Daxanlo 75mg kapsula, tvrda

Primarna prevencija venskihtromboemboličkih događaja (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu totalne zamene kuka ili totalne zamene kolena.

Terapija VTE i prevencija rekurentnogVTE kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 8 godina ili starijih.

Odgovarajućeoblikedoza pogledajteu odeljku 4.2.

Doziranje

Kapsuleleka Daxanlo mogu da sekoristekod odraslih ipedijatrijskihpacijenata kojiimaju 8 godina ilivišei u stanju su da progutaju celu kapsulu. Za terapiju dece mlađe od 8 godina postoje drugi farmaceutski oblici i dozeprimereni uzrastu.

Ako se menjaju formulacije, možda će morati da se izmeni i propisana doza. Doze koje su navedene u odgovarajućim tabelama doziranja za formulacije treba prepisivati na osnovu težine i uzrasta deteta.

Primarna prevencija venske tromboembolije u ortopedskoj hirurgiji

Preporučene doze dabigatraneteksilata i trajanje terapije kod primarne prevencije VTE u ortopedskoj hirurgiji navedene su u tabeli 1.

Tabela 1: Preporučene doze i trajanje terapije kod primarne prevencije VTE u ortopedskoj hirurgiji

1 od 28

*Za pacijente koji imaju umereno oštećenje funkcijebubrega i istovremeno se leče verapamilom pogledajte odeljak Posebne populacije

Kod oba tipa operacije, ako nije postignuta hemostaza, početak terapije treba odložiti. Ako terapija ne počne na dan operacije, onda treba da se započne sa 2 kapsule jednom dnevno.

Procena bubrežne funkcije pre i tokom terapije dabigatraneteksilatom

Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih osoba (>75 godina), jer oštećenje funkcije bubrega može biti često u ovoj starosnoj grupi:

- Bubrežnu funkciju treba procenjivati izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) pre započinjanja terapije dabigatraneteksilatomda bi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (tj.CrCL < 30 mL/min) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

- Bubrežnu funkciju treba procenjivati i kada se sumnja na slabljenje funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidratacija, istovremena primena određenih lekova).

Za procenu funkcije bubrega (CrCL u mL/min) koristi se metoda Cockgroft-Gault.

Propuštena doza

Preporučuje se da se nastavi terapija sa preostalim dnevnim dozama dabigatraneteksilatau isto vreme sledećeg dana.

Ne treba uzimati dvostruku dozu da bi se nadoknadile pojedinačne propuštene doze.

Prekid primene dabigatraneteksilata

Terapiju lekom Daxanlone treba prekidati bez saveta sa lekarom. Pacijente treba posavetovati da se obrate nadležnom lekaru ako se pojave gastrointestinalni simptomi kao što je dispepsija (videti odeljak 4.8).

Promena terapije

Prelaz sa terapije dabigatraneteksilatomna parenteralni antikoagulans:

Pre nego što se pređe sa dabigatraneteksilatana parenteralni antikoagulans, preporučuje se da se sačeka 24 sata po uzimanju poslednje doze (videti odeljak 4.5).

Prelaz sa terapije parenteralnim antikoagulansom na lek Daxanlo:

Prekinuti terapiju parenteralnim antikoagulansom i početi terapiju sa dabigatraneteksilatom0-2 sata pre vremena kada bi trebalo dati sledeću dozu parenteralnog antikoagulansa, ili u trenutku obustave, u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (NFH)) (videti odeljak 4.5).

Posebne populaciije

2 od 28

Oštećenje funkcije bubrega

Terapija with dabigatraneteksilatomkod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL <30 mL/min) je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30-50 mL/min), preporučuje se sniženje doze (videti tabelu 1 gore i odeljke 4.4 i 5.1).

Istovremena primena dabigatraneteksilata sa blagim do umerenim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp), npr. amjodaronom, hinidinom ili verapamilom

Doziranje treba smanjiti kako je prikazano u tabeli 1(videti takođe odeljke 4.4 i 4.5). U toj situaciji dabigatraneteksilat i ove lekove treba uzimati u isto vreme.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega koji istovremeno primaju i verapamil, treba razmotriti smanjenje doze dabigatraneteksilata na 75 mg dnevno (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata >75 godina, preporučuje se smanjenje doze (videti tabelu 1 gore i odeljke 4.4 i 5.1).

Telesna masa

Postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo kod pacijenata sa telesnom masom <50 kg ili >110 kg pri primeni preporučenog režima doziranja. Imajući u vidu raspoložive kliničke i kinetičke podatke, nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2), ali se preporučuje pažljivo kliničko praćenje (videti odeljak 4.4).

Pol

Nije potrebno podešavanje doze (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primene dabigatraneteksilata u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju primarne prevencije VTE kod pacijenata koji su imali elektivni hirurški zahvat totalne zamene kuka ili totalne zamene kolena.

Lečenje VTE i prevencija rekurentnog VTE kod pedijatrijskih pacijenata

Za lečenje VTE kod pedijatrijskih pacijenata, terapiju treba započeti nakon terapije parenteralnim antikoagulansom u periodu od najmanje 5 dana. Za prevenciju ponavljanja VTE, terapiju treba započeti nakon prethodne terapije.

Kapsule dabigatraneteksilata treba uzimati dva puta dnevno, jednu dozu ujutro i jednu dozu uveče, u približno isto vreme svakoga dana. Interval doziranja bi trebalo da bude što približnije na 12 sati.

Preporučena doza kapsula dabigatraneteksilata je zasnovana na težini i uzrastu pacijenta, kako je prikazano u tabeli 2. Dozu treba prilagoditi prema težini i uzrastu kako terapija napreduje.

Za kombinacije težine i uzrasta koje nisu navedene u tabeli doziranja ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Tabela 2: Pojedinačne i ukupne dnevne doze dabigatraneteksilata u miligramima (mg) prema težini u kilogramima (kg) i uzrastu ugodinama pacijenta

3 od 28

Pojedinačne doze za koje je potrebna kombinacija više od jedne kapsule:

300 mg:

260 mg:

220 mg: 185 mg: 150 mg:

dve kapsule od 150 mg ili četiri kapsule od 75 mg

jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili jedna kapsula od 110 mg plus dve kapsule od 75 mg

dve kapsule od 110 mg

jedna kapsula od 75 mg plus jedna kapsula od 110 mg ili jedna kapsula od 150 mg ili

dve kapsule od 75 mg

Procena funkcije bubrega pre i tokom terapije

Pre započinjanja terapije treba ustanoviti stopu procenjene glomerularne filtracije (eGFR) pomoću Švarcove formule (metod koji se koristi za procenu kreatinina treba proveriti sa lokalnom laboratorijom).

Terapija dabigatraneteksilatom kod pedijatrijskih pacijenata sa eGFR <50 mL/min/1,73m2 je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Pacijente sa eGFR ≥ 50 mL/min/1,73m2 treba lečiti dozama navedenim u tabeli 2. Tokom terapije treba procenjivati funkciju bubrega u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja na moguće slabljenje ili pogoršanje funkcije bubrega (kao što je hipovolemija, dehidracija, istovremena primena određenih lekova itd.).

Trajanje primene

Trajanje terapije se određuje na individualnom nivou na osnovu procene koristi i rizika.

Propuštena doza

Zaboravljena doza dabigatraneteksilata se može i dalje uzeti do 6 sati pre predviđene sledeće doze. Ako je preostalo manje od 6 sati do predviđene sledeće doze, propuštenu dozu treba izostaviti. Nikada se ne sme uzimati dvostruka doza da bi se nadoknadila propuštena pojedinačna doza.

Prekid terapije dabigatraneteksilatom

Terapija dabigatraneteksilatom se ne sme prekidati bez saveta lekara. Pacijente ili njihove negovatelje treba savetovati da se obrate nadležnom lekaru ako se kod pacijenta jave gastrointestinalni simptomi kao što je dispepsija (videti odeljak 4.8).

Prelazak

Sa terapije dabigatraneteksilatom na parenteralni antikoagulans:

Preporučeno je da se sačeka 12 sati nakon poslednje doze pre prelaska sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (videtiodeljak 4.5).

Sa parenteralnih antikoagulanasa na dabigatraneteksilat:

Primenu parenteralnog antikoagulansa treba prekinuti i uvesti dabigatraneteksilat 0–2 sata pre termina kada bi trebalo uzeti sledeću dozu alternativne terapije, ili u trenutku prekida u slučaju kontinuiranog lečenja (npr.

4 od 28

intravenskim nefrakcionisanim heparinom (UFH)) (videti odeljak 4.5).

Sa terapije dabigatraneteksilatom na antagoniste vitamina K (VKA): Pacijentima treba uvesti VKA 3 dana pre prekida terapije dabigatraneteksilatom.

Zbog toga što dabigatraneteksilat može da utiče na međunarodni normalizovani odnos (International Normalised Ratio, INR), INR će bolje odražavati dejstvo VKA tek nakon najmanje 2 dana nakon prestanka uzimanja dabigatraneteksilata. Do tada, vrednosti INR treba pažljivo tumačiti.

Sa VKA na dabigatraneteksilat:

VKA treba prekinuti. Dabigatraneteksilat može da se uvede čim INR bude < 2,0.

Način primene

Ovaj lek je namenjen za oralnu upotrebu.

Kapsule se mogu uzeti sa ili bez hrane. Lek Daxanlotreba da se proguta kao cela kapsula sa čašom vode kako bi se omogućilo da lakše dospe do želuca.

Pacijente treba uputiti da ne otvaraju kapsule jer to može da poveća rizik od krvarenja (videti odeljak 5.2).

- Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka koja je navedena u odeljku 6.1.

- Ozbiljno oštećenje funkcije bubrega (CrCL < 30 mL/min) kod odraslih pacijenata. - eGFR <50 mL/min/1,73m2 kod pedijatrijskih pacijenata

- Aktivno, klinički značajno krvarenje.

- Lezija ili stanje, ako se smatra značajnim faktorom rizika za veće krvarenje. Ovo može da se odnosi na tekuće ili nedavne gastrointestinalne ulceracije, prisustvo malignih neoplazmi u visokom riziku od krvarenja, povreda mozga ili kičmene moždine skorijeg datuma, nedavni hiruški zahvati na mozgu, kičmenoj moždini ili očima, skorija intrakranijalna hemoragija, prisustvo ezofagealnih variksa ili sumnja na njih, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili veće intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti.

- Istovremena terapija ma kojim drugim antikoagulansom npr. nefrakcionisani heparin, heparini niske molekulske težine (enoksaparin, dalteparin itd.), derivati heparina (fondaparinuks itd.), oralni antikoagulansi (varfarin, rivaroksaban, apiksaban itd.) izuzev u specifičnim uslovima. To su prelaz sa jedne na drugu antikoagulacionu terapiju (videti odeljak 4.2), kada se NFH primenjuje u dozi koja je neophodna za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera, ili kada se NFH daje tokom kateterske ablacije atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.5).

- Oštećenje funkcije jetre ili bolest jetre koje može da ima uticaj na preživljavanje pacijenta.

- Istovremena primena sa sledećim snažnim P-gp inhibitorima: sistemski primenjenim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom, dronedaronom i kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir u fiksnim dozama (videti odeljak 4.5).

- Prisustvo veštačkih srčanih zalistaka kod kojih je potrebna antikoagulantna terapija (videti odeljak 5.1).

Rizik od krvarenja

Dabigatraneteksilat treba pažljivo koristiti u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja, ili kada se istovremeno koriste lekovi koji utiču na hemostazu putem inhibicije agregacije trombocita. Krvarenje može da se desi na bilo kom mestu tokom terapije. Neobjašnjen pad hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog pritiska treba da vodi ka traženju mesta krvarenja.

Kod odraslih pacijenata u situacijama životno ugrožavajućeg ili nekontrolisanog krvarenja, kada je potrebno brzo poništavanje antikoagulansnog dejstva dabigatrana, može se koristiti reverzibilni lek idarucizumab. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije utvrđena kod pedijatrijskih pacijenata.

5 od 28

Dabigatran se ne može uklonitihemodijalizom. Druge moguće opcije za odrasle pacijente su sveža puna krv ili sveža smrznuta plazma, koncentrat faktora koagulacije (aktiviran ili neaktiviran), koncentrati rekombinantnog faktora VIIa ili trombocita (videti i odeljak 4.9).

Upotreba inhibitora agregacije trombocita kao što su klopidogrel i acetilsalicilne kiseline (ASK) ili nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa, gastritisa ili gastroezofagealnog refluksa povećava rizik od gastrointestinalnih (GIT) krvarenja.

Faktori rizika

U Tabeli 3 prikazani su faktori koji mogu da povećaju rizik od krvarenja.

Tabela 3: Faktori rizika koji mogu da povećaju rizik od krvarenja

Podaci za odrasle pacijente telesne mase < 50 kg su ograničeni (videti odeljak 5.2).

Istovremena primena dabigatraneteksilata sa inhibitorima P-gp nijeispitivana kod pedijatrijskih pacijenata, ali može da poveća rizik od krvarenja (videti odeljak 4.5).

Mere opreza i zbrinjavanje rizika od krvarenja

Za zbrinjavanje komplikacija krvarenja, videti takođe odeljak 4.9.

6 od 28

Procena odnosa koristi i rizika

Prisustvo lezija, stanja, procedura i/ili farmakoloških terapija (kao što su NSAIL, inhibitori agregacije trombocita, SSRI i SNRI, (videti odeljak 4.5), koji značajno povećavaju rizik od većeg krvarenja iziskuju pažljivu procenu odnosa koristi i rizika. Dabigatraneteksilat treba primeniti samo ako je korist veća od procenjenog rizika od krvarenja.

Za pedijatrijske pacijente sa faktorima rizika su dostupni ograničeni klinički podaci, uključujući pacijente sa aktivnim meningitisom, encefalitisom i intrakranijalnim apscesom (videti odeljak 5.1). Ovim pacijentima dabigatraneteksilat treba davati samo ako je očekivana korist veća od rizika od krvarenja.

Pažljivo kliničko praćenje

Preporučuje se pažljivo praćenje zbog znakova krvarenja ili anemije tokom trajanja terapije, posebno u slučaju kombinacije faktora rizika (videti tabelu 3 gore). Poseban oprez je potreban kada se dabigatraneteksilat primjenjuje istovremeno s verapamilom, amjodaronom, hinidinom ili klaritromicinom (P-gp inhibitori), posebno u slučaju krvarenja, naročito kod pacijenta koji imaju reduced funkcije bubrega (videti odeljak 4.5).

Preporučuje se pažljivo praćenje znakova krvarenja kod pacijenata koji istovemeno primaju NSAIL (videti odeljak 4.5).

Prekid terapije lekom dabigatraneteksilatom

Pacijenti kod kojih dođe do razvoja akutne bubrežne insuficijencije moraju da prekinu lečenje dabigatraneteksilatom (videti takođe odeljak 4.3).

Kada se javi ozbiljno krvarenje, terapija mora da se prekine, mora da se ispita izvor krvarenja i kod odraslih pacijenata se može uzeti u obzir primena specifičnog reverzibilnog leka (idarucizumab). Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije utvrđena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se ne može ukloniti hemodijalizom.

Primena inhibitora protonske pumpe

Može se razmotriti primena inhibitora protonske pumpe (PPI) za prevenciju GI krvarenja. U slučaju lokalnog krvarenja kod pedijatrijskih pacijenata, moraju se poštovati preporuke za inhibitore protonske pumpe.

Laboratorijski parametri koagulacije

Iako ovaj lek ne zahteva rutinsko praćenje antikoagulansa, analize antikoagulacije povezane sa dabigatranom mogu biti korisne za utvrđivanje izuzetne visoke izloženosti dabigatranu u prisustvu dodatnih faktora rizika. Razblaženo trombinsko vreme (diluted thrombin time, dTT), ekarinsko vreme zgrušavanja (ecarin clotting time, ECT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (activated partial thromboplastin time, aPTT) mogu da pruže korisne podatke, ali rezultate treba oprezno tumačiti zbog varijabilnosti između testova (videti odeljak 5.1).

Analiza međunarodnog normalizovanog odnosa (INR) nije pouzdana kod pacijenata koji dobijaju dabigatraneteksilat i zabeleženi su lažno pozitivni porasti INR. Zbog toga ne treba sprovoditi analize INR.

U tabeli 4 su navedene granične vrednosti testa koagulacije pri najnižim vrednostima za odrasle pacijente, koje mogu biti povezane sa povećanim rizikom od krvarenja. Odgovarajuće granične vrednosti za pedijatrijske pacijente nisu poznate (videti odeljak 5.1).

Tabela 4: Granične vrednosti testa koagulacije za odrasle pacijente koje mogu biti povezane sa povećanim rizikom od krvarenja

7 od 28

Primena fibrinolitika u lečenju akutnog ishemijskog moždanog udara

Primena fibrinolitika u lečenju akutnog ishemijskog moždanog udara može se razmotriti u slučaju kada kod pacijenta vrednosti dTT, ECT ili aPTV ne prelaze gornju referentnu granicu (GRG) prema referentnom lokalnom opsegu.

Hirurški zahvati i intervencije

Pacijenti koji primaju dabigatraneteksilat, a treba da budu podvrgnuti hirurškom zahvatu ili invazivnim procedurama imaju povećan rizik od krvarenja. Zato hirurške intervencije mogu da zahtevaju privremeni prekid terapije dabigatraneteksilatom.

Potreban je oprez kada se terapija privremeno prekine zbog intervencija i obavezan je nadzor koagulacije. Klirens dabigatrana kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega može duže da traje (videti odeljak 5.2). Ovo se mora uzeti u obzir pre svake procedure. U ovim slučajevima može biti korisna analiza koagulacije (videti odeljke 4.4 i 5.1) za utvrđivanje da li je hemostaza u dalje poremećena.

Hitni hirurški zahvati ili hitne procedure

Dabigatraneteksilat treba privremeno prekinuti. U slučajevima kada je potrebno brzo poništavanje antikoagulantnog dejstva, dostupan je specifičan antagonist za dabigatran (idarucizumab) za odrasle pacijente. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije utvrđena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se ne može uklonitihemodijalizom.

Poništavanje terapije dabigatranom izlaže pacijente riziku od tromboze zbog njihove osnovne bolesti. Terapija dabigatraneteksilatom može se ponovno uvesti 24 sata nakon primene idarucizumaba, ako je pacijent klinički stabilan i ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.

Subakutni hirurški zahvati/intervencije

Primenu dabigatraneteksilata treba privremeno prekinuti. Ako je moguće, hirurški zahvat/intervenciju treba odložiti najmanje 12 sati nakon poslednje doze. Ako hirurški zahvat ne može da se odloži, rizik od krvarenja može da bude povećan. Ovaj rizik od krvarenja treba proceniti u odnosu na hitnost intervencije.

Elektivne operacije

Ako je moguće, primenu dabigatraneteksilata treba prekinuti najmanje 24 sata pre invazivnih ili hirurških procedura. Kodpacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja ili u slučaju velikog hirurškog zahvata u kom može da bude potrebna potpuna hemostaza, razmotrite prekid primene dabigatraneteksilata 2–4 dana pre operacije.

U tabeli 5 dat je sažetak pravila prekida terapije pre invazivnih ili hirurških procedura kod odraslih pacijenata.

Tabela 5: Pravila prekida terapije pre invazivnih ili hirurških procedura kod odraslih pacijenata

8 od 28

Pravila prekida terapije pre invazivnih ili hirurških procedura kod pedijatrijskih pacijenata sažeto su prikazana u tabeli 6.

Tabela 6: Pravila prekida terapije pre invazivnih ili hirurških procedura kod pedijatrijskih pacijenata

Spinalna anestezija / epiduralna anestezija / lumbalna punkcija

Postupci kao što je spinalna anestezija mogu da zahtevaju uspostavljanje potpune hemostatske funkcije.

Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma može biti povećan u slučajevima traumatske ili ponovljene punkcije, kao i kod dugotrajne upotrebe epiduralnih katetera. Nakon uklanjanja katetera potreban je interval od najmanje 2 sata pre primene prve doze dabigatraneteksilata. Kod ovih pacijenata je potrebno često praćenje neuroloških znakova i simptoma spinalnog ili epiduralnog hematoma.

Postoperativna faza

Primenu dabigatraneteksilata treba ponovo započeti nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije što je pre moguće, pod uslovom da to dozvoljava klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza.

Treba oprezno lečiti pacijente sa rizikom od krvarenja ili pacijente sa rizikom od prevelike izloženosti, a naročito pacijente sa smanjenom funkcijom bubrega (videti i tabelu 3) (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Pacijenti sa visokim rizikom od intraoperativne smrtnosti i sa intrinzičnim faktorima rizika za tromboembolijske događaje

Podaci o efikasnosti i bezbednosti dabigatraneteksilata su ograničeni i zato se ovi pacijenti moraju oprezno lečiti.

Operacija preloma kuka

Nema podataka o korišćenju dabigatraneteksilata kod pacijenata podvrgnutih operaciji zbog preloma kuka. Zbog toga se ne preporučuje terapija.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa povećanim vrednostima enzima jetre > 2 GRG bili su isključeni iz glavnih ispitivanja. Nisu dostupna iskustva sa terapijom u ovoj podgrupi pacijenata i zbog toga se primena dabigatraneteksilata ne preporučuje u ovoj populaciji. Oštećenje funkcije jetre ili oboljenje jetre koji mogu da utiču na preživljavanje su kontraindikovani (videti odeljak 4.3).

Interakcije sa induktorima P-gp

Očekuje se da će istovremena primena induktora P-gp dovesti do smanjenja koncentracije dabigatrana u plazmi i treba je izbegavati (videti odeljke 4.5 i 5.2).

9 od 28

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Oralni antikoagulansi sa direktnim dejstvom (direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući dabigatraneteksilat, ne preporučuju se pacijentima koji u anamnezi imaju trombozu i dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Posebno se ne preporučuju kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitela i anti-beta2-glikoprotein-I antitela), kod kojih bi lečenje oralnim antikoagulansima sa direktnim dejstvom moglo da bude povezano sa povećanom stopom rekurentnih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Pacijenti sa aktivnim karcinomom (pedijatrijski VTE)

Podaci o efikasnosti i bezbednosti kod pedijatrijskih pacijenata sa aktivnim karcinomom su ograničeni.

Pedijatrijska populacija

Kod nekih veoma specifičnih pedijatrijskih pacijenata, npr. pacijenti sa bolešću tankog creva gde je možda izmenjena apsorpcija, treba razmotriti primenu antikoagulansa koji se primenjuje parenteralnim putem.

Interakcije transportnih mehanizama

Dabigatraneteksilat je supstrat efluksnog transportera P-gp. Očekuje se da će istovremena primena inhibitora P-gp (videti tabelu 7) dovesti do povećanja koncentracija dabigatrana u plazmi.

Ako nije drugačije specifično naznačeno, neophodan je pažljiv klinički nadzor (praćenje znakova krvarenja ili anemije) kada se dabigatran primenjuje istovremeno sa snažnim inhibitorima P-gp. Može biti potrebno smanjenje doze u kombinacijisa nekim inhibitorima P-gp (videti odeljke 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Tabela 7: Interakcije transportnih mehanizama

10 od 28

11 od 28

12 od 28

Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita

Nema iskustava ili su ona ograničena sa sledećim lekovima koji mogu da povećaju rizik od krvarenja kada se primenjuju istovremeno sa dabigatraneteksilatom: antikoagulansi kao što su nefrakcionisani heparin (UFH), niskomolekularni heparini (low molecular weight heparin, LMWH) i derivati heparina (fondaparinuks, desirudin), trombolitici, zatim antagonisti vitamina K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (videti odeljak 4.3) i inhibitori agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (videti odeljak 4.4).

UFH se može primenjivati u dozama potrebnim za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera ili tokom kateterske ablacije za atrijalnu fibrilaciju (videti odeljak 4.3).

Tabela 8: Interakcije s antikoagulansima i inhibitorima agregacije trombocita

Ostale interakcije

Tabela 9: Ostale interakcije

13 od 28

Supstance koje utiču na pH želuca

Pantoprazol

Ranitidin

Kada je dabigatraneteksilat primenjivan istovremeno sa pantoprazolom, primećeno je smanjenje vrednosti PIK za dabigatran za približno 30%. Pantoprazol i drugi inhibitor protonske pumpe (PPI) bili su istovremeno primenjivani sa dabigatraneteksilatom u kliničkim ispitivanjima. Deluje da istovremena terapija lekovima PPI grupe nije smanjila efikasnost dabigatraneteksilata.

Primena ranitidina zajedno sa dabigatraneteksilatom nije imala klinički značajno dejstvo na stepen apsorpcije dabigatrana.

Interakcije povezane sa dabigatraneteksilatom i metaboličkim profilom dabigatrana

Dabigatraneteksilat i dabigatran se ne metabolišu putem sistema citohroma P450 i nemaju in vitro dejstva na enzime citohroma P450 kod ljudi. Zbog toga se ne očekuju interakcije dabigatrana i lekova koji se metabolišu ovim sistemom enzima.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija su sprovedene samo na odraslim pacijentima.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju da ostanu u drugom stanju u toku terapije sa lekom Daxanlo.

Trudnoća

Ne raspolaže se adekvatnim podacima o upotrebi leka Daxanlo kod trudnica.

Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za trudnice je nepoznat.

Lek Daxanlone bi trebalo koristiti tokom trudnoće osim ukoliko za tim ne postoji jasna potreba.

Dojenje

Ne raspolaže se kliničkim podacima o efektima dabigatrana na odojčad tokom perioda dojenja. Dojenje treba prekinuti u toku terapije lekom Daxanlo.

Fertilitet

Nema raspoloživih podataka na ljudima.

U ispitivanjima na životinjama, uticaj na fertilitet ženki je uočen u obliku smanjenja implantacije embriona i u povećanju gubitka embriona u preimplantaciji pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veći nivo izloženosti nego u plazmi pacijenata). Nisu primećeni drugi efekti na fertilitet ženki. Nije bilo uticaja na fertilitet mužjaka. Pri dozama koje su bile toksične majkama (5-10 puta veća plazma izloženost nego kod pacijenata), smanjenje u fetalnoj telesnoj masi i embriofetalnoj vijabilnosti, zajedno sa povećanjem u fetalnim varijacijama su uočeni kod pacova i zečeva. U pre-i postnatalnoj studiji, povećanje u fetalnom mortalitetu je primećeno pri dozama koje su bile toksične kod ženki (doza koja odgovara plazma izloženosti na nivou 4 puta većem od onog uočenog kod pacijenata).

14 od 28

Dabigatraneteksilat nema uticaj, ili je on zanemarljiv, na sposobnost prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Dabigatraneteksilat je bio procenjivan u kliničkim ispitivanjima sa ukupno približno 64.000 pacijenata, od toga je približno 35.000 pacijenata bilo lečeno dabigatraneteksilatom.

U aktivno kontrolisanim studijama za prevenciju VTE, 6 684 pacijenata su dnevno primali terapiju u dozi od 150 mg ili 220 mg dabigatraneteksilatom.

Najčešće prijavljivani neželjeni događaji su krvarenja koja su se desila kod ukupno 14% pacijenata; frekvencija velikih krvarenja (uključujući krvarenje iz rane) je manje od 2%.

Iako retko prijavljivana u kliničkim studijama, mogu se javiti velika ili ozbiljna krvarenja koja, nezavisno od lokalizacije, mogu da budu onesposobljavajuća, životno-ugrožavajuća ili da čak dovedu do smrtnih ishoda.

Tabelaran prikaz neželjenih reakcija

Tabela 10 prikazuje neželjene reakcije klasifikovane prema SOC klasifikaciji neželjenih dejstava po organskim sistemima (“SOC” System Organ Classes) koristeći sledeću konvenciju: veoma često(≥1/10); često(≥1/100, <1/10); povremeno (≥1/1000, <1/100), retko(≥1/10000, <1/1000); veoma retko(<1/10000); nije poznato (ne može da bude procenjeno na osnovu raspoloživih podataka).

Tabela 10: Neželjene reakcije

15 od 28

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije krvarenja

Zbog farmakološkog načina dejstva, primena dabigatraneteksilatamože biti povezana s povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) razlikovaće se zavisno od mesta i stepena ili opsežnosti krvarenja i/ili anemije. U kliničkim ispitivanjima češća su bila krvarenja iz sluznica (npr, gastrointestinalno, urogenitalno) tokom dugotrajne terapije dabigatraneteksilata u poređenju s terapijom antagonistima vitamina K (VKA). Stoga, uz

16 od 28

odgovarajuće kliničko praćenje, korisno je i laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita za otkrivanje okultnog krvarenja. Rizik od krvarenja može biti povećan u određenim grupama pacijenata, npr. pacijenata s umerenim oštećenjem funkcije bubrega i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu ili na terapiji snažnim P-gp inhibitorima (videti odeljak 4.4 Rizik od krvarenja). Hemoragijske komplikacije mogu se manifestovati kao slabost, bledilo, omaglica, glavobolja ili neobjašnjeno oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok.

U terapiji sa dabigatraneteksilatomzabeležene su poznate komplikacije krvarenja poput kompartment sindroma i akutne bubrežne insuficijencije zbog hipoperfuzijei nefropatije povezane sa primenom antikoagulansa kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima rizika. Stoga je prilikom procene stanja svakog pacijenta koji prima antikoagulantnu terapiju potrebno uzeti u obzir mogućnost krvarenja. Kod odraslih pacijenata, u slučaju krvarenja koje se ne može kontrolisati, dostupanje poseban antagonist koji poništava dejstvo, idarucizumab (videti odeljak 4.9).

Tabela 11 prikazuje broj (%) pacijenata koji su imali krvarenja tokom terapije kod indikacije primarne prevencije VTE nakon hirurškog zahvata zamene kuka ili kolena u 2 pivotalne studije, prema dozi leka.

Tabela 11: Broj (%) pacijenata koji su imali krvarenje kao neželjenu reakciju

Agranulocitoza i neutropenija

Veoma retko su zabeležene agranulocitoza i neutropenija u primeni nakon odobravanja dabigatraneteksilata. Pošto su neželjene reakcije prijavljene tokom praćenja nakon pojave leka na tržištu na populaciji čija veličina nije pouzdana, ne može se pouzdano odrediti njihova učestalost. Prijavljena stopa je procenjena na 7 događaja na 1 milion pacijent-godina za agranulocitozu i 5 događaja na 1 milion pacijent-godina za neutropeniju

Pedijatrijska populacija

Bezbednost dabigatraneteksilata u terapiji VTE i prevenciji rekurentnog VTE kod pedijatrijskih pacijenata bila je ispitivana u dva ispitivanja faze III (DIVERSITY i 1160.108). Ukupno je 328 pedijatrijskih pacijenata bilo lečeno dabigatraneteksilatom. Pacijenti su primali formulaciju dabigatraneteksilata prikladnu za njihov uzrast i u dozama koje su bile prilagođene uzrastu i telesnoj težini.

Uopšteno, očekuje se da će bezbednosni profil kod dece biti isti kao kod odraslih.

Neželjene reakcije su se javile kod ukupno 26% pedijatrijskih pacijenata lečenih dabigatraneteksilatom za VTE i za prevenciju rekurentnog VTE.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabeli 12 prikazanesu neželjene reakcije identifikovane u studijama sa terapijom VTE i prevencijom rekurentnog VTE kod pedijatrijskih pacijenata. Razvrstane su prema klasifikaciji po sistemima organa i učestalosti, pomoću sledeće konvencije: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥1/10.000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10.000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 12: Neželjena dejstva

17 od 28

18 od 28

Pojave krvarenja

U dva ispitivanja faze III za indikaciju terapije VTE i prevencije rekurentnog VTE kod pedijatrijskih pacijenata, ukupno je 7 pacijenta (2,1%) imalo događaj velikog krvarenja, 5 pacijenta (1,5 %) je imalo klinički značajan događaj krvarenja koji nije bio veliki, a 75 pacijenata (22,9 %) je imalo događaj manjeg krvarenja. Učestalost krvarenja ukupno je bila viša u grupi najstarijeg uzrasta (12 do < 18 godina: 28,6 %) nego u grupama mlađeg uzrasta (od rođenja do < 2 godine: 23,3 %; 2 do < 12 godina: 16,2%). Veliko ili ozbiljno krvarenje, bez obzira na mesto, može da dovede do onesposobljavajućih ishoda, onih koji su opasni po život ili mogu da budu fatalni.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)1139 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Doze dabigatraneteksilata koje su veće odpreporučene doze izlažu pacijenta povećanom riziku od krvarenja.

U slučaju sumnje na predoziranje, koagulacioni testovi mogu da pomognu da se odredi rizik za krvarenje (videti odeljke 4.4. i 5.1). Kalibrisani kvantitativni dTT test ili repetitivna dTT merenja dozvoljavaju predviđanje vremena kada određene koncentracije dabigatrana mogu da budu postignuti (videti odeljak 5.1), takođe u slučaju da budu započete dodatne mere npr. dijaliza.

Prekomerna inhibicija koagulacije može da zahteva prekid terapije dabigatraneteksilatom. S obzirom da se dabigatran izlučuje uglavnom putem bubrega, mora se održavati odgovarajuća diureza. Kako je vezivanje za proteine malo, dabigatran može da bude dijaliziran; postoji ograničeno kliničko iskustvo da se prikaže korisnost ovog pristupa u kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 5.2).

Zbrinjavanje komplikacija krvarenja

U slučaju hemoragijskih komplikacija, terapija dabigatraneteksilatommora da se prekine, a izvor krvarenja mora da se ispita. Zavisno od kliničke situacije, treba razmotriti uvođenje odgovarajuće terapije tj. Hiruršku hemostazu ili nadoknadu volumena krvi, prema uputstvu propisivača.

Za odrasle pacijente u situacijama u kojima je potrebno brzo poništavanje antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist (idarucizumab) koji antagonistički deluje na farmakodinamska dejstva dabigatrana. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije utvrđena kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.4).

Mogu se uzeti u obzir koncentrati faktora koagulacije (aktivirani ili neaktivirani) ili rekombinantni Faktor VIIa. Postoje određeni eksperimentalni dokazi koji podržavaju ulogu ovih agenasa u neutralizovanju (reverziji) antikoagulantnog dejstva dabigatrana, ali podaci o njihovoj korisnosti u kliničkim uslovima i mogućem riziku od povratne („rebound“) tromboembolije su veoma oskudni. Testovi koagulacije mogu da

19 od 28

postanu nepouzdani po davanju predloženih koncentrata faktora koagulacije. Treba biti oprezan kada se tumače rezultati ovih testova. Treba razmisliti o mogućnosti davanja koncentrata trombocita u slučajevima u kojima postoji trombocitopenija ili ako su korišćeni antitrombocitni agensi dugog dejstva.

Svu simptomatsku terapiju treba dati po odluci ordinirajućeg lekara.

Zavisno od lokalnih uslova i da li je na raspolaganju, u slučaju većeg krvarenja, treba konsultovati stručnjaka za koagulaciju.

Farmakoterapijskagrupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); direktni inhibitori trombina ATC šifra: B01AE07

Mehanizam dejstva

Dabigatraneteksilat je prolek u vidu malog molekula koji ne ispoljava nikakvu farmakološku aktivnost. Nakon oralnog unošenja, dabigatraneteksilat se brzo apsorbuje i pretvara u dabigatran putem hidrolize katalizirane esterazama u plazmi i jetri. Dabigatran je moćan, kompetitivan, reverzibilan direktan inhibitor trombina i glavni je aktivni princip u plazmi.

S ozirom da trombin (serin proteaza) u toku koagulacione kaskade omogućava pretvaranje fibrinogena u fibrin, njegova inhibicija sprečava stvaranje tromba. Dabigatran takođe inhibira slobodni trombin, trombin vezan za fibrin i agregaciju trombocita indukovanu trombinom.

Farmakodinamski efekti

Studije na životinjama in vivo i ex vivo pokazale su antitrombotičnu efikasnost i antikoagulantno dejstvo dabigatrana nakon intravenske primene i dabigatraneteksilata nakon oralnog unosa na raznim životinjskim modelima tromboze.

Postoji jasna korelacija između koncentracije dabigatrana u plazmi i stepena antikoagulantnog efekta na osnovu podataka iz studija II faze. Dabigatran produžava trombinsko vreme (TT), ECT i aPTT.

Test kalibrisanog kvantitativnog razblaženog Trombinskog Vremena (dTT) obezbeđuje procenu koncentracije dabigatrana u plazmi koja može da se uporedi sa očekivanom koncentracijom dabigatrana u plazmi. Kada je rezultat koncentracija dabigatrana u plazmi dobijen kalibrisanim dTT testom jednak ili ispod granice kvantifikacije, potrebno je razmotriti uvođenje dodatnog testa koagulacije kao što je TT, ECT ili aPTT.

ECT test može neposredno da ukaže na aktivnost direktnih inhibitora trombina.

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT) je test koji se široko koristi i omogućava da se aproksimativno odredi intenzitet antikoagulacije postignut dabigatranom. Medjutim, aPTT test ima ograničenu senzitivnost i nije adekvatan za preciznu kvantifikaciju antikoagulantnog efekta, naročito pri visokim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Mada visoke vrednosti aPTT treba da tumačiti sa oprezom, visoke aPTT vrednosti ukazuju na antikoagulaciju kod pacijenta.

U principu, može se pretpostaviti da ova merenja antikoagulacione aktivnosti odražavaju vrednosti dabigatrana i da mogu da pomognu pri proceni rizika od krvarenja, npr.u slučaju da prelaze 90. percentil početnih vrednosti dabigatrana ili početnih vrednosti aPTT testa (za aPTT prag videti tabelu 4 u odeljku 4.4), smatra se da je rizik za nastanak krvarenja povećan.

Primarna prevencija VTE u ortopedskoj hirurgiji

20 od 28

Geometrijska srednja vrednost najviše koncetracije dabigatrana u plazmi u stanju ravnoteže (posle 3 dana), merena 2 sata nakon primene 220 mg dabigatraneteksilata iznosila je 70,8 nanograma/mL, sa opsegom 35,2 – 162 nanograma/mL (opseg 25. – 75. percentila). Geometrijska sredina najniže koncentracije dabigatrana merene ujutru na kraju doznog intervala (tj. 24 sata nakon poslednje doze dabigatrana od 220 mg), iznosila je u proseku oko 22 nanograma/mL, sa opsegom 13,.0 –35,7 nanograma/mL (opseg 25. – 75. percentila).

U ispitivanju sprovedenom isključivo kod pacijenata s umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina, CrCl 30 - 50 mL/min) koji su lečeni dabigatraneteksilatom 150 mg jednom dnevno, geometrijska srednja vrednost najniže koncentracije dabigatrana merena na kraju doznog intervala bila je u proseku 47,5 nanograma/mL, s rasponom 29,6 – 72,2 nanograma/mL (percentilni raspon 25.-75.).

Kod pacijenata lečenih za prevenciju VTE nakon operacije zamene kolena ili kuka sa 220 mg dabigatraneteksilata jednom dnevno:

- 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 67 nanograma/mL, mereno pri najnižoj koncentraciji u plazmi (20-28 sati nakon prethodne doze) (videti odeljak 4.4 i 4.9),

- 90. percentil aPTT pri pri najnižoj koncentraciji u plazmi (20-28 sati nakon prethodne doze) iznosio je 51 sekundu, što predstavlja 1,3 puta povećanje u odnosu na gornju granicu normale.

ECT nije meren kod pacijenata lečenih za prevenciju VTE nakon operacije zamene kolena ili kuka lečenih sa 220 mg dabigatraneteksilata jednom dnevno.

Klinička efikasnost i bezbednost

Etničko poreklo

Nisu uočene klinički relevantne razlike među pripadnicima bele rase, Afro-Amerikanacima, Hispanjolcima, Japancima ili Kinezima.

Kliničke studije u profilaksi VTE posle velikih operacija zamene zgloba

U 2 velika, randomizovana, dvostruko slepa ispitivanja za potvrđivanje doze sprovedena na paralelnim grupama, pacijenti koji su bili podvrgnuti velikom elektivnom ortopedskom zahvatu (jedna grupa za hiruršku intervenciju zamene kolena i druga za hiruršku intervenciju zamene kuka), primili su dabigatraneteksilat u dozi od 75 mg ili 110 mg u roku od 1–4 sata nakon zahvata, nakon čega je sledila primena u dozi od 150 mg ili 220 mg jednom dnevno, uz osiguranu hemostazu ili enoksaparin u dozi od 40 mg dnevno pre hirurškog zahvata i svakodnevno nakon toga.

U ispitivanju pod nazivom RE-MODEL (zamena kolena) lečenje je trajalo 6–10 dana, a u ispitivanju pod nazivom RE-NOVATE (zamena kuka) 28-35 dana. Ukupno je bilo lečeno 2076 pacijenata (za koleno) i 3494 (za kuk).

Objedinjeni svi VTE (uključujući plućnu emboliju (PE), proksimalnu i distalnu duboku vensku trombozu (DVT), bez obzira na to dali su bile simptomatske ili asimptomatske, otkrivene rutinskom venografijom) i smrtnost od bilo kojeg uzroka činili su primarni ishod u oba ispitivanja. Objedinjeni teški VTE (uključujući PE i proksimalnu DVT, bez obzira na to da li su bili simptomatski ili asimptomatski, otkrivene rutinskom venografijom) i smrtnost povezana sa VTE činili su sekundarni ishod koji je smatran klinički značajnijim. Rezultati oba ispitivanja pokazali su da antitrombotičko dejstvo dabigatraneteksilata u dozi od 220 mg i 150 mg statistički nisu inferiorni u odnosu na dejstvo enoksaparina na ukupni VTE i smrtnost od svih uzroka. Procena u jednoj tački incidence teškog VTE i smrtnosti povezane sa VTE uz dozu od 150 mg bila je neznatno lošija nego sa enoksaparinom (tabela 13). Bolji rezultati su zabeleženi za dozu od 220 mg pri kojoj je procena u jednoj tački teškog VTE bila neznatno bolja nego sa enoksaparinom (tabela 13).

Klinička ispitivanja su sprovedena na populaciji pacijenata srednjih godina, > 65 godina.

Nije bilo razlike u podacima o efikasnosti i bezbednosti između muškaraca i žena u kliničkim ispitivanjima faze 3.

21 od 28

U ispitivanoj populaciji pacijenata u ispitivanjima RE-MODEL i RE-NOVATE (5539 lečenih pacijenata), 51% je imalo prateću hipertenziju, 9% prateći dijabetes, 9% prateću koronarnu arterijsku bolest i 20% je imalo u istoriji bolesti vensku insuficijenciju. Nijedna od ovih bolesti nije pokazala uticaj na dejstva dabigatrana u prevenciji VTE ili stope krvarenja.

Podaci za teške VTE i smrtnost povezanu sa VTE bili su u skladu sa podacima za primarni ishod efikasnosti i prikazani su u tabeli 13.

Podaci za ukupne VTE i sve uzroke smrtnosti (primarni ishod) prikazani su u tabeli14.

Podaci za procenjene ishode velikih krvarenja prikazani su u tabeli 15 u nastavku.

Tabela 13: Analiza teških VTE i smrtnosti povezane sa VTE tokom perioda lečenja u ispitivanjima RE-MODEL i RE-NOVATE kod ortopedskih hirurških zahvata

Tabela 14: Analiza ukupnih VTE-a i svih uzroka smrtnosti tokom perioda lečenja u ispitivanjima RE-NOVATE i RE-MODEL kod ortopedskih hirurških zahvata

Tabela 15: Pojave velikih krvarenja u ispitivanjima RE-MODEL i RE-NOVATE prema načinu lečenja

22 od 28

Klinička ispitivanja prevencije tromboembolije kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima

U ispitivanju faze II, dabigatraneteksilat i varfarin ispitivani su na ukupno 252 pacijenta koji su bili nedavno podvrgnuti hirurškom zahvatu ugradnje mehaničkog zaliska (tj. u sklopu aktualne hospitalizacije) kao i kod pacijenata koji su prošli postupak ugradnje mehaničkog srčanog zaliska pre više od tri meseca. Primećeno je više slučajeva tromboembolitičkih događaja (uglavnom moždani udari i simptomatska/asimptomatska tromboza veštačkog zaliska) i više događaja krvarenja sa dabigatraneteksilatom nego sa varfarinom. Kod pacijenata u ranom postoperativnom periodu veliko krvarenje manifestovalo se uglavnom u obliku hemoragijskih perikardijalnih efuzija, naročito kod pacijenata koji su počeli sa primenom dabigatraneteksilata u ranoj fazi (tj. 3. dan) nakon hirurškog zahvata ugradnje veštačkog srčanog zaliska (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Klinička ispitivanja profilakse VTE nakon hirurških zahvata zamene velikih zglobova

Evropska agencija za lekove ukinula je obavezu podnošenja rezultata istraživanja sa referentnim lekovima koji sadrže dabigatraneteksilat u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolitičkih događaja za indikaciju primarne prevencije VTE kod pacijenata koji su bili podvrgnuti elektivnom hirurškom zahvatu zamene kuka ili kolena (za informacije o primeni kod pedijatrijskih pacijenata videti odeljak 4.2).

Lečenje VTE i prevencija rekurentnog VTE kod pedijatrijskih pacijenata

Ispitivanje DIVERSITY bilo je sprovedeno kako bi se pokazala efikasnost i bezbednost dabigatraneteksilata u poređenju sa standardnim lečenjem VTE kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja do manje od 18 godina. Ispitivanje je bilo osmišljeno kao otvoreno, randomizovanoispitivanje neinferiornosti paralelnih grupa. Uključeni pacijenti bili su randomizovani prema šemi 2:1 u jednu od grupa sa formulacijom prikladnom za njihov uzrast (kapsule, obložene granule ili oralni rastvor) dabigatraneteksilata (doze prilagođene uzrastu i telesnoj težini) ili u grupu standardnog lečenja koje je obuhvatalo niskomolekularni heparin (LMWH) ili antagoniste vitamina K (VKA) ili fondaparinuks (1 pacijent uzrasta 12 godina). Primarni ishod je bilo složen i sastojao se od potpunog nestanka tromba, izostanka rekurentnog VTE i izostanka smrtnosti povezane sa VTE kod pacijenata. Kriteriji za isključivanje uključivali su aktivni meningitis, encefalitis i intrakranijalni apsces.

Randomizovano je ukupno je 267 pacijenata. Od toga je 176 pacijenata bilo lečeno dabigatraneteksilatom, a 90 pacijenata standardnom terapijom (1 randomizovani pacijent nije primao terapiju). Zatim, 168 pacijenata je bilo uzrasta od 12 do manje od 18 godina, 64 pacijenta od 2 do manje od 12 godina, a 35 pacijenata je bilo mlađe od 2 godine.

Od 267 randomizovanih pacijenata, 81 pacijent (45,8%) u grupi sa dabigatraneteksilatom i 38 pacijenata (42,2%) u grupi sa standardnom terapijom, ispunilo je kriterijume složenog primarnog ishoda (potpuni nestanak tromba, izostanak rekurentnog VTE i izostanak smrtnosti povezane sa VTE). Odgovarajuća stopa razlike pokazala je neinferiornost dabigatraneteksilata u odnosu na standardnu terapiju. Takođe, zabeleženi

23 od 28

su dosledni rezultati u svim podgrupama: nije bilo značajnih razlika u dejstvu terapije za podgrupe prema uzrastu, polu, regionu i prisustvu određenih faktora rizika. Za 3 različita uzrasna sloja, udeli pacijenata koji su ispunjavali primarni ishod efikasnosti bili su u grupi sa dabigatraneteksilatom i u grupi sa standardnom terapijom, tim redosledom, sledeći: 13/22 (59,1%) i 7/13 (53,8%) za pacijente od rođenja do < 2 godine, 21/43 (48,8%) i 12/21 (57,1%) za pacijente uzrasta od 2 do < 12 godina i 47/112 (42,0%) i 19/56 (33,9%) za pacijenta uzrasta od 12 do < 18 godina.

Pojava velikih krvarenja bila je prijavljena kod 4 pacijenta (2,3%) u grupi sa dabigatraneteksilatom i 2 pacijenta (2,2%) u grupi sa standardnom terapijom. Nije bilo statistički značajne razlike u vremenu do pojave prvog događaja velikog krvarenja. Trideset i osam pacijenata (21,6%) u grupi sa dabigatraneteksilatom i 22 pacijenta (24,4%) u grupi sa standardnom terapijom imalo je pojavu nekog događaja krvarenja, većina je bila kategorizovana kao manje krvarenje. Kombinovani ishod pojave događaja velikog krvarenja ili klinički značajnog krvarenja koje nije veliko (tokom lečenja) bio je prijavljen kod 6 (3,4%) pacijenata u grupi sa dabigatraneteksilatom i 3 (3,3%) pacijenta u grupi sa standardnim lečenjem.

Otvoreno, multicentrično ispitivanje faze III sa jednom grupom prospektivne kohorte (1160.108) sprovedeno je radi procene bezbednosti primene dabigatraneteksilata u prevenciji rekurentnog VTE kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja do manje od 18 godina. Pacijenti kojima je bila potrebna dodatna antikoagulacija zbog prisustva kliničkog faktora rizika nakon završetka početnog lečenja za potvrđeni VTE (u trajanju od najmanje 3 meseca) ili nakon završetka ispitivanja DIVERSITY, mogli su da se uključe u ovo ispitivanje. Pacijenti koji su ispunili uslove primali su dabigatraneteksilat u formulaciji prikladnoj za uzrast (kapsule, obložene granule ili oralni rastvor) i u dozi prilagođenoj njihovom uzrastu i telesnoj težini sve dok nisu nestali klinički faktori rizika ili u trajanju do najviše 12 meseci. Primarni ishodi ispitivanja uključivali su ponovnu pojavu VTE, događaje velikog i manjeg krvarenja i smrtnost (ukupnu i povezanu s trombotskim ili tromboembolijskim događajima) u 6. i 12. mesecu. O događajima ishoda odlučivala je nezavisna slepa komisija za ocenjivanje ishoda.

Ukupnoje 214 pacijenata ušlo u ispitivanje; od toga 162 pacijenta u uzrasnom sloju 1 (u uzrastu od 12 do manje od 18 godina), 43 pacijenta u uzrasnom sloju 2 (u uzrastu od 2 do manje od 12 godina) i 9 pacijenata u uzrasnom sloju 3 (u uzrastu od rođenja do manjeod 2 godine). Tokom perioda terapije 3 pacijenta (1,4%) je imalo potvrđenu pojavu rekurentnog VTE tokom prvih 12 meseci nakon uvođenja terapije. Potvrđena pojava krvarenja tokom perioda terapije bila je prijavljena je za 48 pacijenata (22,5%) u roku od prvih 12 meseci. Većina događaja bili su manja krvarenja. Kod 3 pacijenta (1,4%) javila se potvrđena pojava događaja velikog krvarenja tokom prvih 12 meseci. Za 3 pacijenta (1,4%) prijavljena je potvrđena pojava klinički značajnog krvarenja koje nije veliko tokom prvih 12 meseci. Tokom lečenja nije bilo smrtnih slučajeva. U periodu lečenja kod 3 pacijenta (1,4%) razvio se posttrombotski sindrom (PTS) ili pogoršanje PTS tokom prvih 12 meseci.

Nakon oralneprimene dabigatraneteksilat sebrzoipotpunopretvara udabigatran, aktivan obliku plazmi. Razdvajanjepredleka dabigatraneteksilata, putemhidrolize katalizovane esterazom, u aktivnidabigatranje dominantna metabolička reakcija. Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakonoralneprimene dabigatraneteksilata jeoko6,5%.

Nakon oralneprimene dabigatraneteksilata kodzdravih dobrovoljaca, farmakokinetičkiprofildabigatrana u plazmikarakteriše naglopovećanje koncentracija u plazmisa koncentracijomCmax koja sepostižeu roku 0,5 i2,0 sata nakonprimene.

Apsorpcija

Ispitivanjepostoperativneapsorpcije dabigatraneteksilata, 1–3 sata nakonzahvata, pokazalojerelativno sporu apsorpciju u poređenju sa apsorpcijomkodzdravihdobrovoljaca, sa uravnoteženimprofilom koncentracija-vreme, bez visokih maksimalnihkoncentracija uplazmi. Maksimalne koncetracijeu plazmi postižu se6 satinakonprimeneu postoperativnomperiodu usleddoprinosa faktora kaoštosu dejstva anestezije, gastrointestinalnepareze isamogzahvata, nezavisno odformulacije oralnogleka. Udaljem ispitivanju sepokazaloda jeusporena iodložena apsorpcija običnoprisutna samona danzahvata. Narednih dana apsorpcija dabigatrana jebrza, sa maksimalnimkoncentracijama u plazmi kojesepostižu 2 sata nakon primeneleka.

24 od 28

Hrana neutiče na bioraspoloživost dabigatraneteksilata, aliodlaževreme dopostizanja maksimalnih koncentracija u plazmiza 2 sata.

Vrednosti Cmax i PIK su bile proporcionalne dozi.

Oralna bioraspoloživost može da sepoveća za 75 % nakon pojedinačne doze i 37% u stanju ravnoteže u poređenju sa referentnom formulacijom u kapsuli kada se granule uzimaju bez hidroksipropilmetilceluloznog (HPMC) omotača kapsule. Zato integritet HPMC kapsula uvek mora da se sačuva u kliničkoj upotrebi kako bi se izbeglo neželjeno povećanje bioraspoloživosti dabigatraneteksilata (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Primećen je nizak stepen (34–35%) vezivanja dabigatrana za proteine ljudskeplazme, nezavisan od koncentracije. Volumen distribucije dabigatrana od 60–70 l prevazilazi volumen ukupne telesne tečnosti i ukazuje na umerenu distribuciju dabigatrana u tkiva.

Biotransformacija

Metabolizam i izlučivanje dabigatrana ispitivani su nakon pojedinačne intravenske doze radioaktivno označenogdabigatrana kod zdravih muških ispitanika. Nakon intravenske doze radioaktivnost vezana za dabigatran eliminisana je primarno urinom (85%). Fecesom je izlučeno 6% primenjene doze. Tokom 168 sati nakon doziranja ukupno je izlučeno 88–94% radioaktivnosti primenjene doze.

Dabigatran podleže konjugaciji kojom nastaju farmakološki aktivni acilglukuronidi. Postoje četiri poziciona izomera, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglukuronid, svaki učestvuje sa manje od 10 % ukupnog dabigatrana u plazmi. Tragovi drugih metabolita mogli su da se otkriju samo visoko osetljivim analitičkim metodama. Dabigatran se primarno eliminiše u nepromenjenom obliku u urinu, brzinom od oko 100 mL/min, što odgovara brzini glomerularne filtracije.

Eliminacija

Koncentracije dabigatrana u plazmi pokazale su bieksponencijalno smanjenje sa srednjim krajnjim poluživotom od 11 sati kod zdravih starijih ispitanika. Nakon višestrukih doza zabeležen je krajnji poluživot od oko 12–14 sati. Poluživot nije zavisio od doze. Poluživot se produžava ako je bubrežna funkcija oštećena, kako je prikazano u tabeli 16.

Posebne populacije

Insuficijencija bubrega

U ispitivanjima faze I izloženost (PIK) dabigatranu nakon oralne primene dabigatraneteksilata je bila oko 2,7 puta veća kod odraslih dobrovoljaca sa umerenominsuficijencijom bubrega (CrCL između 30 i 50 mL/min) nego kod osoba bez insuficijencije bubrega.

Kod malog broja odraslih dobrovoljaca sa ozbiljnom insuficijencijom bubrega (CrCL 10-30 mL/min), izloženost (PIK) dabigatranu bila je oko 6 puta veća, a poluživot je bio oko 2 puta duži nego u populaciji bez insuficijencije bubrega (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4).

Tabela 16: Poluživot dabigatrana kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega

25 od 28

Osim toga, izloženost dabigatranu (pri minimalnoj i maksimalnoj koncentraciji) bila je procenjivana u prospektivnom, otvorenom, randomizovanom, farmakokinetičkom ispitivanju sa pacijentima sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) i ozbiljnim oštećenjem bubrega (definisanim kao klirens kreatinina [CrCl] 15–30 mL/min) koji su primali dabigatraneteksilat u dozi od 75 mg dva puta dnevno. Ovaj režim doveo je do geometrijske srednje vrednosti minimalne koncentracije od 155 nanograma/mL (gCV od 76,9%), izmerene neposredno pre uzimanja sledeće doze i geometrijske srednje vrednosti maksimalne koncentracije od 202 nanograma/mL (gCV od 70,6%) izmerene dva sata nakon primene poslednje doze.

Klirens dabigatrana hemodijalizom ispitivan je kod 7 odraslih pacijenata u terminalnom stadijumu bolesti bubrega (ESRD) bez atrijalne fibrilacije. Dijaliza je vršena sa brzinom protoka dijalizata od 700 mL/min, u trajanju od četiri sata, dok je brzina protoka krvi bila 200 mL/min ili 350-390 mL/min. To je dovelo do uklanjanja 50% odnosno 60% koncentracije dabigatrana, tim redosledom. Količina supstance koja se ukloni dijalizom proporcionalna je brzini protoka krvi do brzine protoka od 300 mL/min. Antikoagulaciona aktivnost dabigatrana se smanjila sa sniženjem koncentracija u plazmi, a ova procedura nije uticala na odnos farmakokinetika/farmakodinamika (PK/PD).

Stariji pacijenti

Posebna farmakokinetička ispitivanja faze I sa starijim ispitanicima pokazala su porast od 40 do 60% vrednosti PIK i više od 25% vrednosti Cmax u poređenju sa mlađim ispitanicima.

Uticaj starosne dobi na izloženost dabigatranu potvrđen je u ispitivanju RE-LY, sa oko 31% većim minimalnim koncentracijama kod pacijenata ≥ 75 godina i za oko 22% manjim minimalnim vrednostima kod pacijenata < 65 godina u poređenju sa pacijentima starosti između 65 i 75 godina (videti odeljke 4.2 i 4.4)

Oštećenje funkcije jetre

Nisu primećene promene izloženosti dabigatranu kod 12 odraslih ispitanika sa umerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh B) u poređenju sa 12 kontrolnih ispitanika (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Telesna težina

Minimalne koncentracije dabigatrana bile su oko 20% niže kod odraslih pacijenata sa telesnom težinom > 100 kg u poređenju sa pacijentima težine 50–100 kg Većina (80,8%) ispitanika bila je u kategoriji ≥ 50 kg i < 100 kg bez jasno vidljivih razlika u koncentraciji dabigatrana (videti odeljke 4.2 i 4.4). Kliničko iskustvo sa odraslim pacijentima < 50 kg je ograničeno.

Pol

Izloženost aktivnoj supstanci u ispitivanjima primarne prevencije VTE kod ženskih pacijenata bila je oko 40% do 50% veća i ne preporučuje se prilagođavanje doze.

Etničko poreklo

Nisu primećene klinički značajne međuetničke razlike u grupama pacijenata bele rase, Afroamerikanaca, Hispanoamerikanaca, Japanaca iliKineza kada je u pitanju farmakokinetika i farmakodinamika dabigatrana.

Pedijatrijska populacija

Oralna primena dabigatraneteksilata prema algoritmu doziranja definisanom u protokolu dovela je do izloženosti unutar opsega koji je zabeležen kod odraslih ispitanika sa DVT/PE. Na osnovu analize objedinjenih farmakokinetičkih podataka iz ispitivanja DIVERSITY i 1160.108, zabeležene geometrijske srednje vrednosti minimalne izloženosti bile su 53,9 nanograma/mL, 63,0 nanograma/mL odnosno 99,1 nanograma/mL u grupama pedijatrijskih pacijenata sa VTE od 0 do < 2 godine, 2 do < 12 godina i 12 do < 18 godina, tim redosledom.

26 od 28

Farmakokinetičke interakcije

In vitro ispitivanja interakcija nisu pokazala inhibiciju ili indukciju osnovnih izoenzima citohroma P450. To je potvrđeno in vivo ispitivanjima sa zdravim dobrovoljcima kod kojih nisu uočene interakcije dabigatrana i sledećih aktivnih supstanci: atorvastatina (CYP3A4), digoksina (interakcija sa transporterom P-gp) i diklofenaka (CYP2C9).

Netklinički podaci dobijeni na osnovnu konvencionalnih studija o farmakološkoj bezbednosti, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude.

Dejstva primjećena u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza bila su prouzrokovana preteranim farmakodinamskim dejstvom dabigatrana.

Dejstvo na fertilitet kod ženki primećen je u obliku smanjenja implantacija i porasta predimplantacijskih gubitaka pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veći nivo izloženosti nego u plazmi pacijenata). Pri dozama koje su bile toksične za ženke (5 do 10 puta veći nivo izloženosti nego u plazmi pacijenata), primećeno je smanjenje težine fetusa i njegove vijabilnosti, zajedno sa porastom fetalnih varijacija kod pacova i kunića. U prenatalnom i postnatalnom ispitivanju zabeležen je porast fetalne smrtnosti pri dozama toksičnim za ženke (doza koja odgovara 4 puta većem nivou izloženosti u plazmi od one koja je zabeležena kod pacijenata).

U ispitivanju juvenilne toksičnosti sprovedenom na Han Wistar pacovima, smrtnost je bila povezana sa događajima krvarenja pri izloženostima koje su bile slične onima kod kojih je bilo zabeleženo krvarenje na odraslim životinjama. I kod odraslih i kod juvenilnih pacova smatra se da je smrtnost bila povezana sa preteranom farmakološkom aktivnošću dabigatrana u kombinaciji sa delovanjem mehaničkih sila tokom doziranja i rukovanja. Podaci iz ispitivanja juvenilne toksičnosti nisu ukazali ni na povećanu osetljivost juvenilnih životinja na toksičnost niti na pojavu neke specifične toksičnosti.

U ispitivanjima doživotne toksičnosti na pacovima i miševima nije bilo dokaza tumorogenog potencijala dabigatrana pri maksimalnim dozama do 200 mg/kg.

Dabigatran, aktivni udeo dabigatraneteksilatmesilata, zadržava se u životnoj okolini.

Sadržaj kapsule: Vinska kiselina Hipromeloza Talk

Hidroksipropilceluloza

Telo i kapa kapsule: Titan-dioksid (E171) Karaginan

Kalijum-hlorid Hipromeloza

Crno mastilo za štampu: Šelak

Gvožđe(III)-oksid, crni (C.I. 77499, E172) Kalijum-hidroksid

27 od 28

Nije primenjivo.

2 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Čuvati lek u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.

Unutrašnjepakovanjeje blister deljiv na pojedinačne doze(OPA/Alu/PVC+DES//Alu): 10 kapsula, tvrdih. Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži tri blistera deljiva na pojedinačne doze

(3 x (10x 1)) –ukupno 30 kapsula, tvrdih, Kartica sa upozorenjima za pacijenta i Uputstvo za lek.

Nema posebnihzahteva.

Lek Daxanlosadrži aktivnu supstancu dabigatraneteksilat i pripada grupi lekova koji se zovu antikoagulansi. Deluje tako što blokira supstancu u telu koja je uključena u formiranje krvnog ugruška.

Lek Daxanlose kod odraslih koristi za:

- sprečavanje formiranja krvnihugrušaka u venama nakon hirurškog zahvata zamene kolena ili kuka.

Lek Daxanlose kod dece koristi za:

- terapiju krvnih ugrušaka i sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka kodpedijatrijskih pacijenata uzrasta od 8 godina ili starijih.

Lek Daxanlo ne smete uzimati:

- ako ste alergični (preosetljivi) na dabigatraneteksilat ili na bilo koji drugi sastojak ovog leka (navedeni u odeljku 6)

- ako imate značajno smanjenu funkciju bubrega - ako imate krvarenje

- ako imate oboljenje koja može da poveća rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu, povredu ili krvarenje u mozgu, nedavni hirurški zahvat na mozgu ili očima)

- ako imate povećanu sklonost ka krvarenju. Ovo može da bude urođenog ili nepoznatog uzroka ili usled primene drugih lekova.

- ako uzimate lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. varfarin, rivaroksaban, apiksaban ili heparin), osim kada se radi o promeni terapije antikoagulansom, ako imate postavljenu vensku ili arterijsku liniju i preko nje primate heparin kako bi se održala njena prohodnost ili dok se uspostavljaju pravilni otkucaji srca postupkom koji se zove kateterska ablacija kod atrijalnefibrilacije

- ako imate teško oštećenje funkcije jetre ili bolest jetre koja može da dovede do smrti

- ako koristite ketokonazol ili itrakonazol za oralnu upotrebu, lekove za terapiju gljivičnih infekcija - ako koristite ciklosporin za oralnu upotrebu, lek koji sprečava odbacivanje organa nakon

transplantacije

- ako koristite dronedaron, lek kojise koristi za lečenje nepravilnih otkucaja srca

- ako uzimate kombinaciju lekova glekaprevir i pibrentasvir, antivirusni lekovi koji se koriste u lečenju

hepatitisa C

- ako Vam je ugrađen veštački srčani zalistak, zbog čega Vam je trajno potrebno razređivanjekrvi.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Daxanlo. Možda ćete morati da razgovarate sa Vašim lekarom i tokom trajanja terapije ovim lekom ako osetite simptome ili ako treba da se podvrgnete operaciji.

Recite Vašem lekaru ukoliko imate ili ste imali bilo koje medicinsko stanje ili bolesti, naročito sledeće: - ako imate povećan rizik od krvarenja, kao npr:

- ako ste nedavno imali krvarenje

- ako ste imali hirurško otklanjanje tkiva (biopsiju) u prošlom mesecu

- ako ste imali ozbiljnu povredu (npr. prelom kosti, povredu glave ili povredu koja zahteva hirurški zahvat)

- ako imate zapaljenje jednjaka ili želuca

- ako imate probleme sa vraćanjem želudačnog sadržaja u jednjak

- ako primate lekove koji mogu da povećaju rizik od krvarenja. Pogledajte „Drugi lekovi ilek Daxanlo“ u nastavku teksta.

- ako koristite lekove protiv zapaljenja, kao što su diklofenak, ibuprofen, piroksikam - ako imate infekciju srca (bakterijski endokarditis)

2 od 9

- ako znate da Vam je funkcija bubrega oslabljena, ili ako patite od dehidratacije (u simptome spadaju osećaj žeđi i izlučivanje manje količine tamno prebojenog (koncentrovanog)/ penušavogurina)

- ako ste stariji od 75 godina

- ako spadate u grupu odraslih pacijenata i imate telesnu masu 50 kg ili manje - samo za primenu kod dece: ako dete ima infekciju oko mozga ili na mozgu

- ako ste imali srčani udar ili Vam je dijagnostikovano stanje koje povećava rizik da ga dobijete

- ako imate bolest jetre koja je povezana sa promenama u testovima krvi. Primena ovog leka se u ovom slučaju ne preporučuje.

Budite posebno oprezni salekom Daxanlo - ako treba da imate hiruršku operaciju:

U ovom slučaju, primenu leka Daxanlopotrebno je privremeno prekinuti zbog povećanog rizika od krvarenja tokom ili kratko nakon operacije. Veoma je važno da se lek Daxanlouzme pre i nakon operacije tačno u vreme kada Vam je Vaš lekar rekao.

- ako operacija uključuje uvođenje katetera ili davanje injekcije u Vaš kičmeni stub (npr. zbog epiduralne ili spinalne anestezije ili smanjenja bolova):

- veoma je važno da se lek Daxanlouzme pre i nakon operacije tačno u vreme kada Vam je Vaš lekar rekao.

- odmah obavestite svog lekara ako osetite utrnulost ili slabost u nogama ili tegobe s crevima ili mokraćnom bešikom nakon prestanka anestezije, jer to zahteva hitno zbrinjavanje.

- ako padnete ili se povredite tokom terapije, naročito ako udarite glavu. Molimo zatražite hitno medicinsku pomoć. Možda će biti potrebno da Vas lekar pregleda, jer može biti povećan rizik od krvarenja.

- ako znate da imate bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunskog sistema, koji dovodi do povećanog rizika od nastanka krvnih ugrušaka), obavestite o tome Vašeg lekara, koji će odlučiti da li postoji potreba za promenom terapije.

Drugi lekovi i lek Daxanlo

Recite Vašem lekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili planirate da uzimate bilo koje druge lekove. Posebno morate obavestiti svog lekara pre uzimanjaleka Daxanlo ako uzimate jedan od lekova sa sledećeg spiska:

- Lekove protiv zgrušavanja krvi (npr. varfarin, fenprokumon, acenokumarol, heparin, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rivaroksaban, acetilsalicilna kiselina).

- Lekove protiv gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol, itrakonazol), osim ukoliko se oni isključivo primenjuju na koži.

- Lekove za terapiju poremećaja srčanog ritma (npr. amjodaron, dronedaron, hinidin, verapamil). Ukoliko uzimate lekove koji sadrže amjodaron, hinidin ili verapamil, Vaš lekar će Vam reći da uzimate smanjenu dozu leka Daxanlou zavisnosti od stanja zbog kojegse on propisuje. Videti odeljak3.

- Lekove za sprečavanje odbacivanja organa nakon transplantacije (npr. takrolimus, ciklosporin). - Kombinovani lek sa glekaprevirom i pibrentasvirom (antivirusni lekovi koji se koriste u lečenju

hepatitisa C).

- Lekove protiv zapaljenja i lekove za oslobađanje od bola (npr. acetilsalicilna kiselina, ibuprofen, diklofenak).

- Kantarion, biljni lek protiv depresije (poremećaj raspoloženja).

- Lekove za lečenje depresije koji se zovu selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina ili inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina.

- Rifampicin ili klaritromicin (dva antibiotika).

- Antivirusne lekove za terapiju AIDS-a (npr. ritonavir).

- Određene lekove za terapiju epilepsije (npr. karbamazepin, fenitoin).

Trudnoća i dojenje

Efekti leka Daxanlo na trudnoću ili još nerođeno dete nisu poznati. Ne bi trebalo da uzimate ovaj lek ukoliko ste trudni, osim ukoliko Vas Vaš lekar savetuje da je bezbedno da to uradite. Ukoliko ste u reproduktivnom periodu (žena sposobna za rađanje) treba da izbegavate trudnoću tokom terapije lekomDaxanlo.

3 od 9

Tokom terapije lekom Daxanlone bi trebalo da dojite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Daxanlonema potvrđen uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Lek Daxanlo mogu da koriste odrasli i deca koja imaju 8 godina ili više i u stanju su da progutaju celu kapsulu. Za terapiju dece mlađe od 8 godina postoje drugi farmaceutski oblici i način doziranja koji su primereni uzrastu.

Strogo se pridržavajte lekarskih uputstava o upotrebi ovog leka. Ako niste sigurni, proverite kod svog lekara.

Lek Daxanlo se uzima u skladu sa preporukama za sledeća stanja:

Sprečavanje formiranja krvnih ugrušaka nakon hirurškog zahvata zamene kolena ili kuka

Preporučena doza leka Daxanlo je 220 mg jednom dnevno (uzeta kao 2 kapsule od 110 mg). Ukoliko je Vaša funkcija bubrega smanjena (za više od 50%) ili ukoliko imate 75 godina ili više, preporučena doza leka je 150 mg jednom dnevno (uzeta kao 2 kapsule od 75 mg).

Ukoliko uzimate lekove koji sadrže amjodaron, hinidin ili verapamil, preporučena doza je 150 mg jednom dnevno (uzeta kao 2 kapsule od 75 mg).

Ukoliko uzimate lekove koji sadrže verapamil i Vaša funkcija bubrega je smanjena (za više od 50%), trebalo bi da budete lečeni smanjenom dozom leka Daxanlood 75 mg, jer Vaš rizik za krvarenje može da bude povećan.

Kod oba tipa operacije, terapija ne treba da se započne ukoliko postoji krvarenje na mestu operacije. Ukoliko terapija može da počne tekdan nakon operacije, onda treba da se započne sa 2 kapsule jednom dnevno.

Posle operacije zamene kolena:

Terapija lekom Daxanlotreba da počne u roku od 1-4 sata posle završetka operacije uzimanjem jedne kapsule. Nakon toga uzimati 2 kapsule jednom dnevno, ukupno 10 dana.

Posle operacije zamene kuka:

Terapija lekom Daxanlotreba da počne u roku od 1-4 sata posle završetka operacije uzimanjem jedne kapsule. Nakon toga uzimati 2 kapsule jednom dnevno, ukupno 28-35 dana.

Terapija krvnih ugrušaka i prevencija ponovne pojave krvnih ugrušaka kod dece

Lek Daxanlo treba uzimati dva puta dnevno, jednu dozu ujutro i jednu dozu uveče, u približno isto vreme svakoga dana. Interval doziranja bi trebalo da bude što približnije na 12 sati.

Preporučena doza zavisi od težine i uzrasta. Lekar će Vam odrediti tačnu dozu. Lekar može da prilagođava dozu tokom terapije. Nastavite da uzimate sve druge lekove, osim ako Vam lekar ne kaže da prestanete da uzimate neki od njih.

U Tabeli 1 su prikazane pojedinačne i ukupne dnevnedoze leka Daxanlou miligramima (mg). Ove doze zavise od težine pacijenta u kilogramima (kg) i njegovog uzrasta u godinama.

Tabela 1: Tabela doziranja za kapsule Daxanlo

4 od 9

Pojedinačne doze za koje je potrebna kombinacija više od jedne kapsule:

300 mg:

260 mg:

220 mg: 185 mg: 150 mg:

dve kapsule od 150 mg ili četiri kapsule od 75 mg

jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili jedna kapsula od 110 mg plus dve kapsule od 75 mg

dve kapsule od 110 mg

jedna kapsula od 75 mg plus jedna kapsula od 110 mg ili jedna kapsula od 150 mg ili

dve kapsule od 75 mg

Kako se uzima lek Daxanlo

Lek Daxanlo može da se uzme sa ili bez hrane. Kapsula treba da se proguta cela sa čašom vode kako bi se osiguralo da dopre do želuca. Ne lomite, ne žvaćite kapsulu i ne praznite pelete iz kapsule, jer to može da poveća rizik od krvarenja.

Uputstva za otvaranje blistera

Sledeći piktogram prikazuje kako izvaditi Daxanlokapsule iz blistera: Da biste kapsulu izvadili iz blistera:

1. Uhvatiteblister i duž perforacije odvojitejedan deo od ostatka blistera laganim savijanjem i kidanjem, prateći liniju perforacije.

2. Podigniteivicu folijei potpuno je odlepite. 3. Nagnite blister i izvadite kapsulu u ruku. 4. Progutajte celu kapsulu, sa čašom vode.

Uputstvo za bocu

- Pritisnite i okrenite za otvaranje.

- Nakon što uzmete svoju dozi u vidu kapsule, stavite poklopac na bocu i odmahje zatvorite.

Promena terapije protiv zgrušavanja krvi

Ako niste dobili posebna uputstva od Vašeg lekara, nemojte menjati svoju antikoagulantnu terapiju.

5 od 9

Ako ste uzeli više leka Daxanlo nego što treba

Uzimanje prevelike količine of this medicinepovećava rizik od krvarenja. Obratite se odmah Vašem lekaru ukoliko ste uzeli više kapsula nego što je trebalo. Na raspolaganju su mogućnosti specifičneterapije.

Ako ste zaboravili da uzmete lekDaxanlo

Sprečavanje formiranja krvnih ugrušaka nakon hirurškog zahvata zamene kolena ili kuka

Nastavite da uzimate preostale dnevne doze leka Daxanlou isto vreme sledećeg dana. Nemojte uzimati dvostruku dozu ako ste propustili da uzmete prethodnu.

Terapija krvnih ugrušaka i prevencija ponovne pojave krvnihugrušaka kod dece Zaboravljena doza se može i dalje uzeti do 6 sati pre predviđene sledeće doze.

Propuštenu dozu trebapropustitiako je vreme preostalo do sledeće predviđene doze manje od 6 sati. Nemojte uzimati dvostruku dozu ako ste zaboravili da uzmeteprethodnu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Daxanlo

Uzimajte lek Daxanlotačno kao što je propisano. Ne prekidajte sa primenom ovog leka ukoliko niste razgovaraliVašimlekarom, jer rizik za nastanak krvnog ugruška može biti veći ako suviše ranoprestanete da uzimate lek. Obratite se Vašem lekaru ako Vam se pojave smetnje sa varenjem posle uzimanja leka Daxanlo.

Ukoliko imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Lek Daxanloutiče na zgrušavanje krvi i većina neželjenih dejstava je povezana sa pojavama kao što su nastajanje modrica ili krvarenje. Mogu da se dese velika ili ozbiljna krvarenja, i ona predstavljaju najozbiljnija neželjena dejstva, koja, nezavisno od lokalizacije, mogu da budu onesposobljavajuća, životno ugrožavajuća ili čak da dovedu do smrtnog ishoda. U nekim slučajevima ova krvarenja ne moraju da budu uočljiva.

Reciteodmah Vašem lekaru ukoliko imate bilo kakvokrvarenje koje ne prestaje spontano, ili ako primetite znake obilnog krvarenja (izuzetnu slabost, umor, bledilo, vrtoglavicu, glavobolju ili neobjašnjivo oticanje). Vaš lekar može da odluči da Vas drži podpažljivim nadzoromili da promeni Vaš lek.

Reciteodmah Vašem lekaru ukoliko imate ozbiljnu alergijsku reakciju, koja izaziva teškoće pridisanju ili vrtoglavicu.

Moguća neželjenena dejstva su navedena dole u nastavku, grupisana prema učestalosti pojavljivanja.

Sprečavanje formiranja krvnih ugrušaka nakon hirurškog zahvata zamene kolena ili kuka:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - Smanjenje vrednosti hemoglobina u krvi (supstanca u crvenim krvnim zrncima)

- Neuobičajeni laboratorijski rezultati funkcije jetre.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

- Krvarenje može da se desi iz nosa, u želudac ili creva, iz penisa/vagine ili mokraćnih puteva (uključujući krv u mokraći koja boji mokraću roze ili crveno), iz hemoroida, u završni deo debelog creva, potkožno, u zglob, tokom ili nakon povrede ili posle operacije

- Pojava hematoma ili modrice nastale nakon operacije - Krv otkrivena u stolici laboratorijskim testom

- Smanjenjebroja crvenih krvnih zrnaca - Smanjenje udela krvnih zrnaca

6 od 9

- Alergijska reakcija - Povraćanje

- Česta meka ili tečna stolica - Mučnina

- Sekrecija iz rane (tečnost koja curi iz hirurške rane) - Povišene vrednosti enzima jetreu krvi

- Žuta prebojenost kože ili beonjača, izazvana problemima s jetrom ili u krvi.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): - Krvarenje

- Krvarenje może nastati u mozgu, iz hirurškog reza, sa mesta primene injekcije ili mesta uvođenja katetera u venu

- Krvavi iscedak na mestu ulaska katetera u venu - Iskašljavanje krvi ili krvlju obojen ispljuvak

- Smanjenjebroja trombocita u krvi

- Smanjenje broja crvenih krvnihzrnaca posle operacije

- Ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do teškoća u disanju ili vrtoglavice - Ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do oticanja lica ili grla

- Ospa po koži za koju je karakteristično prisustvo tamno crvenih, uzdignutih ispupčenja, praćenih svrabom kao posledica alergijske reakcije

- Iznenadna promena boje i izgleda kože - Svrab

- Čir na želucu ili crevima (uključujući čir na jednjaku) - Zapaljenje jednjaka i želuca

- Vraćanje želudačnog sadržaja u jednjak - Bol u trbuhu ili želucu

- Poremećaj varenja - Otežano gutanje

- Vlaženje rane

- Vlaženje rane posle operacije.

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka: - Otežano disanje ili šištanje u grudima

- Smanjenje broja ili potpuni nedostatak belih krvnih zrnaca (koja pomažu u borbi protiv infekcija) - Opadanje kose.

Terapija krvnih ugrušaka i prevencija ponovne pojave krvnih ugrušaka kod dece:

Često (mogu da se jave do 1 od 10 pacijenata):

- Smanjenjabroja crvenih krvnih zrnaca u krvi - Smanjenje broja trombocita u krvi

- Osip na kožikoji se odlikuje tamnocrvenim izbočinama koje svrbe, izazvan alergijskom reakcijom - Iznenadna promena boje i izgleda kože

- Stvaranje hematoma - Krvarenje iz nosa

- Refluks želudačnog soka u jednjak - Povraćanje

- Mučnina

- Česte retke ili tečne stolice - Loša probava

- Opadanje kose

- Porastvrednostienzima jetreu krvi.

Povremeno (mogu da se jave do 1 od 100 pacijenata):

- Smanjenje broja belih krvnih zrnaca (koja pomažu u borbi protiv infekcija)

- Može doći do krvarenja u želucu, crevima, mozgu, iz rektuma, penisa/vagine ili urinarnog trakta (uključujući krv u urinu koja boji urin u ružičasto ili crveno) ili ispod kože

7 od 9

- Smanjenje vrednosti hemoglobina u krvi (supstanca koja se nalazi u crvenim krvnim zrncima) - Smanjenje udela krvnih zrnaca

- Svrab

- Iskašljavanje krvi ili ispljuvak obojen krvlju - Bol u stomaku ili želucu

- Zapaljenje jednjaka ili želuca - Alergijska reakcija

- Teškoće sa gutanjem

- Promena boje kože ili beonjača u žuto izazvana problemima sa jetrom ili krvlju.

Nepoznato(ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka):

- Nedostatak belih krvnih zrnaca (koja pomažu u borbi protiv infekcija)

- Ozbiljna alergijska reakcija koja prouzrokuje probleme sa disanjem ili vrtoglavicu - Ozbiljna alergijska reakcija koja prouzrokuje oticanje lica ili grla

- Otežano disanje ili zviždanje u grudima - Krvarenje

- Krvarenje se može javiti u zglobu ili iz povrede, iz hirurškog reza ili na mestu primene injekcije ili na mestu uvođenja katetera u venu

- Može doći do krvarenja iz hemoroida

- Čir na želucu ili crevu (uključujući čir na jednjaku)

- Neuobičajeni rezultati laboratorijskih analiza funkcije jetre.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovouključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Daxanloposle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju (kutiji) i blisteru nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvatileku originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.

Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacatiu kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Pitatjte svog farmaceuta na koji način možete baciti lek koji više neupotrebljavate. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Daxanlo

- Aktivna supstanca je dabigatraneteksilat. Svaka kapsula, tvrda, sadrži 75 mg dabigatranekteksilata (u formi dabigatraneteksilat mesilata).

8 od 9

- Ostale pomoćne supstance u sadržaju kapsule su sledeće: vinska kiselina, hipromeloza, hidroksipropilceluloza i talk.

- Ostale pomoćne supstance u ovojnici kapsule su sledeće: titanijum dioksid (E171), karagenan, kalijum-hloridihipromeloza.

- Crno mastilo za štampu sadrži šelak; gvožđe-oksid, crni (E172); kalijum-hidroksid.

Kako izgleda lek Daxanlo i sadržaj pakovanja

Kapsule, tvrde: Neprovidna kapa kapsule bele, skoro beleboje, telo kapsule je bele do skoro bele boje sa utisnutom crnom oznakom po dužini„75“. Sadržaj kapsule je pelet žućkasto-bele do svetlo žute boje. Veličina kapsule: 2, dužine oko 18 mm.

Unutrašnje pakovanje je blister deljiv na pojedinačne doze (OPA/Alu/PVC+DES//Alu): 10 kapsula, tvrdih. Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži tri blistera deljiva na pojedinačne doze

(3 x (10x 1)) –ukupno 30 kapsula, tvrdih, Kartica sa upozorenjima za pacijenta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd

Proizvođač:

KRKA, D.D., NOVO MESTO, Šmarješka cesta 6, Novo mesto, Slovenija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Maj, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek seizdajeuz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

000461706 2023 od 14.05.2024.

9 od 9