveća na dve tablete koje se uzimaju jednom dnevno.

Prethodna terapija diureticima

Simptomatska hipotenzija može da se javi nakon primene inicijalne doze leka Enap-HL. Ona se češće može javiti kod pacijenata sa deplecijom soli i/ili volumena kao rezultat prethodne terapije diureticima. Potrebno je terapiju diureticima prekinuti 2–3 dana pre započinjanja terapije lekom Enap-HL.

Oštećenje funkcije bubrega

Tiazidni diuretici mogu biti nepogodni diuretici za primenu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i nisu efikasni kada su vrednosti klirensa kreatinina 30 mL/min ili manje (tj.kod pacijenata sa umerenom ili teškom insuficijencijom bubrega).

Kod pacijenata sa klirensom kreatinina od > 30 mL/min i < 80 mL/min, lek Enap-HL može se koristiti samo nakon titracije pojedinačnih komponenti.

Stariji pacijenti

U kliničkim ispitivanjima efikasnost i podnošljivost enalapril-maleata i hidrohlortiazida, primenjenih zajedno, bile su slične i kod starijih i kod mlađih pacijenata sa hipertenzijom.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost kod dece nisu ustanovljene.

Način primene

Lek je namenjen za oralnu upotrebu.

• Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1,
• teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 mL/min),
• kod pacijenata koji su nekada imali angioedem povezan sa primenom ACE inhibitora,
• nasledni angioedem ili angioedem drugog ili nepoznatog porekla,
• preosetljivost na derivate sulfonamida,
• stenoza bubrežne arterije,
• anurija,
• drugi i treći trimestar trudnoće, (videti odeljke 4.4 i 4.6),
• teško oštećenje funkcije jetre,
• lek Enap-HL se ne sme istovremeno upotrebljavati sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1),
• istovremena primena sa kombinacijom sakubitril/valsartan. Terapija lekom Enap-HL se ne sme započeti dok ne prođe 36 sati od poslednje primenjene doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Enalapril-maleat-hidrohlortiazid

Hipotenzija i disbalans eklektrolita/tečnosti

Simptomatska hipotenzija retko se javlja kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom. Kod hipertenzivnih pacijenata koji uzimaju lek Enap-HL, simptomatska hipotenzija se češće može javiti ako je pacijent hipovolemičan, npr. zbog terapije diureticima, režimom ishrane sa ograničenim unosom soli, usled dijareje ili povraćanja (videti odeljke 4.5 i 4.8). Kod ovakvih pacijenata preporučuje se redovno određivanje koncentracije elektrolita u serumu u odgovarajućim intervalima. Posebnu pažnju treba obratiti na pacijente sa ishemijom srca ili cerebrovaskularnim oboljenjem, jer kod ovih pacijenata preveliki pad krvnog pritiska može da izazove infarkt miokarda ili cerebrovaskularni insult. Simptomatska hipotenzija je primećena kod hipertenzivnih pacijenata sa insuficijencijom srca, sa renalnom insuficijencijom ili bez nje. Ovo se najverovatnije javlja kod pacijenata sa težim stepenom insuficijencije srca, kao posledica uzimanja većih doza diuretika Henleove petlje, i koji imaju hiponatremiju ili oštećenje funkcije bubrega. Kod ovih pacijenata terapiju treba započeti pod medicinskim nadzorom i pacijente treba pažljivo pratiti kada se doza leka Enap-HL i/ili diuretika podešava. Iste mere opreza se mogu primeniti i kod pacijentata sa ishemijom srca ili cerebrovaskularnim oboljenjem, jer kod ovih pacijenata preveliki pad krvnog pritiska može da izazove infarkt miokarda ili cerebrovaskularni događaj.

U slučaju hipotenzije pacijenta treba staviti da leži u položaju supinacije i ako je neophodno dati intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Prolazna hipotenzija nije kontraindikacija za naredne doze, koje se mogu davati, obično bez problema, kada se podigne krvni pritisak nakon povećanja volumena.

Kod nekih pacijenata sa insuficijencijom srca koji imaju normalan ili nizak krvni pritisak lek Enap-HL može da dovede do dodatnog snižavanja sistemskog krvnog pritiska. Ovaj efekat je očekivan i obično nije razlog za prekidanje terapije. U slučaju ponavljanja simptomatske hipotenzije može biti neophodno smanjiti dozu ili prekinuti lečenje sa lekom Enap-HL i/ili diuretikom.

Oštećenje funkcije bubrega

Insuficijencija bubrega, vezana za enalapril, zabeležena je pretežno kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom ili osnovnim oboljenjem bubrega, uključujući i stenozu bubrežne arterije. Ako se odmah prepozna i leči na odgovarajući način, insuficijencija bubrega povezana sa terapijom enalaprilom je obično reverzibilna.

Lek Enap-HL ne treba primenjivati kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina <80 mL/min i >30 mL/min) dok se titracijom enalaprila ne pokaže potreba za dozama koje se nalaze u ovoj formulaciji (videti odeljak 4.2).

Kod nekih hipertenzivnih pacijenata, bez vidljivog ranije postojećeg oboljenja bubrega, javilo se povećanje vrednosti uree i kreatinina u krvi, kada je enalapril primenjivan istovremeno sa diureticima (videti Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Enalapril-maleat, Oštećenje funkcije bubrega; Hidrohlortiazid, Oštećenje funkcije bubrega u odeljku 4.4). Ako do ovoga dođe, terapiju lekom Enap-HL treba prekinuti. Ova situacija povećava mogućnost manifestacije ranije postojeće stenoze bubrežne arterije (videti Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Enalapril-maleat, Renovaskularna hipertenzija u odeljku 4.4).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega).

Stoga se ne preporučuje dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema primenom kombinacije blokatora angiotenzin II receptora (ARB) sa ACE-inhibitorima ili aliskirenom (videti odeljke 4.5 i 5.1). Ukoliko se smatra da je dvostruka blokada apsolutno neophodna, ona mora biti pod nadzorom lekara specijaliste i mora se redovno kontrolisati funkcija bubrega, određivati koncentracija elektrolita i krvni pritisak. ACE-inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se ne smeju koristiti istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Hiperkalemija

Sa kombinacijom enalaprila i malih doza diuretika ne može se isključiti mogućnost pojave hiperkalemije (videti Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Enalapril-maleat, Hiperkalemija u odeljku 4.4).

Litijum

Istovremena primena litijuma i enalaprila i diuretika generalno se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Pedijatrijska upotreba

Efikasnost i bezbednost primene leka kod dece nisu utvrđene.

Enalapril-maleat

Stenoza aorte/hipertrofična kardiomiopatija

Kao i sve vazodilatatore, ACE inhibitore treba primenjivati sa oprezom pacijentima sa stenozom mitralnog zaliska i suženjem u izlaznom delu leve komore i izbegavati ih u slučajevima kardiogenog šoka i značajne hemodinamska opstrukcije.

Oštećenje funkcije bubrega

Insuficijencija bubrega, vezana za enalapril, zabeležena je prevashodno kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom ili osnovnim oboljenjem bubrega, uključujući i stenozu bubrežne arterije. Ako se odmah prepozna i leči na odgovarajući način, insuficijencija bubrega koja je povezana sa terapijom enalaprilom, obično je reverzibilna (videti odeljak 4.2 i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Enalapril- maleat – hidrohlortiazid, Oštećenje funkcije bubrega; Hidrohlortiazid, Oštećenje funkcije bubrega u odeljku 4.4).

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećan rizik od hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili unilateralnom stenozom renalne arterije jedinog funkcionalnog bubrega leče ACE inhibitorima. Gubitak funkcije bubrega može da se manifestuje sa samo blagim promenama kreatinina u serumu. Kod ovih pacijenata terapiju treba otpočeti pod strogim medicinskim nadzorom uz niske doze, pažljivo titriranje doza i praćenje funkcije bubrega.

Pacijenti na hemodijalizi

Upotreba enalaprila nije indikovana kod pacijenata kojima je potrebna dijaliza, usled insuficijencije bubrega. Kod pacijenata na dijalizi uz korišćenje visoko propustnih membrana, (npr. AN 69®), koji su istovremeno lečeni ACE inhibitorom, zabeležene su anafilaktoidne reakcije. Kod takvih pacijenata treba razmotriti mogućnost primene drugog tipa membrane za dijalizu ili druge klase antihipertenzivnog leka.

Transplantacija bubrega

Nema iskustava u pogledu primene enalaprila kod pacijenata sa nedavno presađenim bubregom. Zbog toga se ne preporučuje terapija enalaprilom.

Insuficijencija jetre

ACE inhibitori se retko dovode u vezu sa sindromom koji počinje holestatskom žuticom ili hepatitisom i koji se razvija do fulminantne hepatičke nekroze, a (ponekad) i do smrti. Mehanizam nastanka ovog sindroma nije razjašnjen. Kod pacijenata koji primaju ACE inhibitore i kod kojih se razvije žutica ili značajan porast enzima jetre treba prekinuti sa primenom ACE inhibitora i primeniti odgovarajuće lečenje. (videti Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Hidrohlortiazid, Oboljenje jetre u odeljku 4.4).

Neutropenija/agranulocitoza

Kod pacijenata koji dobijaju ACE inhibitore zabeležene su i neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija. Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega i bez drugih faktora rizika, neutropenija se retko javlja. Enalapril treba veoma obazrivo primenjivati kod pacijenata sa kolagenim oboljenjem krvnih sudova, ili kod pacijenata koji su na imunosupresivnoj terapiji, zatim na terapiji alopurinolom ili prokainamidom, kao i kod pacijenata kod kojih je prisutna kombinacija ovih komplikujućih faktora, naročito ako od ranije postoji oslabljena funkcija bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata razvila se i ozbiljna infekcija, koja u nekoliko slučajeva nije mogla da se suzbije intenzivnom terapijom antibioticima. Ako se enalapril koristi kod ovih pacijenata, treba povremeno kontrolisati broj leukocita i uputiti ih da prijave svaki znak infekcije.

Hiperkalemija

ACE inhibitori mogu izazvati hiperkalemiju jer inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovo dejstvo obično nije značajno kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Faktori rizika za razvoj hiperkalemije uključuju renalnu insuficijenciju, pogoršanje renalne funkcije, starije pacijenate, (>70 godina), dijabetes melitus, akutna stanja kao što su dehidratacija, akutna srčana dekompenzacija, metabolička acidoza i istovremena terapija diureticima koji štede kalijum u organizmu, (kao što su spironolakton, eplerenon, amilorid, triamteren) ili preparata za nadoknadu kalijuma ili supstituenti soli koji sadrže kalijum; ili primena drugih lekova koji povećavaju serumski kalijum, (npr. heparin, trimetoprim ili kotrimoksazol, takođe poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol, a posebno antagonisti aldosterona ili blokatori receptora angiotenzina).

Primena preparata za dodavanje kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili zamene za kuhinjsku so koja sadrži kalijum, posebno kod pacijenata sa oslabljeniom funkcijom bubrega, može da dovede do značajnog porasta koncentracije kalijuma u serumu. Hiperkalemija može da izazove teške, ponekad aritmije sa smrtnim ishodom. Diuretike koji štede kalijum i blokatore receptora angiotenzina je potrebno primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji u svojoj terpiji imaju ACE inhibitore, i redovno pratiti koncentraciju kalijuma u serumu i bubrežnu funkciju. Zato se ne savetuje istovremena primena leka Enap-HL i prethodno nabrojanih lekova (videti odeljak 4.5).

Hipoglikemija

Dijabetičarima koji se leče oralnim antidijabeticima ili insulinom, prilikom započinjanja terapije ACE inhibitorom, treba reći da pažljivo prate pojavu hipoglikemije, naročito tokom prvog meseca od početka kombinovane terapije. (Videti Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Hidrohlortiazid, Metabolička i endokrina dejstva u odeljku 4.4 i odeljak 4.5)

Preosetljivost/angioneurotski edem

Angioneurotski edem lica, ekstremiteta, jezika, glotisa i/ili larinksa zabeležen je kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima, uključujući i enalapril-maleat. Angioedem može da se pojavi bilo kada u toku terapije. U takvim slučajevima treba odmah obustaviti primenu leka Enap HL, i pacijenta pratiti do potpunog povlačenja svih simptoma. Čak i u slučajevima kada se pojavi samo oticanje jezika bez respiratornih problema, može biti potreban produžen nadzor pacijenata, jer lečenje antihistaminicima i kortikosteroidima možda neće biti dovoljno.

Veoma retko su zabeleženi i smrtni ishodi prouzrokovani angioedemom povezanim sa edemom larinksa ili jezika. Kod nekih pacijenata sa edemom koji zahvata jezik, glotis ili larinks može da dođe do opstrukcije disajnih puteva, pogotovu kod onih pacijenata kod kojih je u prošlosti na disajnim putevima obavljena neka hirurška intervencija. Kada je prisutan angioedem jezika, glotisa i grla, koji verovatno može da izazove opstrukciju disajnih puteva, treba ga odmah lečiti adrenalinom (0,3 mL do 0,5 mL rastvora adrenalina u odnosu 1:1000 daje se supkutano) i/ili merama koje obezbeđuju prohodnost disajnih puteva.

Kod pacijenata crne rase koji su koristili ACE inhibitore zabeležena je veća incidenca angioedema u poređenju sa pacijentima bele rase. Međutim, uopšteno deluje da pacijenti crne rase imaju povećan rizik od pojave angioedema. I kod pacijenata sa angioedemom u anamnezi, koji nije bio povezan sa terapijom ACE inhibitorima, u toku terapije ACE inhibitorima postoji veći rizik od pojave angioedema (videti odeljak 4.3).

Istovremena upotreba ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana s obzirom na to da dovodi do povećanja rizika od pojave angioedema. Terapija kombinacijom sakubitril/valsartan ne sme se započeti dok ne prođe 36 sati nakon uzimanja poslednje doze leka enalapril. Terapija enalaprilom ne sme se inicirati pre isteka 36 sati od primene poslednje doze kombinacije sakubitrila i valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Istovremena upotreba ACE inhibitora sa lekom racekadotril, mTOR inhibitorima (npr. temsirolimus, sirolimus, everolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika od nastanka angioedema (npr. otok disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (videti odeljak 4.5). Potreban je oprez kada se započinje terapija racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom kod pacijenta koji već uzimaju ACE inhibitor.

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzibilizacije na otrov himenoptera

Kod pacijenata koji su dobijali terapiju ACE inhibitorima tokom desenzibilizacije na otrov himenoptera (pčele ili ose), retko su se javljale anafilaktoidne reakcije opasne po život. Ove reakcije su izbegnute privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima pre svake desenzibilizacije.

Anafilaktoidne reakcije tokom LDL afereze

Kod pacijenata koji dobijaju ACE inhibitore za vreme afereze lipoproteina niske gustine (LDL) dekstran- sulfatom, retko su se javljale anafilaktoidne reakcije opasne po život. Ove reakcije izbegnute su privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima pre svake afereze.

Kašalj

Tokom primene ACE inhibitora zabeleženi su slučajevi pojave kašlja. Karakteristično je da ovaj kašalj neproduktivan i uporan, kao i da prestaje posle obustavljanja terapije. Kašalj uzrokovan primenom ACE inhibitora mora da se uzme u obzir pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja.

Hirurške intervencije/anestezija

Kod pacijenata koji se podvrgavaju većim hirurškim intervencijama, ili za vreme anestezije lekovima koji izazivaju hipotenziju, enalapril može, usled kompenzatornog oslobađanja renina, da blokira stvaranje angiotenzina II. Ako se pojavi hipotenzija za koju se smatra da je rezultat ovog mehanizma, ona može da se koriguje nadoknadom tečnosti (videti odeljak 4.5).

Trudnoća

ACE inhibitore ne treba primenjivati tokom trudnoće. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alterantivne antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se

dijagnostikuje trudnoća, lečenje ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, primeniti odgovarajuću alternativnu terapiju, (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Etničke razlike

Kao i drugi ACE inhibitori, očigledno je enalapril manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne populacije nego kod drugih populacija, verovatno zato što kod crne hipertenzivne populacije preovladava stanje niskog nivoa renina.

Hidrohlortiazid

Oštećenje funkcije bubrega

Tiazidi možda nisu odgovarajući diuretici za upotrebu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i nisu efikasni pri klirensu kreatinina od 30 mL/min ili nižem (tj. umerena do teška insuficijencija bubrega) (videti odeljak 4.2 i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Enalapril-maleat – hidrohlortiazid, Oštećenje funkcije bubrega; Enalapril-maleat, Oštećenje funkcije bubrega u odeljku 4.4).

Lek Enap-HL ne treba primenjivati kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina ≤ 80 mL/min) dok titracija pojedinačnih supstanci ne pokaže potrebu za dozama koje se nalaze u ovoj kombinovanoj tableti.

Oboljenje jetre

Tiazide treba sa oprezom primenjivati kod pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre ili progresivnim oboljenjem jetre, pošto male promene u ravnoteži vode i elektrolita mogu da ubrzaju hepatičku komu (videti Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Enalapril-maleat, Insuficijencija jetre u odeljku 4.4).

Metabolička i endokrina dejstva

Terapija tiazidima može da umanji toleranciju na glukozu. Može biti potrebno prilagođavanje doze antidijabetika, uključujući insulin (videti Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Enalapril- maleat, Pacijenti sa dijabetesom u odeljku 4.4). Tiazidi mogu da smanje koncentracije natrijuma, magnezijuma i kalijuma u serumu.

Povećanje koncentracije holesterola i triglicerida može biti povezano sa terapijom tiazidnim diureticima, međutim, sa dozom hidrohlortiazida od 12,5 mg, zabeležena su minimalna dejstva ili ih uopšte nije bilo. Osim toga, u kliničkim ispitivanjima sa 6 mg hidrohlortiazida nisu zabeležena klinički značajna dejstva na koncentraciju glukoze, holesterola, triglicerida, natrijuma, magnezijuma ili kalijuma.

Tiazidi mogu da smanje izlučivanje kalcijuma preko urina i da izazovu povremeni blagi porast njegove koncentracije u serumu, čak i ako ne postoji poznat poremećaj u metabolizmu kalcijuma. Izražena hiperkalcemija može biti dokaz postojanja latentnog hiperparatireoidizma. Terapiju sa tiazidima treba prekinuti pre ispitivanja funkcije paratiroidnih žlezda.

Terapija tiazidima može da ubrza hiperurikemiju i/ili giht kod određenih pacijenata. Deluje da je ovo dejstvo na hiperurikemiju zavisno od doze. Osim toga, enalapril može da poveća koncentraciju mokraćne kiseline u urinu i tako može da umanji hiperurikemično dejstvo hidrohlortiazida.

Kao tokom svake terapije diureticima, potrebno je periodično određivanje koncentracije elektrolita u serumu. Tiazidi (uključujući i hidrohlortiazid) mogu da izazovu disbalans vode i elektrolita (hipokalemija, hiponatremija i hipohloremična alkaloza). Znaci upozorenja za disblans vode ili elektrolita jesu kserostomija, žeđ, slabost, letargija, pospanost, uznemirenost, bol u mišićima ili grčevi u mišićima, slabost mišića, hipotenzija, oligurija, tahikardija i poremećaji u gastrointestinalnom traktu kao što su mučnina i povraćanje. Iako se hipokalemija može razviti tokom upotrebe tiazidnih diuretika, istovremena terapija enalaprilom može da smanji hipokalemiju izazvanu diureticima. Rizik od pojave hipokalemije veći je kod pacijenata sa cirozom jetre, kod pacijenata sa brzom diurezom, pacijenata koji ne unose dovoljno oralno u organizam elektrolite, kao i onih koji istovremeno dobijaju terapiju sa kortikosteroidima ili kortikotropinom (ACTH) (videti odeljak 4.5).

Kod edematoznih pacijenata može da se pojavi hiponatremija u toplim vremenskim uslovima. Manjak hlorida je generalno blag i obično ne zahteva terapiju.

Pokazalo se da tiazidi pojačavaju urinarno izlučivanje magnezijuma, što može da dovede do hipomagnezemije.

Antidoping test

Hidrohlortiazid koji se nalazi u ovom leku može dati pozitivan rezultat na antidoping testu.

Preosetljivost

Kod pacijenata koji primaju tiazide, mogu da se jave reakcije preosetljivosti kod pacijenata sa alergijskom i bronhijalnom astmom u anamnezi ili bez nje. Zabeleženo je pogoršanje ili aktivacija sistemskog eritemskog lupusa sa upotrebom tiazida.

Nemelanomski karcinom kože

Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelularni karcinom (engl. basal cell carcinoma, BCC) i planocelularni karcinom (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu zabeležen je u dve epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može da predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.

Pacijente koji uzimaju hidrohlortiazid potrebno je informisati o riziku od NMSC-a i savetovati da redovno proveravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijente treba posavetovati o mogućim preventivnim merama, kao što je ograničena izloženost sunčevoj svetlosti i UV zracima i, u slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Takođe može da bude potrebno da se razmotri opravdanost primene hidrohlortiazida kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (takođe videti odeljak 4.8).

Poremećaji oka - horioidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla

Lekovi koji sadrže sulfonamide ili derivate sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju, koja može dovesti do horioidalne efuzije sa defektima u vidnom polju, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutno nastajanje smanjene oštrine vida i bola u oku, i obično se javljaju u roku od nekoliko sati do nekoliko nedelja od početka terapije. Nelečeni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Osnovna terapija je obustava primene leka što je pre moguće. Ukoliko intraokularni pritisak ne bude pod kontrolom, može biti potrebno razmotri blagovremeno uvođenje simptomatske terapije ili hirurška intervencija. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu da uključe alergijsku reakciju na sulfonamide i peniciline u anamnezi.

Akutna respiratorna toksičnost

Veoma retki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) zabeleženi su nakon uzimanja hidrohlortiazida. Plućni edem se obično razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon unosa hidrohlortiazida. Na početku, simptomi uključuju dispneju, groznicu, pogoršanje funkcije pluća i hipotenziju. Ukoliko se sumnja na dijagnozu ARDS-a, treba prekinuti terapiju sa enalapril/hidrohlortiazidom i pacijentu dati odgovarajući terapiju. Hidrohlortiazid se ne sme davati pacijentima koji su ranije imali ARDS nakon unosa hidrohlortiazida.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek Enap-HL sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Enalapril-maleat – hidrohlortiazid

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Podaci iz kliničkih studija su pokazali da dvostruka blokada renin-angiotenzin aldosteron sistema (RAAS) primenom kombinovane terapije ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena je povezana sa povećanom učestalošću neželjenih efekata kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa upotrebom samo jednog leka koji deluje na RAAS-sistem (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Drugi antihipertenzivni lekovi

Istovremena primena ovih lekova može da pojača hipotenzivno delovanje enalaprila i hidrohlortiazida. Istovremena primena nitroglicerina i drugih nitrata ili drugih vazodilatatora može dodatno smanjiti krvni pritisak.

Litijum

Reverzibilni porast koncentracije litijuma u serumu i porast njegove toksičnosti zabeleženi su tokom istovremene terapije litijumom i ACE inhibitorima. Istovremena primena tiazidnih diuretika može dalje da poveća koncentraciju litijuma i da poveća rizik od toksičnosti litijuma sa ACE inhibitorima.

Ne preporučuje se upotreba enalaprila sa litijumom istovremeno, ali ako se ovakva kombinacija pokaže kao neophodna, koncentracije litijuma u serumu pacijenta treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.4).

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2) Nesteroidni antiinflamatorni lekovi, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2 inhibitore), mogu da smanje dejstvo diuretika, kao i drugih antihipertenzivnih lekova. Dakle, antihipertenzivno dejstvo antagonista receptora angiotenzina II, ACE inhibitora ili diuretika može biti smanjeno dejstvom NSAIL, uključujući selektivne COX-2 inhibitore.

Istovremena primena NSAIL, (uključujući COX-2 inhibitore) i antagonista receptora angiotenzina II ili ACE inhibitora aditivno deluje na povećavanje koncentracije kalijuma u serumu, što može da izazove slabljenje funkcije bubrega. Ove pojave su obično reverzibilne. Retko se može javiti akutna insuficijencija bubrega, naročito kod pacijenata kod kojih je renalna funkcija već ugrožena, (kao što su stariji pacijenti ili hipovolemični pacijenti, uključujući one na terapiji diureticima). Zbog toga se ova kombinacija mora oprezno primenjivati kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega.

Enalapril-maleat

Diuretici koji štede kalijum ili suplementi kalijuma ili drugi lekovi koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma u serumu

Iako koncentracija kalijuma u serumu obično ostaje u granicama referentnih vrednosti, kod nekih pacijenata koji se leče enalaprilom može se javiti hiperkalemija. Diuretici koji štede kalijum, (npr. spironolakton, amilorid, triamteren), preparati za dodavanje kalijuma ili zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum, mogu da izazovu hiperkalemiju. Potreban je oprez i pri primeni enalaprila u kombinaciji sa drugim lekovima koji povećavaju koncentraciju kalijuma u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da trimetoprim deluje kao diuretik koji štedi kalijum poput amilorida. Zato se ne preporučuje kombinovanje enalaprila sa navedenim lekovima. Ako je zbog hipokalemije lečenje navedenim lekovima neophodno, treba ih oprezno koristiti i često kontrolisati koncentraciju kalijuma u serumu, (videti odeljak 4.4).

Diuretici, (tiazidni ili diuretici Henleove petlje)

Ranija terapija visokim dozama diuretika može da dovede do pada volumena i rizika od hipotenzije prilikom započinjanja terapije enalaprilom, (videti odeljak 4.2 i 4.4). Hipotenzivna dejstva mogu se smanjiti obustavljanjem diuretika, povećanjem volumena ili unosa soli.

Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici/narkotici

Istovremena primena određenih anestetika, tricikličnih antidepresiva i antipsihotika sa ACE inhibitorima može izazvati dodatno sniženje krvnog pritiska, (videti odeljak 4.4).

Zlato

Retko su zabeležene nitritoidne reakcije, (simptomi uključuju crvenilo na licu, mučninu, povraćanje i hipotenziju), kod pacijenata na terapiji injekcijama zlata, (natrijum-aurotiomalat) i istovremenoj terapiji ACE inhibitorima, uključujući i enalapril.

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora (videti odeljak 4.5).

Alkohol

Tokom lečenja ACE inhibitorima pacijente treba savetovati da ne konzumiraju alkoholna pića. Naime,

alkohol može da pojača antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Antidijabetici

Rezultati epidemioloških studija navode na zaključak da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika (insulina, oralnih hipoglikemika), može pojačati uticaj na sniženje koncentracije glukoze u krvi sa rizikom od nastanka hipoglikemije. Izgleda da se ovaj fenomen češće javlja tokom prvih nedelja kombinovane terapije (ACE inhibitora i antidijabetika) i kod pacijenata sa oštećenom renalnom funkcijom. (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Acetilsalicilna kiselina, trombolitici i beta-blokatori

Enalapril se bezbedno može primenjivati istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (u kardiološkim dozama), tromboliticima i beta-blokatorima.

Lekovi koji povećavaju rizik za pojavu angioedema

Istovremena upotreba ACE inhibitora i kombinacije valsartan/sakubitril je kontraindikovana s obzirom na to da dovodi do povećanja rizika od pojave angioedema (videti odeljak 4.3 i 4.4).

Pacijenti koji su na istovremenoj terapiji ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. temsirolimus, sirolimus, everolimus) i vildagliptinom mogu imati povećan rizik za nastanak angioedema (videti odeljak 4.4).

Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol)

Kod pacijenata koji istovremeno primenjuju kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) postoji povećan rizik za pojavu hiperkalemije (videti odeljak 4.4).

Ciklosporin

Hiperkalemija se može pojaviti tokom istovremene primene ACE inhibitora i ciklosporina. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Heparin

Hiperkalemija se može pojaviti tokom istovremene primene ACE inhibitora i heparina. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Hidrohlortiazid

Nedepolarizujući miorelaksansi

Tiazidi mogu da pojačaju odgovor organizma na tubokurarin.

Alkohol, barbiturati ili opioidni analgetici

Može doći do potenciranja ortostatske hipotenzije.

Antidijabetički lekovi, (oralni antidijabetici i insulin)

Upotreba antidijabetika i tiazidnih diuretika može da zahteva prilagođavanje doze antidijabetesnog leka (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Holestiramin i holestipol

Resorpcija hidrohlortiazida se smanjuje u prisustvu jonoizmenjivačkih smola. Pojedinačna doza holestiramina ili holestipola vezuje hidrohlortiazid i smanjuje njegovu resorpciju iz gastrointestinalnog trakta i do 85% i 43%, tim redosledom.

Povećavanje QT intervala (npr. kvinidin, prokainamid, amjodaron, sotalol)

Povećani rizik od pojave torsades de pointes.

Glikozidi digitalisa

Hipokalemija može da senzibilizuje ili da prenaglasi odgovor srca na toksična dejstva digitalisa, (npr. pojačana ventrikularna iritabilnost).

Kortikosteroidi, ACTH

Dovode do pojačavanja gubitka elektrolita, naročito do hipokalemije.

Diuretici koji ne štede kalijum (npr. furosemid), karbenoksolon ili zloupotreba laksativa

Hidrohlortiazid može da poveća gubitak kalijuma i/ili magnezijuma.

Presorni amini (npr. adrenalin)

Moguć je smanjen odgovor na presorske amine.

Citostatici, (npr. ciklofosfamid, metotreksat)

Tiazidi mogu da smanje renalnu ekskreciju citotoksičnih lekova i da pojačaju njihovo mijelosupresivno dejstvo.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija su rađene samo kod odraslih pacijenata.

Trudnoća

ACE inhibitori

Epidemiološki dokazi vezani za rizik od teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nisu bili konačni, međutim ne može se isključiti malo povećanje rizika. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativne antihipertenzivne lekove, čiji je bezbednosni profil u trudnoći potvrđen, osim u slučajevima kada se terapija ACE inhibitorima smatra neophodnom.

Kada se potvrdi trudnoća, lečenje ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i ukoliko je neophodno, treba otpočeti alternativnu terapiju.

Poznato je da upotreba ACE inhibitora tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće indukuje humanu fetotoksičnost (smanjenje renalne funkcije, oligohidramnion, usporena osifikacija kostiju lobanje) i neonatalnu toksičnost, (renalna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija), (videti odeljak 5.3). Zabeleženi su slučajevi oligohidroamniona kod majki, što verovatno predstavlja smanjenje bubrežne funkcije, a rezultiralo je pojavom zgrčenih ekstremiteta, kraniofacijalnih deformiteta i razvoja hipoplazije pluća.

Ako je do izloženosti došlo nakon drugog trimestra trudnoće, renalnu funkciju i okoštavanje lobanje ploda treba proveriti ultrazvukom. Novorođenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja hipotenzije, (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Hidrohlortiazid

Iskustva o upotrebi hidrohlortiazida u periodu trudnoće su ograničena, naročito tokom prvog trimesta. Studije na životinjama su nedovoljne. Hidrohlortiazid prolazi placentu. Na osnovu farmakološkog mehanizma delovanja hidrohlortiazida, njegova primena tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće može kompromitovati feto-placentalnu perfuziju i može izazvati fetalne i neonatalne efekte poput žutice, poremećaja ravnoteže elektrolita i trombocitopenije kod fetusa ili novorođenčeta.

Hidrohlortizid ne treba koristiti u terapiji gestacionog edema, gestacione hipertenzije ili preeklampsije zbog rizika od smanjenja volumena plazme i placentrane hipoperfuzije, bez obzira na njegove korisne terapijske efekte na tok bolesti.

Hidrohlortiazid ne treba koristiti za terapiju esencijalne hipertenzije kod trudnica, osim u retkim situacijama kada nijedno drugo lečenje nije moguće.

Dojenje

Enalapril-maleat

Ograničeni farmakokinetički podaci pokazuju veoma malu koncentraciju u mleku majke (videti odeljak 5.2). Iako se čini da su ove koncentracije klinički beznačajne, ne preporučuje se upotreba leka Enap-HL kod majki, u toku dojenja prevremeno rođenih beba i tokom prvih nekoliko nedelja nakon porođaja, zbog mogućeg rizika od dejstva na kardiovaskularni sistem i bubrege i zbog toga što nema dovoljno kliničkog iskustva. Primena enalaprila za vreme dojenja starije odojčadi smatra se opravdanom samo ukoliko je neophodna za majku, pri čemu dete treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave neželjenih reakcija.

Hidrohlortiazid

Hidrohlortiazid se izlučuje u humanom mleku u malim količinama. Tiazidi u velikim dozama prouzrokuju obimnu diurezu, što može dovesti do inhibicije produkcije mleka. Primena leka Enap-HL u periodu dojenja se ne preporučuje. Ukoliko se lek Enap-HL upotrebljava tokom dojenja, koristiti najmanje moguće doze.

Prilikom upravljanja vozilima ili rukovanjem mašinama treba uzeti u obzir da se povremeno mogu javiti vrtoglavica ili zamor (videti odeljak 4.8). Stoga se savetuje oprez pri upravljanju vozilima i rukovanju mašinama.

Lek Enap-HL se obično dobro podnosi. Neželjena dejstva prijavljena u toku kliničkih studija su bila uglavnom blaga i prolazna, i u većini slučajeva nisu zahtevala prekid terapije. Najčešća neželjena dejstva koja su zabeležena u toku kliničkih studija bila su glavobolja i kašalj. Neželjena dejstva usled monoterapije enalaprila ili hidrohlortiazida, ili njihove kombinacije, zabeležena tokom kliničkih studija ili postmarketinškog ispitivanja su rangirana prema učestalosti javljanja na: veoma često (≥ 1/10), često

(≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se proceniti iz raspoloživih podataka).

Učestalost neželjenih dejstava na pojedine sisteme organa:

Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe):

nepoznato: nemelanomski karcinom kože (bazocelularni karcinom i planocelularni karcinom)±

Poremećaji krvi i limfnog sistema:

povremeno: anemija, (uključujući aplastičnu anemiju i hemolitičku anemiju)

retko: neutropenija, smanjenje vrednosti hemoglobina, smanjenje hematokrita, trombocitopenija, agranulocitoza, depresija koštane srži, leukopenija, pancitopenija, limfadenopatija, autoimunska oboljenja

Endokrini poremećaji:

nepoznato: sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona, (SIADH)

Poremećaji metabolizma i ishrane:

često: hipokalemija, povećanje vrednosti holesterola u krvi, povećanje vrednosti triglicerida u krvi, hiperurikemija

povremeno: hipoglikemija, (videti odeljak 4.4), hipomagnezemija, giht ** retko: hiperglikemija

veoma retko: hiperkalcemija (videti odeljak 4.4)

Poremećaji nervnog sistema i psihijatrijski poremećaji:

često: glavobolja, depresija, sinkopa, promene čula ukusa

povremeno: konfuzija, somnolencija, nesanica, nervoza, parestezije, vertigo, smanjen libido ** retko: neuobičajeni snovi, poremećaji sna, pareza (usled hipokalemije)

Poremećaji oka:

veoma često: zamućen vid nepoznato: horoidalna efuzija

Poremećaji uha i labirinta:

povremeno: zujanje u ušima

Kardiološki poremećaji i vaskularni poremećaji:

veoma često: vrtoglavica

često: hipotenzija, ortostatska hipotenzija, poremećaji srčanog ritma, angina pektoris, tahikardija povremeno: naleti crvenila, palpitacije, infarkt miokarda ili cerebrovaskularni dogadaj*, moguće kao posledica preterane hipotenzije kod pacijenata sa visokim rizikom, (videti odeljak 4.4)

retko: Rejnoov fenomen

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

veoma često: kašalj često: dispneja

povremeno: rinoreja, bol u grlu i promuklost, bronhospazam / astma

retko: plućni infiltrati, respiratorni distres, (uključujući pneumonitis i plućni edem), rinitis, alergijski alveolitis / eozinofilni pneumonitis

veoma retko: akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (videti odeljak 4.4)

Gastrointestinalni poremećaji:

veoma često: mučnina,

često: proliv, bol u abdomenu

povremeno: ileus, pankreatitis, povraćanje, dispepsija, konstipacija, anoreksija, iritacija želuca, suva usta, peptički ulkus, nadimanje **

retko: stomatitis/aftozne ulceracije, glositis veoma retko: intestinalni angioedem

Hepatobilijarni poremećaji:

retko: insuficijencija jetre, nekroza jetre (može biti sa smrtnim ishodom), hepatitis, (hepatocelularni ili holestatski), žutica, holecistitis (naročito kod pacijenata sa ranije postojećom holelitijazom)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

često: osip (egzantem), preosetljivost/angioneurotski edem: zabeležen je angioneurotski edem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa (videti odeljak 4.4)

povremeno: preznojavanje, pruritus, urtikarija, alopecija

retko: multiformni eritem, Stivens-Džonsonov sindrom, eksfolijativni dermatitis, toksična epidermalna nekroza, purpura, kožni eritemski lupus, eritrodermija, pemfigus

nepoznato: zabeležen je kompleks simptoma koji može da uključuje pojedine ili sve navedene simptome: groznicu, serozitis, vaskulitis, mijalgiju/miozitis, artralgiju/artritis, pozitivna antinuklearna antitela, povećanu sedimentaciju, eozinofiliju, leukocitozu, osip, fotosenzitivnost ili druge dermatološke manifestacije.

Poremećaji mišično-koštanog sistema i vezivnog tkiva:

često: grčevi u mišićima† povremeno: artralgija**

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema:

povremeno: poremećaj rada bubrega, insuficijencija bubrega, proteinurija retko: oligurija, intersticijalni nefritis

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki:

povremeno: impotencija retko: ginekomastija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:

veoma često: astenija

često: bol u grudima, zamor povremeno: osećanje slabosti, groznica

Ispitivanja:

često: hiperkalemija, porast vrednosti kreatinina u serumu povremeno: povećana vrednost uree u krvi, hiponatremija retko: povećana aktivnost enzima jetre, hiperbilirubinemija

* Incidenca je u kliničkim ispitivanjima bila slična onoj koja se javila u grupi sa placebom i aktivno kontrolisanoj grupi.

** Zabeleženo samo sa dozama hidrohlortiazida od 12,5 mg i 25 mg.

† Česta učestalost grčeva u mišičima odnosi se na doze hidrohlortiazida od 12,5 mg i 25 mg, dok se povremena učestalost ovog događaja odnosi na doze od 6 mg hidrohlortiazida.

± Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze (takođe videti odeljke 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nisu dostupni specifični podaci o lečenju predoziranja lekom Enap-HL. Terapija je simptomatska i suporativna. Treba prekinuti terapiju lekom Enap-HL i pacijenta pažljivo pratiti. Predložene mere uključuju izazivanje povraćanja , primenu aktivnog uglja, primenu laksativa kod nedavnog unosa i korigovanje dehidratacije, disbalansa elektrolita i hipotenzije ustanovljenim procedurama.

Enalapril-maleat

Najizraženiji znak predoziranja, do sada zabeležen, je izražena hipotenzija, ona počinje oko šest sati nakon unosa tableta, praćena je blokadom renin-angiotenzinskog sistema i stuporom. Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu biti cirkulatorni šok, poremećaji elektrolita, insuficijencija bubrega, hiperventilacija, tahikardija, palpitacije, bradikardija, vrtoglavica, anksioznost i kašalj. Zabeležena je koncentracija enalaprilata u serumu koja je bila 100 i 200 puta veća od uobičajene koncentracije obično zabeležene nakon terapijskih doza nakon unosa 300 mg i 440 mg enalapril-maleata, tim redosledom.

Preporučena terapija za predoziranje je intravenska infuzija fiziološkog rastvora. Ako se javi hipotenzija, pacijenta treba postaviti šok položaj (ležeći položaj sa glavom nižom od ostalog dela tela). Ako je dostupna, može biti korisna infuzija angiotenzina II i/ili može se razmotriti primena intravenskih kateholamina. Ako je nedavno unet, mogu biti preduzete mere za eliminaciju enalapril-maleata (npr. emeza, ispiranje želuca, primena apsorbenata i natrijum-sulfata). Enalapril može biti uklonjen iz cirkulacije hemodijalizom, (videti odeljak 4.4). Pejsmejker je indikovan za bradikardiju koja ne reaguje na terapiju. Neprekidno treba pratiti vitalne parametre i koncentracije elektrolita i kreatinina u serumu.

Hidrohlortiazid

Najčešći znaci i simptomi koji su primećeni su oni koje prouzrokuje pad koncentracije elektrolita u serumu i poremećaj acido-bazne ravnoteže (hipokalemija, hipohloremija, hiponatremija) i dehidratacija usled povećane diureze. Ako je bio primenjen i digitalis, hipokalemija može da potencira srčanu aritmiju.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem - inhibitori ACE i diuretici

ATC šifra: C09BA02

Enalapril maleat

Angiotenzin konvertujući enzim (ACE) je peptidil dipeptidaza koja katalizuje konverziju angiotenzina I u vazokonstriktornu supstancu angiotenzin II. Nakon resorpcije, enalapril se hidrolizuje u enalaprilat, koji inhibira ACE, što dovodi do povećane aktivnosti renina u plazmi (zbog uklanjanja negativne povratne sprege oslobađanja renina) i smanjenog lučenja aldosterona.

ACE je identičan kao kininaza II. Zbog toga enalapril može da blokira i razgradnju bradikinina, potencijalnog vazodepresornog peptida. Međutim, još uvek nije razjašnjena uloga koju ovo ima u terapijskom dejstvu enalaprila.

Mehanizam dejstva

Iako se smatra da je mehanizam pomoću koga enalapril snižava krvni pritisak primarno putem supresije sistema renin-angiotenzin-aldosteron, koji igra presudnu ulogu u regulaciji krvnog pritiska, enalapril deluje antihipertenzivno čak i kod hipertenzivnih pacijenata sa niskim nivoom renina.

Enalapril-maleat-hidrohlortiazid

Hidrohlortiazid je diuretik i antihipertenzivni lek koji povećava aktivnost renina u plazmi. Iako sam enalapril deluje antihipertenzivno čak i kod hipertenzivnih pacijenata sa niskim nivoom renina, istovremena primena hidrohlortiazida kod ovih pacijenata dovodi do većeg smanjenja krvnog pritiska

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ispitivala su istovremenu primenu ACE inhibitora i blokatora angiotenzin II receptora.

ONTARGET je ispitivanje koje je sprovedeno kod pacijenata koji su imali kardiovaskularna ili cerebrovaskularna oboljenja u anamnezi ili dijabetes tip 2 uz dokazano oštećenje ciljnih ograna.

VA NEPHRON-D je ispitivanje sprovedeno kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 i dijabetesnom nefropatijom. Ova ispitivanja nisu pokazala značajan povoljan uticaj na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, ali je uočen povećan rizik od nastanka hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa primenom monoterapije. S obzirom na njihova slična farmakokinetička svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II se stoga ne smeju istovremeno primenjivati kod pacijenata koji boluju od dijabetesne nefropatije.

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je ispitivanje koje je dizajnirano za procenu koristi od dodavanja aliksirena standardnoj terapiji ACE inhibitorima ili blokatorima angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem ili oboje. Ispitivanje je prekinuto ranije nego što je planirano zbog povećanog rizika od neželjenog ishoda. I kardiovaskularna smrt i moždani udar su se

brojčano češće javljali u grupi koja je dobijala aliksiren nego u placebo grupi. Neželjena dejstva kao i ozbiljna neželjena dejstva od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bila su učestalije zabeležena u grupi koja je dobijala aliskiren nego u onoj koja je dobijala placebo.

Nemelanomski karcinom kože

Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71533 slučaja bazocelularnog karcinoma (BCC) i 8629 slučajeva planocelularnog karcinoma (SCC), uparenih sa 1430833, odnosno 172462 kontrole u populaciji. Velika upotreba hidrohlortiazida (≥ 50000 mg kumulativno) bila je povezana sa prilagođenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i izlaganja hidrohlortiazidu: 633 slučaja karcinoma usana upareno je sa 63067 kontrola u populaciji, primenom strategije uzorkovanja iz rizične grupe (engl. risk-set sampling). Pokazana je povezanost odgovora i kumulativne doze sa prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) sa povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku upotrebu hidrohlortiazida (~25000 mg) i na OR 7,7 (5,7-10,5) za najveću kumulativnu dozu (~100000 mg) (takođe videti odeljak 4.4).

Resorpcija

Enalapril-maleat se brzo resorbuje, nakon oralne primene, a njegove maksimalne koncentracije u serumu se javljaju u roku od jednog sata. Na osnovu prisustva u urinu, stepen resorpcije enalaprila nakon oralne primene enalapril-maleata je približno 60%.

Nakon resorpcije, oralno primenjen enalapril se brzo i obimno hidrolizuje u enalaprilat, snažan inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima. Maksimalna koncentracija enalaprilata u serumu javlja se 3 do 4 sata nakon oralne doze enalapril-maleata. Glavne supstance u urinu su enalaprilat, u količini koja iznosi oko 40% doze i neizmenjeni enalapril. Osim konvertovanja u enalaprilat, nema dokaza o značajnijem metabolizmu enalaprila. Profil koncentracija enalaprilata u serumu pokazuje produženu terminalnu fazu, očigledno povezanu sa vezivanjem za ACE. Kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega, ravnotežno stanje koncentracije enalaprilata u serumu dostiže se nakon četvrtog dana primene enalapril-maleata. Na resorpciju oralno primenjenog enalapril-maleata ne utiče prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu. Stepen resorpcije i hidrolize enalaprila sličan je kod različitih doza u preporučenom terapijskom opsegu.

Distribucija

Ispitivanja na psima su pokazala da enalapril slabo prolazi kroz hematoencefalnu barijeru, ako uopšte i prolazi. Enalaprilat ne prolazi kroz hematoencefalnu barijeru. Enalapril prolazi kroz placentalnu barijeru. Hidrohlortiazid prolazi kroz placentalnu, ali ne i kroz hematoencefalnu barijeru.

Biotransformacija

Osim pretvaranja u enalaprilat, nema dokaza o značajnijem metabolizmu enalaprila. Hidrohlortiazid se ne metaboliše, ali se veoma brzo eliminiše putem bubrega.

Eliminacija

Ekskrecija enalaprila je pre svega renalna. Glavne supstance u urinu su enalaprilat, u količini koja iznosi oko 40% doze i neizmenjeni enalapril. Efektivno poluvreme akumulacije enalaprilata nakon višestruke oralne primene enalapril-maleata je 11 sati. Kada su praćene koncentracije hidrohlortiazida u plazmi tokom najmanje 24 sata, zabeleženo poluvreme eliminacije u plazmi je variralo između 5,6 i 14,8 sati.

Hidrohlortiazid se ne metaboliše, ali se veoma brzo eliminiše putem bubrega. Najmanje 61% oralne doze se eliminiše u neizmenjenom obliku tokom 24 sata.

Oštećenje funkcije bubrega

Enalaprilat se iz cirkulacije može ukloniti hemodijalizom.

Dojenje

Nakon pojedinačne doze od 20 mg oralno, kod pet žena nakon porođaja, prosečna maksimalna koncentracija

enalaprila u mleku bila je 1,7 mikrograma/L, (u opsegu od 0,54 do 5,9 mikrograma/L), 4 do 6 sati nakon primenjene doze. Prosečna maksimalna koncentracija enalaprilata bila je 1,7 mikrograma/L, (u opsegu od 1,2 do 2,3 mikrograma/L), maksimalne koncentracije su se javljale u različitim vremenima tokom perioda od 24 sata. Na osnovu podataka o maksimalnoj koncentraciji u mleku, procenjeni maksimalni unos kod odojčeta koje isključivo doji, trebalo bi da bude oko 0,16% doze prilagođene telesnoj masi majke. Žena koja je uzimala oralno enalapril od 10 mg dnevno tokom 11 meseci imala je maksimalnu koncentraciju enalaprila u mleku od 2 mikrograma/L, 4 sata nakon doziranja i maksimalnu koncentraciju enalaprilata od 0,75 mikrograma/L oko 9 sati nakon doziranja. Ukupna količina enalaprila i enalaprilata, izmerena u mleku tokom perioda od 24 sata bila je 1,44 mikrograma/L i 0,63 mikrograma/L mleka, tim redosledom.

Koncentraciju enalaprilata u mleku nije bilo moguće izmeriti, (<0,2 mikrograma/L), 4 sata nakon pojedinačne doze enalaprila od 5 mg kod jedne majke i 10 mg kod dve majke; koncentracija enalaprila nije utvrđena.

Nema relevantnih podataka.

laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; skrob, preželatinizovan; talk;

natrijum-hidrogenkarbonat; magnezijum-stearat.

Nije primenljivo.

3 godine.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je perforirani OPA/Al/PVC-aluminijumski blister deljiv na pojedinačne doze u kome se nalazi 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera deljiva na pojedinačne doze (ukupno 20 tableta, 2 x (10 x 1)) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Enap-HL sadrži enalapril-maleat i hidrohlortiazid:

• enalapril spada u grupu lekova koja je poznata kao ACE inhibitori, koji deluju tako što šire krvne sudove,
• hidrohlortiazid spada u grupu lekova koja je poznata kao „tablete za izbacivanje tečnosti“ (diuretici), koji deluju tako što povećavaju količinu urina koji se proizvodi.

Dejstvo ovih lekova je da snižavaju krvni pritisak. Lek Enap-HL se koristi za lečenje visokog krvnog pritiska (pre svega blage do umerene hipertenzije). Uzimanje obe aktivne supstance koje se nalaze u leku Enap-HL može da pojača njihovo dejstvo u poređenju sa uzimanjem samo jednog leka.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na enalapril-maleat, hidrohlortiazid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Znaci alergije mogu da budu svrab, koprivnjača, teško disanje ili oticanje šaka, grla, usta ili očnih kapaka,
• ukoliko ste nekada lečeni lekom iz grupe ACE inhibitora i imali alergijske reakcije sa oticanjem lica, usana, jezika i/ili grla sa teškoćama pri gutanju ili disanju ili imate nasledni angioedem ili angioedem nekog drugog ili nepoznatog porekla,
• ukoliko ste preosetljivi na vrstu lekova koji se zovu „sulfonamidi“ (pitajte Vašeg lekara ako niste sigurni koji su lekovi sulfonamidi),
• ukoliko imate stanje poznato kao stenoza bubrežne arterije (suženje arterija koje dovode krv do bubrega),
• ukoliko ne možete da mokrite,
• ukoliko ste trudni duže od 3 meseca, (i u ranoj trudnoći je bolje izbegavati lek Enap-HL – videti poglavlje o trudnoći),
• ukoliko imate teško oštećenje funkcije bubrega ili jetre,
• ukoliko imate dijabetes ili oštećenje bubrežne funkcije, a uzimate lek aliskiren za snižavanje krvnog pritiska,
• ukoliko uzimate ili ste uzimali kombinaciju sakubitril/valsartan, lek koji se primenjuje za lečenje dugotrajne (hronične) srčane insuficijencije kod odraslih, jer je povećan rizik za pojavu angioedema (brzo oticanje potkožnog tkiva, u predelu grla).

Nemojte uzimati lek Enap-HL ako se bilo šta od nabrojanog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, razgovarajte sa lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete da uzimate lek Enap-HL.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Enap-HL:

• ukoliko imate oboljenje bubrega, ako ste nedavno imali transplantaciju bubrega, ako idete na dijalizu ili uzimate tablete za izbacivanje viška tečnosti iz organizma (diuretike),
• ukoliko imate poremećaje krvi ili probleme sa funkcijom jetre,
• ako ste na dijeti sa ograničenim unosom soli ili ako ste nedavno patili od preteranog povraćanja ili proliva,
• ukoliko imate problem sa srcem koji se zove „stenoza aorte“, „hipertrofična kardiomiopatija“ ili

„opstrukcija na izlaznom delu leve komore“,

• ukoliko imate kolagena oboljenja krvnih sudova, uzimate imunosupresivnu terapiju, (koristi se u lečenju autoimunskih poremećaja kao što su reumatoidni artritis ili nakon transplantacije organa),
• ukoliko uzimate alopurinol, (koristi se u lečenju gihta) ili prokainamid, (koristi se za lečenje poremećaja srčanog ritma). Ako dobijete bilo koju infekciju, (simptomi mogu da budu visoka telesna temperatura ili groznica), morate odmah o tome obavestiti lekara. Lekar će možda, povremeno, da Vas uputi na laboratorijsku analizu krvi, da bi proverio broj belih krvnih zrnaca,
• ukoliko se kod Vas ranije javljao „angioedem“ dok ste uzimali druge lekove. Simptomi su mogli da budu svrab, koprivnjača, otežano disanje praćeno zviždanjem u grudima ili oticanje šaka, grla, usta ili

očnih kapaka,

• ukoliko imate dijabetes, (šećernu bolest) i uzimate antidijabetike, uključujući insulin, za kontrolisanje dijabetesa, (morate redovno kontrolisati koncentraciju šećera u krvi zbog moguće pojave niske koncentracije šećera u krvi, naročito tokom prvog meseca terapije),
• ukoliko uzimate preparate za dodavanje kalijuma ili zamenu za kuhinjsku so na bazi kalijuma,
• ukoliko za lečenje nekih psihijatrijskih poremećaja uzimate litijum,
• ukoliko Vam je lekar rekao da ne podnosite neke šećere,
• ukoliko ste imali rak kože ili ako Vam se pojavi neočekivana lezija (promena) na koži tokom lečenja. Lečenje hidrohlortiazidom, naročito dugotrajna primena uz visoke doze, može da poveća rizik od nekih vrsta raka kože ili usana (nemelanomski karcinom kože). Zaštitite svoju kožu od izlaganja suncu i UV zracima za vreme uzimanja leka Enap-HL,
• ukoliko primetite da Vam se naglo smanjila oštrina vida ili imate bolove u oku. Ovo mogu biti simptomi nakupljanja tečnosti u vaskularnom sloju oka (horioidalna efuzija) ili povećanja pritiska u Vašem oku i može se dogoditi tokom nekoliko sati do nedelju dana od početka primene leka Enap-HL. Ovo može dovesti do trajnog gubitka vida, ukoliko se ne leči. Ukoliko ste ranije imali alergiju na penicilin ili sulfonamid, kod Vas postoji povećan rizik za pojavu ovih simptoma.
• ukoliko ste imali problem sa disanjem ili plućima (uključujući upalu ili tečnost u plućima) nakon unosa hidrohlorotiazida u prošlosti. Ako se razvije bilo kakav težak nedostatak daha ili otežano disanje nakon uzimanja leka Enap-HL, odmah potražite lekarsku pomoć.
• ukoliko uzimate bilo koji od sledećih lekova koji se koriste za lečenje visokog krvnog pritiska:
• blokatore receptora angiotenzina II (takođe poznati kao sartani- na primer: valsartan, telmisartan, irbesartan), naročito ako imate probleme sa bubrezima koji su povezani sa dijabetesom,
• aliskiren.
• ukoliko uzimate bilo koji od navedenih lekova, rizik za pojavu angioedema (brzo oticanje potkožnog tkiva, u predelu grla) je povećan:
• racekadotril, lek koji se koristi u terapiji dijareje,
• temsirolimus, sirolimus, everolimus i drugi lekovi koji pripadaju grupi mTOR inhibitora (koji se primenjuje kako bi se sprečilo odbacivanje presađenog organa,
• vildagliptin, lek koji se koristi u terapiji dijabetesa.

Lekar će Vam redovno kontrolisati funkciju bubrega, krvni pritisak i koncentraciju elektrolita (tj. kalijuma) u krvi.

Takođe, pogledajte informacije navedene u odeljku „Lek Enap-HL ne smete koristiti”.

Morate reći lekaru ako mislite da ste trudni, (ili ako planirate trudnoću). Upotreba leka Enap-HL se ne preporučuje u ranoj trudnoći i ne sme se uzimati ako ste trudni duže od 3 meseca, zato što u tom stadijumu trudnoće, ovaj lek može ozbiljno da naškodi plodu, (videti odeljak o trudnoći).

Ukoliko treba da imate bilo koju od sledećih procedura, morate reći lekaru koji Vas leči da uzimate lek Enap-HL:

• bilo kakvu hiruršku intervenciju ili primenu anestetika, (čak i kod stomatologa), jer tokom opšte anestezije postoji veća opasnost od pojave hipotenzije,
• proceduru koja se naziva LDL afereza, za uklanjanje holesterola iz krvi pomoću aparata,
• lečenje preosetljivosti (desenzibilizacija), da bi se smanjili efekti alergije na otrov ose ili pčele.

Rutinske analize

Kada prvi put počnete da uzimate lek Enap-HL, lekar će često pratiti Vaš krvni pritisak da bi bio siguran da dobijate odgovarajuću dozu. Osim toga, pacijente kod kojih je to potrebno, lekar će uputiti da im se urade laboratorijske analize krvi kojima se određuju vrednosti kalijuma, natrijuma, magnezijuma, kreatinina i enzima jetre.

Recite lekaru ako ste imali ili treba da imate antidoping test, pošto ovaj lek može da izazove pozitivan rezultat.

Deca

Ne preporučuje se upotreba leka Enap-HL kod dece.

Drugi lekovi i lek Enap-HL

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta, kao i biljne lekove.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate neke od sledećih lekova:

• blokatore receptora angiotenzina II ili aliskiren (videti takođe informacije navedene u odeljku „Lek Enap-HL ne smete koristiti” i „Upozorenje i mere opreza”),
• lekove za izbacivanje viška tečnosti (diuretike) koji štede kalijum, kao što su spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid, preparate za dodavanje kalijuma ili zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum, drugi lekovi koji bi mogli da dovedu do povećanja koncentracije kalijuma u krvi (kao što je heparin, lek koji se koristi za sprečavanje stvaranja krvnog ugrušaka; trimetoprim i kotrimoksazol, poznatiji kao trimetoprim/sulfametoksazol koji se koristi za lečenje bakterijskih infekcija; ciklosporin, imunosupresiv koji se primenjuje kako bi se sprečilo odbacivanje presađenog organa). Lek Enap HL može da prouzrokuje visoku koncentraciju kalijuma u krvi. Ovo izaziva nekoliko simptoma i potvrđuje se analizom krvi,
• tiazide, furosemid, bumetanid (za izbacivanje viška tečnosti iz organizma),
• druge lekove za snižavanje krvnog pritiska, kao što su nitroglicerin, nitrati i vazodilatori,
• litijum (za lečenje nekih psihijatrijskih poremećaja). Lek Enap HL se ne sme uzimati sa ovim lekom,
• barbiturate (sedative koji se koriste za nesanicu ili epilepsiju),
• triciklične antidepresive kao što je amitriptilin (protiv depresije), antipsihotike kao što su fenotiazini (za lečenje ozbiljne anksioznosti),
• tablete protiv bolova, kao što je morfijum ili anestetici, zato što može doći do preteranog snižavanja krvnog pritiska,
• holestiramin ili holestipol (za kontrolu nivoa holesterola),
• lekove koji se koriste protiv ukočenosti i zapaljenja povezanih sa bolnim stanjima, naročito onim koja pogađaju mišiće, kosti i zglobove:
• uključujući terapiju zlatom koja može dovesti do rumenila na licu, osećaja mučnine, povraćanja i niskog krvnog pritiska, kada se uzima sa lekom Enap-HL,
• nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL), na primer, diflunisal ili diklofenak. Oni mogu da spreče pravilno kontrolisanje krvnog pritiska i mogu da povećaju koncentraciju kalijuma u krvi,
• lekovi kao što su efedrin (u sastavu sredstava za lečenje kašlja i prehlade) ili noradrenalin i adrenalin (za lečenje niskog krvnog pritiska, šoka, insuficijencije srca, astme ili alergije). Kod istovremene primene leka Enap-HL sa ovim lekovima, krvni pritisak može da ostane visok,
• ACTH (za lečenje bolesti nadbubrežne žlezde),
• kortikosteroide (za lečenje određenih stanja kao što su reumatizam, artritis, alergijska stanja, astma ili određeni poremećaji krvi),
• alopurinol (koristi se u lečenju gihta),
• lekove koji se koriste u terapiji malignih tumora,
• antacide (za smanjivanje kiselosti želudačnog soka),
• prokainamid, amjodaron ili sotalol (za lečenje poremećaja srčanog ritma),
• digitalis (za lečenje problema sa srčanim ritmom),
• karbenoksalon (za lečenje čira na želucu),
• prekomerna upotreba laksativa,
• antidijabetici (za lečenje šećerne bolesti) kao što je insulin. Lek Enap-HL može da izazove još veći pad koncentracije šećera u krvi ako ga uzimate sa antidijabeticima,
• ako istovremeno uzimate mTOR inhibitore (npr. temsirolimus, sirolimus, everolimus), lekove koji se koriste za lečenje određenih tipova karcinoma ili u sprečavanju imunskog sistema da odbaci transplatiran organ. Možete imati povećan rizik za nastanak alergijske reakcije koja se naziva angioedem. Videti odeljak „Upozorenja i mere opreza“.
• lek koji sadrži inhibitor neprilizina kao što je sakubitril (dostupan kao fiksna kombinacija sa valsartanom) i racekadotril. Rizik od angioedema (otok lica, usana, jezika ili grla sa otežanim gutanjem ili disanjem) može biti povećan. Videti takođe odeljke „ Lek Enap-HL ne smete uzimati“ i

„Upozorenja i mere opreza“.

Ako niste sigurni da li se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete da uzimate lek Enap-HL.

Uzimanje leka Enap-HL sa hranom, pićima i alkoholom

Lek možete da uzimate tokom ili nakon jela, sa vodom. Tokom lečenja nemojte konzumirati alkoholna pića, jer alkohol pojačava dejstvo leka Enap-HL na krvni pritisak i možda ćete osetiti vrtoglavicu, ošamućenost ili nesvesticu.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Morate reći lekaru ako mislite da ste trudni (ili ako planirate trudnoću). Lekar će Vam verovatno savetovati da prestanete da uzimate lek Enap-HL pre nego što zatrudnite ili čim saznate da ste trudni, i savetovaće Vam da uzimate neki drugi lek umesto ovog leka. Upotreba leka Enap-HL se ne preporučuje u ranoj trudnoći i ne sme se uzimati ako ste trudni duže od 3 meseca, zato što u tom stadijumu trudnoće može ozbiljno da naškodi plodu.

Dojenje

Obavestite Vašeg lekara ako dojite ili ako treba da počnete da dojite. Upotreba leka Enap-HL se ne preporučuje u periodu dojenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Tokom primene leka Enap-HL prijavljena su neželjena dejstva kao što su vrtoglavica, zamor i malaksalost koja kod nekih pacijenata mogu uticati na njihove psihofizičke sposobnosti za upravljanje vozilima i rukovanje mašinama.

Lek Enap-HL sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Način primene

• Ovaj lek se uzima oralno.
• Broj tableta koje uzimate svakoga dana zavisiće od Vašeg zdravstvenog stanja.

Uobičajena doza kod većine pacijenata je:

• Jedna tableta jednom na dan.
• Lekar može da Vam poveća dozu na dve tablete jednom dnevno (uzimaju se istovremeno).
• Nemojte uzimati više leka ili manje leka nego što Vam je lekar propisao.

Ako mislite da je dejstvo leka prejako ili preslabo, obratite se lekaru ili farmaceutu.

Ako ste uzeli više leka Enap-HL nego što treba

Odmah se obratite lekaru ako mislite da ste uzeli više tableta nego što je trebalo. Najčešći znaci i simptomi predoziranja su pad krvnog pritiska i stupor, (stanje sa gotovo potpunim gubitkom svesti). Drugi simptomi mogu da uključuju vrtoglavicu ili ošamućenost zbog pada krvnog pritiska, lupanje srca, ubrzan rad srca, ubrzan puls, anksioznost (uznemirenost), kašalj, otkazivanje funkcije bubrega i ubrzano disanje.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Enap-HL

• Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.
• Ako ste zaboravili da uzmete tabletu, preskočite propuštenu dozu.
• Sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Enap-HL

Nemojte prestajati da uzimate lek, osim u slučaju kada Vam to kaže Vaš lekar; ako prestanete, krvni pritisak može da se poveća. Ako krvni pritisak postane suviše visok, to može uticati na srce ili bubrege.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Veoma je važno da odmah prestanete da uzimate lek Enap-HL i potražite hitnu medicinsku pomoć ako počnete da osećate sledeće simptome:

• alergijska reakcija – može da se javi svrab, kratak dah ili zviždanje u grudima tokom disanja i da Vam oteknu ruke, usta, grlo, lice ili oči.

Prestanite da uzimate lek Enap-HL i odmah se obratite lekaru ako se jave bilo koja od sledećih neželjenih dejstava:

• vrtoglavica, ošamućenost, naročito na početku terapije, kada ustajete ili kada uzmete veću dozu leka.

Ostala moguća neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• zamućeni vid, kašalj, neuobičajen zamor, mučnina (nauzeja).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja, depresija, nizak krvni pritisak, gubitak svesti (sinkopa), ortostatska hipotenzija (nagli pad pritiska prilikom zauzimanja uspravnog položaja),
• bolovi u grudima, promene srčanog ritma, angina pektoris, ubrzani rad srca, otežano disanje,
• proliv, bol u predelu trbuha (abdomena), promene čula ukusa, zadržavanje tečnosti, (edem), osećaj zamora,
• osip, preosetljivost/angioneurotski edem: zabeležen je angioneurotski edem lica, udova, usana, jezika, glasnih žica i/ili grla,
• povećana koncentracija kalijuma u krvi, povećanje vrednosti kreatinina u serumu, (otkriva se laboratorijskom analizom krvi); smanjena koncentracija kalijuma u krvi, povećana vrednost holesterola, povećana vrednost triglicerida, povećana koncentracija mokraćne kiseline u krvi,
• grčevi u mišićima.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• anemija (uključujući aplastičnu i hemolitičku),
• niska koncentracija šećera u krvi (hipoglikemija), smanjena koncentracija magnezijuma u krvi, giht,
• konfuzija, pospanost, nesanica, nervoza, osećaj peckanja ili mravinjanja, vertigo, smanjen seksualni nagon,
• zujanje u ušima,
• naleti crvenila, nepravilan rad srca, infarkt srca ili cerebrovaskularni događaj, moguće kao posledica preterano niskog krvnog pritiska,
• sekrecija iz nosa (rinoreja), bol u grlu i promuklost, suženje disajnih puteva ili astma,
• neprohodnost creva (ileus), zapaljenje pankreasa, povraćanje, poremećaj varenja, otežano pražnjenje creva, anoreksija, iritacija želuca, suva usta, čir na želucu ili dvanaestopalačnom crevu, nadimanje,
• preznojavanje, svrab, koprivnjača, opadanje kose (alopecija),
• bol u zglobovima,
• smanjenje bubrežne funkcije, proteini u mokraći,
• impotencija,
• osećanje slabosti, groznica (povišena telesna temperatura)
• povećana vrednost uree u krvi, smanjena koncentracija natrijuma u krvi.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• povećanje broja jedne vrste belih krvnih ćelija (neutrofila), smanjen nivo hemoglobina, smanjen hematokrit (može se videti iz rezultata krvne slike), smanjen broj trombocita (krvne pločice), smanjen broj ili potpuni nedostatak jedne vrste belih krvnih zrnaca (granulocita), depresija koštane srži, smanjen broj belih krvnih zrnaca (leukocita), pancitopenija (smanjen broj svih ćelija krvi), otok limfnih čvorova, autoimunska oboljenja,
• povećana koncentracija šećera u krvi,
• slabost mišića (pareza), ponekad usled niske koncentracije kalijuma,
• „Rejnoov fenomen“, kada šake i stopala postanu veoma hladni i beli zbog malog dotoka krvi,
• infiltrati u plućima (vidi se na rendgenskom snimku), slabljenje respiratorne funkcije (uključujući zapaljenje pluća, nakupljanje tečnosti u plućima (edem pluća), zapaljenje sluzokože nosa, eozinofilna pneumonija (simptomi mogu biti kašalj, visoka telesna temperatura i otežano disanje),
• bol, otok ili čirevi u ustima, infekcija ili bol i otok jezika,
• problemi sa jetrom kao što su: smanjena funkcija jetre, zapaljenje jetre, žutica, (žuta prebojenost kože ili beonjača), zapaljenje žučne kese (naročito kod pacijenata koji su ranije imali kamen u žučnoj kesi),
• Stivens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza (teška kožna reakcija praćena crvenilom i perutanjem kože, plikovima ili svežim ranama, ili odvajanjem gornjih od ostalih slojeva kože), eksfolijativni dermatitis/eritrodermatoza (težak osip kože sa ljuštenjem i perutanjem), pemfigus (mali plikovi ispunjeni tečnošću na koži),
• učestalo i obilno mokrenje, zapaljenje bubrega,
• uvećanje dojki kod muškaraca (ginekomastija),
• povećane vrednosti enzima jetre ili bilirubina, (meri se analizom krvi)
• neuobičajeni snovi, poremećaji sna.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• povećana koncentracija kalcijuma u krvi,
• intestinalni „angioedem“. Znaci mogu da uključuju bolove u stomaku, mučninu i povraćanje, povišenu koncentraciju kalcijuma u krvi
• akutni respiratorni distres sindrom (znaci uključuju izrazito otežano disanje, groznicu, slabost i konfuznost).

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

• rak kože i usana (nemelanomski karcinom kože).

Zabeležena su i kompleksna neželjena dejstva koja mogu da uključuju neke od sledećih znakova ili sve njih:

• slabljenje vida ili bol u oku usled povećanja očnog pritiska (ovo su mogući znaci nakupljanja tečnosti u vaskularnom sloju oka (horioidalna efuzija) ili akutnog glaukoma zatvorenog ugla),
• prekomerno lučenje antidiuretskog hormona, što dovodi do zadržavanja tečnosti, nastanka slabosti, zamora i konfuzije (zbunjenosti),
• skup simptoma koji može uključivati nešto od navedenog: groznicu (povišenu telesnu temperaturu), zapaljenje krvnih sudova (serozitis/vaskulitis), bolove u mišićima (mijalgija/miozitis), bolove u zglobovima (artralgija/artritis). Mogu se javiti i osip, reakcije preosetljivosti na svetlost ili druge kožne reakcije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Enap-HL posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivne supstance su enalapril-maleat i hidrohlortiazid.

Jedna tableta sadrži 10 mg enalapril-maleata i 12,5 mg hidrohlortiazida.

• Pomoćne supstance su: laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; skrob, preželatinizovan; talk; natrijum- hidrogenkarbonat; magnezijum-stearat.

Kako izgleda lek Enap-HL i sadržaj pakovanja

Enap-HL tablete: okrugle tablete, ravnih površina, bele boje, sa podeonom linijom na jednoj strani i fasetiranim ivicama.

Podeona linija nije namenjena za deljenje tablete na dve jednake doze.

Unutrašnje pakovanje je perforirani OPA/Al/PVC-aluminijumski blister deljiv na pojedinačne doze u kome se nalazi 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera deljiva na pojedinačne doze (ukupno 20 tableta, 2 x (10 x 1)) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD,

Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd

Proizvođač:

KRKA, D.D., NOVO MESTO,

Šmarješka cesta 6, Novo Mesto, Slovenija Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Jun, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-01791-21-001 od 21.06.2022.