BEREVIN® 110mg kapsula, tvrda

Primarna prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu totalne zamene kuka ili totalne zamenekolena.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF), sa jednim ili više faktora rizika, kao što su prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (TIA); starost ≥75 godina; srčana insuficijencija (NYHA klasa ≥II); dijabetes melitus; hipertenzija.

Lečenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba.

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 8 godina ili starijih.

Doziranje

Lek BEREVIN, kapsule mogu da se koriste kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 8 godina ili starijih, koji mogu da progutaju cele kapsule.

Dozu navedenu u odgovarajućoj tabeli za doziranje potrebno je propisati na osnovu telesne mase i uzrasta deteta.

1 od 46

Primarna prevencija VTE u ortopedskoj hirurgiji

Preporučene doze dabigatraneteksilata i trajanje terapije kod primarne prevencije VTE u ortopedskoj hirurgiji su prikazaniu tabeli1.

Tabela 1. Preporučene doze i trajanje terapije kod primarne prevencije VTE u ortopedskoj hirurgiji

*Za pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega koji se istovremeno leče verapamilom, videti Posebne populacije.

**Doza leka BEREVIN od 75 mg nije dostupna i stoga to nije pogodno za gorenavedene grupe pacijenata. Kod tih pacijenata treba koristiti druge lekove koji sadrže 75 mg dabigatraneteksilata.

Ukoliko hemostaza nije postignuta, kod oba hirurška zahvata potrebno je odložiti početak terapije. Ukoliko terapija ne počne na dan hirurškog zahvata tada terapija treba da se započne sa 2 kapsule jednom dnevno.

Procena bubrežne funkcije pre i tokom terapije dabigatraneteksilatom

Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih osoba (> 75 godina), jer oštećenje funkcije bubrega može biti često u ovojstarosnojgrupi:

Bubrežnu funkciju treba procenjivati izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) pre započinjanja terapije dabigatraneteksilatom kako bi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (tj. CrCL < 30 mL/min) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Bubrežnu funkciju takođe treba procenjivati kada se sumnja na slabljenje funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidratacija i u slučaju istovremene primene određenih lekova).

Za procenu funkcijebubrega (CrCL u mL/min) koristi se metoda Cockcroft-Gault.

Propuštena doza

2 od 46

Preporučuje se da se nastavi sa preostalim dnevnim dozama dabigatraneteksilata u isto vreme sledećeg dana.

Ne treba uzimati dvostruku dozu kako bi se nadoknadile propuštene pojedinačnedoze.

Prekid primene dabigatraneteksilata

Terapiju dabigatraneteksilatom ne treba prekidati bez lekarskog saveta. Pacijente je potrebno uputiti da se obrate ordinirajućem lekaru ako razviju gastrointestinalne simptome, kao što je dispepsija (videti odeljak 4.8).

Promena terapije

Prelazaksa terapije dabigatraneteksilatom na parenteralni antikoagulans:

Preporučuje se da se sačeka 24 sata nakon poslednje doze, pre nego što se pređe sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (videti odeljak4.5).

Prelazaksa terapije parenteralnim antikoagulansom na dabigatraneteksilat:

Potrebno je prekinuti primenu parenteralnog antikoagulansa i započeti sa dabigatraneteksilatom 0-2 sata pre vremena kada bi trebalo dati sledeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin, NHF (engl. Unfractionated Heparin, UFH)) (videti odeljak 4.5).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Terapija dabigatraneteksilatom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL < 30 mL/min) je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30-50 mL/min) preporučuje se smanjenje doze (videti tabelu 1 iznad i odeljke 4.4 i 5.1).

Istovremena primena dabigatraneteksilata sa blagim do umerenim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp), tj. amjodaronom, hinidinomili verapamilom

Doziranje treba smanjiti kako je naznačeno u tabeli 1 (videti takođe odeljke 4.4 i 4.5). U ovoj situaciji, dabigatraneteksilat i spomenuti lekovi treba da se uzimaju u isto vreme.

Za pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega koji se istovremeno leče verapamilom, potrebno je razmotriti smanjenje doze dabigatraneteksilata na 75 mg dnevno (videti odeljke 4.4 i4.5).

Starijipacijenti

Kod starijih pacijenata >75 godina, preporučuje se smanjenje doze (videti tabelu 1 iznad i odeljke 4.4 i 5.1).

Telesna masa

Kliničko iskustvo kod pacijenata sa telesnom masom < 50 kg ili > 110 kg pri preporučenom načinu doziranja je veoma ograničeno. Imajući u vidu raspoložive kliničke i kinetičke podatke, nije potrebno prilagođavanje doze(videti odeljak 5.2), ali se preporučuje pažljiv klinički nadzor (videti odeljak 4.4).

Pol

3 od 46

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primene dabigatraneteksilata u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju primarne prevencije VTE kod pacijenata koji su bili podvrgnuti elektivnom hirurškom zahvatu totalne zamene kuka ili totalne zamene kolena.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika (prevencija MU i SE kod AF)

Lečenje DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslihosoba (DVT/PE)

Preporučene doze dabigatraneteksilata u indikacijama prevencije MU i SE kod AF i indikaciji DVT i PE su prikazane u tabeli 2.

Tabela 2: Preporučene doze za prevenciju MU i SE kod AF i preporučene doze za DVT i PE

Kod DVT/PE, preporuka za primenu 220 mg dabigatraneteksilata u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno je zasnovana na farmakokinetičkim i farmakodinamskim analizama i nije ispitivana u kliničkim uslovima. Videti u nastavku teksta iodeljke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2.

U slučaju nepodnošljivosti dabigatraneteksilata, pacijente treba uputiti da se odmah konsultuju sa ordinirajućim lekarom sa ciljem da pređu na druge prihvatljive terapijske opcije za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije povezanih sa atrijalnom fibrilacijom ili za DVT/PE.

Procena funkcije bubrega pre i tokom terapije dabigatraneteksilatom

Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih osoba (>75 godina), jer oštećenje funkcije bubrega može biti često u toj starosnoj grupi:

Bubrežnu funkciju treba procenjivati izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) pre početka terapije dabigatraneteksilatom kako bi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (tj. CrCL <30 mL/min) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Bubrežnu funkciju takođe treba procenjivati kada se posumnja na slabljenje funkcije bubrega

4 od 46

tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidratacija i u slučaju istovremene primene određenih lekova).

Dodatni zahtevi kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega kod pacijenata starosti preko 75 godina:

Bubrežnu funkciju treba procenjivati tokom terapije dabigatraneteksilatom najmanje jednom godišnje ili češće, po potrebi, u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja da funkcija bubrega može da oslabi ili da se pogorša (npr. hipovolemija, dehidratacija i u slučaju istovremene primene određenih lekova).

Za procenu funkcije bubrega (CrCL u mL/min) se koristi Cockcroft-Gault-ova metoda.

Trajanje primene

Trajanja primene dabigatraneteksilata u indikacijama prevencije MU i SE kod AF i indikaciji DVT i PE prikazano jeu tabeli 3.

Tabela 3: Trajanje primene u prevenciji MU i SE kod AFi kod DVT/PE

Propuštena doza

Propuštena doza dabigatraneteksilata se i dalje može uzeti do 6 sati pre vremena za narednu redovnu dozu. Ako je do naredne doze ostalo manje od 6 sati, propuštenu dozu treba izostaviti.

Ne treba uzimati dvostruku dozu da bi se nadoknadila propuštena pojedinačna doza.

Prekid primene dabigatraneteksilata

Terapiju dabigatraneteksilatom ne treba prekidati bez lekarskog saveta. Pacijente je potrebno uputiti da se obrate ordinirajućem lekaru ako razviju gastrointestinalne simptome, kao što je dispepsija (videti odeljak 4.8).

Promena terapije

Prelazaksa terapije dabigatraneteksilatom na parenteralni antikoagulans:

Preporučuje se da se sačeka 12 sati nakon poslednje doze, pre nego što se pređe sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (videti odeljak 4.5).

Prelazaksa parenteralnih antikoagulanasa na dabigatraneteksilat:

Potrebno je prekinuti primenu parenteralnog antikoagulansa i započeti sa dabigatraneteksilatom 0-2 sata pre vremena kada bi trebalo dati sledeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (NFH)) (videti odeljak 4.5).

5 od 46

Prelazaksa dabigatraneteksilata na antagoniste vitamina K (engl. vitamin K antagonists, VKA): Početak primene VKA treba da se prilagodina osnovu CrCL na sledeći način:

CrCL ≥50 mL/min, primenu VKA treba započeti 3 dana pre prekida primene dabigatraneteksilata,

CrCL ≥30-<50 mL/min, primenu VKA treba započeti 2 dana pre prekida primene dabigatraneteksilata.

Zbog toga što dabigatraneteksilat može da utiče na vrednost internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalised Ratio, INR), INR će bolje odražavati dejstvo VKA tek nakon što je prošlo najmanje 2 dana od prekida primene dabigatraneteksilata. Do tada, INR vrednosti treba interpretirati sa oprezom.

Prelazaksa VKA na dabigatraneteksilat:

Primenu VKA treba prekinuti. Dabigatraneteksilat se može davati čim INR bude <2,0.

Kardioverzija (prevencija MU i SE kod AF)

Pacijenti mogu da ostanu na terapiji dabigatraneteksilatom dok su na kardioverziji.

Kateterska ablacija zbog atrijalne fibrilacije (prevencija MU i SE kod AF)

Nema dostupnih podataka za primenu 110 mg dabigatraneteksilata dva puta dnevno.

Perkutana koronarna intervencija (engl. percutaneous coronary intervention, PCI) sa ugradnjom stenta (prevencija MU i SE kod AF)

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCI postupku sa ugradnjom stenta mogu da budu lečeni dabigatraneteksilatom u kombinaciji sa antitrombocitnim lekovima nakon što se postigne hemostaza (videti odeljak 5.1).

Posebne populacije

Starijipacijenti

Za modifikaciju dozeu ovoj populaciji, videti tabelu 2 iznad.

Pacijenti pod rizikom od krvarenja

Pacijenti sa povećanim rizikom od krvarenja (videti odeljke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) treba da budu klinički pažljivo praćeni (tražeći znakove krvarenja ili anemije). Odluku o prilagođavanju doze donosi lekar, nakon procene potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta (videti tabelu 2 iznad). Test koagulacije (videti odeljak 4.4) može da pomogne da se prepoznaju pacijenti sa povećanim rizikom od krvarenja izazvanim prevelikom izlaganju dabigatranu. Kada se prepozna prevelika izloženost dabigatranu kod pacijenata pod visokim rizikom od krvarenja, preporučuje se da se smanjena doza od 220 mg uzima u obliku kapsule od 110 mg dva puta dnevno. Kada se pojavi klinički značajno krvarenje, terapiju treba prekinuti.

Kod osoba sa gastritisom, ezofagitisom ili gastroezofagealnim refluksom, može se razmotriti smanjenje doze zbog povećanog rizika od obilnog gastrointestinalnog krvarenja (videti tabelu 2 iznad i odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

6 od 46

Terapija dabigatraneteksilatom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL <30 mL/min) je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 50 -≤80 mL/min). Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30-50 mL/min) preporučena doza dabigatraneteksilata je takođe 300 mg, u obliku jedne kapsule od 150 mg dva puta dnevno. Međutim, kod pacijenata sa visokim rizikom od krvarenja treba uzeti u obzir mogućnost smanjivanja doze dabigatraneteksilata na 220 mg, u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno (videti odeljke 4.4 i 5.2). Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega preporučuje se pažljivo kliničko praćenje.

Istovremena primena dabigatraneteksilata sa blagim do umerenim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp) tj. amjodaronom, hinidinom ili verapamilom

Nije potrebno prilagođavanje doze kada se dabigatraneteksilat uzima istovremeno sa amjodaronom ili hinidinom (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2).

Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata koji istovremeno primaju i verapamil (videti tabelu 2 iznad i odeljke 4.4 i 4.5). U toj situaciji dabigatraneteksilat i verapamil bi trebalo uzimati istovremeno.

Telesna masa

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2), ali se preporučuje pažljivo kliničko praćenje kod pacijenata čija je telesna masa <50 kg (videti odeljak 4.4).

Pol

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primene dabigatraneteksilata u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji prevencije moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF.

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata

Terapiju VTE kod pedijatrijskih pacijenata potrebno je započeti nakon terapije parenteralnim antikoagulansom u trajanju od najmanje 5 dana. Za prevenciju rekurentne VTE, terapiju je potrebno započeti nakon prethodne terapije.

Dabigatraneteksilat kapsule potrebno je uzimati dva puta dnevno, jednu dozu ujutro i jednu dozu uveče, približno u isto vreme svakog dana. Potrebno je da interval doziranja iznosi što je moguće bliže periodu od 12 sati.

Preporučena doza dabigatraneteksilat kapsula se zasniva na telesnoj masi i uzrastu pacijenta, kao što je prikazano u tabeli 4. Sa napredovanjem terapije potrebno je prilagoditi dozu prema telesnoj masi i uzrastu.

Za kombinacije telesne mase i uzrasta koje nisu navedene u tabeli doziranja, ne mogu se dati preporuke za doziranje.

7 od 46

Tabela 4: Pojedinačne i ukupne dnevne doze dabigatraneteksilata u miligramima (mg) po telesnoj masi pacijenta u kilogramima (kg) injegovoj starosnoj dobi u godinama

Pojedinačnedoze za koje su potrebne kombinacije više od jedne kapsule: 300 mg: dve kapsule od 150 mg ili

četiri kapsule od 75 mg

260 mg: jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili jedna kapsula od 110 mg plus dve kapsule od 75 mg

220 mg: dve kapsule od 110 mg

185 mg: jedna kapsula od 75 mg plus jedna kapsula od 110 mg 150 mg: jedna kapsula od 150 mg ili

dve kapsule od 75 mg

*Doza leka BEREVIN od 75 mg nije dostupna, stoga to nije pogodno za gorenavedene grupe pacijenata. Za te pacijente treba koristiti druge lekove koji sadrže 75 mg dabigatraneteksilata.

Procena funkcije bubrega pre i tokom terapije

Pre početka terapije potrebno je odrediti procenjenu brzinu glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) primenom Schwartz-ove formule (proveriti u nadležnoj laboratoriji koja se metoda koristi za procenu kreatinina).

Terapija dabigatraneteksilatom kod pedijatrijskih pacijenata sa eGFR <50 mL/min/1,73 m2 je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Pacijente sa eGFR ≥50 mL/min/1,73 m2 potrebno je lečiti dozom prema tabeli 4.

8 od 46

Tokom terapije potrebno je proceniti funkciju bubrega u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja na mogućnost slabljenja ili pogoršanja funkcije bubrega (kao kod hipovolemije, dehidratacije i istovremene primene određenih lekova, itd.).

Trajanje primene

Trajanje terapije treba da se prilagodi individualnim potrebama na osnovu procene odnosa koristi i rizika.

Propuštena doza

Zaboravljena doza dabigatraneteksilata može se i dalje uzeti do 6 sati pre sledeće planirane doze prema rasporedu doziranja. Ako je preostalo vreme do sledeće planirane doze kraće od 6 sati, propuštena doza se preskače. Nikad se ne sme uzeti dvostruka doza kako bi se nadoknadile propuštene pojedinačne doze.

Prekid terapije dabigatraneteksilatom

Terapija dabigatraneteksilatom se ne sme prekinuti bez lekarskog saveta. Pacijente ili njihove negovatelje je potrebno uputiti da se obrate ordinirajućem lekaru ako razviju gastrointestinalne simptome, kao što je dispepsija (videti odeljak 4.8).

Prelazak na drugilek

Prelazaksa terapije dabigatraneteksilatom na parenteralni antikoagulans:

Preporučuje se da se sačeka 12 sati nakon poslednje doze, pre nego što se pređe sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (videti odeljak 4.5).

Prelazaksa parenteralnih antikoagulanasa na dabigatraneteksilat:

Potrebno je prekinuti primenu parenteralnog antikoagulansa i započeti sa dabigatraneteksilatom 0-2 sata pre vremena kada bi trebalo dati sledeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (engl. Unfractionated Heparin, UFH)) (videti odeljak 4.5).

Prelazak sa terapije dabigatraneteksilatom na antagoniste vitamina K (engl. vitamin K antagonists, VKA):

Pacijenti treba da započnu primenu VKA 3 dana pre prekida primene dabigatraneteksilata.

Zbog toga što dabigatraneteksilat može da utiče na vrednost internacionalnog normalizovanog odnosa (INR), INR će bolje odražavati dejstvo VKA tek nakon što je prošlo najmanje 2 dana od prekida primene dabigatraneteksilata. Do tada, INR vrednosti treba interpretirati sa oprezom.

Prelazaksa VKA na dabigatraneteksilat:

Primenu VKA treba prekinuti. Dabigatraneteksilat se može davati čim INR dostigne vrednost <2,0.

Način primene

Ovaj lek je namenjen za oralnu upotrebu.

Kapsule se mogu uzeti sa hranom ili bez nje. Kapsule treba progutati cele, sa čašom vode, kako bi se olakšalo da dospeju do želuca.

Pacijente treba uputiti da ne otvaraju kapsulu jer to može da poveća rizik od krvarenja (videti odeljke 5.2 i 6.6).

9 od 46

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1,

odrasli pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL <30 mL/min), vrednost eGFR <50 mL/min/1,73 m2 kod pedijatrijskih pacijenata,

aktivno, klinički značajno krvarenje,

lezija ili stanje, ako se smatra značajnim faktorom rizika za obilnije krvarenje. Ovo može da uključuje postojeću ili nedavnu gastrointestinalnu ulceraciju, prisustvo malignih neoplazmi sa visokim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavni hirurški zahvat na mozgu, kičmenoj moždini ili očima, nedavnu intrakranijalnu hemoragiju, prisustvo ezofagealnih variksa ili sumnja na njih, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili veće intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti,

istovremena terapija sa bilo kojim drugim antikoagulansom npr. nefrakcionisani heparin (engl. unfractionated heparin, UFH), heparini niske molekulske mase (enoksaparin, dalteparin itd.), derivati heparina (fondaparinuks, itd.), oralni antikoagulansi (varfarin, rivaroksaban, apiksaban itd.), osim u specifičnim okolnostima. To su prelasci sa jedne na drugu antikoagulacionu terapiju (videti odeljak 4.2), kada se UFH primenjuje u dozi koja je neophodna za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera ili kada se UFH daje tokom kateterske ablacije zbog atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.5),

oštećenje funkcije jetre ili oboljenje jetre koje može da ima uticaj na preživljavanje pacijenta,

istovremena primena sa sledećim snažnim P-gp inhibitorima: sistemski primenjenim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom, dronedaronom i fiksnom kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir (videti odeljak 4.5),

prisustvo veštačkih srčanih zalistaka kod kojih je potrebna antikoagulantna terapija (videti odeljak 5.1).

Rizik od krvarenja

Dabigatraneteksilat treba sa oprezom koristiti u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja ili kada se istovremeno koriste lekovi koji utiču na hemostazu putem inhibicije agregacije trombocita. Krvarenje može da se desi na bilo kom mestu tokom terapije. Kod neobjašnjenog pada hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog pritiska treba potražiti mesto krvarenja.

Kod odraslih pacijenata, u situacijama po život opasnog ili nekontrolisanog krvarenja, kada je potrebno brzo poništenje antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist idarucizumab. Nije ustanovljena efikasnost i bezbednost idarucizumaba kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatranse može ukloniti hemodijalizom. Za odrasle pacijente, druge moguće opcije su sveža puna krv ili sveža smrznuta plazma, koncentrati faktora koagulacije (aktivirani ili neaktivirani), rekombinantni faktor VIIa ili koncentrati trombocita (videti takođe odeljak 4.9).

U kliničkim ispitivanjima dabigatraneteksilat je bio povezan sa većom stopom obilnijeg gastrointestinalnog (GI) krvarenja. Ovaj povećani rizik je bio uočen kod starijih osoba (≥75 godina) pri režimu doziranja od 150 mg dva puta dnevno. Dodatni faktori rizika (videti takođe tabelu 5) uključuju istovremenu terapiju sa inhibitorima agregacije trombocita kao što su klopidogrel i acetilsalicilna kiselina (ASK) ili nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa, gastritisa ili gastroezofagealnog refluksa.

Faktori rizika

U tabeli 5 prikazani su faktori koji mogu da povećaju rizik od krvarenja.

Tabela 5: Faktori koji mogu da povećaju rizik od krvarenja.

10 od 46

Podaci za odrasle pacijente telesne mase <50 kg su ograničeni (videti odeljak5.2).

Nije ispitana istovremena primena dabigatraneteksilata i P-gp inhibitora kod pedijatrijskih pacijenata, ali može povećati rizik od krvarenja (videti odeljak 4.5).

Mere opreza i zbrinjavanje rizika od krvarenja

Za zbrinjavanje komplikacija krvarenja, videti takođe odeljak4.9.

Procena odnosa koristi i rizika

Prisustvo lezija, stanja, postupaka i/ili farmakoloških terapija (kao što su NSAIL, inhibitori agregacije trombocita, SSRI i SNRI, videti odeljak 4.5), koji značajno povećavaju rizik od obilnijeg krvarenja, zahtevaju pažljivu procenu odnosa koristi i rizika. Dabigatraneteksilat treba primeniti samo ako korist prevazilazi rizike od krvarenja.

Za pedijatrijske pacijente sa faktorima rizika, uključujući pacijente sa aktivnim meningitisom, encefalitisom i intrakranijalnim apscesom, dostupni su ograničeni klinički podaci (videti odeljak 5.1). Kod tih pacijenata, dabigatraneteksilat treba dati samo ako očekivana korist prevazilazi rizike od krvarenja.

Pažljivo kliničko praćenje

Preporučuje se pažljivo praćenje na znakove krvarenja ili anemiju tokom trajanja terapije, posebno u slučaju kombinacije faktora rizika (videti tabelu 5 iznad). Poseban oprez je potreban kada se

11 od 46

dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno sa verapamilom, amjodaronom, hinidinom ili klaritromicinom (P-gp inhibitori), posebno u slučaju krvarenja, naročito kod pacijenta koji imaju smanjenu funkciju bubrega (videti odeljak4.5).

Preporučuje se pažljivo praćenje na znakove krvarenja kod pacijenata koji istovremeno primaju NSAIL (videti odeljak 4.5).

Prekid primene dabigatraneteksila

Pacijenti kod kojih dođe do razvoja akutne bubrežne insuficijencije moraju da prekinu primenu dabigatraneteksilata (videti takođe odeljak4.3).

Ukoliko nastupi teško krvarenje, terapiju treba prekinuti i istražiti izvor krvarenja, a može se razmotriti i primena specifičnog antagoniste (idarucizumab) kod odraslih pacijenata. Efikasnost i bezbednosti idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.

Primena inhibitora protonske pumpe

Da bi se sprečilo gastrointestinalno krvarenje, može se razmotriti primena inhibitora protonske pumpe (engl. proton-pump inhibitor, PPI). U slučaju pedijatrijskih pacijenata moraju se slediti preporuke koje se nalaze u lokalnim informacijama o leku za inhibitore protonske pumpe.

Laboratorijski parametri koagulacije

Iako ovaj lek generalno ne zahteva rutinsko praćenje antikoagulantnog dejstva, merenje antikoagulantnog dejstva koje se odnosi na dabigatran može da bude od pomoći u otkrivanju prekomerno velike izloženosti dabigatranu u prisustvu dodatnih faktora rizika.

Razrblaženo trombinsko vreme (engl. diluted thrombin time, dTT), ekarinsko vreme zgrušavanja (engl. ecarin clotting time, ECT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. activated partial thromboplastin time, aPTT) mogu da obezbede korisne informacije, ali njihove rezultate treba tumačiti sa oprezom zbog varijabilnosti između testova (videtiodeljak 5.1).

Test za internacionalni normalizovani odnos (engl. international normalised ratio, INR) je nepouzdan kod pacijenata koji primaju dabigatraneteksilat i prijavljivana su lažno pozitivna povećanja INR vrednosti. Zbog toga, INR ne treba raditi.

U tabeli 6 su predstavljene granične vrednosti testa koagulacije na kraju intervala doziranja za odrasle pacijente koji mogu biti povezani sa povećanim rizikom od krvarenja. Odgovarajuće granične vrednosti za pedijatrijske pacijente nisu poznate (videti odeljak 5.1).

Tabela 6: Granične vrednosti testa koagulacije na kraju intervala doziranja za odrasle pacijente koje mogu biti povezane sa povećanim rizikom od krvarenja.

Primena fibrinolitičkih lekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara

12 od 46

Primena fibrinolitičkih lekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara se može razmotriti kod pacijenata čije vrednosti dTT, ECT ili aPTT ne prelaze gornju granicu normalne vrednosti (GGN) prema lokalnim referentnim vrednostima.

Hirurške i druge intervencije

Pacijenti koji primaju dabigatrineteksilat i podvrgavaju se hirurškim ili drugim invazivnim postupcima su u povećanom riziku od krvarenja. Zbog toga, hirurške intervencije mogu da iziskuju privremenu obustavu dabigatrineteksilata.

U slučaju kardioverzije, pacijenti mogu da ostanu na terapiji dabigatrineteksilatom. Nema dostupnih podataka za terapiju dabigatrineteksilatom 110 mg dva puta dnevno kod pacijenata podvrgnutih kateterskoj ablaciji zbog atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.2).

Kada se terapija privremeno obustavi zbog intervencije, potreban je oprez i opravdano je praćenje antikoagulansa. Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, klirens dabigatrana može da potraje duže (videti odeljak 5.2). Ovo treba uzeti u obzir pre svakog postupka. U takvim slučajevima test koagulacije (videti odeljke 4.4 i 5.1) može da pomogne da se utvrdi da li je hemostaza i dalje pogoršana.

Hitni hirurški zahvati ili hitni postupci

Primenu dabigatraneteksilata treba privremeno prekinuti. U slučajevima kada je potrebno brzo poništenje antikoagulantnog dejstva, dostupan je specifičan antagonist za dabigatran (idarucizumab) za odrasle pacijente. Nije ustanovljena efikasnosti i bezbednost idarucizumava kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.

Poništenje terapije dabigatranom izlaže pacijente riziku od tromboze zbog njihove osnovne bolesti. Terapija dabigatraneteksilatom može se ponovo započeti 24 sata nakon primene idarucizumaba, ako je pacijent klinički stabilan i ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.

Subakutni hirurški zahvati/intervencije

Primenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. Hirurški zahvat/intervenciju je potrebno, ako je moguće, odložiti za najmanje 12 sati nakon poslednje doze. Ako se hirurški zahvat ne može odložiti, rizik od krvarenja se može povećati. Potrebno je proceniti rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Elektivni hirurški zahvati

Ako je moguće, primenu dabigatraneteksilata je potrebno prekinuti najmanje 24 sata pre invazivnih ili hirurških postupaka. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja ili u slučaju velikog hirurškog zahvata u kome može biti potrebna potpuna hemostaza, razmotriti prekid primene dabigatrineteksilata 2-4 dana pre hirurškog zahvata.

U tabeli 7 su sažeta pravila za prekid terapije pre invazivnih ili hirurških postupaka kod odraslih pacijenata.

Tabela 7: Pravila za prekid terapije pre invazivnih ili hirurških postupaka kod odraslih pacijenata

13 od 46

Pravila za prekid terapije pre invazivnih ili hirurških postupaka kod pedijatrijskih pacijenata sažeta su u tabeli 8.

Tabela 8: Pravila za prekid terapije pre invazivnih ili hirurških postupaka kod pedijatrijskih pacijenata

Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija

Postupci kao što je spinalna anestezija mogu da zahtevaju potpuno uspostavljanje hemostatske funkcije.

Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma može da bude povećan u slučajevima traumatske ili ponavljane punkcije i produžene upotrebe epiduralnih katetera. Posle uklanjanja katetera potrebno je da prođe interval od najmanje 2 sata pre primene prve doze dabigatraneteksilata. Ovi pacijenti iziskuju učestalu opservaciju kako bi se prepoznali neurološki znaci i simptomi spinalnog ili epiduralnog hematoma.

Postoperativna faza

Terapija dabigatraneteksilatom treba da se nastavi/započne posle invazivnog postupka ili hirurške intervencije što je pre moguće, pod uslovom da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza.

Pacijente sa rizikom od krvarenja ili pacijente sa rizikom od prevelike izloženosti, naročito pacijente sa smanjenom funkcijom bubrega (videti takođe tabelu 5), treba lečiti oprezno (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Pacijenti pod visokim rizikom od intraoperativnog mortaliteta i sa intrinzičnim faktorima rizika za tromboembolijske događaje

Podaci o efikasnosti i bezbednosti dabigatraneteksilata za ovu grupu pacijenata su ograničeni, pa je stoga potreban oprez pri njihovom lečenju.

Hirurški zahvat kod preloma kuka

Nema podataka o upotrebi dabigatraneteksilata kod pacijenata koji se podvrgavaju hirurškom zahvatu zbog preloma kuka. Stoga se ova terapija ne preporučuje.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa povećanim vrednostima enzima jetre >2 GGN bili su isključeni iz glavnih ispitivanja. Ne postoji iskustvo za ovu subpopulaciju pacijenata, te se stoga upotreba dabigatraneteksilata u ovoj

14 od 46

populaciji ne preporučuje. Dabigatraneteksilat je kontraindikovan kod oštećenja funkcije jetre ili oboljenja jetre koje mogu imati uticaj na preživljavanje (videti odeljak 4.3).

Interakcije sa P-g induktorima

Smatra se da istovremena primena P-g induktora može da izazove smanjene koncentracija dabigatrana u plazmi i treba je izbegavati (videti odeljke 4.5 i5.2).

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Direktno delujući oralni antikoagulansi (engl. Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), uključujući dabigatraneteksilat, se ne preporučuju kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Naročito se ne preporučuju kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitela i anti-beta-2 glikoprotein I antitela), kod kojih bi terapija sa DOAC mogla da bude povezana sa povećanom stopom rekurentnih trombotičkih događaja, u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Infarkt miokarda (IM)

U studiji faze III, RE-LY (prevencija MU i SE kod AF, videti odeljak 5.1) sveukupna stopa IM iznosila je 0,82% godišnje za dabigatraneteksilat 110 mg dva puta dnevno, 0,81% godišnje za dabigatraneteksilat 150 mg dva puta dnevno i 0,64% godišnje za varfarin, gde se beleži povećanje relativnog rizika za dabigatran od 29%, odnosno 27% u poređenju sa varfarinom. Nezavisno od terapije, najveći apsolutni rizik od IM je bio primećen u sledećim podgrupama, i to sa sličnim relativnim rizikom: pacijenti koji su prethodno imali IM, pacijenti starosti ≥ 65 godina koji imaju ili dijabetes ili koronarnu arterijsku bolest, pacijenti sa ejekcionom frakcijom leve komore < 40%, i pacijenti sa umerenim poremećajem funkcije bubrega. Pored toga, veći rizik od IM je bio primećen kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ASK plus klopidogrel ili samo klopidogrel.

U tri aktivno kontrolisane DVT/PE studije faze III prijavljena je veća stopa IM kod pacijenata koji su primali dabigatraneteksilat nego kod pacijenata koji su primali varfarin: 0,4% prema 0,2% u kratkotrajnim studijama RE-COVER i RE-COVER II; i 0,8% prema 0,1% u dugotrajnom ispitivanju RE-MEDY. U ovom ispitivanju povećanje je bilo statistički značajno (p=0,022).

U studiji RE-SONATE, u kojoj je poređen dabigatraneteksilat sa placebom, stopa IM je iznosila 0,1% kod pacijenata koji su primali dabigatraneteksilat i 0,2% kod pacijenata koji su primali placebo.

Pacijenti sa kancerom u aktivnoj fazi bolesti(DVT/PE, pedijatrijska VTE)

Efikasnost i bezbednost kod DVT/PE nisu utvrđene za pacijente sa kancerom u aktivnoj fazi bolesti. Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti kod pedijatrijskih pacijenata sa kancerom u aktivnoj fazi bolesti.

Pedijatrijska populacija

Za neke veoma specifične pedijatrijske pacijente, npr. pacijente sa bolešću tankog creva gde je možda izmenjena resorpcija, potrebno je razmotriti primenu antikoagulansa parenteralnim putem.

Interakcije na nivou transportnih mehanizama

Dabigatraneteksilat je supstrat za efluksni transporter P-gp. Kod istovremene primene sa P-gp inhibitorima (videti tabelu 9) se očekuje da će doći do povećanih koncentracija dabigatrana u plazmi.

15 od 46

Ako nije drugačije posebno opisano, zahteva se pažljivo kliničko praćenje (tražeći znakove krvarenja ili anemije) kada se dabigatran primenjuje istovremeno sa snažnim P-gp inhibitorima. Kod kombinacije sa nekim P-gp inhibitorima može biti potrebno smanjenje doze (videti odeljke 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Tabela 9: Interakcije na nivou transportnih mehanizama

16 od 46

17 od 46

Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita

Nema iskustva, ili su ona samo ograničena, sa sledećim lekovima koji mogu da povećaju rizik od krvarenja kada se koriste istovremeno sa dabigatrineteksilatom: antikoagulansi kao što su nefrakcionisani heparini (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularni heparini (engl. low molecular weight heparins, LMWH) i heparinski derivati (fondaparinuks, desirudin), trombolitički lekovi i antagonisti vitamina K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (videti odeljak 4.3) i inhibitori agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (videti odeljak 4.4).

Na osnovu podatka prikupljenih u fazi III RE-LY studije (videti odeljak 5.1) je primećeno da istovremena upotreba drugih oralnih ili parenteralnih antikoagulanasa povećava stope obilnijih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom za približno 2,5 puta, i ovo je uglavnom bilo povezano sa situacijama kada se prelazilo sa jednog na drugi antikoagulans (videti odeljak 4.3). Pored toga, istovremena upotreba inhibitora agregacije trombocita, ASK ili klopidogrela približno je dvostruko povećavala stope obilnijih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom (videti odeljak 4.4).

UFH mogu da se primene u dozama neophodnim da se održi ugrađeni centralni venski ili arterijski kateter ili tokom kateterske ablacije zbog atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.3).

Tabela 10: Interakcije sa antikoagulansima i inhibitorima agregacije trombocita

18 od 46

Ostale interakcije

Tabela 11: Ostale interakcije

Interakcije povezane sa metaboličkim profilom dabigatraneteksilata i dabigatrana

Dabigatraneteksilat i dabigatran se ne metabolišu pomoću citohrom P450 sistema i nemaju in vitro dejstva na enzime humanog citohroma P450. Zbog toga se ne očekuju interakcije srodnih lekova sa dabigatranom.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija bilesu sprovedene samo kod odraslih osoba.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom period treba da izbegavaju trudnoću tokom terapije lekom BEREVIN.

Trudnoća

Podaci o primeni dabigatraneteksilata kod trudnica su ograničeni.

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

19 od 46

Lek BEREVIN ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko za tim ne postoji jasna potreba.

Dojenje

Ne postoje klinički podaci o dejstvu dabigatrana na odojčad tokom dojenja. Dojenje treba prekinuti za vreme terapije lekom BEREVIN.

Plodnost

Nema raspoloživih podataka za ljude.

U ispitivanjima na životinjama, uticaj na plodnost ženki je uočen u obliku smanjenja implantacija embriona i u povećanju gubitka embriona u preimplantaciji pri dozi od 70 mg/kg (što predstavlja 5 puta veći nivo izloženosti u plazmi u poređenju sa pacijentima). Nisu primećena druga dejstva na plodnost ženki. Nije bilo uticaja na plodnost mužjaka. Pri dozama koje su bile toksične za majke (što predstavlja 5-10 puta veću izloženost u plazmi nego kod pacijenata), smanjenje u fetalnoj telesnoj masi i embriofetalnoj viabilnosti, zajedno sa povećanjem u fetalnim varijacijama su uočeni kod pacova i kunića. U pre-i postnatalnoj studiji, primećeno je povećanje u fetalnom mortalitetu pri dozama koje su bile toksične kod ženki (doza koja odgovara nivou izloženosti u plazmi 4 puta većem od onog uočenog kod pacijenata).

Dabigatraneteksilat nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Dabigatraneteksilat je bio procenjivan u kliničkim ispitivanjima kod ukupno približno 64000 pacijenata; od toga je približno 35000 pacijenata bilo lečeno dabigatraneteksilatom.

Ukupno, oko 9% pacijenata lečenih zbog elektivnog hirurškog zahvata kuka ili kolena (kratkotrajna terapija do 42 dana), 22% pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom lečenih zbog prevencije moždanog udara i sistemske embolije (dugotrajna terapija do 3 godine), 14% pacijenata lečenih zbog DVT/PE i 15% pacijenata lečenih zbog prevencije DVT/PE, je imalo neželjene reakcije.

Najčešće prijavljeni događaji su krvarenja koja su se pojavila kod oko 14% pacijenata kratkotrajno lečenih zbog elektivnog hirurškog zahvata zamene kuka ili kolena, 16,6% kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su dugotrajno lečeni zbog prevencije moždanog udara i sistemske embolije i kod 14,4% odraslih pacijenata lečenih zbog DVT/PE. Pored toga, krvarenje se pojavilo kod 19,4% pacijenata lečenih zbog prevencije DVT/PE u ispitivanju RE-MEDY (odrasli pacijenti) i kod 10,5% pacijenata lečenih zbog prevencije DVT/PE u ispitivanju RE-SONATE (odrasli pacijenti).

Kako populacije pacijenata lečenih zbog ove tri indikacije nisu uporedive i događaji krvarenja su distribuirani u nekoliko klasa sistema organa (engl. System Organ Classes, SOC), sažeti opis obilnogi bilo kog krvarenja je podeljen prema indikacijama i prikazan u tabelama 13-17 u nastavku.

Iako retko po učestalosti u kliničkim ispitivanjima, može doći do obilnijeg ili teškog krvarenja, koje, bez obzira na lokalizaciju, može dovesti do onesposobljavajućih, opasnih po život ili čak smrtnih ishoda.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

20 od 46

U tabeli 12 su prikazane neželjene reakcije prepoznate u studijama i periodu nakon stavljanja leka u promet za indikacije primarne prevencije VTE nakon hirurške zamene kuka ili kolena, prevencije tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, tokom terapije DVT/PE i prevencije DVT/PE. One su klasifikovane prema klasi sistema organa i učestalosti koristeći sledeću konvenciju: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznata učestalost (ne može seproceniti na osnovu dostupnihpodataka).

Tabela 12: Neželjene reakcije

21 od 46

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije krvarenja

Zbog farmakološkog načina dejstva, primena dabigatraneteksilata može da bude povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) razlikovaće se zavisno od mesta i stepena ili obimnosti krvarenja i/ili anemije. U kliničkim studijama češća su bila krvarenja iz sluzokože (npr. gastrointestinalno,

22 od 46

urogenitalno) tokom dugotrajne terapije dabigatraneteksilatom u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K (VKA). Stoga, uz odgovarajuće kliničko praćenje, korisno je i laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita za otkrivanje okultnog krvarenja. Rizik od krvarenja može biti povećan kod određenih grupa pacijenata, npr. pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu ili na terapiji snažnim P-gp inhibitorima (videti odeljak 4.4 Rizik od krvarenja). Hemoragijske komplikacije mogu se manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjeno oticanje, dispnea i neobjašnjeni šok.

U terapiji dabigatraneteksilatom prijavljene su poznate komplikacije krvarenja poput kompartment sindroma i akutne bubrežne insuficijencije zbog hipoperfuzije i nefropatija povezana sa antikoagulanasima kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima rizika. Stoga je prilikom procene stanja svakog pacijenta koji prima antikoagulantnu terapiju potrebno uzeti u obzir mogućnost krvarenja. U slučaju krvarenja koje se ne može kontrolisati, kod odraslih pacijenata dostupan je specifičan antagonista dabigatraneteksilata koji poništava njegovo dejstvo, idarucizumab (videti odeljak4.9).

Primarna prevencija VTE u ortopedskoj hirurgiji

Tabela 13 prikazuje broj (%) pacijenata koji su u dva pivotalna klinička ispitivanja imali krvarenje kao neželjenu reakciju tokom terapije u prevenciji VTE, prema dozi leka.

Tabela 13: Broj (%) pacijenata koji su imali krvarenje kao neželjenu reakciju

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika

U Tabeli 14 su prikazani događaji krvarenja razloženi na obilnija i bilo koja krvarenja u pivotalnoj studiji u kojoj je ispitivana prevencija tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom.

Tabela 14: Događaji krvarenja u studiji u kojoj je ispitivana prevencija tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom

23 od 46

Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 110 mg dva puta dnevno ili 150 mg dva puta dnevno, imali su značajno niži rizik od krvarenja opasnih po život i intrakranijalnog krvarenja u poređenju sa varfarinom [p < 0,05]. Obe jačine doza dabigatraneteksilata su takođe pokazale statistički značajno nižu ukupnu stopu krvarenja. Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 110 mg dva puta dnevno imali su značajno manji rizik od obilnijih krvarenja u poređenju sa varfarinom (hazard ratio 0,81 [p=0,0027]). Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 150 mg dva puta dnevno imali su značajno veći rizik od obilnijih GI krvarenja u poređenju sa varfarinom (hazard ratio 1,48 [p=0,0005]. Ovo dejstvo je prvenstveno uočeno kod pacijenata starosti≥75 godina.

Klinička korist dabigatrana u pogledu prevencije moždanog udara i sistemske embolije i smanjenja rizika od intrakranijalne hemoragije (IKH) u poređenju sa varfarinom očuvana je u svim pojedinačnim podgrupama, npr. kod oštećenja funkcije bubrega, godina starosti, istovremene upotrebe lekova kao što su inhibitori agregacije trombocita ili inhibitori P-glikoproteina. Iako su neke podgrupe pacijenata pod povećanim rizikom od obilnijeg krvarenja kada se leče antikoagulansima, povećani rizik zbog dabigatrana je posledica GI krvarenja, koje se tipično viđa u prvih 3-6 meseci po započinjanju terapije dabigatraneteksilatom.

Terapija DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih (DVT/PE)

U Tabeli 15 su prikazani događaji krvarenja u objedinjenim pivotalnim studijama, RE-COVER i RE-COVER II, u kojima je ispitivana terapija DVT i PE. U objedinjenim studijama primarni bezbednosni ishodi obilnijeg krvarenja, obilnijeg ili klinički značajnog krvarenja, kao i bilo kog krvarenja bili su značajno manji nego sa varfarinom na nominalnom alfa-nivou od 5%.

Tabela 15: Događaji krvarenja u studijama RE-COVER i RE-COVER II u kojima je ispitivana terapija DVT i PE

Događaji krvarenja za obe terapije se računaju od prvog unosa dabigatraneteksilata ili varfarina nakon prekida parenteralne terapije (vremenski period isključivo oralne terapije). Ovo uključuje sve događaje krvarenja koji su se javili za vreme terapije dabigatraneteksilatom. Uključeni su svi događaji krvarenja koji su se javili za vreme terapije varfarinom, osim onih koji su se javili za vreme perioda preklapanja između varfarina i parenteralne terapije.

U Tabeli 16 su prikazani događaji krvarenja u pivotalnoj studiji RE-MEDY u kojoj je ispitivana prevencija DVT i PE. Neki događaji krvarenja (MBEs/CRBEs (engl. major bleeding events/clinically relevant bleeding events); bilo koje krvarenje) su bili značajno manji na nominalnom alfa-nivou od 5% kod pacijenata koji su primali dabigatraneteksilat u poređenju sa onima koji su primali varfarin.

24 od 46

Tabela 16: Događaji krvarenja u studiji RE-MEDY u kojoj je ispitivana prevencija DVT i PE

*HR (engl. hazard ratio) se ne može proceniti zbog odsustva događaja u svakoj kohorti/terapiji

U Tabeli 17 su prikazani događaji krvarenja u pivotalnoj studiji RE-SONATE u kojoj je ispitivana prevencija DVT i PE. Stopa kombinacije MBEs/CRBEs i stopa bilo kog krvarenja bila je značajno manja na nominalnom alfa-nivou od 5% kod pacijenata koji su primali placebo u poređenju sa onima koji su primali dabigatraneteksilat.

Tabela 17: Događaji krvarenja u studiji RE-SONATE u kojoj je ispitivana prevencija DVT i PE

*HR se ne može proceniti zbog odsustva događaja u svakoj terapiji

Agranulocitoza i neutropenija

Agranulocitoza i neutropenija su bile veoma retko prijavljivane nakon dobijanja dozvole za upotrebu dabigatraneteksilata. Zbog prijavljivanja neželjenih reakcija u postmarketinškom praćenju kod populacije nepouzdane veličine, nije moguće pouzdano odrediti njihovu učestalost. Prijavljena stopa je bila procenjena kao 7 događaja na 1 milion pacijent-godina za agranulocitozu i 5 događaja na 1 milion pacijent-godina za neutropeniju.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost dabigatraneteksilata u terapiji VTE i prevenciji rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata je bila ispitivana u dva ispitivanja faze III (DIVERSITY i 1160.108). Ukupno je 328 pedijatrijskih pacijenata bilo lečeno dabigatraneteksilatom. Pacijenti su primali doze prilagođene prema uzrastu i telesnoj masi u odgovarajućoj formulaciji dabigatraneteksilata za njihov uzrast.

25 od 46

Sveukupno, očekuje se da će bezbednosni profil kod dece biti isti kao kod odraslih.

Ukupno 26% pedijatrijskih pacijenata lečenih dabigatraneteksilatom zbog VTE i prevencije rekurentne VTE imalo je neželjene reakcije.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabeli 18 su prikazane neželjene reakcije prepoznate u kliničkim studijama terapije VTE i prevencije rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata. Klasifikovane su prema SOC terminima i učestalosti koristeći sledeću konvenciju: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do<1/100), retko(≥1/10000 do<1/1000), veoma retko(<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 18: Neželjene reakcije

26 od 46

Reakcije krvarenja

U dva ispitivanja faze III za indikaciju terapije VTE i prevencije rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata, ukupno 7 pacijenata (2,1%) je imalo događaj obilnijeg krvarenja, 5 pacijenata (1,5%) je imalo događaj klinički značajnog krvarenja koje nije obilno i 75 pacijenata (22,9%) je imalo događaj manjeg krvarenja. Učestalost događaja krvarenja je sveukupno bila veća u najstarijoj uzrasnoj grupi (12 do <18 godina: 28,6%) nego u mlađim uzrasnim grupama (od rođenja do <2 godine: 23,3%; 2 do <12 godina: 16,2%). Obilnije ili teško krvarenje, bez obzira na lokalizaciju, može dovesti do onesposobljavajućih, opasnih po život ili čak do smrtnihishoda.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

27 od 46

Doze dabigatraneteksilata koje premašuju preporučene doze izlažu pacijenta povećanom riziku od krvarenja.

U slučaju sumnje na predoziranje, testovi koagulacije mogu da pomognu da se odredi rizik od krvarenja (videti odeljke 4.4. i 5.1). Kalibrisani kvantitativni dTT test ili ponovljena dTT merenja omogućavaju predviđanje vremena do kada će određene koncentracije dabigatrana biti postignute (videti odeljak 5.1), i u slučaju kada su započete dodatne mere npr. dijaliza.

Prekomerna inhibicija koagulacije može da zahteva prekid terapije dabigatraneteksilatom. S obzirom na to da se dabigatran izlučuje uglavnom putem bubrega, mora se održavati odgovarajuća diureza. Kako je vezivanje za proteine malo, dabigatran se može ukloniti dijalizom; postoji ograničeno kliničko iskustvo koje bi pokazalo korisnost ovog pristupa u kliničkim studijama (videti odeljak 5.2).

Zbrinjavanje komplikacija krvarenja

U slučaju hemoragijskih komplikacija, terapija dabigatraneteksilatom mora da se prekine, a izvor krvarenja mora da se istraži. Zavisno od kliničke situacije, treba razmotriti uvođenje odgovarajuće suportivne terapije kao što je hirurška hemostaza i nadoknada volumena krvi, prema odluci lekara koji propisuje lek.

Kod odraslih pacijenata, u situacijama kada je potrebno brzo poništavanje antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist (idarucizumab) koji antagonizuje farmakodinamsko dejstvo dabigatrana. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.4).

Mogu se uzeti u obzir koncentrati faktora koagulacije (aktivirani ili neaktivirani) ili rekombinantni Faktor VIIa. Postoje određeni eksperimentalni dokazi koji podržavaju ulogu ovih lekova u poništavanju (reverziji) antikoagulantnog dejstva dabigatrana, ali podaci o njihovoj korisnosti u kliničkim uslovima i mogućem riziku od povratne (engl. rebound) tromboembolije su veoma ograničeni. Testovi koagulacije mogu da postanu nepouzdani nakon davanja predloženih koncentrata faktora koagulacije. Treba biti oprezan kada se tumače rezultati ovih testova. Treba razmotriti mogućnost davanja koncentrata trombocita u slučajevima u kojima postoji trombocitopenija ili ako su korišćeni antitrombocitni lekovi dugog dejstva. Svu simptomatsku terapiju treba dati prema odluci lekara.

Zavisno od lokalne raspoloživosti, u slučaju obilnijeg krvarenja, treba konsultovati specijalistu za koagulaciju.

Farmakoterapijska grupa: antitrombotička sredstva (antikoagulansi), direktni inhibitori trombina.

ATC šifra: B01AE07

Mehanizam dejstva

Dabigatraneteksilat je prolek u obliku malog molekula koji ne ispoljava nikakvu farmakološku aktivnost. Nakon oralne primene, dabigatraneteksilat se brzo resorbuje i pretvara u dabigatran hidrolizom katalizovanom esterazama u plazmi i jetri. Dabigatran je snažan, kompetitivan, reverzibilan direktan inhibitor trombina i glavni je aktivni princip u plazmi.

28 od 46

S obzirom na to da trombin (serin proteaza) tokom koagulacione kaskade omogućava pretvaranje fibrinogena u fibrin, njegova inhibicija sprečava stvaranje tromba. Dabigatran inhibira slobodni trombin, trombin vezan za fibrin i agregaciju trombocita indukovanu trombinom.

Farmakodinamska dejstva

Studije na životinjama in vivo i ex vivo pokazale su antitrombotičnu efikasnost i antikoagulantnu aktivnost dabigatrana nakon intravenske primene i dabigatraneteksilata nakon oralne primene na raznim životinjskim modelima tromboze.

Postoji jasna korelacija između koncentracije dabigatrana u plazmi i stepena antikoagulantnog dejstva na osnovu podataka iz studija II faze. Dabigatran produžava trombinsko vreme (TT), ECT i aPTT.

Test kalibrisanog kvantitativnog razblaženog trombinskog vremena (dTT) obezbeđuje procenu koncentracije dabigatrana u plazmi koja može da se uporedi sa očekivanim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Kada kalibrisano određivanje dTT daje rezultat koji je na ili ispod granice kvantifikacije, potrebno je razmotriti uvođenje dodatnog određivanja koagulacije kao što je TT, ECT ili aPTT.

ECT test može da omogućidirektno merenje aktivnosti direktnih inhibitora trombina.

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT) je široko dostupan test koji pruža aproksimativnu indikaciju intenziteta antikoagulacije postignutog sa dabigatranom. Međutim, aPTT test ima ograničenu osetljivost i nije pogodan za preciznu kvantifikaciju antikoagulantnog dejstva, naročito pri velikim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Mada velike aPTT vrednosti treba tumačiti sa oprezom, velikeaPTT vrednosti ukazuju na antikoagulaciju kod pacijenta.

Generalno se može pretpostaviti da ova merenja antikoagulacione aktivnosti mogu da odražavaju koncentracije dabigatrana i da mogu da daju smernice u proceni rizika od krvarenja, tj. u slučaju da prelaze 90. percentil najmanjih koncentracija dabigatrana ili određivanje koagulacije kao što je aPTT mereno pri najmanjoj koncentraciji leka (za aPTT granične vrednosti videti tabelu 6 u odeljku 4.4) i smatra se da su povezana sa povećanim rizikom od krvarenja.

Primarna prevencija VTE u ortopedskoj hirurgiji

Geometrijska srednja vrednost najveće koncentracije dabigatrana u plazmi u stanju ravnoteže (posle 3. dana), merena oko 2 sata nakon primene 220 mg dabigatraneteksilata iznosila je 70,8 nanograma/mL, sa opsegom od 35,2 – 162 nanograma/mL (25. – 75. opseg percentila). Geometrijska srednja vrednost najmanje koncentracije dabigatrana, merena na kraju intervala doziranja (tj. 24 sata nakon doze dabigatrana od 220 mg) iznosila je u proseku oko 22,0 nanograma/mL, sa opsegom 13,0 – 35,7 nanograma/mL (25. – 75. opseg percentila).

U studiji sprovedenoj isključivo kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina, CrCl 30 – 50 mL/min) lečenih dabigatraneteksilatom 150 mg jednom dnevno, geometrijska srednja vrednost najmanje koncentracije dabigatrana merena na kraju intervala doziranja bila je u proseku 47,5 nanograma/mL, sa opsegom 29,6 – 72,2 nanograma/mL (25.-75. opseg percentila).

Kod pacijenata na terapiji sa 220 mg dabigatraneteksilata jednom dnevno zbog prevencije VTE nakon hirurškog zahvata operacije zamene kuka ilikolena,

90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 67 nanograma/mL, mereno pri najmanjoj koncentraciji (20 – 28 sati nakon prethodne doze) (videti odeljke4.4 i 4.9),

90. percentil aPTT pri najmanjoj koncentraciji (20 – 28 sati nakon prethodne doze) iznosio je 51 sekundu, što predstavlja 1,3 puta povećanje u odnosu na gornju granicu normalne vrednosti.

29 od 46

ECT nije meren kod pacijenata na terapiji sa 220 mg dabigatraneteksilata jednom dnevno zbog prevencije VTE nakon hirurškog zahvata zamene kuka ili kolena.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika (prevencija MU i SE kod AF)

Geometrijska srednja vrednost najveće koncetracije dabigatrana u plazmi u stanju ravnoteže, merena oko 2 sata nakon primene 150 mg dabigatraneteksilata dva puta dnevno, iznosila je 175 nanograma/mL, sa opsegom 117 – 275 nanograma/mL (25. – 75. opseg percentila). Geometrijska srednja vrednost najmanje koncentracije dabigatrana merene ujutru, na kraju intervala doziranja (tj. 12 sati nakon večernje doze dabigatrana od 150 mg), iznosila je u proseku 91,0 nanograma/mL, sa opsegom 61,0 – 143 nanograma/mL (25. – 75. opseg percentila).

Kod pacijenata sa atrijalnom nevalvularnom fibrilacijomna terapiji zbog prevencije moždanog udara i sistemske embolije sa 150 mg dabigatraneteksilata dva puta dnevno,

90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 200 nanograma/mL, mereno pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon prethodne doze),

vrednost ECT pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon prethodne doze), bila je povećana otprilike 3 puta iznad gornje granice normalne vrednosti, sto je odgovaralo primećenom 90. percentilu produženja ECT od 103 sekunde,

aPTT odnos dvostruko veći od GGN (produženje aPTT od oko 80 sekundi), pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon prethodne doze) odgovarao je primećenom 90. percentilu.

Terapija DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih (DVT/ PE)

Kod pacijenata koji su na terapiji sa 150 mg dabigatraneteksilata dva puta dnevno zbog DVT i PE, geometrijska srednja vrednost najmanje koncentracije dabigatrana, merena unutar 10−16 sati nakon primene doze, na kraju intervala doziranja (tj. 12sati nakon večernje doze 150 mg dabigatrana), bila je 59,7 nanograma/mL, sa opsegom od 38,6 – 94,5 nanograma/mL (25.-75. opseg percentila). Za terapiju DVT i PE dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta dnevno,

90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi merene pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon prethodne doze) iznosio je oko 146 nanograma/mL,

ECT pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon prethodne doze) povećan za oko 2,3 puta u poređenju sa početnom vrednošću odnosi se na primećeni 90. percentil produženja ECT od 74 sekundi,

90. percentil aPTT pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon prethodne doze) bio je 62 sekunde, što bi bilo 1,8 puta više u poređenju sa početnom vrednošću.

Nisu dostupni farmakokinetički podaci za pacijente koji su na terapiji sa 150 mg dabigatraneteksilata dva puta dnevno zbog prevencije rekurentne DVT i PE.

Klinička efikasnost ibezbednost

Etničko poreklo

Nisu uočene klinički značajne etničke razlike među pripadnicima bele rase, Afro-Amerikancima, Hispancima, Japancima ili Kinezima.

Klinička ispitivanja u profilaksi VTE posle velikih hirurških zahvata zamene zgloba

U 2 velika randomizovana, dvostruko slepa ispitivanja sa paralelnim grupama za potvrđivanje adekvatnosti doza, pacijenti koji su predviđeni za veliki elektivni ortopedski hirurški zahvat (jedna studija za hiruški zahvat zamene kolena, a druga za hiruški zahvat zamene kuka) primali su 75 mg ili

30 od 46

110 mg dabigatraneteksilata u roku od 1-4 sata nakon hiruškog zahvata, a zatim 150 mg ili 220 mg jednom dnevno, s tim da je hemostaza bila osigurana ili enoksaparin od 40 mg na dan pre hirurškog zahvata, a posle toga svakog dana.

U studiji RE-MODEL (zamena kolena), terapija je trajala 6-10 dana, a u studiji RE-NOVATE (zamena kuka) 28-35 dana. Lečeno je ukupno 2076 pacijenata (koleno) i 3494 pacijenta (kuk).

Primarni ishod za obe studije je bio kompozitni i sastojao se iz ukupne VTE (uključujući PE, proksimalnu i distalnu DVT, bilo simptomatsku ili asimptomatsku detektovanu rutinskom venografijom) i mortaliteta zbog svih uzroka. Sekundarni ishod je bio kompozitni i sastojao se iz teške VTE (uključujući PE i proksimalnu DVT, bilo simptomatsku ili asimptomatsku detektovanu rutinskom venografijom) i mortaliteta povezanog sa VTE, a smatra se da ima veću kliničku relevantnost.

Rezultati obe studije su pokazali da je antitrombotično dejstvo 220 mg i 150 mg dabigatraneteksilata bilo statistički neinferiorno u odnosu na dejstvo enoksaparina na ukupnu VTE i mortalitet usled svih uzroka. Procena incidence teške VTE i mortaliteta povezanog sa VTE za dozu od 150 mg je bila nešto lošija nego kod primene enoksaparina (tabela 19). Bolji rezultati su bili uočeni kod primene doze od 220 mg gde je procenjeni rezultat za teške VTE bio nešto bolji nego kod primene enoksaparina (tabela 19).

Kliničke studije su bile sprovedene kod pacijenata sa srednjom vrednošću starosti >65 godina.

Nije bilo razlika u podacima o efikasnosti i bezbednosti između muškaraca i žena u fazi III kliničkih studija.

U ispitivanoj populaciji pacijenata u studijama RE-MODEL i RE-NOVATE (5539 pacijenata lečeno), 51% je imalo pridruženu hipertenziju, 9% dijabetes, 9% koronarnu arterijsku bolest i 20% je u istoriji bolesti imalo vensku insuficijenciju. Nijedna od ovih bolesti nije pokazala uticaj na dejstva dabigatrana na prevenciju VTE ili stope krvarenja.

Podaci za ishod teške VTE i mortaliteta povezanog sa VTE bili su homogeni u pogledu primarnog ishoda efikasnosti što je prikazano u tabeli 19.

Podaci o ishodu ukupne VTE i mortaliteta usled svih uzroka su prikazani u tabeli 20.

Podaci o ishodima obilnijih krvarenja su prikazani u tabeli 21 u nastavku.

Tabela 19: Analiza teške VTE i mortaliteta povezanog sa VTE tokom terapijskog perioda u studijama ortopedske hirurgije RE-MODEL i RE-NOVATE.

31 od 46

Tabela 20: Analiza ukupne VTE i mortaliteta usled svih uzroka tokom terapijskog perioda u studijama ortopedske hirurgije RE-NOVATE i RE-MODEL.

Tabela 21: Događaji obilnijeg krvarenja prema terapiji u individualnim studijama RE-MODEL i RE-NOVATE.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika

Klinički dokazi o efikasnosti dabigatraneteksilata izvode se iz studije RE-LY (randomizovana procena dugotrajne terapije antikoagulansima), multicentrične, multinacionalne, randomizovane studije sa paralelnim grupama u kojoj su ispitivane dve maskirane doze dabigatraneteksilata (110 mg i 150 mg dva puta dnevno) u poređenju sa otvorenim davanjem varfarina kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom pod umerenim do visokim rizikom od moždanog udara i sistemske embolije. Primarnicilj ove studije bio je da se utvrdi da li je dabigatraneteksilat neinferioran u odnosu na varfarin u smanjenju pojave mešovitog parametra praćenja, koji se sastoji od moždanog udara i sistemske embolije. Analizirana je i statistička superiornost.

U studiji RE-LY, ukupno je randomizovano 18113 pacijenata, kod kojih je srednja vrednost godina starosti bila 71,5 godina i sa srednjom vrednošću skora rizika od moždanog udara kod atrijalne fibrilacije (CHADS2) od 2,1. Populaciju pacijenata činilo je 64% muškaraca, 70% pripadnika bele rase i 16% azijske. Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, srednji procenat vremena u terapijskom opsegu (engl. time in therapeutic range, TTR) (INR 2-3) iznosio je 64,4% (medijana TTR 67%).

32 od 46

Studija RE-LY je pokazala da dabigatraneteksilat, u dozi od 110 mg dva puta dnevno, nije inferioran u odnosu na varfarin za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod ispitanika sa atrijalnom fibrilacijom, sa smanjenim rizikom od intrakranijalne hemoragije (IKH), ukupnog krvarenja i obilnijeg krvarenja. Doza od 150 mg dva puta dnevno značajno smanjuje rizik od ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara, vaskularne smrti, IKH i ukupnog krvarenja u odnosu na varfarin. Stope obilnijih krvarenja sa ovom dozom bile su uporedive sa varfarinom. Stope infarkta miokarda su bile blago povećane sa dabigatraneteksilatom 110 mg dva puta dnevno i 150 mg dva puta dnevno u poređenju sa varfarinom (hazard ratio 1,29; p = 0,0929, odnosno hazard ratio 1,27; p = 0,1240). Sa boljim praćenjem INR uočene koristi od dabigatraneteksilata u poređenju sa varfarinom se smanjuju.

U tabelama 22-24 prikazani su detalji ključnih rezultata u ukupnoj populaciji:

Tabela 22: Analiza prve pojave moždanog udara ili sistemske embolije (primarni ishod) tokom perioda ispitivanja u studiji RE-LY.

% se odnosi na godišnju stopu događaja

Tabela 23: Analiza prve pojave ishemijskog ili hemoragijskog moždanog udara tokom perioda ispitivanja u studiji RE-LY.

33 od 46

% se odnosi na godišnju stopu događaja

Tabela 24: Analiza mortaliteta usled svih uzroka i kardiovaskularnog preživljavanja tokom ispitivanog perioda u studiji RE-LY.

% se odnosi na godišnju stopu događaja

U tabelama 25-26 prikazani su rezultati za primarni ishod efikasnosti i bezbednosti u relevantnim subpopulacijama:

Za primarni ishod, moždani udar i sistemsku emboliju, primećeno je da nijedna podgrupa (tj. prema godinama starosti, telesnoj masi, polu, funkcijibubrega, etničkom poreklu, itd.) nije imala različit risk ratiou poređenju sa varfarinom.

Tabela 25: Hazard ratioi 95% CI za moždani udar/sistemsku emboliju po podgrupama

Kod obilnijeg krvarenja kao primarnog ishoda bezbednosti, postojala je interakcija između dejstva terapije i godina starosti. Relativni rizik od krvarenja sa dabigatranom u poređenju sa varfarinom rastao je sa godinama. Relativni rizik bio je najveći kod pacijenata starosti ≥ 75 godina. Istovremena upotreba antitrombocitne terapije, ASK ili klopidogrela približno udvostručuje stope obilnijih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom. Nije bilo značajne interakcije terapijskih dejstava sa podgrupama prema funkciji bubrega i skoru CHADS2.

34 od 46

Tabela 26: Hazard ratioi 95% CI za obilnija krvarenja po podgrupama

RELY-ABLE (Dugotrajni, multicentrični produžetak terapije dabigatranom kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su završili učešće u ispitivanju RE-LY)

Produžetak studije RE-LY (RELY-ABLE) pružio je dodatne bezbednosne informacije za kohortu pacijenata koja je nastavila da prima istu dozu dabigatraneteksilata kao onu koja im je bila određena u ispitivanju RE-LY. Pacijenti su bili pogodni za ispitivanje RELY-ABLE ako nisu trajno prekinuli primenu ispitivanog leka u vreme njihove zaključne posete u sklopu ispitivanja RE-LY. Uključeni pacijenti su nastavili da primaju istu dvostruko maskiranu dozu dabigatraneteksilata koja im je nasumično dodeljena u ispitivanju RE-LY, u trajanju do 43 meseca praćenja nakon ispitivanja RE-LY (ukupna srednja vrednost praćenja za RE-LY + RELY-ABLE bila je 4,5 godine). Uključeno je bilo 5897 pacijenata, koji su predstavljali 49% pacijenata od prvobitno nasumično odabranih da primaju dabigatraneteksilat u studiji RE-LY, kao i 86% pacijenata koji su bili pogodni za studiju RELY-ABLE.

Tokom dodatne 2,5 godine terapije u studiji RELY-ABLE, uz maksimalnu izloženost od preko 6 godina (ukupna izloženost u RELY + RELY-ABLE), dugoročan profil bezbednosti dabigatraneteksilata potvrđen je za obe ispitivane doze, 110 mgdva puta dnevno i 150 mg dva puta dnevno. Nisu primećeni novi bezbednosni nalazi.

Stope ishoda događaja, uključujući obilnije krvarenje i druge događaje krvarenja, bile su u skladu sa onima zapaženim u ispitivanju RE-LY.

Podaci iz neintervencijskih studija

Neintervencijska studija (GLORIA-AF) je prospektivno prikupila (u svojoj drugoj fazi) podatke o bezbednosti i efektivnosti dabigatraneteksilata u stvarnim uslovima lečenja kod novodijagnostikovanih pacijenata sa NVAF. Studija je uključila 4859 pacijenata na dabigatraneteksilatu (55% je bilo lečeno dozom od 150 mg dva puta dnevno, 43% bilo je lečeno dozom od 110 mg dva puta dnevno, 2% bilo je lečeno dozom od 75 mg dva puta dnevno). Pacijenti su praćeni tokom 2 godine. Srednja vrednost skorova CHADS2 i HAS-BLED bila je1,9, odnosno1,2. Srednja vrednost vremena praćenja tokom terapije bila je 18,3 meseca. Obilnije krvarenje javilo se kod 0,97 na 100pacijent-godina. Krvarenje opasno po život je prijavljeno kod 0,46 na 100 pacijent-godina, intrakranijalna hemoragija kod 0,17 na 100 pacijent-godina i gastrointestinalno krvarenje kod 0,60 na 100pacijent-godina. Moždani udar se javio kod 0,65na 100pacijent-godina.

Pored toga, u neintervencijskoj studiji [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] na više od 134000 starijih pacijenata sa NVAF u Sjedinjenim Američkim Državama (što je rezultovalo vremenom praćenja od više od 37500 pacijent-godina tokom terapije), dabigatraneteksilat (84% pacijenata lečenih dozom od 150 mg dva puta dnevno, 16% pacijenata lečenih dozom od 75 mg

35 od 46

dva puta dnevno) je bio povezan sa smanjenim rizikom od ishemijskog moždanog udara (hazard ratio 0,80, 95% interval pouzdanosti [CI] 0,67 – 0,96), intrakranijalnog krvarenja (hazard ratio0,34, CI 0,26 –0,46) i mortaliteta (hazadr ratio 0,86, CI 0,77– 0,96) i sa povećanim rizikom od gastrointestinalnog krvarenja (hazard ratio 1,28, CI 1,14– 1,44) u poređenju sa varfarinom. Za obilnijekrvarenje nije bila pronađena razlika (hazard ratio 0,97, CI 0,88 –1,07).

Ova zapažanja u stvarnim uslovima lečenja su u skladu sa profilom bezbednosti i efikasnosti dabigatraneteksilata ustanovljenim za ovu indikaciju u studiji RE-LY.

Pacijenti koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary intervention, PCI) sa ugradnjom stenta

Prospektivna, randomizovana, otvorena studija (fazeIIIb) sa maskirnim ishodom (PROBE) za procenu dvojne terapije dabigatraneteksilatom (110 mg ili 150 mg dva puta dnevno) plus klopidogrel ili tikagrelor (antagonisti receptora P2Y12) naspram trojne terapije varfarinom (uz prilagođeni INR 2,0 – 3,0) plus klopidogrel ili tikagrelor i ASK, bila je sprovedena kod 2725 pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su bili podvrgnuti zahvatu PCI sa ugradnjom stenta (RE-DUAL PCI). Pacijenti su bili randominizovani u grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg dva puta dnevno, grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta dnevno ili grupu koja je primala trojnu terapiju varfarinom. Stariji pacijenti izvan Sjedinjenih Američkih Država (≥80 godina starosti u svim državama, ≥70 godina starosti za Japan) nasumično su bili dodeljeni u grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg ili grupu koja je primala trojnu terapiju sa varfarinom. Primarni ishod je bio kombinovan i uključivao je obilnija krvarenja na osnovu definicije ISTH ili klinički značajan događaj krvarenja koje nije bilo obilnije.

Incidenca primarnog ishoda bila je 15,4% (151 pacijent) u dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatraneteksilatom 110 mg u poređenju sa 26,9% (264 pacijenta) u trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom (HR 0,52; 95% CI 0,42; 0,63; P<0,0001 za neinferiornost i P<0,0001 za superiornost) i 20,2% (154 pacijenta) u dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatraneteksilatom 150 mg u poređenju sa 25,7% (196 pacijenta) u odgovarajućoj trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom (HR 0,72; 95% CI 0,58; 0,88; P<0,0001 za neinferiornost i P=0,002 za superiornost). U deskriptivnom delu analize, tromboliza u infarktu miokarda (eng. Thrombolysis in Myocardial Infarction, TIMI) kod događaja obilnijeg krvarenja je bila manja u obe dvojno-terapijske grupe sa dabigatraneteksilatom nego u trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom: 14 događaja (1,4%) u dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatraneteksilatom 110 mg u poređenju sa 37 događaja (3,8%) u trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom (HR 0,37; 95% CI 0,20; 0,68; P=0,002) i 16 događaja (2,1%) u dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatraneteksilatom 150 mg u poređenju sa 30 događaja (3,9%) u odgovarajućoj trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom (HR 0,51; 95% CI 0,28; 0,93; P=0,03). Obe dvojno-terapijske grupe sa dabigatraneteksilatom imale su manje stope intrakranijalne hemoragije od odgovarajuće trojno-terapijske grupe sa varfarinom: 3 događaja (0,3%) u dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatraneteksilatom 110 mg u poređenju sa 10 događaja (1,0%) u trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom (HR 0,30; 95% CI 0,08; 1,07; P=0,06) i 1 događaj (0,1%) u dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatraneteksilatom 150 mg u poređenju sa 8 događaja (1,0%) u odgovarajućoj trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom (HR 0,12; 95% CI 0,02; 0,98; P=0,047). Incidenca kompozitnog ishoda efikasnosti, u vidu smrti, tromboembolijskih događaja (infarkt miokarda, moždani udar ili sistemska embolija) ili neplanirane revaskularizacije u kombinovane dve dvojno-terapijske grupe sa dabigatraneteksilatom, bila je neinferiorna prema varfarinu u trojno-terapijskoj grupi (13,7% prema 13,4%; HR 1,04; 95% CI: 0,84; 1,29; P=0,0047 za neinferiornost). Nije bilo statističkih razlika u pojedinačnim komponentama kompozitnog ishoda efikasnosti između bilo koje dvojno-terapijske grupe sa dabigatraneteksilatom i trojno-terapijske grupe sa varfarinom.

36 od 46

Ova studija je pokazala da je dvojna terapija dabigatraneteksilatom i antagonistom P2Y12 značajno smanjila rizik od krvarenja naspram trojne terapije varfarinom, uz neinferiornost za kompozitni ishod u tromboembolijskim događajima kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su bili podvrgnuti zahvatu PCI sa ugradnjom stenta.

Terapija DVT i PE kod odraslih (terapija DVT/PE)

Efikasnost i bezbednost je ispitivana u dve multicentrične, randomizovane, dvostruko slepe, ponovljene studije sa paralelnim grupama, RE-COVER i RE-COVER II. Ove studije su upoređivale dabigatraneteksilat (150 mg dva puta dnevno) sa varfarinom (ciljni INR 2,0-3,0) kod pacijenata sa akutnom DVT i/ili PE. Primarni cilj ovih studija bio je da se odredi da li je dabigatraneteksilat neinferioran u odnosu na varfarin u smanjenju pojave kompozitnog primarnog ishoda koji se sastojao odrekurentne simptomatske DVT i/ili PE i povezanih smrti tokom perioda lečenja u trajanju od 6 meseci.

U objedinjenim studijama RE-COVER i RE-COVER II, ukupno je randomizovano 5153 pacijenta, a 5107 je lečeno.

Trajanje terapije fiksnom dozom dabigatrana bilo je 174,0 dana bez praćenja koagulacije. Kod pacijenata koji su bili randomizovani da primaju varfarin, medijana vremena u terapijskom opsegu (INR 2,0 do 3,0) bila je 60,6%.

Ispitivanja su pokazala da lečenje dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta dnevno nije bilo inferiorno u odnosu na lečenje varfarinom (granica neinferiornosti za RE-COVER i RE-COVER II: 3,6 za razliku rizika i 2,75 za hazard ratio).

Tabela 27: Analiza primarnih i sekundarnih ishoda efikasnosti (VTE je sastavljena od DVT i/ili PE) do kraja perioda nakon lečenja iz objedinjenih studija RECOVER i RE-COVER II

Prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih (prevencija DVT/PE)

Dve randomizovane, dvostruko slepe studije sa paralelnim grupama sprovedene su na pacijentima koji su prethodno bili lečeni antikoagulacionom terapijom. RE-MEDY, varfarinom kontrolisana studija, uključivala je pacijente koji su se već lečili od 3 do12 meseci sa potrebom daljnjeg antikoagulantnog

37 od 46

lečenja, a RE-SONATE, placebom kontrolisana studija, uključivala je pacijente koji su se već lečili od 6 do18 meseci antagonistima vitamina K.

Cilj studije RE-MEDY bio je da se uporedi bezbednost i efikasnost oralno primenjenog dabigatraneteksilata (150 mg dva puta dnevno) sa varfarinom (ciljni INR 2,0-3,0) u dugotrajnoj terapiji i prevenciji rekurentne, simptomatske DVT i/ili PE. Ukupno je bilo randomizovano 2866 pacijenata, a 2856 pacijenata je bilo lečeno. Trajanje terapije dabigatraneteksilatom variralo je od 6 do36 meseci (medijana 534,0 dana). Kod pacijenta koji su bili randomizovani da primaju varfarin, medijana vremena u terapijskom opsegu (INR 2,0-3,0) bila je 64,9%.

Studija RE-MEDY je pokazala da terapija dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta dnevno nije bila inferiorna u odnosu na varfarin (granica neinferiornosti: 2,85 za hazard ratioi 2,8 za risk difference).

Tabela 28: Analiza primarnih i sekundarnih ishoda efikasnosti (VTE je sastavljena od DVT i/ili PE) do kraja perioda nakon terapije u studiji RE-MEDY

Cilj studije RE-SONATE bio je procena superiornosti dabigatraneteksilata u odnosu na placebo radi prevencije rekurentne simptomatske DVT i/ili PE kod pacijenata koji su već završili od 6 do 18 meseci lečenja sa VKA. Predviđena terapija je bila 6 meseci primene dabigatraneteksilata 150 mg dva puta dnevno bez potrebe za praćenjem.

Studija RE-SONATE je pokazala da je dabigatraneteksilat bio superioran u odnosu na placebo u prevenciji rekurentnih simptomatskih događaja DVT/PE uključujući neobjašnjene smrti, uz smanjenje rizika sa 5,6% na 0,4% (smanjenje relativnog rizika 92% na osnovu hazard ratio) tokom perioda lečenja (p<0,0001).

Sve sekundarne i analize osetljivosti primarnog ishoda i svih sekundarnih ishoda pokazale su superiornost dabigatraneteksilata u odnosu na placebo.

38 od 46

Studija je uključivala period opservacionog praćenja u trajanju 12 meseci nakon završetka terapije. Nakon prekida primene ispitivanog leka dejstvo se održalo do kraja perioda praćenja, što ukazuje da je početno terapijsko dejstvo dabigatraneteksilata bilo održano. Nije bio primećen povratni (engl. rebound) efekat. Na kraju praćenja stopa VTE događaja kod pacijenata lečenih dabigatraneteksilatom bila je 6,9% prema 10,7% u placebo grupi (hazard ratio 0,61 (95% CI 0,42; 0,88), p=0,0082).

Tabela 29: Analiza primarnih i sekundarnih ishoda efikasnosti (VTE je sastavljena od DVT i/ili PE) do kraja perioda nakon terapije u studiji RE-SONATE.

Kliničke studije u prevenciji tromboembolije kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima

Klinička studija faze II ispitivala je dabigatraneteksilat i varfarin kod ukupno 252 pacijenta sa nedavno hirurški zamenjenim mehaničkim srčanim zaliscima (tj. tokom trenutne hospitalizacije) i kod pacijenata kojima su mehanički srčani zalisci ugrađeni pre više od tri meseca. Više tromboembolijskih događaja (uglavnom moždanih udara i simptomatske/asimptomatske tromboze veštačkog zaliska) i više događaja krvarenja uočeno je sa dabigatraneteksilatom nego sa varfarinom. Kod pacijenata u ranoj postoperativnoj fazi, obilnije krvarenje se uglavnom manifestovalo kao hemoragijski perikardijalni izlivi, naročito kod pacijenata koji su rano započeli terapiju dabigatraneteksilatom (tj. trećeg dana) nakon hirurške zamene srčanog zaliska (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Klinička ispitivanja u profilaksi VTE nakon velikog hirurškog zahvata zamene zgloba

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika

Evropska Agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja sa referentnim lekom koji sadrži dabigatraneteksilat u svim podgrupama pedijatrijske populacije za indikaciju primarne prevencije VTE i kod pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu totalne zamene kuka ili totalne zamene kolena i za indikaciju prevencije moždanog udara i sistemske

39 od 46

embolije kod pacijenata sa NVAF (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata

Studija DIVERSITY bila je sprovedena kako bi se pokazala efikasnost i bezbednost dabigatraneteksilata u poređenju sa standardnim zbrinjavanjem (engl. Standard of Care, SOC) VTE kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja do uzrasta manje od 18 godina. Studija je bila osmišljena kao otvorena, randomizovana studija neinferiornosti sa paralelnim grupama. Uključeni pacijenti su bili randomizovani prema šemi 2:1 u grupu kojoj je primenjivana formulacija dabigatraneteksilata odgovarajuća za njihov uzrast (kapsule, obložene granule ili oralni rastvor) (doze prilagođene prema uzrastu i telesnoj masi) ili u SOC grupu koja je obuhvatala primenu niskomolekularnog heparina (engl. low molecular weight heparins, LMWH) ili antagonista vitamina K (VKA) ili fondaparinuksa (1 pacijent uzrasta 12 godina). Primarni ishod bio je kompozitni ishod koji se sastojao od pacijenata sa potpunim razlaganjem tromba, bez rekurentne VTE i bez mortaliteta povezanog sa VTE. Kriterijumi isključenja obuhvatali su aktivni meningitis, encefalitis i intrakranijalni apsces.

Ukupno je 267 pacijenata bilo randomizovano. Od toga je 176 pacijenata bilo lečeno dabigatraneteksilatom, a 90 pacijenata prema SOC (1 randomizovani pacijent nije bio lečen). 168 pacijenata je bilo uzrasta od 12 do manje od 18 godina, 64 pacijenta 2 do manje od 12 godina, a 35 pacijenata je bilo mlađe od 2 godine.

Od 267 randomizovanih pacijenata, 81 pacijent (45,8%) u grupi koja je primala dabigatraneteksilat i 38 pacijenata (42,2%) u SOC grupi, ispunilo je kriterijume za kompozitni primarni ishod (potpuno razlaganje tromba, bez rekurentne VTE i bez mortaliteta povezanog sa VTE). Odgovarajuća stopa razlike pokazala je neinferiornost dabigatraneteksilata u odnosu na SOC. Dosledni rezultati takođe su generalno bili uočeni u svim podgrupama: nije bilo značajnih razlika u terapijskom dejstvu kod podgrupa prema uzrastu, polu, regionu i prisutnosti određenih faktora rizika. Kod 3 različite starosne klase, udeli pacijenata koji su ispunili primarni ishod efikasnosti u grupi dabigatraneteksilata i SOC grupama bili su 13/22 (59,1%), odnosno 7/13 (53,8%) za pacijente od rođenja do < 2 godine, 21/43 (48,8%), odnosno 12/21 (57,1%) za pacijente uzrasta od 2 do < 12 godina i 47/112 (42,0%), odnosno 19/56 (33,9%) za pacijente uzrasta od 12 < 18 godina.

Pojava obilnijih krvarenja bila je prijavljena kod 4 pacijenta (2,3%) u grupi koja je primala dabigatraneteksilat i 2 pacijenta (2,2%) u SOC grupi. Nije bilo statistički značajne razlike u vremenu do prvog događaja obilnijeg krvarenja. Trideset i osam pacijenata (21,6%) u grupi koja je primala dabigatraneteksilat i 22 pacijenta (24,4%) u SOC grupi imalo je neki događaj krvarenja, većina njih je bila kategorisana kao manje krvarenje. Kombinovan ishod pojave događaja obilnijeg krvarenja ili klinički značajnog krvarenja koje nije obilno (tokom terapije) bio je prijavljen kod 6 (3,4%) pacijenata u grupi koja je primala dabigatraneteksilat i 3 (3,3%) pacijenta u SOC grupi.

Otvorena, multicentrična studija faze III sa jednom grupom prospektivne kohorte (1160.108) sprovedena je radi procene bezbednosti primene dabigatraneteksilata za prevenciju rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja do manje od 18 godina. Pacijentima kojima je bila potrebna dalja antikoagulacija zbog prisutnosti kliničkog faktora rizika nakon završetka početne terapije za potvrđenu VTE (u trajanju od najmanje 3 meseca) ili nakon završetka studije DIVERSITY, bilo je dozvoljeno da budu uključeni u studiju. Pacijenti pogodni za uključivanje primali su dabigatraneteksilat u formulaciji prikladnoj za njihov uzrast (kapsule, obložene granule ili oralni rastvor) i u dozi prilagođenoj prema njihovom uzrastu i telesnoj masi, sve dok se klinički faktor rizika nije povukao, ili do maksimalno 12 meseci. Primarni ishodi studije uključivali su ponovnu pojavu VTE, događaje obilnijeg i manje obilnog krvarenja i mortalitet (ukupni i povezan sa trombotskim ili tromboembolijskim događajima) u 6. i 12. mesecu. O događajima ishoda odlučivao je nezavisna slepa komisija za procenu ishoda.

Ukupno je 214 pacijenta ušlo u studiju; od toga 162 pacijenta u uzrasnoj klasi 1 (uzrast od 12 do manje od 18 godina), 43 pacijenta u uzrasnoj klasi 2 (uzrast od 2 do manje od 12 godina) i 9 pacijenata u uzrasnoj klasi 3 (od rođenja do manje od 2 godine). Tokom perioda terapije, 3 pacijenta (1,4%) imalo je potvrđenu pojavu rekurentne VTE unutar prvih 12 meseci nakon početka terapije.

40 od 46

Potvrđena pojava događaja krvarenja tokom perioda terapije bila je prijavljena je kod 48 pacijenata (22,5%) unutar prvih 12 meseci. Većina događaja krvarenja su bila manja krvarenja. Kod 3 pacijenta (1,4%) bila je prijavljena potvrđena pojava događaja obilnijeg krvarenja unutar prvih 12 meseci. Za 3 pacijenta (1,4%) prijavljena je potvrđena pojava klinički značajnog krvarenja koje nije bilo obilno unutar prvih 12 meseci. Tokom terapije nije bilo smrtnih slučajeva. Tokom perioda terapije, kod 3 pacijenta (1,4%) razvio se posttrombotski sindrom (PTS) ili pogoršanje PTS unutar prvih 12 meseci.

Nakon oralne primene, dabigatraneteksilat se brzo i potpuno konvertuje u dabigatran, koji je aktivni oblik leka u plazmi. Razlaganje proleka dabigatraneteksilata hidrolizom katalizovanom esterazom u aktivni princip dabigatran je predominantno metabolička reakcija. Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakon oralne primene dabigatraneteksilata je približno 6,5%.

Nakon oralne primene dabigatraneteksilata kod zdravih dobrovoljaca, farmakokinetički profil dabigatrana u plazmi se karakteriše brzim povećanjem koncentracija u plazmi sa Cmax koja se dostiže unutar 0,5 i 2,0 sata nakon primene.

Resorpcija

Studija za procenu postoperativne resorpcije dabigatraneteksilata, 1-3 sata nakon hirurškog zahvata, pokazala je relativno sporu resorpciju u poređenju sa onom kod zdravih dobrovoljaca, pokazujući ravan profil koncentracije u plazmi u odnosu na vreme, bez velikih maksimalnih koncentracija u plazmi. Maksimalne koncentracije u plazmi dostižu se 6 sati posle primene u postoperativnom periodu usled faktora koji tome doprinose, kao što su anestezija, GI pareza i hirurški efekti nezavisno od formulacije oralno primenjenog leka. U daljnjoj studiji je pokazano da je spora i odložena resorpcija leka obično prisutna samo na dan hirurškog zahvata. Tokom sledećih dana resorpcija dabigatrana je brza i sa maksimalnim koncentracijama u plazmi koje se postižu 2 sata nakon primene leka.

Hrana ne utiče na bioraspoloživost dabigatraneteksilata, ali odlaže vreme do postizanja maksimalnih koncentracija u plazmi za 2 sata.

Vrednosti Cmax i PIK bile su proporcionalne dozi.

Oralna bioraspoloživost može da bude povećana za 75% nakon pojedinačne doze i za 37% u stanju ravnoteže u poređenju sa referentnom formulacijom kapsula kada se pelete uzimaju bez omotača kapsule napravljenog od hidroksipropilmetilceluloze (HPMC). Stoga, integritet HPMC kapsule treba uvek da bude očuvan tokom kliničke primene kako bi se izbeglo nenamerno povećanje bioraspoloživosti dabigatraneteksilata (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Zapažena je mala (34-35%) koncentracija nezavisnog vezivanja dabigatrana za proteine plazme kod ljudi. Volumen distribucije dabigatrana od 60-70 L je prevazilazio volumen ukupne telesne vode što ukazuje na umerenu tkivnu distribuciju dabigatrana.

Biotransformacija

Metabolizam i izlučivanje dabigatrana ispitivani su na zdravim muškim ispitanicima nakon pojedinačne intravenske doze radioaktivno obeleženog dabigatrana. Posle intravenske doze, radioaktivnost koja potiče od dabigatrana primarno se eliminisala putemurina (85%). Izračunato je da je 6% od primenjene doze izlučeno putem fecesa. Ukupna pronađena radioaktivnost se kretala od 88-94% od primenjene doze do 168 sati nakon doze.

41 od 46

Dabigatran podleže konjugaciji pri čemu se formiraju farmakološki aktivni acilglukuronidi. Postoje četiri poziciona izomera, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglukuronid, a svaki iznosi manje od 10% od ukupnog dabigatrana u plazmi. Tragovi drugih metabolita mogli su se otkriti samo uz pomoć visokoosetljivih analitičkih metoda. Dabigatran se eliminiše uglavnom u neizmenjenom obliku u urinu, brzinom od približno 100 mL/min što odgovara brzini glomerularne filtracije.

Eliminacija

Koncentracije dabigatrana u plazmi su pokazale bieksponencijalni pad sa srednjom vrednošću terminalnog poluvremena eliminacije od 11 sati kod zdravih starijih ispitanika. Nakon višestrukih doza zapaženo je terminalno poluvreme eliminacije od oko 12-14 sati. Poluvreme eliminacije je bilo nezavisno od doze. Ukoliko je funkcija bubrega oštećena, poluvreme eliminacije je produženo, kao što je prikazano u tabeli 30.

Posebne populacije

Bubrežna insuficijencija

U studijama faze I izloženost (PIK) dabigatrana posle oralne primene dabigatraneteksilata je približno 2,7 puta veća kod odraslih dobrovoljaca sa umerenom bubrežnom insuficijencijom (CrCL između 30 i 50 mL/min) nego kod onih bez bubrežne insuficijencije.

Kod malog broja odraslih dobrovoljaca sa teškom bubrežnom insuficijencijom (CrCL 10-30 mL/min), izloženost (PIK) dabigatrana bila je približno 6 puta veća, a poluvreme eliminacije približno 2 puta duže nego što je primećeno u populacijibez bubrežne insuficijencije (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4).

Tabela 30: Poluvreme eliminacije ukupnog dabigatrana kod zdravih ispitanika i ispitanika sa oštećenom funkcijom bubrega

Osim toga, izloženost dabigatranu (najmanja i maksimalna) bila je procenjena u prospektivnoj, otvorenoj, randomizovanoj farmakokinetičkoj studiji kod pacijenata sa NVAF i teškim oštećenjem funkcije bubrega (definisanim kao klirens kreatinina [CrCL] 15-30 mL/min) koji su primali 75 mg dabigatraneteksilata dva puta dnevno. Ovaj režim doveo je do geometrijske srednje vrednosti najmanje koncentracije od 155 nanograma/mL (gCV od 76,9%), izmerene neposredno pre primene sledeće doze, i do geometrijske srednje vrednosti maksimalne koncentracije od 202 nanograma /mL (gCV od 70,6%) izmerene dva sata nakon primene poslednje doze.

Klirens dabigatrana pri hemodijalizi bio je ispitivan kod 7 pacijenata sa terminalnim stadijumom oboljenja bubrega (engl. end-stage renal disease, ESRD) koji nisu imali atrijalnu fibrilaciju. Dijaliza je sprovedena sa stopom protoka dijalizata od 700 mL/min, u trajanju od četiri sata, i sa stopom protoka krvi ili od 200 mL/min ili 350-390 mL/min. Ovo je imalo za posledicu uklanjanje 50% do 60% koncentracija dabigatrana. Količina supstance uklonjena dijalizom je bila proporcionalna stopi protoka krvi sve do stope protoka krvi od 300 mL/min. Antikoagulaciona aktivnost dabigatrana se smanjivala sa smanjenjem njegove koncentracije u plazmi, ali ovaj postupak nije uticao na farmakokinetički/farmakodinamički odnos (PK/PD).

42 od 46

Medijana CrCL u studiji RE-LY bila je 68,4 mL/min. Skoro polovina (45,8%) RE-LY pacijenata imala je CrCL >50 - < 80 mL/min. Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL između 30 i50 mL/min) u proseku su imali 2,29 puta odnosno 1,81 puta veće koncentracije dabigatrana u plazmi pre i posle doze, u poređenju sa pacijentima bez oštećenja funkcije bubrega (CrCL ≥80 mL/min).

Medijana CrCL u studiji RE-COVER bila je 100,4 mL/min. 21,7% pacijenata je imalo blago oštećenje funkcije bubrega (CrCL>50 - <80mL/min) a 4,5% pacijenata imalo je umereno oštećenje funkcije bubrega (CrCL između 30 i 50 mL/min). Pacijenti sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega imali su, u stanju ravnoteže, prosečno 1,8 puta odnosno 3,6 puta veće koncentracije dabigatrana u plazmi pre doziranja, u poređenju sa pacijentima sa CrCL>80 mL/min. Slične vrednosti za CrCL pronađene su i u studiji RE-COVER II.

Medijane CrCL u studijama RE-MEDY i RE-SONATE bile su 99,0 mL/min, odnosno 99,7 mL/min. 22,9 % i 22,5 % pacijenata imalo je CrCL >50 - <80mL/min, a 4,1% i 4,8% imalo je CrCL između 30 i 50 mL/min u studijama RE-MEDY i RE-SONATE.

Stariji pacijenti

Specifične farmakokinetičke studije faze I kod starijih ispitanika pokazale su povećanje PIK vrednosti od 40 do 60% i povećanje više od 25% za Cmax u poređenju sa mladim ispitanicima.

Uticaj životnog doba na izloženost dabigatranu je bio potvrđen u studiji RE-LY, sa oko 31% većom najmanjom koncentracijom kod ispitanika starih ≥75 godina, a za oko 22% manjom najmanjom koncentracijom kod ispitanika <65 godina u poređenju sa ispitanicima između 65 i 75 godina starosti (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Niije uočena promena izloženosti dabigatrana kod 12 odraslih ispitanika sa umerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh B) u poređenju sa 12 kontrolnih ispitanika (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Telesna masa

Najmanje koncentracije dabigatrana su bile oko 20% manje kod odraslih pacijenata sa telesnom masom >100 kg u poređenju sa pacijentima sa telesnom masom od 50-100 kg. Većina ispitanika (80,8%) je bila u kategoriji telesne mase ≥50 kg i <100 kg, bez jasno vidljivih razlika (videti odeljke 4.2 i 4.4). Kliničko iskustvo sa odraslim pacijentima sa telesnom masom <50 kgje ograničeno.

Pol

U studijama primarne prevencije VTE izloženost aktivne supstance kod pacijenata ženskog pola je bila oko 40% do 50% veća i ne preporučuje se prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom žene su u proseku imale 30% veće najmanje koncentracije i koncentracije posle doze. Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2).

Etničko poreklo

Nisu uočene klinički značajne međuetničke razlike među pacijentima bele rase, Afro-Amerikanacima, Hispancima, Japancima ili Kinezima u pogledu farmakokinetike i farmakodinamike dabigatrana.

Pedijatrijska populacija

Oralna primena dabigatraneteksilata prema algoritmu doziranja definisanom u protokolu rezultovala je izloženošću unutar opsega zapaženog kod odraslih sa DVT/PE. Na osnovu objedinjene analize farmakokinetičkih podataka iz studija DIVERSITY i 1160.108, zapažene geometrijske srednje vrednosti najmanje izloženosti bile su 53,9 nanograma/mL, 63,0 nanograma/mL, odnosno 99,1 nanograma/mL u grupama pedijatrijskih VTE pacijenata od 0 do 2 godine, 2 do <12 godina, odnosno 12 do <18 godina.

Farmakokinetičke interakcije

43 od 46

Studije interakcija in vitro nisu pokazale nikakvu inhibiciju ili indukciju glavnih izoenzima citohroma P450.To su potvrdile studije in vivo sa zdravim dobrovoljcima, kod kojih nije bilo nikakve interakcije između ove terapije i sledećih aktivnih supstanci: atorvastatina (CYP3A4), digoksina (interakcija sa transportnim P-glikoproteinom) i diklofenaka (CYP2C9).

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti, ne ukazuju na posebne razlike pri primeni leka kod ljudi.

Do dejstava uočenih u studijama toksičnosti ponovljenih doza došlo je zbog preteranog farmakodinamskog dejstva dabigatrana.

Uticaj na plodnost ženki primećen je u obliku smanjenja broja implantacija embriona i u povećanju gubitka embriona u preimplantacionom periodu pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veći stepen izloženosti nego u plazmi pacijenata). Pri dozama koje su bile toksične za majke (5-10 puta veća od izloženosti u plazmi kod pacijenata), smanjenje telesne mase fetusa i vijabilnosti, zajedno sa povećanjem fetalnih varijacija je uočeno kod pacova i kunića. U studijama pre- i postnatalne toksičnosti, povećanje mortaliteta fetusa je primećeno pri dozama koje su bile toksične za ženke (doza koja odgovara 4 puta većem nivou izloženosti u plazmi od onog kod pacijenata).

U ispitivanjima juvenilne toksičnosti sprovedenom na pacovima Han Wistar, smrtnost je bila povezana sa događajima krvarenja pri sličnim izloženostima kod kojih je bilo zabeleženo krvarenje na odraslim životinjama. I kod odraslih i kod juvenilnih pacova smatra se da je smrtnost bila povezana sa preteranom farmakološkom aktivnošću dabigatrana u kombinaciji sa delovanjem mehaničkih sila tokom doziranja i rukovanja. Podaci ispitivanja juvenilne toksičnosti nisu ukazala ni na povećanu osetljivost na toksičnost, niti na bilokoju toksičnost specifičnu za juvenilne životinje.

U ispitivanjima doživotne toksičnosti na pacovima i miševima nije bilo dokaza tumorogenog potencijala dabigatrana pri maksimalnim dozama do 200 mg/kg.

Dabigatran, aktivni deo dabigatraneteksilat-mesilata, se zadržava u spoljašnjoj sredini.

Sadržaj kapsule Vinska kiselina, pelete Hipromeloza 6cP Dimetikon 350

Talk

Hidroksipropilceluloza (Klucel EXF)

Omotač kapsule Karagenin (E407) Kalijum-hlorid

Titan-dioksid (E171)

Indigotin – FD&C Plavo 2 (E132) Hipromeloza 2910

44 od 46

Crno mastilo za štampu Šelak (E904)

Gvožđe(III)-oksid, crni (E172) Propilenglikol (E1520)

Amonijak, rastvor koncentrovani(E527) Kalijum-hidroksid (E525)

Nije primenljivo.

2 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne temepraturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

BEREVIN, kapsule, tvrde, 30 x (110 mg)

Unutrašnje pakovanje leka je OPA/Al/PE //Al blisteri sa integrisanim desikantom (sredstvo za sušenje) koji sadrže 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera i Uputstvo za lek.

BEREVIN, kapsule, tvrde, 60 x (110 mg)

Unutrašnje pakovanje leka je OPA/Al/PE //Al blisteri sa integrisanim desikantom (sredstvo za sušenje) koji sadrže 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera i Uputstvo za lek.

Kada se kapsuleleka BEREVIN vade van blister pakovanja treba se pridržavati sledećih uputstava:

U slučaju perforirane folije: jedan pojedinačni blister je potrebno otkinuti od blister kartice duž perforirane linije.

Kapsula, tvrda treba da se istisne kroz blister foliju.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek BEREVIN sadrži aktivnu supstancu dabigatraneteksilat i pripada grupi lekova koji se zovu antikoagulansi. Deluje tako što blokira supstancu u organizmu koja je uključena u stvaranje krvnog ugruška.

Lek BEREVIN se koristi kod odraslih za:

• sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama nakon operacije zamene kolena ili kuka,
• sprečavanje krvnih ugrušaka u mozgu (moždani udar) ili drugim krvnim sudovima u organizmu ako imate oblik nepravilnog rada srca koji se zove nevalvularna atrijalna fibrilacija i najmanje jedan dodatni faktor rizika,
• lečenje krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i pluća, i za sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i pluća.

Lek BEREVIN se koristi kod dece uzrasta od 8 godina ili starijih za:

• lečenje krvnih ugrušaka i sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na dabigatraneteksilat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),
• ukoliko imate značajno smanjenu funkciju bubrega,
• ukoliko trenutno krvarite,
• ukoliko imate bolest određenog organa u organizmu koja može da poveća rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu, povreda mozga ili krvarenje u mozgu, nedavna operacija mozga ili očiju),
• ukoliko imate povećanu sklonost ka krvarenju. Ovo može da bude urođeno ili nepoznatog uzroka ili usled primene drugih lekova,
• ukoliko uzimate lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. varfarin, rivaroksaban, apiksaban ili heparin), osim kada se radi o promeni terapije antikoagulansom dok imate postavljenu vensku ili arterijsku liniju preko koje primate heparin kako bi se održala njena prohodnost, ili dok se uspostavljaju pravilni otkucaji srca postupkom koji se zove kateterska ablacija kod atrijalne fibrilacije,
• ukoliko imate značajno smanjenu funkciju jetre ili oboljenje jetre koje može da dovede do smrti,
• ukoliko uzimate ketokonazol ili itrakonazol za oralnu upotrebu, lekove za lečenje gljivičnih infekcija,
• ukoliko uzimate ciklosporin za oralnu upotrebu, lek koji sprečava odbacivanje organa nakon transplantacije,
• ukoliko uzimate dronedaron, lek koji se koristi za lečenje nepravilnih otkucaja srca,
• ukoliko uzimate kombinovani lek koji sadrži glekaprevir i pibrentasvir, antivirusni lek koji se koristi za lečenje hepatitisa C,
• ukoliko Vam je ugrađen veštački srčani zalistak, zbog čega Vam je trajno potrebno razređivanje krvi.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što uzmete lek BEREVIN. Možda će biti potrebno da razgovarate sa Vašim lekarom i tokom trajanja terapije ovim lekom ako osetite simptome ili ako treba da se podvrgnete operaciji.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko imate ili ste imali bilo koje medicinsko stanje ili oboljenje, naročito bilo koje od onih navedenih na sledećoj listi:

• ukoliko imate povećani rizik od krvarenja, kao npr:
• ukoliko ste nedavno imali krvarenje,
• ukoliko ste imali hirurško otklanjanje tkiva (biopsiju) u prethodnom mesecu,
• ukoliko ste imali ozbiljnu povredu (npr. prelom kosti, povredu glave ili povredu koja zahteva hirurški zahvat),
• ukoliko bolujete od zapaljenja jednjaka ili želuca,
• ukoliko imate probleme sa vraćanjem želudačnog sadržaja u jednjak,
• ukoliko primate lekove koji mogu da povećaju rizik od krvarenja. Vidite „Drugi lekovi i lek BEREVIN” u nastavku teksta,
• ukoliko uzimate antiinflamatorne lekove (lekove protiv zapaljenja), kao što su diklofenak, ibuprofen, piroksikam,
• ukoliko imate infekciju srca (bakterijski endokarditis),
• ukoliko znate da Vam je funkcija bubrega oslabljena ili ste dehidrirani (simptomi uključuju: osećaj žeđi i izlučivanje manje količine tamno prebojenog urina (koncentrovanog)/urin koji peni),
• ukoliko ste stariji od 75 godina,
• ukoliko ste odrastao pacijent i imate telesnu masu 50 kg ili manje,
• samo ako se koristi kod dece: ako dete ima infekciju oko mozga ili okolnih tkiva.
• ukoliko ste imali srčani udar ili Vam je dijagnostikovano stanje koje povećava rizik da dobijete srčani udar,
• ako imate oboljenje jetre koje je povezano sa promenama u nalazima krvi. U tom slučaju se ne preporučuje primena ovog leka.

Budite posebno oprezni sa lekom BEREVIN

• ako treba da imate operaciju:

U ovom slučaju, primenu leka BEREVIN potrebno je privremeno prekinuti zbog povećanog rizika od krvarenja tokom ili kratko nakon operacije. Veoma je važno da se lek BEREVIN uzme pre i nakon operacije tačno u vreme kada Vam je Vaš lekar rekao.

• ako operacija uključuje uvođenje katetera ili davanje injekcije u Vaš kičmeni stub (npr. zbog epiduralne ili spinalne anestezije ili smanjenja bola):
• veoma je važno da se lek BEREVIN uzme pre i nakon operacije tačno u vreme kada Vam je Vaš lekar rekao,
• odmah obavestite Vašeg lekara ako osetite utrnulost ili slabost u nogama ili tegobe sa crevima ili mokraćnom bešikom nakon prestanka anestezije, jer to zahteva hitno zbrinjavanje.
• ako padnete ili se povredite tokom lečenja, naročito ako udarite glavu. Molimo Vas da zatražite hitnu medicinsku pomoć. Možda će biti potrebno da Vas lekar pregleda, jer možete imati povećani rizik od krvarenja.
• ako znate da imate bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunskog sistema, koji dovodi do povećanog rizika od nastanka krvnih ugrušaka), obavestite o tome Vašeg lekara, koji će odlučiti da li postoji potreba za promenom terapije.

Drugi lekovi i lek BEREVIN

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Posebno, obavestite Vašeg lekara pre nego što uzmete lek BEREVIN, ukoliko uzimate neki od dolenavedenih lekova:

• lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. varfarin, fenprokumon, acenokumarol, heparin,

klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rivaroksaban, acetilsalicilna kiselina),

• lekove za lečenje gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol, itrakonazol), osim ukoliko se primenjuju isključivo na koži,
• lekove za lečenje poremećaja srčanog ritma (npr. amjodaron, dronedaron, hinidin, verapamil). Ukoliko uzimate lekove koji sadrže amjodaron, hinidin ili verapamil, Vaš lekar Vam može reći da uzimate smanjenu dozu leka BEREVIN, zavisno od stanja za koje Vam je lek propisan. Vidite odeljak 3,
• lekove za sprečavanje odbacivanja organa nakon transplantacije (npr. takrolimus, ciklosporin),
• kombinovani lek koji sadrži glekaprevir i pibrentasvir (antivirusni lek koji se koristi za lečenje hepatitisa C),
• antiinflamatorne lekove i lekove za ublažavanje bola (npr. acetilsalicilna kiselina, ibuprofen, diklofenak),
• kantarion, biljni lek za lečenje depresije,
• lekove za lečenje depresije koji se zovu selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina ili inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina,
• rifampicin ili klaritromicin (dva antibiotika),
• antivirusne lekove za lečenje sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS) (npr. ritonavir),
• određene lekove za lečenje epilepsije (npr. karbamazepin, fenitoin).

Trudnoća i dojenje

Uticaji leka BEREVIN na trudnoću ili plod nisu poznati. Ne treba da uzimate ovaj lek ukoliko ste trudni, osim ukoliko Vaš lekar savetuje da je njegova primena bezbedna. Ukoliko ste u reproduktivnom periodu, treba da izbegavate trudnoću dok uzimate lek BEREVIN.

Ne treba da dojite dok uzimate lek BEREVIN.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek BEREVIN nema poznat uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Lek BEREVIN, kapsule mogu da se koriste kod odraslih i dece uzrasta 8 godina ili starijih, koja mogu da progutaju cele kapsule.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom.

Lek BEREVIN uzimajte kao što je preporučeno u sledećim stanjima:

Sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama nakon operacije zamene kolena ili kuka

Preporučena doza je 220 mg jednom dnevno (uzeta u obliku 2 kapsule od 110 mg).

Ukoliko je Vaša funkcija bubrega smanjena za više od polovine ili ukoliko imate 75 godina ili više, preporučena doza je 150 mg jednom dnevno (uzeta u obliku 2 kapsule od 75 mg*).

Ukoliko uzimate lekove koji sadrže amjodaron, hinidin ili verapamil, preporučena doza je 150 mg jednom dnevno (uzeta u obliku 2 kapsule od 75 mg*).

Ukoliko uzimate lekove koji sadrže verapamil i imate smanjenu funkciju bubrega za više od polovine, treba da se lečite smanjenom dozom od 75 mg* dabigatraneteksilata, jer kod Vas može da bude povećan rizik od krvarenja.

Kod obe vrste operacija, lečenje ne treba da se započne ukoliko postoji krvarenje na mestu operacije. Ukoliko lečenje može da počne tek dan nakon operacije, onda doziranje treba početi sa 2 kapsule jednom dnevno.

*Doza leka BEREVIN od 75 mg nije dostupna, prema tome nije pogodna za gorepomenutu grupu pacijenata. Kod ovih pacijenata treba koristiti druge lekove koji sadrže 75 mg dabigatraneteksilata.

Nakon operacije zamene kolena

Terapiju lekom BEREVIN treba započeti u roku od 1-4 sata nakon završetka operacije uzimanjem jedne kapsule. Nakon toga, uzimati dve kapsule jednom dnevno u ukupnom trajanju od 10 dana.

Nakon operacije zamene kuka

Terapiju lekom BEREVIN treba započeti u roku od 1-4 sata nakon završetka operacije uzimanjem jedne kapsule. Nakon toga, uzimati dve kapsule jednom dnevno u ukupnom trajanju od 28-35 dana.

Sprečavanje začepljenja krvnog suda u mozgu ili organizmu krvnim ugruškom koji nastaje usled poremećaja srčanog ritma i lečenje krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i pluća, uključujući i sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i pluća

Preporučena doza je 300 mg, uzeta u obliku jedne kapsule od 150 mg dva puta dnevno.

Ukoliko imate 80 godina ili više, preporučena doza je 220 mg dnevno, uzeta u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno.

Ukoliko uzimate lekove koji sadrže verapamil, treba da uzimate smanjenu dozu leka BEREVIN od 220 mg, uzetu u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno, jer kod Vas može da bude povećan rizik od krvarenja.

Ukoliko imate potencijalno povećan rizik od krvarenja, Vaš lekar može da odluči da Vam propiše dozu od 220 mg, uzetu u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno.

Možete nastaviti sa uzimanjem ovog leka ukoliko je potrebno da se uspostave pravilni otkucaji Vašeg srca postupkom koji se zove kardioverzija. Uzimajte lek BEREVIN kako Vam je rekao Vaš lekar.

Ako je medicinsko sredstvo (stent), u postupku nazvanom perkutana koronarna intervencija sa ugradnjom stenta, postavljeno u krvni sud kako bi se održavala njegova prohodnost, možete se lečiti lekom BEREVIN nakon što Vaš lekar zaključi da je postignuta normalna kontrola zgrušavanja krvi. Uzimajte lek BEREVIN kako Vam je rekao Vaš lekar.

Lečenje krvnih ugrušaka i sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka kod dece

Lek BEREVIN je potrebno uzimati dva puta dnevno, jednu dozu ujutru i jednu dozu uveče, u približno isto vreme svakog dana. Interval doziranja treba da bude što bliži 12 sati.

Preporučena doza zavisi od telesne mase i uzrasta. Vaš lekar će odrediti pravu dozu. Vaš lekar će možda prilogoditi dozu tokom lečenja. Nastavite sa uzimanjem svih drugih lekova koje koristite, osim ako Vam Vaš lekar ne kaže da prestanete da uzimate neki lek.

U tabeli 1 prikazane su jednokratne i ukupne dnevne doze leka BEREVIN u miligramima (mg). Doze zavise od telesne mase pacijenta u kilogramima (kg) i njegovog uzrasta u godinama.

Tabela 1: Tabela za doziranje leka BEREVIN, kapsule

Pojedinačne doze za koje su potrebne kombinacije više od jedne kapsule: 300 mg: dve kapsule od 150 mg ili

četiri kapsule od 75* mg

260 mg: jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili jedna kapsula od 110 mg plus dve kapsule od 75* mg

220 mg: dve kapsule od 110 mg

185* mg: jedna kapsula od 75* mg plus jedna kapsula od 110 mg 150 mg: jedna kapsula od 150 mg ili

dve kapsule od 75* mg

*Doza leka BEREVIN od 75 mg nije dostupna, prema tome nije pogodna za gorepomenutu grupu pacijenata. Kod ovih pacijenata treba koristiti druge lekove koji sadrže 75 mg dabigatraneteksilata.

*Doza

Kako se uzima lek BEREVIN

Lek BEREVIN može da se uzima sa hranom ili bez nje. Kapsule treba progutati cele sa čašom vode, kako bi se omugućilo da dopre do želuca. Nemojte lomiti ili žvakati kapsule, niti prazniti pelete iz kapsula, jer ovo može povećati rizik od krvarenja.

Uputstva za blister

• U slučaju folije sa perforacijama: Pojedinačni blister odvojite od pločice blistera prateći liniju perforacije.
• Istisnite kapsule kroz blister foliju.

Promena terapije protiv zgrušavanja krvi

Ako niste dobili posebna uputstva od Vašeg lekara, nemojte menjati Vašu antikoagulantnu terapiju.

Ako ste uzeli više leka BEREVIN nego što treba

Uzimanje prevelike količine ovog leka povećava rizik od krvarenja. Obratite se odmah Vašem lekaru ukoliko ste uzeli previše kapsula. Na raspolaganju su mogućnosti specifične terapije.

Ako ste zaboravili da uzmete lek BEREVIN

Sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama nakon operacije zamene kolena ili kuka

Nastavite sa uzimanjem Vaših preostalih dnevnih doza leka BEREVIN u isto vreme sledećeg dana. Ne uzimajte duplu dozu leka kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Upotreba kod odraslih: Sprečavanje začepljenja krvnog suda u mozgu ili organizmu krvnim ugruškom koji nastaje usled poremećaja srčanog ritma i lečenje krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i pluća, uključujući i sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i pluća

Upotreba kod dece: lečenje krvnih ugrušaka i sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka Zaboravljena doza leka se može i dalje uzeti do 6 sati pre sledeće doze leka.

Propuštenu dozu leka treba preskočiti ukoliko je preostalo vreme do sledeće doze kraće od 6 sati. Ne uzimajte duplu dozu leka kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek BEREVIN

Uzimajte lek BEREVIN tačno onako kako je propisano. Ne prekidajte sa uzimanjem ovog leka ukoliko se prvo ne konsultujete sa Vašim lekarom, jer rizik za nastanak krvnog ugruška može biti veći ako suviše rano prestanete da uzimate lek. Obratite se Vašem lekaru ukoliko Vam se pojave smetnje sa varenjem nakon uzimanja leka BEREVIN.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratitite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Lek BEREVIN utiče na zgrušavanje krvi i većina neželjenih dejstava je povezana sa znacima kao što su nastajanje modrica ili krvarenje. Mogu da se jave obilna ili teška krvarenja koja predstavljaju najozbiljnija neželjena dejstva, koja, nezavisno od lokalizacije, mogu da budu onesposobljavajuća, životno ugrožavajuća ili čak da dovedu do smrtnog ishoda. U nekim slučajevima ova krvarenja ne moraju da budu uočljiva.

Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko imate bilo koje krvarenje koje ne prestaje spontano ili ako primetite znake obilnog krvarenja (izuzetna slabost, zamor, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivo oticanje). Vaš lekar može da odluči da Vas drži pod pažljivim nadzorom ili da promeni Vaš lek.

Odmah obavestite Vašem lekaru ukoliko imate ozbiljnu alergijsku reakciju, koja izaziva otežano disanje ili vrtoglavicu.

Moguća neželjena dejstva su prikazana u nastavku, grupisana prema učestalosti pojavljivanja. Sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama nakon operacije zamene kolena ili kuka

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjenje vrednosti hemoglobina u krvi (supstanca koja se nalazi u crvenim krvnim ćelijama),
• promenjeni nalazi laboratorijskih testova funkcije jetre.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje može nastati iz nosa, u želucu ili crevima, iz penisa/vagine ili mokraćnih puteva (uključujući krv u mokraći koja boji mokraću roze ili crveno), iz hemoroida, u završni deo debelog creva, potkožno, u zglobu, tokom ili nakon povrede ili nakon operacije,
• pojava podliva krvi ili modrica nakon operacije,
• krv otkrivena u stolici laboratorijskom analizom,
• pad broja crvenih krvnih ćelija,
• smanjenje udela krvnih ćelija,
• alergijska reakcija,
• povraćanje,
• učestala meka ili tečna stolica,
• mučnina,
• sekrecija iz rane (tečnost koja curi iz hirurške rane),
• povećane vrednosti enzima jetre,
• žuta prebojenost kože ili beonjača, izazvana problemima sa jetrom ili u krvi.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje,
• krvarenje može nastati u mozgu, iz hirurškog reza, sa mesta primene injekcije ili mesta uvođenja katetera u venu,
• iscedak sa tragovima krvi na mestu ulaska katetera u venu,
• iskašljavanje krvi ili ispljuvak sa tragovima krvi,
• pad broja trombocita u krvi,
• pad broja crvenih krvnih ćelija nakon operacije,
• ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do otežanog disanja ili vrtoglavice,
• ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do oticanja lica ili grla,
• osip na koži za koji je karakteristično prisustvo tamnocrvenih, uzdignutih ispupčenja, praćenih svrabom kao posledica alergijske reakcije,
• iznenadna promena kože koja utiče na njenu boju i izgled,
• svrab,
• čir na želucu ili crevima (uključujući čir na jednjaku),
• zapaljenje jednjaka i želuca,
• vraćanje želudačnog sadržaja u jednjak,
• bol u stomaku ili želucu,
• poremećaj varenja,
• otežano gutanje,
• tečnost koja izlazi iz rane,
• tečnosti koja izlazi iz rane nakon operacije.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• otežano disanje ili zviždanje prilikom disanja,
• smanjen broj ili čak nedostatak belih krvnih ćelija (koje pomažu u borbi protiv infekcije),
• gubitak kose.

Sprečavanje začepljenja krvnog suda u mozgu ili organizmu krvnim ugruškom koji nastaje usled poremećaja srčanog ritma

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje može nastati iz nosa, u želucu ili crevima, iz penisa/vagine ili mokraćnih puteva (uključujući krv u mokraći koja boji mokraću roze ili crveno) ili ispod kože,
• pad broja crvenih krvnih ćelija,
• bol u stomaku ili želucu,
• poremećaj varenje,
• učestala meka ili tečna stolica,
• mučnina.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje,
• krvarenje može nastati iz hemoroida, iz završnog dela debelog creva ili u mozgu,
• pojava podliva krvi (hematoma),
• iskašljavanje krvi ili ispljuvak sa tragovima krvi,
• pad broja trombocita u krvi,
• pad vrednosti hemoglobina u krvi (supstanca koje se nalazi u crvenim krvnim ćelijama),
• alergijska reakcija,
• iznenadna promena kože koja utiče na njenu boju i izgled,
• svrab,
• čir na želucu ili crevima (uključujući čir na jednjaku),
• zapaljenje jednjaka i želuca,
• vraćanje želudačnog sadržaja u jednjak,
• povraćanje,
• otežano gutanje,
• promenjeni nalazi laboratorijskih testova funkcije jetre.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje može nastati u zglobu, iz mesta hirurškog reza, na mestu povrede, sa mesta primene injekcije ili mesta uvođenja katetera u venu,
• ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do otežanog disanja ili vrtoglavice,
• ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do oticanja lica ili grla,
• osip na koži za koji je karakteristično prisustvo tamnocrvenih, uzdignutih ispupčenja praćenih svrabom kao posledica alergijske reakcije,
• smanjenje udela krvnih ćelija,
• povećane vrednosti enzima jetre,
• žuta prebojenost kože ili beonjača, izazvana problemima sa jetrom ili u krvi.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• otežano disanje ili zviždanje prilikom disanja,
• smanjen broj ili čak nedostatak belih krvnih ćelija (koje pomažu u borbi protiv infekcije),
• gubitak kose.

U kliničkom ispitivanju stopa srčanih udara pri primeni dabigatraneteksilata bila je brojčano veća nego pri primeni varfarina. Ukupan broj slučajeva je bio mali.

Lečenje krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i pluća uključujući sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i/ili pluća

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje može nastati iz nosa, u želucu ili crevima, iz završnog dela debelog creva, iz penisa/vagine ili mokraćnih puteva (uključujući krv u mokraći koja boji mokraću roze ili crveno) ili ispod kože,
• poremećaj varenja.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje,
• krvarenje može nastati u zglobu ili usled povrede,
• krvarenje može nastati iz hemoroida,
• pad broja crvenih krvnih ćelija,
• pojava podliva krvi (hematoma),
• iskašljavanje krvi ili ispljuvak sa tragovima krvi,
• alergijska reakcija,
• iznenadna promena kože koja utiče na njenu boju i izgled,
• svrab,
• čir na želucu ili crevima (uključujući čir na jednjaku),
• zapaljenje jednjaka i želuca,
• vraćanje želudačnog sadržaja u jednjak,
• mučnina,
• povraćanje,
• bol u stomaku ili želucu,
• učestala meka ili tečna stolica,
• promenjeni nalazi laboratorijskih testova funkcije jetre,
• povećane vrednosti enzima jetre.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje može nastati iz hiruruškog reza, sa mesta primene injekcije ili mesta uvođenja katetera u venu ili u mozgu,
• pad broja trombocita u krvi,
• ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do otežanog disanja ili vrtoglavice,
• ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do oticanja lica ili grla,
• osip na koži za koji je karakteristično prisustvo tamnocrvenih, uzdignutih ispupčenja praćenih svrabom kao posledica alergijske reakcije,
• otežano gutanje.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• otežano disanje ili zviždanje prilikom disanja,
• pad vrednosti hemoglobina u krvi (supstanca koja se nalazi u crvenim krvnim ćelijama),
• smanjenje udela krvnih ćelija,
• smanjen broj ili čak nedostatak belih krvnih ćelija (koje pomažu u borbi protiv infekcije),
• žuta prebojenost kože ili beonjača izazvana problemima sa jetrom ili u krvi,
• gubitak kose.

U programu kliničkog ispitivanja stopa srčanih udara pri primeni dabigatraneteksilata bila je brojčano veća nego pri primeni varfarina. Ukupan broj slučajeva je bio mali. Nije primećena neravnomernost u stopi srčanih udara kod pacijenata lečenih dabigatranom u odnosu na pacijente koji su primali placebo.

Lečenje krvnih ugrušaka i sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka kod dece

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• pad broja crvenih krvnih ćelija,
• pad broja trombocita u krvi,
• osip na koži za koji je karakteristično prisustvo tamnocrvenih, uzdignutih ispupčenja praćenih svrabom kao posledica alergijske reakcije,
• iznenadna promena kože koja utiče na njenu boju i izgled,
• pojava podliva krvi (hematoma),
• krvarenje iz nosa,
• vraćanje želudačnog sadržaja u jednjak,
• povraćanje,
• mučnina,
• učestala meka ili tečna stolica,
• poremećaj varenja,
• gubitak kose,
• povećane vrednosti enzima jetre.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjen broj belih krvnih ćelija (koje pomažu u borbi protiv infekcije),
• krvarenje može nastati u želucu ili crevima, iz mozga, iz završnog dela debelog creva, iz penisa/vagine ili mokraćnih puteva (uključujući krv u mokraći koja boji mokraću roze ili crveno) ili ispod kože,
• pad vrednosti hemoglobina u krvi (supstanca koje se nalazi u crvenim krvnim ćelijama),
• smanjenje udela krvnih ćelija,
• svrab,
• iskašljavanje krvi ili ispljuvak sa tragovima krvi,
• bol u stomaku ili bol u želucu,
• zapaljenje jednjaka i želuca,
• alergijska reakcija,
• otežano gutanje,
• žuta prebojenost kože ili beonjača, izazvana problemima sa jetrom ili u krvi.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• nedostatak belih krvnih ćelija (koje pomažu u borbi protiv infekcije),
• ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do otežanog disanja ili vrtoglavice,
• ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do oticanja lica ili grla,
• otežano disanje ili zviždanje prilikom disanja,
• krvarenje,
• krvarenje može nastati u zglobu, na mestu povrede, na mestu hirurškog reza, na mestu primene injekcije ili mestu uvođenja katetera u venu,
• krvarenje može nastati iz hemoroida,
• čir na želucu ili crevima (uključujući čir na jednjaku),
• promenjeni nalazi laboratorijskih testova funkcije jetre.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Ne smete koristiti lek BEREVIN posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon oznake „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je dabigatran. Jedna kapsula, tvrda sadrži 110 mg dabigatraneteksilata (u obliku dabigatraneteksilat-mesilata).
• Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: vinska kiselina, pelete; hipromeloza 6cP; dimetikon 350; talk; hidroksipropilceluloza (Klucel EXF).

Omotač kapsule: karagenin (E407); kalijum-hlorid; titan-dioksid (E171); indigotin – FD&C Plavo 2 (E132); hipromeloza 2910.

Crno mastilo za štampu: šelak (E904); gvožđe(III)-oksid, crni (E172); propilenglikol (E1520); amonijak, rastvor koncentrovani (E527); kalijum-hidroksid (E525).

Kako izgleda lek BEREVIN i sadržaj pakovanja

Izgled: Kapsule sa plavom kapom i plavim telom veličine 1 (dužine približno 19,4 mm) napunjene žućkastim peletama. Kapa ima utisnut simbol kompanije Gedeon Richter, a telo oznaku „110”.

BEREVIN, kapsule, tvrde, 30 x (110 mg)

Unutrašnje pakovanje leka je OPA/Al/PE //Al blisteri sa integrisanim desikantom (sredstvo za sušenje) koji sadrže 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera i Uputstvo za lek.

BEREVIN, kapsule, tvrde, 60 x (110 mg)

Unutrašnje pakovanje leka je OPA/Al/PE //Al blisteri sa integrisanim desikantom (sredstvo za sušenje) koji sadrže 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO RICHTER GEDEON NYRT

Vladimira Popovića 6 Beograd

Proizvođač

GEDEON RICHTER POLSKA SP. Z O.O.

ul. Ks. J. Poniatowskiego 5 Grodzisk Mazowiecki Poljska

GEDEON RICHTER PLC

Gyömrői út. 19-21 Budimpešta Mađarska

Napomena:

štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

BEREVIN, kapsule, tvrde, 30 x (110 mg): 515-01-03833-21-001 od 21.08.2023.

BEREVIN, kapsule, tvrde, 60 x (110 mg): 515-01-03836-21-001 od 21.08.2023.

NAPOMENA: ovo Uputstvo za lek je ispravljeno u skladu sa Rešenjem o ispravci broj: 515-14-00137-2023-8-005 od 19.09.2023. godine.