Diphereline® 11.25mg/2mL prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju sa produženim oslobađanjem

Terapija lokalno uznapredovalog (pojedinačna terapija ili istovremena i adjuvantna uz terapiju zračenjem) ili

metastatskog karcinoma prostate.

Povoljan efekat terapije je češći i više izražen ukoliko pacijent prethodno nije primao ni jednu drugu hormonsku terapiju.

Genitalna i ekstragenitalna endometrioza (stadijum I do IV)

Terapija ne bi smela da se primenjuje duže od šest meseci (videti odeljak 4.8). Ne preporučuje se preduzimanje novog terapijskog ciklusa lečenja triptorelinom ili nekim drugim GnRH analogom.

Centralni prevremeni pubertet

Terapija centralnog prevremenog puberteta (pre 8. godine kod devojčica i 10. godine kod dečaka).

Jedna intramuskularna injekcija leka Diphereline 11,25 mg na svaka 3 meseca. Trajanje lečenja: videti deo 5.1.

Endometrioza

Jedna intramuskularna injekcija leka Diphereline 11,25 mg na svaka 3 meseca. Lečenje treba započeti u prvih pet dana menstrualnog ciklusa.

Trajanje lečenja: zavisi od težine endometrioze i promena (funkcionalnih i anatomskih) u kliničkoj slici za vreme lečenja. U principu, za endometriozu lečenje treba da traje najmanje 3 meseca, a najviše 6 meseci. Ne preporučuje se ponavljanje terapijskog ciklusa triptorelinom ili drugim GnRH analogom.

NB: Oblik sa usporenim oslobađanjem mora da se primenjuje strogo poštujući uputstvo koje se nalazi u pakovanju. Svaka nepotpuna injekcija koja dovodi do gubitka većeg volumena suspenzije nego što je zapremina koja obično zaostaje u špricu mora se prijaviti lekaru.

Centralni prevremeni pubertet

Terapija triptorelinom kod dece mora biti kontrolisana od strane pedijatrijskog endokrinologa ili od strane pedijatra ili endokrinologa sa iskustvom u lečenju centralnog prevremenog puberteta.

Deca telesne mase veće od 20 kg: jedna intramuskularna injekcija leka Diphereline 11,25 mg primenjena svaka 3 meseca.

Terapiju treba prekinuti u periodu fiziološkog puberteta kod dečaka i devojčica i preporučuje se da se terapija ne nastavlja kod devojčica starijih od 12 godina kod kojih je postignuto sazrevanje kostiju. Postoje ograničeni podaci vezani za optimalno vreme prekida terapije kod dečaka u odnosu na zrelost kostiju i savetuje se prekid terapije kod dečaka uzrasta 13-14 godina kod kojih je postignuto sazrevanje kostiju.

Uputstvo za upotrebu

Prašak suspendovati u specifičnom rastvaraču neposredno pre davanja injekcije blagim mućkanjem bočice dok se ne dobije mlečno bela tečnost (pročitati uputstvo za upotrebu)

Preosetljivost na aktivnu supstancu, na GnRH, njegove analoge ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Trudnoća i dojenje.

Upotreba agonista GnRH može izazvati smanjenje mineralne gustine kostiju. Kod pripadnika muškog pola, preliminarni podaci ukazuju da primena bisfosfonata u kombinaciji sa agonistima GnRH može smanjiti gubitak minerala kostiju. Neophodan je poseban oprez kod pacijenata koji imaju dodatne faktore rizika za osteoporozu (npr. hronični alkoholizam, pušenje, dugotrajna terapija lekovima koji smanjuju mineralnu gustinu kostiju, npr. antikonvulzivi i kortikosteroidi, osteoporoza u porodičnoj istoriji, malnutricija npr.anorexia nervosa).

Pre propisivanja leka Diphereline 11,25 mg neophodno je sa sigurnošću utvrditi da pacijentkinja nije trudna.

Retko, terapija agonistima GnRH može da otkrije prisustvo prethodno neutvrđenog adenoma gonadotropnih ćelija hipofize. Apopleksija hipofize se karakteriše iznenadnom glavoboljom, povraćanjem, oštećenjem vida i oftalmoplegijom.

Postoji povećan rizik od pojave depresije (koja može biti teškog oblika) kod pacijenata koji su na terapiji agonistima GnRH, kao što je triptorelin. Pacijenti moraju na vreme biti obavešteni i lečeni odgovarajućom terapijom, ukoliko se jave simptomi depresije. Pacijenti kojima je ranije ustanovljena depresija moraju biti pod posebnim nadzorom u toku terapije.

Diphereline 11,25 mg sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno, praktično je ”bez natrijuma”.

Oprez je neophodan kod pacijenata na terapiji antikoagulansima, jer se na mestu primene injekcije može pojaviti hematom.

Karcinom prostate

Na početku lečenja, triptorelin, kao i drugi agonisti GnRH, dovodi do prolaznog povećanja koncentracije testosterona u serumu. Stoga, u pojedinačnim slučajevima može doći do prolaznog pogoršanja znakova i simptoma karcinoma prostate tokom prvih nedelja terapije. Tokom početne faze terapije, treba razmotriti primenu odgovarajućeg antiandrogena u cilju suzbijanja inicijalnog porasta koncentracije testosterona u serumu i pogoršanja kliničkih simptoma.

Kod malog broja pacijenata može doći do pogoršanja simptoma koji prate tumor i trenutnog pojačanja bola izazvanog karcinomom (metastatskog bola), koji se leči simptomatski.

Kao i kod drugih agonista GnRH, primećeni su pojedinačni slučajevi kompresije kičmene moždine ili opstrukcije uretre. Ukoliko dođe do razvoja kompresije kičmene moždine ili oštećenja bubrega, treba započeti standardno lečenje ovih komplikacija, a u ekstremnim slučajevima razmotriti hitnu hiruršku kastraciju.

Tokom prvih nedelja terapije potrebno je pažljivo praćenje, posebno pacijenata sa vertebralnim metastazama, pacijenata sa rizikom od razvoja kompresije kičmene moždine i pacijenata sa opstrukcijom urinarnog trakta. Iz istih razloga, poseban oprez je neophodan pri započinjanju terapije kod pacijenata sa znacima koji mogu najaviti kompresiju kičmene moždine.

Nakon hirurške kastracije, triptorelin ne dovodi do daljeg smanjenja koncentracije testosterona u serumu.

Dugotrajni nedostatak androgena, bilo usled obostrane orhiektomije ili primene analoga GnRH, povezan je sa povećanim rizikom od smanjenja gustine kostiju i može dovesti do osteoporoze i povećanog rizika od preloma kostiju.

Terapija koja dovodi do nedostatka androgena može da izazove produženje QT intervala. Kod pacijenata sa anamnezom ili faktorima rizika za produženje QT intervala i kod pacijenata koji istovremeno primenjuju lekove koji mogu izazvati produženje QT intervala (videti odeljak 4.5), trebalo bi da lekari procene odnos koristi i rizika, uključujući mogućnost za Torsade de pointes, pre započinjanja terapije lekom Diphereline.

Prema epidemiološkim podacima, primećeno je da tokom terapije koja dovodi do nedostatka androgena kod pacijenata može doći do promena metabolizma (npr. netolerancije glukoze), ili povećanog rizika od kardiovaskularnih bolesti. Međutim, očekivani podaci ne potvrđuju vezu između terapije GnRH analoga i povećanja kardiovaskularne smrtnosti. Pacijente sa visokim rizikom od metaboličkih ili kardiovaskularnih oboljenja treba pažljivo proceniti pre početka lečenja i adekvatno pratiti tokom terapije koja dovodi do nedostatka androgena.

Usled nedostatka androgena, terapija analozima GnRH može da poveća rizik od anemije. Ovaj rizik treba proceniti kod pacijenata koji primenjuju ovaj lek i adekvatno ih pratiti.

Primena triptorelina u terapijskim dozama dovodi do supresije gonadalnog sistema hipofize. Normalna funkcija se obično ponovo uspostavlja nakon prekida terapije. Stoga, dijagnostički testovi gonadalne funkcije hipofize sprovedeni tokom terapije i nakon prekida terapije analozima GnRH, mogu biti nepouzdani.

Prolazno povećanje kiselih fosfataza može biti primećeno na početku terapije.

Korisno je da se periodično provere nivoi testosterona u krvi nekom preciznom metodom, jer ne smeju biti veći od 1 ng/mL.

Kod žena

Pre propisivanja leka Diphereline 11,25 mg neophodno je sa sigurnošću utvrditi da pacijentkinja nije trudna.

Upotreba agonista GnRH će verovatno smanjiti mineralnu koštanu gustinu za prosečno 1 % mesečno, tokom perioda lečenja od 6 meseci. Svako smanjenje mineralne koštane gustine od 10 %, 2 do 3 puta povećava rizik od preloma.

Kod većine žena, trenutno dostupni podaci nagoveštavaju da do oporavka od gubitka koštane mase dolazi nakon prestanka terapije.

Nisu dostupni specifični podaci za pacijente sa ustanovljenom osteoporozom ili sa faktorima rizika za osteoporozu (npr. hronični alkoholizam, pušenje, dugotrajna terapija lekovima koji smanjuju mineralnu gustinu kostiju, npr. antikonvulzivi i kortikosteroidi, osteoporoza u porodičnoj istoriji, malnutricija, npr. anorexia nervosa).

Pošto se smatra da smanjenje mineralne koštane gustine može više naškoditi ovim pacijentima, terapiju lekom Diphereline 11,25 mg treba razmotriti pojedinačno, za svakog pacijenta. Ovoj terapiji treba pristupiti ako korist nadmašuje rizik nakon pažljive procene. Treba razmotriti i dodatne mere, sa ciljem da se zaustavi gubitak koštane mineralne gustine.

Primena jedne bočice leka Diphereline 11,25 mg izaziva konstantnu hipogonadotropnu amenoreju.

Ako se genitalna hemoragija dogodi nakon prvog meseca, koncentracije estradiola u plazmi bi trebalo određivati i ako je ta koncentracija manja od 50 pg/mL, treba izvršiti preglede zbog mogućeg postojanja organskih lezija.

Pošto bi se menstruacija zaustavila u toku terapije triptorelinom, potrebno je edukovati pacijentkinju da obavesti svog lekara ako redovna menstruacija i dalje postoji.

Treba primeniti nehormonsku kontracepciju tokom terapije, uključujući i jedan mesec nakon poslednje injekcije (videti odeljak 4.6).

Nakon prekida terapije, ovarijum nastavlja da funkcioniše, a ovulacija se javlja oko 5 meseci nakon poslednje injekcije.

Centralni prevremeni pubertet

Lečenje dece sa progresivnim tumorima mozga treba da prati pažljiva individualna procena odnosa koristi i rizika.

Kod devojčica početna stimulacija ovarijuma pri započinjanju terapije, praćena padom estrogena usled terapije, može da dovede do blagog ili umerenog vaginalnog krvarenja u prvom mesecu.

Nakon prekida terapije, dolazi do razvoja pubertetskih karakteristika.

Podaci o budućem fertilitetu su još uvek ograničeni. Kod većine devojčica redovne menstruacije počinju u proseku godinu dana nakon završetka terapije.

Diphereline 11,25 mg nije indikovan za prolazni prevremeni pubertet, kao i normalne varijante razvoja puberteta (prevremena telarha, pubarha i menarha) i pojedinačne menstruacije povezane ili ne sa razvojem dojki sa neujednačenim odgovorom na ispitivanje LHRH i prisustvo funkcionalnih cisti u ovarijumu.

Potrebno je isključiti prevremeni pseudo-pubertet (gonadalni ili adrenalni tumor ili hiperplazija) i gonadotropin-nezavisni prevremeni pubertet (testikularna toksikoza, nasledna hiperplazija Leydig-ovih ćelija).

Terapija centralnog prevremenog puberteta GnRH analozima može dovesti do smanjenja mineralne gustine kostiju. Međutim, nakon prekida terapije, naknadno povećanje koštane mase je održano i izgleda da ova terapija ne utiče na maksimalnu koštanu masu u kasnoj adolescenciji.

Skliznuće glave butne kosti (femoralna epifizioliza) se može javiti nakon obustave terapije GnRH. Predloženo objašnjenje je da niske koncentracije estrogena tokom terapije GnRH agonistima slabe epifiznu ploču. Povećanje brzine rasta nakon prekida terapije posledično dovodi do smanjenja jačine pomeranja neophodne za pomeranje epifize.

Kada se triptorelin koristi u kombinaciji sa lekovima koji utiču na sekreciju pituitarnih gonadotropina, neophodan je poseban oprez i preporučuje se nadzor stalnim određivanjem hormonskog statusa.

S obzirom da terapija koja dovodi do nedostatka androgena može da izazove produženje QT intervala, neophodna je pažljiva procena istovremene primene leka Diphereline sa lekovima za koje je poznato da produžavaju QT interval ili lekovima koji mogu da izazovu Torsade de pointes, kao što su antiaritmici klase IA (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotici i drugi lekovi.

Trudnoća

Pre propisivanja leka Diphereline 11,25 mg u terapiji steriliteta, neophodno je sa sigurnošću utvrditi da pacijentkinja nije trudna.

Triptorelin ne treba koristiti u toku trudnoće zato što je istovremena primena GnRH agonista povezana sa teorijskim rizikom za prekid trudnoće ili pojavu abnormalnosti fetusa. Pre terapije, trebalo bi potencijalno fertilne žene pažljivo pregledati, kako bi se isključila trudnoća. Treba koristiti nehormonalne metode kontracepcije tokom terapije dok se menstruacija ne nastavi.

Dojenje

Triptorelin ne treba upotrebljavati tokom dojenja.

Nisu sprovedene studije o sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Međutim, sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama može biti umanjena zbog vrtoglavice, pospanosti i vizuelnih smetnji, koji su mogući neželjeni efekti terapije, ili vode poreklo od osnovne bolesti.

Opšta podnošljivost kod muškaraca (videti odeljak 4.4)

S obzirom da su pacijenti sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim, hormon-zavisnim karcinomom prostate uopšteno stariji i imaju druga pridružena oboljenja koja se učestalo javljaju u ovoj populaciji, više od 90 % pacijenata uključenih u kliničke studije je prijavilo neželjene događaje, pri čemu je teško proceniti uzročno-posledičnu povezanost.

Kao i kod drugih terapija agonistima GnRH ili nakon hirurške kastracije, najčešći neželjeni događaji povezani sa terapijom triptorelinom su se javljali zbog očekivanih farmakoloških dejstava leka. Ova dejstva, uključuju nalete vrućine i smanjen libido.

Izuzev imuno-alergijskih (retko) i reakcija na mestu primene injekcije (< 5 %), sva neželjena dejstva su povezana sa promenama nivoa testosterona.

Prijavljene su sledeće neželjene reakcije za koje postoji i najmanja mogućnost da su povezane sa primenom triptorelina. Za većinu ovih događaja se zna da su povezani sa biohemijskom ili hirurškom kastracijom.

Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija se klasifikuje na sledeći način: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100, <1/10); povremene (≥ 1/1000, <1/100); retke (≥ 1/10000, <1/1000). Učestalost neželjenih reakcija nakon puštanja leka u promet se ne može utvrditi, te su stoga te reakcije navedene kao „nepoznata učestalost“.

* ova učestalost je zasnovana na učestalosti klasnog efekta svih agonista GnRH

Triptorelin dovodi do prolaznog povećanja koncentracije testosterona u cirkulaciji, tokom prve nedelje nakon primene prve injekcije sa produženim oslobađanjem. Uz ovo početno povećanje koncentracije testosterona u cirkulaciji, kod malog procenta pacijenata (≤ 5 %) može doći do trenutnog pogoršanja znakova i simptoma karcinoma prostate, koji se obično manifestuju pojačanim urinarnim simptomima (< 2 %) i pojačanim metastatskim bolom (5 %), a koji se leče simptomatski. Ovi simptomi su prolazni i obično se povuku za jednu do dve nedelje terapije.

U pojedinačnim slučajevima je došlo do pogoršanja simptoma bolesti, bilo opstrukcije uretre ili kompresije kičmene moždine usled metastaze. Stoga, pacijente sa metastatskim vertebralnim lezijama i/ili opstrukcijom gornjeg ili donjeg dela urinarnog trakta treba pažljivo pratiti tokom prvih nedelja terapije (videti odeljak 4.4).

Primena GnRH agonista u terapiji karcinoma prostate povezuje se sa povećanim rizikom od smanjenja gustine kostiju i može dovesti do osteoporoze i povećanog rizika od preloma kostiju.

Kod pacijenata koji su podvrgnuti terapiji analozima GnRH prijavljivano je povećanje broja limfocita. Ova sekundarna limfocitoza je najverovatnije povezana sa kastracijom izazvanom primenom GnRH i ukazuje da su gonadalni hormoni uključeni u involuciju timusa.

Kod pacijenata koji primaju dugotrajnu terapiju GnRH analozima u kombinaciji sa radioterapijom može da se javi više neželjenih reakcija, posebno gastrointestinalnog trakta, povezanih sa radioterapijom.

Opšta podnošljivost kod žena (videti odeljak 4.4)

Kao posledica sniženih nivoa estrogena najčešće prijavljene neželjene reakcije (očekuju se kod 10 % žena ili više) su bile glavobolja, smanjenje libida, poremećaji sna, promene raspoloženja, dispareunija, dismenoreja, genitalno krvarenje, sindrom hiperstimulacije ovarijuma, hipertrofija ovarijuma, bol u karlici, abdominalni bol, vulvovaginalna suvoća, hiperhidroza, naleti vrućine i astenija.

Prijavljene su sledeće neželjene reakcije za koje postoji i najmanja mogućnost da su povezane sa primenom triptorelina. Za većinu ovih događaja se zna da su povezani sa biohemijskom ili hirurškom kastracijom.

Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija se klasifikuje na sledeći način: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100, <1/10); povremene (≥ 1/1000, <1/100). Učestalost neželjenih reakcija nakon puštanja leka u promet se ne može utvrditi, te su stoga te reakcije navedene kao „nepoznata učestalost“.

*dugotrajna primena: ova učestalost je zasnovana na učestalosti klasnog efekta svih agonista GnRH

**kratkotrajna primena: ova učestalost je zasnovana na učestalosti klasnog efekta svih agonista GnRH

Na početku terapije, simptomi endometrioze uključujući bol u karlici i dismenoreju se mogu veoma često (≥ 10%) pogoršati u toku inicijalnog i prolaznog povećanja nivoa estradiola u plazmi. Ovi simptomi su kratkotrajni i obično nestaju nakon jedne do dve nedelje.

U toku prvog meseca nakon početka terapije može doći do pojave genitalnog krvarenja, uključujući menoragiju i metroragiju.

Dugotrajna primena GnRH analoga može dovesti do smanjenja gustine kostiju, što predstavlja faktor rizika za nastanak osteoporoze.

Opšta podnošljivost kod dece (videti odeljak 4.4)

Kao i kod drugih terapija agonistima GnRH, najčešća neželjena dejstva povezana sa terapijom triptorelinom u kliničkim studijama su se javljala zbog očekivanih farmakoloških dejstava leka. Ovi efekti podrazumevaju vaginalno krvarenje uključujući tačkasto krvarenje.

Sledeća neželjena dejstva se u najmanju ruku smatraju moguće povezanim sa terapijom triptorelinom. Učestalost pojave neželjenih dejstava se klasifikuje na sledeći način: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100,

<1/10); povremena (≥ 1/1000, <1/100).

Učestalost neželjenih dejstava nakon puštanja leka u promet se ne može utvrditi, te su stoga te reakcije navedene kao „nepoznata učestalost“.

Vaginalno krvarenje može da se pojavi u toku mesec dana nakon primene prve injekcije. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U slučaju predoziranja, indikovana je simptomatska terapija.

ATC šifra: L02AE04: Antineoplastik i imunomodulator

Triptorelin je sintetski dekapeptidni analog prirodnog GnRH (gonadotropin-oslobađajućeg hormona).

Studije na ljudima i životinjama su pokazale da, nakon inicijalne stimulacije, produženo davanje triptorelina inhibiše sekreciju gonadotropina sa posledičnom supresijom testikularne i ovarijalne funkcije.

Primena leka Diphereline 11,25 mg može u početku da poveća nivo LH i FSH u krvi i kao posledica toga dolazi do povećanja nivoa (“flare-up”, efekat razbuktavanja) testosterona kod muškaraca i estradiola kod žena. Po nastavku terapije sledi smanjenje nivoa LH i FSH do koncentracija koje smanjuju nivoe testosterona i estradiola do nivoa sličnih nivoima nakon kastracije, u roku od oko 20 dana nakon injekcije i traju sve dok se proizvod oslobađa (hemijska kastracija).

Karcinom prostate

Otvorena, nekontrolisana i multicentrična klinička studija faze 3 u kojoj je učestvovalo 126 pacijenata sa uznapredovanim karcinomom prostate sprovedena je u toku 6 meseci, kako bi se procenila efikasnost supkutane primene leka Diphereline 11,25 mg. Nakon 4 nedelje 97,6% ispitanika je kastrirano (nivo testosterona <50 ng/dL) (95% CI: [93.2; 99.5]), kastracija je održavana 6 meseci kod 96,6% ispitanika (95%CI: [91.6; 99.1]) (koprimarni cilj). Verovatnoća da će ispitanik biti kastriran u prvom mesecu lečenja i da će ostati kastriran pri svakom merenju do 6 meseci bila je 96% (95%CI [0.92, 0.99]) (videte sliku 1).

Slika 1 Kaplan-Meier-ov grafikon verovatnoće testosterona < 50 ng/dL od 29 do 183 dana nakon supkutane primene leka

Dugotrajna terapija triptorelinom snižava sekreciju estradiola i time omogućava smirivanje ektopičnog endometrijalnog tkiva.

U fazi III randomizovanog kliničkog ispitivanja (EORTC 2961) u kome je učestvovalo 970 pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom prostate (većinom T2c-T4 sa nešto T1C do T2B pacijenata sa patološki izmenjenim regionalnim limfnim žlezdama) je ispitano da li radioterapija udružena sa kratkotrajnom androgenom deprivacijom ( 6 meseci, n=483) nije inferiorna u odnosu na radioterapiju udruženu sa dugortrajnom androgenom deprivacijom (3 godine, n=487). GnRH agonist je bio triptorelin (62,2%) ili drugi GnRH agonisti (37,8%) i istraživanje nije dalje stratifikovano tipom agoniste.

Petogodišnji ukupni mortalitet je iznosio 19,0 % u grupi na kratkotrajnoj terapiji i 15,2 % u grupi na dugotrajnoj terapiji, sa zabeleženim koeficijentom rizika od 1,42 uz pomoć jednostranog CI intervala (95,71%) od 1,79 ili dvostranog CI intervala (95,71%) od 1,09; 1,85 (p=0,65 u slučaju neinferiornosti i p=0,0082 za post-hoc ispitivanje različitosti između grupa lečenja). Petogodišnji mortalitet specifično povezan sa prostatom je bio 4,78 % u grupi na kratkotrajnoj hormonalnoj terapiji i 3,2 % u grupi na dugotrajnoj hormonalnoj terapiji, sa relativnim rizikom od 1,71 (CI 95% [1,14 do 2,57], p=0,002). Ukupni kvalitet života uz korišćenje QLQ-C30 se nije značajno razlikovao između grupa (P=0.37).

Post hoc analize u triptorelin subgrupi, takođe pokazuju prednost dugotrajne terapije prema kratkotrajnoj terapiji, gledajući ukupan mortalitet (relativan rizik 1,28; 95,71% CI = [0,89 ; 1,84], p = 0,38 za neinferiorna post-hoc određivanja i p = 0,08 za razliku između terapijskih grupa).

Ova studija pokazuje da kombinacija radioterapije i dugotrajne terapije supresije androgena (3 godine) je poželjnija u odnosu na kombinaciju radioterapije i kratkotrajne terapije supresije androgena (6 meseci).

Dokazi za indikaciju visokorizičnog lokalizovanog karcinoma prostate zasnivaju se na objavljenim studijama radioterapije u kombinaciji sa GnRH analozima. Klinički podaci iz pet objavljenih studija su analizirani (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10, and D’Amico et al., JAMA, 2008), i svi

pokazuju korist kombinacije GnRH analoga sa radioterapijom. U objavljenim studijama nije utvrđena jasna razlika u respektivnim populacionim studijama za indikacije lokalno uznapredovali karcinom prostate i visoko rizični lokalizovani karcinom prostate.Za pacijente sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, kliničke studije su pokazale benefit dodavanja inhibitora biosinteze androgena kao što je abirateron acetat ili inhibitora signalnih puteva androgenih receptora kao što je enzalutamidu terapiju GnRH analogom kao što je triptorelin.

Ova studija pokazuje da kombinacija radioterapije i dugotrajne terapije supresije androgena (3 godine) je poželjnija u odnosu na kombinaciju radioterapije i kratkotrajne terapije supresije androgena (6 meseci).

Endometrioza

Kontinuirana primena leka Diphereline 11,25 mg izaziva supresiju lučenja estrogena i na taj način omogućava odmaranje ektopičkog tkiva endometrijuma kod žena.

Pedijatrijska populacija -Prevremeni pubertet

Inhibicija hipofizno-gonadotropne hiperaktivnosti kod oba pola se manifestuje kao supresija sekrecije estradiola ili testosterona, kao snižavanje LH pika i kao poboljšanje odnosa visina-uzrast/kost-uzrast.

Inicijalna gonadna stimulacija može dovesti do blagog genitalnog krvarenja koje zahteva primenu medroksiprogesterona ili ciproteron-acetata.

Maksimalna koncentracija triptorelina u plazmi se postiže 3 sata nakon davanja intramuskularne injekcije leka Diphereline 11,25 mg. Nakon faze opadanja koncentracije, koja se nastavlja u toku prvog meseca, nivoi cirkulišućeg triptorelina ostaju stabilni do kraja trećeg meseca nakon injekcije.

Molekul nije pokazivao specifičnu toksičnost u toksikološkim studijama na životinjama. Primećeni efekti su se odnosili na farmakološke osobine supstance na endokrini sistem.

Resorpcija praška je potpuna u toku 120 dana.

Sastav praška: D,L laktid koglikolid polimer, manitol, karmeloza-natrijum, polisorbat 80.

Sastav rastvarača: manitol, voda za injekcije.

S obzirom da nema podataka o ispitivanju inkompatibilnosti, lek Diphereline prilikom primene ne treba mešati sa drugim lekovima.

3 godine.

Rok upotrebe nakon rastvaranja

Lek treba primeniti odmah nakon rekonstitucije.

Čuvati na temperaturi do 25˚C.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje:

Bočica sa praškom za suspenziju za injekciju je od blago zatamnjenog providnog stakla tipa I, zatvorena čepom od halogenbutil elastomera, aluminijumskom kapicom i polipropilenskim poklopcem.

Ampula sa rastvaračem od providnog stakla tipa I. Spoljnje pakovanje:

Složiva karatonska kutija koja sadrži 1 bočicu i 1 ampulu sa 1 špricem i 2 igle.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek je analog prirodnom hormonu. Lek se upotrebljava:

• Kod muškaraca: terapija lokalno uznapredovalog (pojedinačna terapija ili istovremena i adjuvantna uz terapiju zračenjem) ili metastatskog karcinoma prostate.
• Kod žena za terapiju endometrioze.
• Kod dece: za terapiju centralnog prevremenog puberteta

• ste alergični (preosetljivi) na aktivnu supstancu triptorelin, gonadotropin oslobađajući hormon (GnRH), neki drugi GnRH analog ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• ste trudni ili dojite.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primenite Diphereline 11,25 mg.

Pacijenti koji primaju Diphereline moraju biti pod strogim medicinskim nadzorom sa redovnim biološkim, kliničkim i radiološkim kontrolama.

Ukoliko koristite lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (antikoagulansi), jer se mogu javiti modrice na mestu primene injekcije.

Prijavljeni su slučajevi depresije kod pacijenata na terapiji lekom Diphereline 11,25 mg, koji su kod nekih bili u težem obliku. Ukoliko ste na terapiji lekom Diphereline 11,25 mg i osetite se depresivno, obratite se Vašem lekaru. Diphereline 11,25 mg može izazvati promene raspoloženja.

Terapija lekom Diphereline 11,25 mg, kao i drugim agonistima GnRH, može povećati rizik od nastanka tankih i slabih kostiju, posebno kod alkoholičara, pušača, pacijenata u čijoj je porodici ranije zabeležena osteoporoza (stanje koje utiče na jačinu kostiju), pacijenata koji se loše hrane ili kod pacijenata koji uzimaju antikonvulzive (lekove protiv epilepsije ili grčeva) ili kortikosteroide. Ukoliko primetite simptome nalik osteoporozi, obratite se Vašem lekaru. To može uticati na način sprovođenja terapije.

Obratite se lekaru ako bolujete od dijabetesa ili patite od srčanih problema.

Ukoliko imate srčane smetnje ili poremećaje krvnih sudova, uključujući probleme sa srčanim ritmom (aritmija), ili uzimate lekove za ova stanja, terapija lekom Diphereline može da poveća rizik od poremećaja srčanog ritma.

Terapija lekom Diphereline 11,25 mg može da otkrije prisustvo prethodno neutvrđenog uvećanja (benignog tumora) hipofize. Simptomi uključuju iznenadnu glavobolju, poremećaj vida i paralizu očiju.

Kod muškaraca

Na početku lečenja dolazi do povećanja koncentracije testosterona u organizmu, što može izazvati pogoršanje simptoma karcinoma. Ukoliko se to dogodi, obratite se lekaru. Lekar može da Vam propiše određene lekove (antiandrogene) kako bi se sprečilo pogoršanje simptoma.

Tokom prvih nedelja terapije, kao i kod drugih analoga GnRH, primećeni su pojedinačni slučajevi kompresije kičmene moždine ili blokade uretre (mokraćnog kanala). Ukoliko dođe do ovih komplikacija, lekar će Vas pažljivo pratiti i dati odgovarajuću terapiju.

Nakon hirurške kastracije, triptorelin ne dovodi do daljeg smanjenja koncentracije testosterona u serumu i zbog toga ne treba koristiti lek nakon hirurške kastracije.

Dijagnostički testovi gonodalne funkcije hipofize, sprovedeni u toku terapije ili nakon prekida terapije lekom Diphereline11,25 mg mogu dati lažne rezultate.

Nedostatak testosterona može da izazove anemiju (smanjen broj crvenih krvnih zrnaca).

Kod žena

Možda će doći do pojave vaginalnog krvarenja u prvom mesecu terapije. Nakon toga, vaši menstrualni ciklusi normalno prestaju. Obratite se Vašem lekaru ako dođe do krvarenja nakon prvog meseca terapije.

Vaši menstrualni ciklus bi trebalo da počnu 5 do 6 meseci nakon poslednje injekcije.

Kada se lekom ne leči sterilitet, ne treba koristiti kontraceptivne „pilule”, već obavezno upotrebljavajti neki drugi vid kontracepcije u toku cele terapije i do povratka menstruacije (videti odeljak trudnoća i dojenje).

Kod dece

Kod devojčica, kod kojih se javlja prevremeni pubertet, može doći do vaginalnog krvarenja u prvom mesecu terapije.

Obavestite lekara ukoliko imate progresivni tumor mozga. Nakon prekida terapije pojaviće se znaci puberteta.

Kod devojčica menstruacije će se pojaviti u proseku godinu dana nakon završetka terapije. Prevremeni pubertet izazvan drugim bolestima treba da bude isključen od strane lekara.

Količina minerala u kostima se smanjuje tokom terapije, ali se vraća na normalne vrednosti nakon prekida terapije.

Obavestite lekara ukoliko osetite iznenadne bolove u kuku nakon prekida terapije.

Obratite se lekaru ako ste Vi ili Vaše dete zabrinuti zbog bilo kog znaka navedenog u tekstu iznad.

Drugi lekovi i Diphereline

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Kod muškaraca:

Diphereline može da utiče na dejstvo nekih lekova koji se koriste u terapiji poremećaja srčanog ritma (npr. hinidin, prokainamid, amiodaron i sotalol) ili može da poveća rizik od poremećaja srčanog ritma kada se istovremeno primenjuje sa drugim lekovima (npr. metadon koji se koristi za ublažavanje bola i detoksikaciju kod zavisnosti, antibiotik moksifloksacin, antipsihotici koji se koriste za mentalne bolesti).

Primena leka Diphereline sa hranom I pićima

Nije primenljivo.

Trudnoća I dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Lek Diphereline ne smete upotrebljavati tokom trudnoće ili dojenja. Ne uzimajte lek Diphereline 11,25 mg ako pokušavate da ostanete u drugom stanju.

Konsultujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre upotrebe bilo kog leka.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Možda ćete osetiti vrtoglavicu, umor ili imati probleme sa vidom, kao što je zamagljeni vid. Ovo su mogući neželjeni efekti terapije, ili vode poreklo od osnovne bolesti.

Ako se javi bilo koji od navedenih neželjenih efekata, ne treba da upravljate vozilima i rukujete mašinama.

Lek Diphereline sadrži natrijum, ali manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po bočici. Ovaj lek je praktično ”bez natrijuma” i može se koristiti kod dijeta sa niskim sadržajem natrijuma.

Jedna injekcija na svaka tri meseca.

Ukoliko mislite da lek Diphereline suviše slabo ili jako deluje na Vaš organizam, obratite se lekaru ili farmaceutu.

Način primene:

Intramuskularna upotreba.

Prašak rekonstituisati u priloženom rastvaraču neposredno pre davanja injekcije. Dobijenu suspenziju ne treba mešati sa drugim lekovima.

Napomena: Injekciju treba pripremiti strogo poštujući dole navedeno uputstvo. Svaka nepotpuno data injekcija koja dovodi do gubitka većeg volumena suspenzije nego što je zapremina koja obično zaostaje u špricu mora se prijaviti lekaru.

Uputstvo za upotrebu (Pročitati pažljivo pre primene)

• Igle odbaciti u za to naznačeni sud.

Trajanje terapije

Dužina trajanja terapije je minimalno 3 meseca, a najviše 6 meseci.

Ako ste primili više leka Diphereline nego što treba

Ukoliko ste primili veću dozu leka Diphereline nego što bi trebalo, odmah razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom!

Ako ste zaboravili da primite lek Diphereline

Ukoliko ste zaboravili da primite lek odmah razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom! Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da primate lek Diphereline

Kod žena koje naglo prestanu da uzimaju lek dolazi do ponovnog uspostavljanja funkcije jajnika, pa postoji mogućnost javljanja ovulacije i menstruacije.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Diphereline posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji, nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25˚C.

Lek treba primeniti odmah nakon rekonstitucije.

Nemojte koristiti ovaj lek ako primetite znake oštećenja pakovanja ili blistera. Obavestite o tome svog farmaceuta.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca: jedna bočica leka Diphereline, prašak za suspenziju za injekciju sadrži 11,25 mg triptorelina (u obliku triptorelin-pamoata)

*Uzimajući u obzir karakteristike farmaceutskog oblika, svaka bočica sadrži količinu triptorelin pamoata koja odgovara 15 mg triptorelina.

Pomoćne supstance:

Prašak: D,L laktid koglikolid polimer, manitol, karmeloza-natrijum, polisorbat 80. Rastvarača: manitol, voda za injekcije.

Kako izgleda lek Diphereline i sadržaj pakovanja

Prašak svetlo žute boje u obliku rastresitog taloga. Rastvarač je bistar, bezbojan rastvor. Unutrašnje pakovanje:

Bočica sa praškom za suspenziju za injekciju je od blago zatamnjenog providnog stakla tipa I, zatvorena

čepom od halogenbutil elastomera, aluminijumskom kapicom i polipropilenskim poklopcem. Ampula sa rastvaračem je od providnog stakla tipa I.

Spoljnje pakovanje:

Složiva karatonska kutija koja sadrži 1 bočicu i 1 ampulu sa 1 špricem i 2 igle.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PharmaSwiss d.o.o. Batajnički drum 5A Beograd

Proizvođači:

IPSEN PHARMA BIOTECH

Parc d'Activites du Plateau de Signes 83870 Signes, Francuska

i

PharmaSwiss d.o.o. Batajnički drum 5A Beograd, Srbija

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i na lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-01695-18-001 od 08.04.2019

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije Karcinom prostate

Terapija lokalno uznapredovalog (pojedinačna terapija ili istovremena i adjuvantna uz terapiju zračenjem) ili metastatskog karcinoma prostate.

Povoljan efekat terapije je češći i više izražen ukoliko pacijent prethodno nije primao ni jednu drugu hormonsku terapiju.

Genitalna i ekstragenitalna endometrioza (stadijum I do IV)

Terapija ne bi smela da se primenjuje duže od šest meseci (videti odeljak Neželjena dejstva). Ne preporučuje se preduzimanje novog terapijskog ciklusa lečenja triptorelinom ili nekim drugim GnRH analogom.

Centralni prevremeni pubertet

Terapija centralnog prevremenog puberteta (pre 8. godine kod devojčica i 10. godine kod dečaka).

Doziranje i način primene

Karcinom prostate

Jedna intramuskularna injekcija leka Diphereline 11,25 mg na svaka 3 meseca. Trajanje lečenja: videti deo 5.1 u Sažetku karakteristika leka.

Endometrioza

Jedna intramuskularna injekcija leka Diphereline 11,25 mg na svaka 3 meseca. Lečenje treba započeti u prvih pet dana menstrualnog ciklusa.

Trajanje lečenja: zavisi od težine endometrioze i promena (funkcionalnih i anatomskih) u kliničkoj slici za vreme lečenja. U principu, za endometriozu lečenje treba da traje najmanje 3 meseca, a najviše 6 meseci. Ne preporučuje se ponavljanje terapijskog ciklusa triptorelinom ili drugim GnRH analogom.

NB: Oblik sa usporenim oslobađanjem mora da se primenjuje strogo poštujući uputstvo koje se nalazi u pakovanju. Svaka nepotpuna injekcija koja dovodi do gubitka većeg volumena suspenzije nego što je zapremina koja obično zaostaje u špricu mora se prijaviti lekaru.

Centralni prevremeni pubertet

Terapija triptorelinom kod dece mora biti kontrolisana od strane pedijatrijskog endokrinologa ili od strane pedijatra ili endokrinologa sa iskustvom u lečenju centralnog prevremenog puberteta.

Deca telesne mase veće od 20 kg: jedna intramuskularna injekcija leka Diphereline 11,25 mg primenjena svaka 3 meseca.

Terapiju treba prekinuti u periodu fiziološkog puberteta kod dečaka i devojčica i preporučuje se da se terapija ne nastavlja kod devojčica starijih od 12 godina kod kojih je postignuto sazrevanje kostiju. Postoje ograničeni podaci vezani za optimalno vreme prekida terapije kod dečaka u odnosu na zrelost kostiju i savetuje se prekid terapije kod dečaka uzrasta 13-14 godina kod kojih je postignuto sazrevanje kostiju.

Uputstvo za upotrebu

Prašak suspendovati u specifičnom rastvaraču neposredno pre davanja injekcije blagim mućkanjem bočice dok se ne dobije mlečno bela tečnost (pročitati uputstvo za upotrebu)