Cefepim PharmaSwiss 1g prašak za rastvor za injekciju/infuziju

Lek Cefepim PharmaSwiss je indikovan za lečenje infekcija navedenih u nastavku, izazvanih patogenima osetljivim na cefepim (videtiodeljke 4.4 i 5.1):

Odrasli i adolescentistariji od 12 godina itelesne mase ˃ 40 kg:

Terapija kod pacijenata sa bakterijemijom koja je povezana sa, ili se sumnja da je povezana sa, bilo kojom od navedenih infekcija:

vanbolnički stečene infekcije donjeg respiratornog trakta iteška pneumonija, komplikovane i nekomplikovane infekcije urinarnog trakta,

febrilne epizode kod pacijenata sa neutropenijom. Empirijsko lečenje kod pacijenata sa febrilnom neutropenijom: monoterapija cefepimom je indikovana za empirijsko lečenje kod pacijenata sa febrilnom neutropenijom. Kod pacijenata sa visokim rizikom od teške infekcije (npr. pacijenti nakon nedavne transplantacije koštane srži, pacijenti sa hipotenzijom, sa hematološkom malignom bolešću ili teškom ili dugotrajnom neutropenijom), antibiotska monoterapija može biti neprimerena. Nedostaju podaci o delotvornosti monoterapije cefepimom kod takvih pacijenata (videtiodeljak 5.1),

infekcije žučnih puteva.

Deca uzrasta 2 meseca do12 godina itelesne mase ≤ 40 kg:

febrilne epizode tokom neutropenije kada je predviđeno trajanje neutropenije kratko. Dostupni klinički podaci za odojčad i decu ne dopuštaju preporučivanje monoterapije cefepimom.

Potrebno je uzeti u obzir zvanične smernice o pravilnom korišćenju antibiotika.

Doziranje

Odrasli pacijenti sa normalnom funkcijom bubrega:

1 od 14

Uobičajene preporučene doze za monoterapiju ili u kombinaciji sa drugim lekovima su sledeće:

Tip infekcije

Vanbolnički stečene infekcije respiratornog trakta nekomplikovani pijelonefritis Teške infekcije: septikemija/bakterijemija,

Pojedinačna doza, način primene

1 g i.v. ili i.m.

2 g i.v.

Interval doziranja

2 puta na dan

2 puta na dan

pneumonija, komplikovane infekcije urinarnog trakta,

infekcije žučnih puteva

Febrilne epizode kod pacijenata sa 2 g i.v. 2 do 3 puta na dan neutropenijom*

Teške infekcije uzrokovane bakterijom 2 g i.v. 3 puta na dan Pseudomonas

*Doza od 2 g tri puta dnevno primenjivana je samo kao monoterapija.

Terapija obično traje 7 do 10 dana, iako kod težih infekcija može biti potrebna produžena terapija. Terapija febrilnih epizoda kod pacijenata sa neutropenijom ne sme biti kraća od 7 dana ili do povlačenja neutropenije.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega:

Cefepim se izlučuje putem bubrega, isključivo glomerularnom filtracijom. Kao rezultat toga, kod pacijenata sa smanjenomfunkcijom bubrega (glomerularna filtracija < 50 mL/min), doziranje se mora prilagoditi, kako bi se nadoknadile niže stope eliminacije putem bubrega. Glomerularna filtracija se mora proceniti kako bi se odredila doza održavanja.

Protokoli za prilagođavanje doziranja kod osoba sa smanjenom funkcijom bubrega opisani su u tabeli u nastavku:

Klirens kreatinina (mL/min)

Uobičajena doza

1 g, dva puta na dan

2 g, dva puta na dan

2 g, triputa na dan

50 mg/kg, tri puta na dan

Lek CefepimPharmaSwiss je kontraindikovan u slučaju:

- preosetljivosti na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstancinavedenih u odeljku 6.1 - preosetljivosti na druge antibiotike iz grupe cefalosporina (videti odeljak 4.4) ili na beta-laktamske antibiotike (npr. penicilin, monobaktami ili karbapenemi)

Encefalopatija

Beta-laktami predstavljaju rizik od encefalopatije (konfuzija, oštećena svest, epilepsija ili abnormalni pokreti), a posebno u slučaju predoziranja i/ili zatajenja bubrega, posebno kod starijih osoba.

Reakcije preosetljivosti

Pojava bilo koje alergijske manifestacije zahteva prekid lečenja.

Kao i kod drugih beta-laktama, prijavljeni su slučajevi teških reakcija preosetljivosti, povremeno sa smrtnim ishodom.

Propisivanje cefalosporina zahteva prethodno ispitivanje. Alergija na peniciline se ukršta sa onom na cefalosporine u 5 do 10% slučajeva.

Primena cefalosporina mora biti izuzetno oprezna kod pacijenata osetljivih na penicilin; neophodan je strog medicinski nadzor od prve primene.

Primenu cefalosporina treba strogo zabraniti osobama sa istorijom trenutne alergije na cefalosporine. U slučaju sumnje, prisustvo lekara sa pacijentom je neophodno za prvu primenu, kako bi se lečila moguća anafilaktička reakcija.

3 od 14

Lek Cefepim PharmaSwiss treba da se daje sa oprezom pacijentima sa istorijom astme ili alergijske pozadine. Ove reakcije mogu zahtevati primenu epinefrina ili drugog pomoćnog lečenja.

Dijareja izazvana Clostridium difficile

Dijareja izazvana Clostridium difficile (engl. Clostridium difficile associated diarrhea, CDAD) je prijavljena u slučaju primene skoro svih antibiotika, uključujući cefepim i varira po težini kliničke slike od blage dijareje do pseudomembranoznog kolitisa koji je životno ugrožavajući. CDAD treba uzeti u obzir kod svih pacijenata kod kojih je prisutna dijareja tokom ili nakon primene antibiotika. Pažljivo uzimanje anamneze je neophodno s obzirom na to da postoje izveštaji o slučajevima gde se CDAD pojavio i dva meseca posle primene antibakterijskog leka. Ukoliko se posumnja ili potvrdi dijagnoza CDAD, postojeću terapiju antibiotikom (koja ne deluje na C. difficile) bi trebalo prekinuti.

Oštećena funkcija bubrega:

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≤50 mL/min) ili drugim stanjima koja mogu uticati na funkciju bubrega, doziranje treba uskladiti kako bi se kompenzovala usporena eliminacija leka putem bubrega (videti odeljak 4.2).

Dalje doziranje zavisi od stepena bubrežne insuficijencije, težine infekcije i osetljivosti uzročnika infekcije (videti odeljke4.2 i 5.2).

Superinfekcija

Kao i kod drugih antibiotika, i za vreme lečenja cefepimom može doći do povećanog rasta neosetljivih mikroorganizama. Ukoliko dođe do pojave superinfekcije tokom terapije, treba preduzeti odgovarajuće mere.

Stariji pacijenti

Kod više od 6400 odraslih osoba koje su u okviru kliničke studije lečene cefepimom, 35% su imali više od 65 godina, dok je 16% imalo više od 75 godina. U kliničkim studijama je bezbednost i efikasnost kod

starijih ljudi ( > 65 godina). Kod osoba sa normalnom funkcijom bubrega, nema potrebe za razmatranjem prilagođavanja doze. Međutim, u slučaju oštećenja funkcije bubrega doza se mora prilagoditi stanju funkcije bubrega pacijenta (videtiodeljke4.2 i 5.2).

Potrebno je pratiti funkciju bubrega kada se cefepim kombinuje sa potencijalno nefrotoksičnim antibioticima (posebno aminoglikozidima) ili sa snažnim diureticima.

Interakcije sa serološkim testovima

Kod pacijenata lečenih cefepimom 2 puta dnevno opisana je pojava lažno pozitivnih rezultata Coombs-ovog testa. Pošto može doći do lažno pozitivne reakcije kada se ispituje glikozurija, poželjno je koristiti metode analize koje koriste enzim glukozaoksidazu.

Spektar antibakterijske aktivnosti cefepima

Zbog ograničenog spektra antibakterijske aktivnosti, lek Cefepim PharmaSwiss nije pogodan lek za terapiju nekih vrsta infekcija, izuzev u slučajevima kada je izazivač infekcije već identifikovan ili postoji osnovana sumnja na infekciju sa izazivačem koji je osetljiv na cefepim (videti odeljak 5.1).

Bakteriostatski antibiotici

Istovremena primena sa bakteriostatskim antibioticima može uticati na dejstvo beta-laktamskih antibiotika.

Posebni problemi INR neravnoteže

Mnogi slučajevi povećane aktivnosti oralnih antikoagulansa su prijavljeni kod pacijenata koji su primali antibiotike. Čini se da su faktori rizika izražen infektivni ili inflamatorni kontekst, starost i opšte stanje pacijenta. U ovim okolnostima, čini se da je teško razlikovati infektivnu patologiju i njen tretman u pojavi INR neravnoteže. Međutim, određene klase antibiotika su više uključene: to uključuje fluorokinolone, makrolide, cikline, kotrimoksazol i određene cefalosporine.

4 od 14

Trudnoća

Podaci na životinjama nisu pokazalinikakve malformativne ili fetotoksične efekte cefepima. Međutim, kako ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane kliničke studije kod trudnica,cefepim treba primeniti u trudnoći samo onda, kada očekivana korist opravdava mogući rizik.

Dojenje

Cefepim se u veoma maloj koncentraciji izlučuje u majčino mleko (unesene količine su znatno ispod terapijskih doza. Međutim, treba preduzeti mere predostrožnosti kada se cefepim primenjuje kod žena koje doje. Prestanite sa dojenjem (ili lekom) ako se kod novorođenčeta javi dijareja, kandidijaza ili osip na koži.

Polodnost

Nije primećen negativan uticaj na plodnost prilikom studija sprovedenih kod pacova. Ne postoje podaci o uticaju na plodnost kod ljudi.

Ovaj lek može imati značajan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, posebno zbog moguće pojave encefalopatije(videti odeljke4.4, 4.8 i 4.9).

Tabela neželjenih dejstava je predstavljena po klasi sistema organa, MedDRA terminologiji kao i MedDRA učestalosti koristeći sledeće kategorije: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100), retka (≥1/10000 do <1/1000), veoma retka (<1/10000) i nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Klasa sistema organa Infekcije i infestacije

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Psihijatrijski poremećaji Poremećaji nervnog sistema

Vaskularni poremećaji

Učestalost Povremeno Retko Veoma retko Često Povremeno

Nepoznata učestalost

Retko

Veoma retko Nepoznata učestalost Retko

Veoma retko Nepoznata učestalost

Povremeno

Veoma retko Nepoznata učestalost

MedDRA termin Oralna kandidijaza Kandidijaza Vaginalne infekcije Anemija, eozinofilija

Trombocitopenija, leukopenija, neutropenija

Aplastična anemija*, hemolitička anemija*, agranulocitoza Anafilaktička reakcija, angioedem Anafilaktički šok

Halucinacije **, konfuzija** Glavobolja, parestezija Konvulzija, disgeuzija, vertigo Encefalopatija**, napadi**, poremećajsvesti**, epilepsija**mioklonus**, koma**

Flebitis/tromboflebitis na mestu injekcije

Hipotenzija, vazodilatacija Hemoragija*

5 od 14

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Gastrointestinalni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji bubregai urinarnog sistema

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

Retko

Često Povremeno Retko Veoma retko

Često Povremeno

Nepoznata učestalost

Retko

Nepoznata učestalost Retko

Često

Povremeno

Retko Veoma često Često

Povremeno

Veoma retko Nepoznata učestalost

Dispneja

Dijareja

Mučnina, povraćanje Konstipacija

Kolitis (uključujući pseudomembranozni kolitis), abdominalni bol, ulceracije u ustima

Osip

eritem, urtikarija, pruritus Toksična epidermoliza*, Stevens-Johnson-ov sindrom, polimorfni eritem*

Bubrežna insuficijencija Toksična nefropatija* Genitalni svrab

Reakcije na mestu primene infuzije

Inflamacija na mestu primene infuzije, bol i inflamacija na mestu primene injekcijei.m. ili i.v., groznica

drhtanje PozitivanCoombs test

Povećanje vrednosti alkalne fosfataze, povećanje vrednosti alanin aminotransferaze, povećanje vrednosti aspartat aminotransferaze, povećanje

ukupnog bilirubina, produženo protrombinsko i

parcijalno tromboplastinsko vreme

Prolazno povećanje uremije, kreatinina u serumu Smanjenje fosfora u serumu Lažno pozitivan rezultat testa glukoze u urinu

* Ova neželjena dejstva se uglavnom pripisuju drugim lekovima u istoj klasi.

** Beta-laktami predstavljaju rizik od encefalopatije (konfuzija, poremećena svest, epilepsija ili abnormalni pokreti) i, posebno, u slučaju predoziranja i/ili oštećenja funkcijebubrega, posebno kod starijih osoba (videti odeljak 4.9). Simptomi neurotoksičnosti su povoljno napredovali po prestanku lečenja i/ili nakon hemodijalize, međutim, bilo je nekoliko slučajeva sa smrtnimishodom.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

6 od 14

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Beta-laktami predstavljaju rizik od encefalopatije (konfuzija, poremećena svest, epilepsija ili abnormalni pokreti), a posebno u slučaju predoziranja i/ili oštećenja funkcijebubrega.

U slučajevima teškog predoziranja, posebno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, nivoi cefepima u serumu mogu biti smanjeni hemodijalizom. Peritonealna dijaliza je neefikasna.

Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lekovi za sistemsku primenu; Cefalosporiničetvrte generacije

ATC šifra: J01DE01

Klinička efikasnost i bezbednost

Pacijenti sa febrilnom neutropenijom:

Bezbednost i efikasnost empirijskog lečenja febrilne neutropenije monoterapijomcefepim je procenjen u dva multicentrična randomizovana klinička ispitivanja, i koji je uporedio monoterapiju cefepimom (u dozi od 2 g, i.v., svakih 8 sati) sa monoterapija ceftazidimom (u dozi od 2 g, i.v., svakih 8 sati). Ove studije su uključivale317 pacijenata.

Tabela 1: Karakteristike uključene populacije pacijenata

Ispitivanademografija pacijenata (samo epizoda 1)

Broj pacijenata Medijana starosti Muškarci

Žene Leukemija

Drugi hematološki maligniteti Čvrsti tumori

Srednji apsolutni broj neutrofili(ćelije/mikrolitar) Mediana trajanja neutropenije

Stalni kateter

Profilaksa – antibiotska terapija Transplantacija koštane srži Sistolni krvni pritisak < 90 mmHg pri inkluziji

Cefepim 164

56,0 (interval, 18 –82) 86 (52 %) 78 (48 %) 65 (40 %) 43 (26 %) 54 (33 %)

20,0 (interval, 0 –500)

6,0 (interval, 0 – 39)

97 (59 %)

62 (38 %) 9 (5 %)

7 (4 %)

Ceftazidim 153

55 (interval, 16 –84) 85 (56 %) 68 (44 %) 52 (34 %) 36 (24 %) 56 (37%)

20,0 (interval, 0 –500)

6,0 (interval, 0 – 32)

86 (56 %) 64 (42 %) 7 (5 %) 2 (1 %)

7 od 14

Tabela 2: Uočene stope kliničkog odgovora; za sve procenjene parameter cefepim je terapeutski ekvivalentan ceftazidimu.

Odgovori na empirijsku terapiju pacijenata sa febrilnom neutropenijom

Parametri koji se procenjuju

Primarna epizoda je prošla bez promene terapije, bez nove

febrilne epizode ili infekcije i sa oralnom antibiotskom terapijom nakon završetka terapije

Primarna epizoda je prošla bez promene terapije, bez nove

febrilne epizode ili infekcije i bez oralne antibiotske terapije nakon završetka terapije

Preživljavanje, dozvoljena svaka modifikacija terapije

Primarna epizoda je prošla bez promene terapije, sa oralnom antibiotskom terapijom, tj sledio je kraj

terapije.

Primarna epizoda je prošla bez promene terapije i bez oralne antibiotsketerapijeposle terapije.

Cefepim (n = 164) 51

34

93

62

46

% odgovora

Ceftazidim (n = 153) 51

39

97

67

51

Nema dovoljno podataka koji bi podržali efikasnost monoterapije cefepimom kod pacijenata sa visokim rizikom od razvoja teških infekcija (uključujući pacijente koji su nedavno imali transplantaciju koštane srži, pacijenti sa hipotenzijom, hematološkim malignitetima ili teškom ili dugotrajnom neutropenijom). Nema podataka za pacijente sa septičkim šokom.

Povezanost između farmakokinetike i farmakodinamike:

Efikasnost u velikoj meri zavisi od dužine vremena tokom kojeg nivo aktivne supstance prevazilazi minimalnu inhibitornu koncentraciju (MIC) patogena.

Mehanizmi rezistencije

Cefepim ima nizak afinitet za hromozomski kodirane beta-laktamaze i veoma je otporan na hidrolizu većine beta-laktamaza.

Rezistencija cefepima može se bazirati na sledećim mehanizmima:

- Deaktivacija putem beta-laktamaza. Cefepim može biti hidrolizovan putem određenih beta-laktamaza, naročito putem beta-laktamaza širokog spektra (tzv. extended spectrum betalactamases,

ESBLs) što se dešava npr. kod sojeva Escherichia coli ili Klebsiella pneumoniae.

8 od 14

- Smanjeni afinitet PBPs za cefepim. Stečena rezistencija kod pneumokoka i drugih streptokoka se bazira na promeni postojećih PBPs kao rezultat mutacije. Za rezistenciju kod meticilin (oksacilin)-rezistentnog stafilokoka odgovorno je stvaranje PBPs sa smanjenim afinitetom za cefepim.

- Nedovoljna penetracija cefepima kroz spoljašnji ćelijski zid kod Gram-negativnih bakterija može dovesti do toga da PBPs nisu dovoljno inhibirani.

- Cefepim se može aktivnim transportom izbaciti iz ćelije putem efluksnih pumpi.

Postoji parcijalna ili kompletna ukrštena rezistencija cefepima sa drugimcefalosporinima i penicilinima.

Cefepim je testiran koristeći standardne dilucione serije. Određene su sledeće minimalne inhibitorne koncentracije za osetljive i rezistentne mikrobe:

EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing) granične vrednosti (verzija 12.0, 01.01.2022):

Patogen Enterobakterije Pseudomonas spp. Staphylococcus spp.

Streptococcus spp. (grupe A, B, C, G)

Streptokokne virideans grupe. Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Nezavisno od vrste*

Osetljiv ≤ 1 mg/L

≤ 0,001mg/L napomena 1 napomena 2

≤ 0,5mg/L ≤ 0,25 mg/L ≤ 4 mg/L

≤ 4 mg/L

Rezistentan ˃ 4 mg/L

˃ 8 mg/L napomena 1 napomena 2

˃ 0,5mg/L ˃ 0,25 mg/L ˃ 4 mg/L

˃ 8 mg/L

Aeromaonas spp. ≤ 1 mg/L ˃ 4 mg/L

1 O osetljivosti stagfilokoka na cefalosporine, koji se koriste za stafilokokne infekcije; zaključci na osnovu osetljivosti na cefoksitin.

meticilin(oksacilin)-rezistentni stafilokok rezistentan.

2 Osetljivost Streptococcus spp. (grupa A, B, C, G) na cefalosporine zasniva se na preosetljivosti na benzilpenicilin.

Osetljivost

Prevalencija stečene rezistencije pojedinih bakterijskih sojeva može da varira geografski i sa vremenom. Stoga su potrebne lokalne informacije o osetljivosti sojeva pre započinjanja terapije ‒ naočito za adekvatnu terapiju teških infekcija. Ako je zbog lokalne rezistenciju dejstvo cefepima dovedeno u pitanje, trebalo bi konsultovati stručnjaka. Naročito u slučaju teških infekcija ili u slučaju da terapija ne uspe, potrebno je tražiti mikrobiološku dijagnozu sa dokazom o izazivaču i o njegovoj osetljivosti na cefepim.

Najčešće osetljive vrste

Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi Staphylococcus aureus (osetljiv na meticilin)

Streptococcus pneumoniae (uključujući penicilin rezistentne sojeve)˚ Streptococcus pyogenes ˚

Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes Haemophilus influenzae˚ Moraxella catarrhalis˚

Morganella morganii Proteus mirabilis% Proteus vulgaris˚ Serratia liquefaciens˚

9 od 14

Serratia marcescens

Bakterijski sojevi kod kojih stečena rezistencija može predstavljati problem tokom primene leka

Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi Staphylococcus aureus3

Staphylococcus epidermidis + Staphylococcus haemolyticus+ Staphylococcus hominis+

Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi Acinetobacter baumannii

Enterobacter cloacae Escherichia coli % Klebsiella oxytoca% Klebsiella pneumoniae% Pseudomonas aeruginosa

Prirodno rezistentni sojevi

Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi Enterococcus spp.

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (meticilin rezistentni) Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobni mikroorganizmi Bacteroides fragilis Clostridium difficile

Ostali mikroorganizmi Chlamyia spp. Chlamydophila spp. Legionella spp. Mycoplasma spp.

˚ Ne postoje aktuelni podaci u vreme objavljivanja tabele. Osetljivost je pretpostavljena u primarnoj literaturi, svakodnevnoj praksi i terapijskim preporukama.

+ Stopa rezistencije je preko 50% u najmanje jednom regionu.

%Beta-laktamaze (ESBL) proširenog spektra-produkujuće vrste su uvek rezistentne. 3U vanbolničkim uslovima, stopa rezistencije je <10%.

Farmakokinetički parametri za cefepim su linearni u opsegu od 250 mg do 2 g intravenski i 500 mg do 2 g intramuskularno i ne razlikuju se u odnosu na trajanje terapije.

Resorpcija

Cefepim se u potpunosti resorbuje nakon intramuskularne primene.

Distribucija

Prosečna koncentracija cefepima u plazmi kod odraslih muškaraca nakon jedne doze od 30 minuta intravenska infuzija sa dozom od 250 mg, 500 mg, 1 g i 2 g i nakon jedne intramuskularne injekcione doze od 500 mg, 1 g i 2 g su sažete u tabeli u nastavku teksta:

Proseče koncentracije cefepima u plazmi (mikrogram/mL)

Doza 0,5 sati 1 sat 2 sata 4 sata 8 sati 12 sati

10 od 14

cefepima

250 mg, i.v. 20,1 10,9 5,9 2,6 0,5 0,1 500 mg, i.v. 38,2 21,6 11,6 5 1,4 0,2 1 g, i.v. 78,7 44,5 24,3 10,5 2,4 0,6 2 g, i.v. 163,1 85,8 44,8 19,2 3,9 1,1 500 mg, i.m. 8,2 12,5 12 6,9 1,9 0,7 1 g, i.m. 14,8 25,9 26,3 16 4,5 1,4 2 g, i.m. 36,1 49,9 51,3 31,5 8,7 2,3

Koncentracije cefepima u tkivima i telesnim tečnostima su opisane u tabeliu nastavku teksta:

Srednja koncentracija cefepima u tkivima i telesnim tečnostima

Tkivo ili telesna Doza/način Uzorkovanje: Srednja Prosečna

tečnost primene prosečan koncentracija: koncentracija u

vremenski interval (h)

Tkiva (mikrogram/g)

plazmi (mikrogram/mL)

Telesne tečnosti

urin

žuč peritonealna tečnost intersticijelna tečnost bronhijalna sluzokoža slepo crevo žučna kesa

500 mg, i.v. 0 – 4* 1 g, i.v. 0 – 4* 2 g, i.v. 0 – 4* 2 g, i.v. 9

2 g, i.v. 4,4

2 g, i.v. 1,5

2 g, i.v. 4,8

2 g, i.v. 5,7 2 g, i.v. 9,6

(mikrogram/mL)

292 4,9** 926 10,5** 3120 20,1** 11,2 9,2 18,3 24,8

81,4 72,5

24,1 40,4

5,2 17,8 8,1 8,5

* Urin prikupljen u interval 0-4 sata nakon primene leka. ** Plazma prikupljena 4 sata nakon primene leka.

Distribucija cefepima u tkivima se ne menja u zavisnosti od primenjene doze u rasponu od 250 mg do 2 g. Srednji volumen distribucije u stabilnom stanju je 18 L. Prosečno poluvreme eliminacije cefepima je 2 sata. Akumulacije kod osoba koje su primale doze od 2 g, i.v., svakih 8 sati tokom perioda od 9 dana, nisu primećene. Vezivanje cefepima za proteine u plazmi je manje od 19% i ne zavisi od koncentracije cefepima u serumu. Poluvreme eliminacije je produženo kod bubrežne insuficijencije.

Biotransformacija

Cefepim se metaboliše u maloj količini. Primarni metabolit u urinu je tercijarni amin, N-metilpirolidin-oksid ipredstavlja 7% primenjene doze.

Eliminacija

Prosečna vrednost ukupnog klirensa iznosi 120 mL/min. Prosečni renalni klirens cefepima iznosi 110 mL/min; što pokazuje da se cefepim skoro isključivo eliminiše putem bubrega, prvenstveno glomerularnom filtracijom. Količina nepromenjenog cefepim izlučenog urinom iznosi oko 85% primenjene doze. Nakon intravenske primene 500 mg cefepima, u plazmi se nakon 12 sati nije mogla detektovati aktivna supstanca, dok u urinu nije mogla da se detektuje nakon 16 sati. Prosečna koncentracija u urinu u intervalu od 12 do 16 sati nakon primene injekcije je 17,8 mikrogram/mL. Nakon intravenske primene 1 ili 2 g, prosečne koncentracije u urinu su 26,5 i 28,8 mg/ml, respektivno, u intervalu od 12 do 24 sata.

Cefepim se ne može detektovati u plazmi nakon 24 sata.

11 od 14

Stariji pacijenti

Distribucija cefepima ispitana je kod starijih pacijenata ( > 65 godina). Kod osoba sa normalnom funkcijom bubrega se ne zahteva prilagođavanje doza. U slučaju da istovremeno postoji oštećena funkcija bubrega (glomerularna filtracija < 50 mL/min) doziranje se mora prilagoditi, kako bi se nadoknadile niže stope eliminacije putem bubrega. (videti u odeljke 4.2 i 4.4). Najviše prijavljenih slučajeva reverzibilne encefalopatijejavilo se kod ljudi sa oštećenjem funkcije bubrega koji su primali doze veće od preporučenih, posebno kod starijih pacijenata (videti odeljke 4.8 i 4.9).

Deca uzrasta od 2 meseca do 12 godina

Farmakokinetika cefepima kod dece uzrasta od 2 meseca do 12 godina nije promenjena.

Oštećena funkcija jetre

Farmakokinetika cefepima kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre koji su primili jednu dozu od 1 g je nepromenjena. Zbog toga nije potrebno prilagođavanje doze.

Oštećena funkcija bubrega:

Studije sa pacijentima sa različitim stepenom poremećaja funkcijebubrega su pokazale da u slučaju poremećaja funkcijebubrega dolazi do značajnog produženja poluvremena eliminacije leka. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega postoji linearni odnos između ukupnog klirensa i klirensa kreatinina (videti odeljak 4.2). Kod pacijenata na dijalizi – bez obzira da li su na hemodijalizi ili na kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnojdijalizi - prosečno poluvreme eliminacije iznosi 13 do 17 sati.

Iako dugoročna ispitivanja na životinjama u cilju procene karcinogenog potencijala nisu sprovedena, in vivoi in vitrotestovi su pokazali da cefepim nije genotoksičan. Nije primećeno smanjenje plodnosti kod pavcova.

Arginin, sterilni(za podešavanje pH vrednosti)

Lek Cefepim PharmaSwiss se ne sme mešati sa drugim lekovima u istom špricu, boci za infuziju i ne sme davati putim istih intravenskih linija (moraju se posebno davati).

Rok upotrebe neotvorenog leka: 2 godine

Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog leka pokazana je tokom7 dana kada se čuva na temperaturiod 2 °C do 8 °C (u frižideru) odnosno 24 sata kada se čuva na temperaturi od 15 °C do 25 °C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani rastvor se mora odmah upotrebiti. Ukoliko se odmah ne upotrebi, vreme čuvanja i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i normalno ne bi smeli da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ukoliko jerekonstitucija izvedena u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u orginalnompakovanju, radi zaštite od svetlosti. Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

12 od 14

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica, staklena (zapremine 20 mL) od bezbojnog stakla tip I sa čepom od bromobutil gume i aluminijumskim/plastičnimflip-offzatvaračemnarandžaste boje.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 staklenih bočica i Uputstvo za lek.

Intravenska primena:

Cefepim se može rastvoriti sa vodom ili bilo kojim od kompatibilnih rastvarača za preparate za injekciju (videti odeljak “Kompatibilnost”u nastavku teksta).

Volumen rekonstitucije pre primene

Bočica

500 mg i.m. 500 mg i.v. 1g i.m.

1g i.v.

Zapremina rastvarača koju je potrebno dodati(mL)

1,5 5,0 3,0 10,0

Približna raspoloživa zapremina (mL)

2,2 5,7 4,4 11,4

Približna koncentracija (mg/mL)

240 90 240 90

Rekonstituisani rastvori za intravensku primenu mogu se davati direktno putem sporei.v. injekcije(3 do 5 minuta), kroz infuzionu cevčicu ili direktno u kompatibilnu infuzionu tečnost, koja se primenjuje tokom 30 minuta.

Intramuskularna primena:

Rastvoriti cefepim sa vodom za injekcijeili rastvorom lidokain hidrohlorida u koncentraciji0,5% ili1%.

Kompatibilnost

Cefepim je kompatibilan sa sledećim rastvaračima i rastvorima: natrijum-hlorid0,9% (sa ili bez glukoze 5%), glukozom5% ili10%, Ringer-ovim rastvorom (sa ili bez glukoze5%), ili natrijum-laktatomM/6. Cefepim se može primenjivati u isto vreme sa drugim antibioticima. Međutim, korišćenje istog šprica, iste infuzije iistog mesta za ubrizgavanje je zabranjeno.

Kao ikod drugih cefalosporina, rekonstituisani rastvor može da promeni boju (žuta boja ćilibara) bez uticaja na efikasnost leka.

Vizuelni pregled

Lekovi za parenteralnu primenu se moraju vizuelno pregledati pre primene da bi se potvrdilo odsustvo čestica. U slučaju pojave čestica, rastvor treba odbaciti.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.