Deltacef® 1g prašak za rastvor za injekciju/infuziju

Lek Deltacef je indikovan za lečenje teških infekcija.

Kod odraslih i dece uzrasta iznad 12 godina (videti odeljke 4.4. i 5.1.):

• nozokomijalna pneumonija,

• komplikovane infekcije urinarnog trakta,

• komplikovane intra-abdominalne infekcije,

• peritonitis povezan sa dijalizom kod pacijenata na kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi (engl. continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD).

Lečenje pacijenata sa bakterijemijom povezanom sa bilo kojom od gore navedenih infekcija, ili ukoliko postoji sumnja da je povezana sa nekom od njih.

Lek Deltacef se može koristiti u lečenju neutropenijskih pacijenata sa povišenom telesnom temperaturom za koju se sumnja da je posledica bakterijske infekcije.

Kod dece uzrasta od 2 meseca do 12 godina sa telesnom masom ≤ 40 kg:

• nozokomijalna pneumonija,

• komplikovane infekcije urinarnog trakta.

Lečenje pacijenata sa bakterijemijom povezanom sa bilo kojom od gore navedenih infekcija, ili ukoliko postoji sumnja da je povezana sa nekom od njih.

Lek Deltacef se može koristiti u lečenju neutropenijskih pacijenata sa povišenom telesnom temperaturom za koju se sumnja da je posledica bakterijske infekcije.

Cefepim treba primenjivati istovremeno sa drugim antibakterijskim lekovima kada mogući spektar bakterija uzročnika ne ulazi u okvir spektra aktivnosti drugog leka.

Prilikom primene cefepima treba pratiti zvanične preporuke i smernice za primenu antibiotika.

1 od 18

Lek Deltacef treba primeniti intravenskim putem (videti odeljak 4.2 “Način primene”) nakon rekonstitucije (videti odeljak 6.6).

Doziranje cefepima zavisi od osetljivosti patogena, težine infekcije, funkcije bubrega kao i opšteg stanja pacijenta.

Doziranje kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega:

Odrasli i adolescenti telesne mase ˃ 40 kg (približno stariji od 12 godina):

Težinainfekcije

Teškeinfekcijeuključujući: - nozokomijalnu pneumoniju

Doziranjei Intervalizmeđuprimenedvedoze načinprimene

- komplikovaneinfekcije urinarnogtrakta

- komplikovaneintraabdominalne infekcije - peritonitispovezansadijalizom kod pacijenata na CAPD

Veomateškeilipotencijalno fatalneinfekcije

2 g; i.v. 12 sati

Videtiodeljak„Odraslisaoštećenjemfunkcije bubrega”

uključujući:

-febrilneepizodeuzrokovane bakterijskim 2 g; i.v. 8 sati infekcijama kod

pacijenata saneutropenijom

Trajanje terapije:

Uobičajeno trajanje terapije je 7 do 10 dana , međutim teže infekcije mogu zahtevati dužu terapiju.

Za empirijsko lečenje febrilne neutropenije uobičajeno trajanje terapije je 7 dana ili do povlačenja neutropenije.

Kod odojčadi i dece uzrasta od 2meseca do 12 godine i/ili telesne mase ≤ 40 kg, sa normalnom funkcijom bubrega:

Uobičajenopreporučenodoziranje: Odojčadmlađa od2 meseca:

Nema dovoljnokliničkihpodataka zakorišćenjecefepima kododojčadimlađeod2meseca.

Odojčadideca starija od2meseca do12godina isa telesnommasom≤ 40 kg:

Nozokomijalnapneumonija,komplikovaneinfekcijeurinarnogsistema: 50mg/kgsvakih12satitokom10 dana.

Kodtežihinfekcija, doza možeda seprimenjujesvakih8sati.

Empirijskaterapijafebrilneneutropenije: 50mg/kgsvakih8satitokom7-10 dana.

Decatelesne mase> 40 kg: Morajubitiusvojenepreporukedoziranja zaodrasle.

Za pacijente starije od 12 godina sa telesnom masom < 40 kg, moraju biti usvojene preporuke za doziranje mlađih pacijenata sa telesnom masom ≤ 40 kg. Doziranje koje se koristi kod dece, ne bi smelo da pređe maksimalne preporučene doze za odrasle (2 g, na svakih 8 sati).

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega:

2 od 18

Odrasli i adolescenti (> 12 godina) telesne mase ≥40 kg (približno stariji od 12 godina):

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, dozu cefepima treba prilagoditi tako da se kompenzuje sporija eliminacija putem bubrega.

Početna preporučena doza cefepima kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega mora biti ista kao idoza koja se koristi kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, dakle 2,0 g cefepima.

Ako su dostupne samo vrednosti kreatinina, formula u nastavku (Cockcroft-Gault jednačina) može se koristitiza procenuklirensa kreatinina. Kreatininuserumu mora predstavljatistanjeravnoteže(engl. steady state) funkcije bubrega:

Muškarci:klirenskreatinina(mL/min) = telesnamasa(kg)x(140 − godine)

3 od 18

Žene:0,85xvrednostizračunata pomoćuformuleza muškarce

Doze održavanja cefepima, preporučene za odrasle i adolescente (> 12 godina) sa oštećenjem funkcije bubrega prikazane su u tabeli u nastavku teksta.

Šema primene doza održavanja kod odraslih i adolescenata (> 12 godina) sa oštećenjem funkcije bubrega:

Klirens kreatinina (mL/ min)

Preporučena doza održavanja na osnovu težine infekcije

(+ interval primene)

Teške infekcijeuključujući: Veoma teške ili potencijalno fatalne

- nozokomijalnu pneumoniju

- komplikovaneinfekcijeurinarnogtrakta

- komplikovaneintra-abdominalne infekcije

infekcije uključujući:

-febrilneepizodeuzrokovane bakterijskim infekcijama

kodpacijenatasa neutropenijom

> 50

30-50

11-29

≤ 10

Hemodijaliza*

2,0 g na svakih 12 sati (nije potrebno prilagođavanje doze)

2,0 g na svaka 24 sata

1,0 g na svaka 24 sata

0,5 g na svaka 24 sata

0,5 g na svaka 24 sata

2,0 g na svakih 8 sati (nije potrebno prilagođavanje doze)

2,0 g na svakih 12 sati

2,0 g na svaka 24 sata

1,0 g na svaka 24 sata

0,5 g na svaka 24 sata

* Farmakokinetički model ukazuje da je kod ovih pacijenata potrebna redukcija doze. Kod pacijenata koji primaju cefepimi istovremeno su na hemodijalizi, doziranje mora biti uspostavljeno na sledeći način: jedna udarna doza od 1 g prvog dana terapije cefepimom, a zatim sledi 500 mg dnevno. Na dan dijalize, cefepim treba primeniti pozavršetku dijalize. Akoje to moguće, cefepim treba primeniti uvek u isto vreme svakog dana.

Pacijenti na dijalizi:

Za doziranje kodpacijenata na dijalizi videti tabelu u prethodnom tekstu.

Kod pacijenata koji su na hemodijalizi, približno 68% ukupne količine cefepima prisutne u organizmu na početku dijalize biće eliminisano posle3 sata na dijalizi.

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega koji su na kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi (engl. continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD), cefepim može da se primeni u istoj dozi koja je preporučena za pacijente sa normalnom funkcijom bubrega u intervalima od 48 sati.

4 od 18

Odojčad i deca uzrasta do 12 godina i telesnom masom≤ 40 kg i saoštećenomfunkcijom bubrega

Pošto je izlučivanje urinom primarni put eliminacije cefepima kod dece, (videti odeljak 5.2), potrebno je prilagođavanje doze kod dece sa izmenjenomfunkcijombubrega.

Klinički podaci kod ove grupe pacijenata nisu dostupni, međutim pošto je farmakokinetika cefepima uporediva kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata (videti odeljak 5.2), prilagođavanje doze slično onom kod odraslih je preporučeno kod pedijatrijskih pacijenata.

Jedna doza od 50 mg/kg telesne mase za decu uzrasta od 2 meseca do 12 godina, kao i jedna doza od 30 mg/kg telesne mase za odojčad uzrasta od 1 do 2 meseca, odgovaraju jednoj dozi od 2,0 g kod odraslih.

Važi isto produženje intervala između doziranja i/ili ista redukcija preporučene doze kao što je navedeno u tabeli iznad.

Ako je dostupan samo nivo kreatinina, klirens kreatinina se može proceniti jednom od sledećih metoda: Klirens kreatinina (mL/min/1,73 m²) = 0,55 x dužina (cm) / kreatinin u serumu (mg/dL)

ili

Klirens kreatinina (mL/min/1,73 m²) = 0,52 x dužina (cm) - 3,6 / kreatinin u serumu (mg/dL)

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre .

Stariji pacijenti

Budući da kod starijih pacijenata postoji veća verovatnoća oštećenja funkcije bubrega, doziranje mora biti odabrano sa oprezom i funkcija bubrega se mora pratiti (videti odeljke 4.4 i 4.8.). Preporučeno je prilagođavanje doze kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2. ,,Odrasli pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega” i odeljak 5.2).

Način primene:

Nakon odgovarajuće rekonstitucije, lekDeltacef može da se primeni putem:

• direktne intravenske injekcije u trajanju od 3 do 5 minuta direktno u venu pomoću šprica ili infuzione

tube ili,

• se može dodati u neki od rastvora navedenih u odeljku 6.6 i primeniti putem intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta.

Lek Deltacef se ne sme mešati sa bilo kojim drugim lekom, osim rastvora navedenih u odeljku 6.6. Moguća je istovremena intravenska primena cefepima sa antibioticima, ali antibiotici se ne smeju davati sa cefepimom ili istim intravenskim putem (videti odeljak 6.2).

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek je potrebno upotrebiti odmah. Za uputstva o rekonstituciji/razblaženju leka pre primene, videti odeljak 6.6.

- Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

- Preosetljivost na antiobiotike cefalosporine ili na bilo koji drugi beta-laktamski antibiotik (penicilini, monbaktami ili karbapenemi).

5 od 18

Reakcije preosetljivosti

Kao i kod svih beta-laktamskih antibakterijskih agenasa, prijavljene su teške reakcije preosetljivosti, u pojedinim slučajevima i sa smrtnim ishodom.

Pre uspostavljanja terapije cefepimom, treba pažljivo proveriti da li je pacijent imao prethodne reakcije preosetljivosti na cefepim, beta-laktame ili druge medicinske proizvode.

Cefepim bi trebalo primeniti sa oprezom kod pacijenata koji su nekada imali astmu ili alergijsku dijatezu. Potrebno je sa oprezom pratiti pacijenta u toku prve primene leka.

Ukoliko se javi alergijska reakcija, terapiju treba prekinuti odmah.

Teške reakcije preosetljivosti mogu zahtevati terapiju epinefrinom, kao i uvođenje drugih hitnih mera.

Antibakterijska aktivnost cefepima

Zbog relativno ograničenog spektra antibakterijske aktivnosti cefepima, on nije pogodan za lečenje nekih vrsta infekcija, izuzev u slučajevima kada je patogen već dokumentovan i kada je poznato da je osetljiv na lek ili kada postoji osnovana sumnja na infekciju patogenom koji bi mogao biti osetljiv na terapiju cefepimom(videti odeljak 5.1).

Superinfekcija

Kao i kod drugih antibiotika, usled lečenja cefepimom može doći do povećanog rasta neosetljivih organizama.

Ukoliko dođe do pojave superinfekcije tokom terapije ovim lekom, treba preduzeti odgovarajuće mere.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≤ 50 mL/min) ili sa drugim stanjima koja

mogu uticati na funkciju bubrega, dozu cefepima trebalo bi prilagoditi tako da se nadoknadi sporija eliminacija putem bubrega. Kako se visoke koncentracije antibiotika u serumu koje se dugo održavaju, mogu pojaviti i pri uobičajenom doziranju kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili drugim stanjima koja mogu uticati na funkciju bubrega, dozu održavanja treba smanjiti kada takvi pacijenti primaju lek cefepim. Dalje doziranje zavisi od stepena oštećenja funkcije bubrega, težine infekcije i osetljivosti uzročnika infekcije (videti odeljak 4.2 i 5.2).

U toku postmarketinškog praćenja, prijavljena su sledeća teška neželjena dejstva: reverzibilna encefalopatija (poremećaj svesti uključujući konfuziju, halucinacije, stupor i komu), mioklonus, konvulzije (uključujući nekonvulzivni status epileptikus) i/ili prestanak rada bubrega (videti odeljak 4.8). Najveći broj slučajeva se odnosio na pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega koji su primili doze cefepima koje su bile veće od preporučenih.

Obično su se simptomi neurotoksičnosti povlačili po prekidu terapije cefepimom i/ili posle hemodijalize, međutim zabeleženi su i neki slučajevi sa smrtnim ishodom.

Dijareja koju izaziva Clostridium difficile

Dijareja koju izaziva Clostridium difficile (engl. Clostridium difficile associated diarrhea, CDAD) prijavljena je u slučaju primene skoro svih antibiotika, uključujući cefepim, i varira po težini kliničke slike od blage dijareje do kolitisa koji ponekada može biti i životno ugrožavajući. CDAD treba uzeti u obzir kod svih pacijenata kod kojih je prisutna dijareja nakon primene antibiotika. Pažljivo uzimanje anamneze je neophodno s obzirom na to da postoje izveštaji o slučajevima gde se CDAD pojavio i dva meseca posle primene

6 od 18

antibakterijskog agensa. Ukoliko se posumnja ili potvrdi dijagnoza CDAD-a, tekuću terapiju antibiotikom koja ne deluje na C. difficile bi trebalo prekinuti.

Interakcije sa serološkim testovima

Kod pacijenata lečenih cefepimom dva puta dnevno opisana je pojava lažno pozitivnih rezultata Coombs-ovog testa, bez dokaza hemolize.

Cefalosporini mogu takođe dati lažno pozitivnu reakciju glukoze u urinu kod testova sa reagensom na bazi bakra (Benedict-ov ili Fehling-ov rastvor ili sa Clinitest tabletama), ali ne i kod enzimskih testova (glukozooksidaze) za testiranje glukozurije. Iz tog razloga se za glikozuriju preporučuju testovi za dokazivanje glukoze koji su bazirani na enzimskoj reakciji glukozo-oksidaze.

Stariji pacijenti

Osim u slučajevima bubrežne insuficijencije, klinička efikasnost i bezbednost preporučene doze cefepima za starije pacijente može se porediti sa dozom kod mlađih pacijenata. U kliničkim ispitivanjima sprovedenim na više od 6400 pacijenata koji su lečene cefepimom, 35% je imalo 65 godina ili više, dok je 16% imalo 75 godina ili više. U poređenju sa mlađim pacijentima, postojao je umereno produženi poluživot eliminacije i niže vrednosti bubrežnog klirensa. U slučaju oštećenja funkcije bubrega treba prilagoditi dozu (videti odeljke 4.2 i 5.2).

U većini slučajeva, cefepim se izlučuje putem bubrega i rizik od toksične reakcije može se povećati kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega. Kako se kod starijih pacijenata povećava mogućnost smanjene funkcije bubrega, potrebno je pažljivo doziranje i praćenje funkcije bubrega. Kod gerijatrijskih pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, kod kojih doza cefepima nije bila prilagođena, javile su se teške neželjene reakcije, uključujući reverzibilnu encefalopatiju (poremećaj svesti uključujući stanje konfuzije, halucinacije, stupor i komu), mioklonus, konvulzije (uključujući nekonvulzivni status epileptikus), i/ili prestanak rada bubrega (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Ako se istovremeno sa cefepimom uzimaju lekovi sa nefrotoksičnim potencijalom kao što su npr. amino-glikozidi ili snažni diuretici, potrebno je pažljivo pratiti funkciju bubrega.

Cefalosporinimogupotenciratidejstvokumarinskihantikoagulanasa.

Istovremena primena sabakteriostatskimantibioticima možeuticatina dejstvobeta-laktamskihantibiotika.

Plodnost

Nije primećen negativan uticaj na plodnost kod pacova. Ne postoje podaci o uticaju na plodnost kod ljudi.

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o upotrebi cefepima u trudnoći.

Reproduktivne studije na miševima, pacovima i kunićima ne ukazuju na bilo kakve direktne ili indirektne štetne efekte na razvoj ploda. Studije na životinjama su nedovoljne u pogledu uticaja na trudnoću, razvoj embriona, porođaj i postnatalni razvoj. Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Tokom trudnoće, lek Deltacef treba koristiti samo ako je to neophodno.

7 od 18

Cefepim prolazi kroz placentu. S obzirom na to da ne postoje dovoljna iskustva o primeni cefepima kod ljudi tokom trudnoće, a naročito u toku prva trimeseca, lek se sme primenjivati samo nakon stroge procene odnosa koristi i rizika.

Dojenje

Cefepim se u veoma malim koncentracijama izlučuje u majčino mleko. Tokom dojenja cefepim se sme uzimati samo nakon detaljne procene koristi i rizika, pri čemu se moraju uzeti u obzir i mogući štetni efekti za odojče.

Nema studija o efektima uticaja leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, moguća neželjena dejstva kao što su poremećaj svesti, vrtoglavica, stanje konfuzije ili halucinacije mogu uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (videti odeljke 4.4, 4.8, i 4.9).

Neželjena dejstva leka prijavljena tokom kliničkih studija ili postmarketinškog praćenja prikazana su u tabeli u nastavku. Spisak je predstavljen prema klasi sistema organa, MedDRA terminologiji kao i učestalosti upotrebom sledećih kategorija: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100), retka (≥1/10000 do ≤1/1000), veoma retka (≤ 1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti.

Neželjena dejstva leka prijavljena tokom kliničkih studija i postmarketinškog praćenja

Klasa sistema organa

Infekcije i infestacije

Učestalost

Povremena

Retka

Veoma česta

MedDRA termin

Oralna kandidijaza, vaginalne infekcije

Nespecifična kandidiaza

Pozitivan Coombs-ov test

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Poremećaj metabolizma i ishrane

Česta

Povremena

Nepoznata učestalost

Retka

Nepoznata učestalost

Nepoznata učestalost

Produženje protrombinskog vremena i delimično tromboplastinsko vreme, anemija, eozinofilija

Trombocitopenija, leukopenija, neutropenija

Aplastična anemija1, hemolitička anemija1, agranulocitoza

Anafilaktička reakcija, angioedem

Anafilaktički šok

Lažno pozitivan test glukoze u urinu

8 od 18

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Nepoznata učestalost

Povremena

Retka

Nepoznata učestalost

Konfuzija, halucinacije

Glavobolja

Konvulzije, nekonvulzivni status epileptikus, parestezije, disgeuzija, vrtoglavica

Koma, stupor, encefalopatija, poremećaj svesti, mioklonus

Česta Flebitis/tromboflebitis na mestu injekcije

Vaskularni poremećaji Retka Vazodilatacija

Nepoznata učestalost Hemoragija1

Respiratorni, torakalnii medijastinalni poremećaji

Retka Dispnea

Česta Dijareja

Gastrointestinalni poremećaji Povremena

Kolitis, uključujući pseudomembranozni kolitis, mučnina, povraćanje

Retka

Nepoznata učestalost

Abdominalni bol, konstipacija

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji Česta

Povećane vrednosti alanin aminotransferaza, aspartat aminotransferaza i bilirubina u krvi

Česta

Povremena

Osip

Eritem, urtikarija, pruritus

Poremećaji kože i potkožnog

tkiva Retka

Nepoznata učestalost

Toksična epidermalna nekroliza1, Stevens

Johnson-ov sindrom1, multiformni eritem1

9 od 18

Povremena Poremećaji bubrega i urinarnog

sistema

Povećanje koncentracije uree u krvi, povećanje koncentracije kreatinina u serumu

Nepoznata učestalost Bubrežna insuficijencija, toksična nefropatija1

Poremećaji reproduktivnog

sistema i dojki Retka Genitalni pruritus

Česta

Reakcije na mestu primene infuzije, bol i inflamacija na mestu primene injekcije

Opšti poremećaji i reakcije na

mestu primene Povremena Pireksija, inflamacija na mestu primene

Retka Drhtavica

Ispitivanja Često Povećanje vrednosti alkalne fosfataze

1 Neželjeni efekti koji se primećuju i kod drugih cefalosporinskih antibiotika.

Bezbednosni profil cefepima kod beba, male dece i dece sličan je onom kod odraslih. Najčešće neželjeno dejstvo u kliničkim ispitivanjima je bio eritem.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458,

11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51131 website:www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Do slučajnog predoziranja dolazilo je ako su pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega primali velike doze (videti odeljke 4.2 i 4.4). U slučajevima teškog predoziranja, posebno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, hemodijaliza može pomoći u uklanjanju cefepima iz organizma. Peritonealna dijaliza ovde nije primenjiva.

Simptomi predoziranja obuhvataju encefalopatiju (poremećaj svesti uključujući stanje konfuzije, halucinacije, stupor i komu), mioklonus i konvulzije (videti odeljak 4.8).

10 od18

Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lekovi za sistemsku primenu; cefalosporini, IV generacije

ATC šifra: J01DE01

Cefepim-hidrohlorid je beli do blago žuti prašak. Rekonstituisani rastvor cefepima može biti različite boje, odbezbojnog do boje ćilibara.

Mehanizam dejstva:

Cefepim je antibiotik širokog spektra delovanja sa in vitro baktericidnom aktivnošću protiv velikog broja Gram-pozitivnih i Gram-negativnih bakterija. Cefepim ostvaruje svoje baktericidno dejstvo inhibicijom sinteze bakterijskog zida.

Cefepimbrzo penetrira u ćelije Gram-negativnih bakterija. Poseduje visoki afinitet za penicilin vezujuće proteine (engl.penicillin-bindingproeteinsPBPs), posebnoPBP3bakterija Escherichiacoli i Enterobacter cloacae, ali takođe i za PBP2. Umereni afinitet na PBP1a i 1b verovatno takođe doprinosi ukupnoj baktericidnoj aktivnosti cefepima.

Mehanizmi rezistencije:

Cefepim ima nizak afinitet za hromozomski kodirane beta-laktamaze i visoko je rezistentan na hidrolizu koju izaziva većina beta-laktamaza.

Bakterijskarezistencija na cefepimmožeda nastanezbogjednogilivišesledećihmehanizama: redukovani afinitet penicilin vezujućeg proteina prema cefepimu

produkcija beta-laktamaza koje su sposobne da efikasno hidrolizuju cefepim (npr. nekoliko beta-laktamaza proširenog spektra (engl. Extended spectrum beta-lactamase, ESBL) i hromozomski posredovanih beta-laktamaza)

nepropustljivost spoljne membrane, koja ograničava pristup cefepima penicilin vezujućim proteinima u Gram-negativnim organizmima,

efluks pumpezaaktivnesupstance.

Granične vrednosti

U nastavku se navode granične vrednosti EUCAST-a (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) V5.0 na snazi od 01.01.2015. godine:

Patogen Enterobacteriaceae Pseudomonasspp. Staphylococcus spp.

Streptococcusspp. (grupeA, B, C, G) Streptococcuspneumoniae Streptokokeviridansgrupe Haemophilusinfluenzae Moraxellacatarrhalis

Osetljiv ≤ 1 mg/L ≤ 8a mg/L

--b --c

≤ 1d mg/L ≤0,5mg/L ≤ 0,25dmg/L ≤ 4 mg/L

Rezistentan > 4 mg/L > 8 mg/L --b --c

> 2 mg/L > 0,5mg/L

>0,25mg/L > 4 mg/L

11od 18

Graničnevrednostinezavisno ≤ 4 mg/L > 8emg/L odvrste

a) Graničnevrednostiseodnosena visokodoznuterapiju.

b) Osetljivost stafilokoka na cefalosporineizvodisena osnovu osetljivostina cefoksitin, osimza ceftazidim,cefiksimiceftibuten, za koje nepostojegraničnevrednostiinetreba ihkoristitiza stafilokokne infekcije. Neki meticilin-rezistentni sojevi bakterije S. aureus osetljivi su na ceftarolin i ceftobiprol.

c) Osetljivoststreptokoka grupeA, B, CiGna cefalosporineizvodisena osnovuosetljivostina benzilpenicilin.

d) Izolati sa vrednostima minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) iznad granične vrednosti osetljivosti su veoma retki ili još nisu prijavljeni. Testovi identifikacije i antimikrobne osetljivosti na takvim izolatima moraju se ponoviti i ako se rezultati potvrde, izolat se šalje u referentnulaboratoriju. Doklegodnepostojidokazupogledu kliničkogodgovora za potvrđene izolate sa vrednostima MIK-a iznad trenutno važećih graničnih vrednostirezistencije, treba ih prijaviti kao rezistentne.

e) Graničnevrednostiseodnosena primenudnevneintravenskedozeod2 gx2ivisokedozeod najmanje 2 g x 3.

EUCAST (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) granične vrednosti: 1)

Prevalenca stečene rezistencije:

Prevalenca stečene rezistencije pojedine bakterijske vrste može da varira geografski i sa vremenom.

Stoga su potrebne lokalne informacije o osetljivosti sojeva pre započinjanja terapije, naročito za odgovarajuću terapiju teških infekcija. Ako je zbog lokalne rezistencije dejstvo cefepima dovedeno u pitanje, trebalo bi konsultovati stručnjaka.

Uobičajeno osetljive vrste

Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi Staphylococcus aureus (osetljiv na meticilin)

Streptococcus pneumoniae (uključujući penicilin rezistentne sojeve)˚ Streptococcus pyogenes˚

Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis˚ Morganella morganii Proteus mirabilis%

Proteus vulgaris˚ Serratia liquefaciens˚ Serratia marcescens

Vrste kod kojih stečena rezistencija može predstavljati problem tokom primene leka

Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi Staphylococcus aureus3

Staphylococcus epidermidis +

Staphylococcus haemolyticus+

Staphylococcus hominis+

12 od18

Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi

Acinetobacter baumannii

Enterobacter cloacae Escherichia coli % Klebsiella oxytoca% Klebsiella pneumoniae%

Pseudomonas aeruginosa Prirodno rezistentne vrste

Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi Enterococcus spp.

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (meticilin rezistentni) Aerobni Gram-negativni mikroogranizmi Stenotrophomonas maltophilia+

Anaerobni mikroorganizmi Bacteroides fragilis Clostridium difficile

Ostali mikroorganizmi Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Legionella spp.

Mycoplasma spp.

° Nisu bili dostupni aktuelni podaci u vreme objavljivanja tabele. U primarnoj literaturij, standardnim radovima i terapijskim preporukama pretpostavlja se osetljivost.

+ Stopa rezistencije je preko 50% u najmanje jednom regionu.

% Sojevi koje produkuju beta-laktamaze proširenog spektra delovanja (ESBL) su uvek rezistentni. 3 U vanbolničkim uslovima, stopa rezistencije je <10%.

Farmakokinetika cefepima je linearna u opsegu od 250 mg do 2 g (primenjenih intravenski). Ne menja se u toku terapije.

Distribucija: Sledeća tabela prikazuje srednje vrednosti koncentracije cefepima u plazmi zapažene kod odraslih muškaraca nakon pojedinačne intravenske infuzije od 500 mg, 1 g i 2 g u trajanju od 30 minuta.

Tabela.1 Srednje koncentracije cefepima u plazmi (mikrograma/mL)

Doza cefepima

1 g i.v.

2 g i.v.

0,5 sati

78,7

163,1

1,0 sat

44,5

85,8

2,0 sata

24,3

44,8

4,0 sata

10,5

19,2

8,0 sati

2,4

3,9

12,0 sati

0,6

1,1

13 od18

U poređenju sa uobičajenim mikrobima, pronađene su dovoljne terapijske koncentracije u sledećim tkivima i biološkim tečnostima: urin, žuč, intersticijalna tečnost, peritonealna tečnost, bronhijalna mukoza, slepocrevo i žučna kesa. Ove koncentracije opisane su u tabeli u nastavku teksta.

Srednja koncentracija cefepima u tkivima (mikrograma/g) i biološkim tečnostima (mikrograma/mL)

Tkivoilitečnost

Urin

Žuč Peritonealnatečnost

Intersticijalna tečnost

Bronhijalnamukoza

Slepocrevo Žučna kesa

Cerebrospinalna tečnost

Sputum

Prostata

Doza/putprimene:

500mgi.v. 1 g i.v. 2 g i.v.

2 g i.v. 2 g i.v.

2 g i.v.

2 g i.v.

2 g i.v. 2 g i.v.

50 mg/kg/i.v.

2 g i.v.

2 g i.v.

Uzorak:prosečni vremenski interval (sat)

0 - 4* 0 - 4* 0 - 4*

9,4 4,4

1,5

4,8

5,7 8,9 4,0

4,0

1,0

Srednja vrednost koncentracije u tkivu (mikrograma/g) biološkojtečnosti (mikrograma/mL) 292 926 3120

17,8 18,3

81,4

24,1

5,2 11,9 4,2

7,4

31,5

Srednja vrednost plazma koncentracije (mikrograma/mL)

4,9** 10,5** 20,1**

9,2 24,8

72,5

40,4

17,8 8,5 16,7

-

-

* Uzorciurinauzetisaintervalomod0-4satanakonprimene **Uzorciplazmeuzeti4satanakoninjekcije.

Srednja vrednost plazma koncentracije (PL), koncentracija u cerebrospinalnoj tečnosti (CSF) i CSF/PL odnos za cefepim*

Uzorak nakon

vremena (usatima)

0,5

1

2

4

8

Broj pacijenata

7

4

5

5

5

Plazma koncentracija (mikrograma/mL)

67,1 (51,2) 44,1 (7,8) 23,9 (12,9) 11,7 (15,7)

4,9 (5,9)

Koncentracija cerebrospinalne tečnosti (mikrograma/mL)

5,7 (7,3) 4,3 (1,5) 3,6 (2,0) 4,2 (1,1)

3,3 (2,8)

CSF/PL odnos

0,12 (0,14) 0,10 (0,04) 0,17 (0,09) 0,87 (0,56)

1,02 (0,64)

*pacijentiuzrasta 3,1mesecdo12godina (prosečno2,6godina)

Pacijenti sa sumnjom na infekciju centralnog nervnog sistema su primali 50 mg/kg cefepima putem intravenske infuzije u trajanju od 5 do 20 minuta svakih 8 sati. Kod određenih pacijenata, uzorci plazme

14 od18

iuzorci cerebrospinalne tečnosti su uzeti nakon otprilike ½, 1, 2, 4 i 8 sati po završetku infuzije drugog ili trećeg dana terapije.

Distribucija cefepima u tkivima se ne menja u opsegu doza od 250 mg do 2 g. Srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže (engl. steady state) je 18 litara. Vezivanje cefepima za proteine u serumu je < 16,4% i nezavisno je od koncentracije cefepima u serumu.

Biotransformacija:

Cefepim se metaboliše do derivata N-metilpirolidina koji se brzo konvertuje do N-metilpirolidin-N-oksida. Približno 85% primenjene doze u nepromenjenom obliku se izluči urinom. U urinu se beleže visoke koncentracije nepromenjenog cefepima. Manje od 1% primenjene doze izlučuje se u urinu u obliku derivata N-metilpirolidina, 6,8% kao N-oksid i 2,5% kaoepimer cefepima.

Eliminacija:

Prosečno poluvreme eliminacije cefepima je oko 2 sata i ne varira u odnosu na primenjenu dozu u rasponu doza od 250 mg do 2 g. Nije zabeležena akumulacija kod zdravih ispitanika koji su primali dozu do 2 g intravenski svakih8 sati u periodu od 9 dana.

Prosečna srednja vrednost ukupnog klirensa je 120 mL/min.

Prosečni renalni klirens je 110 mL/min, što ukazuje na to da se cefepim gotovo isključivo eliminiše putem bubrega, pre svega glomerularnom filtracijom.

Odraslisaoštećenjemfunkcije bubrega:

Kod pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega dolazi do značajnog produženja poluvremena eliminacije leka. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega postoji linearni odnos između individualne brzine ukupnog izlučivanja i klirensa kreatinina. Kod pacijenata na dijalizi sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, prosečno poluvreme eliminacije iznosi 13 sati, a kod pacijenata koji su na kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi i do 19 sati.

Oštećenje funkcije jetre:

Farmakokinetika cefepima je nepromenjena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre prilikom primene pojedinačne doze od 1,0 g cefepima. Zbog toga, nije potrebno prilagođavati dozu cefepima, osim ako pacijent istovremeno ne boluje od oštećenja funkcije bubrega.

Farmakokinetika cefepima nije promenjena u klinički značajnom stepenu kod pacijenata sa mukoviscidozom.

Stariji pacijenti:

Kod više od 6400 odraslih osoba koje su lečene cefepimom u okviru kliničkih studija, 35% je imalo 65 godina i više, dok je 16% imalo 75 godina i više. U toku trajanja kliničkih studija u kojima su stariji pacijenti primali uobičajene preporučene doze za odrasle, klinička efikasnost i bezbednost primene bile su slične onima zapaženim kod mlađih odraslih pacijenata, osim u slučajevima oštećenja funkcije bubrega. Zdravi dobrovoljci starosti 65 godina i više, koji su primali pojedinačnu intravensku dozu od 1 g cefepima imali su veći PIK i manje vrednosti renalnog klirensa u poređenju sa zdravim mlađim dobrovoljcima. Prilagođavanje doze je preporučeno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija:

Farmakokinetika u pogledu pojedinačne ili višestruke doze cefepima praćena je kod pacijenata uzrasta između 2 meseca i 16 godina koji su primali dozu od 50 mg/kg, primenjenu putem intravenske infuzije. Višestruke doze su primenjivane svakih 8 ili 12 sati u periodu od najmanje 48 sati.

Srednja vrednost plazma koncentracije cefepima nakon prve doze bila je slična onoj u stanju ravnoteže (engl. steadystate),azapažena jeblaga akumulacija primenomdodatnihdoza.

Nakon primene pojedinačne intravenske doze, prosečna vrednost ukupnog klirensa bila je 3,3 mL/min/kg

15 od18

i prosečni volumen distribucije bio je 0,3 L/kg. Ukupno prosečno poluvreme eliminacije bilo je 1,7 sati. Udeo cefepima koji se pojavljuje nepromenjen u urinu je 60,4% primenjene doze, pri čemu je renalni klirens bio glavni put eliminacije sa prosečnom vrednošću od 2,0 mL/min/kg.

Prosečna koncentracija cefepima u plazmi nakon prve doze bila je slična koncentraciji u stanju dinamičke ravnoteže, sa samo malim stepenom akumulacije nakon primene više doza. Ostali farmakokinetički parametri za novorođenčad i decu su isti nakon prve doze i u stanju dinamičke ravnoteže, bez obzira na interval doziranja (svakih 12 ili 8 sati). Pored toga, nisu zabeležene razlike u farmakokinetici između različitih starosnih grupa ili između pacijenata ženskog i muškog pola.

Koncentracije cefepima u cerebrospinalnoj tečnosti u poređenju sa onom u plazmi su označene u tabeli iznad

„Srednja vrednost plazma koncentracije (PL), koncentracija u cerebrospinalnoj tečnosti (CSF) i CSF/PL odnos za cefepim”.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi. Dugoročne studije u cilju procene karcinogenog potencijala nisu sprovedene.

L-arginin

Postoji fizička i hemijska inkompatibilnost cefepima sa metronidazolom, vankomicinom, gentamicinom, tobramicin-sulfatom. Ukoliko je indikovana istovremena intravenska primena, ovi lekovi se ne smeju mešati sa cefepimom i ne smeju se davati putem istih intravenskih linija ili u istom injekcionom špricu (moraju se posebno davati).

Intravenska infuzija:

Deltacef (cefepim-hidrohlorid za injekciju) je kompatibilan u koncentracijama između 1-40 mg/ml sa sledećim intravenskim infuzionim rastvorima: 5% w/v i 10% w/v Glukoza za infuziju, 0,9% w/v Natrijum-hlorid za infuziju, intravenska infuzija 0,9% Natrijum-hlorida i 5% glukoze i Ringer laktat rastvorom.

Intravenska injekcija:

Deltacef se može rekonstituisati sa sledećim rastvaračima: Sterilna voda za injekcije, 0,9% Natrijum-hlorid infuzioni rastvor, 5% Glukoza infuzioni rastvor.

Napomena:

Pre primene parenteralne rastvore treba vizuelno pregledati na prisustvo čestica. U slučaju prisustva čestica ne treba koristiti rastvor leka.

Kao i kod svih cefalosporina, boja cefepim praška i njegovih rastvora može potamneti u zavisnosti od uslova skladištenja; međutim, kada se čuva u skladu sa preporukama, kvalitet proizvoda se ne menja.

Oprez: Ovirastvorisuinkompatibilnisaaminofilinom.

16 od18

2 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije:

Rastrvor za intravensku infuziju: fizička i hemijska stabilnost rastvora leka je pokazana do 6 sati ako se čuva na temperaturi do 25 , ili do 2 dana u frižideru (od 2 do 8 ) sa sledećim infuzionim rastvorima: 5% i 10% Glukoza za infuziju, 0,9% Natrijum-hlorid za infuziju, intravenska infuzija Natrijum-hlorida, 0,9% i 5% glukoze i sa Ringer laktat rastvorom.

Rastvor za intravensku injekciju: fizička i hemijska stabilnost rastvora leka je pokazana do 6 sati ako se čuva na temperaturi do 25 , ili do 2 dana u frižideru (od 2 do 8 ) sa sledećim rastvaračima: Sterilna voda za injekcije, 0,9% Natrijum-hlorid infuzioni rastvor, 5% Glukoza infuzioni rastvor.

S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Čuvatiu originalnom pakovanju (kartonska kutija) radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja nakonrekonstitucije leka, videti odeljak 6.3

Unutrašnje pakovanje praška za rastvor za injekciju/infuziju je staklena bočica (staklo tip I), sa gumenim zatvaračem i aluminijumskom kapicom, u kojoj se nalazi 1 g praška.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 ili 10 bočica sa po 1 g praška i Uputstvo za lek.

Priprema i primena rekonstituisanog rastvora:

Lek Deltacef, prašak za rastvor za injekciju/infuziju je potrebno rastvoriti u:

a) vodi za injekcije ili u jednom od navedenih rastvora pod b) za intravensku primenu.

b) 0,9% rastvor natrijum-hlorida

0,9% rastvor natrijum-hlorid sa 5% glukozom

5% ili 10% rastvor glukoze

Hartmanov rastvor

17 od18

Zapremina rastvarača za infuziju koji će se koristiti za svaku bočicu i rezultirajuća koncentracija cefepima predstavljeni su u sledećoj tabeli:

Način pripreme rastvora Deltacef 1 g:

Doziranje i način primene

i.v. 1 g

Zapremina rastvarača koju treba dodati ( mL)

10

Približno dostupna zapremina bočice

(mL)

11,4

Približna koncentracija

Deltacef (mg/ mL)

90

Sadržaj bočice predviđen je za jednokratnu upotrebu. Preostali rekonstituisani rastvor treba baciti. Pre upotrebe pregledajte bočicu. Rastvor se može se koristiti samo ukoliko ne sadrži čestice.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećimpropisima.