Diphereline® 0.1mg/mL prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Karcinom prostate sa metastazama (terapija napada, pre upotrebe oblika sa produženim oslobađanjem). Povoljan efekat terapije je češći i više izražen ukoliko pacijent prethodno nije primao ni jednu drugu hormonsku terapiju.

Neplodnost kod žena

Dopunska terapija u kombinaciji sa gonadotropinima (hMG, FSH, hCG) radi izazivanja ovulacije u procesu in vitrooplodnje i embriotransfera (I.V.F.E.T).

Karcinom prostate

Jedna supkutana injekcija dnevno leka Diphereline 0,1 mg od prvog do sedmog dana, pre prelaska na oblik sa produženim oslobađanjem.

Neplodnost kod žena: u kombinaciji sa gonadotropinima.

Jedna supkutana injekcija dnevno od drugog dana menstrualnog ciklusa (zajedno sa početkom stimulacije ovarijuma) do jednog dana pre datuma određenog za indukciju, tj. u proseku 10 do 12 dana u svakom pokušaju.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, GnRH, njegove analoge ili bilo koji od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Trudnoća i dojenje.

1 od 11

Retko, terapija agonistima GnRH može da otkrije prisustvo prethodno neutvrđenog adenoma gonadotropnih ćelija hipofize. Apopleksija hipofize se karakteriše iznenadnom glavoboljom, povraćanjem, oštećenjem vida i oftalmoplegijom.

Postoji povećan rizik od pojave depresije (koja može biti teškog oblika) kod pacijenata koji su na terapiji agonistima GnRH, kao što je triptorelin. Ukoliko se jave simptomi depresije, pacijenti moraju na vreme biti obavešteni i lečeni odgovarajućom terapijom. Pacijenti kojima je ranije ustanovljena depresija moraju biti pod posebnim nadzorom u toku terapije.

Ovaj leksadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno, praktično je”bez natrijuma”.

Karcinom prostate

Na početku lečenja, triptorelin, kao i drugi agonisti GnRH, dovodi do prolaznog povećanja koncentracije testosterona u serumu. Stoga, u pojedinačnim slučajevima može doći do prolaznog pogoršanja znakova i simptoma karcinoma prostate tokom prvih nedelja terapije. Tokom početne faze terapije, treba razmotriti primenu odgovarajućeg antiandrogena u cilju suzbijanja inicijalnog porasta koncentracije testosterona u serumu i pogoršanja kliničkih simptoma.

Kod malog broja pacijenata može doći do pogoršanja simptoma koji prate tumor i trenutnog pojačanja bola izazvanog karcinomom (metastatskog bola), koji se leci simptomatski.

Kao i kod drugih agonista GnRH, primećeni su pojedinačni slučajevi kompresije kičmene moždine ili opstrukcije uretre. Ukoliko dođe do razvoja kompresije kičmene moždine ili oštećenja bubrega, treba započeti standardno lečenje ovih komplikacija, a u ekstremnim slučajevima razmotriti hitnu hiruršku kastraciju.

Tokom prvih nedelja terapije potrebno je pažljivo praćenje, posebno pacijenata sa vertebralnim metastazama, pacijenata sa rizikom od razvoja kompresije kičmene moždine i pacijenata sa opstrukcijom urinarnog trakta. Iz istih razloga, poseban oprez je neophodan pri započinjanju terapije kod pacijenata sa znacima koji mogu najaviti kompresiju kičmene moždine.

Nakon hirurške kastracije, triptorelin ne dovodi do daljeg smanjenja koncentracije testosterona u serumu.

Dugotrajni nedostatak androgena, bilo usled obostrane orhiektomije ili primene analoga GnRH, povezan je sa povećanim rizikom od smanjenja mineralne gustine kostiju i može dovesti do osteoporoze i povećanog rizika od preloma kostiju.

Terapija koja dovodi do nedostatka androgena može da izazove produženje QT intervala. Kod pacijenata sa anamnezom ili faktorima rizika za produženje QT intervala i kod pacijenata koji istovremeno primenjuju lekove koji mogu izazvati produženje QT intervala (videti odeljak 4.5), trebalo bi da lekari procene odnos koristi i rizika, uključujući mogućnost za Torsade de pointes,pre započinjanja terapije lekom Diphereline.

Prema epidemiološkim podacima, primećeno je da tokom terapije koja dovodi do nedostatka androgena kod pacijenata može doći do promena metabolizma (npr. netolerancije glukoze, masne jetre), ili povećanog rizika od kardiovaskularnih bolesti. Međutim, očekivani podaci ne potvrđuju vezu između terapije GnRH analoga i povećanja kardiovaskularne smrtnosti. Pacijente sa visokim rizikom od metaboličkih ili kardiovaskularnih oboljenja treba pažljivo proceniti pre početka lečenja i adekvatno pratiti tokom terapije koja dovodi do nedostatka androgena.

Usled nedostatka androgena, terapija analozima GnRH može da poveća rizik od anemije. Ovaj rizik treba proceniti kod pacijenata koji primenjuju ovaj lek i adekvatno ih pratiti.

2 od 11

Primena triptorelina u terapijskim dozama dovodi do supresije gonadnog sistema hipofize. Normalna funkcija se obično ponovo uspostavlja nakon prekida terapije. Stoga, dijagnostički testovi gonadalne funkcije hipofize sprovedeni tokom terapije i nakon prekida terapije analozima GnRH, mogu biti nepouzdani.

Prolazno povećanje kiselih fosfataza može biti primećeno na početku terapije.

Upotreba agonista GnRH može izazvati smanjenje mineralne gustine kostiju. Kod pripadnika muškog pola, preliminarni podaci ukazuju da primena bisfosfonata u kombinaciji sa agonistima GnRH može smanjiti mineralnu gustinu kostiju. Neophodan je poseban oprez kod pacijenata koji imaju dodatne faktore rizika za osteoporozu (npr. hronični alkoholizam, pušenje, dugotrajna terapija lekovima koji smanjuju mineralnu gustinu kostiju, npr. antikonvulzivi i kortikosteroidi, osteoporoza u porodičnoj istoriji, malnutricija npr. anorexia nervosa).

Efikasnost lečenja se može pratiti merenjem vrednosti testosterona u serumu i antigena specifičnog za prostatu.

Neplodnost kod žena

Pre propisivanja leka Diphereline 0,1 mg, neophodno je sa sigurnošću utvrditi da pacijentkinja nije trudna.

Upotreba agonista GnRH će verovatno smanjiti koštanu gustinu za prosečno 1 % mesečno, tokom perioda lečenja od 6 meseci. Svako smanjenje koštane gustine od 10%, 2 do 3 puta povećava rizik od preloma.

Nisu dostupni specifični podaci za pacijente sa ustanovljenom osteoporozom ili sa faktorima rizika za osteoporozu (npr. hronični alkoholizam, pušenje, dugotrajna terapija lekovima koji smanjuju mineralnu gustinu kostiju, npr. antikonvulzivi i kortikosteroidi, osteoporoza u porodičnoj istoriji, malnutricija, npr. anorexia nervosa). Pošto se smatra da smanjenje mineralne koštane gustine može više naškoditi ovim pacijentima, terapiju lekom Diphereline 0,1 mg treba razmotriti posebno za svakog pacijenta. Ovoj terapiji treba pristupiti ako korist nadmašuje rizik nakon pažljive procene. Treba razmotriti i dodatne mere, sa ciljem da se zaustavi gubitak mineralne koštane gustine.

Broj folikula koji su stimulisani injekcijom triptorelina u kombinaciji sa gonadotropinima može se znatno povećati kod nekih pacijentkinja sa predispozicijom i naročito u slučajevima policistične bolesti ovarijuma. Kao i kod drugih analoga GnRH, prijavljeni su slučajevi sindroma hiperstimulacije ovarijuma od kojih su neki povezani sa upotrebom gonadotropina u kombinaciji sa triptorelinom.

Odgovor ovarijuma na kombinaciju istih doza triptorelina sa gonadotropinima može se razlikovati od jedne do druge pacijentkinje, a u pojedinim slučajevima i od jednog do drugog ciklusa kod iste pacijentkinje.

Mere predostrožnosti

Indukcija ovulacije mora biti pod strogim nadzorom lekara sa striktnim i redovnim biološkim i kliničkim kontrolama: estradiola u plazmii ultrasonografijom (videti odeljak 4.8).

Ako je reakcija ovarijuma preterana, preporučuje se prekid ciklusa stimulacije injekcijama gonadotropina.

Kod pacijenata sa oštećenjem bubrega ili jetre, srednje terminalno poluvreme eliminacije je 7-8 sati u odnosu na poluvreme eliminacije kod zdravih pojedinaca koje iznosi 3-5 sati. Uprkos produženoj izloženosti leku, ne očekuje se da se triptorelin nađe u cirkulaciji u vreme transfera embriona.

Kada se triptorelin koristi u kombinaciji sa lekovima koji utiču na sekreciju pituitarnih gonadotropina, neophodan je poseban oprez i preporučuje se nadzor stalnim određivanjem hormonskog statusa.

3 od 11

S obzirom da terapija koja dovodi do nedostatka androgena može da izazove produženje OT intervala, neophodna je pažljiva procena istovremene primene triptorelina sa lekovima za koje je poznato da produžavaju QT interval ili lekovima koji mogu da izazovu Torsade de pointes, kao što su antiaritmici klase IA (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotici i drugi lekovi (videte odeljak 4.4).

Trudnoća

Pre početka terapije triptorelinom, neophodno je potvrditi da pacijentkinja nije trudna.

Triptorelin ne sme koristiti u toku trudnoće zato što je istovremena primena GnRH agonista povezana sa teorijskim rizikom za prekid trudnoće ili pojavu abnormalnosti fetusa. Pre terapije, trebalo bi potencijalno fertilne žene pažljivo pregledati, kako bi se isključila trudnoća. Treba koristiti nehormonalne metode kontracepcije tokom terapije dok se menstruacija ne nastavi.

Dojenje

Triptorelin ne smeupotrebljavati tokom dojenja.

Plodnost

Pre početka lečenja oplodnje triptorelinom, neophodno je potvrditi da pacijentkinja nije trudna. Kada se triptorelin koristi u ove svrhe, nema kliničkih dokaza koji bi predložili uzročnu povezanost između triptorelina i bilo koje posledične abnormalnosti razvoja oocita ili toka ili ishoda trudnoće.

Nisu sprovedene studije o sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama može biti umanjena ako pacijent oseti vrtoglavicu, pospanost i vizuelne smetnje, koje su mogući neželjeni efekti lečenja, ili vode poreklo od osnovne bolesti.

Opšta podnošljivost kod muškaraca (videti odeljak 4.4)

S obzirom da su pacijenti sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim, hormon-zavisnim karcinomom prostate uopšteno stariji i imaju druga pridružena oboljenja koja se učestalo javljaju u ovoj populaciji, više od 90 % pacijenata uključenih u kliničke studije je prijavilo neželjene događaje, pri čemu je teško proceniti uzročno-posledičnu povezanost. Kao i kod drugih terapija agonistima GnRH ili nakon hirurške kastracije, najčešći neželjeni događaji povezani sa terapijom triptorelinom su se javljali zbog očekivanih farmakoloških dejstava leka. Ovi efekti su uključivali nalete vrućine i smanjen libido.

Izuzev imuno-alergijskih (retko) i reakcija na mestu primene injekcije (< 5%), sva neželjena dejstva su povezana sa promenama vrednostitestosterona.

Prijavljene su sledeće neželjene reakcije za koje postoji i najmanja mogućnost da su povezane sa primenom triptorelina. Za većinu ovih događaja se zna da su povezani sa biohemijskom ili hirurškom kastracijom.

Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija se klasifikuje na sledeći način: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100, <1/10); povremene (≥ 1/1000, <1/100); retke (≥ 1/10000, <1/1000). Učestalost neželjenih reakcija nakon puštanja leka u promet se ne može utvrditi, te su stoga te reakcije navedene kao „nepoznata učestalost“.

Klasa sistema Veoma česte Česte organa

Povremene Retke Nepoznata učestalost

4 od 11

Infekcije i infestacije Poremećaji krvi i limfnog sistema Poremećaji imunskog sistema Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Poremećaji uha i labirinta Endokrini poremećaji Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Gastrointestinal ni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog trakta Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

smanjen libido

parestezija donjih ekstremiteta

naleti vrućine

hiperhidroza

bol u leđima

erektilna disfunkcija (uključujući nemogućnost

anemija

reakcije preosetljivosti

depresija*, gubitak libida, promene raspoloženja*

vrtoglavica, glavobolja

hipertenzija

suva usta, mučnina

mišićno-skeletni bol,

bol u ekstremitetima

bol u karlici

trombocitoza

anoreksija, dijabetes melitus, giht, hiperlipidemija, povećan apetit nesanica, iritabilnost

parestezija

oslabljen vid

tinitus, vertigo

palpitacije

dispneja, epistaksa

bol u stomaku, konstipacija, dijareja, povraćanje akne, alopecija, eritem, pruritis,

osip, urtikarija artralgija,

bol u kostima, grčevi u mišićima, slabost mišića, mialgija

nokturija, retencija urina

ginekomastija, bol u dojkama, atrofija testisa, bol u testisima

nazofaringitis

anafilaktičke reakcije

konfuzna stanja, smanjena aktivnost, euforično raspoloženje otežano pamćenje

poremećaj osećaja u oku, poremećajvida

hipotenzija

ortopneja

nadutost stomaka, disgeusia, nadimanje plikovi, purpura

ukočenost zglobova, oticanje zglobova, mišićno-skeletni grčevi, osteoartritis

anafilaktički šok

anksioznost

apopleksija hipofize** produženje QT intervala (videti odeljke 4.4 i 4.5)

angioneurotski edem

inkontinencija urina

5 od 11

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

ejakulacije, poremećaj ejakulacije) astenija

reakcije na mestu primene injekcije (uključujući eritem, zapaljenje i bol), edem

povećanje telesne mase

letargija, periferni edem, bol,

drhtavica, pospanost povećanje koncentracije alanin aminotransferaze, povećanje

koncentracije aspartat aminotransferaze, povećanje koncentracije kreatinina u krvi, povećanje krvnog pritiska,

povećanje koncentracije uree u krvi,

povećanje koncentracije gama-glutamil transferaze u krvi,

smanjenje telesne mase

bol u grudima, malaksalost distasia,

gripozno stanje, pireksija

povećanje koncentracije alkalne fosfataze u krvi

* ova učestalost je zasnovana na učestalosti klasnog efekta svih agonista GnRH ** prijavljeno nakon početne primene kod pacijenata sa adenomom hipofize

Primena triptorelina dovodi do prolaznog povećanja koncentracije testosterona u cirkulaciji, tokom prve nedelje nakon primene prve injekcije sa produženim oslobađanjem. Uz ovo početno povećanje koncentracije testosterona u cirkulaciji, kod malog procenta pacijenata (≤ 5 %) može doći do trenutnog pogoršanja znakova i simptoma karcinoma prostate, koji se obično manifestuju pojačanim urinarnim simptomima (< 2 %) i pojačanim metastatskim bolom (5 %), a koji se leče simptomatski. Ovi simptomi su prolazni i obično se povuku za jednu do dve nedelje terapije.

U pojedinačnim slučajevima je došlo do pogoršanja simptoma bolesti, bilo opstrukcije uretre ili kompresije kičmene moždine usled metastaze. Stoga, pacijente sa metastatskim vertebralnim lezijama i/ili opstrukcijom gornjeg ili donjeg dela urinarnog trakta treba pažljivo pratiti tokom prvih nedelja terapije (videti odeljak 4.4).

Primena GnRH agonista u terapiji karcinoma prostate povezuje se sa povećanim rizikom od smanjenja gustine kostiju i može dovesti do osteoporoze i povećanog rizika od preloma kostiju.

Kod pacijenata koji su podvrgnuti terapiji analozima GnRH prijavljivano je povećanje broja limfocita. Ova sekundarna limfocitoza je najverovatnije povezana sa kastracijom izazvanom primenom GnRH i ukazuje da su gonadalni hormoni uključeni u involuciju timusa.

Opšta podnošljivost kod žena (videti odeljak 4.4)

Kao posledica sniženih vrednosti estrogena najčešće prijavljene neželjene reakcije (očekuju se kod 10 % žena ili više) su bile glavobolja, smanjenje libida, poremećaji sna, promene raspoloženja, dispareunija, dismenoreja, genitalno krvarenje, sindrom hiperstimulacije ovarijuma, hipertrofija ovarijuma, bol u karlici, abdominalni bol, vulvovaginalna suvoća, hiperhidroza, naleti vrućine i astenija.

6 od 11

Prijavljene su sledeće neželjene reakcije za koje postoji i najmanja mogućnost da su povezane sa primenom triptorelina. Za većinu ovih događaja se zna da su povezani sa biohemijskom ili hirurškom kastracijom.

Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija se klasifikuje na sledeći način: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100, <1/10); povremene (≥ 1/1000, <1/100); retke (≥ 1/10000, <1/1000). Učestalost neželjenih reakcija nakon puštanja leka u promet se ne može utvrditi, te su stoga te reakcije navedene kao „nepoznata učestalost“.

Klasa sistema organa Poremećaji imunskog sistema Poremećaji metabolizma i ishrane Psihijatrijski poremećaji

Veoma česte

poremećaji (uključujući nesanicu), promene raspoloženja,

Česte

reakcije preosetljivosti

sna depresija*, nervoza

Povremene

smanjen apetit, zadržavanje tečnosti

razdražljivost, anksioznost, depresija**, dezorjentacija

Nepoznata učestalost anafilaktički šok

konfuzno stanje

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Poremećaji uha i labirinta Endokrini poremećaji Kardiološki poremećaji Vaskularni poremećaji Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Gastrointestinal ni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji

smanjen libido glavobolja

naleti vrućine

akne, hiperhidroza, seboreja

poremećaji dojki,

vrtoglavica

mučnina,

bol u stomaku, nelagodnost u stomaku

artralgija, grčevi u mišićima, bol u

ekstremitetima bol u dojkama

disgeusia, hipoestezija, sinkopa,

poremećaj pamćenja, ometena pažnja, parestezija,

tremor suvoća oka, oslabljen vid vertigo

palpitacije

dispneja, epistaksa

nadutost stomaka, suvoća usta, nadimanje,

ulkusi usne duplje, povraćanje alopecija,

suva koža, maljavost, lomljivost noktiju, pruritis,

osip

bol u leđima, mialgija

koitalno krvarenje,

poremećaj vida

apopleksija hipofize***

hipertenzija

dijareja

angioneurotski edem, urtikarija

slabost mišića

amenoreja

7 od 11

reproduktivnog sistema i dojki

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

dispareunija, genitalno krvarenje (uključujući vaginalno krvarenje, krvarenje kao posledicu smanjene koncentracije estrogena -withdrawal bleeding), sindrom hiperstimulacije ovarijuma, hipertrofija ovarijuma,

bol u karlici, vulvovaginalna suvoća

astenija

reakcije na mestu primene injekcije (uključujući bol otok, eritemi zapaljenje), periferni edemi povećanje telesne mase

cistokela, poremećaji menstruacije (uključujući dismenoreju, metroragiju i menoragiju), ciste u ovarijumu, vaginalni sekret

smanjenje telesne mase

povišena telesna temperatura, malaksalost

povećanje koncentracije alkalne fosfataze u krvi,

povećanje krvnog pritiska

* dugotrajna primena: ova učestalost je zasnovana na učestalosti klasnog efekta svih agonista GnRH ** kratkotrajna primena: ova učestalost je zasnovana na učestalosti klasnog efekta svih agonista GnRH *** prijavljeno nakon početne primene kod pacijenata sa adenomom hipofize

U toku prvog meseca nakon početka terapije može doći do pojave genitalnog krvarenja, uključujući menoragiju i metroragiju.

U terapiji neplodnosti, kombinacija sa gonadotropinima može da dovede do sindroma hiperstimulacije ovarijuma. Može se javiti hipertrofija ovarijuma i bol u karlici i/ili stomaku.

Dugotrajna primena analoga GnRH može dovesti do smanjenja gustine kostiju, što predstavlja faktor rizika za nastanak osteoporoze.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

8 od 11

e-mail: [email protected]

U slučaju predoziranja, indikovana je simptomatska terapija.

Farmakoterapijska grupa: Endokrinološka terapija; analozi hormona koji oslobađaju gonadotropin

ATC šifra: L02AE04

Mehanizam dejstva

Triptorelin je sintetski dekapeptidni analog prirodnog GnRH (gonadotropin-oslobađajućeg hormona).

Studije na ljudima i životinjama su pokazale da, nakon inicijalne stimulacije, produženo davanje triptorelina inhibiše sekreciju gonadotropina sa posledičnom supresijom testikularne i ovarijalne funkcije.

Dalja istraživanja na životinjama su pokazala još jedan mehanizam dejstva: direktni efekat na gonade putem smanjenja osetljivosti perifernih receptora za GnRH.

Farmakodinamički efekti

Karcinom prostate

Primenom dnevne doze triptorelina dolazi do inicijalnog povećanja vrednosti LH i FSH u krvi (”flare up”efekat razbuktavanja), i do posledičnog inicijalnog povećanja vrednosti testosterona. Nastavak terapije snižava vrednost LH i FSH što rezultuje kastracionim nivoima steroida nakon 2-3 nedelje i tokom čitavog trajanja terapije.

Terapija može poboljšati funkcionalne i objektivne simptome.

Ženski sterilitet

Dugotrajna terapija triptorelinom inhibira sekreciju gonadotropina (FSH i LH). Terapija stoga obezbeđuje supresiju interkurentnog endogenog LH pika omogućavajući poboljšanje kvaliteta folikulogeneze i povećanje broja punktiranih folikula.

Kod zdravih odraslih osoba

Nakon supkutane injekcije resorpcija triptorelina (0,1 mg) se odvija brzo (tmax = 0,63 ± 0,26 sati) sa maksimalnom plazma koncentracijom (Cmax = 1,85 ± 0,23 nanograma/mL). Izlučivanje se postiže sa poluvremenom eliminacije od 7,6 ±1,6 sati, nakon 3 do 4 sata faze distribucije.

Ukupni plazma klirens je: 161 ± 28 mL/min. Volumen distribucije je: 1562 ± 158 mL/kg.

Kod pacijenata sa karcinomom prostate

Nakon supkutane injekcije (0,1 mg), koncentracije leka u plazmi osciliraju između maksimalnih vrednosti od 1,28 ± 0,24 nanograma /mL (Cmax) koje se obično dostižu jedan sat nakon injekcije (tmax ) i minimalnih vrednosti od 0,28 ±0,15 nanograma /mL (Cmin) koje se javljaju 24 sata nakon injekcije.

Biološko poluvreme eliminacije je u proseku 11,7 ± 3,4 sati, ali varira u zavisnosti od pacijenata, a plazma klirens (118 ± 32 mL/min) pokazuje usporavanje eliminacije kod ovih pacijenata, dok je volumen distribucije približan kao kod zdravih volontera (1130± 210 mL/kg).

9 od 11

Molekul nije pokazivao specifičnu toksičnost u toksikološkim studijama na životinjama. Primećeni efekti su se odnosili na farmakološke osobine supstance na endokrini sistem.

Triptorelin nije mutagen niti in vivo niti in vitro. Primenom triptorelina kod miševa, u dozama do 6000 mikrograma/kg, nakon 18 meseci lečenja nije pokazan onkogeni efekat. Dvadesettromesečna studija kancerogenosti kod pacova, pokazala je skoro 100 % incidence benignih tumora hipofize pri svakom nivou doze, što dovodi do prerane smrti. Povećana incidence tumora hipofize kod pacova je uobičajeni efekat povezan sa lečenjem GnRH agonistima. Klinička važnost ovoga nije poznata.

Prašak za rastvor za injekciju: manitol. Rastvarač: natrijum-hlorid, voda za injekcije.

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

2 godine.

Rok upotrebe leka nakon rastvaranja Upotrebiti odmah nakon rekonstitucije.

Lek čuvati na temperaturi do 25 ºC.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica sa praškom od providnog stakla tipa I, zatvorena čepom od halogenobutil elastomera, aluminijumskom kapicom i polipropilenskim poklopcem.

Ampula sa 1 mL rastvarača je od providnog stakla tipa I.

Spoljašnje pakovanje je jedna kutija sadrži 7 staklenih bočica sa praškom za rastvor za injekciju i 7 staklenih ampula sa rastvaračemi Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek je analog prirodnom hormonu. Lek se primenjuje:

- Kod odraslih muškaraca za lečenje metastatskog karcinoma prostate (koji se proširio na druge delovetela).

- Kod žena u terapiji pojedinih oblika neplodnosti. Ovaj lek se uglavnom kombinuje sa drugim hormonima (koji se zovu gonadotropini) u procesu veštačke oplodnje (I.V.F.E.T.).

Lek Diphereline ne smete primati ukoliko:

ste alergični (hipersenzitivni) na triptorelin, gonadotropin oslobađajući hormon (GnRH), neki drugi GnRH analog ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);

ste trudni ili dojite.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primite lek Diphereline 0,1 mg.

Prijavljeni su slučajevi depresije kod pacijenata na terapiji lekom Diphereline 0,1 mg, koji su kod nekih bili u težem obliku. Ukoliko ste na terapiji lekom Diphereline 0,1 mg i osetite se depresivno, obratite se Vašem lekaru.Vaš lekar će možda želeti da prati Vašu depresiju tokom terapije.

Ako imate uvećanje(benigni tumor) hipofize za šta nisteznali, to se može otkriti tokom lečenja lekomDiphereline 0,1 mg, što može dovesti do krvarenja iz tumora (apopleksija hipofize). Simptomi uključuju iznenadnu glavobolju, povraćanje, poremećaji paralizu očiju.

Kod muškaraca

Na početku lečenja dolazi do povećanja koncentracije testosterona u organizmu, što može izazvati pogoršanje simptoma karcinoma. Ukoliko se to dogodi, obratite se lekaru. Lekar može da Vam propiše određene lekove (antiandrogene) kako bi se sprečilo pogoršanje simptoma.

Ako patite od opstrukcije mokraće ili kompresije kičmene moždine (nerva u Vašoj kičmi) zbog uvećanja karcinoma prostate, Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti tokom prvih nekoliko nedelja lečenja. Ako osećate poteškoće pri mokrenju, bol u kostima, slabost nogu ili bol i osećaj bockanja, odmah se obratite lekaru,koji će Vas proceniti i dati odgovarajuću terapiju.

Nakon hirurške kastracije, triptorelin ne dovodi do daljeg smanjenja koncentracije testosterona u serumu.

Dijagnostički testovi gonodne funkcije hipofizeili polnih organa, sprovedeni u toku terapije ili nakon prekida terapije lekom Diphereline 0,1 mg mogu dati lažne rezultate.

Kod odraslih, triptorelin može izazvati gubitak koštane mase (osteoporozu) sa povećanim rizikom od preloma kostiju. Stoga bi trebalo da kažete Vašem lekaru ukoliko imate neki od dole navedenih faktora rizika kako bi Vam mogao dati bifosfonate (lekovi koji se koriste u terapiji slabih kostiju) za lečenje gubitka koštane mase. Faktori rizika mogu uključivati:

- Ako Vi ili neko iz Vašebliske porodice ima gubitakkoštane mase.

- Ako pijete prevelike količine alkohola, i/ili preterano pušite, i/ili imate lošu ishranu.

- Ako uzimate tokom dužeg vremenskog perioda lekove koji mogu izazvati gubitak koštane mase, npr. lekove protiv epilepsije ilisteroide (kao što su hidrokortizon i prednizolon).

Ukoliko imate srčane smetnje ili poremećaje krvnih sudova, uključujući probleme sa srčanim ritmom (aritmija), ili uzimate lekove za ova stanja, terapija lekom Diphereline 0,1 mg može da poveća rizik od poremećaja srčanog ritma.

3 od 10

Sredstva za smanjenje testosterona mogu izazvati promene u EKG-u koje su povezane sa abnormalnim srčanim ritmom (produženje QT intervala).

Ukoliko imate dijabetes (šećernu bolesti) ili imatesrčaneprobleme, recite to Vašemlekaru.

Tokom primene ovog leka mogu se zahtevati biološke kontrole za potvrdu efikasnosti terapije.

Nedostataktestosterona može da izazove anemiju (smanjen broj crvenih krvnih zrnaca).

Kod žena

Kod odraslih, triptorelin može izazvati gubitak koštane mase (osteoporozu) sa povećanim rizikom od preloma kostiju. Stoga bi trebalo da kažete Vašem lekaru ukoliko imate neki od dole navedenih faktora rizika. Faktori rizika mogu uključivati:

- Ako Vi ili neko iz Vaše bliske porodice ima gubitak koštane mase.

- Ako pijete prevelike količine alkohola, i/ili preterano pušite, i/ili imate lošu ishranu.

- Ako uzimate tokom dužeg vremenskog perioda lekove koji mogu izazvati gubitak koštane mase, npr. lekove protiv epilepsije ili steroide (kao što su hidrokortizon i prednizolon).

U toku lečenja steriliteta, gonadotropini (hpormoni za stimulaciju ovarijuma) u kombinaciji sa proizvodom mogu indukovati uvećanje veličine jajnika ili hiperstimulaciju jajnika, što može izazvati bolove u stomaku i/ili karličnom delu i poteškoće pri disanju. Odmah obavestite lekara ako se ovi simptomi jave.

Ukoliko ste zabrinuti u vezi sa bilo kojom od navedenih informacija, razgovarajte sa Vašim lekarom.

Pacijenti koji primaju ovu terapiju treba da budu pod stalnim nadzorom lekara sa strogim i redovnim biološkim, kliničkim i ehografskim kontrolama.

Ako imate bilo kakve sumnje, posavetujte se sa lekarom ili farmaceutom.

Drugi lekovi i Diphereline

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Kod muškaraca:

Lek Diphereline 0,1 mg može da utiče na dejstvo nekih lekova koji se koriste u terapiji poremećaja srčanog ritma (npr. hinidin, prokainamid, amjodaron i sotalol) ili može da poveća rizik od poremećaja srčanog ritma kada se istovremeno primenjuje sa drugim lekovima (npr. metadon koji se koristi za ublažavanje bola i detoksikaciju kod zavisnosti, antibiotik moksifloksacin, antipsihotici koji se koriste za mentalne bolesti).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ovaj lek se ne smeupotrebljavati tokom trudnoće ili dojenja.

Nemojte uzimatilekDiphereline 0,1 mg ukoliko planirate trudnoću (izuzev u slučaju kada je lek Diphereline 0,1 mg korišćen u terapiji steriliteta).

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Možda ćete osetitivrtoglavicu, umor ili imati probleme sa vidom, kao što je zamagljeni vid. Ovo su mogući neželjeni efekti terapije, ili vode poreklo od osnovne bolesti.

Ako se javi bilo koji od navedenih neželjenih efekata, ne treba da upravljate vozilima i rukujete mašinama.

4 od 10

LekDiphereline sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po bočici. Ovaj lek je praktično "bez natrijuma".

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Doziranje

Primenjuje se jedna potkožna injekcija svakog dana.

Trajanje terapije lekar podešava individualno prema svakom pacijentu. Terapija se mora sprovoditi redovno, onako kako je lekar propisao.

Ne prekidajte terapiju pre nego što se prvo konsultujete sa lekarom.

Način primene

Supkutana upotreba.

Prašak rekonstituisati u rastvaraču, koji se nalazi u pakovanju leka, neposredno pre davanja injekcije. Dobijeni rastvor ne treba mešati sa drugim lekovima.

Ako ste primili više leka Diphereline nego što treba

Ukoliko ste primili veću dozu leka Diphereline nego što bi trebalo, odmah razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom!

Ako ste zaboravili da primite lek Diphereline

Ne uzimajte duplu dozu da bistenadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da primate lek Diphereline

Nije primenljivo.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

U retkim slučajevima, zabeležene su ozbiljne alergijske reakcije(angioedem, anafilaktičke reakcije). Odmah se obratite lekaruako se pojave simptomi kao što su problemi pri gutanju ili disanju, vrtoglavica, oticanje usana, lica, grla ili jezika, osip.

Kod muškaraca

Većina neželjenih dejstava je očekivana usled promena koncentracije testosterona u organizmu. Ovi efekti uključuju nalete vrućine, impotenciju i smanjen libido.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): smanjen libido

osećaj utrnulosti i bockanja u nogama naleti vrućine

prekomerno znojenje

5od 10

bol u leđima impotencija slabost

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija)

alergijske reakcije

depresija, promene raspoloženja, gubitak libida vrtoglavica, glavobolja

visok krvni pritisak

suvoća usta, mučnina

bolu kostima i mišićima, bol u rukama/nogama bol u donjim delovima stomaka

reakcije na mestu primene injekcije(crvenilo, zapaljenje i bol), edem (nakupljanjetečnosti u tkivima) povećanje telesne mase

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): povećan broj krvnih pločica

gubitak apetita, dijabetes, giht (bol i oticanje zglobova, obično nožnog palca), prekomerni lipidi u krvi, povećanje apetita

nemogućnost spavanja, iritabilnost peckanje ili utrnulost

poremećaj vida

zujanje u ušima, vertigo osećaj lupanja srca

teškoće pri disanju, krvarenje iz nosa

bol u stomaku, opstipacija (zatvor), dijareja (proliv), povraćanje akne, gubitak kose, crvenilo kože, svrab, osip

bol u zglobovima i kostima, grčevi u mišićima, slabost i bolovi mišića noćno mokrenje, problemi pri mokrenju

uvećanje dojki kod muškaraca, bolovi u dojkama, smanjenje veličine testisa, bol u testisima pospanost, oticanje zglobova stopala i prstiju, drhtavica

uticaj na rezultate ispitivanja krvi (uključujući ispitivanja povećanja funkcije jetre), povišen krvni pritisak, gubitak telesne mase

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): zapaljenje nosa/grla

osećaj konfuzije, smanjena aktivnost, osećaj povezanosti i sreće otežanopamćenje

poremećaj oka, poremećaj vida smanjen krvni pritisak

kratak dah pri ležećem položaju

osećaj sitosti u stomaku, poremećaj čula ukusa, nadimanje plikovi, crvene iljubičaste fleke na koži

krutost zglobova, oticanje zglobova, mišićno-skeletna ukočenost, osteoartritis bol u grudima, teškoće pri stajanju, simptomi slični gripu, groznica

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka

alergijske reakcije (ozbiljne alergijske reakcije koje izazivaju oticanje lica, jezika i vrata, vrtoglavicu ili teškoće pri disanju (Quincke-ov edem, anafilaktički šok)

anksioznost urtikarija

u slučaju postojanja tumora hipofize, povećan rizik od krvarenja u tom području (apopleksija hipofize) promene EKG-a (produženje QT intervala)

nemogućnost zadržavanja urina

6 od 10

malaksalost

Kod pacijenata koji su na terapiji lekom Diphereline 0,1 mg, kao i drugim GnRH agonistima, može se ustanoviti povećanje broja belih krvnih zrnaca.

Kod žena

Mnogi neželjeni efekti su očekivani usled promene vrednosti estrogena u Vašem telu.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) su: nemogućnost spavanja, promene raspoloženja, smanjen libido

glavobolja

naleti vrućine

akne, prekomerno znojenje, masna koža poremećaji dojki

bol u toku ili nakon seksualnog odnosa, genitalno krvarenje, sindrom hiperstimulacije ovarijuma (sa porastom veličine jajnika i zadržavanjem tečnosti), porast veličine jajnika, bol u karlici, suvoća vagine

osećaj slabosti

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)su: alergijske reakcije

depresija (pri dugotrajnoj primeni), nervoza vrtoglavica

mučnina, bol ili nelagodnost u stomaku

bol u zglobovima, grčevi u mišićima, bol u rukama i nogama bol u dojkama

reakcije na mestu primene injekcije (uključujući bol, otok, crvenilo zapaljenje) oticanje zglobova, stopala i prstiju

povećanje telesne mase

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) su: smanjen apetit

zadržavanje vode

promene raspoloženja, anksioznost, depresija (pri kratkotrajnoj primeni), dezorjentisanost poremećaj čula ukusa

gubitak osećaja, privremeni gubitak svesti, gubitak pamćenja, nedostatak koncentracije, peckanje ili utrnulost, nevoljni pokreti mišića

suvoća oka, zamagljen vid vertigo

osećaj lupanja srca

teškoće pri disanju, krvarenje iz nosa

osećaj sitosti u stomaku, suvoća usta, nadimanje, rane u ustima, povraćanje

gubitak kose, suva koža, prekomerna maljavost, lomljivost noktiju, svrab, osip na koži bol u leđima, bol u mišićima

krvarenje nakon seksualnog odnosa, prolaps, bolne menstruacije, neregularni menstrualni ciklusi, obilni menstrualni ciklusi, ciste jajnika koje može da izazove bol, vaginalni sekret

smanjenje telesne mase

Neželjena dejstva nakon stavljanja leka u promet (njihova učestalost ne može biti procenjena iz dostupnih podataka) su: ozbiljne alergijske reakcije koje izazivaju oticanje lica, jezika i vrata, vrtoglavicu ili teškoće pri disanju

(Quincke-ov edem, anafilaktički šok) konfuzija

poremećaj vida

u slučaju postojanja tumora hipofize, povećan rizik od krvarenja u tom području povišen krvni pritisak

proliv

7od 10

urtikarija

slabost mišića

odsustvo menstrualnih ciklusa groznica, malaksalost

uticaj na rezultate ispitivanja krvi (uključujući ispitivanja povećanja funkcije jetre)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Diphereline posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji, nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati na temperaturi do 25 ºC. Upotrebiti odmah nakon rekonstitucije.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Diphereline

Aktivna supstanca: jedna bočica leka sadrži 0,1 mg triptorelina (u obliku triptorelin-acetata).

Pomoćne supstance: prašak za rastvor za injekciju: manitol; rastvarač: natrijum-hlorid, voda za injekcije.

Kako izgleda lek Diphereline i sadržaj pakovanja

Prašak skoro bele boje. Rastvarač je bistar, bezbojan rastvor.

Unutrašnje pakovanje:

Bočica sa praškom je od providnog stakla tip I zatvorena čepom od halogenobutil elastomera, aluminijumskom kapicom i polipropilenskim poklopcem.

Ampula sa 1 mL rastvarača je od providnog stakla tipa I.

Spoljašnje pakovanje:

Jedna kutija koja sadrži 7 staklenih bočica sa praškom za rastvor za injekciju i 7 staklenih ampula sa rastvaračemi Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

8 od 10

Nosilac dozvole:

PHARMASWISS D.O.O., BEOGRAD, Batajnički drum 5 A, Beograd

Proizvođači:

IPSEN PHARMA BIOTECH,Parc d´Activites du Plateau deSignes, Chemin departementaln° 402, Signes, Francuska

i

PHARMASWISS D.O.O., BEOGRAD, Batajnički drum 5A, Beograd, Republika Srbija

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i na lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

000457464 2023 od 09.10.2024.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Karcinom prostate sa metastazama (terapija napada, pre upotrebe oblika sa produženim oslobađanjem).

Povoljan efekat terapije je češći i više izražen ukoliko pacijent prethodno nije primao ni jednu drugu hormonsku terapiju.

Neplodnost kod žena

Dopunska terapija u kombinaciji sa gonadotropinima (hMG, FSH, hCG) radi izazivanja ovulacije u procesu in vitro oplodnje i embriotransfera (I.V.F.E.T).

Doziranje i način primene

Karcinom prostate

Jedna supkutana injekcija dnevno leka Diphereline 0,1 mg od prvog do sedmog dana, pre prelaska na oblik sa produženim oslobađanjem.

Neplodnost kod žena: u kombinaciji sa gonadotropinima.

Jedna supkutana injekcija dnevno oddrugog dana menstrualnog ciklusa(zajedno sa početkom stimulacije ovarijuma) do jednog dana pre datuma određenog za indukciju, tj. u proseku 10 do 12 dana u svakom pokušaju.

Lista pomoćnih supstanci

Prašak za rastvor za injekciju: manitol. Rastvarač: natrijum-hlorid, voda za injekcije.

Inkompatibilnost

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

9od 10

Rok upotrebe

2 godine.

Rok upotrebe leka nakon rastvaranja Upotrebiti odmah nakon rekonstitucije.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Lek čuvati na temperaturi do 25 ºC.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije, videti odeljak “Rok upotrebe”.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je bočica sa praškom od providnog stakla tipa I, zatvorena čepom od halogenobutil elastomera, aluminijumskom kapicom i polipropilenskim poklopcem.

Ampula sa 1 mL rastvarača je od providnog stakla tipa I.

Spoljašnje pakovanje je jedna kutija sadrži 7 staklenih bočica sa praškom za rastvor za injekciju i 7 staklenih ampula sa rastvaračem i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

10 od 10