Diphereline® 11.25mg/2mL prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju sa produženim oslobađanjem

Karcinom prostate

Terapija lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma prostate.

Terapija visoko-rizičnog lokalizovanog ili lokalno uznapredovalog karcinoma prostate u kombinaciji sa terapijom zračenjem. Videti odeljak 5.1.

Povoljan efekat terapije je češći i više izražen ukoliko pacijent prethodno nije primao ni jednu drugu hormonsku terapiju.

Genitalna i ekstragenitalna endometrioza (stadijum I do IV)

Terapija ne bi smela da se primenjuje duže od šest meseci (videti odeljak 4.8). Ne preporučuje se preduzimanje novog terapijskog ciklusa lečenja triptorelinom ili nekim drugim GnRH analogom.

Centralni prevremeni pubertet

Terapija centralnog prevremenog puberteta (pre 8. godine kod devojčica i10. godine kod dečaka).

Doziranje

Karcinom prostate

Jedna intramuskularna ili supkutana injekcija leka Diphereline 11,25 mg na svaka 3 meseca. Trajanje lečenja:

Klinički podaci kod visoko-rizičnog lokalizovanog ili lokalno uznapredovalog hormon-zavisnog karcinoma prostate istovremeno ili nakon terapije zračenjem, ukazuju da dugotrajna terapija androgene deprivacije nakon terapije zračenjem ima povoljniji efekat u odnosu na kratkotrajnu terapiju androgene deprivacije nakon terapije zračenjem. Videti odeljak 5.1.

1 od 16

Trajanje terapije androgene deprivacije kod pacijenata sa visoko-rizičnim lokalizovanim ili lokalno uznapredovalim karcinomom prostate koji su na terapiji zračenjem, prema medicinskim vodičima iznosi 2-3 godine.

Kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, hirurški nekastriranih, koji su na terapiji analozima GnRH kao što je triptorelin, i kod kojih je moguća terapija abirateron-acetatom, inhibitorom biosinteze androgena ili enzalutamidom, inhibitorom signalizacije putem androgenog receptora, treba pratiti terapiju analogom GnRH.

Endometrioza

Jedna intramuskularna injekcija leka Diphereline 11,25 mgna svaka 3 meseca. Supkutana primena nije ispitana kod žena.

Lečenje treba započeti u prvih pet dana menstrualnog ciklusa.

Trajanje lečenja: zavisi od težine endometrioze i promena (funkcionalnih i anatomskih) u kliničkoj slici za vreme lečenja. Terapija ne bi trebalo da se primenjuje duže od 6 meseci (videti odeljak 4.8). Ne preporučuje se ponavljanje terapijskog ciklusa triptorelinom ili drugim GnRH analogom. Kod pacijenata lečenih analozima GnRH za endometriozu, pokazalo se da dodatak zamene hormonske terapije (engl. hormone replacement therapy an add-back therapy, ABT - estrogen i progestogen) smanjuje gubitak mineralne gustine kostiju i vazomotorne simptome. Stoga, ako je odgovarajuće, ABT treba da se primenjuje zajedno sa analogom GnRH uzimajući u obzir rizike i koristi svakog od tretmana.

Centralni prevremeni pubertet

Terapija triptorelinom kod dece mora biti kontrolisana od strane pedijatrijskog endokrinologa ili od strane pedijatra ili endokrinologa sa iskustvom u lečenju centralnog prevremenog puberteta.

Deca telesne mase veće od 20 kg: jedna intramuskularna injekcija leka Diphereline 11,25 mg primenjena svaka 3 meseca.

Terapiju treba prekinuti u periodu fiziološkog puberteta kod dečaka i devojčica i preporučuje se da se terapija ne nastavlja kod devojčica starijih od 12 do 13 godina kod kojih je postignuto sazrevanje kostiju. Postoje ograničeni podaci vezani za optimalno vreme prekida terapije kod dečaka u odnosu na zrelost kostiju i savetuje se prekid terapije kod dečaka uzrasta 13-14 godina kod kojih je postignuto sazrevanje kostiju.

Lek Diphereline 11,25 mg se ne sme primeniti kao intravaskularna injekcija. Supkutana primena nije ispitana kod dece.

Način primene:

Videti iznad odeljak za Doziranje

Za informacije u vezi rekonstitucije leka Diphereline 11,25 mg pre upotrebe, videti odeljak 6.6.

NB: Oblik sa usporenim oslobađanjem mora da se primenjuje strogo poštujući uputstvo koje se nalazi u pakovanju. Svaka nepotpuna injekcija koja dovodi do gubitka većeg volumena suspenzije nego što je zapremina koja obično zaostaje u špricu mora se prijaviti lekaru.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, na GnRH, njegove analoge ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Trudnoća i dojenje.

2 od 16

Kod odraslih, upotreba agonista GnRH može izazvati smanjenje mineralne gustine kostiju, što povećava rizik od osteoporoze. Kod pripadnika muškog pola, preliminarni podaci ukazuju da primena bisfosfonata u kombinaciji sa agonistima GnRH može smanjiti gubitak minerala kostiju. Neophodan je poseban oprez kod pacijenata koji imaju dodatne faktore rizika za osteoporozu (npr. hronični alkoholizam, pušenje, dugotrajna terapija lekovima koji smanjuju mineralnu gustinu kostiju, npr. antikonvulzivi i kortikosteroidi, osteoporoza u porodičnoj istoriji, malnutricija npr.anorexia nervosa).

Retko, terapija agonistima GnRH može da otkrije prisustvo prethodno neutvrđenog adenoma gonadotropnih ćelija hipofize. Apopleksija hipofize se karakteriše iznenadnom glavoboljom, povraćanjem, oštećenjem vida i oftalmoplegijom.

Postoji povećan rizik od pojave depresije (koja može biti teškog oblika) kod pacijenata koji su na terapiji agonistima GnRH, kao što je triptorelin. Pacijenti moraju na vreme biti obavešteni i lečeni odgovarajućom terapijom, ukoliko se jave simptomi depresije. Pacijenti kojima je ranije ustanovljena depresija moraju biti pod posebnim nadzorom u toku terapije.

Ovaj leksadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno, praktično je ”bez natrijuma”.

Oprez je neophodan kod pacijenata na terapiji antikoagulansima, jer se na mestu primene intramuskularne injekcije može pojaviti hematom.

Kod muškaraca

Na početku lečenja, triptorelin, kao i drugi agonisti GnRH, dovodi do prolaznog povećanja koncentracije testosterona u serumu. Stoga, u pojedinačnim slučajevima može doći do prolaznog pogoršanja znakova i simptoma karcinoma prostate tokom prvih nedelja terapije. Tokom početne faze terapije, treba razmotriti primenu odgovarajućeg antiandrogena u cilju suzbijanja inicijalnog porasta koncentracije testosterona u serumu i pogoršanja kliničkih simptoma.

Kod malog broja pacijenata može doći do pogoršanja simptoma koji prate tumor i trenutnog pojačanja bola izazvanog karcinomom (metastatskog bola), koji se leči simptomatski.

Kao i kod drugih agonista GnRH, primećeni su pojedinačni slučajevi kompresije kičmene moždine ili opstrukcije uretre. Ukoliko dođe do razvoja kompresije kičmene moždine ili oštećenja bubrega, treba započeti standardno lečenje ovih komplikacija, a u ekstremnim slučajevima razmotriti hitnu hiruršku kastraciju.

Tokom prvih nedelja terapije potrebno je pažljivo praćenje, posebno pacijenata sa vertebralnim metastazama, pacijenata sa rizikom od razvoja kompresije kičmene moždine i pacijenata sa opstrukcijom urinarnog trakta. Iz istih razloga, poseban oprez je neophodan pri započinjanju terapije kod pacijenata sa znacima koji mogu najaviti kompresiju kičmene moždine.

Nakon hirurške kastracije, triptorelin ne dovodi do daljeg smanjenja koncentracije testosterona u serumu.

Dugotrajni nedostatak androgena, bilo usled obostrane orhiektomije ili primene analoga GnRH, povezan je sa povećanim rizikom od smanjenja gustine kostiju i može dovesti do osteoporoze i povećanog rizika od preloma kostiju.

Terapija koja dovodi do nedostatka androgena može da izazove produženje QT intervala. Kod pacijenata sa anamnezom ili faktorima rizika za produženje QT intervala i kod pacijenata koji istovremeno primenjuju lekove koji mogu izazvati produženje QT intervala (videti odeljak 4.5), trebalo bi da lekari procene odnos koristi i rizika, uključujući mogućnost za Torsade de pointes, pre započinjanja terapije lekom Diphereline 11,25 mg.

Prema epidemiološkim podacima, primećeno je da tokom terapije koja dovodi do nedostatka androgena kod pacijenata može doći do promena metabolizma (npr. netolerancije glukoze, masne jetre), ili povećanog rizika od kardiovaskularnih bolesti. Međutim, očekivani podaci ne potvrđuju vezu između terapije GnRH analoga i povećanja kardiovaskularne smrtnosti. Pacijente sa visokim rizikom od metaboličkih ili kardiovaskularnih

3 od 16

oboljenja treba pažljivo proceniti pre početka lečenja i adekvatno pratiti tokom terapije koja dovodi do nedostatka androgena.

Usled nedostatka androgena, terapija analozima GnRH može da poveća rizik od anemije. Ovaj rizik treba proceniti kod pacijenata koji primenjuju ovaj lek i adekvatno ih pratiti.

Primena triptorelina u terapijskim dozama dovodi do supresije gonadalnog sistema hipofize. Normalna funkcija se obično ponovo uspostavlja nakon prekida terapije. Stoga, dijagnostički testovi gonadalne funkcije hipofizesprovedeni tokom terapije i nakon prekida terapije analozima GnRH, mogu biti nepouzdani.

Prolazno povećanje kiselih fosfataza može biti primećeno na početku terapije.

Efikasnost lečenja se može pratiti merenjem nivoa testosterona u serumu i antigena specifičnog za prostatu.

Kod žena

Pre propisivanja leka Diphereline 11,25 mg neophodno je sa sigurnošću utvrditi da pacijentkinja nije trudna.

Upotreba agonista GnRH će verovatno smanjiti mineralnu koštanu gustinu za prosečno 1% mesečno, tokom perioda lečenja od 6 meseci. Svako smanjenje mineralne koštane gustine od 10%, 2 do 3 puta povećava rizik od preloma.

Nisu dostupni specifični podaci za pacijente sa ustanovljenom osteoporozom ili sa faktorima rizika za osteoporozu (npr. hronični alkoholizam, pušenje, dugotrajna terapija lekovima koji smanjuju mineralnu gustinu kostiju, npr. antiepileptici i kortikosteroidi, osteoporoza u porodičnoj istoriji, malnutricija, npr. anorexia nervosa).

Pošto se smatra da smanjenje mineralne koštane gustine može više naškoditi ovim pacijentima, terapiju lekom Diphereline 11,25 mg treba razmotriti pojedinačno, za svakog pacijenta. Ovoj terapiji treba pristupiti ako korist nadmašuje rizik nakon pažljive procene. Treba razmotriti i dodatne mere, sa ciljem da se zaustavi gubitak koštane mineralne gustine.

Endometrioza

Agonist GnRH se ne preporučuje pacijentkinjama mlađim od 18 godina. Posebnu pažnju treba posvetiti adolescentkinjama i mladim ženama (posebno mlađim od 16 godina) koje možda nisu dostigle maksimalnu gustinu kostiju.

Kod pacijentkinja lečenih analozima GnRH za endometriozu, pokazalo se da dodatak ABT (estrogen i progestogen) smanjuje gubitak mineralne gustine i vazomotorne simptome (videti odeljak 4.2).

Primena jedne bočice leka Diphereline11,25 mg izaziva konstantnu hipogonadotropnu amenoreju.

Ako se genitalna hemoragija dogodi nakon prvog meseca, koncentracije estradiola u plazmi bi trebalo određivati i ako je ta koncentracija manja od 50 pg/mL, treba izvršiti preglede zbog mogućeg postojanja organskih lezija.

Pošto bi se menstruacija zaustavila u toku terapije triptorelinom, potrebno je edukovati pacijentkinju da obavesti svog lekara ako redovna menstruacija i dalje postoji.

Nakon prekida terapije, ovarijum nastavlja da funkcioniše, a ovulacija se javlja oko 5 meseci nakon poslednje injekcije.

Treba primeniti nehormonsku kontracepciju tokom terapije, uključujući i tri meseca nakon poslednje injekcije.

Pedijatrijska populacija

4 od 16

Centralni prevremeni pubertet

Kod devojčica, pre početka terapije, neophodno je potvrditi da pacijentkinja nije trudna.

Lečenje dece sa progresivnim tumorima mozga treba da prati pažljiva individualna procena odnosa koristi i rizika.

Potrebno je isključiti prevremeni pseudo-pubertet (gonadalni ili adrenalni tumor ili hiperplazija) i gonadotropin-nezavisni prevremeni pubertet (testikularna toksikoza, nasledna hiperplazija Leydig-ovih ćelija).

Kod devojčica početna stimulacija ovarijuma pri započinjanju terapije, praćena padom estrogena usled terapije, može da dovede do blagog ili umerenog vaginalnog krvarenja u prvom mesecu.

Nakon prekida terapije, dolazi do razvoja pubertetskih karakteristika.

Podaci o budućem fertilitetu su još uvek ograničeni. Kod većine devojčica redovne menstruacije počinju u proseku godinu dana nakon završetka terapije.

Terapija centralnog prevremenog puberteta GnRH analozima može dovesti do smanjenja mineralne gustine kostiju. Međutim, nakon prekida terapije, naknadno povećanje koštane mase je održano i izgleda da ova terapija ne utiče na maksimalnu koštanu masu u kasnoj adolescenciji.

Skliznuće glave butne kosti (femoralna epifizioliza) se može javiti nakon obustave terapije GnRH. Predloženo objašnjenje je da niske koncentracije estrogena tokom terapije GnRH agonistima slabe epifiznu ploču. Povećanje brzine rasta nakon prekida terapije posledično dovodi do smanjenja jačine pomeranja neophodne za pomeranje epifize.

Idiopatska intrakranijalna hipertenzija (pseudotumor cerebri) je prijavljena kod pedijatrijskih pacijenata

koji su primili triptorelin. Pacijente treba upozoriti na znake i simptome bolesti idiopatske intrakranijalne hipertenzije, uključujući tešku ili ponavljajuću glavobolju, poremećaje vida i tinitus. Ukoliko dođe do idiopatske intrakranijalne hipertenzije, treba razmotriti prekid terapije triptorelinom.

Kada se triptorelin koristi u kombinaciji sa lekovima koji utiču na sekreciju pituitarnih gonadotropina, neophodan je poseban oprez i preporučuje se nadzor stalnim određivanjem hormonskog statusa.

S obzirom da terapija koja dovodi do nedostatka androgena može da izazove produženje QT intervala, neophodna je pažljiva procena istovremene primene triptorelina sa lekovima za koje je poznato da produžavaju QT interval ili lekovima koji mogu da izazovu Torsade de pointes, kao što su antiaritmici klase IA (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotici i drugi lekovi(videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Pre propisivanja leka Diphereline 11,25 mg u terapiji steriliteta, neophodno je sa sigurnošću utvrditi da pacijentkinja nije trudna.

Triptorelin se ne sme koristiti u toku trudnoće zato što je istovremena primena GnRH agonista povezana sa teorijskim rizikom za prekid trudnoće ili pojavu abnormalnosti fetusa. Pre terapije, trebalo bi potencijalno fertilne žene pažljivo pregledati, kako bi se isključila trudnoća. Treba koristiti nehormonalne metode kontracepcije tokom terapije dok se menstruacija ne nastavi.

5 od 16

Dojenje

Triptorelin se ne smeupotrebljavati tokom dojenja.

Plodnost

Kada se triptorelin koristi u ove svrhe, nema kliničkih dokaza koji bi predložili uzročnu povezanost između triptorelina i bilo koje posledične abnormalnosti razvoja oocita ili toka ili ishoda trudnoće.

Nisu sprovedenestudije o sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Međutim, sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama može biti umanjena ako pacijent oseti vrtoglavicu, pospanost i vizuelne smetnje, koji su mogući neželjeni efekti terapije, ili vode poreklo od osnovne bolesti.

Opšta podnošljivost kod muškaraca (videti odeljak 4.4)

S obzirom da su pacijenti sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim, hormon-zavisnim karcinomom prostate uopšteno stariji i imaju druga pridružena oboljenja koja se učestalo javljaju u ovoj populaciji, više od 90% pacijenata uključenih u kliničke studije je prijavilo neželjene događaje, pri čemu je teško proceniti uzročno-posledičnu povezanost.

Kao i kod drugih terapija agonistima GnRH ili nakon hirurške kastracije, najčešći neželjeni događaji povezani sa terapijom triptorelinom su se javljali zbog očekivanih farmakoloških dejstava leka. Ova dejstva, uključuju nalete vrućine i smanjen libido.

Izuzev imuno-alergijskih (retko) i reakcija na mestu primene injekcije (< 5%), sva neželjena dejstva su povezana sa promenama nivoa testosterona.

Prijavljene su sledeće neželjene reakcije za koje postoji i najmanja mogućnost da su povezane sa primenom triptorelina. Za većinu ovih događaja se zna da su povezani sa biohemijskom ili hirurškom kastracijom.

Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija se klasifikuje na sledeći način: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100, <1/10); povremene (≥ 1/1000, <1/100); retke (≥ 1/10000, <1/1000). Učestalost neželjenih reakcija nakon puštanja leka u promet se ne može utvrditi, te su stoga te reakcije navedene kao „nepoznata učestalost“.

Klasa sistema organa Infekcije i infestacije Poremećaji krvi

i limfnog sistema Poremećaji imunskog sistema Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji

Veoma česte

smanjen libido

Česte

anemija

preosetljivost

depresija*, gubitak libida,

Povremene

trombocitoza

anoreksija, dijabetes melitus, giht, hiperlipidemija, povećan apetit nesanica, iritabilnost

Retke

nazofaringitis

anafilaktičke reakcije

konfuzna stanja, smanjena

Nepoznata učestalost

anafilaktički šok

anksioznost

6 od 16

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Endokrini poremećaji Poremećaji uha i labirinta Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Gastrointestinal ni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog trakta Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

parestezija donjih ekstremiteta

naleti vrućine

hiperhidroza

bol u leđima

erektilna disfunkcija (uključujući nemogućnost ejakulacije, poremećaj ejakulacije) astenija

promene raspoloženja

vrtoglavica, glavobolja

hipertenzija

mučnina, suva usta

mišićno-skeletni bol,

bol u ekstremitetima

bol u karlici

reakcije na mestu primene injekcije (uključujući eritem, zapaljenje i bol), edem

povećanje telesne mase

parestezija

oslabljen vid

tinitus, vertigo palpitacije

dispneja, epistaksa

bol u stomaku, opstipacija, dijareja, povraćanje akne, alopecija, eritem, pruritis,

osip, urtikarija artralgija,

bol u kostima, grčevi u mišićima, slabost mišića, mijalgija

nokturija, retencija urina

ginekomastija, bol u dojkama, atrofija testisa, bol u testisima

letargija, periferni edem, bol,

drhtavica, pospanost povećanje koncentracije alanin aminotransferaze, povećanje

koncentracije aspartat aminotransferaze,

aktivnost, euforično raspoloženje otežano pamćenje

poremećaj osećaja u oku, poremećaj vida

hipotenzija

ortopneja

nadutost stomaka, disgeusia, nadimanje plikovi, purpura

krutost zglobova, oticanje zglobova, mišićno-skeletni grčevi, osteoartritis

bol u grudima, distasia, gripozno stanje, pireksija

povećanje nivoa alkalne fosfataze u krvi

apopleksija hipofize**

produženje QT intervala* (videti odeljke 4.4. i 4.5.)

angioneurotski edem

inkontinencija urina

malaksalost

7 od 16

povećanje koncentracije kreatinina u krvi, povećanje krvnog pritiska, povećanje

koncentracije uree u krvi,

povećanje koncentracije gama-glutamil transferaze u krvi,

smanjenje telesne mase

* ova učestalost je zasnovana na učestalosti klasnog efekta svih agonista GnRH ** prijavljeno nakon početne primene kod pacijenata sa adenomom hipofize

Triptorelin dovodi do prolaznog povećanja koncentracije testosterona u cirkulaciji, tokom prve nedelje nakon primene prve injekcije sa produženim oslobađanjem. Uz ovo početno povećanje koncentracije testosterona u cirkulaciji, kod malog procenta pacijenata (≤ 5%) može doći do trenutnog pogoršanja znakova i simptoma karcinoma prostate, koji se obično manifestuju pojačanim urinarnim simptomima (< 2%) i pojačanim metastatskim bolom (5%), a koji se leče simptomatski. Ovi simptomi su prolazni i obično se povuku za jednu do dve nedelje terapije.

U pojedinačnim slučajevima je došlo do pogoršanja simptoma bolesti, bilo opstrukcije uretre ili kompresije kičmene moždine usled metastaze. Stoga, pacijente sa metastatskim vertebralnim lezijama i/ili opstrukcijom gornjegili donjeg dela urinarnog trakta treba pažljivo pratiti tokom prvih nedelja terapije (videti odeljak 4.4).

Primena GnRH agonista u terapiji karcinoma prostate povezuje se sa povećanim rizikom od smanjenja gustine kostiju i može dovesti do osteoporoze i povećanog rizika od preloma kostiju.

Kod pacijenata koji su podvrgnuti terapiji analozima GnRH prijavljivano je povećanje broja limfocita. Ova sekundarna limfocitoza je najverovatnije povezana sa kastracijom izazvanom primenom GnRH i ukazuje da su gonadalni hormoni uključeni u involuciju timusa.

Kod pacijenata koji primaju dugotrajnu terapiju GnRH analozima u kombinaciji sa radioterapijom može da se javi više neželjenih reakcija, posebno gastrointestinalnog trakta, povezanih sa radioterapijom.

Opšta podnošljivost kod žena (videti odeljak 4.4)

Kao posledica sniženih nivoa estrogena najčešće prijavljene neželjene reakcije (očekuju se kod 10% žena ili više) su bile glavobolja, smanjenje libida, poremećaji sna, promene raspoloženja, dispareunija, dismenoreja, genitalno krvarenje, sindrom hiperstimulacije ovarijuma, hipertrofija ovarijuma, bol u karlici, abdominalni bol, vulvovaginalna suvoća, hiperhidroza, naleti vrućine i astenija.

Prijavljene su sledeće neželjene reakcije za koje postoji i najmanja mogućnost da su povezane sa primenom triptorelina. Za većinu ovih događaja se zna da su povezani sa biohemijskom ili hirurškom kastracijom. Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija se klasifikuje na sledeći način: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100, <1/10); povremene (≥ 1/1000, <1/100). Učestalost neželjenih reakcija nakon puštanja leka u promet se ne može utvrditi, te su stoga te reakcije navedene kao „nepoznata učestalost“.

8 od 16

Klasa sistema organa

Poremećaji imunskog sistema Poremećaji metabolizma i ishrane Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Endokrini poremećaji Poremećaji uha i labirinta Kardiološki poremećaji Vaskularni poremećaji Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Gastrointestinalni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Veoma česte

poremećaji sna, (uključujući nesanicu), promene raspoloženja, smanjen libido glavobolja

naleti vrućine

akne, hiperhidroza, seboreja

poremećaji dojki, dispareunija, genitalno krvarenje (uključujući vaginalno krvarenje, krvarenje kao posledicu smanjene koncentracije

Česte

reakcije preosetljivosti

depresija*, nervoza

vrtoglavica

mučnina,

bol u stomaku, nelagodnost u stomaku

artralgija,

grčevi u mišićima, bol u ekstremitetima

bol u dojkama

Povremene

smanjen apetit, zadržavanje tečnosti

razdražljivost, anksioznost, depresija**, dezorjentacija

disgeusia, hipoestezija, sinkopa,

poremećaj pamćenja, poremećaj pažnje, parestezija,

tremor suvoća oka, oslabljen vid

vertigo

palpitacije

dispneja, epistaksa

nadutost stomaka, suvoća usta, nadimanje,

ulkusi usne duplje, povraćanje alopecija,

suva koža, maljavost, lomljivost noktiju, pruritis,

osip

bol u leđima, mialgija

koitalno krvarenje, citokela, poremećaji menstruacije (uključujući dismenoreju, metroragiju i menoragiju),

ciste u ovarijumu, vaginalni sekret

Nepoznata učestalost

anafilaktički šok

konfuzna stanja

poremećaj vida

apopleksija hipofize***

hipertenzija

dijareja

angioneurotski edem, urtikarija

slabost mišića

amenoreja

9 od 16

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

estrogena –withdrawal bleeding), sindrom hiperstimulacije ovarijuma, hipertrofija ovarijuma,

bol u karlici, vulvovaginalna suvoća

astenija

reakcije na mestu primene injekcije (uključujući bol, otok, eritemi zapaljenje), periferni edemi

pireksija, malaksalost

Ispitivanja

povećanje telesne mase

smanjenje telesne mase

povećanje koncentracije alkalne fosfataze u krvi,

povećanje krvnog pritiska

*dugotrajna primena: ova učestalost je zasnovana na učestalosti klasnog efekta svih agonista GnRH **kratkotrajna primena: ova učestalost je zasnovana na učestalosti klasnog efekta svih agonista GnRH *** prijavljeno nakon početne primene kod pacijentkinja sa adenomom hipofize

Na početku terapije, simptomi endometrioze uključujući bol u karlici i dismenoreju se mogu veoma često (≥ 10%) pogoršati u toku inicijalnog i prolaznog povećanja nivoa estradiola u plazmi. Ovi simptomi su kratkotrajni i obično nestaju nakon jedne do dve nedelje.

U toku prvog meseca nakon početka terapije može doći do pojave genitalnog krvarenja, uključujući menoragiju i metroragiju.

Dugotrajna primena GnRH analoga može dovesti do smanjenja gustine kostiju, što predstavlja faktor rizika za nastanak osteoporoze.

Opšta podnošljivost kod dece(videti odeljak 4.4)

Učestalost pojave neželjenih dejstava se klasifikuje na sledeći način: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100, <1/10); povremena (≥ 1/1000, <1/100).

Učestalost neželjenih dejstava nakon puštanja leka u promet se ne može utvrditi, pa su te reakcije navedene kao „nepoznata učestalost“.

10 od 16

Vaginalno krvarenje može da se pojavi u toku mesec dana nakon primene prve injekcije.Klasa sistema organa

Poremećaji imunskog sistema Poremećaji metabolizma i ishrane Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Vaskularni poremećaji Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Gastrointestinalni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Veoma česte

vaginalno krvarenje (uključujući vaginalnu hemoragiju, krvarenje kao posledicu smanjene koncentracije estrogena –withdrawal bleeding, hemoragiju uterusa, vaginalni sekret, tačkasto krvarenje)

Česte

reakcije preosetljivosti

glavobolja

naleti vrućine

bol u stomaku

akne

reakcije na mestu primene injekcije (uključujući bol, eritem i zapaljenje

Povremene

gojaznost

promene raspoloženja

oslabljen vid

epistaksa

povraćanje, konstipacija, mučnina pruritus, urtikarija, osip

bol u vratu

bol u dojkama

malaksalost

Nepoznata učestalost

anafilaktički šok

emocionalna labilnost, depresija, nervoza idiopatska intrakranijalna hipertenzija (pseudotumor cerebri) (videti odeljak 4.4)

poremećaj vida

hipertenzija

angioneurotski edem

mialgija

11 od 16

na mestu primene injekcije)

Ispitivanja povećanje telesne mase

povišene vrednosti prolaktina u krvi, povećanje krvnog pritiska

Dugoročna tolerancija u dečijoj populaciji

Dugotrajno kliničko ispitivanje 2-54-52014-159 (NCT00909844) uključivalo je 35 pacijenata, starosti od 4 do 10,4 godine, koji su primali lek Diphereline 11,25 mg do 4. godine lečenja. Više od polovine pacijenata (20 pacijenata: 57,1 %) prijavilo je najmanje jedan neželjeni događaj tokom studije, od kojih su najčešći bol u stomaku (17,1 %), bol na mestu primene injekcije (11,4 %), glavobolja i naleti vrućine (svaki po 8,6 %). Sumirano, bezbednosni profil je bio sličan kao što se vidi u drugim studijama centralnog prevremenog puberteta.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U slučaju predoziranja, indikovana je simptomatska terapija.

Farmakoterapijska grupa: Endokrinološka terapija; analozi hormona koji oslobađaju gonadotropin

ATC šifra: L02AE04

Mehanizam dejstva

Triptorelin je sintetski dekapeptidni analog prirodnog GnRH (gonadotropin-oslobađajućeg hormona).

Studije na ljudima i životinjama su pokazale da, nakon inicijalne stimulacije, produženo davanje triptorelina inhibiše sekreciju gonadotropina sa posledičnom supresijom testikularne i ovarijalne funkcije.

Primena leka Diphereline 11,25 mg može u početku da poveća nivo LH i FSH u krvi i kao posledica toga dolazi do povećanja nivoa (“flare-up”, efekat razbuktavanja) testosterona kod muškaraca i estradiola kod žena. Po nastavku terapije sledi smanjenje nivoa LH i FSH do koncentracija koje smanjuju nivoe testosterona i estradiola do nivoa sličnih nivoima nakon kastracije, u roku od oko 20 dana nakon injekcije i traju sve dok se proizvod oslobađa (hemijska kastracija).

Klinička efikasnost i bezbednost

Karcinom prostate

12 od 16

Otvorena, nekontrolisana i multicentrična klinička studija faze 3 u kojoj je učestvovalo 126 pacijenata sa uznapredovanim karcinomom prostate sprovedena je u toku 6 meseci, kako bi se procenila efikasnost supkutane primene leka Diphereline 11,25 mg. Nakon 4 nedelje 97,6% ispitanika je kastrirano (nivo testosterona <50 ng/dL) (95% CI: [93,2; 99,5]), kastracija je održavana 6 meseci kod 96,6% ispitanika (95%CI: [91,6; 99,1]) (koprimarni cilj). Verovatnoća da će ispitanik biti kastriran u prvom mesecu lečenja i da će ostati kastriran pri svakom merenju do 6 meseci bila je 96% (95%CI [0,92, 0,99]) (videte sliku 1).

Slika 1 Kaplan-Meier-ov grafikon verovatnoće testosterona < 50 nanogramag/dL od 29 do 183 dana nakon supkutane primene leka

Broj ispitanika pod rizikom Vreme do nivoa testosterona < 50 ng/dL

Tokom lečenja triptorelinom, srednji nivo PSA je smanjen za 64,2% u mesecu 1 i za 96% u mesecu 6 (sekundarna krajnja tačka). Srednje vrednosti PSA ostale su u granicama normale (0-4 nanograma/mL) od meseca 2 do kraja studije.

Kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom prostate, nekoliko randomizovanih dugoročnih kliničkih ispitivanja pruža dokaz u korist terapije androgene deprivacije (ADT) u kombinaciji sa radioterapijom (RT) u poređenju sa samo radioterapijom (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863 , D'Amico et al., JAMA, 2008).

U fazi III randomizovanog kliničkog ispitivanja (EORTC 2961) u kome je učestvovalo 970 pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom prostate (većinom T2c-T4 sa nešto T1C do T2B pacijenata sa patološki izmenjenim regionalnim limfnim žlezdama) je ispitano da li radioterapija udružena sa kratkotrajnom androgenom deprivacijom (6 meseci, n=483) nije inferiorna u odnosu na radioterapiju udruženu sa dugortrajnom androgenom deprivacijom (3 godine, n=487). GnRH agonist je bio triptorelin (62,2%) ili drugi GnRH agonisti (37,8%) i istraživanje nije dalje stratifikovano tipom agoniste.

Petogodišnji ukupni mortalitet je iznosio 19,0 % u grupi na kratkotrajnoj terapiji i 15,2 % u grupi na dugotrajnoj terapiji, sa zabeleženim koeficijentom rizika od 1,42 uz pomoć jednostranog CI intervala (95,71%) od 1,79 ili dvostranog CI intervala (95,71%) od 1,09; 1,85 (p=0,65 u slučaju neinferiornosti i p=0,0082 za post-hoc ispitivanje različitosti između grupa lečenja). Petogodišnji mortalitet specifično povezan sa prostatom je bio 4,78 % u grupi na kratkotrajnoj hormonalnoj terapiji i 3,2 % u grupi na

13 od 16

dugotrajnoj hormonalnoj terapiji, sa relativnim rizikom od 1,71 (CI 95% [1,14 do 2,57], p=0,002). Ukupni kvalitet života uz korišćenje QLQ-C30 se nije značajno razlikovao između grupa (P=0,37).

Post hoc analize u triptorelin subgrupi, takođe pokazuju prednost dugotrajne terapije prema kratkotrajnoj terapiji, gledajući ukupan mortalitet (relativan rizik 1,28; 95,71% CI = [0,89 ; 1,84], p = 0,38 za neinferiorna post-hoc određivanja i p = 0,08 za razliku između terapijskih grupa).

Dokazi za indikaciju visokorizičnog lokalizovanog karcinoma prostate zasnivaju se na objavljenim studijama radioterapije u kombinaciji sa GnRH analozima. Klinički podaci iz pet objavljenih studija su analizirani (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10, and D’Amico et al., JAMA, 2008), i svi pokazuju korist kombinacije GnRH analoga sa radioterapijom. U objavljenim studijama nije utvrđena jasna razlika u respektivnim populacionim studijama za indikacije lokalno uznapredovali karcinom prostate i visoko rizični lokalizovani karcinom prostate.

Za pacijente sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, kliničke studije su pokazale benefit dodavanja inhibitora biosinteze androgena kao što je abirateron acetat ili inhibitora signalnih puteva androgenih receptora kao što je enzalutamidu terapiju GnRH analogom kao što je triptorelin.

Endometrioza

Kontinuirana primena leka Diphereline 11,25 mg izaziva supresiju lučenja estrogena i na taj način omogućava odmaranje ektopičkog tkiva endometrijuma kod žena.

Pedijatrijska populacija -Prevremeni pubertet

Inhibicija hipofizno-gonadotropne hiperaktivnosti kod oba pola se manifestuje kao supresija sekrecije estradiola ili testosterona, kao snižavanje LH pika i kao poboljšanje odnosa visina-uzrast/kost-uzrast. Inicijalna gonadna stimulacija može dovesti do blagog genitalnog krvarenja koje zahteva primenu medroksiprogesterona ili ciproteron-acetata.

U dugotrajnom kliničkom ispitivanju 2-54-52014-159 (NCT00909844), 34 devojčice i 1 dečak, sa centralnim prevremenim pubertetom (CPP) lečeni su triptorelin pamoatom 11,25 mg svaka 3 meseca u periodu do 4 godine. Lečenje je završeno kada je istraživač zaključio da je pacijent završio lečenje, odnosno sa oko 11 godina kod devojčica i 13 godina kod dečaka (obično posle 1-3 godine lečenja). U tom vremenskom periodu, 31/34 (91%) devojčica je zadržalo stabilizaciju ili regresiju Tanner-ove pubertetne faze dojke.

Maksimalna koncentracija triptorelina u plazmi se postiže 3 sata nakon davanja intramuskularne injekcije leka Diphereline 11,25 mg. Nakon faze opadanja koncentracije, koja se nastavlja u toku prvog meseca, nivoi cirkulišućeg triptorelina ostaju stabilni do kraja trećeg meseca nakon injekcije.

U studiji sprovedenoj kod supkutane primene kod muškaraca, najviša koncentracija triptorelina u plazmi brzo se dostiže nakon injekcije (srednji Tmax od 4,5 h), a triptorelin se stalno oslobađa u periodu od 91 dana. Preostale koncentracije triptorelina (Cmin) bile su 0,063 nanograma/mL tri meseca nakon supkutane primene.

Molekul nije pokazivao specifičnu toksičnost u toksikološkim studijama na životinjama. Primećeni efekti su se odnosili na farmakološke osobine supstance na endokrini sistem.

Resorpcija praška je potpuna u toku 120 dana.

Triptorelin nije mutagen niti in vivo niti in vitro. Primenom triptorelina kod miševa, u dozama do 6000 mikrograma/kg, nakon 18 meseci lečenja nije pokazan onkogeni efekat. Dvadesettromesečna studija kancerogenosti kod pacova, pokazala je skoro 100% incidence za pojavu benignih tumora hipofize pri

14 od 16

svakom nivou doze, što dovodi do prerane smrti. Povećana incidenca pojave tumora hipofize kod pacova je uobičajeni efekat povezan sa lečenjem GnRH agonistima. Klinička važnost ovoga nije poznata.

Sastav praška:

D,L laktid koglikolid polimer, manitol,

karmeloza-natrijum, polisorbat 80. Sastav rastvarača: manitol,

voda za injekcije.

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

3 godine.

Rok upotrebe nakon rastvaranja

Lek treba primeniti odmah nakon rekonstitucije.

Čuvati na temperaturi do 25 ˚C.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanjeje bočica sa praškom za suspenziju za injekciju je od blago zatamnjenog providnog stakla tipa I, zatvorena čepom od halogenbutil elastomera, aluminijumskom kapicom i polipropilenskim poklopcem.

Ampula sa rastvaračem od providnog stakla tipa I.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu i 1 ampulu sa 1 špricem i 3 igle i Uputstvo za lek.

Prašak treba suspendovati u posebnom rastvaraču neposredno pre davanja injekcije pažljivim mućkanjem bočice dok se ne dobije homogena, mlečna suspenzija. Treba strogo pratiti uputstvo za rekonstituciju navedeno ispod i u Uputstvu za lek.

Isključivo za jednokratnu upotrebu.

Prašak treba suspendovati u 2 mL rastvora manitola:

Rastvarač treba izvući u špric pomoću igle za rekonstituciju (bez zaštitnog sistema), jedne od igala za injekciju, i preneti u bočicu sa praškom. Suspenziju treba rekonstituisati pažljivim mućkanjem da bi se prašak u potpunosti dispergovao kako bi se dobijla homogena, mlečna suspenzija. Dobijenu suspenziju zatim

15 od 16

treba izvući nazad u špric. Iglu za rekonstituciju zatim treba zameniti iglom za injekciju i suspenziju odmah ubrizgati pomoću posebne igle:

• igla dužine 38 mm (20 G) sa zaštitnim sistemom za intramuskularnu injekciju u glutealni mišić (muškarci, žene, deca)

• igla dužine 25 mm (20 G) sa zaštitnim sistemom za supkutanu injekciju u abdomen ili bedro (samo kod muškaraca).

Suspenziju treba ukloniti ako se ne primeni odmah nakon rekonstitucije. Videti odeljak 6.3.

Korišćene igle za injekciju treba ukloniti u označenu posudu za oštre predmete. Bilo koju preostalu količinu leka treba ukloniti.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek je analog prirodnom hormonu. Lek se upotrebljava:

Kod odraslih muškaraca:

za terapiju lokalno uznapredovalog karcinoma prostate ili metastatskog karcinoma prostate (koji se proširio po drugim delovima tela).

za terapiju visoko-rizičnog lokalizovanog ili lokalno uznapredovalog karcinoma prostate, u kombinaciji sa terapijom zračenjem.

Kod žena:

za terapiju endometrioze.

Kod dece:

za terapiju puberteta koji se javlja u veoma ranom dobu tj. pre 8. godine kod devojčica i 10. godine kod dečaka (centralni prevremenipubertet).

LekDiphereline 11,25 mg ne smete primati ukoliko:

ste alergični (preosetljivi) na aktivnu supstancu triptorelin, gonadotropin oslobađajući hormon (GnRH), neki drugi GnRH analog ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

ste trudni ili dojite.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primenite Diphereline 11,25 mg.

Prijavljeni su slučajevi depresije kod pacijenata na terapiji lekom Diphereline 11,25 mg, koji su kod nekih bili u težem obliku. Ukoliko ste na terapiji lekom Diphereline 11,25 mg i osetite se depresivno, obratite se Vašem lekaru. Vaš lekar će možda želeti da prati Vašu depresiju tokom terapije.

Terapija lekom Diphereline 11,25 mg može da otkrije prisustvo prethodno neutvrđenog uvećanja (benignog tumora) hipofize, što može dovesti do krvarenja iz tumora (apopleksija hipofize). Simptomi uključuju iznenadnu glavobolju, poremećaj vida i paralizu očiju.

Ukoliko koristite lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (antikoagulansi), jer se mogu javiti modrice na mestu primene injekcije. Samo kod muškaraca, lek se može davati intramuskularno ili supkutano.

Kod muškaraca

Na početku lečenja dolazi do povećanja koncentracije testosterona u organizmu, što može izazvati pogoršanje simptoma karcinoma. Ukoliko se to dogodi, obratite se lekaru. Lekar može da Vam propiše određene lekove (antiandrogene) kako bi se sprečilo pogoršanje simptoma.

Ako patite od opstrukcije mokraće ili kompresije kičmene moždine (nerva u Vašoj kičmi) zbog uvećanja karcinoma prostate, Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti tokom prvih nekoliko nedelja lečenja. Ako osećate poteškoće pri mokrenju, bol u kostima, slabost nogu ili bol i osećaj bockanja, odmah se obratite lekaru, koji će Vas proceniti i dati odgovarajuću terapiju.

2 od 16

Nakon hirurške kastracije, triptorelin ne dovodi do daljeg smanjenja koncentracije testosterona u serumu i zbog toga ne treba koristiti lek nakon hirurške kastracije.

Dijagnostički testovi gonodalne funkcije hipofize, sprovedeni u toku terapije ili nakon prekida terapije lekom Diphereline11,25 mg mogu dati lažne rezultate.

Kod odraslih, triptorelin može izazvati gubitak koštane mase (osteoporozu) sa povećanim rizikom od preloma kostiju. Stoga bi trebalo da kažete Vašem lekaru ukoliko imate neki od dole navedenih faktora rizika kako bi Vam mogao dati bifosfonate (lekovi koji se koriste u terapiji slabih kostiju) za lečenje gubitka kostiju. Faktori rizika mogu uključivati:

- Ako Vi ili neko iz Vaše bliske porodice ima gubitak koštane mase.

- Ako pijete prevelike količine alkohola, i/ili preterano pušite, i/ili imate lošu ishranu.

- Ako uzimate tokom dužeg vremenskog perioda lekove koji mogu izazvati smanjivanje koštane mase, npr. lekove protiv epilepsije ili steroide (kao što su hidrokortizon i prednizolon).

Ukoliko imate srčane smetnje ili poremećaje krvnih sudova, uključujući probleme sa srčanim ritmom (aritmija), ili uzimate lekove za ova stanja, terapija lekom Diphereline 11,25 mg može da poveća rizik od poremećaja srčanog ritma.

Sredstva za smanjenje testosterona mogu izazvati promene u EKG-u koje su povezane sa abnormalnim srčanim ritmom (produženje QT intervala).

Ukoliko imate dijabetes (šećernu bolesti) ili imate srčane probleme, recite to Vašem lekaru.

Tokom primene ovog leka mogu se zahtevati biološke kontrole za potvrdu efikasnosti terapije.

Nedostatak testosterona može da izazove anemiju (smanjen broj crvenih krvnih zrnaca).

Kod žena

Kod odraslih, triptorelin može izazvati smanjivanje koštane mase (osteoporozu) sa povećanim rizikom od preloma kostiju. Stoga bi trebalo da kažete Vašem lekaru ukoliko imate neki od dole navedenih faktora rizika. Faktori rizika mogu uključivati:

- Ako Vi ili neko iz Vaše bliske porodice ima gubitak koštane mase.

- Ako pijete prevelike količine alkohola, i/ili preterano pušite, i/ili imate lošu ishranu.

- Ako uzimate tokom dužeg vremenskog perioda lekove koji mogu izazvati smanjivanje koštane mase, npr. lekove protiv epilepsije ili steroide (kao što su hidrokortizon i prednizolon).

Usled nedostatka kliničkog iskustva kod žena mlađih od 18 godina, upotreba triptorelina se ne preporučuje kod adolescenata i mlađih žena, jer može izazvati smanjivanje koštane mase.

Možda će doći do pojave vaginalnog krvarenja u prvom mesecu terapije. Nakon toga, Vaši menstrualni ciklusi normalno prestaju. Obratite se Vašem lekaru ako dođe do krvarenja nakon prvog meseca terapije.

Vaši menstrualni ciklusibi trebalo da počnu oko 5 meseci nakon poslednje injekcije.

Kada se lekom ne leči sterilitet, ne treba koristiti tablete za kontracepciju, već obavezno upotrebljavajti neki drugi vid kontracepcije u toku cele terapije i do povratka menstruacije.

Pacijenti koji primaju ovu terapiju treba da budu pod stalnim nadzorom lekara sa strogim i redovnim biološkim, kliničkim i ehografskim kontrolama.

3 od 16

Kod dece

Kod devojčica, kod kojih se javlja prevremeni pubertet, može doći do vaginalnog krvarenja u prvom mesecu terapije.

Obavestite lekara ukoliko imate progresivni tumor mozga. Ovo može uticati na Vašeg lekara prilikom donošenja odluke o načinu na koji će Vas lečiti.

Nakon prekida terapije pojaviće se znaci puberteta.

Kod devojčica menstrualno krvarenje će se pojaviti u proseku godinu dana nakon završetka terapije.

Prevremeni pubertet izazvan drugim bolestima treba da bude isključen od strane lekara.

Gustina kostiju se smanjuje tokom terapije, ali se vraća na normalne vrednosti nakon prekida terapije.

Oboljenje kuka se može javiti nakon prestanka terapije (skliznuće glave butne kosti kuka). Ovo može dovesti do ukočenosti kuka, do hramanja prilikom hoda i/ili do jakog bola u preponama koji se proteže prema butinama. Ako se jave ovi simptomi, kontaktirajte Vašeg lekara.

Ukoliko Vaše dete pati od jake ili periodične glavobolje, problema sa vidom i zvonjavom ili zujanjem u ušima, odmah se obratite lekaru (vidite odeljak 4).

Obratite se lekaru ako ste Vi ili Vaše dete zabrinuti zbog bilo kog znaka navedenog u tekstu iznad.

Drugi lekovi i Diphereline 11,25 mg

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Kod muškaraca:

Diphereline 11,25 mg može da utiče na dejstvo nekih lekova koji se koriste u terapiji poremećaja srčanog ritma (npr. hinidin, prokainamid, amiodaron i sotalol) ili može da poveća rizik od poremećaja srčanog ritma kada se istovremeno primenjuje sa drugim lekovima (npr. metadon koji se koristi za ublažavanje bola i detoksikaciju kod zavisnosti, antibiotik moksifloksacin, antipsihotici koji se koriste za mentalne bolesti).

Trudnoća idojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ovaj lek ne smete upotrebljavati tokom trudnoće ili dojenja.

Ne uzimajte lek Diphereline 11,25 mg ako pokušavate da ostanete u drugom stanju.

Konsultujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre upotrebe bilo kog leka.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Možda ćete osetiti vrtoglavicu, umor ili imati probleme sa vidom, kao što je zamagljeni vid. Ovo su mogući neželjeni efekti terapije, ili vode poreklo od osnovne bolesti.

Ako se javi bilo koji od navedenih neželjenih efekata, ne treba da upravljate vozilima i rukujete mašinama.

LekDiphereline 11,25 mg sadrži natrijum. Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po bočici i praktično je ”bez natrijuma”.

4 od 16

Doziranje

Jedna injekcija na svaka tri meseca.

Ukoliko mislite da lek Diphereline, 11,25 mg suviše slabo ili jako deluje na Vaš organizam, obratite se lekaru ili farmaceutu.

Način i put primene:

Samo kod muškraca: intramuskularna ili supkutana upotreba.

Kod žena i dece: samo intramuskularna upotreba.

Prašak rekonstituisati u priloženom rastvaraču neposredno pre davanja injekcije. Dobijenu suspenziju ne treba mešati sa drugim lekovima.

Napomena: Injekciju treba pripremiti strogo poštujući dole navedeno uputstvo. Svaka nepotpuno data injekcija koja dovodi do gubitka većeg volumena suspenzije nego što je zapremina koja obično zaostaje u špricu mora se prijaviti lekaru.

Trajanje terapije

Dužina trajanja terapije kod žena je najviše 6 meseci.

Ako ste primili više leka Diphereline 11,25 mg nego što treba

Ukoliko ste primili veću dozu leka Diphereline 11,25 mg nego što bi trebalo, odmah razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom!

Ako ste zaboravili da primite lek Diphereline 11,25 mg

Ukoliko ste zaboravili da primite lek odmah razgovarajte sa Vašim lekarom. Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da primate lek Diphereline 11,25 mg

Kod žena koje naglo prestanu da uzimaju lek dolazi do ponovnog uspostavljanja funkcije jajnika, pa postoji mogućnost javljanja ovulacije i menstruacije.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

U retkim slučajevima, zabeležene su ozbiljne alergijske reakcije (angioedem, anafilaktička reakcija). Odmah se obratite lekaru ako se pojave simptomi kao što su problemi pri gutanju ili disanju, vrtoglavica, oticanje usana, lica, grla ili jezika, osip.

Kod muškaraca

5 od 16

Mnogi neželjeni događaji se povezuju sa promenama koncentracije testosterona. Ovi efekti uključuju nalete vrućine, impotenciju i smanjen libido.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): smanjen libido

osećajutrnulosti i bockanja u nogama naleti vrućine

prekomerno znojenje bol u leđima

impotencija slabost

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija)

alergijske reakcije

depresija, promene raspoloženja, gubitak libida vrtoglavica, glavobolja

visok krvni pritisak

suvoća usta, mučnina

bol u kostima i mišićima, bol u rukama/nogama bol u donjim delovima stomaka

reakcije na mestu primene injekcije (crvenilo, zapaljenje i bol), edem (nagomilavanje tečnosti u tkivima)

povećanje telesne mase

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): povećan broj krvnih pločica

gubitak apetita, dijabetes, giht (bol i oticanje zglobova, obično nožnog palca), prekomerni lipidi u krvi, povećanje apetita

nemogućnost spavanja, iritabilnost peckanje ili utrnulost

poremećaj vida

zujanje u ušima, vertigo osećaj lupanja srca

teškoće pri disanju, krvarenje iz nosa

bol u stomaku, opstipacija (otežano pražnjenje), dijareja (proliv), povraćanje akne, gubitak kose, crvenilo kože, svrab, osip, urtikarija

bol u zglobovima i kostima, grčevi u mišićima, slabost i bolovi mišića noćno mokrenje, problemi pri mokrenju

uvećanje dojki kod muškaraca, bolovi u dojkama, smanjenje veličine testisa, bol u testisima pospanost, drhtavica, ošamućenost, bol, oticanje članaka, stopala i prstiju

uticaj na rezultate ispitivanja krvi (uključujući ispitivanja povećanja funkcije jetre), povišen krvni pritisak, gubitaktelesne mase

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): zapaljenje nosa/grla

osećaj konfuzije, smanjena aktivnost, osećaj povezanosti i sreće otežanopamćenje

poremećaj oka, poremećaj vida smanjen krvni pritisak

kratak dah pri ležećem

osećaj sitosti u stomaku, poremećaj čula ukusa, nadimanje plikovi, crvene i ljubičaste fleke na koži

6 od 16

krutost zglobova, oticanje zglobova, mišićno-skeletna ukočenost, osteoartritis bol u grudima, teškoće pri stajanju, simptomi slični gripu, groznica

uticaj na rezultate ispitivanja krvi (povećanje nivoa alkalne fosfataze) anafilaktičke reakcije

Nepoznata učestalost(ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

ozbiljne alergijske reakcije koje izazivaju oticanje lica, jezika i vrata, vrtoglavicu ili teškoće pri disanju (Quincke-ov edem, anafilaktički šok)

anksioznost

u slučaju da postojitumor hipofize, povećan rizik od krvarenja u tom području (apopleksija hipofize) promene EKG-a (produženje QT intervala)

nemogućnost zadržavanja urina malaksalost

Kod pacijenata koji su na terapiji lekom Diphereline 11,25 mg, kao i drugim GnRH agonistima, može se ustanoviti povećanje broja belih krvnih zrnaca.

Kod pacijenata koji primaju dugotrajnu terapiju GnRH analozima u kombinaciji sa radioterapijom može da se javi više neželjenih reakcija, posebno gastrointestinalnog trakta, povezanih sa radioterapijom.

Kod žena

Mnogi neželjeni efekti su očekivani usled promene nivoa estrogena u Vašem telu.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): nemogućnost spavanja, promene raspoloženja, smanjen libido

glavobolja

naletivrućine

akne, prekomerno znojenje, masna koža poremećaji dojki

bol u toku ili nakon seksualnog odnosa, genitalno krvarenje, sindrom hiperstimulacije ovarijuma (sa porastom veličine jajnika i zadržavanjem tečnosti), porast veličine jajnika, bol u karlici, suvoća vagine

osećajslabosti

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): alergijske reakcije

depresija (pri dugotrajnoj primeni), nervoza vrtoglavica

mučnina, bol ili nelagodnost u stomaku

bol u zglobovima, grčevi u mišićima, bol u rukama i nogama bol u dojkama

reakcije na mestu primene injekcije (uključujući bol, otok, crvenilo, zapaljenje) oticanje zglobova, stopala i prstiju

povećanje telesne mase

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): smanjen apetit

zadržavanje vode

promene raspoloženja, anksioznost, depresija (pri kratkotrajnoj primeni), dezorjentisanost

poremećaj čula ukusa, gubitak osetljivosti, privremeni gubitak svesti, gubitak pamćenja, nedostatak koncentracije, peckanje ili utrnulost, nevoljni pokreti mišića

suvoća oka, zamagljen vid

7 od 16

vertigo

osećaj lupanja srca

teškoće pri disanju, krvarenje iz nosa

osećaj sitosti u stomaku, proliv, suvoća usta, nadimanje, ulkusi usta, povraćanje

gubitak kose, suva koža, prekomerna maljavost, lomljivost noktiju, svrab, osip na koži bol u leđima, bol u mišićima

krvarenje nakon seksualnog odnosa, prolaps, bolne menstruacije, neregularni menstrualni ciklusi, obilni menstrualni ciklusi, ciste jajnika koje može da izazove bol, vaginalni sekret

smanjenje telesne mase

Neželjena dejstva nakon stavljanja leka u promet (njihova učestalost ne može biti procenjena iz dostupnih podataka)

ozbiljne alergijske reakcije koje izazivaju oticanje lica, jezika i vrata, vrtoglavicu ili teškoće pri disanju (Quincke-ov edem, anafilaktički šok)

konfuzija

poremećaj vida

u slučaju da postoji tumor hipofize, povećan rizik od krvarenja u tom području povišen krvni pritisak

urtikarija

slabost mišića

odsustvo menstrualnih ciklusa groznica, malaksalost

uticaj na rezultate ispitivanja krvi (uključujući ispitivanja povećanja funkcije jetre)

U terapiji endometrioze, poremećaji, za koje je terapija opravdana (bol u karlici, dismenoreja), se mogu pogoršati na početku terapije, ali bi trebalo da nestanu kroz nedelju dana ili dve nedelje. To se može dogoditi čak i ako terapija izaziva povoljan efekat. Bez obzira na to, odmah obavestite lekara o ovom fenomenu.

Ako neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili ukoliko primetite neželjene efekte koji nisu navedeni u ovom uputstvu obavestite svog lekara ili farmaceuta.

Kod dece

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): vaginalno krvarenje se može javiti kod devojčica u prvom mesecu lečenja.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): alergijske reakcije,

glavobolja

naleti vrućine bol u stomaku akne

bol, modrice, crvenilo i otok na mestu primene povećanje telesne mase

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): gojaznost

promene raspoloženja poremećaj vida

krvarenje iz nosa

povraćanje, zatvor, mučnina

svrab, osip na kožiili urtikarija bol u vratu

bol u dojkama

8 od 16

loše opšte stanje

Dugotrajno ispitivanje (do 4 godine) nije donelo nikakve nove i značajne bezbednosne probleme.

Neželjena dejstva nakon stavljanja leka u promet (njihova učestalost ne može biti procenjena iz dostupnih podataka)

ozbiljne alergijske reakcije koje izazivaju oticanje lica, jezika i vrata, vrtoglavicu ili teškoće pri disanju (Quincke-ov edem, anafilaktički šok)

poremećaji raspoloženja, depresija, nervoza poremećaji vida

povišen krvni pritisak bol u mišićima

uticaj na rezultate ispitivanja krvi(uključujući nivoe hormona)

idiopatska intrakranijalna hipertenzija (povećani intrakranijalni pritisak oko mozga karakteriše glavobolja, dupliranje vida i drugi vizuelni simptomi, kaoi zvonjenje ili zujanje u ušima).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvatilek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Diphereline 11,25 mg posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji, nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25 ºC.

Lek treba primeniti odmah nakon rekonstitucije.

Nemojte koristiti ovaj lek ako primetite znake oštećenja pakovanja ili blistera. Obavestite o tome svog farmaceuta.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Diphereline 11,25 mg

9 od 16

Aktivna supstanca:jedna bočica leka Diphereline 11,25 mg , prašak za suspenziju za injekciju sadrži 11,25 mg triptorelina (u obliku triptorelin-pamoata)

*Uzimajući u obzir karakteristike farmaceutskog oblika, svaka bočica sadrži količinu triptorelin pamoata koja odgovara 15 mg triptorelina.

Pomoćne supstance:

Prašak: D,L laktid koglikolid polimer, manitol, karmeloza-natrijum, polisorbat 80. Rastvarača: manitol, voda za injekcije.

Kako izgleda lek Diphereline 11,25 mg i sadržaj pakovanja

Prašak skoro bele boje. Rastvarač je bistar, bezbojan rastvor.

Unutrašnje pakovanjeje bočica sa praškom za suspenziju za injekciju je od blago zatamnjenog providnog stakla tipa I, zatvorena čepom od halogenbutil elastomera, aluminijumskom kapicom i polipropilenskim poklopcem.

Ampula sa rastvaračem od providnog stakla tipa I.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu i 1 ampulu sa 1 špricem i 3 igle i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PHARMASWISS D.O.O., BEOGRAD, Batajnički drum 5 A, Beograd

Proizvođači:

IPSEN PHARMA BIOTECH, Parc d´Activites du Plateau de Signes, Chemin departemental n° 402, Signes, Francuska

i

PHARMASWISS D.O.O., BEOGRAD, Batajnički drum 5A, Beograd, Republika Srbija

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

000457841 2023 od 09.10.2024.

------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

UPUTSTVO ZA UPOTREBU

Pažljivo pročitajte uputstvo za lek pre primene injekcije.

10 od 16